DK149197B - Fremgangsmaade til fremstilling af d,1-beta-benzoylamido-isosmoersyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af d,1-beta-benzoylamido-isosmoersyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK149197B DK149197B DK534278AA DK534278A DK149197B DK 149197 B DK149197 B DK 149197B DK 534278A A DK534278A A DK 534278AA DK 534278 A DK534278 A DK 534278A DK 149197 B DK149197 B DK 149197B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzoylamido
- acid
- isobutyronitrile
- alkaline
- benzamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-aminoisobutyric acid Chemical compound NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDEFPFLTCXIVDH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopropanoic acid Chemical compound N#CC(C)C(O)=O JDEFPFLTCXIVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- -1 benzoyl halide Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
149197 i
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde af den i indledningen til krav 1 angivne art til fremstilling af d,1-β-benz oylamido-iso smørsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er egnet til ud-5 øvelse i industriel målestok, da udgangsmaterialerne er almindeligt anvendte let tilgængelige og ikke-kostbare stoffer, og da reaktionen udføres ved atmosfærisk tryk.
Endvidere opnås der ved anvendelse af fremgangsmåden i-følge opfindelsen et meget rent produkt ved lave udgif-10 ter og under opnåelse af store udbytter.
Som bekendt er d,l-(3-benzoylamido-isosmørsyre et værdifuldt mellemprodukt ved fremstilling af lægemidler som f.eks. triamcinolon-acetonidestere, som ved lokalanvendelse udøver en effektiv antiflogistisk virkning.
15 Der kendes fremgangsmåder til fremstilling af d,l- β-benzoylamido-isosmørsyre, som omfatter en besværlig flertrinsproces med dårligt udbytte og som resulterer i et kostbart produkt, der yderligere kræver en kompliceret rensning før det er egnet til industriel anvendelse eller 20 yderligere behandling.
Floyd P. Kupiecki og Minor J. Coon angiver i Biochemical Preparations, 1 (1969) side 20-22 syntese af β-amino--isosmørsyre, et uundværligt mellemprodukt ved den kendte fremstilling af d,l-f3-benzoylamido-isosmørsyre. Ifølge 25 dette litteratursted omsættes α-brompropionsyre ved 45-50°C med kaliumcyanid til opnåelse af a-cyanopropionsyre i et udbytte på kun 52% beregnet på α-brompropionsyre, som før yderligere anvendelse må adskilles omhyggeligt fra den ikke-omsatte brompropionsyre ved destillation un-30 der reduceret tryk. α-Cyanopropionsyren hydrogeneres derpå under tryk under tilstedeværelse af platinoxid, hvilken hydrogenering varer ca. 6 timer. Efter fjernelse af brugt katalysator ved filtrering og adskillige påfølgende trin til koncentrering, neutralisering og filtre-35 ring fås der en pastaagtig remanens, som ved en første krystallisation og omkrystallisation fra ethanol giver 149197 2 β-aminoisosmørsyre i et udbytte på kun 58% beregnet på α-cyanpropionsyren.
Til opnåelse af d,Ι-β-benzoylamido-isosmørsyre må β-aminoisosmørsyren til slut omsættes med et benzoylhalo-5 genid, sædvanligvis benzoylchlorid under sædvanlige reaktionsbetingelser .
US-patentskrift nr. 2 461 842 beskriver omsætning af et alkyl- eller phenylamid med et α, β-umættet nitril.
I dette patentskrift anføres at forskellige alkaliske 10 katalysatorer såsom alkoholater, alkalimetal- og jordal-kalimetaloxider eller-hydroxider eller metallerne i sig selv, kvateriære ammoniumbaser eet. kan anvendes til at katalysere reaktionen. Den eneste reaktion som eksemplificeres er imidlertid omsætningen af acetamid og acrylo-15 nitril katalyseret med metallisk natrium (eksemplerne 1 og 3) og med metallisk calcium ( eksempel 2). I disse eksempler varierer udbyttet af produktet fra 53% (eksempel 2) til 32% (eksempel 3)beregnet på mængden af anvendt aerylonitril.
20 Det har nu vist sig at benzamid og methacryloni- tril kan omsættes til dannelse af den ønskede benzoyl-aminoisosmørsyre i et udbytte på ca. 95%, når reaktionen udføres ved en temperatur på ca. 80 til ca. 100°C og ved atmosfærisk tryk under tilstedeværelse af specielle kva-25 ternære ammoniumbaser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af d,Ι-β-benzoylamido-isosmørsyre med formlen ©TT ' ved hvilken man
(a) omsætter benzamid med methaerylonitril under tilste-35 deværelse af en alkalisk katalysator i et vandfrit opløsningsmedium ved en temperatur på fra ca. 80 til ca. 100°C
3 149197 og ved atmosfæretryk og således opnår d,Ι-β-benzoylamido-isobutyronitril med formlen II:
_ / (^) \—CO-NH-CH,-CH-CN II
\r/ L3 og (b) hydrolyserer d,l-8-benzoylamido-isobutyronitrilet 10 til d, l^-benzoylamido-isosmørsyre i et alkalisk medium under tilstedeværelse af en alkanol med 1-4 carbonatomer ved en temperatur på fra ca. 40 til ca. 60°C, er ejendommelig ved, at man udfører reaktionen mellem benzamid og methacrylonitril under tilstedeværelse af en alkalisk ka-15 talysator, der er en kvarternær ammoniumbase udvalgt blandt benzyl-trimethylammoniumhydroxyd, benzyl-triethyl-ammoniumhydroxid, tetrabutylammoniumhydroxid og blandinger deraf.
Ved det første trin omsættes benzamid direkte med 20 methacrylonitril under tilstedeværelse af en alkalisk katalysator i et vandfrit opløsningsmiddelmedium ved blandingens tilbagesvalingstemperatur, dvs. ved ca. 80-100°C og ved atmosfærisk tryk, hvorved der opnås d,l-fi-benzoylamido-isobutyronitril. Denne reaktion er sædvan-25 ligvis afsluttet efter tilbagesvaling i ca. 3-5 timer.
Det er fordelagtigt at udføre det første trin under udelukkelse af lys for herved at undgå dannelse af polymerisationsprodukter .
I det andet trin underkastes det i første trin op-30 nåede d,l-p-benzoylamido-isobutyronitril en direkte hydrolyse i et alkalisk medium under tilstedeværelse af en alkanol med 1-4 carbonatomer under opvarmning af reaktionsblandingen til blandingens tilbagesvalingstemperatur, dvs. til ca. 40-60°C. Det foretrækkes at 35 vaske det ved reaktion mellem benzamid og methacrylonitril opnåede d,l-p-benzoylamddo-isobutyronitril med et 149197 4 opløsningsmiddel til fjernelse af voksagtige urenheder før udførelse af hydrolysen. Methyl-tert.-butylether er et særligt egnet opløsningsmiddel til udførelse af dette simple vasketrin. Det er ikke nødvendigt at underkaste 5 nitrilproduktet fra fremgangsmådens første trin en gen taget krystallisationsbehandling før hydrolysen.
Hydrolyse af d,Ι-β-benzoylamido-isobutyronitrilet betragtes som værende afsluttet, når ammoniakudviklingen standser. Efter syrning udskilles et bundfald fra reak-10 tionsblandingen. Bundfaldet svarer nøje til de analytiske specifikationer for d,Ι-β-benzoylamid o-isosmørsyre.
Det er derfor indlysende, at de foregående reaktionsbetingelser hindrer hydrolyse af amidbindingen.
Af de anvendte katalysatorer foretrækkes benzyl-15 trimethylammoniumhydro3dd(TRlTON B ® ^ *
Som eksempler på egnede vandfri opløsningsmidler til anvendelse som reaktionsmedium ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan nævnes dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid og blandinger deraf, idet dioxan fore-20 trækkes.
Et mildt alkalisk medium som indeholder et alkalisk reagens i en koncentration på 0,5-2 N, mere foretrukket .1 N, anvendes til udførelse af det andet hydrolysetrin.
Det alkaliske reagens vælges fortrinsvis blandt Na2C03, 25 K2C02, NaOH, KOH, dvs. alkalimetalhydroxider og carbona- ter og lignende alkaliske stoffer eller blandinger deraf.
De fordele som opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i forhold til den fra Biochemical Prepara-30 tions kendte fremgangsmåde vil være indlysende for fagmanden. Nævnte fordele kan opregnes som følger: (1) Såvel cyanidbehandlingen som hydrogeneringen, der er besværlige og farlige trin i enhver industriel fremgangsmåde, undgås fuldstændigt.
(2) Anvendelse af overatmosfærisk tryk (ved hydrogeneringstrinnet) er ikke længere nødvendig .# og hele processen udføres ved atmosfærisk tryk.
5 149197 (3) Udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er almindeligt anvendte og let tilgængelige produkter (benzamid og methacrylonitril) som er væsentligt billigere end kaliumcyanat og α-brompropionsyre, 5 der er udgangsmaterialer ved den kendte fremgangsmåde.
(4) Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås der større udbytter samtidig med, at mellemproduktet (d,l-β-benzoylamino-isobutyronitril) ikke kræver isolering eller krystallisation. I modsætning hertil må a-cyano- 10 propionsyren, der er det afgørende mellemprodukt ved den kendte fremgangsmåde, omhyggeligt adskilles fra ikke-om-sat α-brompropionsyre og kaliumcyanid før den anvendes i hydrogeneringstrinnet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nær-^ mere ved hjælp af nedenstående eksempel.
Eksempel
Trin (a): Fremstilling af d,l-3-benzoylamido-isobutyro-nitril.
20 60,5 g, 0,5 mol,, benzamid blev opløst i 500 ml vandfri dioxan i en ca. 2000 ml reaktionsbeholder forsynet med tilbagesvaler, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur. Derpå blev under kraftig omrøring langsomt tilsat 160 ml, 1,9 mol._methacryloni-25 tril (d^°0,80) og 10 ml 40%'s TRITON-B®opløsning i metha- . nol. Blandingen blev tilbagesvalet under konstant omrøring i ca. 3 timer. Reaktionen blev fulgt ved tyndt-lagschromatografi på silicagel under anvendelse af 3Q CHClgjMeOH (97:3) som elueringsmiddel. Efter at den totale mængde benzamid var omsat blev reaktionsblandingen tørret i vakuum.
Der blev således opnået en amorf masse, der let kunne renses ved en serie vaskninger med methyl-tert.-butyl-35 ether. Disse simple vaskninger med methyl-tert.-outylether muliggjorde opnåelse af 89 g af et temmelig krystallinsk 6 149197 produkt svarende til et udbytte på 95% beregnet på benz-amid. Dette produkt viste sig ved elementæranalyse, ved IR-spektrograf! og ved smeltepunktsbestemmelse (bestemt på en blanding af en prøve af produktet og en prøve af 5 en autentisk forbindelse) at være d,Ι-β-benzoylamid o-isobutyronitril.
Trin (b): Hydrolyse af d,l-p-benzoylamido-isobutyraiitril.
37,6 g, 0,2 mol, d,l-j3-benzoylamido-isobutyronitril fremstillet og vasket med methyl—tert.-butylether som anført 10 i trin (a) ovenfor blev opløst i 200 ml methanol og derpå sat til 190 ml af en 1 N NaOH-opløsning og 38 ml 1 N
Na2C03 *
Blandingen blev tilbagesvalet under kraftig omrøring indtil ammoniakudvikling ikke længere kunne konsta-15 teres efter 51 timer.
Efter fjernelse af methanol i vakuum blev tilsat 3,7 g aktivt kul af animalsk oprindelse, opløsningen blev derpå filtreret,og den resulterende opløsning blev gjort kraftig sur med 6 N HC1. Ved syrningen dannedes 20 et bundfald.
Bundfaldet blev opsamlet, vasket med vand og derpå tørret ved 56°C i vakuumovn. Der blev opnået 33,20 g krystallinsk produkt (80%'s udbytte beregnet på d,l-(3-benzoylamido-isobutyronitril) som ved elementæranalyse, 25 iR-spektrografi og smeltepunktsbestemmelse (bestemt på en blanding af en prøve af produktet med en prøve af den autentiske forbindelse) blev påvist som værende d,l-(3-benzoylamido-isosmørsyre.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af d,l-|3-benzo-ylamido-isosmørsyre med formlen I ved hvilken man (a) omsætter benzamid med methacrylonitril under til-stedeværelse af en alkalisk katalysator i et vandfrit opløsningsmiddelmedium ved en temperatur på fra ca. 80 til ca. 100°C og ved atmosfæretryk og således opnår d,l-(3-benzoylamido-isobutyronitril med formlen II 15 / (') \-CO-NH-CH0-CH-CN II x^y i,, og (b) hydrolyserer d/l-Ø-benzoylamido-isobutyronitrilet 2q til d,l-3-benzoylamido-isosmørsyre i et alkalisk medium under tilstedeværelse af en alkanol med 1-4 carbonatomer ved en temperatur på fra ca. 40 til ca.60°C, kendetegnet ved, at man udfører reaktionen mellem benzamid og methacrylonitril under tilstede-25 værelse af en alkalisk katalysator, der er en kvaternær ammoniumbase udvalgt blandt benzyl-trimethylammonium-hydroxid, benzyl-triethylammoniumhydroxid, tetrabutyl-ammoniumhydroxid og blandinger deraf.
2, Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-2q net ved, at det vandfri opløsningsmiddelmedium er udvalgt blandt dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid og blandinger deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det alkaliske medium er en opløsning af
35 Na2C03, K2C03, NaOH eller KOH eller af to eller flere af disse stoffer.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT52004/77A IT1116382B (it) | 1977-11-30 | 1977-11-30 | Metodo di preparazione industriale dell'acido rs-beta-benzoilamino isobutirrico |
| IT5200477 | 1977-11-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK534278A DK534278A (da) | 1979-05-31 |
| DK149197B true DK149197B (da) | 1986-03-10 |
| DK149197C DK149197C (da) | 1986-08-11 |
Family
ID=11276181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK534278A DK149197C (da) | 1977-11-30 | 1978-11-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af d,1-beta-benzoylamido-isosmoersyre |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335256A (da) |
| JP (1) | JPS5484542A (da) |
| AT (1) | AT362769B (da) |
| AU (1) | AU520597B2 (da) |
| BE (1) | BE872139A (da) |
| CA (1) | CA1107757A (da) |
| CH (1) | CH636850A5 (da) |
| DE (1) | DE2851427A1 (da) |
| DK (1) | DK149197C (da) |
| ES (1) | ES475359A1 (da) |
| FR (1) | FR2410643A1 (da) |
| GB (1) | GB2009176B (da) |
| GR (1) | GR65322B (da) |
| IE (1) | IE47564B1 (da) |
| IT (1) | IT1116382B (da) |
| LU (1) | LU80602A1 (da) |
| NL (1) | NL185076C (da) |
| NO (1) | NO148885C (da) |
| PT (1) | PT68816A (da) |
| SE (1) | SE431448B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE32952E (en) * | 1986-05-19 | 1989-06-13 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Method of preparing N-acryloyl-α-amino acids |
| US4694103A (en) * | 1986-05-19 | 1987-09-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Method of preparing N-acryloyl-α-amino acids |
| GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2461842A (en) * | 1943-02-26 | 1949-02-15 | Sharples Chemicals Inc | Condensation of nitriles with amides and the production of beta-alanine |
| US2510784A (en) * | 1949-01-13 | 1950-06-06 | Sterling Drug Inc | Bis (tertiaryaminoalkyl) arylacetonitriles and the corresponding acids and esters |
| US2849477A (en) * | 1956-06-12 | 1958-08-26 | Dornow Alfred | Preparation of alpha-acylamino-nitriles |
| US3489793A (en) * | 1966-05-16 | 1970-01-13 | Francia Formaceutici S R L | New benzamido butyric acid derivatives |
-
1977
- 1977-11-30 IT IT52004/77A patent/IT1116382B/it active
-
1978
- 1978-11-15 IE IE2253/78A patent/IE47564B1/en unknown
- 1978-11-16 US US05/961,102 patent/US4335256A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-16 FR FR7832358A patent/FR2410643A1/fr active Granted
- 1978-11-17 AU AU41670/78A patent/AU520597B2/en not_active Expired
- 1978-11-20 BE BE191829A patent/BE872139A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-22 PT PT68816A patent/PT68816A/pt unknown
- 1978-11-24 GB GB7846062A patent/GB2009176B/en not_active Expired
- 1978-11-24 ES ES475359A patent/ES475359A1/es not_active Expired
- 1978-11-27 AT AT0847278A patent/AT362769B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 SE SE7812247A patent/SE431448B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 NL NLAANVRAGE7811674,A patent/NL185076C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 GR GR57750A patent/GR65322B/el unknown
- 1978-11-28 DE DE19782851427 patent/DE2851427A1/de active Granted
- 1978-11-29 CH CH1222378A patent/CH636850A5/it not_active IP Right Cessation
- 1978-11-29 CA CA317,049A patent/CA1107757A/en not_active Expired
- 1978-11-29 NO NO784014A patent/NO148885C/no unknown
- 1978-11-29 DK DK534278A patent/DK149197C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-30 JP JP14859178A patent/JPS5484542A/ja active Granted
- 1978-11-30 LU LU80602A patent/LU80602A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7811674A (nl) | 1979-06-01 |
| FR2410643A1 (fr) | 1979-06-29 |
| AU4167078A (en) | 1979-06-07 |
| NL185076C (nl) | 1990-01-16 |
| DE2851427C2 (da) | 1987-12-03 |
| JPS5484542A (en) | 1979-07-05 |
| US4335256A (en) | 1982-06-15 |
| AU520597B2 (en) | 1982-02-11 |
| IE47564B1 (en) | 1984-04-18 |
| DK534278A (da) | 1979-05-31 |
| AT362769B (de) | 1981-06-10 |
| PT68816A (en) | 1978-12-01 |
| JPS6155499B2 (da) | 1986-11-28 |
| CA1107757A (en) | 1981-08-25 |
| GR65322B (en) | 1980-08-11 |
| SE7812247L (sv) | 1979-05-31 |
| CH636850A5 (it) | 1983-06-30 |
| ES475359A1 (es) | 1979-04-01 |
| IT1116382B (it) | 1986-02-10 |
| DE2851427A1 (de) | 1979-05-31 |
| ATA847278A (de) | 1980-11-15 |
| BE872139A (fr) | 1979-03-16 |
| SE431448B (sv) | 1984-02-06 |
| FR2410643B1 (da) | 1983-12-23 |
| LU80602A1 (fr) | 1979-03-22 |
| GB2009176A (en) | 1979-06-13 |
| NO148885C (no) | 1984-01-04 |
| IE782253L (en) | 1979-05-30 |
| NO784014L (no) | 1979-05-31 |
| NL185076B (nl) | 1989-08-16 |
| DK149197C (da) | 1986-08-11 |
| NO148885B (no) | 1983-09-26 |
| GB2009176B (en) | 1982-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62223175A (ja) | アクリル又はメタクリル酸エステルの製法 | |
| EP0066189A1 (en) | A process for preparing tetrakis (3-(3,5-dibutyl-4-hydroxyphenyl)propionyloxymethyl)methane | |
| US3238224A (en) | Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides | |
| SU1436868A3 (ru) | Способ получени тетроновой кислоты | |
| DK149197B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af d,1-beta-benzoylamido-isosmoersyre | |
| JPH0586013A (ja) | ω−ヒドロキシ−（ω−３）−ケトニトリルおよびω−ヒドロキシ脂肪酸の製法 | |
| US4317916A (en) | Process for producing N-substituted-N-acetyl-2,6-dialkyl-anilines | |
| US2714117A (en) | Production of acetoacetic acid amides | |
| EP0678501A1 (en) | Process for producing N-chloroacetylglutamine | |
| US4046803A (en) | Method of preparing β-amino derivatives of α,β-unsaturated esters | |
| EP0285270B1 (en) | A method for producing 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| US5440065A (en) | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid | |
| SU1131871A1 (ru) | Способ получени амидов адамантанкарбоновых кислот | |
| US5101070A (en) | Process for preparing valproic acid | |
| EP1052258B1 (en) | Process for producing beta-hydroxy-gamma-butyrolactone derivatives and beta-(meth)acryloyloxy-gamma-butyrolactone derivatives | |
| EP0260588A1 (en) | Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine | |
| US5688969A (en) | Process for the preparation of thiophene-2-5-dicarboxylic acid and the dichloride thereof | |
| US2932648A (en) | Nicotinamide process | |
| US2784190A (en) | Alkyl piperidinepropionates | |
| CN115611737B (zh) | 一种制备苯培酸中间体的方法及其中间体 | |
| US4029700A (en) | Process for the production of even series ω-amino acids | |
| US3163672A (en) | Preparation of dl-lysine | |
| SU627128A1 (ru) | Способ получени 4-аминобензофуразана | |
| SU1066984A1 (ru) | Способ получени @ -3-/2-фурил/-акрилоильных производных аминокислот или пептидов | |
| SU633856A1 (ru) | Способ получени 3-(ариламино)бутинов-1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |