SA516371485B1 - مواد وطرق لتقويم إصابات الأوتار - Google Patents

مواد وطرق لتقويم إصابات الأوتار Download PDF

Info

Publication number
SA516371485B1
SA516371485B1 SA516371485A SA516371485A SA516371485B1 SA 516371485 B1 SA516371485 B1 SA 516371485B1 SA 516371485 A SA516371485 A SA 516371485A SA 516371485 A SA516371485 A SA 516371485A SA 516371485 B1 SA516371485 B1 SA 516371485B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
mir
sequence
matches
tendon
hsa
Prior art date
Application number
SA516371485A
Other languages
English (en)
Inventor
ديريك ستيوارت جيلكريست،
نيل ليندساي ميلار،
Original Assignee
ذي يونيفيرسيتي كورت أوف ذي يونيفيرسيتي أوف غلاسغو
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50238941&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA516371485(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ذي يونيفيرسيتي كورت أوف ذي يونيفيرسيتي أوف غلاسغو filed Critical ذي يونيفيرسيتي كورت أوف ذي يونيفيرسيتي أوف غلاسغو
Publication of SA516371485B1 publication Critical patent/SA516371485B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6901—Conjugates being cells, cell fragments, viruses, ghosts, red blood cells or viral vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6806—Preparing nucleic acids for analysis, e.g. for polymerase chain reaction [PCR] assay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5176—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A61K9/5184—Virus capsids or envelopes enclosing drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/333—Modified A
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/335—Modified T or U
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/336—Modified G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

مواد وطرق لتقويم إصابات الأوتار Materials and methods for modulation of tendon healing الملخـــص يتعلق الاختراع باستخدام ميكرو حمض النووي الريبي29 ( microRNA 29 ) ومواد أولية ومشابهاتها لتقويم إصابات الأوتار وخصائص النشاط الحيوي biomechanical للوتر. على وجه الخصوص، يعتمد الاختراع على وجود تركيبة من الكولاجين collagen من النوع 1 في الخلايا الوترية الليفية tenocytes والذي يكون أقل حساسية لـ miR-29 ( microRNA 29 ) عن ذلك المخلق من الكولاجين من النوع 3، وبذلك يعمل على التوازن بين أنواع الكولاجين الفرعية لتعديل الكولاجين من النوع 1، والحد من الانخفاض في خصائص النشاط الحيوي أثناء المداواة. الشكل. 1أ

Description

— \ — ‏مواد وطرق لتقويم مداواة الأوتار‎
Materials and methods for modulation of tendon healing ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاخترا يتعلق الاختراع باستخدام 29 ‎microRNA‏ ومواد أولية ومشابهاتها لمعالجة إصابات الأوتار ‎tendon injury‏ وتعديل خصائص النشاط الحيوي ‎biomechanical‏ للوتر. ‎dallas‏ الأنسجة ‎tissue‏ المتقلبة والالتهاب ‎inflammation‏ يميز العديد من أمراض ‏© العضلات والعظام الشائعة' تتضمن اضطرابات الوتر ‎Jia .tendon disorders‏ أمراض الأوتار ‎Tendinopathies‏ محفز مشترك للعضلات الحركية في الرعاية الأساسية” ” الابتدائية وتتضمن ما بين ‎9650-7٠‏ من مجموع إصابات الرياضة ". تتميز دراسة أمراض الأوتار تمزق الوتر بإنتاج الكولاجين ‎collagen‏ المتغير من النوع الفرعي ‎١‏ إلى © مما أدى إلى انخفاض قوةٍ الشد والتي يمكن أن تنذر بتمزق الوتر السريرية". ‎٠١‏ تعتبر الوسائط الالتهابية متسببة في ظهور واستمرار الأمراض الوترية”. وقد أوضح التعبير عن العديد من السيتوكينات ‎cytokines‏ في سلالات الخلايا الالتهابية ‎inflammatory cell‏ والخلايا الوترية الليفية ‎tenocytes‏ مما يشير إلى مشاركة كلا منهم متخللة ومشاركة في السكان المقيمين علم الأمراض' ". الخصائص الميكانيكية لمداواة الأوتار في الفئران 11-6 تعتبر أقل مقارنة بالضوابط الطبيعية"' بينما حصار 1107-0 يحسن قوة مداواة وتر العظام في نموذج ‎Vo‏ إصابة الوتر الفئران''. بينما تزيد هذه البيانات من إمكانية أن استهداف السيتوكين ‎cytokine‏ يمكن أن يقدم فائدة علاجية؛ لا يوجد حاليا فهم غير آلياً لبيولوجية/ مصفوفة السيتوكين في الأمراض الوترية فى إظهار هذه الإمكانية فى الممارسة العملية. ‏الانترلوكين ‎VV Interleukin‏ عبارة عن عضو من ‎ble‏ السيتوكين 11-1 الذي بدوره يلعب دورا كبيرا في الاستجابة المناعية الفطرية ‎innate immune responses‏ ويعبر 11-33 في ‎Wall‏ ‎٠‏ الليفية ‎endothelial cells‏ والخلايا البطانية ‎fibroblasts‏ وبشترك في الموقع مع الكروماتين ‎chromatin‏ في النواة''. يتم تحرير 11-33 والتي تلي تمزق ‎TORY‏ والنشاط الحيوي ‎CTAB‏ ‏وبالتالي يتم اعتباره ‎(lly alarmin' Comes‏ يتم اعتباره متسبب في مجموعة متنوعة من ‎AAR
‎Ad —_‏ _ الأمراض الالتهابية تتضمن أمراض الرئة؛ الجلدية والمفصل''. توظف 11-33 عبر مستقبلاتها وما شابه ‎ST2‏ التي تتواجد في رابطة الغشاء ‎(mST2)‏ أو في شكل ‎(sST2) ie‏ والإشارات عبر الإشارات المتتالية 11-1 المتعارفة. وغالبا ما تنظم السيتوكينات فى مرحلة ما بعد ‎Aull‏ بواسطة ‎ils microRNA (miRNA)‏ تضبط التعبير الجيني بواسطة القمع المتعدي وزعزعة ‎all‏ ‏© المستهدف ‎.mRNAs!7‏ تظهر شبكات ‎microRNA‏ كمنظمات تماثلية ثابتة رئيسية لمعالجة الأنسجة مع الأدوار الأساسية المقترحة في الخلايا الجذعية البيولوجية؛ الالتهابات ‎stem cell‏ ‎biology‏ الإلتهاب ‎inflammation‏ قلة الاستجابة للأكسجين ‎chypoxia-response‏ وتكوين أوعية ‎.angiogenesis'®‏ ‏وتكون ‎(miRs) MicroRNAs‏ عبارة عن ‎RNAs‏ صغيرة غير مشفرة والتي لديها تأثير ‎٠‏ كبير على الوظيفة الخلوية من خلال القمع المتعدي (إما عن طريق القمع المتعدي أو تحفيز تدهور ‎MicroRNAs «(mRNA‏ مشتقة من نسخ ‎RNA‏ الأولية ‎(pri-miRNA)‏ مخلقة بواسطة ‎ls «RNA pol 1‏ قد تكون عدة آلاف من نكليوتيدات ‎nucleotides‏ الطول. ونسخة ‎pri-‏ ‎miRNA‏ واحدة قد تؤدي إلى أكثر من ‎miRNA‏ نشط. في النواة؛ إنزيم من النوع ‎Drosha II RNAse‏ تعالج النسخة ‎pri-miRNA‏ في بادئ ‎(pre-miRNA) miRNA Vo‏ ‘ ويتألف من حلقة جذعية أو تركيب دبوس» عادة حوالي ‎Yer—Vo‏ ‏نكليوتيدات في الطول. ثم يتم نقل ‎pre miRNA‏ إلى السيتوبلازم» حيث تتم معالجته أيضاً من ‎(RNAse Dicer‏ إزالة الحلقة الناتج التام المزدوج من جزئ ‎«miRNA‏ به تسلسل ‎"daly‏ نشط (عادة ‎Ve‏ إلى ‎Yo‏ نكليوتيدات في الطول) مهجن إلى مكمل ‎"JBI‏ تسلسل ‎LIS‏ أو جزتيا. تم دمج ‎miRNA‏ تامة ومزدوجة ثم يتم دمجها في مركب إسكات ناتج عن ‎cua (RNA‏ ‎٠‏ دليل سلاسل التهجين ‎hybridises‏ إلى موقع ربط في مستهدف ‎MRNA‏ ‏التتابع الدليلي قد لا تكون مكمل تماما إلى موقع الريط المستهدف. ومع ذلك؛ فإن منطقة التتابع الدليلي المعينة التتابع "الأولي" عادة تكتمل تماما للتتابع المقابل من موقع ‎Jal‏ المستهدف. وعادة يكون التتابع الأولي بطول ‎AY‏ نكليوتيدات؛ وتقع في أو بالقرب منها (في حدود ‎١‏ أو اثنين من النكليوتيدات من) الطرف ‎fo‏ من التسلسل الدليلي. ‎YO‏ ويعتقد أن واحدة من التسلسلات الدليلية الغير مقترنة قد تكون أيضا قابلة للتدرج في ‎(RISC‏ وبعتقد أيضا أن التعديلات على التسلسل الناقل (على سبيل المثال إلى السكريات؛ القواعد؛ أو تركيب فح
_ _ العمود الفقري) والتي تعيق إدماج التسلسل الناقل إلى ‎RISC‏ قد تزيد ‎Lad‏ من كفاءة تثبيط المستهدف ‎MIRNA‏ مقترن. الوصف العام للاختراع معالجة إصابات الأوتار في كثير من الأحيان تكون دون المستوى ‎(iY)‏ على الأقل ‎Wis ©‏ بسبب تحول تخليق الكولاجين من النوع ‎١‏ إلى النوع ‎١‏ خلال أمراض الأوتار. يعتبر الكولاجين من النوع ‎TY‏ قليل ميكانيكيا عن الكولاجين من النوع ٠؛‏ مما أدى إلى انخفاض قوة شد الوتر. سوف تتحسن خصائص النشاط الحيوي في الوتر إذا يمكن أن يكون منظم التوازن بين أنواع الكولاجين الفرعية مرة أخرى نحو الكولاجين من النوع ‎.١‏ ‏وقد تم تحديد 018-29 مسبقاً كمنظم لتخليق الكولاجين في العمليات البيولوجية المختلفة؛ مثل تليف وتصلب الجلد. ومع ذلك؛ فقد وجد المخترعون؛ للمرة الأولى» أن الخلايا الوترية الليفية يحتوي على أشكال تقسم بدلا من نسخ الكولاجين من النوع ‎.١‏ النسخ السائدة لنوع الكولاجين 181 و 2 لها مناطق قصيرة ‎"VF‏ غير مترجمة ‎(UTRs)‏ التي لا تحتوي على 0018-29 مواقع الريط بينما أن ساحق الكولاجين من النوع ؟ المتواجد يكون في شكل ‎ish‏ 0018-29 - حساس. ونتيجة ‎ll‏ يتأثر تخليق الكولاجين من النوع ‎١‏ في الخلايا الوترية الليفية بدرجة أقل ‎Ve‏ ككثير من ‎miR-29‏ من تخليق الكولاجين من النوع ‎LY‏ والمثير للدهشة؛ ثم؛ بنسبة تصل تنظيم نشاط 0018-29» فمن الممكن لتعديل التوازن بين أنواع الكولاجين الفرعية لصالح الكولاجين من النوع ‎١١‏ وبالتالى تخفيف أو إلغاء خفض قوة الشد من الوتر وتعديل خصائص النشاط الحيوي ‎Jie‏ قوة ‎ald‏ القصوى . ‎leg‏ نطاق واسع؛ يتعلق الاختراع باستخدام 29 ‎(MiR-29) microRNA‏ ومواد أولية؛ ‎٠‏ مشابهو ومضادات منها لتقويم إصابة الوتر وخصائص النشاط الحيوي للوتر. وبالتالي ‘ يوفر ا لاختراع طريقة لتقويم مداواة وترء وتتضمن الطريقة زيادة تعبير 729 0114 أو النشاط في خلية وتر. ويمكن تحقيق ذلك عن طريق التوصيل المباشر ل ‎miR-29‏ إلى الخلية المستهدفة؛. من خلال توصيل 018-29 مشابه؛ أو عن طريق التوصيل من جزيء مواد أولية التي تتم معالجتها داخل الخلية المستهدفة نشط 018-29 أو ‎miR-29‏ مشابه. فح
‎Qo _‏ _ يمكن أن تشمل الطريقة خطوة توصيل 8-29؛ مشابه منه؛ أو مادة أولية من أي منهماء إلى خلية وتر. ‎«miR-29‏ مشابه أو قد يتم توصيل مواد أولية ترتبط مع (على سبيل المثال مندمجة مع أو مغلف بواسطة) جزيء ناقل مناسب؛ ‎Jie‏ ليبيد ‎lipid‏ أو بوليمر ‎Jee polymer‏ صيدلانيا ‎.pharmaceutically acceptable ©‏ قد يتضمن الجزيء الناقل أيضاً عامل إستهداف قادر على الربط إلى سطح ‎LAY‏ ‏المستهدفة. ‏يمكن أن تشمل الطريقة ‎sshd‏ توصيل ترميز الحمض النووي 018-29 مشابه ‎die‏ أو مادة أولية من أي منهماء إلى خلية الوتر ‎Jie‏ 8-29 المذكور؛ مشابه أو بادئ معير عنه في ‎I‏ خلية الوتر. وبدلا من ذلك؛ يمكن أن تشمل الطريقة خطوة توصيل ناهض قادر على تنظيم النشاط الذاتي 18-29 إلى خلية وتر. يمكن إجراء أي من الطرق المذكورة في المختبرء في الجسم ‎all‏ أو خارج الجسم الحي. وعادة؛ سيتم إجراء طرق فى الجسم الحى بواسطة تعاطى تكوين مناسب لكائن. ‎Yo‏ كما يوفر الاختراع 0018-29 مشابه منه؛ أو مادة أولية من أي منهماء لاستخدامها في طريقة تقويم إصابة الوتر. يوفر هذا الاختراع أيضا استخدام ‎(miR-29‏ مشابه منه؛ أو مادة أولية لإنتاج دواء لتقويم إصابة الوتر. يوفر هذا الاختراع أيضا ترميز حمض نووي 08-29 مشابه منه؛ أو مادة أولية من أي ‎Yo‏ منهماء لاستخدامها في طريقة تقويم إصابة الوتر. يوفر هذا الاختراع أيضا استخدام ترميز الحمض النووي ‎(miR-29‏ مشابه منه؛ أو مادة أولية لإنتاج دواء لتقويم إصابة الوتر. ‎Ag‏ أي جانب؛ قد يكون ‎MiR-29‏ هو 29نس ‎bl) miR-29b‏ و/ ‎miR-29¢ ¢(b2 sl‏ أو أي مزيج منها. قد يكون من المرغوب فيه أن يكون 29- 8ن هو 018-298 أو تركيبة تتضمن فح
‎h —_‏ _ ‎.miR-29a‏ ‏ترميز الحمض النووي 018-96 مشابهة أو مادة أولية؛ قد يوصل كحمض نووي مجرد. بدلا من ذلك قد يتم توصيلها بالإرتباط مع (على سبيل المثال مندمج مع أو مغلف بواسطة) جزيء ناقل مناسب»؛ مثل ليبيد أو بوليمر مقبول صيدلانيا أو اتحادات منها. في كلتا الحالتين» فإن 2 الحمض النووي يكون عادة الحمض النووي . قد يتضمن الجزيء الناقل أيضاً عامل إستهداف قادر على الربط إلى سطح ‎LAY‏ ‏المستهدفة. ‏بدلا من ذلك؛ ترميز الحمض النووي 18-96 يعتبر مشابه أو ‎sale‏ أولية؛ قد يتم توصيلها عبر ناقلات فيروسية ‎vector‏ 711781.
‎cadenovirus ‏قد يستخدم أي نوع مناسب من الناقلات الفيروسية؛ تتضمن الحمة الغددية‎ ٠١ retrovirus ‏الفيروس الارتجاعي‎ (AAV) adeno-associated virus ‏فيروس الغدة المرتبطة‎ ‏وقد يكون المفضل هو الحمة‎ herpesvirus vectors ‏(خصوصا الفيروسة البطيئة) وناقلات هريس‎ ‏(الجينات)‎ gene ‏الغددية والفيروسة البطيئة خاصة وأن لديهم القدرة على تحقيق التعبير عن الجين‎ ‏التي تسلم في الخلايا التي لا تكون نشطة الإنقسام.‎
‎miR29 Vo‏ ومواد أولية منها
‏الأشكال الإيسوية الثلاثة الرئيسية في البشر هي ‎«miR-20b2 «miR-29b1 (miR-2%a‏ و ‎.miR-29¢‏
‏وستخدم المصطلح 018-29" في هذه المواصفات للإشارة إلى الأوليجونكليوتيد ‎RNA oligonucleotide‏ يتكون_ من تتابع تام 'تسلسل دليلي" من أي واحدة من هذه الأشكال
‎Ye‏ الإيسوية الثلاثة. ‎miR-29a‏ البشري التام ‎("miR-29a-hsa")‏ لديه التتابع: ذزنانا تا لالمهذن انل للغمل نمطا ناذنا. تكون ‎miR—29b1‏ و 2902 عانص ‎'miR—29bl1-hsa’)‏ و ‎('miR—29b2-hsa’‏ متطابقة ويكون التتابع : ‎.UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUU‏
‏فح
‎Vv —_‏ _ يكون ‎miR—29¢‏ بشري تام ‎("miR—29¢—hsa")‏ لديه التتابع: ‎.UAGCACCAUUUGAAAUCGGUUA‏ ‏يكون ‎micro—RNA‏ تقليدياً مسمى لتشمل ثلاثة بادئات تعرف بالأنواع التي من ‎MICRO=‏ ‎RNA‏ مؤسسة. وبالتالي 058" تمثل على ‎sapiens‏ 10000]. تم ايجاد هذه المتتاليات ‎miR29‏ تامة © مماثلة في معظم الثدييات؛ بما فيها الخيول. تشترك كل الفروع الأربعة التامة بنفس المنطقة "الأولية' التي تربط بمستهدف ‎(MRNA‏ ‏ولها تتابع: ‎.AGCACCA‏ ‏قد يكون ‎miR-29‏ التتابع الدليلي أوليجونكليوتيد فردي متعطل؛ أو أنها قد تكون مهجنة مع ‎٠‏ قليل من الأوليجونكليوتيد ‎RNA‏ الثاني؛ يشار إلى "التسلسل الناقل". تشغيل دليل التسلسل وتسلسل الحمل مضاد بالتوازي مع بعضها البعض في مركب مهجنء والتي يمكن أن يشار إليها باسم 'مزدوج متعطل 018-729". (تسلسل دليلي؛ عندما يكون متواجد في العزل؛ وقد يتم الإشارة إليها باسم "18-29 فردي متعطل"). وقد يحتوي التسلسل الناقل والتتابع الدليلي على عددا من ‎mis-matches‏ ونتيجة لذلك ليس ‎١‏ كل التكليوتيدات فى واحدة أو كلا سلاسل التهجين إلى التكليوتيدات التكميلية فى تسلسل أخر. وبالتالي قد يحتوي المزدوج المتعطل 0018-96 على واحد أو أكثر من النتوءات (النتوء هو نكليوتيدات غير مقترنة؛ أو العديد من النكليوتيدات الغير مقترنة على التوالي؛ في حلقة واحدة فقط) أو الحلقات الداخلية (النكليوتيدات الغير مقترنة تعارض في كل الفروع). وقد يكون واحد أو أكثر من النكليوتيدات عند الطرف تكون غير مقترنة أيضا. 7 قد يكون التسلسل الناقل ‎96٠00‏ مكمل لتتابع الأولي من التسلسل الدليلي. فروع الناقل البشري الأصلي له التتابع: ‎ACUGAUUUCUUUUGGUGUUCAG (miR29a)‏ ‎GCUGGUUUCAUAUGGUGGUUUAGA (miR—29b1);‏ ‎AAR‏
‎A —_‏ _ ‎SCUGGUUUCACAUGGUGGCUUAG (miR—29b2);‏ ‎UGACCGAUUUCUCCUGGUGUUC (miR—29c).‏ يمكن أن تشمل واحدة أو إثنين من السلاسل المزدوجة المتعطلة ‎miR—29‏ على " مفرط على سبيل المثال؛ نكليوتيدات ‎١‏ أو 7 أو ©. وبذلك يمكن القول ‎oof‏ واحد أو اثنين من ‎o‏ النكليوتيدات في الأطراف © من السلسلة تمتد أكثر النكليوتيدات #' من التسلسل التام (تتضمن أي نكليوتيدات طرفية غير مقترنة)؛ وبالتالى ليس لها نكليوتيدات مقابلة في التسلسل التام. على سبيل ‎(JU‏ يمكن أن تشمل كلا من “ المفرط من النكليوتيدات ‎١‏ أو ؟ أو ‎Yang WF‏ من ذلك قد يكون التركيب له طرف أملس واحد أو كلا الطرفين. فى بعض التجسيمات؛ يكون التسلسل الناقل بنفس طول التسلسل الدليلي؛ أو يختلف في الطول؛ وعلى سبيل المثال بنسبة تصل إلى خمسة من ‎٠‏ التكليوتيدات أو أكثر» اعتمادا على درجة عدم التوافق بين المسارات وأطوال أي من ' مفرط. وتشمل مواد أولية من 29- نمم ‎pre—mir—29‏ و ‎pri—mir—29‏ أي من الأشكال الإيسوية ‎a‏ بالإضافة إلى الأجزاء والمتغيرات منها والتي يمكن معالجتها حتى 0018-29 مشابه (سواء مفردة أو مزدوجة متعطلة) . يستخدم المصطلح ‎"pre—mir—29"‏ للإشارة إلى ا لأو ليجو نكليوتيد ‎RNA‏ المكونة من أي ‎Vo‏ تتابع طولي ‎pre—mir—29‏ للثدييات؛ أو ‎eda‏ أو مستبدل منه والذي يتضمن 8-29ذ دليل تتابع تام متصل بحلقة تتابع إلى التتابع الناقل المقابل ‎WIS‏ أو جزئيا مكمل للتتابع الدليلي؛ وفيه قليل الأوليجونكليوتيد قادر على تشكيل تركيب حلقة جذعية (أو 'دبوس ‎("hairpin‏ وفيه السلسلة الدليلية والتتابع الناقل تهجن مع بعضها البعض. يكون ‎pre—mir—29‏ قادر على العمل كركيزة ل ذال محدد مزدوج متعطل ‎RNAse)‏ ‎Ye.‏ انزيم من النوع ( ديسرء؛ حيث تتم المعالجة لمقترن متعطل متسلسل ‎.miR—29‏ ‏تتضمن سلسلة الثدييات الطويلة التامة ‎pre—mir—29‏ تتابع التسلسل البشري: ‎Full-length mammalian pre-mir-29 sequences include the human sequences:‏ ‎AUGACUGAUUUCUUUUGGUGUUCAGAGUCAAUAUAAUUUUCUAGCACCA‏ ‎UCUGAAAUCGGUUAU (hsa-pre-mir-29a: alternative (1));‏
_ q —_
AUGACUGAUUUCUUUUGGUGUUCAGAGUCAAUAUAAUUUUCUAGCACCA
UCUGAAAUCGGUUAU AAUGAUUGGGG (hsa-pre-mir-29a: alternative (ii));
CUUCAGGAAGCUGGUUUCAUAUGGUGGUUUAGAUUUAAAUAGUGAUUGU
CUAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUUCUUGGGGG (hsa-pre-mir-29b1);
CUUCUGGAAGCUGGUUUCACAUGGUGGCUUAGAUUUUUCCAUCUUUGUA °
UCUAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUUUUAGGAG (hsa-pre-mir-29b2); and
AUCUCUUACACAGGCUGACCGAUUUCUCCUGGUGUUCAGAGUCUGUUUU
UGUCUAGCACCAUUUGAAAUCGGUUAUGAUGUAGGGGGA (hsa-pre-mir-29c) ‏بيان التتابعات الدليلي المشابه المطابق يوضع تحته خط.‎ ‏واحدة أو أكثر من التعديلات خارج التتابع التام» مقارنة التتابع‎ pre—mir—29 ‏وقد تمتلك‎ ٠١ ‏المبين.‎ ‎%o ‏على الأقل‎ (Jil ‏قد يكون التتابع الأعلى (5”) من التتابع التام؛ على سبيل‎ ‏تطابق»؛ على الأقل 965 تطابق»؛ على الأقل‎ 96٠٠ ‏تطابق»؛ على الأقل 96505 تطابق»؛ على الأقل‎ ‏تطابق»؛ على الأقل د96 تطابق»؛‎ %A ‏تطابق»؛ على الأقل‎ 96 Vo ‏تطابق»؛ على الأقل‎ 9616 ‏تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق» على الأقل‎ 9695١ ‏على الأقل 96960 تطابق؛ و على الأقل‎ Yo ‏تطابق» على الأقل 96964 تطابق» على الأقل 96525 تطابق و على الأقل 9697 تطابق؛‎ 67 ‏أو على الأقل 9649 تطابق مع التتابع‎ (lla 969/8 ‏على الأقل 9699 تطابق؛ على الأقل‎ ‏البشري المقابل.‎ ‏التتابع الأعلى )70( من تتابع تام 18-298ن قد يختلف بنسبة تصل‎ (Jud) daw ‏على‎ ‏نكليوتيدات من التتابع البشري #” المقابل عندما تنظم على النحو الأمثل معهاء على سبيل‎ Yo ‏إلى‎ ٠
YA ‏نا لك كك كن قال دا كاك اال ما‎ 4 cA ‏مف كت ال‎ cg ‏من كت كت‎ JEL . ‏أو 9 نكليوتيدات‎ ‏من‎ YO ‏التتابع الأعلى من 18-2901 أو التتابع التام 52 قد يختلف بنسبة تصل إلى‎ ‏ينظم على النحو الأمثل معهاء على سبيل‎ Laie "5 ‏التكليوتيدات من التتابع البشري المقابل‎
AA AY AT ‏فا‎ YE ‏قف ص ع لك كا كت‎ AY ‏لك ف كت‎ (YY) ‏من‎ JEL Yo ‏تكليوتيدات.‎ Yo ‏أو‎ YE 17 (YY (YY ٠ 4 ‏اح‎
‎-١ «=‏ التتابع الأعلى من 18-292 قد يختلف التتابع التام بنسبة تصل إلى ‎Yo‏ النكليوتيدات من التتابع البشري المقابل *”عندما ينظم على النحو الأمثل معهاء على سبيل المثال» ‎Ce‏ 7؛ ؛ ى متكت ‎AY‏ كل لك كد اه كا داكا ‎VA OY‏ كف ‎Ye‏ لكت كك ‎YY‏ ‏؟؛؟ أو ‎Yo‏ تكليوتيدات. ° قد يكون التتابع الأدنى ‎(OF)‏ من التتابع التام؛ على سبيل ‎(Jd)‏ على الأقل 9656 تطابق»؛ على الأقل 96505 تطابق»؛ على الأقل ‎96٠٠‏ تطابق»؛ على الأقل 965 تطابق»؛ على الأقل 9616 تطابق»؛ على الأقل ‎Vo‏ 96 تطابق»؛ على الأقل ‎%A‏ تطابق»؛ على الأقل د96 تطابق»؛ على الأقل 9696 تطابق؛ على الأقل ‎969١‏ تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق» على الأقل 9697 تطابق» على الأقل 9694 تطابق؛ على الأقل 9695 تطابق و على الأقل 96576 تطابق؛ على الأقل 96997 تطابق؛ على الأقل 969/8 تطابق؛ أو على الأقل 9699 تطابق مع التتابع البشري المقابل. التتابع الأدنى ‎(OF)‏ من تتابع 018-290 تام قد تكون هي نفسها ‎Jie‏ التتابع البشري ‎CV‏ ‏أو قد تكون مختلفة. قد يكون النكليوتيدات مختلف عن تلك الموجودة فى اثنين من التتابعات القصيرة المبينة ‎coded‏ أي مستبدل 0 ‎٠‏ قد يكون أطول مما هو مبين في مستبدل التتابع (0). على ‎VO‏ سببيل ‎(JU‏ قد تختلف بنسبة تصل إلى ‎١‏ تكليوتيدات من تتابع 7 المقابل من المستبدل ‎(ii)‏ ‏المبين أعلاه. التتابع الأدنى ‎(°F)‏ من ‎miR=29b1‏ أو التتابع التام 32 قد يختلف بنسبة تصل إلى ؛ نكليوتيدات من التتابع البشري ' المقابل عندما تنظم على النحو الأمثل معهاء على سبيل المثال؛ من ‎AEA SES‏ أو 2 نكليوتيدات. 9 التتابع الأدنى (7”) من ‎miR=29¢‏ التتابع التام قد يختلف بنسبة تصل إلى 7 نكليوتيدات من التتابع البشري ' المقابل عندما تنظم على النحو الأمثل معهاء على سبيل ‎Jia‏ من ‎FO‏ ‏كت ع ف 1 أو 7 نكليوتيدات. يستخدم مصطلح ‎"primmir—29"‏ للإشارة إلى الأوليجونكليوتيد ‎RNA‏ المكونة من أي تتابع ثدييات مكتمل الطول ‎cprimmir—29‏ أو جزءِ أو مستبدل يتألف منها ‎Cua‏ يكون التتابع عنس عم ‎Yo‏ 29 قادر على التجهيز للتتابع ‎pre—mir—29‏ قبل ‎RNAse RNA‏ من المزدوج المتعطل المحدد (إنزيم من النرع 111 ‎.Drosha (RNAse‏ فح
قد يكون النسخة واحد يمكن معالجته إلى اثنين أو أكثر 018-29 الجزيئات؛ مشابهات أو مواد أولية منه. يتم ترميز ‎mir29b1s mir29a—hsa‏ في اكسون ‎exon‏ النهائي لنسخة بها عدد جينات مرتبطة 111154353 )161824377 ‎(EU154353.1 GI:‏ . منطقة الترميز ‎mir29a‏ و0012901؛ ‎oo‏ بالإضافة إلى التتابع التالي» المبين أدناه. (يظهر جريئ ‎mir29a=hsa‏ بأحرف كبيرة مع التتابع التام ‎miR—29a‏ المؤكد. وببين ‎mir29b—hsa‏ بأحرف كبيرة مع 018-290 يوضع تحتها خط.) ‎gaaagcguuu uucuucaacu ucuauggage acuugcuuge uuuguccuau uugeaugucc‏ ‎gacggacggu ucuccageac cacugcuagu cguccuccge cugecugggu acuugaucac‏ ‎aggaugccuc ugacuucuce ugccuuuace caagcaaagg auuuuccuug ucuucccace‏ ‎caagagugac ggggcugaca ugugeccuug ccucuaaaug augaageuga accuuugucu ٠‏ ‎gggcaacuua acuuaagaau aagggagucc caggcaugeu cucccaucaa uaacaaauuc‏ ‎agugacauca guuuaugaau auaugaaauu ugccaaagcu cuguuuagac cacugaguaa‏ ‎cucacagcua gguuucaacu uuuccuuucu agguugucuu ggguuuauug uaagagagea‏ ‎uuaugaagaa aaaaauagau cauaaagcuu CUUCAGGAAG CUGGUUUCAU‏ ‎AUGGUGGUUU ١٠٠‏ ‎AGAUUUAAAU AGUGAUUGUC UAGCACCAUU UGAAAUCAGU‏ ‎GUUCUUGGGG Gagaccagcu‏ ‎gcgeugeacu accaacagea aaagaaguga augggacage ucugaaguau uugaaageaa‏ ‎cagcaggaug gcugugagaa ccugecucac auguagceuga ccccuuccuc accccugeca‏ ‎acaguggugg cauauaucac aaauggcagu caggucucug cacuggcgga ٠‏ ‎uccaacugug‏ ‎aucgaaaguu uuccaaaaau aaguuguguc uguauugaac augaacagac uuucuucuug‏ ‎AAR‏
-١١- ucauuauucu cuaacaauac ugcauaacaa uuauuugeau acauuugeau ugcauuaagu auucuaagua aucuagagac gauuuaaagu auacgggagg auguguguag guuguaugea aauacuacac cauuuucuau cagagacuug agcaucugug gauuuuggua uccaaggggc uuucuggaac caaucccuca aggauaccaa gggaugaaug uaauuguaca ggauaucgea uuguuggaau uuuauacuuc uuuguggaau aaaccuauag cacuuaauag auaguacaga © cucauuccau ugugecuggg uuaaagagee caauguauge uggauuuagu aagauuuggg cccucccaac ccucacgace uucugugace CCUUAGAGGA UGACUGAUUU
CUUUUGGUGU
UCAGAGUCAA UAUAAUUUUC UAGCACCAUC UGAAAUCGGU
UAUaaugauu ggggaagage ٠ accaugaugc ugacugcuga gaggaaaugu auuggugacc guuggggcca uggacaagaa cuaagaaaac aaaugcaaag caauaaugca aaggugauuu uucuucuucc aguuucuaag uugaauuuca cugaccugaa uugcaugugg uauaauacua acaaaugguu cacuauuage auaucaugaa ugguuauacu uuauagaaau uccauagacu uggugggggu uuuguuuugg ugacggauac cuagaaacac uccuggggaa aaucgaugac uggcuuagau gaugggaaag | ٠ gagcagcgag ggagucaauu cuguuguuga ugagaagcug caccagcuau cucugaacuc uccucucuua gcuggcugag gaguucccuc caugguuaaa caggucauuu ucuuacauaa ggaaaaaugg uccagagaaa Cuggguuucu auggeugaga cagaacugug cuaauaugug Ye uc
AAR ype ‏و 01296 11م 158 في نسخة واحدة كما هو مبين أدناه.‎ hsa—pri—miR29b2 ‏يتم ترميز‎ hsa—mir29¢ ‏مؤكد تام. ويظهر‎ hsa—miR—29b2 ‏ودبين 1883-2 بأحرف كبيرة مع‎ ‏مع ع0018-29 1827 تامة مؤكدة وتحتها خط.‎ AL ‏بأحرف كبيرة‎ agcuuucuaa aaucucuuua 525881121185685 uaggeuccug ugucuaugee 18661011017 ‏عقع‎ ‎ugcecaguug aagecucuuc cuaugecuuu uaaaauuuca cgeacuauaa ggaggaagag © cucagggcuc ccaaaacuuu uuauuuagag ggaagaauge uagggagaug gguaugeaga ggguugacca aauuggaaga aaauauuuau ucuguaguuu gguguuggaa aagggaauuu uccaaucagc cacaccucag uguugegegca aaauaauucu uggeuccecu ggaaacgeau gggcaaggua gggeagageu geugeugeug auacugecac cacccuggge uuccugeuga cucugggeua cucccugggg acaacagaull ugeauugacg uccggggcug uccagaggee 0٠ cucaagagcc aguugugage ugageccagu augggaaaga ucuaccuucu ggaageuacu acuacguggu geuuggaaag aggacucagg agagugeage uugcucugug agugggugac aaccucuugg cgacucagge ucagcugagg auggugeeag ugugecggag acagecguca uacugccgga uagaguggcu cacuugeaug uauluggaac aaaaaaagga gaugecuggc agceccgeuc ucugeaguge uguugageea ccaauuuuug ugguuuugug accacaagug ٠ cugacugaug cgacaugacc ccagucuugu cagugaauca ucaccaggeu geuuacugga aacuggaugc agcaaggaaa uaggauuuaa ccgeucucug ccucccagga geccugaaau cagcauuccc agaggaaaga agauggecau cugggeuugg cuuccggeuc cceccecaucug gcuggaacac acaucaguca ccccugugua accuccucug ugecuuucee auggageacu gugucauauc acaaguagaa cuacaagaag auauuucucc ucagggeaga ggcugggucu 0 ٠
ALAR]
-١؟-‎ uccgauugaa ucucccuucu uucuucauug agauccuCUU CUUCUGGAAG CUGGUUUCAC
AUGGUGGCUU AGAUUUUUCC AUCUUUGUAU CUAGCACCAU
UUGAAAUCAG UGUUUUAGGA
Guaagaauug cagcacagce aaggguggac ugcagaggaa cugcugeuca uggaacugge 11601101100112 uugecacuug agucuguucg agaaguccag ggaagaacuu gaagagcaaa © auacacucuu gaguuuguug gguuuuggga gaggugacag uagagaaggg gguuguguuu aaaauaaaca caguggcuug agcaggggea gagguuguga ugcuauuucu guugacuccu agcagccauc accagcauga auguguucgu agggccuuug aguguggega uugucauauu cuguuggaua acaauguauu gggugucgau ugucaugggg caggggagag ggcaguacac cuggaggacc 211111111811608 caucgacace aucagucuge ucuuagagga ugeccuggag ٠ uauucggegu ugauugeggg geacccgaaa ucagacuuge caccuggacu gucgagguge agacccuggg agcaccacug gcccAUCUCU UACACAGGCU GACCGAUUUC
UCCUGGUGUU
CAGAGUCUGU UUUUGUCUAG CACCAUUUGA AAUCGGUUAU
GAUGUAGGGG GAaaagcagc ‏ا‎ agccucgaag ccucaugeca acucugggea geageagecu gugguuuccu ggaagaugga ugggcagaga auagggaagg aagaucauge uuuucccuac uaacuucugu aacugcaugu augauacauu auugcagagg uaagagauag uuuaauggau uuuuaaaaac aaauuacuau aauuuaucug auguucucua guugcauuuu geugaaaugu agugeuguuc uaaauucugu aaauugauug cuguugaauu aucuuucugu ugagaagagu cuauucauge auccugaccu ٠ uaauaaauac uauguucagu uu
اج ‎-١‏ ‏وبالتالي؛ فإن ‎primmir—29‏ قد تحتوي على 8-29 تتابع واحد أو أكثر تام أو مشابه. على سبيل المثال؛ قد يحتوي ‎MiR—29b15s miR—29a‏ أو مشابهاتهاء ‎miR—29cs miR—29b2 sf‏ أو مشابهاتها. بدلا من ذلك؛ قد تحتوي على 29 نو« :م واحدة فقط ‎miR—29‏ التتابع التام من مشابه 2 منه. و قد يكون ‎pri—mir—29‏ على الأقل 96086 تطابق وعلى الأقل ‎%oo0‏ تطابق على الأقل ‎96٠٠‏ تطابق»؛ على الأقل 965 تطابق»؛ على الأقل ‎٠‏ 96 تطابق»؛ على الأقل ه9697 تطابق و على الأقل ‎%A‏ تطابق»؛ على الأقل 9685 تطابق؛ على الأقل ‎969٠‏ تطابق» وعلى الأقل ‎969١1‏ ‏تطابق» على الأقل 9647 تطابق» على الأقل 9697 تطابق» على الأقل 9644 تطابق» على الأقل ‎٠‏ 969580 تطابق» على الأقل 9697 تطابق» على الأقل 969517 تطابق» على الأقل 96978 تطابق» أو على الأقل 9699 تطابق مع أي من تتابع 29 نهنم المبين أعلاه؛ أو مع ‎gia‏ واحد من هذه التتابعات التي تحتوي على تتابع واحد من 0116729 تام. وقد تمتلك 29- بن« :م واحدة أو ‎SST‏ من التعديلات خارج التتابع التام أو خارج التتابع ‎(pre—mir—29 Aa‏ مقارنة بالتتابعات المبينة. ‎Vo‏ على سبيل المثال؛ التتابع الأعلى ‎(C0)‏ من التتابع التام قد يكون؛ على سبيل المثال» على الأقل + ‎%o‏ تطابق»؛ على الأقل ‎%oo0‏ تطابق»؛ على الأقل ‎96٠٠‏ تطابق»؛ على الأقل 965 تطابق»؛ على الأقل 9617/6 تطابق»؛ على الأقل ه9697 تطابق»؛ على الأقل ‎%A‏ تطابق»؛ على الأقل 8 تطابق؛ على الأقل 9690 تطابق» على الأقل 9651 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9694 تطابق؛ على الأقل 9695 تطابق» على الأقل 9697 ‎٠‏ تطابق؛ على الأقل 9659 تطابق؛ على الأقل 9698 تطابق؛ أو على الأقل 9699 تطابق مع التتابع البشري المقابل. قد يكون التتابع الأعلى )°’( من تتابع 06-9 على سبيل المثال» على الأقل 96086 تطابق»؛ على الأقل ‎%oo0‏ تطابق»؛ على الأقل ‎96٠٠‏ تطابق»؛ على الأقل 965 تطابق»؛ على الأقل 9616 تطابق»؛ على الأقل ه9697 تطابق»؛ على الأقل ‎%A‏ تطابق»؛ على الأقل د96 ‎Yo‏ تطابق؛ على الأقل 96560 تطابق» على الأقل 9651 تطابق» على الأقل 9697 تطابق» على الأقل 67 تطابق» على الأقل 9694 ‎(ml‏ على الأقل 9695 تطابق96» على الأقل 9697 تطابق؛ فح
“ya ‏على الأقل 9698 تطابق؛ أو على الأقل 9649 تطابق مع التتابع‎ calla 96597 ‏على الأقل‎ ‏البشري المقابل.‎ 9656 ‏على الأقل‎ (Jd) ‏من التتابع التام؛ على سبيل‎ (OF) ‏قد يكون التتابع الأدنى‎ ‏تطابق» على الأقل 9655 تطابق» على الأقل 96750 تطابق» على الأقل 967605 تطابق» على الأقل‎ ‏تطابق؛‎ Ae ‏تطابق» على الأقل‎ %A ‏تطابق» على الأقل‎ 96 Vo ‏تطابق» على الأقل‎ 9670 © ‏على الأقل 96560 تطابق؛ و على الأقل 96951 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق» على الأقل‎ ‏تطابق» على الأقل 96964 تطابق» على الأقل 96525 تطابق و على الأقل 9697 تطابق؛‎ 67 ‏على الأقل 9698 تطابق؛ أو على الأقل 9649 تطابق مع التتابع‎ calla 96597 ‏على الأقل‎ ‏البشري المقابل.‎
‎٠١‏ قد يكون التتابع الأدنى ‎(OF)‏ من التتابع الأصلي ‎premir—29‏ على سبيل ‎dal‏ على ‎(alla 965. Jd‏ على الأقل 9655 تطابق؛ على الأقل 96760 تطابق؛ على الأقل 96765 تطابق»؛ على الأقل ‎%Y‏ تطابق ‎eg‏ الأقل 9678 تطابق» على الأقل ‎%A‏ تطابق»؛ على الأقل 8 تطابق؛ على الأقل 9690 تطابق» على الأقل 9651 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9694 تطابق؛ على الأقل 9695 تطابق» على الأقل 9697
‎Ve‏ تطابق؛ و على الأقل 96997 تطابق؛ على الأقل 9698 تطابق؛ أو على الأقل 9699 تطابق مع التتابع البشري المقابل.
‏قد تكون المادة الأولية 018-29 بأي طول مناسب؛ طالما أنه يمكن معالجتها حتى إتمام 18-29 (سواء مفردة أو مزدوجة متعطلة). وبالتالي تكون مادة أولية ‎miR-29a‏ على الأقل ‎YY‏ ‏نكليوتيدات في الطول؛ تكون المادة الأولية ‎miR29b‏ على الأقل ‎Ye‏ تكليوتيدات في الطول؛ وتكون
‎٠‏ المادة الأولية ‎miR—29c‏ على الأقل ‎Yo‏ نكليوتيدات في الطول.
‏قد تكون المادة الأولية 18-29 على الأقل ‎Yo‏ على الأقل ‎oF‏ على الأقل ‎Yo‏ على الأقل 460 على الأقل ‎fo‏ على الأقل ‎econ‏ الأقل 00 0 على الأقل» على الأقل ‎clo‏ ‎٠‏ على الأقل؛ على الأقل ‎Ve‏ في أقل من ‎Av‏ على الأقل 85 و 560 على الأقل؛ ما على الأقل ‎٠٠١ de‏ على الأقل؛ على الأقل ‎١١‏ على الأقل ‎OY‏ على الأقل ‎Ye‏ على الأقل
‎Yoo ‏على الأقل‎ ٠0١0 ‏على الأقل‎ You ‏على الأقل‎ ٠٠١ ‏على الأقل‎ Vou ‏على الأقل‎ 1540 Yo ‏أو‎ ١508١0 ‏على الأقل‎ Veen ‏على الأقل‎ conn ‏على الأقل‎ ctor ‏على الأقل‎ cee ‏على الأقل‎
‎AAR
على ‎J‏ لأقل ‎١٠‏ نكليوتيدات في الطول . ‎Ya‏ من ذلك؛ قد تكون بادئة بحد أقصى ‎(Yo ١ (Yo‏ ب 80( لدم مف ‎Te‏ ‏مت ‎(Av (Yo (Ye‏ عمال .ءىك مق ‎Yee‏ ١لا‏ كا ‎doe Yee ١-١‏ النكليوتيدات ‎Y “er 6 ١ Ow + ١ vere (Owe + $0 ٠ ¢¢ ٠*٠ Jo ٠ JY ٠*٠ Yo ٠ Y (3K)‏ أو 2.6 ‎(Johan Y‏ © وعلى الرغم من أن النسخ مواد أولية أطول ممكنة. وتجدر الإشارة إلى أن مصطلح "النكليوتيد" ليس المقصود أن تنطوي على أي طول معين؛ وستخدم ببساطة للإشارة إلى أي تتابع واحدة متواصلة من النكليوتيدات المرتبطة. 018-29 مشابهة ومواد أولية منها و1829 مشابه هو قليل الأوليجونكليوتيد التي لديها واحدة أو أكثر من التعديلات في الهيكل أو أ تتابع مقارنة تحدث طبيعيا ‎PRN miR—29‏ يحتفظ القدرة على التهجين إلى موقع ‎miR—29‏ ترتبط في ‎mRNA‏ منظمة 018-29»؛ والقمع المتعدي أو تقليل تحفيز ‎cmRNA‏ على سبيل المثال لمنع إنتاج البروتين المشفرة بواسطة هذا ‎«mRNA‏ من ‎mRNAs‏ ينظمها ‎miR—29‏ وتشمل الكولاجين من النوع ‎Y‏ (001381). أمثلة من مواقع ربط 0118-29 تتضمن: ‎CCAUUUUAUACCAAAGGUGCUAC Ye‏ (من ‎(CollalmRNA‏ ¢ ‎UGUUCAUAAUACAAAGGUGCUAA‏ (من ‎(mRNA Colla2‏ 9¢ ‎UUCAAAAUGUCUCAAUGGUGCUA‏ (من ‎(col3al mRNA‏ . أوليجونكليوتيد ‎miR—29‏ مشابه يكون ‎Yo-Yo sie‏ نكليوتيدات فى الطول 1 على سبيل المثال ‎١١‏ إلى ‎Yo ٠٠‏ إلى ‎YA (Yo‏ إلى ‎Ye (Yo‏ إلى ‎Yo‏ على سبيل المثال؛ ‎Yo‏ إلى ‎YY‏ ‎٠‏ على سبيل ‎YY YY oY) 7١ Jd‏ نكليوتيدات فى الطول. قد يختلف ‎miR—29‏ المشابه فى تتابع قاعدة؛ تركيب نكليوتيد 1 و/ أو ربط العمود الفقري بالمقارنة مع تتابع واحد أصلي ‎miR—29‏ تام. يتضمن 18-29 المشابه تتابع أولي والذي قد يكون مطابق للتتابع الأولي الأصلي: فح
‎A —_‏ \ _ ‎AGCACCA‏ ‏أو قد تختلف عن التتابع الأولي الأصلي ليس أكثر من ثلاثة مواقع؛ على سبيل المثال؛ ليس أكثر من موقعين؛ على سبيل المثال؛ ليس ‎AST‏ من موقع واحد. ويفضل أن يكون التتابع الأولى مطابق لذلك المبين. 2 يمكن أن يشمل ‎miR—29‏ المشابه أو يحتوي على أوليجونكليوتيد به تتابع دليل أصلي تام ‎miR—29‏ مثل: ‎¢(MiR—29a—hsa) UAGCACCAUCUGAAAUCGGUUA‏ ‎miR—29b1~hsa) UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUU‏ و ‎¢(Y‏ أو ‎¢(miR—29c—hsa) UAGCACCAUUUGAAAUCGGUUA‏
‎٠‏ (وفيه التتابع الأولي يوضع تحته خط في كل حالة)؛
‏أو الذي يختلف عن التتابع الأصلي التام في: )1( ليس أكثر من ثلاثة مواقع خلال التتابع الأولي؛ و ‎(i)‏ ليس أكثر من خمس مواقع خارج التتابع الأولي. وبالتالي يختلف التتابع الأولي المشابة عن التتابع الأولي الأصلي ليس أكثر من ثلاثة
‎VO‏ مواقع؛ على سبيل المثال؛ ليس أكثر من موقعين؛ على سبيل ‎(JE‏ ليس أكثر من موقع واحد.
‏ويفضل أن يكون التتابع الأولي مطابق للتتابع الأولي الأصلي.
‏بالإضافة إلى ذلك أو بدلا من ذلك؛ يختلف التتابع الأصلي المشابه خارج التتابع الأولي ليس أكثر من خمس مواقع؛ على سبيل المثال؛ ليس أكثر من أربع مواقع؛ ليس أكثر من ثلاث مواقع؛ أي أكثر من موقعين؛ على سبيل ‎(JB‏ ليس أكثر من موقع واحد.
‏7 يمكن التهجين على 18-29 مشابه إلى الأوليجونكليوتيد الثاني. كما هو الحال مع 18-29 الأصليء وقد يتم الإشارة إلى النكليوتيد النشط باسم "'تسلسل دليلي” والنكليوتيد المرتبط ب "التسلسل الناقل". وقد يتم الإشارة إلى مركب مهجن على أنه 018-29 متعطل مشابه.
‏فح
‎q —_‏ \ _ قد يكون تتابع التسلسل الناقل المشابه مماثل لتتابع التسلسل الناقل الأصلي أو قد يختلف التسلسل الناقل الأصلي في موقع واحد أو أكثر. على سبيل المثال؛ قد يختلف تتابع التسلسل الناقل المشابه عن ذلك التسلسل الناقل الأصلي ليس أكثر من ‎٠١‏ مواقع؛ أي أكثر من 9 مواقع؛ ليس أكثر من ‎A‏ مواقع؛ ليس أكثر من 7 مواقع؛ ليس أكثر من 7 مواقع؛ ليس أكثر من © مواقع؛ ليس أكثر من ؛ مواقع؛ أي أكثر من ؟ مواقع؛ ليس أكثر من ؟ مواقع أو ليس أكثر من موقع واحد. يمكن أن تشمل واحدة أو كلا السلاسل المزدوجة المتعطلة 018-29 المشابه ؟” المفرطة من ‎١‏ أو ؟ نكليوتيدات. على سبيل المثال؛ يمكن أن تشمل كلا من ‎TY‏ مفرط من ؟ تنكليوتيدات. وبدلا من ذلك قد يكون التركيب له طرف أملس واحد أو كلا الطرفين. فى بعض التجسيمات؛ التسلسل الناقل يكون بنفس طول التسلسل الدليلي؛ أو يختلف في الطول من واحدة أو اثنين من أ النكليوتيدات.
‎sale‏ أولية ل 018-29 تشابه أي جزيء ‎lls‏ يمكن معالجتها ‎Jah‏ الخلية المستهدفة ل 18-9 مشابه كما هو محدد أعلاه؛ عادة عن طريق عمل الانزيم أو عن طريق عمل متسلسلة
‏من الانزيمات 010818. وبالتالي قد يكون التتابع الإضافي قليل الأوليجونكليوتيد الأعلى ‎(C0)‏ و/ أو الأدنى (7)
‎alia ‏من تتابع‎ ١١ ‏المشابه تتابع دليلي متصل بواسطة التتابع الحلقي للتتابع‎ miR-29 ‏يمكن أن يشمل بادئ‎ ‏وفيه قليل الأوليجونكليوتيد قادر على تشكيل‎ (La ‏أو جزئيا مكمل للتتابع‎ LIS ‏الناقل المقابل‎ ‏تركيب حلقة جذعية (أو 'دبوس” ) وفيه السلسلة الدليلية والتتابع الناقل مهجنة مع بعضها البعض.‎ ‏مشابه وغير قادرة على التصرف‎ premir29 ‏هذا الأوليجونكليوتيد بمثابة‎ Jie lel (Sag ‏الثالث من نوع الإنزيم)‎ RNAse) ‏المزدوج متعطل‎ RNAse ‏محددة‎ RNA-J ‏باعتبارها الركيزة‎ Ye. ‏المزدوج متعطل 79 مشابه؛ يتضمن دليل والحمل مسارات‎ —miR ‏المقامرء؛ حيث تتم معالجتها ل‎ %o ‏على الأقل‎ (Jil ‏قد يكون التتابع الأعلى (5”) من التتابع التام؛ على سبيل‎ ‏تطابق»؛ على الأقل 965 تطابق»؛ على الأقل‎ 96٠٠ ‏تطابق»؛ على الأقل 96505 تطابق»؛ على الأقل‎ ‏تطابق»؛ على الأقل د96 تطابق»؛‎ %A ‏تطابق»؛ على الأقل‎ 96 Vo ‏تطابق»؛ على الأقل‎ 9616 Yo ‏على الأقل 9697 تطابق» على الأقل‎ calla 9691 ‏على الأقل 96960 تطابق؛ و على الأقل‎
‏فح
م 67 تطابق» على الأقل 96964 تطابق» على الأقل 96525 تطابق و على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 96597 ‎calla‏ على الأقل 9698 تطابق؛ أو على الأقل 9649 تطابق مع التتابع البشري المقابل. قد يكون التتابع الأدنى ‎(OF)‏ من التتابع التام؛ على سبيل ‎(Jia)‏ على الأقل 9656 © تطابق؛ على الأقل 96505 تطابق» على الأقل 96750 تطابق» على الأقل 96725 تطابق» على الأقل ‎%V.‏ تطابق؛ على الأقل ‎Vo‏ 96 تطابق» على الأقل ‎%A‏ تطابق» على الأقل ‎Ae‏ تطابق؛ على الأقل 96560 تطابق؛ و على الأقل 96951 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق» على الأقل 67 تطابق» على الأقل 96964 تطابق» على الأقل 96525 تطابق و على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 96597 ‎calla‏ على الأقل 9698 تطابق؛ أو على الأقل 9649 تطابق مع التتابع ‎٠‏ البشري المقابل. بدلا من ذلك؛ قد تكون المادة الأولية ‎pri—mir—29‏ مشابه (أي أن لديها تتابع إضافي قليل الأوليجونكليوتيد الأعلى (5”) و/ أو الأدنى () من تتابع مشابه ‎¢(pre—mir—29‏ وتكون قادرة على المعالجة على 018-29 قبل تتابع مشابه من ‎RNAse RNA‏ محددة مزدوجة متعطلة ‎RNAse)‏ الثالث من نوع الإنزيم) ‎Drosha‏ ‎yo‏ على سبيل المثال؛ التتابع الأعلى )70( من تتابع مشابه 018-29 تام وقد يكون ‎cal‏ على سبيل المثال» على الأقل ‎965٠6‏ تطابق؛ على الأقل 9655 تطابق؛ على الأقل 96760 تطابقء ‎eg‏ الأقل 96765 تطابق» على الأقل هوية 9676 على الأقل 9675 تطابق؛ على الأقل 96/60 تطابق» على الأقل 96/825 تطابق؛ على الأقل 96960 ‎calla‏ على الأقل 96951 تطابق» على ‎(alls 9697 Jd‏ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9694 ‎(alls‏ على الأقل 9695 ‎٠‏ تطابق»؛ على الأقل 9697 تطابق»؛ وعلى الأقل ‎AY‏ 96 تطابق؛ على الأقل 96978 تطابق؛ أو على الأقل 9699 تطابق مع التتابع البشري المقابل. قد يكون التتابع الأعلى (5”) من تتابع مشابه ‎premir—29‏ على سبيل المثال» على ‎(alla 965. Jd‏ على الأقل 9655 تطابق؛ على الأقل 96760 تطابق؛ على الأقل 96765 تطابق»؛ على الأقل ‎%Y‏ تطابق ‎eg‏ الأقل 9678 تطابق»؛ على الأقل ‎%A‏ تطابق»؛ على الأقل ‎Yo‏ 0م968 تطابق»؛ على الأقل 9690 تطابق» على الأقل 9651 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9694 تطابق؛ على الأقل 9695 تطابق» على الأقل 9697 ‎AAR‏
-١؟-‏ تطابق؛ و على الأقل 96997 تطابق؛ على الأقل 9698 تطابق؛ أو على الأقل 9649 تطابق مع التتابع البشري المقابل. قد يكون التتابع الأدنى )17( من تتابع مشابه 018-29 تام؛ على سبيل المثال» على الأقل تطابق» على الأقل 9655 تطابق؛ على الأقل 967660 تطابق؛ على الأقل 96765 تطابق؛ على الأقل 9670 تطابق؛ على الأقل 9675 تطابق؛ على الأقل 96860 تطابق» على الأقل 96/825 تطابق» على الأقل 96960 تطابق؛ و على الأقل 9691 تطابق» على الأقل 9697 تطابق» على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9694 تطابق؛ على الأقل 9695 ‎Goals‏ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 96997 تطابق؛ على الأقل 9698 تطابق؛ أو على الأقل 9699 تطابق مع التتابع البشري المقابل.
‎٠١‏ قد يكون التتابع الأدنى ‎(CF)‏ من تتابع مشابه ‎premmir—29‏ على سبيل ‎(Jad‏ على ‎(alla 965. Jd‏ على الأقل 9655 تطابق؛ على الأقل 96760 تطابق؛ على الأقل 96765 تطابق»؛ على الأقل ‎%Y‏ تطابق ‎eg‏ الأقل 9678 تطابق» على الأقل ‎%A‏ تطابق»؛ على الأقل 8 تطابق؛ على الأقل 9690 تطابق» على الأقل 9651 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9697 تطابق؛ على الأقل 9694 تطابق؛ على الأقل 9695 تطابق» على الأقل 9697
‎Ve‏ تطابق؛ و على الأقل 96997 تطابق؛ على الأقل 9698 تطابق؛ أو على الأقل 9699 تطابق مع التتابع البشري المقابل.
‏قد تكون المادة الأولية 018-29 المشابهة بأي طول مناسب؛ طالما أنه يمكن معالجتها ‎is‏ إتمام 18-29 مشابه (سواء مفردة أو مزدوجة متعطلة). وبالتالي يكون البادئ على الأقل ‎YY‏ نكليوتيدات في الطول؛ ويمكن أن يكون على الأقل ‎Yo‏ على الأقل ‎Fe‏ على
‏9 الأقل ‎Fo‏ على الأقل 560؛ على الأقل ‎cto‏ على الأقل ‎con‏ على الأقل ‎coo‏ على الأقل
‎٠‏ على الأقل ‎co‏ على الأقل ‎ove‏ على الأقل ‎Yo‏ على الأقل 80 على الأقل دي على الأقل 90؛ على الأقل 95؛ على الأقل ‎٠00‏ على الأقل ‎٠١١‏ على الأقل ‎AY‏ ‏على الأقل ‎٠380‏ على الأقل ‎ee‏ على الأقل 1560 على الأقل ‎٠08‏ على الأقل ‎٠‏ على الأقل ‎oF‏ على الأقل ‎You‏ على الأقل 5060 على الأقل ‎cto‏ على ‎Yo‏ الأقل ‎conn‏ على الأقل ‎٠٠0٠١‏ على الأقل ‎١50١0‏ أو على الأقل ‎٠٠٠١‏ من نكليوتيدات في الطول. ‎AAR‏
‎Ya‏ من ذلك؛ قد تكون المادة الأولية بحد أقصى ‎(Yo (Ye (YO‏ ب £0( لدم دم ف فكت ‎Ae (Ae (Yo (Ye‏ يقث 90( .ءال ءا كل .أ ‎Yor Yor Vee‏ ‎٠ “0 (3K) Jo ٠ JY ٠*٠ (Yo ٠‏ م ‎Y “ee 0 Ove 0 ver (Own‏ أو ‎Yo ٠٠‏ نكليوتيدات فى الطول. © التعديلات التركيبية بالإضافة إلى؛ أو كمستبدل للتعديلات تتابع التي نوقشت أعلاه؛ ‎miR—295‏ المشابه أو الأولي قد تتكون منها واحدة أو أكثر من التعديلات الهيكلية بالمقارنة مع قليل الأوليجونكليوتيد ‎RNA‏ ‏قد يتضمن 18-29 المشابه أو الأولي واحد أو أكثر من النكليوتيدات تتكون من ‎Wa‏ ‎٠‏ السكربات المعدلة» أي بقايا السكر ‎Wipes‏ من بقايا الريبوز ‎ribose‏ ومن الأمثلة على مخلفات السكر المعدلة 0-77 مثيل الريبوز ‎ribose‏ الإطاعه» ‎TY‏ ©0- ميثوكسي إثيل الريبوز ‎—'Y ¢methoxyethyl ribose‏ فلورو- ربيبوز ‎fluoro—ribose‏ و ¢— ثيو- رببوز 110056 منطء أيضاً سكريات ثنائية الحلقة ‎bicyclic sugars‏ تشمل السكريات ثنائية الحلقة عادة حلقة فيرانوسيل 01 مع ‎'Y jus‏ ؛' (مثل جسر مثيلين ‎(methylene bridge‏ الذي يقيد الحلقة إلى التكوين ‎٠‏ إندو و:03. يحتوي نكليوتيدات على سكر ثنائي الحلقة ‎Wey‏ ما يشار ‎all‏ على أنه ‎(LNA")‏ ‏بقايا الحمض النووي مؤمنة. قد يحتوي 08-29 المشابهة أو الأولي بشكل مستقل على واحد أو أكثر من أي من أو كل الأنواع من مخلفات السكر المعدلة. على سبيل المثال» قد تحتوي على مشابه ‎candy‏ اثنان» ثلاثة؛ أريعة؛ خمسة؛ ما يصل إلى ١٠؛‏ ما يصل إلى ‎Vo‏ ما يصل إلى ‎Ye‏ أو بقايا السكر ‎٠‏ . المعدلة. فى بعض التجسيمات»؛ تشمل جميع النكليوتيدات بقايا السكر المعدلة. بالإضافة إلى ذلك أو بدلا من ذلك؛ قد يشمل 18-29 المشابه أو الأولى واحدة أو أكثر من تعديلات العمود الفقري؛ على سبيل المثال» روابط إنترنكليوسيد ‎internucleoside‏ المعدلة. وبالتالى» قد ترتبط واحدة أو أكثر من النكليوتيدات المجاورة عن طريق شق الربط المستبدل © بدلا من شق الفوسفات ‎.phosphate moiety‏ ‎LEAR‏
قد يكون من المرغوب فيه بالأخص روابط إنترنكليوسيد المعدلة لتكون موجودة في واحد أو كلا طرفى 0018-29 مشابه؛ أي بين ©" نكليوتيدات طرفية والنكليوتيدات المجاورة؛ و/ أو بين 7" نكليوتيدات طرفية والنكليوتيدات المجاورة. الشقات المناسبة للاستخدام كروابط إنترنكليوسيد ‎Jedd internucleoside‏ شقات © ضفوروثيوات ‎phosphorothioate‏ مورفولينو ‎morpholino‏ وشقات فوسفونو كريوكسيلات ‎¢phosphonocarboxylate‏ سيلوكسان ‎siloxane‏ كبريتيد ‎sulphide‏ سلفوكسيد ‎«sulphoxide‏ ‏سلفون ‎sulphone‏ اسيتيل ‎cacetyl‏ فورماسيتيل ‎formacetyl‏ ثيوفورماسيتيل ‎cthioformacetyl‏ ‏فورماسيتيل مثيلين ‎methylene formacetyl‏ ثوفورماسيتيل ‎cthioformacetyl‏ الكينيل ‎calkenyl‏ ‏سلفامات | ‎csulphamate‏ مثيلين إيمينو ‎omethyleneimino‏ مثيلين هيدرازينو ‎cmethylenchydrazino ٠‏ سلفونات ‎sulphonate‏ وسلفوناميد ‎.sulphonamide‏ ‏في شق فسفوروثيوات؛ يتم استبدال ذرة أكسجين ‎oxygen atom‏ غير تجسيرية بواسطة ذرة كبريت ‎sulphur atom‏ .+ قد تعمل مجموعات فسفوروثيوات على تحفيز ربط البروتين في ‎call‏ ‎Jill‏ قد تحسن توزيع الجسم الحي والتوافر البيولوجي للمشابه. وقد يكون هذا مرغوب فيه إذا كان يتم تعاطى المشابه بشكل منتظم إلى المستقبل. ‎Yo‏ بالإضافة إلى ذلك أو بدلا من ذلك؛ يمكن أن يشمل 29-#ان المشابه أو الأولي واحد أو ‎ji‏ من القواعد المعدلة كبدائل لأدينين ‎JSG Lan adenine‏ طبيعي؛ السيتوزين ‎«cytosine‏ ‏الجوانين ‎uracil ليسارويلاو guanine‏ وتشمل .هذه ‎hes Mad sold)‏ سيتوزين ‎methylcytosine‏ (©-ع«-5)» *- هيدروكسي مثيل سيتوزين» زانثين ‎xanthine‏ هيبوزانتين ‎—Y chypoxanthine‏ أمينو أدينو ‎caminoadenine‏ 7- مثيل وغيرها من مشتقات ألكيل من الأدنين ‎Yo‏ والجوانين» ‎duet‏ وغيرها من مشتقات ألكيل من الأدنين والجوانين» ؟-ثيوراسيل 7- ثيو ثيمين» ‎=F‏ ثيو سيتوسين» *- هالوراسيل والسيتوزين» ©- يوراسيل بروبينيل وسيتوزين وغيرها من مشتقات الألكينيل ‎alkynyl derivatives‏ قواعد بيريميدين» 6 أزو يوراسيل؛ سيتوزين وثايمين» ‎=o‏ ‏يوراسيل (بسودوراسيل ‎o(pseudouracil‏ ؛- ثيوراسيل 8- هالوء ‎=A‏ أمينو؛ 8- ‎Joi‏ 8- ثيو ألكيل؛ ‎—A‏ هيدروكسيل وغيرها من ‎A‏ من مستبدلات الأدينينات والجوانينات؛ ‎—o‏ هالو (تتضمن ‎Yo‏ #- بروموء ‎=O‏ ثالث فلورومثيل وغيرها من © مستبدلات من اليوراسيلات والسيتوسينات)؛ ‎-١7‏ ‏مثيل ‎methylguanine (piles‏ و7١-‏ مثيل أدينين ‎Y oud -F -" «methyladenine‏ -أمينو- فح
أدنين» ‎—A‏ أزا جوانيدين ‎azaguanine‏ و ‎BI —A‏ أدينين ‎-١7 cazaadenine‏ ديزاجوانين ‎deazaguanine‏ و 7- ديزا أدينين ‎eazaadenine‏ و - ديزا جوانين و ؟- ديزا دينين. وقد الأقتراح أن تعديل التسلسل الناقل بشكل أكبر؛ وأقل تشابهاً ليدمج في ‎(RISC pane‏ وبالتالي سيكون تتابع دليلي أكثر فعالية. وبالتالي؛ حتى إذا كان التتابع ‎Ad‏ هو 0018-29 قد © يكون من المرغوب فيه أن يتضمن التسلسل الناقل واحدة أو أكثر من التعديلات؛ على سبيل المثال» واحد أو أكثر من بقايا السكر المعدلة؛ واحدة أو أكثر من روابط نوكليوزيد» و/ أو واحد أو أكثر القواعد المعدلة. بالإضافة إلى ذلك أو بدلا من ذلك ‎miR—29‏ المشابه أو الأولى قد يشمل شق غشاء ‎Jil‏ لتسهيل النقل عبر الغشاء البلازمى للخلية المستهدفة. قد يكون شق الليبيد مناسب أو شق ‎٠‏ دهني ‎«ja‏ تتضمن ولكن لا تقتصر على شقات الكوليسترول ‎cholesterol‏ و ستيرويل ‎stearoyl‏ ‏وتشمل شقات الغشاء الناقل الأخرى خلية اختراق الببتيدات ( ‎¢'CPPs’‏ مثل ‎TAT‏ و1106 من ‎(HIV-1‏ بنتراتين 0606000 بولي أرجينين ‎(polyarginine‏ وببتيدات فوسوجينيك ‎fusogenic‏ ‏(على سبيل المثال مشتقات إندودومين ‎endodomain‏ من 1117-1 مغلف ‎(pa)‏ بشري ‎(HGP‏ أو ببتيد إنفلونزا فوسجيني ‎influenza fusogenic peptide‏ (011017-7)). قد يكون شق الغشاء الناقل ‎٠‏ مرتبط إلى جزيء الناقل الغير تساهمي المرتبط 8-29« المشابه أو الأولي نفسه. وبدلا من ذلك قد يكون شق الغشاء الناقل مرتبط ب ‎miR—29‏ المشابه أو الأولي نفسه. قد يكون شق الغشاء الناقل مرتبط إما بالتتابع الدليلي أو التسلسل ‎(Ji‏ على الرغم من أنه يكون المفضل هو التسلسل ‎JI‏ حتى لا يضعف موقع التتابع الدليلي. وقد يكون من المفضل الإقتران ‎sh‏ طرف #” ‎Ff‏ على الرغم من إمكانية الاقتران بالبقايا الداخلية. ولتجنب ‎dll‏ يكون جزئ 8-29ن: (أي ليس به أي اختلافات تركيبية أو تتابع من الجزيء الأصلي) يمكن أن يعتبر 018-29 المشابه أو الأولي عندما يرتبط بشق الغشاء الناقل. مثال على 018-729 مشابه هو التسلسل الدليلي : ‎tUrArGrCrArCrCrArUrCrUrGrArArArUrCrGrGmUmUmA -3 -٠‏ ' حيث ©' يشير إلى سكر الريبوز و ©" يشير 0-7-مثيل ريبوز. ‎AAR‏
اج \ _ وقد يكون التتابع الدليلي ‎gia‏ من مقترن متعطل 0018-29 مشابه في توليفة مع التسلسل الناقل. أمثلة من سلاسل الناقل المناسبة هي: ‎mAmMCrCmGrAmUrUmUrCmArGmArUmGrGmUrGmCrUA—3’‏ ’5 و © <3-المسنا) سا ناس دعم لالتطستعطسا ‎١‏ ناسنا سمط سان سصخضمم- 5 توصيل 9- +001 مشابه ومواد أولية يمكن تقديم التركيبات وفيها 18-29 مشابهات ومواد أولية مرتبطة مع (على سبيل المثال مندمجة مع أو مغلف بواسطة) ناقل مناسب. وتشمل الناقلات المناسبة ليبيدات أو بوليمرات مقبولة صيدلانياء وخليط منها. على سبيل ‎٠‏ المثال؛ قد يكون التركيب في شكل جسيمات دهنية؛ حويصلات دهنية والمعقدات دهنية أو معقدات بوليمرية. على سبيل ‎(JE‏ تعتبر الحويصلات الدهنية والجسيمات الدهنية هي جسيمات طبقة ثنائية الدهون بها مركز مائي يحتوي على منتجات الأوليجونكليوتيد. المعقدات الدهنية (أو 'ليبوبليكسات ‎(‘lipoplexes‏ والمعقدات البوليمرية ‎Jo)‏ بلكسات ‎(‘polyplexes ٠‏ عادة ما تحتوي على الكاتيونات الدهنية أو البوليمرات التي ‎delim‏ مع أوليجونكليوتيدات سالبة الشحنة على شكل معقدات. قد تتفاعل البوليمرات الموجبة أو الدهون أيضا مع الجزبئات سالبة الشحنة على سطح الخلايا المستهدفة. بواسطة الاختيار المناسب للدهون والمجموعات العلوية؛ يمكن أن تكون المعقدات مصممة لتسهيل الريبط مع الغشاء البلازمي للخلية المستهدفة أو مع الغشاء الداخلي ‎٠‏ المحدد (مثل غشاء إندوسومال ‎endosomal‏ أو الغشاء النووي) لتسهيل توصيل الأوليجونكليوتيد إلى الحجرات المناسبة الفرعية الخلوية. يتم توصيل الجينات بواسطة ليبوبلكسات ‎lipoplexes‏ وبولي بلكسات وع»1م0017؛ على سبيل المثال» بواسطة ‎Tros de Ilarduya et al. in Eur.
J.
Pharm.‏ ‎-Sci. 40 (2010) 159-170.‏ ويمكن ‎Lad‏ أن تستخدم مستحلبات الدهون المحايدة لتشكيل معقدات الجسيمات مع فح
-؟؟'- ‎miRNAs‏ ذات أقطار نانومترية. يمكن تحديد نسبة الدهون المناسبة من قبل الشخص الماهر اعتمادا على التطبيق والمنتجات والخلية المستهدفة. ويمكن استخدام دهون مفردة؛ ‎of‏ الأكثر شيوعاء مجموعة من الدهون. ‎o‏ يتم وصف الدهون المناسبة؛ على سبيل المثال» في البراءة الدولية 88704 ‎Ve‏ ‏والمراجع المستشهد بهاء وتشمل: - دهون محايدة ‎neutral lipids‏ ودهون فوسفاتية ‎Jie cphospholipids‏ سفينغوميالين ‎sphingomyelin‏ ضفاتيديل كلورين ‎ cphosphatidylcholine‏ ضفاتيديل إيثانول امين عصتصصه01١1800160م0108».‏ فوسفاتيديل ‏ سيرين ‎ cphosphatidylserine‏ فوسفتيدلينوستول ‎cphosphatidylinositol ٠‏ حمض الفسفاتيديك ‎phosphatidic acid‏ بالميوتوبلوليل فوسفاتيدل كولين ‎ ¢palmitoyloleoyl phosphatdylcholine‏ ليزوفسفاتيديلن كولين ‎<lysophosphatidylcholine‏ ‏ليسوفوسفاتيديل إيثاتول أمين ‎clysophosphatidylethanolamine‏ ثاني بالميتول فوسفاتيديل كلورين ‎«dipalmitoylphosphatidylcholine‏ ثاني أوليول فسفاتيديل كلورين ‎«dioleoylphosphatidylcholine‏ ثاني ستيرول فوسفاتيديل كلورين ‎«distearoylphosphatidylcholine ٠‏ ثاني ليندول فوسفاتيديل كلورين ‎cdilinoleoylphosphatidylcholine‏ فسفاتيديل ‎١ (PC)‏ ؟- ديولويل ‎—sn—‏ جليسرو-؟- فوسفوكولين (©007)؛_ليستين؛ فسغفاتيديل إيثانول امين ‎(alsa (PE)‏ ليزوفوسفاتيديل إيثانول أمين ‎clysophosphatidylethanolamine‏ سفينو جوميلين ‎¢«(SM) sphinogomyelin‏ كارديوليبين ‎cardiolipin‏ حمض فوسفاتيك؛ ‎—Y oY‏ ديستيرول ‎—sn—‏ جليسرو -؟- فوسفوكولين ‎=Y ٠ ((DSPC) ٠‏ ثاني بالميتول ‎—sn—‏ جليسرو -7- فوسفو إيثانول أمين ‎(DPPE)‏ )= بالميتويل ‎T=‏ أوليول -0»- جليسرو -7- فوسفوكولين ‎»١ (POPC)‏ ؟- ثاني دايوريل ‎“sn‏ ‏جليسرو -؟- فوسفوكولين ‎١٠ (DLPC)‏ 7- ثاني ميرستول ‎sm‏ جليسرو -3- فوسفوكولين ‎٠ (DMPC)‏ ؟- ثاني بالميتول ‎—sn—‏ جليسرو -؟- فوسفوكولين ‎=F) (DPPC)‏ ثاني ميرستول -«- جليسرو -7- فوسفو إيثانول أمين ‎=Y ٠ (DMEP)‏ ثاني أوليول -590- ‎Yo‏ جليسرو -؟- فوسفو إيثانول أمين ‎¢(DOPE)‏ ثاني بالميتولويل-01؛ ديفيتاتويل-01؛ ‎(DSPE‏ ‏ديلايدويل -1©؛ ديلنولويل ‎«SM—‏ وديلينولويل -51؛
١7 cholesterol ‏ستيرولات 500018»؛ على سبيل المثال؛ كولسترول‎ - ‏الدهون المعدلة؛‎ (PEG) ‏الدهون المعدلة البوليمرية؛ على سبيل المثال؛ البولي ايثيلين جليكول‎ - ceramide ‏سيراميد‎ “PEG ‏المعدل وحمض الفسفاتيديك»‎ PEG ‏تتضمن فسفاتيديل إيثانول امين‎ ‏ثاني أسيلوكسي برويان-؟-‎ -7 ١ ‏معدلة و‎ dialkylamines PEG ‏مقترنة؛ ثاني ألكيل أمينات‎ ‏ثاني أسيل جليسرولات وثاني ألكيل‎ “PEG ‏أمينات 0206- معدلة. المناسبة بشكل خاص هي‎ © - PEG (PEG-DMG) ‏ثاني ديميرستيتويل جليسرول‎ —PEG «Jl ‏جليسرولات؛ على سبيل‎ ‏ثاني ميرستيل أوكسي بروبيل أمين‎ =Y = ‏كريامويل‎ “PEG ‏ديستريل جلسرين (020-1056) و‎ ¢(PEG-CDMA) {('DODAC") ‏كلوريد ثاني مثيل أمونيوم‎ -17 N ‏الكاتيونات الدهنية؛ مثل 17 17- ديليويل-‎ - (N ¢('DOTMA’) ‏ثالث إثيل أمونيوم كلوريد‎ -N-N N= Jug ‏ثاني ديوليلوكسي)‎ =F V) 2 ٠ ‏ديوليولوكسي)‎ =F ¥) -N ¢('DDAB’) ‏أمونيوم بروميد‎ die ‏ثاني‎ -N N= ‏ديستيريل‎ -N ‏ديوليلوكسي -7- ثالث مثيل‎ -7 6) ¢('DOTAP') ‏كلوريد ثالث مثيل أمونيوم‎ -N «N «N= (Jig ‏ثاني مثيل أمونيوم كلوريد)-كربامويل)‎ -N' «N') -N) -38 ¢('DOTAP.CI") ‏أمونيوم بروميد‎ ‏ديوليلوكسي) بروبيل) -17- ؟- (سبيرمين‎ =F 7( -١( -N ¢('DC—Chol") ‏كولسترول‎ ‏ثاني أوكتا‎ ('DOSPAY) ‏ثاني مثيل أمونيوم ثالث فلورو أسيتات‎ -17 N= ‏كربوكساميدو) إثيل)‎ ٠ ‏فوسفو إيثانول أمين‎ =F —sn= ‏؟- ديليول‎ 0) DOGS") ‏ديسيل أميدوجليسيل كريوكسي سبيرين‎ - Jie ‏ثاني‎ -17 N (('DODAP') ‏؟- ديليول -؟- ثاني مثيل أمونيوم برويان‎ ٠ (('DOPE) ‏ثاني مررستيل أوكسي بروب-؟-‎ -١ »( -17 (('DODMA’) ‏ديوليلوكسي) بروبيل أمين‎ =F oY ‏؟-‎ ١ (DMRIE) ‏هيدروكسي إثيل أمونيوم بروميد‎ —N- Jie ‏ثاني‎ -N oN ‏يل)‎ ‎Jie ‏؟- ديلينولويل -7”- ثاني‎ ١ (DLInDMA) ‏ديلينوليلوكسي -”- ثاني مثيل أمينو برويان‎ ٠ ‏أمينو بروبيان‎ die ‏لينولويل -7- لينوليلوكسي -7- ثاني‎ -١ ((DLinDAP) ‏أمينو برويان‎ (DLin-C- ‏ديلينوليل كريامويل أوكسي == ثاني مثيل أمينو برويان‎ - ١٠ ¢(DLin—2-DMAP) ‏ديلينوليل‎ =Y 7 ‏و‎ ¢(DLin-S-DMA) ‏أمينو برويان‎ Jie ‏ديلينوليلثيو -7- ثاني‎ =Y ١ DAP) ‏وتشمل‎ (DLin-K-DMA) ‏أكسولان‎ SB [YO] ‏مثيل-‎ gud ‏مثيل‎ يناث_-٠١-؛-‎ «DOPE DOTMA ‏تتضمن‎ ll) Lipofectin™ ‏المستحضرات التجارية من الكاتيونات الدهنية‎ Yo ‏وهي متاحة من‎ (DOPE ‏و‎ DOSPA ‏(وتتضمن‎ Lipofectamine™ ‏وى‎ ¢(Gibco/BRL ‏متاحة من‎ .(Gibco/BRL ‏فح‎
- الدهون الأنيونية تتضمن فسفاتيديل جليسرول ‎cphosphatidylglycerol‏ كارديوليين ‎«cardiolipin‏ ‏ثاني أسيل فوسفاتيديل سيرين ‎«diacylphosphatidylserine‏ حمض ثاني أسيل فوسفاتيديل ‎cdiacylphosphatidic acid‏ 17 دوديكانولن ضفاتيديل إيثانول أمين ‎dodecanoyl‏ ‎-N «phosphatidylethanoloamine‏ سكسينيل فسفاتيديل إيثانول امين ‎-N cphosphatidylethanolamine ©‏ جلوتاريل ضفاتيديل إيثانول امين ‎glutaryl‏ ‎phosphatidylethanolamine‏ و لوسيل فوسفاتيديل جليسرول ‎.lysylphosphatidylglycerol‏ ‏تصف البراءة الدولية 0971697 صياغات مختلفة؛ ‎:DOTAP ie‏ كولسترول أو صياغة مشتقات الكوليسترول والتي يمكن استخدامها بشكل فعال لتوصيل الأوليجونكليوتيد. التركيب المتاح تجاريا قادر على تحقيق التوصيل الجيد من ‎mRNA‏ إلى الرئتين يمثل ‎٠‏ مستحلب دهني ‎lipid emulsion‏ محايد ‎MaxSuppressor‏ في الجسم ‎RNALancerll all‏ ‎(Scientific, Austin, TX)‏ والتي تتكون من ‎OV‏ 7- ديولويل ‎—sn—‏ جليسرول -؟- فوسفوكولين» ‎cu)‏ سكوالين اذه 50001606»؛ بولي سوريات ‎polysorbate ٠‏ ومضاد للأكسدة ‎-antioxidant‏ في تركيبة مع 187/85 تخليقية» وهي تشكل جسيمات نانوية في نطاق قطر نانومتري. وتشمل البوليمرات المناسبة الهستونات ‎histones‏ ويرتامين ‎protamines‏ (وغيرها من ‎٠‏ روابط بروتينات الحمض النووي)؛ وبولي ‎poly‏ (إتيليتيمين ‎(PEI) (ethyleneimine‏ كاتيونك دنادريمس ‎cationic dendrimers‏ مثل بولياميدومين ‎(PAMAM) polyamidoamine‏ « ‎-Y‏ ديمثي امينوثيل ميتاكربليت ‎«(PDMAEM) dimethyl (aminoethyl) methacrylate‏ وبولي (1- ليسين) ‎(PLL)‏ بوليمرات معتمدة على الكربوهيدرات ‎Jie‏ كيتوسان ‎chitosan‏ . ‎de Ilarduya et al. in Eur.
J.
Pharm.
Sci. 40 (2010) 159-17 for a review.‏ 1108 .. ‎٠‏ ويمكن أيضا استخدام البروتينات والببتيدات مثل أتيلوكولاجين ‎atellocollagen‏ ‏الأتيلوكولاجين ‎Ble‏ عن شكل ‎WE‏ للذويان في الماء من الكولاجين المنتج بواسطة العلاج البروتيني» وخاصة نوع معالجة كولاجين البيبسين ‎١‏ من أدمة الساق. وقد يكون السيكلوديكسترينات ‎La Cyclodextrins‏ من استخدام للتوصيل . عوامل الاستهداف فح
—yq— ‏جزيئات الناقل قد تحمل أيضا عوامل قادر على الربط إلى سطح الخلية المستهدفة‎ ‏ربط معين» قادرة على الريط‎ clips ‏قد يكون عامل استهدفت‎ (JU ‏الاستهداف. على سبيل‎ ‏خصيصا لجزيء أعرب على سطح خلية وتر الهدف. وبشمل الشركاء ربط مناسبة الأجسام‎ ‏المضادة؛ وما شابه ذلك؛ وجهت ضد جزيئات سطح الخلية؛ أو بروابط أو مستقبلات لهذه‎ ‏أن تساعد في استهداف خلايا الوتر وتشمل‎ (Say ‏الجزيئات سطح الخلية. علامات سطح‎ © .tenomodulin ‏و تينوموديوتلين‎ CD55 <Tenascin C ‏وستخدم مصطلح 'زوج ريط محدد" لوصف زوج من الجزيئات التي تتضمن محددة عضوا‎ ‏ربطة وشريك ربط (بي بي) لذلك والتي لها خصوصية معينة لبعضهم البعض والتي في‎ (SBM) ay ‏لجزيئات أخرى. أمثلة من أزواج‎ day ‏الظروف العادية ربط بعضها البعض في تفضيل‎ ‏المستضدات؛ بروابط (مثل‎ fepitopes ‏وما شابه ذلك الإبيتويات‎ lly ‏محددة هي الأجسام المضادة‎ ٠ (ign streptavidin ‏ستريبتافيدين‎ [avidin ‏مستقبلات؛ أفيدين‎ ٠ ‏الهرمونات 1000088 الخ)‎ ‏وتتابعات الأوليجونكليوتيدات التكميلية.‎ carbohydrates ‏وكريوهيدرات‎ lectins ‏عتامنا؛ ليستينات‎ ‏ومن المعروف أن أجزاء من الأجسام المضادة كله يمكن أن تؤدي وظيفة المستضدات‎
CHIL; CL «VH VL ‏فاب تتكون من‎ gia (I) ‏الوظيفية هي‎ day ‏ربطة. أمثلة من أجزاء‎ ‏من‎ OSE Fv ‏اجزاء‎ (iii) CHIL hy VH ‏تتكون من المجالات‎ Fd ‏اجزاء‎ (if) ‏المجالات.‎ ٠ ‏(واردء اي اس. ؛ الطبيعة‎ dAb shal (iv) ‏و1711 من الأجسام المضادة الوحيدة؛‎ VL ‏المجالات‎ ‎(vi) ¢CDR ‏المناطق‎ Jie )»( .711 ‏تتكون من المجال‎ Allg ).)١9495( 081-088 (VE)
Lap ‏تتابع‎ Py ‏جزيئات‎ (vil) ‏جزء ثنائي التكافؤؤ تتكون من أجزاء فاب المرتبطة‎ F(ab')2 ‏أجزاء‎ ‏بواسطة رابطة بيبتيدية والتي تسمح للمجالات الاثنين‎ VE ‏ومجال‎ VH ‏(801)؛ حيث يرتبط مجال‎ (Bird et al, Science, 242, 423-426, 1988; Huston et ‏المشاركة بتشكيل موقع ريط الأنتيجين‎ ٠ al, PNAS USA, 85, 5879-5883, 1988); (viii) bispecific single chain Fv dimers (PCT/US92/09965) and (ix) "diabodies", multivalent or multispecific fragments constructed by gene fusion (W094/13804; P. Holliger et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 6444-6448, 1993). ‏كما يمكن تعديل الأجسام المضادة في عدد من الطرق؛ المصطلح "أجسام مضادة” يجب‎ Yo ‏بذلك أن يفسر على أنه يشمل أي ربط ربط معينة لها مجال ربط مع الخصوصية المطلوية.‎
AAR
‎Ad «=‏ _ وبالتالي» وبشمل هذا المصطلح أجزاء أجسام مضادة المذكورة ‎Mel‏ وكذلك المشتقات؛ مكافئات وظيفية والمتمائلات من الأجسام المضادة؛ تتضمن أي ببتيد يتكون مجال الريط المناعي؛ ‎slow‏ ‏الاصطناعية الطبيعية. وبالتالي تم تضمينها جزيئات ‎Chimaeric‏ تشتمل على الغلوبولين المناعي للنطاق؛ أو ما يعادلها ربطة؛ لتنصهر ببتيد آخر. ووصف الاستنساخ والتعبير عن الأجسام ‎٠‏ المضادة ‎chimaeric‏ في ‎EP-A-0120694‏ و ‎EP-A-0125023‏ ‏تتوفر على نحو متزايد بدائل الأجسام المضادة. ما يسمى "البروتينات التماثلية ‎affinity‏ ‎"proteins‏ أو "الحاملات البروتين المهندسة" يمكن أن تكون مصممة بشكل روتيني للتماثل ضد هدف معين. عادة لأنها تستند إلى حاملة بروتين غير الغلوبولين المناعي مع نواة مستقرة ‎conformationally‏ أو جامدة؛ والتي تم تعديلها لديك ‎ila‏ لهدف. يجوز أن يتضمن تعديلا ‎٠‏ استبدال واحد أو أكثر من ‎Wa‏ السطح؛ و/ أو إدخال واحد أو أكثر من بقايا على سطح حاملة بروتين. على سبيل المثال؛ يمكن إدخال الببتيد مع ‎Sila‏ لهدف في حلقة سطح حاملة بروتين أو قد يحل محل جزء من أو كل حلقة سطح حاملة بروتين ‎٠‏ الحاملات مناسبة ومن في حكمهم المهندسة ما يلى: ‎«DI-LAC «BPTI -‏ 11102 (حاملات مجال ‎¢(Kunitz‏ ‎‘(Knottin)AGRP 21111 - ٠‏ - ثيوريدوكسين ‎thioredoxin‏ (أبتامر ‎¢(peptide aptamer ull‏ ‎¢(AdNectin) Fn3 -‏ ‎lipocalin (BBP) -‏ ليبوكالين (أنتيكالين ‎¢(Anticalin‏ ‏- أنكيران ‎ankyrin‏ تكرار ‎¢(DARPin)‏ ‎Vo‏ - مجال 72 من بروتين ‎¢(Affibody) A‏ - جاما-3- كريستالين / يوبيكوبتين (أفيلين منلتاتح)؛ = مجال ‎LDLR-A=‏ (أفيمير ‎.(Avimer‏ ‏انظرء على سبيل ‎Gebauer, M and Skerra, A, Current Op.
Chem.
Biol. «JUall‏ فح
_— \ اذ ‎and Friedman, M and Stahl, S, Biotechnol.
Appl.
Biochem. (2009)‏ ,245-255 :13 ,2009 1-29 :53؛ والمراجع المشار إليها هنا. الأحماض النووية ترميز 018-29 مشابه ومواد أولية كمستبدل لتقديم ‎miR-29‏ أليغنكليوتيد]» مشابهات ومواد أولية مباشرة إلى الخلية المستهدفة؛ فمن 2 الممكن لتقديم الحمض النووي ترميز ا لأوليجونكليوتيد ‎«miR—29‏ مشابه ‎(dle‏ أو مواد أولية سواء إلى الخلية المستهدفة؛ ‎Jie‏ أن الأوليجونكليوتيد 18-29؛ مشابه أو بادئّ معير ‎die‏ داخل الخلية المستهدفة. ‎Sarg‏ اعتبار هذا النهج باسم "العلاج الجيني". وسوف يكون واضحا بسهولة للشخص الماهر أن الأحماض النووية يمكن أن تستخدم لترميز 18-29 مشابه ومواد أولية يشتمل عليها من ‎RNA‏ أي يتكون من الحدوث بشكل ‎٠‏ طبيعي لمكونات الأوليجونكليوتيدات الأربعة من ‎(RNA‏ بدون قواعد معدلة والسكريات أو روابط إنترنكليوسيد . الحمض النووي يتكون عادة من بناء التعبير؛ تشتمل على تتابع الحمض النووي ترميز الأوليجونكليوتيد 018-29 المشابه أو الأولي؛ مرتبطة بالتتابع التنظيمي المناسب لتسهيل التعبير. يمكن اختيار التتابع التنظيمي اعتمادا على الخلية المستهدفة؛ ولكن سوف تشمل عادة المحفزات ‎Vo‏ المناسب واختياريا محسن الذي النسخ المباشر من قبل ‎RNA pol‏ بوليميريز الثاني؛ بالإضافة إلى فاصل النسخي ‎sale)‏ تتضمن إشارة تذييل بعديد الأدينيلات). قد تكون محفزات الأنسجة المحددة؛ مما يدفع النسخ التفضيلي أو حصرا في الخلية المستهدفة أو الأنسجة بالمقارنة مع الخلايا او أنواع أخرى من الانسجة. وبالتالي؛ قد يكون المحفزات والمحفزات الذي يحرك النسخ تفضيلي أو حصرا في الخلايا ‎Yo‏ وتر. قد تكون الكولاجين ‎(collal) lal‏ المحفزات والمحفزات مناسبة. توصيل الأحماض النووية لاستهداف الخلايا ‎cmiR—29‏ قد يتم توصيل الأحماض النووية مشابهات ومواد أولية بأي طريقة مريحة. ‎J‏ لأمطار ‎٠»‏ 011 - ديكستران» إلكترويو؛ حفن مكروي « الجسيمات الدهنية ‎dase‏ الحمض النووي ‘ فح
‎Ad \ —_‏ _ صوتنة والقصف باستخدام ميكروبروجيكت ‎microprojectiles‏ للأحماض النووية المغلفة ‎Jie)‏ ‏الذهب أو تنغستن ميكروبيدات). وقد تم تكييف مختلف هذه التقنيات بنجاح لاستخدامها في الجسم الحي أو خارج الجسم الحي. وبالتالي الحمض النووي يمكن أن تعطى في شكل مجرد؛ ويرتبط مع (على سبيل المثال © مندمج مع أو مغلف بواسطة) ناقل مناسب ‎Jie‏ البوليمر أو الدهون ‎WS)‏ هو موضح في ‎Oe‏ ‏آخر في هذه المواصفات)؛ أو المغلفة على سطح الجسيمات. في مثل هذه التضمين» والحمض النووي ‎DNA‏ يكون عادة. الحامض النووي أو الناقل يمكن أن تشمل أيضا استهداف شق أو وسائل النقل غشاء شق كما هو موضح في مكان آخر في هذه المواصفات. أي من هذه الطرق يمكن أيضا أن تتكيف حسب الاقتضاء لتوصيل ‎(MIRE‏ مواد أولية ومشابهات أنفسهم.
‎٠١‏ يأخذ الحمض النووي عادة على شكل ناقلات التعبير. فإن الشخص الماهر يكون قادر على تصميم ناقلات الحمض النووي مناسبة التعبير للاستخدام العلاجي (وكذلك لاستخدامات أخرى تم وصفها هنا). سوف تحتوي على ناقلات عادة ما بناء التعبير تشتمل على تتابع الحمض النووي ترميز 018-29؛ المشابه أو الأولي؛ في الربط قابلة للتشغيل مع تتابع التنظيمية المناسبة؛ تتضمن تتابع المحفزات وتتابع إنهاء النسخي؛ ‎Low‏ اختياريا مع تتابعات محسنة؛ الإشارة الجينية
‎٠‏ والسلاسل الأخرى تتوقف على تطبيق معين. وقد يكون من المقصود من ناقلات على الاندماج في كروموسوم الخلية المضيفة؛ أو قد تكون موجودة بشكل متكرر بشكل مستقل عن الصبغيات المضيفة باعتبارها أصباغ؛ على سبيل المثال؛ البلازميد.
‏بدلا من ذلك؛ ناقلات فيروسية يمكن أن تستخدم لتوصيل الحمض النووي. أي نوع مناسب من ناقلات فيروسية يمكن أن يعمل كوسيلة توصيل الجينات. وتشمل هذه
‎Y ٠‏ الحمة الغددية؛ فيروس الغدة المرتبطة ‎(AAV)‏ ¢ ا لارتجاعى (خصوصا الفيروسة البطيئة) وناقلات هربس. اتش والفيروسة البطيئة قد يكون من المفضل خاصة وأن لديهم القدرة على تحقيق التعبير عن الجين (الجينات) توصيل في الخلايا التي لا تكون نشطة الإنقسام.
‏تيتضمن الناقلات الفيروسية عادة البروتينات التركيبية الفيروسية وحمولة الحمض النووي التي تتضمن بناء التعبير المطلوب في شكل وظيفي للتعبير عن الجينات في الخلية المستهدفة أو
‎Yeo‏ الأنسجة. وبالتالى الجين عادة ما ترتبط عملياً إلى المحفزات وإشارات التنظيمية النسخى مناسبة
‏أخرى . فح
الاخ_- في ناقلات الفيروسة الغدانية ‎adenoviral vector‏ وحمولة الحمض النووي يكون عادة مزدوج الحمض النووي متعطل ‎(dsDNA)‏ جزيء. في الناقل الفيروسي ‎cviral vector‏ فإنه ‎sale‏ ‏يكون محصور بين واحد من ‎RNA‏ ‏الحمولة الحمض النووي ‎sale‏ ما تحتوي على عناصر أخرى مطلوية من أجل أن يتم تعبئتها في © السيارة توصيل الجينات ومعالجتها بشكل مناسب فى الخلية المستهدفة أو الأنسجة. للناقلات الفيروسة الغدانية؛ يمكن أن تشمل هذه طرف تكرار فيروسة غدانية مقلوبة ‎(ITR)‏ ‏تتابعات واشارة تغليف مناسبة. وللناقل الفيروسي ‎Jed cviral vector‏ هذه التتابعات طرفية مميز (تعرف ب ‎"R-US5"‏ ‏وتتابعات 113-18") وإشارة تغليف. تكون التتابعات الطرفية قادرة على توليد تتابع تكرار مباشر ‎٠‏ (تكرارات طرفية ‎"lsh‏ أو ‎(LTRS‏ في كل من نهايتي البروفيروس ‎provirus‏ ينتج عن النسخ العكسي الذي سيسهل التكامل بين البروفيروس في جينوم الخلية المضيفة والتعبير اللادحق مباشرة. قد تحتوي حمولة الحمض النووي أيضا على علامة ‎OWA ALE‏ أي جين ترميز منتج والذي يسمح بالكشف على ‎WAN‏ المتحولة ‎transduced cells‏ ومن الأمثلة على ذلك جينات ‎Ve‏ البروتينات الفلورية (مثل ‎(GFP‏ والإنزيمات التي تنتج منتج تفاعل مرثي (مثل بيتا جالاكتوزيداز ‎cbeta— galactosidase‏ لوسيفراز ‎(Tuciferase‏ والجينات المقاومة للمضادات الحيوية. ‎Jal)‏ الفيروسي عادة لا تهدف النسخ المتماثل المختصة. وبذلك يمكن القول ‎oof‏ وحمولة الحمض النووي لا يحتوي على كافة الجينات الفيروسية (وعناصر وراثية أخرى) الضرورية لتكاثر الفيروس. فإن ناقلات فيروسية مع ذلك يحتوي على كل من البروتينات التركيبية والأنشطة ‎Yo‏ الإنزيمية اللازمة لإدخال حمولة إلى الخلية المضيفة وللمعالجة المناسبة من الحمولة بحيث المشفرة 29-عان؛ المشابه أو الأولي يمكن التعبير. حيث لا يتم ترميز هذه من حمولة الحمض النووي؛ فإنها عادة يتم توفيره من قبل خط الخلية المغلفة. فإن الشخص الماهر سيكون على دراية بخطوط الخلايا المناسبة والتي يمكن استخدامها لتوليد مركبات توصيل فيروسية مناسبة. وبالتالي ‘ تلناقلات الفيروسة الغدانية؛ حمولة الحمض النووي تفتقر عادة إلى وظيفة واحدة ‎Yo‏ أو أكثر من الجينات الفيروسة الغدانية من المناطق ‎(E2 (El‏ 83 أو 84. وقد يتم حذف هذه ‎LEAR‏
‎Ad ¢ —_‏ _ الجينات أو تعطيلهاء على سبيل المثال» بإدراج وحدة النسخ التي يشتمل عليها الجين المغاير ‎heterologous gene‏ أو علامة اختيارية. في بعض التجسيمات؛ لا يحتوي الحمض النووي على جينات فيروسية وظيفية ‎functional‏ ‎.viral genes‏ وبالتالى؛ على ناقلات فيروسة غدانية؛ والمكونات الفيروسية الوحيدة الحالية قد تكون ‎ITRs ©‏ وإشارة تغليف. الأحماض النووية ليس بها جينات فيروسية وظيفية قد تكون مفضلة؛ كما أنها تقلل من تطور خطر الاستجابة المناعية للمضيف ضد الخلية المستهدفة المحولة أو الأنسجة نتيجة لتخليق البروتين الفيروسي ‎protein‏ 7101 يمكن هندست الناقلات الفيروسية بحيث يكون بها بروتينات سطحية معدلة قادرة على ‎٠‏ الربط إلى التأشير على الخلية المستهدفة؛ مما يزيد من فرصة تحويل الخلية المستهدف وتقليل فرصة التحول الغير محدود للأنواع الأخرى من الخلايا او الانسجة. وبشار إلى هذا النهج أحيانا باسم الطباعة الزائفة ‎.pseudotyping‏ وبالتالي فإن الناقلات الفيروسية يمكن أن تشمل بروتين سطحي قادر على الريط إلى علامة على سطح خلية الوتر. ويمكن أن تساعد علامات السطح في استهداف خلايا الوتر وتشمل ‎Tenascin C‏ و ‎.CD55‏ ‎Ne‏ الوتر وتلف الوتر تعتبر الأوتار هي نسيج ضام لربط العضلات بالعظام. وهي تسمح بتحول القوة من العضلات المتقلصة على الهيكل العظمى على مسافة من العضلات نفسها '. وتعتبر الأوتار معقدة؛ أنسجة منظمة بشكل منهجى وتشمل عدة طبقات متميزة. الوتر نفسه هو مركب ذو محورين تقريبا تتضمن حوالي كولاجين ‎767٠0‏ وإيلاستين ‎elastin Yo‏ 967 (من الوزن الرطب) متضمن من المصفوفة خارج الخلية التي تحتوي على أنواع مختلفة من ‎(WDA)‏ وأبرزها الخلايا الوترية الليفية". الكولاجين السائد هو النوع الأول من الكولاجين؛ والذي به قطر كبير (0؛-١0٠٠نانومتر)‏ وترتبط ‎Lae‏ لتشكيل حزم ليفية ‎fibre bundles‏ ضيقة. وبتواجد أيضاً الكولاجين من النوع ؟ ويكون أصغر في القطر (١٠-؛‏ "نانومتر)؛ وتشكل حزم شبكية اكثر مرونة. فح
—yvo-
ويتم تنظيم الكولاجين (في زيادة تعقيد) إلى المواد الليفية ‎cfibrils‏ الألياف ‎fibres‏ الحزم الليفية ومتلازمات ‎cfascicles‏ وتحيط بها طبقة من الكولاجينات والدهون الغنية بنسيج معقد ضام والمعروفة باسم باطن الوترً. وهناك طبقة من نفس ‎salad)‏ تعرف بغلالة الوتر ‎cepitenon‏ وتغطي سطح الوتر بأكمله . محيط ‎ADE‏ الوتر هو نسيج ضام ‎connective tissue‏ يعرف بمجاورات الوتر ‎paratenon ©‏ والذي يحتوي على ألياف الكولاجين من النوع ‎١‏ والنوع ‎oF‏ وبعض الألياف المرنة ‎clastic fibrils‏ وطبقة من خلايا المفاصل ‎synovial cells‏ وتحيط بعض الأوتار بالإضافة إلى
ذلك يغمد الوتر. أنواع الخلايا الرئيسية في الوتر هي الخلايا الوترية الليفية و تينويلاستس ‎dtenoblasts‏ ‏وكلاهما تشبه ‎LAY‏ الليفية''. كلا النوعين من الخلايا مهمة في الحفاظ على وتر صحي؛ على
‎٠‏ حد سواء لإنتاج الكولاجين والحفاظ على المصفوفة”' خارج الخلية. وبالتالي فإن مصطلح "خلية ‎"yl‏ كما هو مستخدم في هذه المواصفات يشمل كلا الخلايا الوترية الليفية وتينوبلاستس ‎.tenoblasts‏
‏وتكون الخلايا الوترية الليفية مسطحة؛ وخلايا مدببة؛ لها شكل طولي مغزلي؛ ونجمية في المقطع العرضي؛ وبتم الكشف عنها بشكل معتدل في الصفوف بين ألياف الكولاجين. لديهم
‎Vo‏ عمليات خلوية مفصلة لتشكيل شبكة ثلاثية الأبعاد تمتد من خلال المصفوفة خارج الخلية؛ والتواصل عبر عمليات الخلية؛ ويمكن أن تكون متحركة.
‏التينوبلاستس هي مواد أولية من الخلايا الوترية الليفية. وتكون على شكل خلايا مغزلية أو نجمية طويلة؛ مستدقة؛ نوى مستوية إيوزينية ‎.eosinophilic flat nuclei‏ وهي متحركة ومتكائرة للغاية.
‎Y.‏ أثناء التطور الجنيني؛ ينشاً التينويلاستس وبالتالي ‎LAY‏ الوترية الليفية في الأجزاء أرومية متوسطة ‎WS cmesodermal compartments‏ يعمل ميوبلاستس الهيكل العظمي؛ الغضروفي والخلايا البانية للعظام''. بعض الخلايا الاولية الوسيطة متعددة القدرات التي ‎Las‏ من هذه الأجزاء تعبر عن حلزون عامل نسخ حلقة حلزونية بمحاورة صلبة أساسية. ومع ذلك؛ تلتزم مرة احدة لتصبح خلايا تشكل أنسجة محددة؛ فقط تينوبلاستس والخلايا الوترية الليفية والإبقاء على القدرة
‎Yo‏ على التعبير عن المحاور الصلبة. جين المحاور الصلبة هو بذلك أول جين رئيسي وجد ليكون ضروري لتأسيس سلالة الوتر خلال التطور. التينوموديولين 1760000000110 هو النوع الثاني عبر
‎AAR
ل غشاء بروتين سكري يتسبب في أوتار فأرية في مرحلة متأخرة )17.5 ‎(embryonic day [E]‏ تلاحظ مرحلة التطوير أيضا في أوتار الكبار. وبالتالي ‎Jia‏ علامة صلبة المحاور لكل تينوبلاستس والخلايا الوترية الليفية؛ بينما تينوموديولين هو علامة سطحية للخلايا الوترية الليفية"' تامة. قد يكون سبب تمزق الوتر او تتضمن العديد من عوامل الريط (ولكن ليس على سبيل الحصر) © صدمات خارجية؛ إجهاد ميكانيكي (تتضمن الاستخدام المفرط)؛ انخفاض؛ التهابات؛ ومزيج منهاء وغالبا ما يشار إليها باسم "أمراض الأوتار". ويستخدم مصطلح "إصابات الأوتار" ‎sale‏ للإشارة إلى إصابة حادة نتيجة لحدث صادم واحد؛ تتضمن الصدمات الخارجية وتمزق الوتر (أي فشل كامل في الوتر). أمراض الأوتار متعددة العوامل» لديها طيف ترددي من حاد إلى مزمن» وكثيرا ما يرتبط ‎Ye‏ بالاستخدام المفرط للوترء ‎ally‏ قد تكون لحظية أو على مدى فترة طويلة من الزمن. وقد تتضمن أمراض الأوتار على الانخفاض أو أنواع أخرى من التلف الميكانيكي إلى الكولاجين في مستوى مجهري أو عياني (يشار إليها أحيانا باسم "التهاب الأوتار")؛ التهاب؛ أو مزيج من الاثنين معا (يشار إليها أحيانا باسم "التهاب"). خصائص النشاط الحيوي ‎isl‏ وخاصة الشد؛ ترتبط بمنطقة مستعرضة (أي سميكة)؛ ‎٠‏ محتوى الكولاجين» والنسبة بين أنواع مختلفة من الكولاجين. بعد الإصابة ‎aad)‏ خلال أمراض الأوتارء وأثناء المعالجة من تمزق الأوتارء يحدث تحولا في تخليق الكولاجين» خارجيا عن الكولاجين من النوع ‎١‏ نحو الكولاجين من النوع ؟. قد ترجع نوع تخليق الكولاجين ‎١‏ إلى مستوياتها الطبيعية بعد الانخفاض الأولي؛ ولكن الزيادة المستمرة في تخليق النوع ؟ يؤدي إلى اختلال طويل الأجل في نسبة الكولاجين. وهذا له تأثير كبير وضار على خصائص النشاط الحيوي في الوتر. ‎٠‏ وعلى ‎dng‏ الخصوص» فإنه يقلل من قوة شد الوترء وقد فشل الحد من في النهاية؛ وبالتالي يجعله أكثر عرضة للتمزق اللاحق. ‎(Sag‏ تطبيق طرق الاختراع على أي وتر تالف. تتأثر الأوتار الرئيسية بأمراض الأوتار في البشر وتكون في الوتر العرقوب»؛ وتر فوق الشوكة ووتر العضلة القابضة الشائع ووتر العضلة ‎Yo‏ الباسطة الشائع. الوتر الرئيسي الذي يتأثر بأمراض الأوتار في الكائنات من فصيلة الخيول تعتبر العضلة القابضة السطحية. وقد تمثل هذه الأهداف أهمية خاصة لتلقي العلاج. فح
_ 7 اذ التطبيق العلاجى ل 001182-29 مشابه ومواد أولية وقد وجد المخترعون أن « عن طريق زيادة نشاط 018-29 في خلايا الوتر؛ فمن الممكن أن تغير موازنة الكولاجين لصالح تخليق الكولاجين من النوع ‎١‏ وبعيدا عن تخليق الكولاجين من النوع .
° وبالتالي ؛» يوفر ‎١‏ لاختراع طرق لتقويم إصابة الوتر من خلال التطبيق العلاجي ل ‎miR—‏ ‏29 يمكن اعتبار الطرق الموضحة في هذه المواصفات وسائل لتحوير تكوين الكولاجين نسبياً و/ أو التوليف في ‎«igh‏ وبالأخص ‎(gine‏ تخليق الكلاجين من نوع ‎١‏ والكولاجين من النوع ؟ نسبياً في الوتر. ومن المعتقد أن يتضمن موازنة لصالح الكولاجين من النوع ‎٠‏ أي زيادة تخليق الكولاجين ‎١‏ أو المحتوى خلال الوتر المتعلق بالكولاجين من النوع 7. وسيتم تقدير أن هذا لا miR— ‏أو قد يمنع المحتوى‎ ١ ‏يتضمن بالضرورة على زيادة صافية في تخليق الكولاجين من النوع‎ ٠ ‏ومع ذلك؛ يمنع تخليق الكولاجين من النوع ؟ إلى مستوى أكبر‎ .١ ‏تخليق الكولاجين من النوع‎ 9 .١ ‏من الكولاجين من النوع‎ ‏يمكن اعتبار الطرق الموضحة في هذه‎ physiological ‏على المستوى الفسيولوجي‎ ‏تحسين خصائص النشاط‎ dining isl) ‏المواصفات وسائل لتحوير خصائص النشاط الحيوي في‎ ‏الحيوي في الوترء على سبيل المثال؛ تحسين أو زيادة قوة الشد من الوتر.‎ ٠ ‏تطبيق طرق الإختراع في أي مرحلة من أمراض الأوتارء أو في أي مرحلة من‎ (Say ‏مراحل عملية المعالجة من الوتر المصاب. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام الطرق لتعديل نسبة‎ ‏الكولاجين؛ وبالتالى خصائص النشاط الحيوي فى الوترء أثناء المعالجة من أمراض الأوتار أو أثناء‎ ‏تمزق الوتر.‎ Jie ‏المعالجة من إصابات الأوتار الحادة‎ ‏تتضمن الأضرار‎ «ial ‏وبالتالي تعتبر طرق الاختراع على حد سواء وسائل لعلاج تمزق‎ Y. ‏الناجمة عن إصابات الأوتار وأمراض الأوتار.‎ ‏وقد تلاحظ 17-33 في الوتر لفترة قصيرة بعد الإصابة وفي المراحل المبكرة من أمراض‎ ‏الأوتار. ودون الرغبة في الالتزام بأي نظرية معينة؛ 17733 قد تكون متسببة في التحول من نوع‎ ‏في تركيب الكولاجين لتستمر بعد‎ JIA ‏إلى 7. ومع ذلك؛ يعتقد أن‎ ١ ‏تخليق الكولاجين من النوع‎ ‏تورط الأولي من 1-33. لا تقتصر طرق الإختراع للعلاج في المراحل المبكرة من إصابات‎ Yo ‏فح‎
‎A —_‏ اذ ‎ol)‏ ولكنها لا تنطبق على قدم المساواة إلى إصابة مرحلة لاحقة أو المرض؛ على سبيل المثال؛ أمراض الأوتار المزمن. ‎Jul‏ يمكن أن يعطى العلاج في أي مرحلة بعد ظهور الأعراض أو بعد الإصابة المتسببة فى تمزق الوتر. على سبيل المثال؛ يمكن أن يعطى العلاج ‎‘as ١‏ أ ‎call‏ أيام 2 © أيام؛ 0 أيام؛ ‎١‏ أيام» 7 أيام أو أكثر بعد ظهور الأعراض أو الإصابة. يمكن التعاطي؛ ‎١‏ أسبوع؛ ¥ أسابيع» ‏ أسابيع؛ ؛ أسابيع أو أكثر بعد ظهور الأعراض أو الإصابة. يمكن التعاطي ‎١‏ شهرء " شهورء ‎eal‏ ؛ أشهر و © أشهر و + أشهر أو أكثر بعد ظهور الأعراض أو الإصابة. الكائنات المتعاطاة للعلاج على الرغم من أن الكائنات الأكثر شيوعا للعلاج هي البشرء فقد تمتد الطرق المتعلقة ‎٠‏ بالاختراع إلى غيرها من الثدييات» تتضمن الرئيسيات الأخرى (وبالاخص القرود الكبيرة ‎die‏ ‏الغوريلا» الشمبانزي وأوتان أورانغ (الطرزان)؛ ولكن أيضا قرود العالم القديم والعالم الجديد) وكذلك القوارض (تتضمن الفتئران والجرذان)» ومختبر ‎ale AT‏ الحيوانات المنزلية وحيوانات المزرعة (تتضمن على سبيل المثال لا الحصر الأرانب؛ الكلاب؛ القططء الخيول؛ ‎GEN‏ الأغنام والماعز؛ وما إلى ذلك). ‎١١‏ قد تكون تنطبق الطرق بشكل خاص على كائنات من فصيلة الخبول أي الخيول . الخيول وبالأخص الخيول الأصيلة وخاصة خيول السباق؛ تكون عرضة بشكل خاص لإصابات الأوتار. ونظرا لقيمة العديد من الحيوانات المعنية؛ هناك حاجة طويلة الأمد لعلاجات فعالة. التركيبات وطرق العلاج الدوائية الجزيئات الموصوفة هنا يمكن أن تصاغ في التركيبات الدوائية. قد تشمل هذه التركيبات؛ ‎٠‏ بالإضافة إلى واحدة من المواد المذكورة أعلاه؛ سواخ؛ ناقل» منظم؛ مثبت مقبول صيدلانياً أو غيرها من المواد المعروفة لذوي المهارة فى المجال. وينبغى أن تكون هذه المواد غير سامة؛ ويجب أن لا تتداخل مع كفاءة العنصر النشط. قد تعتمد الطبيعة الدقيقة للناقل أو مواد ‎gal‏ على طريقة التعاطي» على سبيل ‎(JE‏ عن طريق الفم؛ عن طريق الوريد؛ الجلد أو تحت الجلد؛ الأنف؛ العضل وداخل الصفاق. وتقدم أمثلة من المؤلفات وطرق التعاطي المناسبة في ‎Esseku and‏ ‎.Adeyeye (2011) and Van den Mooter 6. (2006) Yo‏ فح
4+ قد تكون التركيبات الدوائية عن طريق الفم في قرص؛ كبسولة؛ مسحوق أو في شكل سائل. قد يتضمن قرص الناقل الصلب ‎Jie‏ الجيلاتين ‎gelatin‏ أو مادة مساعدة. وتشمل تخليقات الأدوية السائلة عموما ناقل مائع مثل المياه؛ البترول زيوت حيوانية أو نباتية؛ الزيوت المعدنية أو النفط لاصطناعي . قد يتم تضمين محلول ملحي فسيولوجي ‎Physiological saline solution‏ دكستروز © أو غيرها من محلول السكريد ‎saccharide solution‏ أو الجليكول ‎Jie glycols‏ جليكول الإثيلين ‎glycol‏ عصعانيطاء؛ البروييلين جليكول ‎propylene glycol‏ أو البولي ايثيلين جليكول ‎polyethylene‏ ‎.glycol‏ ‏التعاطي الوريدي؛ الجلدي أو الحقن تحت الجلدء أو الحقن في موقع الاصابة؛ فإن العنصر النشط يكون في شكل محلول حقن مائي مقبول يكون خال من البروجين ‎pyrogen—free‏ ‎٠‏ وله درجة حموضة مناسبة؛ متساوي التوتر والثبات. هؤلاء ذوي المهارة المتعلقة بالمجال قادرون جيدا على تحضير المحلول المناسب للاستخدام؛ على سبيل المثال؛ مركبات متساوية ‎isl‏ مثل حقن كلوريد الصوديوم ‎«Ringer's Injection aby (Rs «Sodium Chloride‏ وحقن رينجر اللاكتيكي ‎LLactated Ringer's Injection‏ قد يتم تضمين المواد الحافظة؛ المثبتات؛ المنظمات؛ ومضادات الأكسدة و/ أو غيرها من المواد المضافة؛ كما هو مطلوب. ‎Yo‏ ونظرا لطبيعة محددة لحالات المعالجة؛ قد يكون التعاطي عن طريق الحقن الموضعي مناسب بشكل خاص. وقد يتم توصيل الحقن في الوتر المصاب أو في المنطقة المجاورة مباشرة للوتر المصاب. ومهما كانت طبيعة العامل الفعال الذي سيعطى بشكل فردي (على سبيل المثال خلية؛ بولي ببتيد ‎«polypeptide‏ جزيء حمض نووي؛ وغيره من العوامل المقبولة صيدلانيا المفيدة وفقا ‎Yo‏ لهذا الاختراع)؛ ولتعاطي المفضل في "كمية فعالة وقائية" أو " كمية علاجية فعالة ‎LS)"‏ هو الحال قد يكون؛ على الرغم من أن الوقاية يمكن اعتبار العلاج)؛ وهذا يكون كافي لإظهار فائدة للفرد. ستعطى الكمية الفعلية؛ زمن التعاطي؛ سيعتمد على طبيعة وشدة الحالة المعالجة. وصفة المعالجة؛ على سبيل المثال» قرارات الجرعة؛ تقع ضمن مسؤولية الممارسين العامين وغيرهم من الأطباء والممارسين البيطربين؛ وعادة ما يؤخذ في الاعتبار الاضطراب العلاجي؛ حالة المريض؛ موقع ‎Ye‏ التعاطي؛ وطريقة تعاطي وعوامل أخرى معروف للممارسين. أمثلة من التقنيات والبروتوكولات المذكورة أعلاه يمكن ايجادها في ‎Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition,‏

Claims (1)

  1. ‎h q —_‏ _ عناصر الحماية
    ‎.١‏ عامل ‎ade‏ للاستخدام في طريقة لمعالجة تلف وتر أو زيادة قوة شد وتر ؛ حيث يكون العامل العلاجي هو ‎cmiR-29‏ مشابه منه؛ أو مادة أولية من أي منهما.
    ". عامل ‎ade‏ للإستخدام وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث العامل العلاجي هو 18-29 المشابه أو الأولي الذي يتضمن: (ن) واحدة أو أكثر من بقايا السكر المعدلة. ‎(ii)‏ واحدة أو أكثر من روابط إنترنكليوسيد ‎internucleoside‏ المعدلة. ‎(iii)‏ واحدة أو أكثر من القواعد المعدلة؛ و/أو ‎(iv)‏ شق غشاء ناقل. ‎Yo‏
    ‏". عامل علاجي للاستخدام في طريقة لعلاج تلف الأوتار أو زيادة قوة الشد في الأوتار ؛ حيث يكون العامل العلاجي هو ترميز الحمض النووي 018-29 ؛ أو مشابه منه؛ أو مادة أولية من أي منهما. ‎٠‏ 4. عامل علاجي للاستخدام وفقا لأية واحدة من عناصر الحماية ‎١‏ الي © تكون مرتبطة مع (على سبيل المثال معقدة مع أو مغلفة بواسطة) ناقل.
    ©. عامل علاجي للاستخدام وفقا لعنصر الحماية ؛ حيث الناقل: 0 يشتمل على ليبيد ‎lipid‏ أو بوليمر ‎polymer‏ مقبول صيدلانيا ‎«pharmaceutically acceptable‏ ‎Se ٠‏ ‎(ii)‏ يشتمل علي عامل إستهداف قادر على الريط إلى سطح الخلية المستهدفة ‎cell‏ )6ع :8).
    5. عامل ‎de‏ للاستخدام في طريقة معالجة تلف وترء أو ‎sal)‏ قوة شدوتر؛ حيث أن العامل العلاجي هو ‎Jal‏ فيروسي ‎viral vector‏ يشتمل على حمض نووي ‎Gg‏ لعنصر الحماية ؟. ‎Yo‏
    ‎Vv «=‏ _ ‎WY‏ عامل علاجي وفقاً لعنصر الحماية ‎T‏ حيث الناقل الفيروسي ‎viral vector‏ هو الحمة الغددية ‎adenovirus‏ فيروس الغدة المرتبطة ‎¢(adeno-associated virus (AAV‏ الفيروس الارتجاعي ‎retrovirus‏ أو ناقلات هريس ‎herpesvirus vectors‏ ¢ علي سبيل المثال ناقل الفيروسة البطيئة. ‎A ©‏ عامل علاجي للاستخدام وفقا لأية واحدة من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎Cua ١‏ 0018-29 هو ‎miR29b2 «miR-29b1 «miR-29a‏ أو ‎miR-29¢‏ أو اتحادات منها.
    4. عامل علاجي للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎A‏ فيه المجموعة تتضمن ‎MIR-29‏
    ‎.٠١ 0٠‏ عامل علاجي للاستخدام وفقا لأية واحدة من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 4 ‎MiR-29 Cua‏ أو مشابه منه تتضمن تسلسل دليلي يتضمن التتابع الأولي ‎AGCACCA‏
    ‎.١١‏ عامل علاجى للاستخدام وفقا لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يتضمن التتابع الدليلى التتابع: ‎((UAGCACCAUCUGAAAUCGGUUA (hsa-miR-29a‏ ‎¢(HSA-miR-29b2 «UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUU (hsa-miR-29b1 ٠‏ أو ‎(UAGCACCAUUUGAAAUCGGUUA (hsa-miR-29¢‏ . طريقة وفقا لأية واحدة من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١١‏ حيث المواد الأولية هى ‎pre-mir-29‏ ‎NYY.‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎Gua ١١‏ تتضمن ‎pre-mir-29‏ التتابع: ‎AUGACUGAUUUCUUUUGGUGUUCAGAGUCAAUAUAAUUUUCUAGCACCA‏ ‎:UCUGAAAUCGGUUAU (hsa-pre-mir-29a‏ مستبدل 0 ; ‎AUGACUGAUUUCUUUUGGUGUUCAGAGUCAAUAUAAUUUUCUAGCACCA‏ ‎;((UCUGAAAUCGGUUAU AAUGAUUGGGG (hsa-pre-mir-29a: alternative (ii‏ ‎CUUCAGGAAGCUGGUUUCAUAUGGUGGUUUAGAUUUAAAUAGUGAUUGU Yeo (CUAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUUCUUGGGGG (hsa-pre-mir-29b1 CUUCUGGAAGCUGGUUUCACAUGGUGGCUUAGAUUUUUCCAUCUUUGUA ‏أر‎ (UCUAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUUUUAGGAG (hsa-pre-mir-29b2 ‎AAR
    —vy— AUCUCUUACACAGGCUGACCGAUUUCUCCUGGUGUUCAGAGUCUGUUUU (UGUCUAGCACCAUUUGAAAUCGGUUAUGAUGUAGGGGGA (hsa-pre-mir-29¢ ‏(حيث التتابع الدليلي المتسلسل التام يوضع تحته خط).‎ 0014-29 ‏وفيه‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏للاستخدام وفقا لأية واحدة من عناصر الحماية‎ ade ‏عامل‎ NE © ‏المشابه يتضمن تسلسل دليلي يشتمل على التتابع:‎ ;(UAGCACCAUCUGAAAUCGGUUA (hsa-miR-29a ‏أو‎ J(UAGCACCAUUUGAAAUCAGUGUU (hsa-miR-29b1 and 2 (UAGCACCAUUUGAAAUCGGUUA (hsa-miR-29¢ ‏(وفيه التتابع الأولي يوضع تحته خط في كل حالة)؛‎ ٠ ‏أو الذي يختلف عن التتابع المذكور في:‎ ‏ليس أكثر من ثلاثة مواقع خلال التتابع الأولي؛ و‎ (i) ‏لبس أكثر من خمس مواقع خارج التتابع الأولي.‎ (i) ‏عامل علاجي للاستخدام وفقا لأي واحدة من عناصر الحماية السابقة حيث يتأثر الوتر‎ No Yo ‏أو أمراض الأوتار تمزق الوتر.‎ tendon injury ‏بإصابات الأوتار‎ ‏عامل علاجي للاستخدام وفقا لأي واحدة من عناصر الحماية السابقة حيث يكون الكائن الذي‎ . ‏يعطي له العامل العلاجي هو الإنسان أو الخيول.‎
    ٠١ ‏الوتر المصاب‎ Cus ‏لأي واحدة من عناصر الحماية السابقة‎ Wy ‏للاستخدام‎ ade ‏عامل‎ VY ‏وتر العضلة القابضة‎ csupraspinatus tendon ‏وعالنطاعهم» وتر فوق الشوكة‎ tendon ‏هو وتر العرقوب‎ ‏أو وتر‎ common extensor tendon ‏وتر العضلة الباسطة الشائع‎ «common flexor tendon ‏الشائع‎
    العضلة القابضة السطحي ‎superficial flexor tendon‏ فح
    اا د ‎ki 2 1‏ إٍْ ‎o‏ : <<
    م . 2 . % = ‎SE =‏ ‎oy i 5‏ ‎i ® 2‏ * * لا كن ذه #«
    ‎i. » vi ok‏ ‎{ie TH LE of‏ ا ا ف 0 + امسستتة ‎I SE LS‏ ‎ot 1‏ ‎Ta‏ 3 5 ل © 1 : 3 ف 1 -»- ‎a‏ 3 .3 ب ‎IR‏ 3 ‎te Lbs‏ 8 تشكل. ‎١١‏ ‏فح
    اسلا حا و ‎x‏ ‏* 1 0 8 قا ادا 8 ‎a‏ 7 & ‎EL‏ ‏اهب لا 3 3 = 1 تخ : 3 ‎no +‏ . 0 إل ‎fa 4 a ed + a‏ ‎En faa‏ ‎ce‏ ‎wd [ wa‏
    ‎oC... CE,‏ ا أن ‎i SR Ei‏ ‎iE fash 1‏ ال 0 ‎J‏ ‏ايب 3 3 أ ل 5 ا 9 + المشكل ٠١ب‏ اح
    Yay ‏بل‎ Al A 2 ‏يه ج‎ FO
    : . tat @ Hor an, TE
    =. : ‏خا‎ Xamy AR 0 THE = , ‏ع‎ af lini & “5, 7 1 RN 1 = sl’ 1 Wy ‏فو‎ ‎3 ‎ER ESLER TV AAR
    —Vo-— . PS ray 2 4 2 oe = — 4 Las 4 | 5T2 ‏أي‎ { or wood) ‏عع‎ 2 H FIRS! ER pe oy xX Fi wads = yg ad CON ‏سورج‎ ‎3 N : 3 ٠ i ves . ) 4 fold ‏ممع‎ LJ kd Wow RE BE pr ‏ا‎ Perey 1 ‏حي‎ 1 . LEE ‏حا هرا‎ Rs aso . ES ‏تسج ات ووو‎ 8 2” | 5 a 1 oo 3 4 ‏أ 3 م ين‎ ‏حنم‎ < ّّ hy ‏ا بق‎ - i, د١ ‏الشكل:‎ ‏فح‎
    _ 7 h —_ a Te ‏يي‎ 0 3 : ‏اساظ‎ 8 8 Le TNFR ‏جزام‎ قنتات٠٠8#8‎ 3 8 1 epg £1 alae =H ap.
    Hy oe ‏احا‎ a Si en ig 3 © ‏ود ووب ل‎ pl ‏اتاتو حجر‎ pos 8 HEN 1 5 : ; ey T Hi : ‏ل انوا‎ ِ ‏الخال‎ ‎5 | ‏ان‎ & Th 1 ‏امحل ا ل‎ & alain RICE EE, | 8 fon BEE, ‏ال‎ 8 HE ‏ب‎ 2 ‏ب ام‎ 3 Fg ht pi i EX [Lh] ode ‏أ‎ ‎oy
    فاه 0 وسظ مغر : ‎Ey‏ ] ‎١ 1 =‏ تأتو ‎fac i 1 ot Fag‏ % 4 : ‎Fal‏ ‏ٍ 1 4 ‎x Yd‏ : إٍْ ل ا 0 5 ‎Z‏ ‏5 | - : 5 ‎RY 5‏ ال بج با ; ' م ‎A‏ ‎Ls if‏ ٍ 3ق
    Toy se ola ‏لا‎
    ‎. sect RIE SE EC + ‏ساعة ل‎ 8 Tov] - ‏ااساحة‎ ‎> 5 | A ‏تق 3 نا‎ Nove iF Zo lui = { Ty ; 0 :
    8 . hn 0 ‏ا‎ oe 8... 1 al 1 1 ‏إ‎ I Jon 9 SNE i 4 | ٍ x > at fo sy Ee un ‏الشكل. از‎ ‏اح‎ fo 0 4 3 a os 7 3 1 7 ‏ل‎ 0 acs ‏الس‎ Fag o ‏حك | 02 ل‎ + 1 vo | || : % ‏ف‎ ٍ mE 11 0 ‏ل‎ 1 ‏ل ل . تلتق ل‎ ] Hou 0 fi ‏الله‎ ‎1 19% (hy oo i 5 haa os 4 ‏ل‎ 3 dd 0 1 131 43 72 0 , Loa LE +3 9 ‏ا‎ = do oo 32 ‏الشكل. 1م‎ ‏اح‎
    _ A «= Te pit il es VEE vo 1 pay 3 d pit = Ya 8 IR § oo 1 ™ = 18 ‏ا‎ ‎ERE ‏اد‎ : FoF ‏ومس‎ ‏ال‎ eS ad Lh BEER ‏نع م‎ Peis 3 ‏واج‎ v EE ‏مسا‎ ‎3 og 5 ‏ل‎ ‎: Ly A = Fl a i fe] ‏عير بن‎ 5 fo g 1 3 2 A 5 3 3 3 ‏ل‎ wd sad = oy ¥ ‏رو‎
    ‎7. ‏الشكل‎ ‏اح‎ ny : 2 ta ‏يوم‎ # ‏يوم . أ‎ VR = 0 N 1 ‏تج يوج‎ Bo ! L ‏جوع‎ ‎ped 1 01 Fw “DL ne at ‏إ‎ 8 | 0 2 3 | bi aoe BE i a PRR ‏سسا يتيب ميدي ل لدت ل‎ ES fe 5 ‏باب‎ ‎5 ng ; ! SE ‏ة3‎ ‎1 0 hes fe ‏تت‎ 3 eR 2 1 0 J 9 3 + 3 = b= Lf oad ¥ » SES teh ALAR]
    _ A \ —_ ‏ايوم‎ ‏الح‎ x ‏الل‎ ‎2 2 ‏يلقلل للا‎ = Bhs x Y- | | ® ro t- Ti 8 9 i 5 1 ‏اع‎ ‎RRR ‏ليسي‎ ‎J be 5 + = wh 1 i] J 3 = hy 3 = ‏ل‎ : 3 3 1 ‏ا‎ he Bi x LR ‏تصن‎ ‏فح‎
    ايوم ‎¥o‏ ‏يرم 3 1 اليا ا لل ‎ap‏ 1 ا 3 اج 88 © ©اا| 354 ‎LE 18# 1‏ ‎A] IB 1 |‏ ‎a4 | g‏ 0 1 ل لل لهظللل - 1 5 1 اط 8 : ‎J we ty‏ 0 ‎fe E J 3‏ د 2 = 0 الشكل. آذ ‎nov‏
    مق ‎To +‏ تاايوح كن > ‎ad =‏ ‎as VI‏ < ‎١ *‏ & ‎A Be boy‏ ب ‎ps‏ ‎ad =‏ )= ‎LF : 1 &‏ * لإ 8 :5 ] ‎acs i‏ ب 1 ‎NE TNE GE PE eR‏ + ‎EEE‏ ‏7 4 0 8 ب | ا 5 ا ‎J x‏ 3 ل ا > >= ب ‎fl‏ ‎oi §‏ لشكلن ‎il ¥ Ll]‏ ‎ALAR]‏
    - ‏هم‎ ‎Fd ‎1 Lt AE : ‏ا‎ ٍ I a 1B 0 | | . Lor 1 Ii 3 I 1 REN Poe 3 2 : .
    | . 3 ‏لل‎ - A 3 5 = + 3, ‏ا‎ > 3 3 ‏ال لخبي"‎ g ‏إ ٍ ض‎ > ‏الا‎ + : op : SY ERY = ‏ى‎ i pi ‏ا‎ ‎ay ‏الشكل.‎
    ايوم #؟يوم الوسيا او وال ا ‎J : | a ; | | 8 ] |‏ 5 4 ‎il FY Bl Bl‏ إ ] } : 1 ْ ْ 9 ْ | إٍْ ا | 1 ‎hl‏ 1 ا ٍ مس ‎i cia Jace | ; a v‏ ¥ 0 ‎fe 5 wh‏ = 3 ا ‎ig‏ > © 4 ؟0 2 ‎BY;‏ - 3 8 ‎i} 1 3‏ 3 + 5 . اا ب 7 ‎Rh‏ ب
    الشكل ؟ ‎ST‏ ل .ىا ‎yom OB‏ ]1 ‎IT = |‏ له ج ‎FIN‏ = ‎a‏ ~ ‎A 8 pod‏ i 01 1
    : 3 %
    2 8
    1+ ‏الشكل.‎ ‎AAR
    - ‏حم‎ ‎wry ‎| 5172-7 ‏ءال‎ ‎svol I.
    IL Tm ‏لآ‎ ‎15 ‏##ا||ا‎ | Bl Bel * + ‏ذا ال‎ | | = SAREE] | || Bl 1 x ENE BEER] | P LEE] BEI ul ‏أ أ‎ 3 ‏اادهت‎ | || Bl ‏لاا ل ا __ ] لا‎ | |] 1 1 1 1 ‏إٍ‎ he 3 3 8 7 . 4 % 3 wit ‏الشكل.‎ ‏اح‎
    —AS— [JWT ‏لل‎ 572 : ‏د ض ض‎ LL 2 ١ 0 ‏ض ض‎ ! ry AL CL
    ١. ْ | ‏ا‎ ‎) 1 4 + 8 ِ ً = Ld oll ‏الشكل.‎
    _ q «= LWT Bove 8 FF Tey rom 0 ل١‎ is ul 2 1 * 1 : x | : Be 3 ‏اج‎ : I 8 - 2 hy EI 1 1 3 ; : 3 : ® 1 ; ” * 1 ‏ا ا‎ 3 4 ‏به‎ l EE EE vd ih 8 ‏ااا‎ WEN ‏ل اا لبا‎ > x : 1 3 0 3 3 0 8 3 3 8 R pe = 4 x ‏الشكل. #د‎
    بد« دي سم و أ
    : Av ِ ٍ ٍْ | | : ‏ع‎ ‎CRE 8# ‏تة‎ ‎1 || EERE BN nil Bil ‏ام‎ ِ fey = | BE EE ‏نا‎ ‎IRIE: EI HE Eel a; X ١ ‏إ‎ : PE ‏إ‎ | yi | ٍْ | : 1 ad - 5 | - n wep __ ‏م _ با‎ | EN = ] 1 1 1
    8 34 ¥ *
    3 3
    * +
    الشكل. اه ‎AAR]‏
    0 ليوح ‎prov‏ ‏> ‏ال ‎i BL‏ | ٍ ‎s | me‏ ‎g ©. J‏ & 0 * ) — : ~= 2 ‎EERE‏ ‏2 4 8 2 : 1 + الشكل: “و
    ايوم ‏مع‎ ps VR av ~ Y * i = | IL Bl Ry |] 2 1) till Nil Bil Bi 7 34 1 ‏ِو‎ 3 3 3 a qd od Fn 7 + 4 ® أ
    = a. الششل. از فح
    Yo, pa] Y ‏يوم‎ ‎w Yow 3 2 3١ ‏ض‎ . " | - \ EE 1 ‏ب‎ 7 2 al ~ | HP E ‏بيخ‎ : % 1 mam mo 3 «» | "80 ‏؟‎ ‎1 ‏قود‎ 7 3 ‏لب م‎ 7 3 Ea) + + 7 b od xr ‏الشكل:‎
    —qo0— ‏ايوخ‎ ‎Y pa YI
    1 أ 2
    ‎T‏ 1 ب" ‎EEE BLY‏ أ 3 ‎olem =m | RE‏ 2 ‎INTE || |B‏ ل هاا ها فلا21 34 ‎oe‏ "م ‎po"‏ — ‎fog 3 4 3 3‏ = ‎ERR‏ ‎Y om‏ ا 0 7 ‎od el‏
    ‎BL
    ‎AAR
    —4 1-
    Ye, ‏ليدم ا‎ 0] ١ ‏صب‎ ‎4 ‏الأ‎ 1: = | 1 ow il Bll BET < ‏اال‎ Bil ES 2 | | 1 BH BE 3 | | | |B a ‏ض ؤ ا‎ ES ede - | $ | | ْ و و09 1 :1 11 1 ‎Yom‏ ا 40 1 0 + | + الشكل. أي ‎LEAR‏
    اياج شام ب ااا لاه اا لج الحا لازي اللبثية ددج ‎ERLE‏ إٍْ ‎od fe‏ الها ‎oy Lo‏ م يي ل تحت ها اواج . 3 ‎ERE‏ ‎FER aw‏ ‎Nod‏ ‎oe‏ ‎i‏ ‏ ‎RN‏ ‎oF LF SF‏ ‎SF Ey BS‏ #8 ص“ & ‎[RT‏ 4 ب ‎$i bg SRE‏ الشكن.. 1# فح
    ‎A—‏ ؟- ‎J TI A‏ ‎I 58‏ ‎Ae aa at‏ ‎gh FA, Ey CN‏ د[ ‎Ee Ln)‏ ال ‎Cle‏ ‎x 3‏ سن ‎kh as : we‏ 5 ل 5 2 3 3 3 رح رن ب ‎vie Fen‏ 1 تبكر ‎Tole ey‏ ‎AAR‏ ko) a AAA AS op 3H 1 ‏ا ل‎ 3 kL x 2 ‏م‎ ‎A Ey Lae 0 : 1 ‏حل ال‎ 8 ‏نيا‎ * > 8 Tap Tk ‏ل‎ ‎: 8 ¥ ES « 3 ‏الاي لو اا‎ 8 A ey KE 8 3 hy ae : 8 3 \ Rx x ‏ب‎ R 8 3 8 ‏ب‎ ‏ا 0 م‎ ‏ا لاا‎ 5 FEL plead] ALAR]
    _ \ a= LR oo i Be x ‏ا ميا دارج‎
    5. ‏الج‎ Tw ‏لاحي ا‎ : A B 85 ‏م‎ ‎13 as Les 3 8 #3 3 3 3 = EY 0 ‏؟‎ 3 ‏ا‎ ‎0 ‎5 ‎Td Te fon ‏اتشكن.‎ ‏فح‎
    - ١ ٠ \ -_ f L33 i HE s 3 ‏ا‎ A J 8 2 > 8 Ro Spout pao pr i - i. : » > ” we _ ‏ل‎ ‎24 ‎E Ye. ul Y ai 3 = : - 2 < 9 ‏ل‎ 3 3 3 53 : ' > ‏في يم فق‎ i Che En Tov
    - ١ 0 \ - ‏ل‎ 011 Wl cols Yo ‏يلا‎ ‎2 fn 2 3 Pa Sa pny 8 1 ‏ب سما‎ — 08 = ‏ض = يب ا‎ Yl 3 Q a RR dae ‏ميكرق 28 | مل‎ pa Si 29508 SRY ‏أيه 28 ايه‎ rs RL AAR]
    -١ ٠ ".- ‏مح قط‎ ّ: ‏دأو ال‎ oa - ; ّ- 1 ‏إْ‎ i aw : Ne wl] ne 3 : : 1 1 vod | I i 1 | | ** : ‏ما هه َي‎ as ‏ا ب‎ en aa ‏تي‎ | & Na ‏ب‎ ‏بخ‎ Pi 8 8 «> of & Coy Mx a ‏م للخ‎ ©» | ‏تين‎ ‎& ‎at ‏الشكنل.‎ ‎ALAR]
    _ \ ٠ _ ‏سوا‎ *# 0 + 2 | | Ne 3 I EE 01 : T g 18 ‏د‎ ْ wo 1 A! 2 J | ْ: 1 @ 2 0 ‏م‎ Oy 0) & Ay ny F&F Fy ‏كي نض أي‎ > ‏الشكل. له‎ AAR]
    -١ ‏مج‎ ‎3 wey Ea ‏ووو مجععنه‎ ‏اع‎ ‏ب- الخ‎
    4 |. ‏ب‎ ‎fo Fm ‏إ‎ 3 anceps pe : { i 1 3 ‏حا وحم ا ا‎ ‏أ‎ aE ‏يتخ‎ ١١١] i ol - po Sm J ERENT a gd nad Roa ‏صن‎ Ps 0 ‏ب‎ ‎0 a & o> 2 HE oN) WE & 8 0 + & RY ‏ب الا ص“‎ ‏الشكل. ُو‎
    ‎٠ h —‏ \ _ ‎will]‏ ا شاه ‎Pee‏ ‏ال | : ادا 1 ‎BIE + Sa‏ ووماتمتامت ا سس ااا 0 مقي ‎NS‏ ‎Collat-shart‏ ال ‎ba‏ اعمال | 5 ‎Nf .‏ ‎NN oat ate 15‏ متام لد ‎i‏ ا ب الك ما لام ‎NE en‏ سم \ ‎A‏ ‎abe 35 Calisl‏ سهد ‎NJ‏ ‏دقاف عدا دي ‎NUR‏ ‎Nf‏ ‎AV;‏ ‏5-8 تيع ‎M‏ ‏مدل متهم [! الشكل: +
    _ \ ٠ 7 _ 1٠٠١ vr ‏م ات وي‎ 3 1 ‏ا بح‎
    = . Ee Ee gp Eas ‏حم لام‎ 18 vei = | {EY ‏الح‎ = 1 1 % ‏ال إ‎ on 44 1B Fo ] ١ ١ Ye & ue ; ‏ال‎ | a 1 4 ' = Po a | ; = Lh = Lo NY ‏أب‎ = CR 0" ْ = 0 ‏ب‎ ‏اللا = اا‎ Eo gl Nf 1 | LL & Ff FE FS ‏م خنع لمن حم اللي ا‎ ‏م ىن غم 0 حا ب‎ ‏ب‎ or or «+ ‏الشكل.‎
    -١١ ‏حم‎ ‏ام لا‎ El ‏مامه‎ ‏قا‎ coi 3a1 9 ' . 3 ‏فح‎ so] : Ye . oo: EB loom Ane ‏تجلا‎ 80, 8 3 & ” i 5 ‏نو‎ “ 1 1 3 3 ) | 3 3 Be 3, | 3 2 3 he 1 gq ‏ا‎ ‎3 3 3 3 3 lag ‏الشكل.‎
    _ \ ٠ q — ‏نيأ‎ ‎EO ft vl = % & x ] ga bo fi 3 7 + EEE 5 3 4 wo Fane = ‏ب‎ 0 0 1 i: Sa : 3 ‏ا‎ | N - Ha. . ‏مج‎ ou | +*«* ‏صم‎ |000١ ١ 0 I —— 0-١ | | | a Pha 3 § DRIER | Se HHH ats 8 SR 0 Rana 1 18 i : 8 Ne No EL ‏لح لست‎ bis ‏ا‎ ‎2 : Rat ZR ‏تجح‎ 1 : 01 1 FD 1 bed ‏ا‎ lo ١ & L BL 3 ‏ب‎ | SE os a aos : i il i ‏ألم‎ ‎0 op ob af oY 8# ‏ما‎ ak vid Sg 8 RN oh 3 ht a oo “2 8 > 1 3 i Pa # & J gf a ‏ا امب‎ CA) : ‏م‎ hd LN re SF AY AF oO 2 & AV NE OF oF Cy & ‏ب‎ EY oF Q 9 OF 2 ‏الشكل. أ‎ ‏اح‎
    ERE 012 ‏2س‎ ‎\ ‏سي‎ ‏سلب‎ ‎fa > = wd ‏و — """"" 1 سيم‎ 1 1 | i : 1 : E ‏د‎ 8 ‏سج أ‎ 8 ‏م ست‎ ‏ب ص‎ ; ‏م نم امم‎ ® oR & ; ud ao ‏م‎ Er & 8 ‏الششكل. *#ب‎ Tov
    -١١١-
    x So XE Yan i | . 3 | i CE J ‏ا‎ : wpe i | ‏,أ ة‎ ْ: ١ y i Bl ‏م‎ ‎E ٠ 1 | HM Er 4 ‏وسيط‎ fas | ‏شيكرى‎ 20 gS = A238 4
    Fal pi Ed]
    -١١١- ١ ١ ‏يوم‎ a 0 ٠ asl + ‏لتحت‎ - Fiigai = > EEL ‏بجالس سس‎ i ‏هجض‎ be) al , £ Bh = =z Yoo | i hk 5 ‏احم‎ EV ‏ليا‎ ‎8 - ‏مج‎ ‎Red ‎1 1 REI Shey
    ١ - Owr Rips Yow ] <5 a SE 1 Bi ‏مدت‎ 0 il.
    RRA RA EEN ‏بي‎ prev 2 | B 1 BR & | he : 3 &e 1 * | ¥ cx 8 © | 1 58 ١ " 2 1 81 I at b 4 fone Y § ws : Co oy.
    Eo | _— i oy 3 8 ks 5 5 1 =! i wd a = 1 3 x I ‏تاب‎ GEG
    -١؛-‎ ١ ‏ل يوم‎ FET Yo & bh ‏بال ارس‎ Gn 3 ‏ميج‎ ‎: ْ ‏للا‎ ‎: 1 RE ; | 0 1 0 1 2 1 : " ' ‏سسسب(‎ ‏انيد اط‎ i. 1 ‏ست‎ ‎a i as ee ee aa ‏الجديسس مي «نسية‎ ًّ - 7 3 1 3 ob ol = i ‏إ‎ ‏الشكل. *و‎ Tov
    -١١8- = Tor. ‏لمج الح‎ OR Re we | ‏سم 3 3-ا‎ 52 ! ‏ةايم‎ 8 ! __ aawDBe ! [ee St 1 <i NEB Se ERKy 7 ok PT 1 2 CE ‏ان اس 0 ايا ا‎ : ‏ثم‎ miR-29a ‏يب‎ 2 | ) Es 2 ٍ R 0 iq - pe oad 5 Pre ee ou CC : ail Fa FEE EE & i ‏ل صن‎ Lok 1 ‏الحلايا الوترية الليقية.‎ rd ‏حت‎ #« Toes NL ATEN ‏مسي سا 1 0س‎ ‏مه الحا ا ب ل‎ J ¥ ‏كولاجين‎ ‎SERRE TA = ‏سس‎
    ‎1 . . 3 ‏ب‎ ‎AAR]
    : 9 هيب ‎FOF‏ 3 اج ‎I 9 rs‏ بي ‎fie‏ الاي ‎Te‏ 0 ‎yf fi‏ ا = تخ ‎RO‏ ‏: احا ‎i 0‏ يج ‎A + Rw‏ ‎Fi‏ ال حب اا ل ‎TY SR‏ ‎AE CE‏ ين 87 م ‎ae‏ اوح ‎a | = fea‏ ا ا 0 ‎Fie RC a‏ ‎B 5‏ = ع 8 ححا د 8 ل ‎Sid fot WW‏ ‎PO mo oo‏ ‎FR ad NK‏ اليل ‎SE‏ + ايد * ‎<r‏ ‎TE‏ ل حت 0 الست اذ ب اجاج 0 ‎TARY‏ ‎i ah Ni‏ عن ‎a ; 8 0%‏ ‎oo < A oN‏ ‎hp]‏ 7 + = = ا 0 ‎RE‏ : ‎BE‏ ; ,8 ‎Fl pr ; Wid‏ اا ل لخ متخ 2 ‎nal‏ ‎pe‏ 3 7 ال مسد لي 3 ‎x‏ ‎BS i Ro‏ ‎E! 0 #‏ ب 8 ‎A‏ ‏ب نا ‎Ge‏ ‏7 * 8 حي 0 ‎a‏ ل ‎a 2 oy‏ اال ! ‎nd? Eas ENE‏ ب ‎Sh Jw WB‏ ‎H ~ = fy‏ 3 ‎Had Sg Uae‏ 3 ‎Sao? a \‏ ‎RRR 3 8‏ ‎GR‏ ال ل م الل ‎vo‏ ‎Be {3%‏ ا : م & ‎HE‏ ‏ا 8 : ‎i HERE‏ 0% ب £5 با ‎I‏ ‎Ry‏ 0 ب 5 ‎HN H‏ الع الك 8 ‎EY‏ لط ‎Ba‏ بخ ‎a‏ ‎aE Re‏ 111 > 8 ا > نح | تج تخ 3 مخ ‎OR‏ % ‎i i} Di)‏ ‎Sa og‏ ا 5 اذ ‎ES‏ ‎Wd Ok‏ > ‎fet po‏ ¥ ‎RY: pd‏ 0 لمم ليا * ‎ER‏ % ‎OY oN‏ > الال الح“ ا ما حك ا ‎pints Dad‏ ‎be hit‏ لوك 1 تشكن ‎iv.‏
    AR A it vor 8 BGR pend LTE en wh x iy 3 ‏ملا ناا تتا ل‎ i 9 ‏نر‎ ‎2 ‎A ‎Ty 2 ‏ب‎ Sh H x, SR ‏لل ,= ب‎ 0 ‏ات‎ ‏با وى‎ % iE ‏ما ف‎ ‏ا‎ ‎Lo . Re EA Ap ‏اب‎ LCE TE ‏ا الى لؤا‎ ‏را و‎ - a | — “, EEE Fa xX RNIN , IIH - 0 ‏اللا‎ ENA ‏ارا‎ ‎“% ie = ER 8 i ‏ادا ا سج مجو ا‎ ‏ا ا‎ Tae ‏تست‎ ‏اد‎ ‏لنب‎ he BM ‏التشكن. حب‎ ALAR
    XE LY 2 or 3 N Ea ‏ب‎ ‎1 8 8 ‏ا ا‎ 1 8 x 7 ‏ل‎ RRR 4, Ra 2 BL Se Na H ey RS $0004 3 8 ‏م ل ا ل‎ ‏ا‎ x 4 ‏الي جيب‎ Ree all ‏لشاط‎ Api } ‏ل‎ TERT ‏ا‎ ‏لم‎ E>) NEHER RE RRR = z SESE NRHN J. ‏للا أهدد أل‎ 7 8 RRR {NERY ART ‏وام‎ EE EY NEN Booed Te ‏ان الع‎ wg he eed EN oy : ‏انحا‎ <7 eos : 2 ‏ب‎ ‎Si 325 No oe we 4 = k= ty 2 SR 5 0 3 ‏بج‎ ‏مام م ا "م‎ J 5 2 = Sh ‏ئسية تشاط‎ 4 ‏عمتجي لمع جم جه‎ 8 yo § NER ER A EEN ER RR NEN ANE EAREERA ER ‏ب ادا‎ pr 1 ‏ا ف ا‎ NANI EE ARRAN 5 RNR ER - . 3 SENN HERR RERERE « > v ‏ا : ا‎ in 220000000000 000LMOOROROR0S * By, ‏دم حا‎ A os BERET EERIE CREE, A 8 ‏وج مجم ميمح جد 4ج‎ tS NEE ‏ا‎ ‎Wa A A, - ‏ركو واو 0 ين‎ > A Puls ATR a 0) ‏احا‎ ‏ا ان ا‎ ta La = 1% FORE = 0“ 8 ‏الي‎ Ie A, UHI HEHEHE hugs E TR FRR EEN RENE Ba OREN BURR png ‏ا‎ 3 44 Hh ‏ل ااا‎ nan EN A a 9 ‏ال‎ Sk ‏ارخا ارلا‎ > ‏ب‎ + Oita [i ‏حوب‎ 0
    -١١4- TR i ٠٠ ‏أ‎ ue —— 1 | = 0 SIRE § Se , 8 I a MN & bid & 42 £3 & 5 8 & & 5 & ‏د‎ a AN * or Ed ao a ra Pa 8 av > ax 9 ‏ب‎ 0d a =F o£ a NF َ oF ad id Ov Lo of ‏الشكل. د‎
    =“ ¥ 3 — لي ااا تيا قا اا عه مخ ان لحن اث مخ ما ‎EES RR‏ موا ‎REA I JY] Fe SP‏ ‎CE EE Weng NR wy ON A Wo‏ ا ‎RS SE‏ < ا 45 الخ اح «ج ‎SENT LW eR Sem [TEA ROE RES RARER‏ ل ‎RE ARES‏ اج ال اا ‎NR‏ اد ل ا الخ ا ا ‎aR ow Re Or WEEE QUAN NY st‏ ‎oy‏ مخ د ‎ERI Sd ex RTL tes SE EE Worry‏ اا ‎FORTRAN Ey OEE‏ ل ا ‎IRR‏ ل اللا ا ا ا اي اح ل م 2 الما ان الا ال ا 8 عا نا عام ‎Rly SE‏ ا ا ‎Won A‏ يد انع ‎J ONE‏ ا اا مخ م ا ‎CIS‏ ال اع ‎SR‏ اب ‎CSR WN a‏ خم امعد ا ‎R Fear‏ ا ا ‎ARR EY RE‏ الخ ا ‎RNS‏ ‏ل ا د ‎Suse‏ ادي بحا ‎SORELY‏ م ‎BRS‏ جر دم اد ‎SIL‏ ‎Oona SER mE RSS‏ ا ‎Yl‏ اح الي حا وا جما م ال ار ‎ERY OW‏ ما اط الى ا ا ا امح ديا ‎EERE‏ بلجا اج د الخ و ‎Toe‏ ‎WON EE SEE a SF Tok Wo‏ ا ‎SN‏ ‏ال اا ب ‎SY QE gear oy Ry‏ انج ‎THORNE NY‏ اخ اا ا اخ اج ع ‎[Oy‏ ا ‎QTR av‏ الى كم جد الخ ‎id BN I a Choa WY Na oF ~ Le =‏ رز اك ب ‎Re RTE RY a PO]‏ ‎Dea 8% 88‏ ا ‎Saws REESE EEE‏ ‎WR ER LR Wau BRERA SE‏ ل ‎RAR 3 RA‏ سند ب د الج ا يم اما ار ا ا م ليح أ ‎RETR‏ ات ‎I‏ ‏ا بجي 5 ‎REE Fl Ry EERE oa‏ اخ ‎RRR BoE ES NN PRY w= Pay‏ مخ اج ا 8 ا تاي ا حا ا اد 8 اجيج > ا الا ا عا جر ا ل ل ا ‎Ne INS Es wo on‏ حي الما انهم الج عي اا اللخ ‎Ww NY fa‏ حا م الح ال جد الاح ‎ay SVR‏ امم ‎NW‏ ‏بخ ‎REE nk & Ly‏ ما اخ اع ال ‎Re‏ ‎WAY BS EES oy we 8‏ اجاج اخ ‎ba >‏ ب ا ا جا اخ الج ا ‎RL‏ كي يح ‎ME‏ ‎EN‏ 1 8 عا ا سا تع ا ا 8 بحن > ‎vy‏ ا لجن ال ا اي ايج ال ل دع طلا ا اا ‎au we 0¥ wa Ey 8‏ الا ل لاج ام اجن كح اماي مخ ‎5S UF‏ المح ال ‎AE‏ ا ‎PRE SS‏ كا ‎VEIT an‏ ‎hd I) WW‏ 1 ممح اي ا ‎oy TEE‏ ال > ‎poe Ww 3 <a‏ د اح ا ا ا ل ا ‎TAY‏ ‎AW a pe‏ > م ارد ييا اعد ‎PR‏ ألا ‎SRR‏ ‎WR wy a on Wi hy‏ ب ‎Je mY‏ م ‎WY‏ ‏8 ب ‎Ar vi ye‏ ا اع اح اج ‎EC I‏ ا ‎es i py‏ = لج ال ايع ل الهم الا لجح اا ا الا ل ‎Bs on‏ ب ب ‎we Ne SWI Say‏ ‎ph £2‏ 5 + يد ابام ‎RIE CEN ER‏ ا ب" > + الج امل ا ا الع ‎PER PY‏ ‎IR Eo ey‏ ا د اه لا حاار ام محر ال الج ا ‎SERN = wo by bd‏ ماي دح اخ يض خا حي بج ع ب > الا ‎aay‏ اا ا ‎EC SRE aw‏ يحل اي © 34[ 3 > ا جم الاج م دا انا ‎Fone when TUR x 8 a 8‏ ‎Wi & 18‏ م ب ‎RORY‏ العا ‎Re‏ احا ا اك ‎Sa RR i‏ 3 ا كد ا عد اك ايخ اخ ‎Tron‏ ‎os‏ ع > ا ‎DEORE AY RAYE PARR‏ م ‎hes bis Lp‏ اح ل ا تخا ‎RoW‏ الح الجا 3 مخ ‎ay 8 ta‏ امح ال ل ل ‎Ey‏ ‎SARE Ew BRR =r ye RS 8‏ اما ع ااا د ‎WO de oD N I hy ol‏ م موا ا ا ‎SEI RYT Law x a i: a‏ ‎TE OW Booey 8 bY ty or‏ ا ا ل ‎EE‏ ‎ot x 5‏ 8 لجا المح ا ‎RES Es Roady ow‏ ‎a Ng‏ 8 مج مد ا ال الع > ‎BINA‏ ‏2 نم 8 3 ‎EEE wow RESIS‏ ‎WITT Ra or or &‏ يب ‎WA‏ يا ‎WR‏ ‎Ee io 0‏ ع ‎ERY AD ow ERNE‏ & 5 5 8 ا د الات ا ‎$y Ed wy *‏ ار ‎eb‏ ا ذا اط ا عا الله اك الم ‎or + 8‏ ب ا ل اد الك ‎NY Ne SE‏ ال ‎or‏ 53 ب 7 ب ا ‎Ne‏ اا ال ا مرا ار اج ‎EEE Inv FRIES i Ta & 5‏ ‎IY 0 i 8 +‏ دي ايا لجا الك اد ل ا ب ‎Ty hey‏ 4 د حر ع ‎[ay‏ اج المج اع ‎Ra 4 ROS we‏ اا ‎WY wed‏ ارد ‎ORAL IE WEN‏ انا ‎Ee ok hd wo‏ ل معد اليا اما اجا ‎FO‏ ‎Wot EY A WAS EX oh he Le‏ ا ال الخ ‎REE SOVIET 8 3 iN A‏ اا ‎WEE‏ ‎ER Sh - me we‏ ل الخ امع م ال اط > بخ ‎Ter‏ ‎oer § Bll Nya IN x By 8‏ ‎a <r‏ 1 ا عاط ‎ow‏ اج ارم ا مح حم د ا ‎hd : 2 Si‏ اج © ا ما اا اجا م ايا ‎a 83‏ > 2 اجن ايد لام مدا مدا ‎POR A J Qo‏ ‎ore at 8 BY Wo‏ ل ‎PSE‏ ا ا ‎an‏ ‎w Wr W‏ اي دان ان لحا كم عم ‎ROCA‏ ‎WER NE WoT aw SAW I 5 8‏ ‎i 58 ES 8‏ اي ا لد الا ‎EAE A Woaw Re od Sd A RRs on ue wy‏ ‎Sew pS bY 5 Re‏ تن الما الع جا زم ا اخ ‎pa uy‏ ب ل اج ‎WO Wey an‏ لخ ‎aw in bs‏ الا و ‎Ly WOE‏ ‎EER nN I A 8‏ ارا الا ال ل ادا ا لت ل ‎Re‏ يب ا 5 لا لج اع ال ا ار ل ‎VEO a Tar REA ER iN oF wy‏ م بم ‎SY owe Wow om WERE » i]‏ ل »> ‎a‏ 8 د اك ‎wy‏ يي ‎WR‏ اا ل ا ‎A‏ ب ب ‎BY‏ مع اجراخ بكر اا كا امع اااي ‎RY oF ® XY‏ مخ ا م الخ ‎ES SG‏ م ‎Fry‏ ‎hy‏ ب لج ‎iE pe]‏ دا ‎VEL TOR Et‏ ‎i wr a HE‏ ال ا اا ‎[ER RE REE aN bys ES Ty‏ ‎oN‏ ب ‎SL A a BY BS‏ ال ‎SE Sh‏ ‎wr pe £7‏ كا ل ا ‎ERAN Wee‏ ‎x 5 8‏ 3 ا دج ‎Bo‏ ‎ot ww EN‏ 2 ا م ل ا الا ‎oe NX‏ 8 ب الا حي اح رن ل ا عد م الع ‎Why Wi Eo > Ww Ww‏ را ‎PEERS‏ ‎x 2 8‏ 8 تناج ب ‎SUEY‏ ‎LUNE 8 8 bs‏ : ‎Re ne = Re 2‏ ب = ‎oN‏ ‏ب ‎k] pe. £3‏ يه ‎ici‏ | أ ب i y ‏كفا ند نا‎ : 3 Rl ‏ا‎ : ١ f ‏بو‎ ّ i : ‏مودي إ‎ : pr J i . ‏ال‎ 8 i 1 SR oh : ; — Sowa ‏م‎ Sd Sd C 1 . Navassa FANNY } g Shay * i 8 ‏ل‎ :
    oF . 1 ‏ا[‎ " fi : ‏ال‎ ‏ا جا‎ : 3 TRIE ¥ ¥ wed 1 SALE] 3 8 : eS NER (Ca) : SRE 0 SEEN ‏ا يبا‎ ge 1 ‏ل‎ ‏وات‎ J SEERA 0 : x PE ho ; 0 ‏ا‎ RSNA 8 1 B Andie i gi £3 Sia oR : oy 8 ‏ع‎ Ra PR pp Lad ¥ 0 0 ‏لع‎ ١ ‏)و ة‎ aed : SREY mx 0 ُ : ‏ا‎ TR a 3 ‏“ْم ا‎ 1 : i = RR 1 ‏ال لح‎ : : ‏ال ا‎ 0 hy ‏ل‎ ‏ا‎ 1 aaa SERIE 4 Stans Ete SLE : ‏ال ال‎ SANE PRs] i SERNA : SEndE ; RENNER ESE PEATE 0 1 0 0 : 0 ١ ean ‏ا‎ : EE f oat EARP ; RENE aaa *< ‏وداب‎ el aah I Serie : : ‏ب ا سبي‎ 0 ¥ : ‏السو‎ ‎8 ‏م‎ Re Teds 186 TN Shi
    3 اذب الا اذ ‎i‏ ب & ‎Bel‏ ¥ ‎١ 3 oN‏ ‎Ry‏ + ا ايت ‎on‏ ‏0 الاين + : . ‎h‏ ‏: 3 ا 1 ¥ سرج دج لج ججح 3 ++ + ‎ES‏ ‎SENSES‏ 3 ا ‎x, BERANE :‏ ‎EE foes‏ ‎k Ra‏ ا ل 1 ل 1 ل : وي ‎X‏ ‎Fone SE : pa hk‏ 9 : 3 ‎RN 58‏ 7 : 3 الجن ‎EX‏ ل ا ‎NRA‏ 2 ٍ 8 ‎Sa :‏ 3 : ‎١ 3 SEEN RR‏ 9 الا ا ا 3 د 0 م ‎i 3 b REY 3 a‏ ‎aa‏ 1 ام ‎oY k k ANNE & ERE‏ ‎p | ; SERRA No ne ES‏ ‎Baal 1 : REE‏ ام ‎Ke E‏ الم :0 1 ‎RNR RA AN‏ " ‎Roe : RE ] foe‏ ‎j fon‏ ا : ‎Sub 3 RRA ] Fone‏ 3 ‎k 1 : EA EAE ki 0 ER‏ ا : : 3 عا ‎AREA j oa‏ ; ; 3 ا 1 ‎EY 4 Pa‏ ا : : ا ٍ 1 . © الج ا 1 1 الخ ل ا : ‎k‏ ‎E EE ; Roa‏ مي ‎foe‏ : ل ‎ER‏ 3 ‎NRE J FSR‏ 1س ‎bo‏ ¥ ‎Er‏ ‎eed‏ ‎I+‏ ‏مجر 4 3 امشكل ‎wt‏
    8 ٍ } »
    fl. 1 oo ; ab SR : ‏يا‎ EN ‏وي‎ oof ‏ب‎ ‎¥ i 3 ‏امم‎ ‏و‎ | mn 8 ٠٠٠١١١ ‏تم‎ WB 2 5 3 : ony : 5 vi ; ER ] ‏سيلا‎ Ny wd RY i une won . ‏ال + ميلا‎ 3 Ba 8 : ‏ل‎ TRIAS : 4 ERR 1 ‏ال‎ ‎8 X RR 3 BR RR Toes ¥ ER 3 SRN A ‏ل ل‎ : ER E EEN : EEN : ‏ا‎ RAR Pos : a. 1 ‏ا‎ ‏ب‎ i Sa i Sa : ‏ل ا ل مسي‎ RE : + ‏ل‎ ‏امسا‎ ‏ال ل ال‎ ‏مج‎ a ‏للا كنا‎ ‏فح‎
    ٍ . & ‏يج‎ ٍ ٍّ ‏الح ل ش‎ ‏ا ع , ض‎ 5 hy : ‏ب‎ & oA 1 4 , : 3 Sd ER + j ‏5ج‎ I § A Oo AREA 1 ; od Hata OREN : SEAN ; aE ‏ب"‎ Ea = : ‏ا ا‎ 1 1 ‏ل‎ 3 EL ‏ا 0 : حب‎ ‏الما‎ 3 SRR LL 0 > BEN. aE ‏ا .ا‎ Ep % : " ‏ل‎ a PIER reeen ARR La p ¥ : Ra a . 3 BR SERS Fe 3 RY LL 6 3 3 FREE Sa 03 : 3 aR . F : ‏جد‎ Pas : LL SR 1 3 Ret | . 3 4 Anis ; LL a 3 4 AREAS La 8: 3 4 ERE La Re 3 : SANA ] SERN Tae, 1 : ‏ا‎ : a fel” REE : na 3 3 Raa : SOREN 0 3 1 ‏ا . ا‎ ‏ثور‎ 1 EE 3 LL ‏ل الغ‎ k 2 i ERR NA : Sh 0 : : : 3 ERR : Raa Ie : 1 A Sa ١ : ; ‏ل 1 1 مل‎ 3 : ‏اد ٍ 7 ا‎ ‏سينا‎ i ; FE RRS : ‏ا‎ ‎3 : : RR : a oo Ro RN San ‏سم‎ 0 © . 3 0 hp SENS : : ‏ا‎ ‎: ONE OR NN eae 5 af ‏لشكن‎ i ; i
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516371485A 2014-01-14 2016-07-13 مواد وطرق لتقويم إصابات الأوتار SA516371485B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201400598A GB201400598D0 (en) 2014-01-14 2014-01-14 Materials and methods for modulation of tendon healing

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371485B1 true SA516371485B1 (ar) 2019-06-24

Family

ID=50238941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371485A SA516371485B1 (ar) 2014-01-14 2016-07-13 مواد وطرق لتقويم إصابات الأوتار

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9932582B2 (ar)
EP (1) EP3094727B1 (ar)
JP (2) JP6665107B2 (ar)
CN (1) CN106062194A (ar)
AU (1) AU2015207351C1 (ar)
CA (1) CA2935623C (ar)
DK (1) DK3094727T3 (ar)
ES (1) ES2661111T3 (ar)
GB (1) GB201400598D0 (ar)
HK (1) HK1226093B (ar)
HR (1) HRP20180377T1 (ar)
HU (1) HUE036049T2 (ar)
NO (1) NO3094727T3 (ar)
NZ (1) NZ721667A (ar)
PL (1) PL3094727T3 (ar)
PT (1) PT3094727T (ar)
RS (1) RS56915B1 (ar)
RU (1) RU2699706C2 (ar)
SA (1) SA516371485B1 (ar)
SI (1) SI3094727T1 (ar)
TR (1) TR201802656T4 (ar)
WO (1) WO2015107340A1 (ar)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6837963B2 (ja) * 2014-09-08 2021-03-03 ミラゲン セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｉｒ−２９模倣物およびその使用
CA2979825A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 MiRagen Therapeutics, Inc. Mirna mimetics and their use in treating sensory conditions
MA45477A (fr) * 2016-04-15 2019-02-20 Res Inst Nationwide Childrens Hospital Administration à vecteurs de virus adéno-associé de microarn-29 et micro-dystrophine pour traiter la dystrophie musculaire
US11534501B2 (en) 2017-10-18 2022-12-27 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Adeno-associated virus vector delivery of muscle specific micro-dystrophin to treat muscular dystrophy
CA3174443A1 (en) * 2020-03-04 2021-09-10 The Trustees Of Indiana University Methods to re-engage a fetal wound healing pathway for adult skin repair
US11987793B2 (en) 2020-05-03 2024-05-21 Washington University Compositions and methods for prevention of bladder fibrosis
RU2743804C1 (ru) * 2020-08-03 2021-02-26 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ Способ моделирования тендинопатии
CN112080568A (zh) * 2020-09-27 2020-12-15 扬州大学 一种与湖羊肌肉细胞增殖相关的miRNA标志物及其检测引物和应用
GB202016863D0 (en) 2020-10-23 2020-12-09 Causeway Therapeutics Ltd Microrna-29 compounds, compositions and uses in therapy
KR20230102595A (ko) * 2021-12-30 2023-07-07 주식회사 이노제닉스 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 촉매 소단위 알파 유전자의 3'비번역 부위에 특이적으로 결합하는 핵산 절편 및 그 응용

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007281261B2 (en) 2006-08-01 2013-03-21 Board Of Regents Of The University Of Texas System Identification of a micro-RNA that activates expression of beta-myosin heavy chain
CN103555825B (zh) 2007-01-31 2015-09-30 俄亥俄州立大学研究基金会 用于急性髓细胞白血病(aml)的诊断、预后和治疗的基于微rna的方法和组合物
WO2009018492A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Micro-rnas that control myosin expression and myofiber identity
JP5587777B2 (ja) 2007-07-31 2014-09-10 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 線維症をモジュレートするマイクロｒｎａファミリー及びその使用
KR20110082515A (ko) 2008-09-04 2011-07-19 유니베르시태트 취리히 피부 경화증의 치료
JP5883381B2 (ja) 2009-05-05 2016-03-15 ミラゲン セラピューティクス，インコーポレイテッド 親油性ポリヌクレオチド接合体
AU2010258875A1 (en) 2009-06-08 2012-01-19 Miragen Therapeutics Chemical modification motifs for miRNA inhibitors and mimetics
ES2620960T3 (es) 2009-06-16 2017-06-30 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen de colágeno mediante la inhibición de un transcrito antisentido natural a un gen de colágeno
WO2011088309A1 (en) 2010-01-14 2011-07-21 Regulus Therapeutics Inc. Microrna compositions and methods
CA2817002C (en) 2010-11-05 2019-01-15 Miragen Therapeutics Base modified oligonucleotides
AU2012212023B9 (en) 2011-02-03 2017-01-12 Mirna Therapeutics, Inc. Synthetic mimics of miR-34
CA2826043A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Mirna Therapeutics, Inc. Synthetic mimics of mir-124
WO2013142336A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 Miller Leonard B Combination therapy to improve joint, tendon, and ligament healing
US20140010801A1 (en) 2012-06-08 2014-01-09 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and Methods for Restoring or Rejuvenating Stem/Progenitor Cell Function
US9267139B2 (en) 2012-10-11 2016-02-23 Georgia Regents Research Institute, Inc. Compositions and methods for treating musculoskeletal diseases and disorders
JP6837963B2 (ja) 2014-09-08 2021-03-03 ミラゲン セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｉｒ−２９模倣物およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
US9932582B2 (en) 2018-04-03
NO3094727T3 (ar) 2018-05-12
TR201802656T4 (tr) 2018-03-21
AU2015207351A1 (en) 2016-07-14
HK1226093B (zh) 2017-09-22
WO2015107340A1 (en) 2015-07-23
JP6845589B2 (ja) 2021-03-17
RU2699706C2 (ru) 2019-09-09
RS56915B1 (sr) 2018-05-31
HUE036049T2 (hu) 2018-06-28
DK3094727T3 (en) 2018-02-12
JP6665107B2 (ja) 2020-03-13
RU2016131870A3 (ar) 2018-08-10
CA2935623C (en) 2023-08-15
EP3094727B1 (en) 2017-12-13
US20180155724A1 (en) 2018-06-07
AU2015207351B2 (en) 2021-01-07
SI3094727T1 (en) 2018-03-30
PL3094727T3 (pl) 2018-06-29
RU2016131870A (ru) 2018-02-20
HRP20180377T1 (hr) 2018-04-06
EP3094727A1 (en) 2016-11-23
US10472631B2 (en) 2019-11-12
PT3094727T (pt) 2018-03-05
GB201400598D0 (en) 2014-03-05
US20160333345A1 (en) 2016-11-17
JP2017503859A (ja) 2017-02-02
JP2020073480A (ja) 2020-05-14
CA2935623A1 (en) 2015-07-23
NZ721667A (en) 2023-02-24
CN106062194A (zh) 2016-10-26
ES2661111T3 (es) 2018-03-27
AU2015207351C1 (en) 2021-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516371485B1 (ar) مواد وطرق لتقويم إصابات الأوتار
US20180282728A1 (en) Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
SA519402154B1 (ar) مترافقات أوليجومرات تخطي الإكسون للحَثَل العَضَلِيّ
KR101252799B1 (ko) ｃ-Ｍｅｔ의 발현을 저해하는 ｓｉＲＮＡ 및 이를 포함하는 항암 조성물
JP2022528487A (ja) Ｃ９ｏｒｆ７２のオリゴヌクレオチドベースの調節
WO2009095517A2 (es) Métodos y composiciones capaces de provocar un silenciamiento post-transcripcional de la expresión génica de forma sinérgica
US20120142764A1 (en) Multi-Cistronic shRNA Expression Cassette for Suppressing Single or Multiple Target Genes
US8450473B2 (en) Compositions and methods for therapy of macular degeneration
CA3175691A1 (en) Compositions and methods for inhibiting tdp-43 and fus aggregation
US9840705B2 (en) Materials and methods for treatment of pulmonary arterial hypertension
US20230098714A1 (en) Microrna compositions and methods of use