CH636850A5 - Procedimento per la fabbricazione dell'acido d,1-beta-benzoilammino-isobutirrico. - Google Patents

Description

La presente invenzione riguarda un procedimento per la fabbricazione dell'acido d,l-ß-benzoilammmo-isobutirrico.

Come noto, l'acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico costituisce un utile intermedio nella preparazione di sostanze farmaceutiche, ad esempio degli esteri del triamcinolone acetonide che esibiscono quando usati topicamente un'efficace azione antiflogistica.

Più particolarmente, la presente invenzione riguarda un procedimento per la fabbricazione dell'acido d,l-ß-benzoil-ammino-isobutirrico mediante il quale l'applicazione industriale viene facilitata poiché i materiali di partenza impiegati durante il procedimento stesso sono dei materiali largamente usati, facilmente reperibili e poco costosi, e inoltre la reazione viene effettuata completamente a pressione atmosferica. Inoltre, applicando il procedimento della presente invenzione si ottiene un prodotto di elevata purezza a basso costo e con il conseguimento di elevate rese.

Come descritto nella tecnica anteriore, la preparazione dell'acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico comporta un complesso procedimento a più stadi che consente l'ottenimento di basse rese del prodotto che richiede ancora complicate procedure di purificazione prima di essere adatto per l'applicazione industriale o per l'ulteriore lavorazione.

Floyd P. Kupiecki e Minor J. Coon hanno descritto in Biochemical Préparations, 1, 20 (1969) la sintesi dell'acido ß-amminoisobutirrico, che costituisce un intermedio indispensabile nella preparazione secondo la tecnica anteriore dell'acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico. Secondo tali autori, l'acido a-bromopropionico viene fatto reagire a 45-50°C con cianuro di potassio onde ottenere acido a-cianopropioni-co con una resa del 52% soltanto (calcolata sull'acido a-bromopropionico) che, prima di venir sottoposto ad una ulteriore lavorazione, deve venir separato accuratamente dal bromoacido non reagito mediante distillazione a pressione ridotta. L'acido a-cianopropionico viene quindi idrogenato sotto pressione in presenza di ossido di platino; l'idrogenazione richiede circa 6 ore. Dopo allontanamento del catalizzatore esausto per filtrazione e diversi successivi stadi di concentrazione, neutralizzazione e filtrazione, si ottiene un residuo pastoso che mediante una prima cristallizzazione e ricristallizzazione da etanolo fornisce l'acido ß-amminoiso-butirrico con una resa del 58% soltanto (calcolata sull'acido a-cianopropionico).

Onde ottenere l'acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico, l'acido ß-amminoisobutirrico deve venir fatto reagire infine con un alogenuro di benzoile, solitamente cloruro di ben-zoile, in condizioni di reazione convenzionali.

Costituisce uno scopo della presente invenzione la preparazione di acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico mediante una procedura economica, impiegando materiali di partenza facilmente reperibili.

Un altro scopo dell'invenzione è la preparazione di acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico mediante una procedura che evita i complessi e pericolosi stadi richiesti nei procedimenti della tecnica anteriore, e che fornisce una elevata resa del prodotto.

Uno scopo particolare dell'invenzione è la preparazione di acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico mediante un procedimento che evita l'uso di pressioni elevate.

Un altro scopo ancora dell'invenzione è la preparazione di acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico mediante un procedimento che non richiede alcuna complicata e costosa procedura allo scopo di isolare il prodotto desiderato.

Questi ed altri scopi vengono realizzati per mezzo della presente invenzione in base alla quale la preparazione dell'acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico viene realizzata in due stadi.

In accordo all'invenzione, l'acido d,l-ß-benzoilammino--isobutirrico avente formula (1):

c o-n h-ch -ch-cooh ch viene preparato mediante il procedimento caratterizzato alla rivendicazione 1 precedente.

Entrambi gli stadi del procedimento vengono effettuati a pressione atmosferica.

Nel primo stadio, la benzammide viene fatta direttamente reagire con metacrilonitrile in presenza di un catalizzatore alcalino in un solvente anidro, alla temperatura di riflusso della miscela, cioè a circa 80-H)0oC e a pressione atmosferica, in tal maniera ottenendosi il d,l-ß-benzoilammino-iso-

5

io

ìs

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

636850

butirronitrile. La reazione è generalmente considerata completa dopo circa 3-5 ore di riflusso. È consigliabile effettuare la reazione del primo stadio in condizioni di oscurità, in tal maniera evitando la formazione di prodotti di polimerizzazione.

Nel secondo stadio, il d,l-ß-benzoilammino-isobutirroni-trile ottenuto nel primo stadio viene direttamente sottoposto ad idrolisi in un mezzo alcalino, in presenza di un alca-nolo inferiore avente 1-4 atomi di carbonio, mentre si riscalda la miscela di reazione alla temperatura di riflusso della miscela, cioè a circa 40-60°C.

È preferibile lavare il d,l-ß-benzoilammino-isobutirroni-trile ottenuto dalla reazione della benzammide con il metacrilonitrile con un solvente onde rimuovere le impurezze di natura cerosa, e ciò prima di effettuare l'idrolisi. Il metil t-butil etere è un solvente particolarmente adatto per effettuare questo semplice stadio di lavaggio. Non è necessario sottoporre il prodotto nitrilico del primo stadio del procedimento a ripetute cristallizzazioni prima dell'idrolisi.

Si considera che l'idrolisi del d,l-ß-benzoilammino-isobu-tirronitrile è completa quando cessa lo sviluppo dell'ammoniaca. Acidificando, un precipitato si separa dalla miscela di reazione. Il precipitato si accorda perfettamente alle specifiche analitiche dell'acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirri-co. È pertanto evidente che le precedenti condizioni operative impediscono l'idrolisi del legame ammidico.

Esempi non limitativi di opportuni catalizzatori alcalini che possono venire impiegati nel procedimento della presente invenzione sono il benziltrimetilammonio idrossido (TRITON B), il benziltrietil-ammonio idrossido, il tetra-butil-ammonio idrossido e loro miscele, il benziltrimetil-am-monio idrossido essendo il catalizzatore preferito.

Esempi non limitativi di opportuni solventi anidri che possono venire impiegati come mezzi di reazione nel procedimento della presente invenzione sono il diossano, il tetraidro-furano, il dimetilsolfossido e le loro miscele, il diossano essendo il mezzo di reazione preferito.

Per effettuare l'idrolisi del secondo stadio viene impiegato un mezzo blandamente alcalino contenente un reagente alcalino in una concentrazione di 0,5-2 N, più preferibilmente IN. Il reagente alcalino è preferibilmente scelto fra Na2COs, K2C03, NaOH, KOH ecc., cioè fra i carbonati e gli idrossidi di metalli alcalini e fra analoghe composizioni alcaline o loro miscele.

Fra gli alcanoli inferiori aventi da 1 a 4 atomi di carbonio impiegati nel procedimento di idrolisi il metanolo risulta preferito.

L'esempio che segue illustra ulteriormente il modo migliore attualmente previsto per realizzare in pratica il procedimento, tuttavia non deve venire interpretato in modo da limitare l'ambito dell'invenzione.

Esempio

Stadio (a): preparazione del d,l-$-benzoilammino-isobutirro-nitrile

60,5 g (0,5 moli) di benzammide vennero disciolti in 500 mi di diossano anidro in un recipiente di reazione di circa 2000 mi, munito di un condensatore a riflusso, e la miscela venne riscaldata fino alla temperatura di riflusso. Successivamente, vennero lentamente aggiunti sotto vigorosa agitazione 160 mi (1,9 moli) di metacrilonitrile (d20 0,80) e 10 mi di una soluzione (40%) di TRITON B in metanolo.

La miscela venne sottoposta a riflusso sotto costante agitazione per circa 3 ore. L'andamento della reazione venne seguito mediante cromatografia su strato sottile di gel di silice impiegando CHC13; MeOH 97:3 come eluente. Quando tutta la benzammide ebbe reagito, la miscela di reazione venne essiccata sotto vuoto.

Si ottenne in tal maniera una massa amorfa che potè venir facilmente purificata mediante una serie di lavaggi con metil t-butil etere. Questi semplici lavaggi con metil t-butil etere consentirono l'ottenimento di un prodotto notevolmente cristallino (89 g; resa del 95 % calcolata sulla benzammide). Mediante analisi elementare, spettroscopica infrarossa e determinazione del punto di fusione (misurato su una miscela di un campione del prodotto con un campione del composto autentico) si dimostrò con certezza che il prodotto era il desiderato d,l-ß-benzoilammino-isobutirronitrile.

Stadio (b): idrolisi ad acido d,l-$-benzoilammino-isobutirrico

37,6 g (0,2 moli) di d,l-ß-benzoilammino-isobutirronitrile semplicemente lavato con metil t-butil etere, come illustrato nel precedente stadio (a), vennero disciolti in 200 mi di metanolo e quindi aggiunti a 190 mi di una soluzione 1 normale di NaOH e di 38 mi di Na2C031 normale.

La miscela venne sottoposta a riflusso sotto vigorosa agitazione, finché non risultava più a lungo rilevabile lo svolgimento di ammoniaca (in circa 48-60 ore). Dopo allontanamento del metanolo sotto vuoto vennero aggiunti 3,7 g di carbone animale, la soluzione venne quindi filtrata e la soluzione risultante fortemente acidificata con HCl 6 normale. Per acidificazione si formò un precipitato. Il precipitato venne raccolto, lavato con acqua e quindi essiccato a 56°C in una stufa a vuoto. Si ottennero 33,20 g di prodotto cristallino (resa dell'80% calcolata sul d,l-ß-benzoilammi-no- isobutirronitrile) che all'analisi elementare, spettroscopia infrarossa e determinazione del punto di fusione (misurato su una miscela di un campione del prodotto con un campione del composto autentico) risultò essere con certezza il desiderato acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico.

I vantaggi che si conseguono mediante il procedimento della presente invenzione rispetto al procedimento della tecnica nota risulteranno facilmente manifesti agli esperti di queste tecniche. Questi vantaggi possono venir riassunti come segue:

1) sia la cianurazione che l'idrogenazione, che costituiscono degli stadi difficili e pericolosi in qualsiasi procedimento industriale, vengono totalmente evitati;

2) l'impiego di sovrapressioni (nello stadio di idrogenazione) non è più a lungo necessario, tutto il procedimento venendo effettuato a pressione atmosferica;

3) quali materiali di partenza nel procedimento della presente invenzione vengono impiegati dei prodotti largamente usati e facilmente reperibili (benzammide e metacrilonitrile), prodotti che sono notevolmente meno costosi del cianuro di potassio e dell'acido a-bromopropionico, i materiali di partenza nel procedimento della tecnica anteriore;

4) mediante il procedimento della presente invenzione si ottengono delle rese più elevate, mentre il prodotto intermedio (cioè il d,l-ß-benzoilammino-isobutirronitrile) non richiede alcun isolamento o cristallizzazione. Al contrario, l'acido a-cianopropionico, l'intermedio essenziale nel procedimento della tecnica anteriore, deve venir accuratamente separato dal cianuro di potassio e dall'acido a-bromopropionico che non hanno reagito, prima di venir sottoposto allo stadio di idrogenazione.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

V

Claims (7)

1. 636850
2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detto solvente anidro è scelto nel gruppo consistente di diossano, tetraidrofurano, dimetilsolfossido e loro miscele.

   2

   RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per preparare acido d,l-ß-benzoilammi-no-isobutirrico avente formula (I)

   Oy~ co-nh-ch2-ch-cooh caratterizzato dal a) far reagire benzammide con metacrilonitrile in presenza di un catalizzatore alcalino scelto nel gruppo consistente di benzil-trimetil ammonio-idrossido, benziltrietil ammonio idrossido, tetrabutil-ammonio idrossido e loro miscele in un solvente anidro, ad una temperatura fra 80 e 100°C, ottenendo in tal maniera d,l-ß-benzoiIammino-isobu-tirronitrile avente formula

   /q\— co-nh-ch2-ch-cn

   V_/ ch3

   b) idrolizzare detto d,l-ß-benzoilammino-isobutirronitrile ad acido d,l-ß-benzoilammino-isobutirrico in un mezzo alcalino in presenza di un alcanolo avente da 1 a 4 atomi di carbonio, ad una temperatura fra 40 e 60°C.
3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detto mezzo alcalino è scelto fra le soluzioni di un reagente alcalino nel gruppo consistente di Na2C03, K2C03, NaOH, KOH e loro miscele.
4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detto mezzo alcalino è una soluzione di un carbonato o idrossido di metallo alcalino ad una concentrazione di 0,5-2N.
5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detto alcanolo inferiore avente 1-4 atomi di carbonio è il metanolo.
6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui lo stadio (a) viene effettuato sostanzialmente in assenza di luce.
7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, che comprende, prima dell'idrolisi, sottoporre il d,l-ß-benzoilammino--isobutirronitrile dello stadio (a) a lavaggio con metil t-butil etere.