SE1150819A1 - Förfarande för derivatisering av en kemisk komponent i trä - Google Patents

Abstract

Uppfinningen avser ett förfarande för framställning av betulonsyra eller betulinsyra utifrån betulin, varvid förfarandet innefattar ett steg med oxidation av betulin till betulonaldehyd och/eller betulinaldehyd med en oxidationsprocess katalyserad av en Pd(ll)katalysator i närvaro av disyre.

Description

15 20 25 Lämpligheten hos betulin och dess derivat för medicinska och kosmetiska ändamål och för industriella kemiska ändamål är i viss mån känd. Använ- dande av betulinsyra för kosmetiska ändamål, exempelvis som tillväxtgyn- nande medel och som komponenter i hudkrämer, är känt från WO 0003749.

Publikationen WO 0174327 beskriver användande av betulinsyra i solskydds- krämer för att förebygga de skadliga verkningarna av UV-Ijus. Publikationen WO 07141389 beskriver användande av betulonsyra för flera kosmetiska ändamål, och i WO 07141391 beskrivs användande av betulonsyra och vissa betulinderivat som medel mot protozoer. Publikationen WO 07141383 beskriver användande av betulinsyra och betulonsyra som medel för att hindra skadedjur från att äta.

Betulinsyra med strukturen 3 enligt reaktionsschema A nedan kan isoleras tex från björknäver (Betula sp.) eller korken från korkek (Quercus suber L.) genom extraktion, och den kan också framställas med flera förfaranden som i huvudsak grundar sig på direkt oxidation av betulin eller nävermaterial.

Reaktionsschema A nedan visar direkt oxidation av betulin 1 enligt US 6 280 778 i form av Jones-oxidation i närvaro av krom(Vl)oxidkatalysator till att ge betulonsyra 2, följt av selektiv reducering av den på detta sätt erhållna betulonsyran 2 med natriumhydroxid till att ge betulinsyra 3.

Reaktionsschema A Jonesoaddaion CrOÄ Problemet med ovanstående förfarande är att krom(Vl)oxidkatalysatorn är karcinogen och att reaktionen också ansamlar stora mängder avfall. 10 15 20 25 30 Ett alternativt förfarande för framställning av betulinsyra beskrivs i US 5 804 575 och innefattar ett oxidationssteg där 3-ß-hydroxylgruppen i betulin skyddas genom acetylering. På detta sätt hindras isomerisering och oxidation av den sekundära hydroxylgruppen i betulin. Skyddandet av S-ß-hydroxylgruppen tillför emellertid ett nytt processteg till detta förfarande, eftersom den skyddande gruppen måste avlägsnas för syntesen av fri betulinsyra.

Syftena med uppfinningen Syftet med föreliggande uppfinning är att bli av med nackdelarna hos den ovannämnda teknikens ståndpunkt.

Det första syftet är att utveckla ett miljövänligt förfarande för oxidation av betulin till betulinsyra och/eller betulonsyra.

Det andra syftet är att utveckla en oxidationsprocess i industriell skala för oxidation av betulin till betulinsyra och/eller betulonsyra med stort utbyte och låga kostnader.

Det tredje syftet är att utveckla en process för oxidation av betulin till betulin- syra och/eller betulonsyra, varvid produkten är färdig att användas utan alltför mycket rening, även för medicinska och kosmetiska användningsområden.

Det fjärde syftet är att utveckla ett syntesförfarande för betulinsyra och/eller betulonsyra som skulle erfordra så få processteg som möjligt.

Beskrivning av uppfinningen De ovannämnda syftena kan uppnås med förfarandet enligt patentkrav 1.

Förfarandet enligt uppfinningen avser framställning av betulonsyra och/eller betulinsyra utifrån betulin, varvid förfarandet innefattar ett steg där betulin först 10 15 20 25 30 oxideras till betulonaldehyd eller betulinaldehyd med en oxidationsprocess som katalyseras av en katalysator på grundval av Pd(l|) i närvaro av disyre.

Med disyre avses här 02 som föreligger i atmosfären eller O; som har ungefär samma aktivitet som 02 som föreligger i atmosfären.

Den allmänna tanken bakom uppfinningen är att betulin först oxideras i närvaro av en katalytisk mängd palladiumkatalysator och disyre till betulon- aldehyd och eventuellt även betulinaldehyd, varefter betulonaldehyd oxideras vidare till betulonsyra, varpå betulonsyra reduceras till betulinsyra. Oxidatio- nen av betulin till betulonaldehyd är en homogen palladiumkatalyserad process. Palladiumkatalysatorn används i katalytisk mängd, och pa||adium- enheten i palladiumkatalysatorn reduceras till pa||adium(0) under oxidationen av betulin till betulonaldehyd eller betulinaldehyd. Palladiumkatalysatorn återbildas genom att palladium(0)enheten åter oxideras till en palladium(ll)- enhet. Det har också överraskande visat sig att betulin kan oxideras med en Pd(l|)katalysator och luft till betulonaldehyd eller betulinaldehyd och vidare till betulonsyra eller betulinsyra samtidigt och utan rening genom att ytterligare oxidationsmedel används inom reaktionerna i steg 2 eller 5 i reaktionsschema 1 i det följande.

Framställningen av betulonsyra och/eller betulinsyra utifrån betulin enligt det ovannämnda förfarandet, varvid det första steget sker genom katalytisk oxidation med användande av en palladium(ll)katalysator, har stor omvand- lingshastighet och stor selektivitet.

På grund av en höggradigt selektiv omvandling och möjligheten att återbilda palladiumkatalysatorn är reaktionen miljövänlig, och den framställda betulin- syran eller betulonsyran är tillräckligt ren för att användas exempelvis för farmaceutiska eller kosmetiska ändamål.

Enligt en utföringsform innefattar förfarandet följande steg: 10 15 20 25 30 (a1) betulin oxideras till betulonaldehyd i närvaro av en katalysator och ett oxidationsmedel, (a2) denna betulonaldehyd oxideras till betulonsyra med ett oxidationssystem, (a3) denna betulonsyra reduceras till betulinsyra genom användande av ett reducerande medel, varvid - oxidationen inom steg (a1) genomförs med en Pd(ll)katalysator i närvaro av disyre.

Enligt en annan utföringsform innefattar förfarandet följande steg: (b1) betulin oxideras till betulinaldehyd i närvaro av en katalysator och ett oxidationsmedel, (b2) denna betulinaldehyd oxideras till betulinsyra med ett oxidationssystem, varvid - oxidationen inom steg (b1) genomförs med en Pd(ll)katalysator i närvaro av disyre.

Enligt en annan utföringsform av uppfinningen oxideras betulin först med en Pd(ll)katalysator och luft till betulonaldehyd eller betulinaldehyd, och den erhållna betulonaldehyden eller betulinaldehyden oxideras utan rening vidare till betulonsyra eller betulinsyra med användande av ytterligare oxidations- medel. I praktiken sker den katalytiska oxidationen av betulin och oxidationen av betulonaldehyd eller betulinaldehyd till motsvarande syror samtidigt, i ett och samma kärl. Betulonsyra kan reduceras till betulinsyra med användande av kända reduceringsförfaranden, exempelvis genom användande av reducering med natriumborhydrid (NaBH4).

Det nämnda förfarandet, som kallas oxidation i ett kärl, innefattar följande processteg: 10 15 20 25 30 (c1) betulin oxideras till betulonaldehyd i närvaro av en katalysator och ett oxidationsmedel, (c2) denna betulonaldehyd oxideras till betulonsyra med ett oxidationssystem, (c3) denna betulonsyra reduceras till betulinsyra genom användande av ett reducerande medel, eller (d1) betulin oxideras till betulinaldehyd i närvaro av en katalysator och ett oxidationsmedel, (d2) denna betulinaldehyd oxideras till betulinsyra med ett oxidationssystem, varvid - den katalytiska oxidationen av betulin inom steg (c1) och (d1) genomförs med en Pd(||)-katalysator i närvaro av disyre, och - reaktionen för katalytisk oxidation av betulin till betulonaldehyd eller av betulin till betulinaldehyd i steg (c1) och (d1) och oxidationen av betulon- aldehyd till betulonsyra (steg c2) eller av betulinaldehyd till betulinsyra (steg (d2) genomförs samtidigt, i samman reaktionskärl.

Eftersom den betulonaldehyd eller betulinaldehyd som erhålls inom detta förfarande i ett kärl inte isoleras utan används som den är har detta förfarande fördelen att vara ett effektivt och ekonomiskt förfarande för framställning av betulonsyra eller betulinsyra utifrån betulin. Denna utföringsform av förfarandet enligt uppfinningen kan vara lämplig för storskalig omvandling av betulin till betulinsyra eller betulonsyra.

Varken det ovannämnda allmänna förfarandet för syntes av betulinsyra eller betulonsyra eller det ovannämnda så kallade förfarandet i ett kärl erfordrar att de funktionella grupperna i betulin skyddas med skyddande grupper. Således 10 15 20 25 erfordras inte heller bortspjälkning av de skyddande grupperna. Antalet reaktionssteg minskar därmed.

Med en homogen palladiumkatalyserad process avses här att den enda kata- lysatorn är en pa|ladium(l|)katalysator, utan att någon bidragande katalysator föreligger.

Framställningen av betulinsyra och betulonsyra utifrån betulin sker i huvudsak enligt följande reaktionsschema 1.

Reaktionsschema 1 J: 44. . J/ ' OH ä v HO __) OOH Ho âßauhn 0' Bewionaluewp 0 i Betulonsyta \\4 i _ 11. _ 3 HO %O HO Baunnaløeriin »följ/gå 3 OH Belulins-fra Den katalytiska oxidationen av betulin till betulonaldehyd sker via reaktions- väg 1 (för syntes huvudsakligen av betulonaldehyd) eller via reaktionsväg 4 (för syntes huvudsakligen av betulinaldehyd). Den katalytiska oxidationen av betulin till betulonaldehyd eller betulinaldehyd är det första steget vid fram- ställning av betulinsyra och/eller betulonsyra utifrån betulin.

Under den katalytiska oxidationen av betulin till betulonaldehyd via reaktions- väg 1 kan också en viss mängd betulinaldehyd erhållas, vilken kan oxideras direkt till betulinsyra med reaktion 5 (via reaktionsväg 5) i reaktionsschema 1.

Oxidationen av betulonaldehyd till betulonsyra sker via reaktionsväg 2 med användande av ett lämpligt oxidationssystem. Betulonsyran reduceras sedan till betulinsyra med reaktion 3 (via reaktionsväg 3). 10 15 20 25 30 Den katalytiska oxidationen av betulin kan också ske via reaktionsväg 4, varvid betulinaldehyd erhålls. Betulinaldehyd kan oxideras direkt via reaktions- väg 5 till betulinsyra med användande av samma oxidationssystem eller ett annat än det oxidationssystem som nämndes ovan och användes vid oxidationen av betulonaldehyd till betulonsyra med reaktion 2.

Vid den katalytiska oxidationsreaktionen från betulin till betulonaldehyd med reaktion 1 eller 4 används molekylärt disyre som enda oxidationsmedel. Den primära syrekällan är luft.

Inom den katalytiska processen för oxidation av betulin med användande av reaktion 1 eller 4 kan flera olika palladium(l|)kata|ysatorer användas. En palladium(ll)katalysator har den allmänna formeln (|): R1 LnPdun Ü) \ R2 För palladiumkatalysatorn med formeln (I) gäller att n är vilket heltal som helst från 0 till 2, och om n är 0 saknas liganden L; L är vilken lämplig ligand som helst som innehåller minst en kväveatom (N-ligand), vilken kan användas för att kelatbinda palladiummetallen i palladium(ll)kata|ysatorn. Lämpliga ligander återfinns också i referenserna Karimi, B och Zamani, A., Recent advances in the homogeneous palladium- catalyzed aerobic oxidation of alcohols, J. Iran. Chem. Soc., volym 5, suppl., oktober 2008, sid. S1-S20, eller Gligorich, M och Sigman, M., Recent advances and challenges of palladium(l|)-catalyzed oxidation reactions with molecular oxygen as the sole oxidant, Chem. Commun., 2009, 3854-3867.

I synnerhet kan liganden väljas bland aromatiska och alifatiska envärda och tvåvärda aminer och envärda och tvåvärda heteroarener. Dessa kan kelat- binda palladium och bilda komplex med palladium(ll)föreningar. Liganden L innefattar tvåvärt pyridin och tvåvärd trietylamin samt envärd hydrotalcit. 10 15 20 25 30 Uttrycket ”amin” betecknar här en amingrupp vilken härrör från en ammoniak- grupp, där en, två eller tre väteatomer kan vara utbytta mot substituenter.

Substituenten i en amingrupp är en arylgrupp i fallet med aromatiska aminer och en alifatisk alkylgrupp i fallet med alifatiska aminer.

En alifatisk alkylgrupp är här en substituent med en grenad eller ogrenad mättad kolvätekedja med 1 till 10 kolatomer, företrädesvis 1 till 4 kolatomer.

En arylgrupp kan vara en omättad aromatisk karbocyklisk grupp eller en heteroarylgrupp.

Den omättade aromatiska karbocykliska gruppen har 3 till 12 kolatomer och innehåller en enda ring eller flera kondenserade ringar, varav minst en ring är aromatisk, varvid den omättade aromatiska karbocykliska gruppen kan vara osubstituerad eller substituerad. En föredragen omättad aromatisk karbo- cyklisk grupp är fenyl.

En heteroaren är här en förening med ett monocykliskt, bicykliskt eller tricykliskt ringsystem som innehåller en, två eller tre aromatiska ringar och innehåller minst en kväveatom i en aromatisk ring, och vilken kan vara osubstituerad eller substituerad. En föredragen heteroaren är pyridin.

Med heteroaryl avses en funktionell grupp som härleds från en heteroaren.

Varje symbol Rl eller R2 betecknar en funktionell grupp, vald oberoende bland aminer, arylgrupper, karboxylater, estrar, ketoner, halogener och nitrater, varvid följande gäller: arylgruppen har samma definition som i det föregående, och en föredragen arylgrupp är fenyl; karboxylat betecknar en anjon som härleds från en karboxylsyra och som bildar ett salt med pal|adium(||)katjonen, och företrädesvis härleds karboxy- latet från en lågkarboxylsyra, såsom ättiksyra; 10 15 20 25 30 10 ester betecknar en alkylester, företrädesvis en lågalkylester; keton betecknar en alkylketon, företrädesvis en Iågalkylketon eller lågalkyl- diketon, och en föredragen lågalkyldiketon är acetylacetonat.

Föredragna palladium(|l)katalysatorer med den allmänna formeln (I) innefattar följande katalysatorer, om ingen ligand föreligger (n = 0): palladium(ll)acetat Pd(OAc)2, fenylpalladium(ll)acetat Pd(C6H5)(O2CCH3), palladium(ll)acety|- acetonat Pd(acac)2, pa|ladium(ll)nitrat Pd(NO3)2.

Föredragna palladium(ll)katalysatorer med den allmänna formeln (I) i vilka ligander föreligger (n = 1 eller n = 2) är sådana där palladium(ll)katalysatorn har den allmänna formeln (IA): LnPd(||)R2 (IA) där liganden L definieras på samma sätt som i det föregående och R definieras på samma sätt som R1 eller R2 ovan.

Palladium(II)kataIysatorn med formeln (IA) innefattar följande föredragna Pd(ll)komplex: pa|ladium(lI)-hydrotalcitkomplex, palladium(|l)förening-pyridin- komplex och pa||adium(l|)förening-trietylaminkomplex (trietylamin = TEA).

Dessa innefattar följande viktiga paIladium(ll)katalysatorer: (py)2Pd(OAc)2, (py)2Pd(acac)2, (py)2Pd(NO3)2 , (NEt3)2Pd(OAc)2, (NEt3)3Pd(OAc)2, varvid py betecknar pyridin och Et betecknar etyl.

Det första stadiet av reaktionsschema 1, katalytisk oxidation av betulin med pa|ladium(ll)kata|ysator och luft till betulonaldehyd eller betulinaldehyd, sker enligt reaktionssteg 1 eller 4. Det genomförs i vilket lämpligt inert organiskt lösningsmedel som helst, i vilket åtminstone betulin är lösligt. 10 15 20 25 30 11 Ett inert lösningsmedel är här ett sådant som inte reagerar i någon betydande utsträckning med betulin eller dess derivat eller reagens som används inom förfarandena enligt reaktionsschema 1 (exempelvis oxidationsmedel).

Lämpliga inerta lösningsmedel kan väljas bland mättade eller omättade alifatiska kolväten, grenade eller ogrenade alifatiska kolväten, halogenerade alifatiska kolväten, aromatiska kolväten, fluorerade lösningsmedel, klorerade lösningsmedel, etrar, estrar, ketoner, H20 eller blandningar därav.

Företrädesvis väljs det inerta lösningsmedlet bland toluen, xylen, dekalin, DMSO, fluorerade lösningsmedel, perfluoroalkaner, tex perfluorodekalin (som också kan förbättra lösligheten hos 02), THF, CH2Cl2, H20 eller blandningar därav.

De mest föredragna inerta lösningsmedlen för detta system väljs bland alifatiska och aromatiska kolväten (t ex toluen, xylener, dekalin), fluorerade och perfluorerade alkaner (t ex perfluorodekalin), klorerade lösningsmedel (t ex CHgClz) och etrar (t ex tetrahydrofuran).

Det andra stadiet för framställning av betulonsyra och/eller betulinsyra utifrån betulin sker via reaktionsväg 2 eller 5 i reaktionsschema 1. Betulonaldehyd från reaktionssteg 1 (via reaktionsväg 1) oxideras till betulonsyra med reaktionssteg 2 (via reaktionsväg 2) med användande av ett lämpligt oxidationssystem. Betulinaldehyd från reaktion 4 (via reaktionsväg 4) oxideras till betulinsyra med via reaktionsväg 5 med användande av ett lämpligt oxidationssystem.

Om detta andra reaktionsstadium genomförs omedelbart efter eller samtidigt med det första reaktionsstadiet (efter reaktionssteg 1 eller 4) är det lösnings- medel som används inom det företrädesvis sådant att betulin och betulon- aldehyd och/eller betulinaldehyd är lösliga i det. I detta fall är de föredragna lösningsmedlen desamma som i det föregående. Om det andra reaktions- stadiet (reaktionssteg 2 eller 5) genomförs oberoende av det första reaktions- stadiet (reaktionssteg 1 eller 4), exempelvis i ett separat kärl, kan lösnings- 10 15 20 25 30 12 medlet vara vilket lämpligt organiskt lösningsmedel som helst i vilket betulon- aldehyd eller betulinaldehyd är löslig och vilket inte reagerar med reagensen.

Det tredje stadiet för framställning av betulonsyra utifrån betulin sker via reaktionsväg 3 (med reaktionssteg 3) i reaktionsschema 1. lnom detta reaktionssteg 3 reduceras betulonsyra till betulinsyra med användande av vilket lämpligt reduktionsmedel som helst, såsom NaBH4, LiBH4 eller KBH4.

Reduktionen av betulonsyra till betulinsyra enligt reaktionssteg 3 kan också genomföras med användande av vanliga förfaranden, kända på teknikens ståndpunkt.

Det finns många tänkbara alternativ som kan användas som oxidationssystem inom reaktionssteg 2 eller 5. Ett sådant oxidationssystem innefattar ett lämp- ligt oxiderande medel och eventuellt en buffert och eventuellt hjälpämnen.

De oxiderande medel som används kan företrädesvis väljas bland 02, natriumhypoklorit (NaOCl), natriumklorit (NaClOz), kaliumklorit (KClOg), kaliumhypoklorit (KOCI), peroxider, såsom väteperoxid (H2O2), hypervalenta jodreagens (t ex 2-jodoxibensoesyra (IBX), 2-jodoxibensensulfonsyra (IBS)), Oxone (2KHSO5, KHSO4, K2SO4) och ftalimider, såsom N-hydroxiftalimid, och blandningar av dessa. Beträffande andra tänkbara oxiderande medel hänvisas till litteraturen inom detta område. Om betulinaldehyd syntetiseras genom katalytisk oxidation av betulin (via reaktionsväg 4 i reaktionsschema 1) kan den omvandlas direkt till betulinsyra genom oxidation av betulinaldehyd.

I kombination med de nämnda oxiderande medlen är det ofta gynnsamt att använda en lämplig buffert i ett oxidationssystem. Dessa buffertar kan väljas bland följande: KH2PO4, Na2HPO4, NaH2PO4, CHES, MES (N-morfolino)-etansulfonsyra, TAPS ([tris-(hydroximetyl)-metyl]-amino}-propansulfonsyra), bicin (bis-(2- hydroxietyl)-glycin), Tris (tris-(hydroximetyl)-metylamin), tricin (N-tris-(hydroxi- metyl)-metylglycin), TAPSO (S-[N-trís-(hydroximetyl)-metylamino]-2-hydroxi- propansulfonsyra), HEPES (4-2-hydroxietyl-1-piperazinetansulfonsyra), TES 10 15 20 25 30 13 (2-{[tn's-(hydroximetyl)-metyl]-amino}-etansulfonsyra), MOPS (3-(N-morfolino)- propansulfonsyra), PIPES (piperazin-N,N'-bis-(2-etansulfonsyra), kakodylat (dimetylarsinsyra), SSC (saltlösning med natriumcitrat) och MES (2-(N- morfolino)-etansulfonsyra). l det följande ges pH-områden för flera av de ovannämnda buffertarna: KH2PO4, pH 5,8-8, NaHgPO-l, pH 6-7,5, och CHES, pH 8,6-10.

I det följande ges pKa vid 20° C ApKal°C för flera av de ovannämnda buffertarna: MES 6,15 -0,011, ADA 6,6 -0,011, PIPES 6,8 -0,0085, ACES 6,9 -0,020, cholaminklorid 7,1 -0,027, BES 7,15 -0,016, TES 7,5 -0,020, HEPES 7,55 -0,014, acetamidoglycin 7,7 - , tricin 8,15 -0,021, glycinamid 8,2 -0,029, bicin 8,35 -0,018. l det följande ges pKa vid 25° C (buffertområdets temperaturverkan), dpH/dTi (1/K) med molvikt och föreningens fullständiga namn för flera av de ovannämnda buffertarna: TAPS 8,43 7,7-9,1 -0,018 243,3 3-{[trís-(hydroximetyl)-mety|]-amino}-propan- sulfonsyra, bicin 8,35 7,6-9,0 -0,018 163,2 N,N-bis-(2-hydroxietyl)-glycin, Tris 8,06 7,5-9,0 -0,028 121,14 tris-(hydroxímetyl)-metylamin, tricin 8,05 7,4-8,8 -0,021 179,2 N-tris-(hydroximetyl)-metylglycin, TAPSO 7,635 7,0-8,2 259,3 3-[N-tris-(hydroximety|)-mety|amino]-2-hydroxi- propansulfonsyra, HEPES 7,55 6,8-8,2 -0,014 238,3 4-2-hydroxietyl-1-piperazinetansulfonsyra, TES 7,40 6,8-8,2 -0,020 229,20 2-{[tris-(hydroximety|)-metyl]-amino}-etan- sulfonsyra, MOPS 7,20 6,5-7,9 -0,015 209,3 3-(N-morfolino)-propansulfonsyra, PIPES 6,76 6,1-7,5 -0,008 302,4 piperazin-N,l\l'-bis-(2-etansulfonsyra), kakodylat 6,27 5,0-7,4 138,0 dimetylarsinsyra, SSC 7,0 6,5-7,5 189,1 saltlösning med natriumcitrat och MES 6,15 5,5-6,7 -0,011 195,2 2-(N-morfolino)-etansulfonsyra_ 10 14 De ovannämnda hjälpämnena för oxidationssystem med användande av reaktionsväg 2 eller 5 i reaktionsschema 1 (oxidation av betulonaldehyd eller betulinaldehyd till motsvarande syra) innefattar eventuellt avlägsnande av palladium. Dessa avlägsnande medel används i synnerhet när betulonsyra framställs så att reaktionssteg 1 och 2 genomförs samtidigt eller när betulin- syra framställs så att reaktionssteg 4 och 5 i reaktionsschema 1 genomförs samtidigt (detta är det så kallade oxidationsförfarandet i ett kärl). När betulin- syra eller betulonsyra syntetiseras med användande av det ovannämnda förfarandet i ett kärl används betulonaldehyd eller betulinaldehyd som har erhållits vid den katalytiska oxidationen av betulin enligt reaktionssteg 1 eller 4 som sådana, det vill säga utan att isoleras innan de används inom de påföljande reaktionsstegen 2 och 5. 10 15 20 25 30 15 Återbildandet av palladium(ll)katalysatorn ökar väsentligt den övergripande processeffektiviteten hos processen enligt reaktionsschema 1. Återbildande av katalysatorn är särskilt viktigt vid storskalig framställning. Det finns många kända palladiumavlägsnande medel, vilka kan användas efter den katalytiska oxidationsprocessen via reaktionsväg 1 eller 4 för att avlägsna använda palladium(O)föreningar. Palladiumavlägsnande medel som kan användas för att avlägsna använda palladium(0)föreningar är kända från litteraturen inom detta område. Dessa lämpliga pal|adium(0)avlägsnande medel innefattar fria, polymerbundna, kiseldioxidburna eller me kiseldioxid funktionaliserade avlägsnande medel. Lämpliga funktionella grupper i pal|adium(0)avlägsnande medel innefattar tiol, tiokarbamid, cystein, dimerkaptotriazin (DMT), amin, diamin, triamin, imidazol, triamintetraättiksyra (TAAcOH), triamintetraacetat- natriumsalt (TAAcONa), exempelvis men inte uteslutande 3-(dietylentriamino)- propyl, DL-ditiotreitol, etylendiamintriättiksyraacetamid, N,N,N'-trimety|etylen- diamin, 6-tionikotinamid, bis-[(difenylfosfanyl)-metyl]-amin, 2-merkapto- etylamin, bipyridin, 3-(etylendiamino)-propyl, B-merkaptopropyl, 2-(4-(etylen- diamino)-bensyl)-etyl, 3-(1-tioureido)-propyl, N-acetyl-L-cystein, merkapto- fenylaminobut-2-enoatester, trimerkaptotriazin, triamintetraacetat och triamin- tetraacetatnatriumsalt.

Inom en utföringsform av uppfinningen är det palladiumavlägsnande medlet N-acetyl-L-cystein (som används i 11-faldigt överskott) eller QuadraPure MPA (merkaptofenylaminobut-2-enoatester).

De ovannämnda hjälpämnena för oxidationen kan också innefatta oxidations- förhindrande medel som förhindrar icke önskvärd oxidation av betulin eller dess derivat (betulonaldehyd eller betulinaldehyd).

Oxidationsförhindrande medel är välkända inom detta område, och de är vanligen föreningar som i sig själva oxideras reversibelt eller irreversibelt.

Typiska oxidationsförhindrande medel innefattar olefiner, såsom 2-metyl- buten, eller mer elektronrika reaktionsparter som offrande elektrofila avlägsnande medel (t ex resorcinol, 1,3-dihydroxibensen). 10 15 20 25 30 16 Pd-katalysatorn kan vara bunden på ett konventionellt katalysatorunderlag, såsom zeolit, aluminiumoxid, kol eller liknande.

Molekylsåll, företrädesvis MS på 3 Å, kan eventuellt användas för att öka hastigheten hos den av Pd(OAc)2-pyridin katalyserade oxidationen och för att förbättra katalysatorns stabilitet genom att minska utfällningen av Pd(0).

I samband med föreliggande uppfinning kan olika tillsatser och åtgärder vara användbara för att förbättra processens effektivitet. Dessa tillsatser innefattar fasöverföringskataIysatorer, om en heterogen reaktionsblandning används inom någon av reaktionsvägarna 1, 2, 3, 4 och 5 i reaktionsschema 1. Fas- överföringskatalysatorer används i heterogena reaktionsblandningar för att underlätta överföringen av ett reagens från en fas till en annan. Det är också känt att fasöverföringskatalysatorer ibland ökar reaktionshastigheten och minimerar slöseriet med lösningsmedel, eftersom reaktionerna tenderar att vara heterogena. Den fasöverföringskatalysator som används här kan väljas bland ammoniumsalter, heterocykliska ammoniumsalter och fosfoniumsalter.

Föredragna fasöverföringskatalysatorer kan väljas bland tert-butanol, 1,2,3- trimetylimidazoliummetylsulfat, 1-butyl-2,3-dimetylimidazoliumklorid, 1-butyl- 2,3-dimetylimidazoliumhexafluorofosfat, 1-butyl-2,3-dimetylimidazoliumtetra- fluoroborat, 1-etyl-2,3-dimetylimidazoliumetylsulfat, 1-metylimidazoliumväte- sulfat, metyltrioktylammoniumtiosalicylat, tetrabutylammoniumheptadeka- fluorooktansulfonat, tetrabutylammoniumnonafluorobutansulfonat, tetrafenyl- fosfoniumklorid, tributylmetylammoniummetylsulfat, trihexyltetradecyl- fosfonium-bis-(2,4,4-trimetylpentyl)-fosfinat, trihexyltetradecylfosfonium- bromid, trihexyltetradecylfosfoniumklorid, trihexyltetradecylfosfoniumdicyan- amid, hexadecyltrimetylammoniumbromid, tetrabutylammoniumhydroxid, tetraetylammoniumkloridhydrat, tributylhexadecylfosfoniumbromid, (-)-N,N- dimetylefedriniumbromid, (-)-N,N-dimetylefedriniumbromid, (-)-N-dodecyl-N- metylefedriniumbromid, bensyltributylammoniumklorid, hexyltributylfosfonium- bromid, metyltri-(Cß-C1o)-a|kylammoniumklorid, hexyltributylfosfoniumbromid, N-bensylcinchoniniumklorid, tetrahexylammoniumvätesulfat, tetraoktyl- ammoniumhydroxid, (1R,2S)-(-)-N-metylefedrin, 3-bromo-2-metylpropen, N-(difenylmetylen)-aminoacetonitril, bis-(trifenylfosforanyliden)-ammonium- 10 15 20 25 30 17 klorid, trikaprylylmetylammoniumklorid, trietylbensylammoniumklorid (TEBAC), tetrabutylammoniumbromid (TBAB), tetraetylammoniumbromid (TEAB), tetra- butylammoniumvåtesulfat, etyltrifenylfosfoniumjodid, metyltrifenylfosfonium- jodid, etyltrifenylfosfoniumbromid, metyltrifenylfosfoniumbromid, tetrametyl- ammoniumhydroxid, metyltrioktylammoniumvätesulfat (MTOAHS) och dimetyldioktadecylammoniumklorid (Arquad 2HT).

I synnerhet har följande oxiderande system (oxiderande medel + buffert + eventuella hjälpämnen + eventuell tillsats) visat sig vara användbara här: NaClOz + NaH2PO4 + 2-metylbuten + tert-butanol, NaClOg + NaH2PO4 + 2-metylbuten + dimetyldioktadecylammoniumklorid (Arquad 2HT) NaClOz + NaH2PO4 + 2-metylbuten + metyltrioktylammoniumvätesulfat (MTOAHS) NHPI (N-hydroxiftalimid) + luft och QuadraPure MPA (merkaptofenylaminobut-2-enoatester) + luft.

Dessa lämpar sig alla för ett förfarande inom vilket reaktionsväg 1 och 2 eller 4 och 5 genomförs samtidigt med användande av ett så kallat oxidations- förfarande i ett kärl. Åtgärder som underlättar upplösningen av syre i reaktionsblandningen kan också vara fördelaktiga vid oxidationsreaktioner via reaktionsväg 1, 2, 4 eller 5. Sådana åtgärder innefattar exempelvis kraftig omrörning av reaktionskärlet och genomförande av oxidationsprocessen vid övertryck (upp till omkring 100 atm).

Exempel Ett allmänt förfarande för oxidation av betulin med Pd(|l)katalysator innefattar att en reaktor förses med inert lösningsmedel och sammanbindande luftflöde och omrörning för systemet, varefter Pd-katalysator (2 till 10 molprocent, beräknat på mängden betulin) och N-ligand (10 till 2 000 molprocent) tillsätts och reaktorn värms till 50 till 120° C. Därefter tillsätts betulin i små portioner 10 15 20 25 30 18 under loppet av 1 till 2 timmar, och reaktionen får fortskrida under 5 till 15 timmar vid 50 till 120° C. Därpå tillsätts Pd-återförande medel, t ex N-acetyl-L-cystein (11-faldigt överskott) eller QuadraPure MPA (merkapto- fenylaminobut-2-enoatester), adsorberat Pd får falla ut medan reaktions- blandningen kyls till 5 till 25° C, och fällningen filtreras bort. Filtratet innehåller betulonaldehyd, råutbyte 83 till 92 % beräknat på mängden betulin.

Enligt föreliggande uppfinning kan betulonaldehyd oxideras vidare till betulon- syra genom att ytterligare oxiderande medel sätts till filtratet som innehåller betulonaldehyd och reaktionsblandningen omrörs, i regel vid 5 till 50° C under 1 till 25 timmar, beroende på typen av ytterligare oxiderande system. Ett över- gripande isolerat utbyte av 48 till 76 % betulonsyra (renhet > 90 %) på grundval av mängden betulin erhålls.

Exempel beträffande steg 1 för katalytisk oxidation av betulin till betulonaldehyd J: 44 oH í'___., l-+o H0 2,” :Betulin 0 -.,, ßemlonaløehw Detta reaktionssteg genomfördes med användande av palladium(ll)kataly- sator som innehöll Pd(OAc)2 + pyridin eller katalysator som innefattade Pd- hydrotalcit och luft som oxiderande medel. Pd(OAc)2 = palladium(ll)acetat.

Exempel 1.1 Pd(0Ac)-2 + pyridin + luft (N-acetyl-L-cystein som Pd-avlägsnande medel) Betulonaldehyd. Toluen (500 ml) sattes till en kolv på 1 liter, utrustad med kylare, mekanisk omrörare och slangar för genombubbling av luft.

Palladium(ll)acetat (1,2 g, 6 viktprocent) och pyridin (5 ml) tillsattes.

Temperaturen ställdes till 80° C, luftflödet genom reaktionsblandningen ställdes till 1 000 ml/min och omrörningen till 500 rpm. Betulin (20,0 g) tillsattes i små portioner under loppet av 1 timme. Oxidationsreaktionen övervakades med GC, och efter 7 timmar var reaktionen fullbordad. N-acetyl- L-cystein (8,0 g) tillsattes för att avlägsna Pd(ll). Reaktionsblandningen kyldes 10 15 20 25 30 19 och omrördes i Ng-flöde under 1 timme. Återstoden vakuumfiltrerades och tvättades med toluen (3 >< 20 ml). Det erhållna filtratet (som innefattade 88 % betulonaldehyd) användes därefter inom nästa reaktionssteg (2.1, 2.3 och 2.3) i ett och samma kärl utan ytterligare rening.

XRF-analys av den torkade fällningen: 5,7 % Pd (det vill säga 85 % tillvarataget Pd).

GC-analys av filtratet: betulin < 0,1 %, betulonaldehyd 88 %, betulinaldehyd 2 %, annat 10 %.

'H-NMR (600 MHz, 0006); 0,92 (s, 6H), 0,94 (s, 6H>, 0,97 (s, 6H), 1,01 (s, 6H), 1,06 (s, 6H), 1,69 (s, 6H), 2,46 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 9,66 (s, 1H). *ßc-NMR (75 MHz, 0006); 14,1, 15,6, 15,9, 16,9, 19,5, 21,0, 21,2, 25,4, 26,5 26,7, 29,1, 29,6, 66,1, 66,5, 64,1, 66,6, 66,7, 69,6, 40,7, 42,5, 47,6, 47,4, 47,9, 49,7, 54,9, 59,2, 110,2, 149,6, 206,5, 216,0.

Exempel 1.2 Pd(0Ac)2 + pyridin + luft (inget Pd-avlägsnande medel) Betulonaldehyd. Toluen (30 ml) sattes till en kolv på 100 ml, utrustad med kylare, mekanisk omrörare och slangar för genombubbling av luft.

Palladium(ll)acetat (26 mg, 5 viktprocent) och pyridin (0,1 ml) tillsattes.

Temperaturen ställdes till 80° C, Iuftflödet till 50 ml/min och omrörningen till 500 rpm. Betulin (0,50 g) tillsattes. Oxidationsreaktionen övervakades med GC, och efter 7 timmar var reaktionen fullbordad. Den erhållna lösningen (som innefattade 88 % betulonaldehyd) användes därefter inom nästa reaktionssteg i ett och samma kärl utan ytterligare rening.

Exempel beträffande steg 2 för framställning av betulonsyra 10 15 20 25 30 20 »fil H0 '-4 semlonaløenvd Oxidation av betulonaldehyd till betulonsyra med användande av olika OOH a' Betuloflsyra oxidationssystem Exempel 2.1 2-metylbuten + NaCIOZ + NaH2P04 + tert-butanol Betulonsyra. Tert-butanol (170 ml) och 2-metyl-2-buten (30 ml) sattes till det filtrat som erhölls i exempel 1 (som innefattade 20 g betulonaldehyd, renhet 85 till 90 %) i Nz-flöde. Oxidationssystemet som innefattade NaClOg (17,0 g) och NaH2PO4 - H20 (25,2 g) i vatten (200 ml) tillsattes under loppet av 0,5 timmar, och omrörningen fortsatte vid rumstemperatur i Ng under 15 timmar. Den organiska fasen och vattenfasen separerades, och den organiska fasen tvättades med vatten (200 ml). Vattenlösning av NaOH (2,7 g i 40 ml vatten) sattes till den organiska fasen och omrördes under 0,5 timmar.

Hälften av lösningsmedlet avdrevs i vakuum, och återstoden omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Det utfällda natriumsaltet av betulonsyra filtrerades, tvättades med toluen (4 >< 20 ml) och torkades över natten i vakuum till att ge betulonsyrans natriumsalt (16,6 g). Betulonsyrans natrium- salt behandlades därefter med Vattenlösning av HCl (140 ml vatten och 60 ml 10-procentig HCI) och omrördes under 2,5 timmar. Fällningen filtrerades och tvättades med vatten (5 >< 30 ml) och torkades i en vakuumugn vid 60° C över natten till att ge 14,9 g betulonsyra (73 %, beräknat på mängden betulin).

GC: betulonsyra 92 %, betulinsyra 2 %, annat 6 %. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 0,93 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,02 (s, 6H), 1,07 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,96 (m, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,74 (s, 1H).

”C-NMR (75 MHz, CDCI3) 14,6, 15,8, 15,9, 19,3, 19,6, 21,0, 21,3, 25,5, 26,6, 29,6, 30,5, 32,1, 33,6, 34,1, 36,9, 37,0, 38,5, 39,6, 40,6, 42,5, 46,9, 47,3, 49,1, 49,8, 54,9, 56,3, 109,7, 150,3, 181,9, 218,4.

NaClOz = natriumklorit. 10 15 20 25 30 21 NaH2PO4 = natriumdivätefosfat.

Exempel 2.2 2-metylbuten + NaClOg + NaH2PO4 + MTOAHS Betulonsyra. Metyltrioktylammoniumvätesulfat (MTOAHS) (40 mg) och 2-metyl-2-buten (1 ml) sattes till detfiltrat som erhölls i exempel 1.1 (som innefattade 1,0 g betulonaldehyd, renhet 85 till 90 %) i Nz-flöde. Oxidations- systemet som innefattade NaClOz (0,5 g) och NaH2PO4 - H20, 0,2 M i vatten (20 ml), tillsattes, och omrörningen fortsatte vid rumstemperatur i Ng under 22 timmar. Den organiska fasen och vattenfasen separerades, och den organiska fasen tvättades med vatten (20 ml). Vattenlösning av 1,7 M NaOH (4 ml) sattes till den organiska fasen och omrördes under 0,5 timmar. Det utfällda natriumsaltet av betulonsyra filtrerades, tvättades med toluen (10 ml) och torkades i en vakuumugn vid 80° C. Betulonsyrans natriumsalt behand- lades därefter med ättiksyra (0,4 ml) i MeOH (8 ml) och omrördes under 15 minuter. Vatten (15 ml) tillsattes, och den utfällda betulonsyran filtrerades, tvättades med vatten (4 >< 10 ml) och torkades i vakuumugnen vid 80° C över natten. lsolerat utbyte 0,34 g, renhetsanalys med GC: betulonsyra 88 %.

Exempe| 2.3 2-metylbuten + NaClOz + NaH2PO4 + TBAHS Betulonsyra. TBAHS (0,04 g) (tetrabutylammoniumvätesulfat) och 2-metyl-2- buten (3 ml) sattes till det filtrat som erhölls i exempel 1.1 (som innefattade 1,0 g betulonaldehyd, renhet 85 till 90 %) i Nz-flöde. NaClOg (0,8 g) och NaH2PO4 - H20, 0,3 M i vatten (20 ml), tillsattes, och omrörningen fortsatte vid rumstemperaturi Ng under 16 timmar. Renhetsanalys med GC: betulon- aldehyd 32 %, betulonsyra 20 %, annat 48 %.

Exempel 2.4 2-metylbuten + NaClOg + NaH2PO4 + Arquad 2HT Betulonsyra. Arquad 2HT (0,12 g) (dialkyldimetylammoniumacetat) och 2-metyl-2-buten (3 ml) sattes till det filtrat som erhölls i exempel 1.1 (som innefattade 1,0 g betulonaldehyd, renhet 85 till 90 %) i Ng-flöde. Oxidations- 10 15 20 25 30 22 systemet NaClOz (0,8 g) och NaH2PO4 - H20, 0,3 M i vatten (25 ml), tillsattes och omrörningen fortsatte vid rumstemperatur i N; under 24 timmar. Den organiska fasen och vattenfasen separerades, och den organiska fasen tvättades med vatten (15 ml). 1,7 M vattenlösning av NaOH (4 ml) sattes till den organiska fasen och omrördes under 1,5 timmar. Det utfällda natrium- saltet av betulonsyra filtrerades, tvättades med toluen (10 ml) och torkades.

Betulonsyrans natriumsalt behandlades därefter med ättiksyra (0,4 ml) i MeOH (8 ml) och omrördes under 15 minuter. Vatten (15 ml) tillsattes, och den utfällda betulonsyran filtrerades, tvättades med vatten (4 >< 10 ml) och torkades i vakuumugn vid 80° C över natten. isolerat utbyte 0,58 g, renhets- analys med GC: betulonsyra 83 %.

Exempel 2.5 NHPl + luft Det filtrat som erhölls i exempel 1.1 (som innefattade 1,0 g betulonaldehyd, renhet 85 till 90 %) kyldes till 0 till 5° C i ett luftflöde av 50 ml/min. Metanol (0,2 ml) och oxidationssystemet som innefattade N-hydroxiftalimid (8,5 mg, NHPI) tillsattes. Blandningen omrördes vid 0 till 5° C under 2,5 timmar, varefter NaOH, 1,7 M i vatten (0,9 ml), tillsattes och blandningen omrördes under 0 till 5° C under 1 timme. Det bildade utfällda natriumsaltet av betulon- syra filtrerades och tvättades med toluen (10 ml). Betulonsyrans natriumsalt löstes i metanol (5 ml) vid 50° C. Ättiksyra (0,2 ml) tillsattes, och blandningen omrördes vid 50° C under 10 minuter. Vatten (20 ml) tillsattes, och bland- ningen kyldes till 5 till 10° C. Fällningen filtrerades, tvättades med vatten och torkades till att ge betulonsyra (0,26 mg). Renhetsanalys med GC: 86 % betulonsyra.

Exempel 2.6 MPA + luft Den reaktionsblandning (som innefattade 0,5 g betulonaldehyd, renhet 85 till 90 %) som erhölls i exempel 1.1.1 kyldes till rumstemperatur, Quadrapure MPA (0,18 g) (Pd-avlägsnande medel) tillsattes, och reaktionsblandningen genombubblades med luft (50 ml/min) och omrördes under 18 timmar. 10 15 20 25 30 23 Fällningen vakuumfiltrerades och tvättades med toluen (3 >< 20 ml). Vatten- lösning av 1,7 M NaOH (3 ml) tillsattes, och blandningen omrördes under 45 minuter. Det utfällda natriumsaltet av betulonsyra filtrerades, tvättades med toluen (10 ml) och torkades. Betulonsyrans natriumsalt behandlades därefter med ättiksyra (0,4 ml) i MeOH (8 ml) och omrördes under 30 minuter. Vatten (15 ml) tillsattes, och den utfällda betulonsyran filtrerades, tvättades med vatten (4 >< 10 ml) och torkades i vakuumugn vid 80° C över natten. isolerat utbyte 0,49 g, renhetsanalys med GC: betulonsyra 87 %.

Exempel beträffande steg 3 för framställning av betulinsyra JJ. »Z g OOH 3 OOH 0 «., HO , , ' Bemlmgfla ° B-etulinsfra Exempel 3.1 Reduktion av betulonsyra till betulinsyra med NaBH4 Betulinsyra. Till en lösning av vatten (130 ml), NaOH (26 ml, 5 %) och 2-propanol (120 ml) sattes betulonsyra (13,0 g, renhet 94 %). NaBH4 (1,2 g) tillsattes, och reaktionsblandningen omrördes under 3 timmar i ett isbad. Den alkaliska lösningen surgjordes genom tillsats av vattenlösning av HCl (130 ml, 10 %). Den utfällda betulinsyran filtrerades, tvättades med vatten (4 >< 50 ml) och torkades i vakuumugn till att ge 12,2 g betulinsyra (94 %). GC: betulinsyra 92 %, betulonsyra < 0,1 %, annat 8 %. För rening av betulinsyra (92 %) till mycket stor renhet (> 99 %) upplöstes betulinsyra (92 %) (5 g) i etanol under återloppskokning och fick kristallisera vid 4° C över natten. De bildade kristallerna filtrerades och torkades i vakuumugn. Utbyte 82 %, renhet enligt GC > 99 %. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) 0,75 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,96 (s, 6H), 0,97 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 5,5, 10,7 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,74 (s, 1H).

”C-NMR (75 MHz, DMSO) 14,4, 15,7, 15,8, 16,0, 18,0, 19,0, 20,5, 25,1, 27,2, 28,1, 29,2, 30,1, 31,7, 34,0, 36,4, 36,7, 37,6, 38,3, 38,5, 40,3, 42,0, 46,6, 48,6, 50,0, 54,9, 55,4, 76,8, 109,7, 150,3, 177,3. 10 15 20 24 NaBH., = natriumborhydrid.

Exempel beträffande steg 4 för framställning av betulinaldehyd Jé.

HO :Bewlm HO Bemnnauehw Exempel 4.1 Pd(OAc)2 + trietylamin (TEA) + luft (N-acetyl-L-cystein som Pd- avlägsnande medel) Katalytisk oxidation av betulin till betulinaldehyd. En blandning av betulin (2,00 g), Pd(OAc)2 (120 mg) och TEA (trietylamin) (500 mg) i THF (120 ml) genombubblades med ett luftflöde på 500 ml/min under omrörning vid rums- temperatur under 13 timmar. Den erhållna lösningsblandningen (som inne- fattade 25 % betulinaldehyd) användes därefter inom nästa reaktionssteg i ett och samma kärl utan ytterligare rening.

GC: betulin 58 %, betulinaldehyd 25 %, annat 17 %. 1H-NMR(500 MHz, CDC|3): aldehyd 45 %.

Exempel beträffande steg 1 och 4 för tillverkning av en blandning av betulinaldehyd och betulonaldehyd Jé.

Lfïçzzl-lo i Hoi/gt Bemlmaloerwm LI~OH 1+4 + H0 Bemlm JÄ, Ho O' ßewlonalaehw Exempel 5.1 Pd(OAc)2 + pyridin + luft (MPI 167) (N-acetyl-L-cystin som Pd- avlägsnande medel) 10 15 20 25 30 25 Betulinaldehyd och betulonaldehyd. Toluen (1 000 ml) sattes till en kolv på 2 liter, utrustad med kylare, mekanisk omrörare och slangar för genom- bubbling av luft. Palladium(||)acetat (2,43 g, 6 viktprocent) och pyridin (10 ml) tillsattes. Temperaturen ställdes till 80° C, luftflödet genom reaktionsbland- ningen ställdes till 1 000 ml/min och omrörningen till 500 rpm. Betulin (40,5 g) tillsattes i små portioner under loppet av 1 timme. Oxidationsreaktionen fortsatte under 11 timmar. N-acetyl-L-cystin (16,0 g) tillsattes för att avlägsna Pd(ll). Reaktionsblandningen kyldes och omrördes under Nz-flöde under 1 timme. Återstoden vakuumfiltrerades och tvättades med toluen (3 >< 40 ml).

Det erhållna filtratet (som innefattade betulonaldehyd och betulinaldehyd, tillsammans 80 %) användes därefter inom nästa reaktionssteg (5) i ett och samma kärl utan ytterligare rening.

Exempel 5.2 Bildande av Pd(ll)-hydrotalcit. En blandning av Pd(OAc)2 (378 mg), pyridin (333 mg) och hydrotalcit (10,0 g) i toluen (100 ml) omrördes vid 80° C under 1 timme. Blandningen kyldes, och den bildade fällningen av Pd(ll)-hydrotalcit (Pd-halt 0,16 mmol/g) filtrerades av, tvättades med dietyleter (2 >< 20 ml) och torkades i vakuum vid 25° C.

Pd(ll)-hydrotalcit + pyridin + luft Betulinaldehyd och betulonaldehyd. Toluen (50 ml) placerades i en kolv på 250 ml, utrustad med kylare, mekanisk omrörare och slangar för genom- bubbling av luft. Pd(ll)-hydrotalcit (0,7 g, 140 viktprocent) och pyridin (0,04 ml) tillsattes. Temperaturen ställdes till 80° C, luftflödet till 50 ml/min och omrörningen till 700 rpm. Betulin (0,5 g) tillsattes. Oxidationsreaktionen över- vakades med GC, och efter 7 timmar hade reaktionen fullbordats. Reaktions- blandningen kyldes till rumstemperatur. och fällningen filtrerades och tvättades med toluen (2 X 20 ml). Lösningsmedlet avdrevs i vakuum, och materialet torkades i en vakuumugn över natten till att ge en blandning av oxidationsprodukter av betulin.

GC: betulin 1 %, betulinaldehyd 21 %, betulonaldehyd 28 %, annat 50 %. 10 15 20 25 26 Exempel beträffande steg 2 och 5 för tillverkning av en blandning av betulinsyra och betulonsyra Jí. Jl. _ 'ø Ho âjåènoorfr 8 oss ' Betulorraldehyd 2 w 5 1 Betulorrw/ra at. I 'Ö- JÅ Jr i i H0 _ jtcoou Ho i ' Betulirraldetrrfrt Holy* Betulinsyra Exempel 6 2-metylbuten + NaClOg + NaH2PO4 + tert-butanol Betulinsyra och betulonsyra. Tert-butanol (340 ml) och 2-metyl-2-buten (60 ml) sattes till det filtrat som erhölls i exempel 4.2 (som innefattade 40 g av en blandning av betulinaldehyd och betulonaldehyd, aldehydhalt 80 %) i N2- flöde. Oxidationssystemet som innefattade NaClOg (34,0 g) och NaH2PO4- H20 (50 g) i vatten (400 ml) tillsattes under loppet av 0,5 timmar, och omrör- ningen fortsatte vid rumstemperatur i NZ under 18 timmar. Den organiska fasen och vattenfasen separerades, och den organiska fasen tvättades med vatten (400 ml). Vattenlösning av NaOH (5,4 g i 40 ml vatten) sattes till den organiska fasen och omrördes under 0,5 timmar. Hälften av lösningsmedlet avdrevs i vakuum, och återstoden omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Den utfällda blandningen av betulinsyrans och betulonsyrans natriumsalt filtrerades, tvättades med toluen (4 x 40 ml) och torkades över natten i vakuum till att ge en blandning av betulinsyrans och betulonsyrans natriumsalt. Blandningen av betulinsyrans och betulonsyrans natriumsalt behandlades därefter med vattenlösning av HCI (280 ml vatten och 120 ml 10 % HCI) och omrördes under 2,5 timmar. Fällningen filtrerades, tvättades med vatten (5 >< 60 ml) och torkades i vakuumugn vid 60° C över natten till att ge en blandning av betulinsyra och betulonsyra, 17,8 g (44 % beräknat på mängden betulin).

GC: betulonsyra 60 %, betulinsyra 27 %, annat 13 %. 27 Tabell 1. Resultat av betulinoxidation. Oxidationsprodukter av betulin.

Reaktionsvägarna avser reaktionssteg 1, 2, 3, 4 eller 5 i det ovannämnda reaktionsschema 1.

Reaktionsväg/ Oxidationsmedel Betulin- Betulon- Betulon- Betulin- katalysator aldehyd aldehyd syra syra 1. Pd(OAc)2 + luft 2 92 - - pyridin 1.Pd(||)- um 21 28 - b - hydrotalcit 2. NHPI luft 48 2. QuadraPure luft 62 MPA 2. NaClOz + - 68 NaH2PO4 + 2-metylbuten + Arquad 2HT 2. NaClOz + - 4 76 2 NaH2PO4 + 2-metylbuten + Arquad 2HT + te/t-butanol 3. NaBH4- 94 reduktion 4. Pd(oAc)2 + 25 TEA 4. Pd(OAc)2 + 25 55 pyridin 5. NaClOg + 60 27 NaHZPO., + 2-metylbuten + Arquad 2HT + tert-butanol

Claims (23)

10 15 20 25 30 28 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av betulonsyra eller betulinsyra utifrån betulin, varvid förfarandet innefattar ett stadium med oxidation av betulin till betulon- aldehyd och/eller betulinaldehyd med en oxidationsprocess katalyserad av en Pd(ll)katalysator i närvaro av disyre.

2. Förfarande enligt krav 1, vilket innefattar följande steg: (a1) betulin oxideras till betulonaldehyd i närvaro av en katalysator och ett oxidationsmedel, (a2) denna betulonaldehyd oxideras till betulonsyra med ett oxidationssystem, (a3) denna betulonsyra reduceras till betulinsyra genom användande av ett reducerande medel, varvid - oxidationen inom steg (a1) genomförs med en Pd(ll)katalysator i närvaro av disyre.

3. Förfarande enligt krav 1, vilket innefattar följande steg: (b1) betulin oxideras till betulinaldehyd i närvaro av en katalysator och ett oxidationsmedel, (b2) denna betulinaldehyd oxideras till betulinsyra med ett oxidationssystem, varvid - oxidationen inom steg (b1) genomförs med en Pd(ll)katalysator i närvaro av disyre.

4. Förfarande för framställning av betulonsyra eller betulinsyra utifrån betulin, varvid förfarandet innefattar följande processteg: 10 15 20 25 30 29 (c1) betulin oxideras till betulonaldehyd i närvaro av en katalysator och ett oxidationsmedel, (c2) denna betulonaldehyd oxideras till betulonsyra med ett oxidationssystem, (c3) denna betulonsyra reduceras till betulinsyra genom användande av ett reducerande medel, eller (d1) betulin oxideras till betulinaldehyd i närvaro av en katalysator och ett oxidationsmedel, (d2) denna betulinaldehyd oxideras till betulinsyra med ett oxidationssystem, varvid - den katalytiska oxidationen av betulin inom steg (c1) eller (d1) genomförs med en Pd(ll)-katalysator i närvaro av disyre, och - reaktionen för katalytisk oxidation av betulin till betulonaldehyd eller av betulin till betulinaldehyd i steg (c1) och (d1) genomförs samtidigt med och i samma reaktionskärl som oxidationen av betulonaldehyd till betulonsyra eller av betulinaldehyd till betulinsyra i steg (d1) eller steg (d2).

5. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid disyret härrör från atmosfäriskt syre.

6. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid Pd(ll)katalysatorn har den allmänna formeln (I) R1 LnPdun Ü) \ R2 där 10 15 20 25 30 30 L är en alifatisk eller heterocyklisk ligand som innehåller minst en kväveatom (N-ligand), n är vilket heltal som helst från O till 2, och om n är 0 saknas liganden L; R1 eller R2 är en funktionell grupp, vald oberoende bland aminer, omättade aromatiska karbocykliska grupper, karboxylater, estrar, ketoner, halogener och nitrater, varvid en omättad aromatisk karbocyklisk grupp har 3 till 12 kolatomer och en ring eller flera kondenserade ringar, varvid minst en ring är aromatisk och varvid den omättade aromatiska karbocykliska gruppen kan vara osubstituerad eller substituerad, karboxylat betecknar en anjon som härleds från en karboxylsyra och som bildar ett salt med palladium(ll)katjonen, och företrädesvis härleds karboxylatet från en lågkarboxylsyra, såsom ättiksyra, ester betecknar en alkylester, företrädesvis en lågalkylester; keton betecknar en alkylketon, företrädesvis en lågalkylketon eller lågalkyldiketon, såsom acetylacetonat.

7. Förfarande enligt krav 6, varvid liganden L väljs bland aromatiska och alifatiska envärda och tvåvärda aminer (n = 1 eller 2) och envärda och två- värda (n = 1 eller 2) heteroarener, varvid var och en av de aromatiska amin- grupperna härrör från en ammoniakgrupp, i vilken en, två eller tre väteatomer är substituerade med arylgrupper, och var och en av de alifatiska amin- grupperna härrör från en ammoniakgrupp, i vilken en, två eller tre väteatomer är substituerade med alifatiska alkylgrupper, varvid en alifatisk alkylgrupp är en substituent med en grenad eller ogrenad mättad kolvätekedja med 1 till 10 kolatomer, företrädesvis 1 till 4 kolatomer, och 10 15 20 25 30 31 en arylgrupp är en omättad aromatisk karbocyklisk substituent med 6 till 12 kolatomer som innehåller en enda ring eller flera kondenserade ringar, varav minst en ring är aromatisk, varvid den omättade aromatiska karbocykliska gruppen kan vara osubstituerad eller substituerad, eller en arylgrupp är en heteroarylgrupp som härleds från ett monocykliskt, bicykliskt eller tricykliskt heteroarenringsystem som innehåller en, två eller tre aromatiska ringar och innehåller minst en kväveatom i en aromatisk ring, och vilken kan vara osubstituerad eller substituerad, och en heteroarengrupp är ett monocykliskt, bicykliskt eller tricykliskt ringsystem som innehåller en, två eller tre aromatiska ringar och innehåller minst en kväveatom i en aromatisk ring, och vilken kan vara osubstituerad eller substituerad.

8. Förfarande enligt krav 6 eller 7, där L betecknar en tvåvärd pyridinligand eller en tvåvärd trietylaminligand.

9. Förfarande enligt något av kraven 6 till 8, där palladium(ll)katalysatorn väljs bland pa||adium(ll)acetat Pd(OAc)2, fenylpalladium(ll)acetat Pd(C5H_=,)(O2CCH3), palladium(ll)acetylacetonat Pd(acac)2 och palladium(l|)nitrat Pd(NO3)2.

10. Förfarande enligt krav 3, där palladium(ll)katalysatorn har den allmänna formeln (lA): LnPd(||)R2 (IA) där liganden L definieras på samma sätt som i det föregående och R definieras på samma sätt som R1 eller R2 ovan.

11. Förfarande enligt något av kraven 6 till 10, där palladium(ll)katalysatorn med formeln (I) väljs bland palladium(ll)föreningar immobiliserade på talcit, 10 15 20 25 30 32 palladium(ll)-hydrotalcitkomplex, palladium(lI)förening-pyridinkomplex och palladium(ll)förening-trietylaminkomplex (trietylamin = TEA).

12. Förfarande enligt krav 11, där palladium(ll)katalysatorn väljs bland (PY)2Pd(0ÅC)2, (PY)2Pd(aCaC)2. (PV)2Pd(NOa)z , (NEts)2Pd(0ÅC)z, (NEt3)3Pd(OAc)2, varvid py betecknar pyridin och Et betecknar etyl.

13. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid steget med oxidation av betulin till betulonaldehyd eller betulinaldehyd med Pd(ll)katalysator i närvaro av disyre genomförs i ett lösningsmedel valt bland aromatiska kolväten, etrar, halogenerade alifatiska kolväten, fluorerade lösningsmedel, H20 eller blandningar därav.

14. Förfarande enligt krav 13, varvid Iösningsmedlet är CHgClz, DMF eller TFH, DMSO, H20, en perfluoroalkan, t ex perfluorodekalin, toluen, xylen eller blandningar därav.

15. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid temperaturen under oxidationen av betulin är 50 till 120° C, företrädesvis omkring 80° C.

16. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid palladiumkatalysatorn återbildas efter att dess Pd(l|)enhet har reducerats till en Pd(O)enhet under oxidationen av betulin till betulonaldehyd och/eller betulinaldehyd.

17. Förfarande enligt krav 16, varvid palladiumkatalysatorn återbildas med hjälp av N-acetyl-L-cystein eller merkaptofenylaminobut-2-enoatester.

18. Produkt av en oxidationsprocess på plats, erhållen genom att betulin oxideras till betulonaldehyd och/eller betulinaldehyd med en Pd(ll)katalysatori närvaro av disyre, varvid denna produkt på plats innefattar betulonaldehyd eller betulinaldehyd och en palladiumkatalysator, varvid Pd(ll)enheten i palladiumkatalysatorn har reducerats till en Pd(O)enhet. 10 15 20 33

19. Produkt av en oxidationsprocess på plats enligt krav 18, varvid palladium- katalysatorn är en palladium(|l)diacetatkatalysator, vilken eventuellt innefattar en ligand som innehåller en aromatisk eller alifatisk aminenhet eller heteroaren.

20. Produkt av en oxidationsprocess på plats enligt krav 19, varvid den aromatiska eller alifatiska aminenhet eller heteroaren som föreligger i palladiumkatalysatorn väljs bland pyridin och tri-(lågalkyl)-amin, såsom trietylamin.

21. Produkt av en oxidationsprocess på plats enligt något av kraven 18 till 20, varvid produkten löses i ett lösningsmedel valt bland aromatiska kolväten, halogenerade alifatiska kolväten, fluorerade lösningsmedel, etrar, H20 eller blandningar därav.

22. Produkt av en oxidationsprocess på plats enligt krav 21, varvid produkten löses i toluen, xylen, DMSO, en perfluoroalkan, tex perfluorodekalin, THF, DMSO, CHgClz, H20 eller blandningar därav.

23. Förfarande enligt krav 22, varvid produkten på plats också innefattar N-acetyl-L-cystein eller merkaptofenylaminobut-2-enoatester eller komplex av dessa med palladiumkatalysatorn.