SE417321B - Sett att forbereda oxiderad cellulosa eller dess salter for sanitetsendamal - Google Patents

Description

77107150-'7 kylära produkter.

Förberedningen av oxicellulosan omfattar i regel fyra grundåt- gärder: 1) oxidation av cellulosan 2) stabilisering av oxicellulosan 3) neutralisering av oxicellulosan (förberedning av saltet av cel- luronsyra) _ 4) slutförlopp (impregnering, torkning, sterilisering, justering).

De ovanstående arbetsförloppen är skyddade genom åtskilliga pa- tent. Det använda cellulosamaterialet kan ha olika ursprung, trä eller bomull, och form, fiber, trikå och stickat, gastyg, vadd, papper, Med hänsyn till den erforderliga homogena strukturen för oxiderad cellulo- sa har cellulosaregeneratfibrer, dvs glänsande viskos- eller kuprammo- niumfibrer i garnform pâ 150 den. med enstaka fibriller med en titer på 2-4 den. och en genomsnittlig polymerisationsgrad på 200-500 visat sig vara mest lämpade.

Beroende på sin formanpassningsförmâga föredrages stick- och trikâvaruformen av cellulosa för kirurgiska ändamål. Icke desto mindre kan man också oxidera integrerade material av viskosstapelfibrer, vis- kosskum och cellofan.

Oxidation av cellulosa för förberedning av den inom hälsovårds- väsendct användbara oxicellulosan löses enligt senare patentlitteratur till övervägande delen genom användning av gasformig eller flytande kvä- vedioxid eller en blandning av kväveoxider som erhållits genom sönder- delning av alkaliska nitriter med salpetersyra. Användningen av fly- tande kvävedioxid i inert medium av klorerade kolväten, tetraklormetan, är förut känd._0xidationsreaktionen kan lättare regleras i flytande fas, möjliggör en bättre reagenskontakt och ger en homogenare reaktionspro- dukt. Enligt ett annat känt förfarande genomförs oxidationen över kok- punkten för kvävedioxid, 21°C. I en ytterligare lösning av problemet förordar man - för acceleration av reaktionen - tillsats av ca 8 vikt-% vatten till den flytande kvävedioxiden. Alternativt föreslår man en- ligt ett annat förfarande, att cellulosamaterialet först fuktas med en blandning av flytande kvävedioxid och 8 vikt-% vatten och sedan be- handlas med het kvävedioxid.

Detta förlopp föreslås vara lämpat för införandet av kontinu- erlig teknologi.

Gemensamma kännetecken för alla de ovannämnda processerna för oxidation av cellulosamaterial med användning av den flytande, gasfor- 7710740-7 miga eller med inert substans förtunnade kvävedioxiden är en anspråks- full anläggning, sorption av slutgaser, kostsamma råmaterial, flytan- de N02, freon och en svår regenerering av den sistnämnda.

Ytterligare ett känt förfarande använder för oxidation av cel- lulosamaterial den genom reaktion av en alkalisk nitrit med en bland- ning av salpeter- och svavelsyra frigjorda kväveoxiden, N02, N203, var- vid svavelsyran har en katalytisk funktion på oxidationsreaktionen.

En viss accelerering av oxidationen kompenseras i detta fall genom en förhöjd degradering av cellulosamakromolekylerna och därmed också ge- nom en lägre kemisk stabilitet för produkterna. Svavelsyrans ogynnsamma inflytande på cellulosamaterial är välkänd från teknologin för cellulo- sanitratframställning.

Stabiliseringen av oxicellulosan är avgörande för slutproduktens livslängd. I oxiderade material måste all aciditet undertryckas och al- la biprodukter från oxidationen avlägsnas därifrån. Svårigheten härvid- lag förorsakas av ogynnsamma mekaniska egenskaper hos oxicellulosa, som inte tillåter användningen av vanliga, exempelvis inom textiltekno- login för cellulosaderivat, använda processer som förångning och alka- lisk kokning. I en känd process använder man för stabilisering antingen högvakuum eller genomtvättning av oxicellulosa med alifatiska alkoho- ler med 2-4 kolatomer. Vidare förordas en begränsning av kontaktperio- den av oxicellulosa med vatten till ett minimum, för att i möjligaste mån bekämpa den ogynnsamma effekten av hydrolysen som leder till en nedsättning av den kemiska stabiliteten. Användningen av högvakuum för stabilisering av sur oxicellulosa är svårt att genomföra tekniskt och är i fallet med avlägsnandet av de svårflyktiga oxidationsprodukterna tämligen tvivelaktig. Genomtvättningen av sur oxicellulosa med alkoho- lur utgör ett otvlvelaktigt bidrag för stabilíseringcn av'oxicc]1ulo- san, och består i användning av förhållandevis billig alkohol.

För en betydligt mer teoretisk lösning av problemet med stabili- teten kan man hålla det av Kaverzneva et al föreslagna förfarandet, enligt vilket man för blockering av ketogrupper använder en reaktion med hydroxylamin under bildning av oxim.

Det sålunda behandlade oxicellulosaprovet utmärkte sig för en utomordentlig kemisk stabilitet. Därigenom har också den skadliga inver- kan som ketogruppen har på stabiliteten för oxicellulosan bekräftats.

En elegant lösning på problemet med stabiliteten för cellulosan för medicinskt ändamål erbjuder ytterligare ett känt förfarande, där användning av alkaliska borhydrider i alkaliskt medium vid pH 9-12 7710740-7 föreslås. Detta förfarande har patenterats för stabilisering av hemo- statiska kuddar av oxiderad cellulosa. Med hänsyn till det mycket al- kaliska mediet, som starkt inverkar på hâllfastheten för det oxiderade materialet, kan man knappast vänta sig att detta förfarande skulle va- ra lämpligt för förberedning av andra materialtyper såsom t.ex. för- bandsmaterial (gastyg), artiklar av integrerade material (stickningar av stapelfibergarn) och kirurgiska symaterial.

Från den hittillsvarande teknikens ståndpunkt kan ytterligare några teknologiska förlopp vid förberedningen av oxicellulosa nämnas.

Sålunda rekommenderar man t.ex. att det oxiderade materialet bäst tor- kas i en luftström vid rumstemperatur. Den för medicinska ändamål ägna- de oxicellulosan kan endast steriliseras kall exempelvis medelst med koldioxid förtunnad etylenoxid, vidare genom bestrålning med isotoper exempelvis kobolt 60, eller med formalinângor. Omedelbart efter steri- liseringen sker justering under lufttäta betingelser.

Fördelen med cellulosa som oxiderats med salpetersyra är känd sedan flera âr. Den hittills kända cellulosan uppvisar dock en hel rad nackdelar, såsom instabiliteter till och med vid rumstemperatur, fysi- kalisk instabilitet, ett stort antal för blod permeabla kapillärrum, ringa adhesivitet till blödande vävnad, så att de måste hållas mot väv- naden under en viss tid, för att säkerställa den blodstoppande inver- kan. Dessutom är de vad sammansättningen beträffar dåligt homogena, så att en del kan resorberas på t.ex. 7 dagar under det att den reste- rande delen kan motstå resorption under 14 eller fler dagar, vilket dessutom kan förorsaka en retning av kroppsvävnaden.

En gemensam nackdel med de hittills kända förfarandena, vilket också sammanhänger med teknologin för framställningen av resorberbara material, ligger i att processerna är förhållandevis komplexa och i att slutprodukterna är ofullkomna, vilket särskilt består däri att i produkten kvarblir en hög procenthalt av icke regenererad cellulosa, vilket förorsakar en atypisk resorption genom levande vävnad.

I de kända processerna för förberedning och behandling av cel- lusamaterial uppstår vissa mängder av högre odefinierade nitroxidderi- vat, som med tiden i en hermetiskt tillsluten förpackning möjliggör bildningen av de kväveoxider som förorsakar en fortlöpande nedbrytning av materialet. Resultatet av dessa ostyrda spontana processer är efter varandra följande ändringar av fysikaliska såväl som mekaniska mate- rialegenskaper, som gör sig särskilt märkbara genom växande sprödhet för cellulosafibrerna. Denna sprödhet kan successivt leda till förlust av fiberkohesionen. Den hittills kända oxicellulosan uppvisar vidare 7710740-7 oönskade ändringar i färg, eventuellt med en oregelbunden verkan av det använda färgämnet. Ändamålet med föreliggande uppfinning är att eliminera de ovan nämnda nackdelarna för teknikens ståndpunkt och åstadkomma ett förfa- rande för förberedning av oxiderad cellulosa eller dess salter för me- dicinska ändamål genom oxidation av cellulosa frân trä eller bomull genom inverkan av en blandning av salpetersyra och natriumnitrit, sta- hilisering av den förberedda oxicellulosan och genom impregnering av denna, eventuellt neutralisering samt slutbehandling av slutprodukten.

Detta löses med sättet enligt uppfinningen genom att cellulosa- materialet behandlas med ett oxidationsbad innehållande salpetersyra i en koncentration av 60-70 vikt-% och natriumnitrit med en gentemot den- na syra nedsatt reaktivitet, varvid natriumnitriten i badet förelig- ger i ett viktförhållande 1:20-100, varpå det oxiderade materialet stabiliseras genom uppsugning och avcentrifugering av en vatten-keton- lösning innehållande 5-10 vikt-% urinâmne, och/eller överföres till sitt kalcium-, natrium- eller ammoniumsalt genom femfaldiga efter var- andra följande uppsugningar och avcentrifugeringar av en vatten-keton- lösning av ekvimolära blandningar av klorid och acetat av ett kalcium-, natrium- eller ammoniumsalt vid koncentrationer av dessa blandningar i området 2-15 vikt-% och vid 25-50 vikt-% ketonkoncentration, varpå materialet avvattnas, torkas resp: impregneras eller vidarebehandlas och att det sålunda genom nitroxidering under 20-30 timmar föroxidera- de cellulosamaterialet bestrålas med en dos på upp till 105J/kg.

I För nedsättning av natriumnitritens aktivitet värmebehandlas denna vid 1os-27o°c, företrädesvis 11o-14o°c.

För stabiliseringen användes en vatten-koton-lösning av urinäm- ne eller dess N,N-disubstituerade alkyl- eller acylderivat med en urin- ämnes- eller urinämnesderivatkoncentration på 5-10 vikt-% och med en koncentration av keton, företrädesvis aceton, på 25-75 vikt-%.

Den oxiderade cellulosan överföres till sitt kalcium-, natrium- eller ammoniumsalt genom fyra- till femfaldiga efter varandra följan- de uppsugningar och avcentrifugeringar av en vatten-keton-lösning, fö- reträdesvis en vatten-aceton-lösning, av ekvimolära blandningar av klorid och acetat av kalcium, natrium eller ammonium, varvid koncent- rationen av denna blandning uppgår till 2-15 vikt-% och koncentrationen av ketonen, exempelvis aceton, uppgår till 25-50 vikt-%. ?7107k0-7 Den oxiderade cellulosan eller dess salt genomtvättas sedan ge- nom omväxlande uppsugningar och avcentrifugeringar av en vattenhaltig acetonlösning med 25-75 vikt-% acetonkoncentration.

Den oxiderade cellulosan eller dess salt avvattnas efter genom- tvättningen genom upprepade uppsugningar av aceton till minst 90 vikt-% koncentration.

För att höja nyttoeffekten bör den oxiderade cellulosan respek- tive dess salt impregneras. För att exempelvis undvika dammning impreg- neras den oxiderade cellulosan eller dess salt genom uppsugning och avcentrifugering av ketonisk lösning av polyvinylpyrrolidon och glyce- rin, varvid polyvinylpyrrolidonen uppvisar ett K-värde på 90-120 enligt Fikentscher, och varvid koncentrationen av polyvinylpyrrolidon uppgår till 1-5 vikt-% och koncentrationen av glycerin till 1-S vikt-%, och koncentrationen av den använda alkoholen eller ketonen uppgår till minst 90 vikt-%. Eventuellt är det också möjligt att fixera den oxide- rade cellulosan med hjälp av andra preparat förutom polyvinylpyrroli- don, såsom sedativ, antibiotika och dylikt.

Den oxiderade cellulosan eller dess salt kan också impregneras på så sätt att den fuktas med en 2-3%-ig karboximetylcellulosalösning i en 15-35%-ig glycerinlösning innehållande 0,002-0,1% 3,7-bis-metyl- amin-fenazotioniumklorid och efter uttorkningen bestrâlas med en dos på 7,5 - 104 Joule/kg.

En ytterligare förädling av den oxiderade cellulosan respektive dess salt kan uppnås genom att man behandlar den med dialyscrat 0Ch/ eller lyofiliserat, proteolytiskt ferment och därefter bcstrålar den med en dos på 2,5 . 104 Joule/kg.

Avsevärda fördelar uppnås också vid behandlingen av den oxide- rade cellulosan eller dess salt med äggviteämne av mänsklig trombin- typ som uppvisar en hemostypisk verkan och efterföljande bestrâlning med en dos på 2,5 - 104 Jøule/kg.

För vissa medicinska användningsändamâl lämpar sig ett förfa- rande för förberedning av den oxiderade cellulosan, enligt vilket cellulosan respektive dess salt överföres i pulverform före behand- lingen med oxidationsbadet eller före bestrâlningen.

Karakteristiska egenskaper för föreliggande uppfinning är skonsamhet, en teknologi som ger en hög kemisk stabilitet, enkel och billig framställning genom att bildning av nitrösa gaser praktiskt '7710740-7 'taget helt undvikes.

Den föreslagna teknologíns skonsamhet med hänsyn till den o- önskade nedbrytningen kommer sig av betingelserna vid oxiderings- och stabiliseringsförloppen. Användningen av en passiviserad alkalisk nitrit möjliggör förberedningen av ett oxidationsbad med hög halt av salpetersyra. En sådan halt ger en hög oxidationshastighet och därmed en nedkortning av reaktionstiden. Förhållandet mellan koncentrationen av salpetersyra i oxidationsbadet och oxidationsgraden framgår av nedanstående tabell: HNO2-koncentration Oxidationstid Oxidationsgrad 1,8 - 2 % 2% tim. 8,U % COOH 28 tim. 9,2 ga COOH 32 tim. 10,0 % COOH 2,2 - 29+ f. 21+ tim. 12,3 a, coon' 28 tim. 13,5 % COOH 32 tim. 14,2 % COOH 2,6 ~ 2,8 % 24 tim. 15,7 % COOH 28 tim. 16,9 % COOH 32 tim. 17,H % COOH För uppnående av en likformig oxidationsgrad i hela ceílulose~ materialvolymen omröres oxidationsbadet med en recirkulationspump. För att undvika förluster av nitrösa gaser befinner sig utloppet från re- cirkuleringen under oxidationsbadets yta och reaktorn är avtätad med vattenlås. Det förbrukade oxidationsbadet återföres till framställnings~ anordningen efter buffring av aciditeten.

Användningen av urinänme för att snabbt undertrycka acidi- teten omedelbart efter oxidationen av cellulosamaterialet förhindrar hydrolys av cellulosakedjan. Urinämnet uppvisar en svagt alkalisk reak~ tion och stabiliserar cellulosamaterialet gentemot vidare inverkan av kvävedioxiden enligt reaktionsformeln 2 HNO2 + CO(NH2)2 = 2 N2 + C02 + 3 H20 Syrarester och fysíologiskt overksamma biprodukter från oxida~ tionen kan man på ett säkert sätt avlägsna genom uttvättning med utspädç acoton. Den tidigare omnänmda stabiliseringseffekten av aoeton är väl- känd från framställningsteknologin för cellulosanitrat.

Oxicellulosa i form av gasvüv, särskilt dess kalciumsalt, 77107|+0-7 'uppvisar en ringa rivhållfasthet. Vid åldringsförloppet sjunker denna hållfasthet ytterligare och det oxiderade materialet dammar vid appli- ceringen. Dcnnacönskade danming kan minskas genom användning av en fysiologiskt invändningsfri inmregneríng, vilken kan genomföras med polyvinylpyrrolidon (PVP).

Att sättet enligt uppfinningen för förberedning av oxicellu- losa och dess salter är så enkelt och billigt beror på den realtivt anspråkslösa.apparaturen och det billiga råmaterialet. Eftersom det här förekommer praktiskt taget ingen utgasning är byggnaden av absorp- tionstorn onödig. Användningen av det föreslagna genomtvättningsför- farandet med uppsugning och centrifugering av tvättvätskan leder be- roende på den maximala uttvättningseffekten till en minimering av tvättvätskeförbrukníngen och gynnar ekonomin för regenereringen av det organiska läsningsmedlet genom destillering. På samma sätt genom- föres regenereringen av neutralisatíonslösningen vid förberedningen av oxidationscellulosasaltet i en ändlös cykel. Den koncentrerade aceto- nen som användes före torkníngen i_avvattningsförloppet återföres efter centrifugering till processen och användes efter utspädning åter vid genomtvättningsförloppet.

På den på nitrös väg på 20-30 timmar föroxiderade cellulosan bildas på kolatom C6 karboxigrupper, vilket leder till en störande pyranbindning vid C1 och C5 som beledsagas av en successiv syrebind- ning vid C1 i form av en ketogrupp, beroende på oxidationens varaktig- het. Vanligen äger en oxidationsnedbrytning av bindningen mellan pyran- ringen vid G1 och CH rum tillsammans med bildningen av en ketogrupp vid C4 och sker en brytning av dubbelbindningen på grundkolskelettet vid G3 och avskiljes en ekvivalent del.

Den joniserande strålningens inverkan på strukturen av den föroxiderade cellulosan märks genom en radikal- och energetisk excite- tion av atomgrupperna i molekylskelettet och genom en samtidig destruk- tion av alla bygg- och mellankedjebindningar. Efter bestrålning med doser på upp till 105 Joule/kg överväger huvudsakligen den ovannänmda excitationen av atomgrupperna som beror på oxidationsgraden, under det att destruktionen av_kolbindningarna är försumbar och statistiskt jämnt fördelad. I fallet med doser på 2,5 - 105 Joule/kg blir degraderade kolvätebindningar allt vanligare och en allmän nedbrytning av den nmlekylëra kemiska strukturen blir följden.

I.det på ZU-38 timmar föroxiderade och med doser på upp'till 1 - 105 Joule/kg bestrålade cellulosamaterialet är den energetiska '7710740'7 Vexcitationen i balans. Grupperna C5 och C2 vid det på 24-28 timmar föroxiderade materialet förblir opåverkade genom bestrålningen i doser på upp till 1 ' 105 Joule/kg beroende på en lägre dclningsgrad av ' pyranringarna under föroxidationen.

Med den växande föroxidationstíden över 30 timmar ökar be- roende på bestrålningen excitationen av gruppen C5 och uppnår maximum vid en 38 timmars föroxidatíonsperiod. Excitationen av gruppen CH sjunker beroende på bestrâlningen i doser på upp till 1 - 105 Joule/kg vid en 24-38 timmars föroxidatíonsperiod tack vare kolvätegruppen på skelettet som uppvisar en dubbelbindning.

När det gäller saltet av den oxiderade, enligt uppfinningen förberedda cellulosan kan man företrädesvis använda äggviteämne med hemostypisk effekt, exempelvis det mänskliga trombinet SEVAC med en koncentration på 50-150 NIH.

För ytbehandlingen i blandningen kan man likaledes företrä- desvis använda sterila, dialyserade och lyofiliserade, proteolytiska ferment såsom trypsin och kromotryopsin, som finfördelas på det löst liggande halvvåta materialet.

Sättet enligt uppfinningen för förberedning av ett resor- berande material uppvisar ett flertal fördelar, som särskilt består däri att inga oönskade kväveoxider uppstår som utövar en sekundär verkan på materialet. Slutprodukten uppvisar inte ens efter en längre tids lagring någon sprödhet och damníng. Den förblir koherent, elas- tisk och formbar. Inte heller kan några oönskade färgförändringar iakttagas i slutprodukten. Det varaktiga upprätthållandet av dessa egenskaper är viktigt næd avseende på applicerbarheten av materialet och tillåter olika medicinska användningar.

Genom föroxideringsförfarandet enligt uppfinningen och be- strälningen erhålles en produkt med de erforderliga egenskaperna, för vilken resorberbarhetstiden i organismen kan regleras alltefter för- ädlingstypen.

Betingelserna för avmättningen av de reaktiva atomgrupperna eller deras blockering påverkas genom cellulosanedbrytningsprocessen.

Genom den föroxiderade cellulosans påverkan stiger affiniteten för cellulosan till basíska färgämnen, särskilt triazinfärgämnen. Med upp- finningen har man lyckats utnyttja fördröjningseffekten av exenpelvis 3,7~metylamino-fenazotioniumklorid, dvs. metylenblått, på åldringa- processen för slutprodukten av oxicellulosa och dess salter. Förkla- ringen står uppenbarligen att söka i blockeringen av OH- och 771Û7lr0-7 10 ICOOH-grupperna hos glykosidresterna genom färgämnets elektropositiva dimetylamino-grupper.

De efterföljande exemplen på förberedning av oxicellulosa och dess salter skall ses som en uppräkning av användningsmöjligheterna av föreliggande uppfinning utan att på något sätt begränsa densamma.

Oxideringsbadsförhållandet uttryckas här som förhållandet mellan materialets specifika vikt och badets specifika vikt.

Exempel 1 Med sättet enligt uppfinningen förbereddes en gasväv som var snabbt och fullständigt resorberbar i organisnæn med lämpliga mekaniska egenskaper och med maximal hemostypisk effekt. För oxideringen användes en hydrofil bomullsgasväv med en alfa-cellulosahalt på mer än 99 viktt och med eñytvikt på ca 30 g/m2. Gasväven veckades löst på av rostfritt stål förfärdigade bärramar. En ram upptog en 100 m lång gasvävsbana med 80 cm bredd.

Samtidigt behandlades natriumnitrit i ett varmlufttorkrum under u-sytimmar vid 11o°c. Detta sönaeraelaaes i varmt tillstånd till rådamm och avkyldes i ett hermetiskt tillslutet rum. Därefter doserades 7 64-66 vikt%-ig salpetersyra i en sådan mängd att en koncentration av 2,8-3,0 viktt salpetersyra erhölls i oxidationsbadet. Reaktionen av den passiviserade nitriten med salpetersyra förlöpte långsamt utan gas- utveckling.

Ramarna tillsammans med gasväven doppades ned i oxidaticns- badet och en cirkulationspump sattes igång. En prismaformig oxidator tempererades medelst en varmvattenledningskrets till 20-23°C. Oxida- tionsbadsförhållandet uppgick till 1:40~80 viktdelar. Efter 24-timmar var reaktionen avslutad.

Efter reaktionens slut tömdes oxidationsbadet i en förråde- behållare och ramarna med det oxíderade materialet tvättades under några minuter intensivt med kallt vatten. Därefter uttogs de från oxi- datorn och lades i en behållare med 5-7 vikt%-ig urinämneslösning i en vattenlaceton- eller vattenletanol- eller vatten/isopropanol-bland- ning f alltid i ett volymförhållande 1:1. Det oxiderade materialet togs sedan från ramarna och centrífugerades under 2-3 minuter i en centri- fug.

Materialet befriades sedan från de sista aciditetsspåren genom uppsugning och centrifugering av en vattenhaltig acetonlösning med 28\ikt% aoetonkoncentration. Uppsugningen och centrifugeringen upprepades fyra till sex gånger, tills fíltratets pH-värde (4,5~5) I icke ändrade sig. 77107lß0-7 ' 11 F Därefter följde avvattningen och torkningen. Denna genomför~ des genom uppsugning och centrifugering av aceton med 90 vikt% koncentration, och genomfördes två gånger. Den avvattnade oxicellulosan vecklades ut på en perforerad trumma och torkades ut genom genomsugning av luft vid 38°C. Efter sönderdelningen till lämpliga dimensioner för- packades materialet hermetiskt och bestrålades med en dos på 105 Joulc/ kg.

Genom analysen av den enligt ovan behandlade gasväven fast~ ställdes nedanstående värden: Karboxylgruppsinnehåll 1%-18% Löslighet i n/10 NaOH 100% Åskhalï 0,22% Bundet kväveinnehåll 0,U3% Exempel 2 För oxidation användes för förberedning av cellulosaderivat tjänande bomullslinters eller glansig viskos-cellull med en fibertiter på 2 den.

Förberedningen av oxidationsbadet gjordes på samma sätt som i exempel 1, varvid innehållet av salpetersyra uppgick till 2,8 vikt%.

Reaktionen genomfördes i en oval oxidator med värmemantel, som var försedd med två onæörare som sattes igång då och då. Badför~ hâllandet uppgick till 1:50-70 viktdelar. Reaktionen avslutades efter 20-2% timmar vid en temperatur på oxidaticnsbadet på 22-2406. 0xidator~ innehållet överfördes till en centrifug och efter avcentrifugeringen av syran tvättades det oxiderade materialet en kort stund med vatten och avcentrifugerades åter. Efter stabiliseringen med en urinämneslös~ ning och efter avlågsnandet av all acidñet, se exenmel 1, neutralise- rades materialet.

Neutralisationslösningen innehöll en ekvimolär 6 vikt%~ig kalciumklorid~ och acetatblandning i en vattenhaltig 33 volym%-ig isopropanollösning. Efter uppsugningen av neutralisationslösningen vid rumstemperatur avcentrifugerades det oxiderade materialet och filtratet återfördes till förrådsbehållaren. Därefter följde uppsugning och centrifugering av en utspädd aoetonlösníng, 28 vikt% aceton, varigenom den genom neutralisationen uppkomna aciditeten avlägsnades. Hela cykelnfi uppsugning av neutralisationslösningen, acentrifueringen, avlägsnandet av aciditeten, upprepades några gånger tills ph på neutralisations- filtratet uppnådde ett värde på 6,0-6,5, vilket i regel skedde efter den tredje till fjärde cykeln. Neutraliseringslñsningsfiltratet 771 Û71æ0~7 12 rbuffrades genom en tillsats av 10-20 vikt%-ig kalciumhydroxidgröt till 0,0-6,5 och återfördcs till framställningsproccssen. 7 Kalciumsaltet av oxicellulosa är vattenolösligt. Efter-ett flertal genomtvättningar genom uppsugning och avcentrifugering av vat- ten lades det i en holländare, där det arbetades till en grötaktig massa under 2-6 timmar. Efter avcentrifugeringen och avvattningen ge- nom en dubbel uppsugning av minst 90 viktäeig aceton sönderdelades den våta massan, spreds på en sil och torkades ut i ett varmluftstorkrum vid aß°c.

Den så tillredda produkten bestrålades med en dos på 5 - 10” Joule/kg och en blandning preparerades så att på 100 viktdelar av pro- dukten tillblandades 0000-8000 NIH av mänskligt trombin SEVAC tillsam- mans ned 1,0-6,0 víktdelar av dialyserat och lyofiliserat proteoly- tiskt ferment trypsin och kronmtrypsin. Blandningen homogeniserades under kort tid, förpackades hermetiskt och bestrålades därefter med en dos på 2,5 - mi* Jamie/kg.

Exempel 3 I efterföljande förlopp preparerades ett natriumsalt av oxicellulosa i form av en lätt vattenlöslig gasväv. Därefter preparera- des den stabiliserade föroxiderade cellulosan på samma sätt som be- skrivits i exempel 1. I förekommande fall innehöll oxidationsbadet 2,7 vikt% salpetersyra, reaktionstiden uppgick till 28 timmar och tem- peraturen på oxidationsbadet till 19-22°C.

Den stabiliserade och aciditetsfria oxiderade gasväven fick ligga under 30 minuter i ett neutralisationsbad vid rumstemperatur och omrördes då och då däri. Badet innehöll en 5 vikt%-ig ekvimolär natriumacetat~ och kloridblandning i 28 viktä-ig vattenhaltig isoprQ~ .panollösning och förhållandet uppgick till 1:20 viktdelar. pH-värdet på 6,9 vid reaktionens början sjönk vid slutet till 5,3. Den neutrali- serade oxicellulosan avcentrifugerades och genomtvättades två gånger genom uppsugning och avcentrifugering med utspädd 50 vikt%-ig aceton.

Därefter följde den vanliga avvattningen med koncentrerad aceton, torkning, förpackning och bestrålníng med en dos på 5 ' 10” Joule/kg.

Det på detta sätt preparerade natriumsaltet av oxicellulosa i form av gasväv uppvisade de nedanstående analytiska värdena: '77107å0~7 -' 13 F Karboxylgruppsinnehåll 1%-17 % Löslighet i n/10 Na0H 100 % Askinnehåll 1H,5-15,5 % Natriuminnehåll 6,5-7 % Bundet kväveinnehåll 0,51 % Bxemgel 4 Föroxiderad cellulosa eller dess salt i vävd eller Virkad form förädlades, för att bortskaffa slutproduktens sprödhet och dam- ning efter en längre tids lagring. Från det oxiderade materialet för- trüngdes en väsentlig vattenmüngd genom uppsugníng och aveentrifugerinf av den koncentrerade acetonen. Därefter uppsögs i materialet en impreg- neringsltßsning innehållande 2 viktfia polyvinylpyrrolidon, exempelvis Ruviscol K 90, 5 viktß glycerol och 0,05 vikt% netylenblått i minst 90%-ig koncentrerad aceton och avcentrifugerades sedan. Efter uttork- ningen vid 3800 förüev fiberprodukten ímpregnerad, varvid impregne- ringsinnehållet berodde på graden av avcentrifugering. Det torkade materialet uppdelades i önskade dimensioner, förpachedes hermetiskt och bestrålades med en dos på 105 Joule/kg. Med avseende på lagrings- dugligheten var slutprodukten beständig, koherent, elastisk och kunde formas till godtyckligt stora tamponger.

Claims (10)

.f 771Û74Û"T 11+ Patentkrav

1. Sätt att förbereda oxiderad cellulosa eller dess salter för medicinska ändamål genom oxidation av cellulosa från trä eller bomull genom inverkan av en blandning av salpetersyra och natrium- nitrit, stabilisering av den förberedda ozicellulosan och impreg- nering, eventuellt neutralisering samt slutbehandling av den er- hållna produkten, k ä n n e t e c k n a t av att cellulosamate- rialet behandlas med ett oxidationsbad innehållande salpetersyra i en koncentration av 60-70 viktfl och natriumnitrit med en gentemot denna syra nedsatt reaktivitet, varvid natriumnltriten ikn¿et röre- ligger 1 ett viktförhíllande 1:20-100, varpå det oxiderade materia- i let stabiliseras genom uppsugning och avcentrifugering av en vat- ten-keton-lösning innehållande ”-10 viktå urinämne, och'eller över- 3 oföres till sitt kalcium-, natriun- eller ammoniumsalt genom femfal- díga efter varandra följande uppsugningcr och nvccntrifugeríhgar av en vatten-kcton-lösning av ckvimolära blandningar av klorid och acetat av ett kalcium-, natrium- eller ummoniumealt vid kon- centrationer av dessa blandningar i området 2-15 vikt% och vid 25-50 vikt% ketonkoncentration, varpå materialet avvattnas, tor- kas resp impregneras eller vidarebehandlas och att det sålunda genom nitroxidering under 20-30 timmar föroxiderade cellulosa- materialet bestrålas med en dos på upp till 105 J/kg.

2.Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att na- triumnitriten värmebehandlas vid 105-27000, företrädesvis 110-14006, för nedsättning av dess aktivitet. c

3. Sätt enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att en vat- ten-keton-lösning av urinämne eller dess N,N-disubstituerade al- kyl- eller acylderivat användes för stabilisering med en urinäm- nes- eller urinämnesderivatkoncentretion på 5-10 vikt ä och med en koncentration av keton, företrädesvis eceton, på 25-75 vikfi%;

4. Sätt enligt kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a t av att den oxiderade cellulosan överförs till sitt kalcium-, natri- lum- eller ammoniumsalt genom fyr- till femfaldiga efter varandra följande uppsugningar och avcentrifugeringar av en vatten-keton- -lösning, företrädesvis en vatten-aceton-1ösnin,, av ekvimolära blandningar av klorid och acetat av kalcium, natrium eller ammo- nium, varvid koncentrationen av denna blandning uppgår till 2-15 vikt% och koncentrationen av ketonen, exempelvis aceton, uppgår till 25-50 viktsá. i

5. Sätt enligt kraven 1-Ä, k ä n n e t e c k n a t av 15 7710740-7 att den oxiderade cellulosan eller dess salter tvättas grund- ligt genom omväxlande uppsugning och avcentrifugering av en vat- tennaltig acetonlösning med 25-75 vikt% aoetonkoncentration.

6. Sätt enligt kraven 1-5, K ä n n e t e o R n a t av att den oxiderade oellulosan eller dess salter efterden grund- liga tvättningen avvattnas till minst 90 viktñ Loncentration genom upprepad uppsugning av aoeton.

7. T. Sätt enligt kraven l-6, k ä n n e t e c K n a t av att den oxiderade oellulosan eller dess salter impregneras ge- nom uppsugning och avcentrifugering av ketonisk lösning av poly- vinylpyrrolidon och glyoerin, varvid polyvinylpyrrolidonet upp- visar ett K-värde enligt Fikentnohe på 90-120 och varvid koncen- trationen av polyvlnylpyrrolidon uppgår tlll 1-5 viktß,g1ycerin- koncentrationen uppgår till 1-5 vikt% och koncentrationen av den använda ketoncn uppgår till minst 90 vikt%.

8. Sätt enlifit kraven 1-7, k ä n n e t e c k n a t av att den oxiderade oellulosan eller dess salter fuktas med en 9-3 %-ig karboximetyloellulosalösning i en 15-35 %-ig glycerin- lösning med 0,002-0,1 % 3»7~bis-metylaminfenazotioniumtlorid och efter uttorkningen bestrålas med en dos på 7,5 . 104 J/kg.

9. Sätt enligt kraven l-8, k ä n n e t e c k n a t av att den oxiderade cellulosan eller dess salter behandlas med dialyserat och/eller lyofiliserat,proteolytiskt ferment och där- efter bestrålas med en dos på 2,5 . 10 J/kg.

10. Sätt enligt kraven 1~9, k ä n n e t e c k n a att den oxiderade oellulosan eller dess salter behandlas med ett äggviteämne av mänsklig trombintyp som uppvisar en hšmostypisk verkan och därefter bestrålas med en dos på 2,5 . 10 J/kg. ii. Sätt enligt kraven 1-10, k ä n n e t e c k n a t av att cellulosan respektive dess salter före behandlingen med oxidationsbadet ellerïöre bestrålningen överföras i pulverform. t av ANFÖRDÅ PUBLIKATIONER: Tyskland 930 388 US 3 364 200