SE410452B - Forfarande for selektiv dehalogenering av pyrimidinforeningar - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 ho _, 1.31 1943--0 2 (Q),, II där Q är klor eller fluor, och n är ett heltal uppgående till 1-5.

I synnerhet hänför sig uppfinningen till ett förbättrat för- farande för dehalogeneringen av pyrimidylringen enbart i föreningar med den allmänna formeln I, för erhållande av föreningar med den ovan angivna strukturformeln II, vilka föreningar är användbara som fungicider inom jordbruket.

Ett_ändamål med uppfinningen är att erhålla föreningar med formeln II i gott utbyte. Ett annat ändamål med uppfinningen är att erhålla föreningar med formeln II, som har en renhet av 95 % eller mer.

Föreningar, som kan selektivt dehalogeneras medelst förfarandet enligt uppfinningen, innefattar följande: 2,h-aiklor-5-(2,u-diklorbensnyaryl)pyrimiain, 4,6¿dik1or-5;(2,h-aiklorbenshyaryl)pyr1miain, 2,ü-diklor-5fl(Ä,Ä'-diklorbenshydryl)pyrimidin, 2,ü-diklor-5-(2,2'-díklorbenshydryl)pyrimidin, Ä,6-diklor-5-(H,Ä'-diklorbenshydryl)pyrimidin, 2,ä-diklor-5-(2,Ä-difluorbenshydryl)pyrimidin, ü,6-diklor-5-(2,2'-difluorbenshydryl)pyrimidin.

Vid genomförande av den förbättrade dehalogeneringsreaktionen upplöses eller suspenderas vätehalogenidadditionssaltet av a- halogenfenyl-Q-fenyl-3-halogenpyrimidylmetan, tillsammans med en vätehalogenidacceptor, och en viss mängd Raney-nickel som katalysa- tor, och utsättes för vätgastryck, vid rumstemperatur, under en till- räcklig tidsperiod för att genomföra den selektiva dehalogeneringen.

Det lösningsmedel, som används vid reaktionen, har visat sig vara viktigt, och ett polärt lösningsmedel har bedömts vara mest lämpligt som ett hjälpmedel vid reglering av dehalogeneringsgraden.

Således är etylacetat, etanol och metanol samtliga verksamma, varvid metanol utvalts som lösningsmedlet. 10 20 25 BO 3.5 ho 73,1 19ls3~0 Lämpliga vätehalogenidacceptorer innefattar (G1-Ch)-alkylamin, di [(c1-c',,)-a11 kaliumacetat och natriumacetat, varvid det utvalda reagenset utgöres av trietylamin. Vätehalogenidacceptorn bör föreligga i en mängd, som är åtminstone stökiometrisk i förhållande till mängden halogen- halogenid, som enligt beräkningar utvecklats, jämte 5-10 å överskott.

Den vid förfarandet enligt uppfinningen använda katalysatorn är en katalysator, som är tillräckligt reaktiv under reaktionsbeting- elserna för att avlägsna halogener från pyrimidylringen, men icke från fenylringen i föreningar med formeln I. Raney~nickel som kataly- sator har visat sig vara den utvalda katalysatorn.

Kommersiell Raney-nickel föreligger som en suspension i vatten, vilken suspension har ett högt pH. Fackmannen är medveten om att eniådan produkt, som en standardåtgärd, utsättes för tvättning, exem- pelvis med metanol för att avlägsna vatten och för att minska dess höga pH-värde. Således, för användning enligt föreliggande uppfinning, tvättas den kommersiella Raney-nickeln omsorgsfullt med etanol före användning. I detta fall innebär omsorgsfull tvättning omröring med etanol, förvaring under en timme, dekantering av det överliggande lösningsmedlet, tillsats av färsk etanol, och upprepning av omröring- en. Detta förfarande upprepas varje timme under några dagar och den tvättade Raney-nickeln förvaras därefter i etanol eller metanol.

Denna katalysator är därefter lämplig för användning vid förfarandet enligt uppfinningen.

Den mängd katalysator, som erfordras vid genomförandet av före- liggande uppfinning, är icke kritisk så länge som den föreligger i minst ett 2¿lQ_%-igt, eller eventuellt något större, överskott, räk- nat på vikten av den förening, som ska dehalogeneras. Så stora mäng- der som 100 vikts-% eller mer katalysator i överskott i förhållande till den mängd, som skall dehalogeneras, kan användas, och ett sådant överskott är icke skadligt, med undantag av att det ökar de totala materialkostnaderna.

Reaktionen genomföres lämpligast i en hydreringsapparat av låg- tryckstyp, exempelvis en apparat enligt Paar, vid vätgastryck av från ungefär 1 atm till ungefär 7,0 atm. Högre tryck tenderar att orsa- ka fullständig dehalogenering och/eller förstöring av pyrimidinring- en, i stället för den selektiva dehalogeneringen enligt uppfinningen.

Reaktionen genomföres vid temperaturer, som varierar från omgiv- ande rumstemperaturer till ungefär 60QC. Högre temperaturer än 60°C tenderar att orsaka maximal dehalogenering, istället för att medföra 10 15 20 25 BO 35 #0 1311943-0 selektiv dehalogenering av pyrimidinringen endast.

Reaktionstider från ungefär två h till ungefär arton h är till- fredsställande, varvid en tid av ungefär fem-sex h föredras. Reak- tionens förlopp kan på lämpligt sätt följas genom att observera änd- ringen i vätgastryck, vilken kan avläsas på hydreringsapparatens .manometer.

Vid reaktionens slutförande avfiltreras katalysatorn, tvättas med ytterligare lösningsmedel, och produkten isoleras från filtratet 'medelst inom facket välkända metoder.

De föreningar, som skall dehalogeneras, och som är identifierade genom den ovan angivna formeln I, kan lätt framställas.

Omsättningen av en pyrimidinon eller uracil med en difenylmetan, som är lämpligt substituerad med Q, i isättika katalyserad med bortrifluorideterat, följt av bromering med POBr eller klorering med POC13 i pyrimidinringens 2- och 4-ställningar.

Föreningar, i vilka X är brom eller klor i pyrimidinringens H- , ger föreningar med formeln I, där X är brom eller klor _ och 6-ställningar, framställes genom omsättning av en difenylmetanol, som är lämpligt substituerad med Q, med en malonsyraester följt av kondensering med formamidin och behandling med POBr3 eller P0Cl3. _ Föreningar, i vilka X är brom eller klor i pyrimidinringens 2,Ä,6-ställningar, framställes utan svårighet via malonsyraestern, såsom ovan angivits, följt av koñdensering av malonsyraestern med urea, och behandling av 2,4,6-pyrimidintrionen med P0Br3 eller POCl3, respektive.

Framställningen av sådana K-halogenfenyl-aHfenyl-5-(halogen- pyrimidyl)-metanföreningar, som är användbara som mellanföreningar vid förfarandet enligt uppfinningen, belyses mera specifikt på följ- ande sättQ ' En framställningsmetod innebär omsättningen av exempelvis 2,ü- diklorbenshydrol med uracil i isättika i närvaro av BF3. Detta ger 2,4-dihydroxi-5-(2,4-diklorbenshydryl)pyrimidinen. Behandling med' forsforoxiklorid i överskott ger 2,Å-diklor-5-(2,Ä-diklorbenshydryl)- pyrimidinen.

En annan framställningsmetod genomföres genom omsättning av 2,4- -diklorbenshydrollnednmlonamid i närvaro av syra och BF3 för erhållan- de av 2,Ä-diklorbenshydrylmalonamid, som i sin tur får reagera med formamid i närvaro av dimetylsulfoxid och bas för att ge ü,6-dihydroxi- -5-(2,Q-diklorbenshydryl)pyrimidin. Denna dihydroxiförening får rea- gera med ett överskott av fosforoxiklorid för att ge ü,6-di- 10 215 20 N UI 30 35 14,0 s 731 19113-0 klor-5-(2,Å-diklorbenshydryl)pyrimidinen.

Syntesen av de föreningar, som skall dehalogeneras, belyses medelst nedanstående framställningsmetoder.

Framställningsmetod 1 2,h-aiklor-5-§2,h-diklorbensnzarzl)2Xrimidin steg 1. Till en blandning av Sh g (0,75 moi) uracil teh 250 ml isättika och 37,5 g bortrifluorid sattes 189,7 g (o,75 moi) 2,4- diklorbenshydrol. Blandningen återflödades under ett h varefter ytterligare 50 ml isättika tillsattes. Efter återflödning under två h tillsattes ytterligare 10 g bortrifluorid. Efter återflödning un- der tre h tillsattes 25 ml ättiksyra och 10 g av benshydrolen. Vid slutet av dessa fem timmar tillsattes 10 g benshydrol, 25 ml ättik- syra och 10 g bortrifluorid. Efter sju timmar avbröts återflödet och Vreaktionsproduktblandningen filtrerades och filtratet hälldes på is och omrördes. Det fasta material, som separerades, awiltrerades, tvättades två gånger med eter och vägdes. Utbytet var 170,h g (65% av det teoretiska). Denna produkt identifierades som 2,h-dihydroxi- -5-(2,Ä-diklorbenshydryl)pyrimidin, smältpunkt 302-306°C.

I Steg 2. Till en blandning av H00 g fosforoxiklorid och 10 g dimetylformamid sattes 70 g 2,H-dihydroxi-5-(2,ü-diklorbenshydryl)- pyrimidin, som framställts enligt ovan, och 10 g dimetylformamid, och blandningen återflödades under ett h. Överskottet av fosforoxi- klorid avlägsnades genom destillering och reaktionsproduktblandning- en hälldes därefter under omröring på is. Den vattenhaltiga bland- ningen extraheradés med eter, extrakten sammanslogs och tvättades med portioner av kallt vatten. Eterlösningen torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, torkningsmedlet avfiltrerades, och eterlös- ningen koncentrerades. Det så erhållna fasta materialet omkristal- liserades ur isopropylalkohol för att ge ett fastämne med smältpunkt av ungefär 114-11500. Utbyte 38,7 g. Materialet identifierades som 2,4-diklor-5-(2,4-diklorbenshydryl)pyrimidin.

Framställningsmetod 2 4,6-aik1or-5-(2,4-dikiorbensnyary1)pyrimiain Steg 1. En blandning av 5,1 g (0,05 mol) malonamid, 20 ml 98-100% myrsyra, 12,7 g (0,05 mol) 2,ü-diklorbenshydrol, och 5 g bortrifluorid framställdes och återflödades under ungefär 10-15 min.

Reaktionsproduktblandningen hälldes i vatten, och fastämnena, som utfä11des,nvf11trerades och tvättndes i ordningsföljd med vatten och eter. Produkten idontiflorados genom clomonturnnnlys och NMR-spoktre som den önskade 2,Ä-diklorbenshydryl-malonamiden, som hade en smält- ä” *PÜÜRXADDDKD i QUALITY 10 15 20 ,25' 30 35 40 131 1943-0 6 punkt av 279-28300. Utbyte 9,4 g (55,6%). Produkten användes utan ytterligare rening i nästföljande syntessteg. steg 2. En blandning av 16,9 g (o,o5 nal) zß-diklbrbanshydryl- malonamid (framställd såsom beskrivits ovan), 60 ml formamid, 60 ml dimetylsulfoxid, och 6,0 g natriummetoxid upphettades till 12500.

Efter ett h vid 125°C tillsattes 1 g natriummetoxid reaktionsbland- ningen. Denna tillsats av 1 g natriummetoxid upprepades varje timme tills totalt_8 g natriummetoxid hade tillsats. Upphettning fortsatte 'under ytterligare 7 h, dvs under totalt 15 h. Reaktionsproduktbland- ningen hälldes i vatten, och den lilla mängden olösligt material av- filtrerades. Filtratet surgjordes med koncentrerad klorvätesyra. Det fasta materialet,som utfälldes, avfiltrerades och tvättades i ord- ningsföljd med vatten och eter och vakuumtorkades. Fastämnet hade en smältpunkt av 285-28800. Det identifierades medelst elementaranalyser och NHR-spektrum som 4,6-dihydroxi-5-(2,4-diklorbenshydryl)pyrimidin. steg 3. En blandning av 10,0 g (28,8 mmnl) lhé-alnyarnxi-s- (2,4-diklorbenshydryl)pyrimidin och 90 ml fosforoxiklorid i en 250 ml rundbottnad kolv återflödades över natten. Överskottet av fosfor- oxiklorid avlägsnades genom destillation och reaktionsproduktbland- ningen hälldes på en blandning av is och kloroform. Blandningen gjor- des basisk (pH 8) med fast natriumkarbonat. Det organiska skiktet separeradesoch tvättades med mättad natriumbikarbonatlösning följt av vatten. Det organiska skiktet torkades, filtrerades för avlägsnan- de av torkmedlet, och filtratet indunstades i vakuum för att ge en gulaktig olja, som kristalliserade vid skrapning och gav ett ljus- gult pulver vid tillsats av pentan. Det ljusgula fastämnet avfiltrera- des och vägdes och visade sig ha en vikt av 8,8 g. Det omkristallise- rades ur isopropylalkohol för att ge en kristallin produkt med en 'smältpunkt av ungefär 138-13900 och denna produkt identifierades som 4,6-diklor-5-(2,4~diklorbenshydryl)pyrimidin, utbyte: 70% av teore- tiskt.

Det förbättrade dehalogeneringsförfarandet enligt uppfinningen belyses av följande exempel. ' Exemgel 1 ar(2,4-diklorfenyl)-a-fenyl-5-pvrimidylmetan utgående från 4,6- -diklor-5-(Q,4-diklorbenshydryl)pyrimidin.

En blandning av 3,8 g (o,o1 mal) 4,ó-diklor-s-(zfludiklbr- benshydry1)pyrimidin, 100 ml metanol, 2,2 g trietylamin, och 8 g Raney-nickel infördes i en 500 ml reduktionskolv och utsattes för ett vätgastryck i en-apparat enligt Paar vid omgivande rumstempera- 10 15 20 25 731 1916-0 tur och ett ursprungstryck av 2,88 kp/cmz. Vid slutet av en 13,5 h lång tidsperiod hade något mer än den teoretiska mängden väte upptagits och reaktionen avbröts. Katalysatorn filtrerades och tvät- tades väl med metanol. Filtratet indunstades i vakuum för att avlägs- na metanollösningsmedlet, varvid en gummiartad återstod kvarlämnades.

Den gummiartade återstoden upplösæs i eter, tvättades med vatten, vattenskiktet separerades, extraherades två gånger med eter och de sammanslagna eterextrakten och det ursprungliga eterskiktet tvättades åter med vatten, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indun- stades, först vid atmosfärstryck och därefter under fullt vakuum.

Denna återstod vägde 2,8 g (90,fl% utbyte). Äterstoden analyserades med hjälp av ångfaskromatografi och visade sig innehålla 96% av den önskade diklorföreningen.

Exemgel 2 Q-(2,Ä-diklorfenyl)-Q-fenyl-5-pyrimidylmetan utgående från 2,ü- -diklor-5-(2,N-diklorbenshydryllpyrimidin.

En blandning av 3,11 g (u,o1 moi) 2,1s-«111«1«»1~-f-(:z,I4-<111«1Urnßns- hydryl)pyrimidin, 95 ml metanol, 2,2 g trietylamin, och H g tvättad Raney-nickel infördes i en 500 ml reduktionskolv och utsattes för vätgastryck (3,16 kp/cmz vid reduktionens början) i en reduktions- apparat enligt Paar vid omgivande rumstemperatur. Efter två h hade vätgastrycket stabiliserats och reaktionen avbröts. Reaktionsprodukt- blandningen filtrerades och katalysatorn tvättades omsorgsfullt med metanol. Filtratet koncentrerades vid förminskat tryck och återstoden upparbetades såsom beskrivits i exempel 3 för erhållande av «-(2,4- -diklorfenyl)-Q-fenyl-5-pyrimidylmetan i 95% utbyte och med en ren- het av 90% såsom fastställts medelst ångfaskromatografi.

Claims (3)

'musens-o i 8 I u A Å ,PATENTKRAV

1. Förfarande för dehalogenering av pyrimidylringen i en förening med formeln där minst ett X är klor, brom eller jod, och övriga väte; Q är klor eller fluor; och n är ett heltal uppgående till 1-5, k ä n n e t e c k - n a t av att föreningen bringas i beröring med vätgas i närvaro av en katalysator i form av Raney-nickel i ett lösningsmedel omfattande metanol och i närvaro av en vätehalogenidacceptor omfattande hydrazin, (cfcfi-alkyiamin, dificfcwaikyiflåmin, triflcfchyalkylflamin, pyri- din, natriumacetat eller kaliumacetat, varvid mängden katalysatoríär minst 5 vikta-%, räknat på den förening, som skall dehalogeneras, och mängden vätehalogenidacceptor är åtminstone stökiometrisk i förhållande till den beräknade mängden bildad halogenhalogenid.

2. ; Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att vätehalogenidacceptorn utgöres av trietylamin.

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä_n n e t e c k - n a t av att utgångsföreningen utgöres av 2,ü-diklor-5-(2,h-dik1orbens- hydryl) pyrimidin eller ü,6-diklor-5-(2,Ä-diklorbenshydryl)pyrimidin. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: ChemicaL abstracts. 54(1960): sp. 5585i. Augustine, R L, Catatytic hydnogenation. Techniques and appLícations in organic synthesís. Neu York 1965, p. 129.