SA516370772B1 - تركيبات وطرق مولدة للمناعة ضد فيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (mers-cov) - Google Patents
تركيبات وطرق مولدة للمناعة ضد فيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (mers-cov) Download PDFInfo
- Publication number
- SA516370772B1 SA516370772B1 SA516370772A SA516370772A SA516370772B1 SA 516370772 B1 SA516370772 B1 SA 516370772B1 SA 516370772 A SA516370772 A SA 516370772A SA 516370772 A SA516370772 A SA 516370772A SA 516370772 B1 SA516370772 B1 SA 516370772B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- mers
- cov
- ser
- ree
- rrr
- Prior art date
Links
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 title claims abstract description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 46
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 144
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 96
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 59
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 45
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 38
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 31
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 21
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 15
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 13
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims description 10
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- 241001649081 Dina Species 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims 4
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 claims 4
- ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-acetamido-n-(4-nitrophenyl)propanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 2
- 102100030931 Ladinin-1 Human genes 0.000 claims 2
- 101710150104 Sensory rhodopsin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 238000012053 enzymatic serum creatinine assay Methods 0.000 claims 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 claims 1
- XXAUOPDVAKGRPR-WYCDGMCDSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-azaniumylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XXAUOPDVAKGRPR-WYCDGMCDSA-N 0.000 claims 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNWFFTUWRIGBNM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-9,10-dinaphthalen-2-ylanthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3=C4C=CC=CC4=C(C=4C=C5C=CC=CC5=CC=4)C4=CC=C(C=C43)C)=CC=C21 HNWFFTUWRIGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSFXVRRBGNORBD-UHFFFAOYSA-N 2h-benzo[f]benzotriazole Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=CC2=NNN=C21 NSFXVRRBGNORBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalene Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(C)CCC2=C1 GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 claims 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 claims 1
- 244000118350 Andrographis paniculata Species 0.000 claims 1
- 241001192665 Anous Species 0.000 claims 1
- 101100205174 Caenorhabditis elegans lars-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 claims 1
- DSEKYWAQQVUQTP-UHFFFAOYSA-N Cerin Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C)CCC4(C)CCC3(C)C2CCC2(C)C1CC(O)C(=O)C2C DSEKYWAQQVUQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 claims 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 claims 1
- 101150062404 EDNRA gene Proteins 0.000 claims 1
- 244000228957 Ferula foetida Species 0.000 claims 1
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 claims 1
- 101100326671 Homo sapiens CALR gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 claims 1
- 101710177601 Ladinin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 claims 1
- 241001103596 Lelia Species 0.000 claims 1
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 claims 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 claims 1
- 101100365516 Mus musculus Psat1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000642480 Nastra Species 0.000 claims 1
- 240000008881 Oenanthe javanica Species 0.000 claims 1
- 241001282736 Oriens Species 0.000 claims 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 claims 1
- 101000972349 Phytolacca americana Lectin-A Proteins 0.000 claims 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 claims 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 claims 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 claims 1
- 108091006583 SLC14A2 Proteins 0.000 claims 1
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 claims 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 claims 1
- GFKPPJZEOXIRFX-UHFFFAOYSA-N TCA A Natural products CC(CCC(=O)O)C1=CCC2(C)OC3=C(CC12)C(=O)C(O)CC3 GFKPPJZEOXIRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000949477 Toona ciliata Species 0.000 claims 1
- 241001377894 Trias Species 0.000 claims 1
- 241000984695 Troglodytinae Species 0.000 claims 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims 1
- 108010084094 alanyl-alanyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 claims 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 claims 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 claims 1
- RMSWBHUVFNFNIZ-ZETCQYMHSA-N n-{(4s)-4-amino-5-[(2-aminoethyl)amino]pentyl}-n'-nitroguanidine Chemical compound NCCNC[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O RMSWBHUVFNFNIZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 claims 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 87
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 39
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 28
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 21
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 abstract description 15
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 85
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 42
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 33
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 28
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 25
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 20
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 16
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 16
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 16
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 10
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 9
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 108010039939 Cell Wall Skeleton Proteins 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 210000004520 cell wall skeleton Anatomy 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 4
- -1 VLPs Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 4
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 3
- 241001183012 Modified Vaccinia Ankara virus Species 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 2
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 2
- 101100285688 Caenorhabditis elegans hrg-7 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272496 Galliformes Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 2
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKHWEVXPLJBEOZ-VQVTYTSYSA-N Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O CKHWEVXPLJBEOZ-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000004837 gut-associated lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010030617 leucyl-phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- XETCRXVKJHBPMK-MJSODCSWSA-N trehalose 6,6'-dimycolate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C(CCCCCCCCCCC3C(C3)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O2)O)O1)O)OC(=O)C(C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCC1CC1CCCCCCCCCCCCCCCCCC XETCRXVKJHBPMK-MJSODCSWSA-N 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical group C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N Ala-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N Ala-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Lys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N Ala-Asn-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MIPWEZAIMPYQST-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIPWEZAIMPYQST-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N Ala-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N Ala-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 241000449794 Alabama argillacea Species 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- DCGLNNVKIZXQOJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DCGLNNVKIZXQOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N Arg-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HLTLEIXYIJDFOY-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HLTLEIXYIJDFOY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QRHYAUYXBVVDSB-LKXGYXEUSA-N Asn-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QRHYAUYXBVVDSB-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ULRPXVNMIIYDDJ-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ULRPXVNMIIYDDJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OFQPMRDJVWLMNJ-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OFQPMRDJVWLMNJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NLRJGXZWTKXRHP-DCAQKATOSA-N Asn-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NLRJGXZWTKXRHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FODVBOKTYKYRFJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FODVBOKTYKYRFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YXVAESUIQFDBHN-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXVAESUIQFDBHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JXMREEPBRANWBY-VEVYYDQMSA-N Asn-Thr-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JXMREEPBRANWBY-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N Asn-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N Asn-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N Asn-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N Asn-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DVUFTQLHHHJEMK-IMJSIDKUSA-N Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DVUFTQLHHHJEMK-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NYLBGYLHBDFRHL-VEVYYDQMSA-N Asp-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NYLBGYLHBDFRHL-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N Asp-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N Asp-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 1
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VXEORMGBKTUUCM-KWBADKCTSA-N Asp-Val-Gly-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXEORMGBKTUUCM-KWBADKCTSA-N 0.000 description 1
- GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000701412 Baculoviridae Species 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000701157 Canine mastadenovirus A Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 102000012286 Chitinases Human genes 0.000 description 1
- 108010022172 Chitinases Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010061994 Coronavirus Spike Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- QDFBJJABJKOLTD-FXQIFTODSA-N Cys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QDFBJJABJKOLTD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GGIHYKLJUIZYGH-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O GGIHYKLJUIZYGH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BUXAPSQPMALTOY-WHFBIAKZSA-N Cys-Glu Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BUXAPSQPMALTOY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UUOYKFNULIOCGJ-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N UUOYKFNULIOCGJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N Cys-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ABLJDBFJPUWQQB-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ABLJDBFJPUWQQB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IDFVDSBJNMPBSX-SRVKXCTJSA-N Cys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDFVDSBJNMPBSX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KVGPYKUIHZJWGA-BQBZGAKWSA-N Cys-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O KVGPYKUIHZJWGA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JTEGHEWKBCTIAL-IXOXFDKPSA-N Cys-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O JTEGHEWKBCTIAL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- VRJZMZGGAKVSIQ-SRVKXCTJSA-N Cys-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VRJZMZGGAKVSIQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N Cys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NPTGGVQJYRSMCM-GLLZPBPUSA-N Gln-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NPTGGVQJYRSMCM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- VDMABHYXBULDGN-LAEOZQHASA-N Gln-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VDMABHYXBULDGN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N Glu-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N Glu-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AOCARQDSFTWWFT-DCAQKATOSA-N Glu-Met-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AOCARQDSFTWWFT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PMSMKNYRZCKVMC-DRZSPHRISA-N Glu-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PMSMKNYRZCKVMC-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- YTRBQAQSUDSIQE-FHWLQOOXSA-N Glu-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YTRBQAQSUDSIQE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HAGKYCXGTRUUFI-RYUDHWBXSA-N Glu-Tyr-Gly Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O HAGKYCXGTRUUFI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N Glu-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- FMVLWTYYODVFRG-BQBZGAKWSA-N Gly-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN FMVLWTYYODVFRG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N Gly-Cys-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N Gly-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N Gly-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N Gly-Thr-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 1
- GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IHDKKJVBLGXLEL-STQMWFEESA-N Gly-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)CN)C(O)=O IHDKKJVBLGXLEL-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 101710127406 Glycoprotein 5 Proteins 0.000 description 1
- YADRBUZBKHHDAO-XPUUQOCRSA-N His-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YADRBUZBKHHDAO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N His-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CGAMSLMBYJHMDY-ONGXEEELSA-N His-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N CGAMSLMBYJHMDY-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- CKONPJHGMIDMJP-IHRRRGAJSA-N His-Val-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CKONPJHGMIDMJP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 101710189008 Immunoglobulin kappa light chain Proteins 0.000 description 1
- 102100029567 Immunoglobulin kappa light chain Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- JUWJEAPUNARGCF-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JUWJEAPUNARGCF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GZAUZBUKDXYPEH-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N GZAUZBUKDXYPEH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DDEMUMVXNFPDKC-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DDEMUMVXNFPDKC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PPQRKXHCLYCBSP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N PPQRKXHCLYCBSP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZDBMWELMUCLUPL-QEJZJMRPSA-N Leu-Phe-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZDBMWELMUCLUPL-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N Leu-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N Leu-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YRWCPXOFBKTCFY-NUTKFTJISA-N Lys-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YRWCPXOFBKTCFY-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LZWNAOIMTLNMDW-NHCYSSNCSA-N Lys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LZWNAOIMTLNMDW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- SEZADXQOJJTXPG-VFAJRCTISA-N Lys-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O SEZADXQOJJTXPG-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N Lys-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N 0.000 description 1
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 229940124678 MERS-CoV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FYRUJIJAUPHUNB-IUCAKERBSA-N Met-Gly-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N FYRUJIJAUPHUNB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N Met-Gly-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- HZVXPUHLTZRQEL-UWVGGRQHSA-N Met-Leu-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O HZVXPUHLTZRQEL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CGUYGMFQZCYJSG-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CGUYGMFQZCYJSG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MUDYEFAKNSTFAI-JYJNAYRXSA-N Met-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MUDYEFAKNSTFAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HCTXJGRYAACKOB-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HCTXJGRYAACKOB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OXUMFAOVGFODPN-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N OXUMFAOVGFODPN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LXVFHIBXOWJTKZ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asn-Tyr Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O LXVFHIBXOWJTKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N Phe-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N Phe-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KAJLHCWRWDSROH-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KAJLHCWRWDSROH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- VFDRDMOMHBJGKD-UFYCRDLUSA-N Phe-Tyr-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N VFDRDMOMHBJGKD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- CVAUVSOFHJKCHN-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CVAUVSOFHJKCHN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N Phe-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- APZNYJFGVAGFCF-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(C)C)C(O)=O APZNYJFGVAGFCF-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 102100038411 Platelet glycoprotein V Human genes 0.000 description 1
- 101710195077 Platelet glycoprotein V Proteins 0.000 description 1
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 1
- 241000985694 Polypodiopsida Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N Pro-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N Pro-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JQOHKCDMINQZRV-WDSKDSINSA-N Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 JQOHKCDMINQZRV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N Pro-His-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LPGSNRSLPHRNBW-AVGNSLFASA-N Pro-His-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 LPGSNRSLPHRNBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N Pro-Phe-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GVUVRRPYYDHHGK-VQVTYTSYSA-N Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GVUVRRPYYDHHGK-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N Pro-Tyr-Gln Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000208474 Protea Species 0.000 description 1
- 101100084022 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) lapA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000235346 Schizosaccharomyces Species 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N Ser-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WXWDPFVKQRVJBJ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N WXWDPFVKQRVJBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CNIIKZQXBBQHCX-FXQIFTODSA-N Ser-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O CNIIKZQXBBQHCX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N Ser-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BUYHXYIUQUBEQP-AVGNSLFASA-N Ser-Phe-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BUYHXYIUQUBEQP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- QYBRQMLZDDJBSW-AVGNSLFASA-N Ser-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYBRQMLZDDJBSW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007103 Spondylolisthesis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500017934 Sus scrofa Saposin-B Proteins 0.000 description 1
- 241000700565 Swinepox virus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000532784 Thelia <leafhopper> Species 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- VASYSJHSMSBTDU-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VASYSJHSMSBTDU-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NLJKZUGAIIRWJN-LKXGYXEUSA-N Thr-Asp-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O NLJKZUGAIIRWJN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N Thr-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N Thr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- SIMKLINEDYOTKL-MBLNEYKQSA-N Thr-His-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N)O SIMKLINEDYOTKL-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N Thr-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N Thr-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 1
- KAJRRNHOVMZYBL-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAJRRNHOVMZYBL-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N Thr-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 1
- 241000255993 Trichoplusia ni Species 0.000 description 1
- UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N Trp-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- ABRICLFKFRFDKS-IHPCNDPISA-N Trp-Ser-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ABRICLFKFRFDKS-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XMNDQSYABVWZRK-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XMNDQSYABVWZRK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- JFDGVHXRCKEBAU-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asp-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JFDGVHXRCKEBAU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FMOSEWZYZPMJAL-KKUMJFAQSA-N Tyr-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N FMOSEWZYZPMJAL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WPRVVBVWIUWLOH-UFYCRDLUSA-N Tyr-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N WPRVVBVWIUWLOH-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N Tyr-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GAKBTSMAPGLQFA-JNPHEJMOSA-N Tyr-Thr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GAKBTSMAPGLQFA-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N Tyr-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RGJZPXFZIUUQDN-BPNCWPANSA-N Tyr-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RGJZPXFZIUUQDN-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- BQASAMYRHNCKQE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BQASAMYRHNCKQE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YKBUNNNRNZZUID-UFYCRDLUSA-N Tyr-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YKBUNNNRNZZUID-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000587120 Vaccinia virus Ankara Species 0.000 description 1
- UEOOXDLMQZBPFR-ZKWXMUAHSA-N Val-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UEOOXDLMQZBPFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UUYCNAXCCDNULB-QXEWZRGKSA-N Val-Arg-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUYCNAXCCDNULB-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- AUMNPAUHKUNHHN-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N AUMNPAUHKUNHHN-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- NWDOPHYLSORNEX-QXEWZRGKSA-N Val-Asn-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N NWDOPHYLSORNEX-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KXUKIBHIVRYOIP-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KXUKIBHIVRYOIP-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- GBESYURLQOYWLU-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N GBESYURLQOYWLU-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- AHHJARQXFFGOKF-NRPADANISA-N Val-Glu-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N AHHJARQXFFGOKF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Phe Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- VSCIANXXVZOYOC-AVGNSLFASA-N Val-Pro-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N VSCIANXXVZOYOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010078114 alanyl-tryptophyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000013321 baculovirus-insect cell expression system Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108700042119 disaccharide tripeptide Proteins 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066198 glycyl-leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 102000045598 human DPP4 Human genes 0.000 description 1
- 210000000688 human artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000007235 immunity generation Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 230000017555 immunoglobulin mediated immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012194 insect media Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001739 intranuclear inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical class [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- ZBJWWKFMHOAPNS-UHFFFAOYSA-N loretin Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 ZBJWWKFMHOAPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010248 loretin Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 101150009573 phoA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000812 repeated exposure Toxicity 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000701366 unidentified nuclear polyhedrosis viruses Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/215—Coronaviridae, e.g. avian infectious bronchitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1002—Coronaviridae
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5258—Virus-like particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/20011—Coronaviridae
- C12N2770/20022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/20011—Coronaviridae
- C12N2770/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/20011—Coronaviridae
- C12N2770/20071—Demonstrated in vivo effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بالكشف عن بروتينات فيروس virus proteins MERS تحتوي على جسيمات نانومترية nanoparticles في هياكل بوليمر polymer structures ، وتركيبات تحتوي على الجسيمات النانومترية يتم تشكيلها للإعطاء في صورة تركيبات مولدة للمناعة immunogenic. كما يتم في هذه الوثيقة توفير بنيات ناقل vector constructs لترميز البروتينات encoding the proteins ، والخلايا المضيفة host cells التي تحتوي على بنيات الناقل. ويشتمل الكشف أيضًا على طرق لتصنيع الجسيمات النانومترية وإعطائها للفقاريات vertebrates ، بما في ذلك طرق حث الاستجابات المناعية لـ MERS التي تقلل أو تمنع الإصابة بالفيروس virus. شكل 1.
Description
تركيبات وطرق مولدة للمناعة ضد فيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS-COV) Immunogenic Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-COV) Compositions and Methods الوصف الكامل خلفية الاختراع (Ka أن تتسبب فيروسات كورونا Coronaviruses في إصابة الحيوانات وليكن الإنسان بمرض. يعد SARS (المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة Severe Acute Respiratory Syndrome ( مثالا لهذا المرض. ظهر مؤخرًا فيروس كورونا جديد؛ وهو فيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية MERS-) Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus «(CoV والمرتبط بحالات وفاة لدى الإنسان. تم تعريف MERS-COV على أنه 'تهديد للصحة على مستوى العالم" بواسطة منظمة الصحة العالمية «(WHO) World Health Organization وتم تسجيل حالات إصابه به في 21 3134( الشرق الأوسط وأورويا. يعد MERS-COV فيروسًا تنفسيًا يسبب عدة أمراض تؤدي إلى ضائقة تنفسية حادة وريما إلى الإصابة بالفشل الكلوي في 0 الأفراد المصابين بالعدوى [1؛ 2]. ترتبط فيروسات كورونا إلى غشاء WIA عبر تفاعل البروتينات السكرية الشوكية cells via interaction of their Spike (5) على سطح الفيروس المُعدي مع مستقبل مثيل له على خلايا عائلة (على سبيل المثال داي ببتيديل بيبتيداز (DPP4) 4 dipeptidyl peptidase الموجود على عدة WIA بشرية بما في ذلك خلايا الرئتين lung والكليتين (Kidney يتألف البروتين 5 السكري glycoprotein 5 من مجال 51 بطرف N terminal يحتوي على المجال الرابط للمستقبل (RBD) receptor binding domain ومجال 52 مسئول عن اندماج الفيروس بالخلية. يتألف MERS-CoV RBD من مجال أساسي تم بلورته بصورة مشتركة مع بروتين 004 البشري؛ موضحًا تفاعله مع الأنصال 4 و5 ل 11] .[DPP4 في فيروسات كورونا أخرى؛ Lu في ذلك (SARS-CoV يمكن للأجسام المضادة ل RBD تحييد وتثبيط نمو الفيروس
في المعمل ]14-12[ في نماذج فئران مصابة ب SARS-COV ثبت أن اللقاح المستحث والذي
ثقلت إليه Gales أجسام تحييد مضادة فعالة في تثبيط إصابة الرئة بالأمراض والوفاة [15]. على
الرغم من ذلك؛ تم تسجيل تحسين الجسم المضاد التابع Antibody Dependent
(ADE) Enhancement في الخلايا المناعية البشرية فيما يتعلق ب SARS CoV في المعمل
5 على الرغم من عدم معرفة تأثيره الإكلينيكي في الخلية الحية.
تم استخدام بلازما أشخاص ناقهين و/أو جلوبيولين مناعي immunoglobulin بشكل فعال لمنع
ومعالجة الكثير من العوامل فيروسية مُعدِية [16]. قامت كل من Public Health England
the International Severe Acute Respiratory & Emerging Infection و
(Consortium (ISARIC بتعريف العلاج المناعي السالب بأجسام التحييد المضادة ( بما في 0 ذلك بلازما نقاهية ) على أنه أسلوب لعلاج MERS-CoV يضمن دراسة أولوية. على الرغم من
ell فإن إنتاج كميات كبيرة من البلازما البشرية المضادة للإصابة بالمرض و/أو جلوبيولين
مناعي به أجسام مضادة عالية الألفة والرغابة بحاجة حاليًا إلى متطوعين من أشخاص ناقهين
يمكنهم تقليل عدد المنتجات البشرية المشتقة لعدة أسباب ثقافية؛ متعلقة بالبنى التحتية؛ وإمدادية.
هناك حاجة إلى توفير وسائل بديلة لسرعة إنتاج جلوبيولين مناعي متعدد النسيلة بشري محدد لمنع ومعالجة عوامل Laas بما في ذلك MERS-CoV
Chimeric severe acute respiratory syndrome " وآخرون» في YE V LIU يكشف
coronavirus (SARS-CoV) 5 glycoprotein and influenza matrix 1 efficiently
form virus-like particles (VLPs) that protect mice against challenge with
«YA مجلد 9 رقم «GB (ELSEVIER LTD (VACCINE SARS-CoV" «(20110629 «ISSN 0264-4107 «doi:10.1016/J.
VACCINE. 2011.06.111 0
* * *الملخص XP028265259 [Y] 1-19,21 (20110704) 21١" —171+7 صفحة
صفحة 176017 عمود ا» فقرة Y - فقرة ؟ **ص صفحة 11٠١0 عمود ١ فقرة ١ ** صفحة
TTY) عمود ١ء فقرة ١ ** صفحة TT) عمود © فقرة oY [A] FY عن أن اللقاح ضد
5 لا يزال غير متاح. لقد طورنا طريقة جديدة لإنتاج مستويات عالية من ناتج عودة الارتباط 5 لجسيمات شبه فيروسية (VLPs) virus-like particles ل SARS للقاح يحتوي على
بروتين(5) SARS spike وبروتين 1/11 الأنفلونزا باستخدام نظام تعبير خلية حشرة للفيروس عصوي. هذه ال SARS VLPs الكيميرية لها حجم وتكوين مشابهين لنوع SARS-CoV البري. تم اختبار التوليد المناعي والفعالية الوقائية لل SARS VLPs الكيميرية المنقاة والطول الكامل للقاح بروتين 5 58145 في نموذج تحدي مميت لفأر. لقاح «SARS VLP الذي يحتوي على vA 5 ميكروجرام لبروتين 5 (SARS قام بوقاية فئران بشكل كامل من الوفاة إعطاءه عبر CY) (IM) intranasal أو عبر العضل (IN) administered intramuscular في غياب مساجد. وبالمثل؛ لقاح (SARS VLP الذي يحتوي على ؛ ميكروجرام لبروتين 5 بدون مساعد؛ خفض عيار فيروس رئة إلى أقل من المستوى الذي يمكن الكشف cic قام بوقاية الفئران من فقدان الوزن؛ أدى إلى وجود أجسام تحييد مضادة ل MERS-CoV ذات مستوى عالي. وكان 0 بروتين 5 SARS المنقى كامل الطول المنتج من الخلايا SFO لقاحًا Yad ضد (SARS-CoV ولكن فقط عند إعطاء IM بالإشتراك مع هيدروكسيد الألومنيوم. وتكون SARS-CoV VLPs sage للمناعة بشكل كبير ويؤدي إلى وجود أجسام تحييد مضادة وتوفير وقاية من تحدي مميت. ويكون لقاح VIP SO الذي يعتمد على الخلية أداة ممكنة لتوفير وقاية ضد عوامل وبائية جديدة. Identification of a Receptor-Binding Domain in the " .ا وآخرون؛ في, DU يكشف 5
Protein of the Novel Human Coronavirus Middle East Respiratory «Syndrome Coronavirus as an Essential Target for Vaccine Development’
VY رقم AY مجلد ¢((20130703 «(JOURNAL OF VIROLOGY فثك —49Y9 صفحة ISSN 0022-5387 «doi: 10.1128/JVI.01048-13 XPOS5157122 [Y] 1-19,21 20 *الملخص * * صفحة 4979 عمود )¢ فقرة Y * * صفحة )296( عمود of فقرة A] 20[* ١ عن أن فيروس كورونا جديد مسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS-CoV) تسبب في تفشي مرض المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة المشابه (SARS) بمعدل وفاة عالي؛ مما أثار الخوف من احتمالية أن يكون مرض Aly تم تحديد (Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4 مؤخرًا كمستقبل له. وقد تم الكشف هنا عن أن بقايا
"١ إلى 177 في بروتين 5 ل MERS-CoV ارتبطت بشكل خاص بالخلايا المعبرة عن 0004 ويروتين 0064 القابل للذويان؛ وأدت إلى استجابات كبيرة لأجسام تحييد مضادة؛ مما يشير إلى أن هذه المنطقة تحتوي على مجال الربط بواسطة المستقبل ((RBD) والذي يمكن تطويره xual لقاحًا ل .MERS-CoV 5 يكشف Fo SONG وآخرون» في " Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein Delivered by Modified Vaccinia Virus Ankara Efficiently "Induces Virus—Neutralizing Antibodies في «JOURNAL OF VIROLOGY (AY alas ¢((20130828 رقم ات ISSN 0022- ¢«doi:10.1128/JVI.01672-13 [Y] 1-19,21 ١١594 -١١86 dasa (538X 0055157123 صفحة 119586 عمود ١ 10 فقرة ١ ** صفحة 119587 عمود )¢ فقرة ؟ - فقرة ¥ * [A] عن ظهور فيروس كورونا مسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS-COV) مؤخرًا كعامل مسبب لمرض تنفس Ma في الإنسان. لقد أنشأنا هنا ناتج عودة ارتباط فيروس اللقاحية المعدل لأنقرة modified (MVA) vaccinia virus Ankara يعبر عن الطول الكامل لبروتين (5) MERS-CoV spike ل ((MVA-MERS-S) تجعل خصائص الثبات والنمو الجيني Ll MERS-S MVA- مرشحًا مناسبًا للاختبار العلاجي. أنتجت الفتران dail مستويات عالية من مصل أجسام تحييد MERS-CoV مضادة. وبالتالي؛ يمكن أن يعمل MVA-MERS-S على تطوير لقاح طواريء بشكل أكثر على عكس MERS-CoV POULSEN TINE RUGH cass وآخرون؛ في " Limits for Antibody Affinity «Maturation and Repertoire Diversification in Hypervaccinated Humans" «JOURNAL OF IMMUNOLOGY 0 201110((¢ مجلد (AY رقم ISSN 0022- «A [Y] 19 77٠ —£YY dasa (1767 60002733660 عن أنه من المعروف أن نظام المناعة يولد لوحة متنوعة من ADS عالية الألفة من خلال تحسين تحديد المسببات المرضية بشكل تكيفي أثناء استجابات مناعية مستمرة. وفي هذه الدراسة؛ يتم تقرير الحدود البيولوجية لنضج جسم مضاد AD مُشغل الألفة وتنوع ذخيرة بتحليل ذخائر AD في إثنين من المتطوعين بكل كل 5 ثلاث أمصال معززة متتالية من توكسويد الكزاز. وقد حدث النضج بمعدلات وصل وفصل بشكل
مستقل» مما يدل على عملية نضج ذات ألفة متحكم بها حركيًا. لم يحث اللقاح الثالث أي تغييرات هامة في توزيع الطفرات الجسمية وثوابت معدل Tall مما ينطوي على أنه قد تم ارتوصل إلى حدود نضج الألفة وتنوع الذخيرة. وقد ظلت ذخائر Ab تلك الناضجة بالكامل متشابهة في الحجم؛ متنوعة جينيًا؛ وديناميكية. أوضحت الطفرات الجسمية وثوابت معدل الحركة قطاعات توزيع معتادة وتوزيع لوغارتمي معتاد؛ على التوالي. يمكن بذلك اعتبار القيم المتوسطة كثوابت بيولوجية تُحدد الحدود التي تمت ملاحظتها. عند درجة الحرارة الفسيولوجية؛ بلغ نضج الألفة الذروة عند kon x 104 1.6- متر لكل 1 ثانية-1 و 4 -10 x 1.7 = 08»ا ث-1 مما يؤدي إلى أقصى متوسط ألفة يبلغ 10-9 KD =1.0 X . عند درجة الحرارة المحيطة؛ زاد متوسط الألفة إلى KD x 10-0 3.4 = أساسًا بسبب معدلات الفصل الأكثر Gly يمكن استخدام مجموعة الثوابت
0 المحددة تجريبيًا تلك كمرجع مقارنة لتحليل مستوى نضج استجابات Abs و Ab بشرية. عند التحدي بمادة غرببة؛ يحسب النظام المناعي استجابة متعددة النسيلة ومتنوعة جينيًا ل Abs محددة؛ التي تكون ase ذات ألفة ربط منخفضة إلى متوسطة بصورة سائدة (3-1). يتم تحسين قوة الريط الخاصة بالأجيال المتعاقبة ل Abs من خلال تنوع آخر بتقديم طفرات نقطة في مناطق V ؛ وبتم اختيار البدائل الناتجة على أساس Tall المُحسّن لذ (4-2)Ag
5 لقد وفرت العمليات المتقدمة مؤخرًا لاستنساخ جينات Ab من خلايا 8 بشرية واحدة رؤى Buda وهامة عن التركيبة الجزيئية لاستجابات Ab من أفراد على حدة (5- 11). ما يتبقى ليتم تحديده هو الحدود الفعلية لعمليات تنوع الذخيرة وناتجهم الوظيفي في سياق نضج الألفة ل Abs يمكن اكتساب تلك المعرفة بدراسة تطور ذخائر 00 بالأفراد المعرضون بصورة متكررة لخلية 8 لامتغيرة Ag يعتبر تحديد تلك الحدود هام Gale حيث يكشف بعض السمات القاعدية للنظام المناعي
0 الموائم في الوقاية من الأمراض المعدية وبالتالي يكون هام سريريًا في تصميم واستعمال الأمصال وتطوير العقاقير التي أساسها Ab لقد تم تحديد أن ذخائر جين Ab V gene repertoires ردًا على التحديات المستضدة تعرض تنوع جيني (ils تستعمل غالبية الأجزاء الجينية الجرثومية؛ Lig من ما يبلغ 50 من التغييرات المختلفة نسيليًا )¢7 11) مشيرة إلى ذخائر Ab المحدودة ب م 100 Abs مختلفة نسيليًا (7). مع
5 ذلك؛ يظل الأمر معلق حول كيفية تطور تنوع ذخائر الخلية 8 إستجابة لمرات التعرض المتكررة
لنفس 80 كما يحدث غالبًا باللقاح الوقائي للبالغين. هل تتجمع الذخائر ليسودها بضع نسائل من خلية 8 هل يحتفظوا رتكيبتهم النسيلية of هم ديناميكين ويجلبوا خلايا 8 جديدة؟ أيضًاء إلى أي مدى يمكن تقديم الطفرات الجسمية الفائقة لزيادة تنوع الذخيرة؟ وأخيرًا؛ إلى أي مدى تؤثر عمليات التنوع على الحدود الفيزبائية لنضج الألفة؟ لقد تم اقتراح الحدود الحركية لنضج ألفة Ab على أساس نظري (12؛ 13). بالنظر إلى الحدود الفيزبولوجية الكيميائية لمعدلات التصنيف
(kon) association rates ومعدل استبطان المستقبلة عند الريط ب AG كمعدلات تحديد فصل (koff) ting dissociation-rate للنضج؛ Foote Las و )12( Eisen أقصى kon طبيعي بالمعدل من 105 إلى 106 م-1 ث-1 و koff أدنى طبيعي المعدل من 3-10 إلى 4-10 ث- 1 مما يؤدي إلى سقف anh all مع ثوابت فصل إتزان equilibrium dissociation
(KD) constants 0 بالترتيب 8-10 إلى 10- 10 م. لدعم ذلك؛ تم تحديد متوسط ألفة يبلغ 2.3 10-9 م ل Abs المنفصلة عن اثنان من الأشخاص المتبرعين بعد جرعة لقاح واحد بتوكسويد الكزاز (7). كان ذلك م 5-طية أعلى من المتوسط من متبرع محقون بلقاح الأنفلونزا (8) وترتيبي سعة ef من تلك الخاصة ب 805 المعزول من متبرع يتلقى مصل معزز ل HBV(10) تشير تلك النتائج؛ متحدة؛ إلى تطور متقدم (ويعتمد على (Ag من استجابات Ab
5 لتحديد الحدود سابقة الذكر لتباين ذخيرة (Ab) ونضج الألفة؛ تم تحضير ذخائر جين Ab ووصفها من شخصين بعد ثلاث تحديات متكررة بتوكسويد الكزاز tetanus toxoid (11). تم اختيار (TT) كنمطا01006 Ag ؛ حيث يكون واحد من أكثر الأمصال استمناعًا المستخدمة مع البشر ومعروف أنها تحث استجابة Ab قوية؛ تظل طويلًا؛ وغير متحيزة إفتراضيًا. بالتالي» تكون أي حدود ملاحظة بذخائر AD بالمثل مستقلة عن AG ولكنها متصلة بالنظام المناعي الموائم. تم
0 فصل لوح تمثيلي من Abs محدد ل TT بعد أن ينتج عن كل تعزيز إجمالي 594 Abs مميزة تُقدر Lal من على الأقل 195 أسلاف خلية 8 أولية مختلفة. نحن بذلك تقدم تحليل جيني مقارن ووظيفي ل ADS تلك مما يؤدي إلى تقديرات تجريبية للحدود الطبيعية تباين ذخيرة AD ونضج الألفة بالبشر. يكشف HILGENFELD ROLF وآأخرون» في " From SARS to MERS: 10 years of
ANTIVIRAL «(research on highly pathogenic human coronaviruses" 25
٠٠١ alae 20130906 (RESEARCH رقم )¢ ISSN 0166-3542 «doi: 10.1016/J.ANTIVIRAL.2013.08.015 صفحة —YAT XP028778684 [A] 1-21 (Yao * صفحة (YAY عمود ١ فقرة ١ * عن سلسلة من الأبحاث في Antiviral Research للذكرى السنوية العاشرة لتفشي المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS) severe acute respiratory syndrome والتي كان سببها فيروس كورونا جديد ظهر في جنوب الصين في أواخر YoY وحتى ذلك الوقت؛ لم يتم تعريف فيروسات كورونا كعوامل مسببة لمرض شديد للإنسان؛ وبالتالي» كان ظهور SARS-CoV مفاجأة تمامًا. وقد كشف البحث في السنوات العشر الماضية عن وجود مجموعة متنوعة من فيروسات كورونا التي تدور حول فصيلة الخفاش وحيوانات أخرى؛ مما يشير إلى أن تقديم فيروسات كورونا تسبب 0 عدة أمراض إلى السكان البشر ليس أمرًا Slain فحسب؛ بل أيضًا لا مفر منه. وقد أوضح ظهور فيروس كورونا آخر مؤخرًا يتسبب في مرض شديد؛ متلازمة الشرق الأوسط التنفسية Middle «(MERS) East respiratory syndrome أن فيروسات كورونا تشكل خطرًا Bas على صحة الإنسان» وأن هناك حاجة ملحة إلى لعمل أبحاث أخرى لتفسير آليات تكاثرهاء وتحديد أهداف عقار محتملة؛ وتطوير إجراءات مضادة مؤثرة. Ag هذه السلسلة؛ سيوفر الخبراء في 5 جوانب مختلفة من تكاثر ومرض فيروس كورونا مرجعًا Bigs به. الوصف العام للاختراع وردت بهذا الكشف تركيبات وطرق لمحاكاة استجابات مناعية ضد عدوى بواسطة فيروس كورونا (COV) الذي يسبب الإصابة بمتلازمة التنفس التي تصيب الشرق الأوسط (/115145-001). يوفر الكشف الحالي تركيبات مولّدة للمناعة ويوفر الوقاية من عدوى \MERS-CoV على نحو cage 20 تستحث التركيبات أجسام تحييد مضادة ل (Sag MERS-COV استخدامها كلقاحات. يوفر الكشف الحالي أيضًا طريقة لحث مناعة أساسية ضد عدوى فيروسية في حيوان حساس للإصابة ب (MERS-CoV مشتملة على إعطاء جرعة فعالة واحدة على الأقل من اللقاح المشتمل على جسيم MERS-COV نانومتري. في أحد op Sail) تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الحيوان الجسيم النانومتري المذكور عبر الفم؛ داخل الأدمة؛ داخل الأنف؛ داخل العضلة؛ داخل 5 الغشاء البروتوني؛ داخل الوريد؛ أو تحت الجلد.
في جوانب؛ يحتوي الجسيم النانومتري على نوع واحد فقط من بروتين \MERS-CoV على نحو محدد جوانب»؛ البروتين الوحيد هو بروتين شوكي (5). في أحد الجوانب»؛ يوفر الكشف تركيبة مولّدة للمناعة مشتملة على جسيم MERS-COV نانومتري؛ Cus يشتمل الجسيم النانومتري على ترايمر واحدة على الأقل من بولي ببتيد شوكي. في نموذج آخرء يشتمل الجسيم النانومتري على حوالي خمسة ترايمرات على الأقل إلى حوالي 30
ترايمرًا من البولي ببتيد الشوكي. في نموذج آخرء يشتمل الجسيم النانومتري على حوالي عشرة ترايمرات على الأقل إلى حوالي 20 Bedi من البولي ببتيد الشوكي. في أحد النماذج, يتراوح تركيز الجسيم النانومتري على الأقل من حوالي 20 ميكرو جرام/مللي لتر إلى حوالي 60 ميكرو جرام/مللي لتر. في نموذج آخرء يتراوح تركيز الجسيم النانومتري على الأقل من حوالي 30 ميكرو
0 جرام/مللي لتر إلى حوالي 50 ميكرو جرام/مللي لتر. في نموذج آخرء يشتمل البولي ببتيد الشوكي على المتوالية رقم: 2. في نموذج آخر كذلك؛ يتألف البولي ببتيد الشوكي من المتوالية رقم: 2. في جانب آخرء يوفر الكشف طريقة لإنتاج جسم مضاد عالي الألفة مشتمل على إعطاء الحيوان تركيبة مولِدة للمناعة مشتملة على جسيم MERS-COV نانومتري؛ Cus يشتمل الجسيم النانومتري على ترايمر واحدة على الأقل من بولي ببتيد شوكي؛ تجميع مصل و/أو بلازما من
5 الحيوان؛ وتنقية الجسم المضاد من المصل و/أو البلازما. في أحد النماذج؛ تشتمل الطريقة أيضًا على إعطاء مادة مساعدة. في نموذج آخرء يتم اختيار المادة المساجدة من المجموعة المتألفة من مونتاتيد 206 A (ISA ازنك sale Alum فروند مساعدة؛ مادة فروند مساعدة غير كاملة؛ ومواد ألومنيوم هيدروكسيد مساعدة. في أحد النماذج؛ يكون الحيوان من الأبقار أو من الخيول. في نموذج آخر» يكون الحيوان البقري أو الخيلي حيوانًا متحورًا وراثيًا.
0 في أحد النماذج؛ يكون للجسم المضاد الذي ينتجه تمنيع الحيوان بالجسيم النانومتري KD بين 8-0 و15-10. في نموذج آخرء يكون للجسم المضاد KD بين حوالي 12-10 و14-10 أو بين حوالي 13-10 و14-10. في جانب آخر (liad يشتمل الكشف أيضًا على إعطاء الجسم المضاد النقي عالي الألفة الذي تنتجه الطريقة إلى حالة بشرية.
— 0 1 — شرح مختصر للرسومات يوضّح الشكل 1 هيكل فيروس كورونا .Coronavirus structure يوضّح الشكل 2 جسيمات لقاح vaccine particles تم الحصول عليها وذلك بإجراء طرق وردت بهذا الكشف. الشكل 3 milage ارتباط جسم مضاد antibody بجسيم MERS COV نانومتري VLPs وجسيم
SARS CoV نانومتري VLPs ورد بهذا الكشف بواسطة جسم مضاد ل MERS وبواسطة جسم مضاد ل SARS على الترتيب. الشكل 4 يوضّح مرسمات مجهرية إلكترونية electron micrographs لجسيم MERS CoV نانومتري VLPs وجسيم SARS COV نانومتري VLPs ورد بهذا الكشف.
0 الشكل 5 يوضّح جسيمات لقاح تم الحصول عليها وذلك بإجراء طرق وردت بهذا الكشف. تم إيضاح بروتينات MERS الشوكية مجمّعةً فى ترايمر trimer أيونات بروتين-<بروتين غروية 26 نانو متر. الشكل 6 يوضّح نتائج التحييد بعد تمنيع MERS CoV VLPs وجسيم SARS COV نانومتري VLPs ورد بهذا الكشف إلى فتران. يكون مادة sac lial ME فعالة بصفة خاصة.
5 الشكل 7 يوضّح متوالية نيوكليوتيد ZZZMERS CoVZZZ nucleotide sequence شكوية مثالية الكودونات. الشكل 8 mas متوالية حمض أمينى acid sequence 801100 ل MERS CoV شوكى .Spike الشكل 9أ-ج يبين إنتاج جسم مضاد محدد لبروتين MERS شوكي وأعيرة ELISA تبين اللوحة أ
0 استراتيجية التلقيح (يشير 7 إلى عدد التلقيح؛ على سبيل المثال يشير 71 إلى اللقاح الأول وبشير v2 إلى اللقاح الثاني؛ إلخ ). تبين اللوحة ب أعيرة الجسم المضاد لبروتين MERS-COV شوكي ناتج عن عودة الارتباط الجيني في عينات المصل من حيوانات Te فردية خلال فترة تمنيع حسب
قياس (ELISA يتم تحديد قيمة العيار (وحدات/مللي لتر) على أنها أعلى caida من عينة المصل حيث كانت قراءة 2220104507222 أعلى من العينة الخام بمقدار 2.5 ضعف. تبين اللوحة ج أعيرة الجسم المضاد لبروتين MRS-COV شوكي ناتج عن عودة الارتباط الجيني في -5/88 .SAB-301 5 300 يتم تحديد dad نشاط العيار (وحدات/مجم ) على أنها carte ef يبلغ 1 مجم من الجسم المضاد حيث كانت قراءة 222010450222 أعلى من العينة الخام بمقدار 2.5 الشكل 10أ-ب يبين النتائج من تجرية تحييد انخفاض فلورة. تبين اللوحة أ اختبار أمصال أبقار ملفّحة للتحييد بواسطة تجرية JFRNTS0 يتم عمل مخطط لكتلة (ميكرو جرام) مصل لازمة ل 0 تثبيط MERS-CoV مُكتشفة لكل عينة. تم احتساب كمية العدوى بعد العلاج المسبق ل MERS-CoV 0 باستخدام مخفف أمصال. بعد العدوى؛ تم خلط الخلايا وترقيمها جسم مضاد شوكي مضاد لاحتساب كمية المستوى الذي عنده يتم إصابة 9650 فقط من الخلايا بالعدوى مقارنة أمصال مقلّدة. تبين اللوحة ب نتائج تجرية 780150 ل 888-300 و588-301 التي تم اختبار تجريتها لتحديد قدرتها على تثبيط عدوى MERS-COV في خلايا فيروسية. تم استخدام جسم مضاد شوكي مشتق من أرنب منقى ألفة alge الضد كمجموعة مقارنة موجبة في تجارب FRNTS0 5 هذه. الإحصائيات: اختبار غير مقرون من خلال تصحيح (Welch بافتراض توزيع جاوسي. لم يتم العثور على دلالة إحصائية. تمثل الأشرطة 9695 Cl الشكل 11أ-ب يبين تجارب تحييد .//1545-60١/ تبين اللوحة | اختبار SAB-300 و-8م58 1 لتحديد قدرتهما على تحييد /١60©-1545/ا بواسطة تجرية 101050 تم عمل مخطط لها كنسبة مئوية لعيار فيروس مقارنة ب 7196 منقاة بعينة مقارنة سالبة. تعني النسبة المئوية الأعلى 0 تثبيط عدوى أقل. تبين اللوحة ب التحسن المعتمد على الجسم المضاد ل 588-300 و-5/88 1 على MERS-CoV.
RNA من MERS-CoV تم حضانتها مسبقًا ب SAB-300 و588-301 بعد 48 ساعة من اختبار العدوى لتحديد كمية مستنسخ محدد (MERS-COV وتم عمل مخطط له كمقدار التغير المضاعف مقارنة بعينات مقلدة. يعني 0.5. دالٍ إحصائيًا. الشكل 12آ-ب يبين تثبيط انتساخ MERS-CoV في الخلية الحية. تم (SAB=300 (A Ji أو 5 588-301)8) إلى فنران BALB/c محوّلة وراثيًا ب 6( Ad5-hDPP4 أسابيع؛ إناث ) داخل
الغشاء البروتوني قبل عدوى MERS-CoV ب 12 ساعة. تم بعد ذلك إصابة الفئران بالعدوى ب 1 PFU MERS-CoV 510 x داخل الأنف. تم قياس أعيرة الفيروس في الرئتين عند النقاط الزمنية المشار إليها. يتم التعبير عن الأعيرة ب نسيج 3 = N .0710/9 فتران/إمجموعة/نقطة زمنية. *© أقل من 0.05 مقارنة في الحالة التي لا يوجد بها مجموعة علاج؛ P أقل من 0.05 مقارنة بمجموعة Ab مقارنة. الشكل 13 يبين حركيات ارتباط بروتين 5 MERS-COV ب IgG بشري مشتق من TC بقري. الوصف التفصيلي: ينبغي الفهم بأن الأشكال المفردة مثل تلك النكرة والمعرفة يتم استخدامها في ثنايا هذا الطلب بغية التيسير» على الرغم من ذلك؛ باستثناء ما لم يكن هناك سياق أو بيان صريح يشير إلى غير ذلك؛ 0 حيث إن الأشكال الواردة بصيغة المفرد تتضمن الجمع. علاوة على ذلك؛ فإنه ينبغي الفهم بأن كل مقال saya براءة اختراع» طلب براءة اختراع» نشرة؛ وما شابه ذلك مما ذُكر هنا تم إدراجه كاملا ضمن مراجع هذه الوثيقة ولكافة الأغراض. ينبغي الفهم بأن جميع النطاقات الرقمية تتضمن كل نقطة رقمية تقع ضمن النطاق الرقمي؛ aig تفسيرها على أنها تتضمن كل نقطة رقمية على حدة. تقع ضمن هذه النطاقات القيم النهائية لجميع النطاقات المتعلقة بنفس المكوّن أو الخاصية؛ 5 وتقصد بها أنها قابلة للدمج على حدة. يتضمن "حوالي" جميع القيم التي لها نفس التأثير؛ أو التي توفر نفس النتيجة إلى حد «oS كقيمة مرجعية. وعليه؛ فإن النطاق الذي يشمله المصطلح "حوالي" سوف يتباين بناءً على السياق الذي يتم فيه استخدام المصطلح؛ على سبيل المثال المتغير المؤثر المرتبطة به القيمة المرجعية. وعليه؛ فإنه ply على السياق؛ قد يعني "حوالي”؛ على سبيل المثال» 15% +9610 +965 +964 0 +963؛ +962؛ +961؛ أو + أقل من 961. على نحو (age يُقصد بجميع القيم المرجعية المستشهد بها Ally تسبق المصطلح "حوالي" أيضًا قيمة مرجعية فقط. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة؛ فإن المصطلح 'فيروس عصوي baculovirus " يُطلق عليه Lal فيروسات بيكولو baculoviridae ؛ يشير إلى عائلة فيروسات الحمض النووي مفصلية cilia يمكن استخدام أعضاء منها نواقل تعبير لإنتاج بروتينات ناتجة عن عودة الارتباط الجيني
في مستنبتات خلايا مقحمة. يحتوي الفيروس المُعدي على واحدة أو أكثر من القفيصات النووية على شكل قضبان والمحتوية على جزيئ حمض نووي ثنائية الجديلة ومفرطة الالتفاف ودائرية Mr) x 154-610 x 54 610). يكون الفيروس المُستخدم كناقل على نحو عام Ble عن فيروس لوبير فصي مسبب للتعدد الضلعي النووي -(NVP) nuclear polyhedrosis virus يكون تعبير الجينات المُدخلة تحت تأثير المعزز القوي الذي aby بشكل عادي تعبير مكوّن البولي
هيدرون بروتين التضمين النووي الكبير الذي يتم فيه تضمين الفيروسات في الخلايا المصابة بالعدوى. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة؛ فإن المصطلح 'مشتق من" يشير إلى الأصل أو dad) وقد يتضمن جزيئات غير منقاة؛ أو منقاة طبيعية الحدوث؛ وناتجة عن sage الارتباط الجيني.
0 على النحو المستخدم بهذه الوثيقة؛. فإن المصطلح "هيكل بروتين كبير الجزيئات" يشير إلى بناء أو تريب واحد أو أكثر من البروتينات. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة؛ فإن المصطلح ZW يشير إلى تحضير كائنات مُمرضة ميتة أو ضعيفة؛ أو محدّدات مشتقة مولدة للضد يتم استخدامها لحث تكوين أجسام مضادة أو مناعة ضد الكائن المُمرض. يتم إعطاء لقاح لإكساب المناعة ضد المرض؛ على سبيل المثال MERS
5 الذي تسبّبه فيروسات MERS CoV أو «SARS تسبّبه فيروسات (SARS COV يوفر الكشف الحالي تركيبات لقاح sage للمناعة وواقية. إضافة إلى ذلك؛ يشير المصطلح 'لقاح” أيضًا إلى معلق أو محلول مستمنع (على سبيل المثال جسيم نانومتري virus-like particle ( طا/ا) يتم إعطاؤه لفقار لإنتاج مناعة وقائية؛ أي؛ مناعة تقلل من شدة المرض المرتبط بالعدوى. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة يشير المصطلح 'مناعة أساسية" إلى استجابة مناعية حيث a)
0 عند إعطاء جسيمات نانومترية لفقار يكون هناك حث للجهاز المناعي في الفقار المذكور مما يؤدي إلى الوقاية من العدوى؛ تخفيف العدوى أو تقليل عرض واحد على الأقل متعلق بعدوى فيروسية في الفقار المذكور. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة يشير المصطلح 'مادة sacle إلى مركب يؤدي؛ عند استخدامه في توليفة مع مستمنع محدد (lo) سبيل المثال جسيم نانومتري (VLP في صيغة؛ إلى زيادة أو
تعيير بشكل أو بآخر أو تعديل الاستجابة المناعية الناتجة. يتضمن تعديل الاستجابة المناعية تكثيف أو توسيع نوعية الاستجابات المناعية لأي من الجسم المضاد أو الخلية أو كليهما. قد يعني تعديل الاستجابة المناعية Lad خفض أو كبت استجابات مناعية ذات نوعية تجاه alge ضد. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة يشير المصطلح 'منشط مناعي" إلى مركب يؤدي إلى تحسين استجابة مناعية عبر المرسلات الكيميائية للجسم (سيتوكينات (cytokines تشتمل هذه الجزيئات
على عدة سيتوكينات؛ ليمفوكينات وكيموكينات ذات أنشطة منبّهة ومقوية للمناعة؛ ومساعدة على الالتهاب؛ Jie إنترليوكينات (على Jum المثالك آحالء 2حال 3حالء 4حالء 12حال اا 3) عوامل نمو (على سبيل المثال» عامل منبّهة للخلايا المحبّبة-الملتهمة الكبيرة granulocyte-macrophage (/61)-المستعمرات colony stimulating factor
(CSF) 10 وجزيئات أخرى منبّهة للمناعة؛ مثل عامل التهابي ملتهم (IAN مركب 7113 ترابطي؛ 1 87.2 إلخ. يمكن إعطاء الجزيئات المنشّطة للمناعة في نفس صيغة الجسيم النانومتري VLPs أو يمكن إعطاؤها بشكل مستقل. يمكن إعطاء إما البروتين أو ناقل التعبير المريّز للبروتين لإنتاج تأثير منبّه للمناعة. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة يشير "جرعة "Aad على نحو عام إلى كمية الجسيم النانومتري
5 تلك التي تكفي لحث المناعة؛ لمنع و/أو تحسين عدوى فيروسية أو لتقليل عرض واحد على الأقل من العدوى و/أو لتحسين فاعلية جرعة أخرى من الجسيم النانومتري. قد تشير جرعة فعالة إلى كمية الجسيم النانومتري كافية لتأخير أو تقليل بدء العدوى إلى الحد الأدنى. قد تشير جرعة فعالة Lind إلى كمية الجسيم النانومتري التي تؤدي إلى الحصول على فائدة علاجية في علاج أو الوقاية من العدوى. علاوةً على ذلك؛ فإن الجرعة الفعالة هي الكمية المتعلقة بالجسيمات النانومترية
0 بمفردهاء أو في توليفة مع علاجات أخرى؛ والتي تؤدي إلى الحصول على فائدة علاجية في علاج أو الوقاية من عدوى فيروسية. قد تكون الجرعة الفعالة Wiad عبارةً عن كمية كافية لتحسين الاستجابة المناعية لدى الخاضع lo) سبيل المثال» شخص) ضد التعرض للفيروس لاحقًا. يمكن مراقبة مستويات المناعة؛ على سبيل المثال؛ وذلك بقياس كميات تحييد أجسام الإفراز المضادة و/أو أجسام المصل المضادة؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تحييد لوبحات؛ تثبيت Canis تجرية
امتزاز مناعي مرتبط بالإنزيم؛ أو التحييد الدقيق. في حالة Wl تكون "الجرعة الفعالة" جرعة تقي من المرض أو تقلل من شدة الأعراض. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة يشير المصطلح "استجابة جسم مضاد واقٍ إلى حد كبير" إلى استجابة مناعية تتوسطها أجسام مضادة ضد فيروس؛ يظهر لدى فقار (على سبيل المثال؛
شخص)؛ يقي أو يحسن عدوى أو يقلل من عرض منها واحد على الأقل. يمكن للجسيمات النانومترية تنبيه إنتاج أجسام مضادة؛ على سبيل المثال؛ أجسام تحييد مضادة تعيق دخول الفيروسات في الخلاياء وتعيق انتساخ الفيروس المذكور وذلك بالارتباط بالفيروس» و/أو الوقاية من الخلايا العائلة من العدوى وتدميرها. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة يشير المصطلح "استجابة خلوية وقائية إلى حد كبير" إلى
0 استجابة مناعية تتوسطها IS لمفاوية تائية و/أو خلايا دم بيضاء أخرى ضد cag pd لدى فقار (على سبيل (Jal شخص)؛ تقي أو تحسن العدوى أو تقلل من عرض لها واحد على الأقل. ينطوي جانب مهم AT للمناعة الخلوية استجابة ذات نوعية تجاه مول الضد بواسطة خلايا تائية سامة .(s"CTL") cytolytic T-cells يكون ل CTLs نوعية تجاه موأدات ببتيد ضد تظهر مرتبطةٌ ببروتينات يشفرها معقد التوافق النسيجي الرئيسي major histocompatibility
(MHC) complex 5 ويعبّر عنها على أسطح الخلايا. تساعد CTLs على حث وتعزيز تدمير الميكرويات داخل الخلاياء أو تحليل الخلايا المصابة بالعدوى من خلال هذه الميكرويات. ينطوي جانب آخر للمناعة الخلوية على استجابة ذات نوعية تجاه مولِّد الضد بواسطة خلايا تائية مساعدة. تساعد الخلايا التائية المساعدة على تنبيه الوظائف؛ وتركيز نشاط WDA مرسل عصبي غير نوعية ضد الخلايا التي تعرض مولّدات ببتيد ضد مرتبطة بجزيئات MHC أخرى على سطحها.
pi 0 "استجابة Wal "gla Lele إلى إنتاج سيتوكينات» كيموكينات وجزيئات أخرى تنتجها خلايا تائية منشّطة و/أو WIA دم بيضاء أخرى؛ بما في ذلك تلك المشتقة من خلايا 604+ 5 +CD8 التائية. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة يشير المصطلح 'مناعة أساسية في مجموعات واسعة' إلى مناعة das لجسيمات نانومترية تم إعطاؤها لأفراد في مجموعة. تؤدي المناعة في الفرد المذكور في
5 المجموعة المذكورة إلى الوقاية من؛ تخفيف العدوى؛ أو خفض عرض واحد على الأقل متعلق
بعدوى فيروسية في الفرد المذكور» والوقاية من انتشار الفيروس المذكور إلى أفراد آخرين في المجموعة. يتم تعريف المصطلح "de send على أنه مجموعة من الأفراد Ae) سبيل المثال أطفال مدرسة؛ كبارء أفراد أصحاء إلخ.) وقد يشتمل على منطقة جغرافية (على سبيل المثال (Oe مدارس؛ مجاورات؛ أماكن عمل؛ بلد؛ دولة معينة؛ إلخ.).
على النحو المستخدم بهذه الوثيقة؛ فإن المصطلح dina’ مولدة للضد" أو 'تركيبة مولِّدة للضد" يشير إلى مستحضر يؤدي؛ عند إعطائه لفقار» بصفة خاصة كائن ثديي؛ إلى حث استجابة مناعية. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة؛ فإن المصطلح 'فقار” أو "خاضع” أو "'مريض” يشير إلى أي عضو من الزيزفون قلبي الأوراق الشعيبي؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصرء أشخاص
0 ورئيسيات cal بما في ذلك رئيسيات غير بشرية Jie شمبانزي وقرود أخرى وأنواع منها. من بين الأمثلة غير الحصرية أيضًا حيوانات مزارع مثل الماشية؛ (all الخنازير؛ الماعز والخيول؛ كائنات ثديية داجنة مثل الكلاب والقطط؛ حيوانات معملية Lay في ذلك قوارض Jie الفئران؛ الجرذان وخنازير غينيا؛ طيور؛ بما في ذلك طيور داجنة؛ وبربة وطيور صيد مثل الدجاج؛ الديوك الرومي وطيور دجاجية أخرى» dal الأوزء وما شابه ذلك. يتم في هذا التعريف تضمين
5 المصطلحات 'كائنات ثديية" و"حيوانات". من بين ذلك الأفراد البالغين وحديثي الولادة على السواء . جسيمات VLPs نانومترية من بين أهداف تطوير اللقاحات إنتاج لقاحات تنبه الجهاز المناعي ضد كائن مُمرض؛ لكنها لا تكون Land بذاتها. لا يتضمن ذلك استخدام فيروسات مُعدية كلية في لقاحات متعلقة بتركيبات أكثر اعتدالًا. على الرغم من ذلك؛ فإن هذه التركيبات المعتدلة تمثل عقبات في حد ذاتهاء وتُظهر
We 0 على نحو محدد انخفاض التوليد المناعي الذي يتطلب استخدام مواد Bas lise وأنظمة تعزز الاستجابة المناعية. تمثل الجسيمات النانومترية المشتملة على بروتينات فيروسية أصلية وسيلة للتمنيع تسخر قدرة الفيروسات الطبيعية على دخول الخلية وتنبيه الاستجابة المناعية. تمثل الجسيمات النانومترية؛ على النحو الوارد بهذا الكشف؛ نوعًا محددًا من جسيم شبه فيروسي (VLP) virus-like particle تحتوي الجسيمات النانومترية على بروتينات فيروسية لكنها لا
تحتوي على أي مادة جينية فيروسية؛ وبالتالي غير مُعدية بذاتها. يتم تكوين الجسيمات النانومترية بواسطة التجميع الذاتي لبروتينات فيروسية يتم إنتاجها بصورة ناتجة عن عودة الارتباط الجيني وتنبه بصفة خاصة الاستجابات المناعية المفيدة. دون الارتباط بنظرية ماء على الرغم من ذلك؛ يسهم الحجم؛ الهيكل المتكرر؛ والطبيعة الجسيمية إلى الاستجابات المناعية القوية. على نحو جدير (Sorc SAL 5 الحصول على الاستجابة المناعية القوية حتى في وجود Bale مساعدة. هيكل جسيمات نانومترية تحتوي الجسيمات النانومترية على بروتينات فيروسية؛ مثل قفيصة فيروسية أو بروتينات تغليف؛ dds في صورة بوليمرية. نمطيًّاء يكون البوليمر على الأقل Ble عن ترايمر لبروتينات فيروسية. في جوانب أخرى قد يحتوي البوليمر على أكبر من ثلاثة مونومرات من البروتينات الفيروسية. على 10 سبيل المثال؛ قد يحتوي البوليمر على 4 5؛ 6؛ 7( 8؛ 9 أو 10 وحدات مونومر (يُطلق عليها رباعية؛ وخماسية؛ وسداسية clang وهكذا). على نحو محدد جوانب؛ يمكن تجميع البوليمرات في هياكل ذات ترتيب أعلى. وعليه؛ على سبيل المثال؛ قد تحتوي الجسيمات النانومترية على حوالي 3 بوليمرات على الأقل؛ حوالي 5 بوليمرات»؛ حوالي 10 بوليمرات على الأقل؛ حوالي 15 بوليمرات على الأقل؛ حوالي 20 بوليمرات على الأقل؛ أو iss 30 بوليمرات على الأقل. على نحو محدد جوانب؛ يحتوي الجسيم النانومتري على بين حوالي 5 و15 بوليمرًا؛ بين حوالي 5 و20 بوليمرًاء أو بين حوالي 5 و30 بوليمرًا. في جوانب أخرى (lial يحتوي الجسيم النانومتري على بين حوالي 5 و200 «eds بين حوالي 10 و200 بوليمر أو بين حوالي 10 و50 بوليمرًا. وعليه؛ في أمثلة محددة؛ قد تحتوي الجسيمات النانومترية على ما يتراوح من حوالي 5 إلى حوالي 20 Dali 20 على نحو عام؛ يمكن الحصول على الهياكل الأكثر تعقيدًا وذات الرتبة الأعلى وذلك بزيادة تركيز البروتين. في أحد الأمثلة؛ تؤدي تركيزات البروتين الأقل إلى الحصول على جسيمات نانومترية مشتملة على حوالي 5 بوليمرات» في حين أن تركيزات البروتين الأعلى (على سبيل المثال 30- 0 ميكرو جرام/مللي لتر) تؤدي إلى الحصول على جسيمات نانومترية مشتملة على حوالي 10 إلى 20 بوليمرات. في أحد الأمثلة غير الحصرية؛ يبلغ تركيز الجسيمات النانومترية على الأقل 5 حوالي 10 ميكرو جرام/مللي لترء حوالي 20 ميكرو جرام/مللي لتر ء حوالي 30 ميكرو جرام/مللي
لتر» حوالي 40 ميكرو جرام/مللي لترء حوالي 50 ميكرو جرام/مللي لتر؛ حوالي 60 ميكرو جرام/مللي لتر» حوالي 100 ميكرو جرام/مللي لتر حوالي 200 ميكرو جرام/مللي لترء أو حوالي 0 ميكرو جرام/مللي لتر. على نحو محدد؛ قد يتراوح تركيز الجسيمات النانومترية بين حوالي 0 ميكرو جرام/مللي لتر إلى حوالي 1 مجم/ مللي لترء أو بين حوالي 20 ميكرو جرام/مللي لتر إلى حوالي 500 ميكرو جرام/مللي لترء أو بين sa 30 ميكرو جرام/مللي لتر إلى حوالي 100 ميكرو جرام/مللي لترء أو بين حوالي 30 ميكرو جرام/مللي لتر إلى حوالي 50 ميكرو جرام/مللي لتر بروتينات جسيمات نانومترية قد تشتمل الجسيمات النانومترية الواردة بهذا الكشف على أي بروتين (MERS-CoV بما في 0 ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر البروتين الشوكي Spike )5( protein ؛ بروتين الغشاء Membrane (M) protein « بروتين القفيصة النووية Nucelocapsid (N) protein « وبروتين Envelope (E) protein التغليف؛ أو توليفة منها. يمكن الحصول على البروتينات أو اشتقاقها من أي سلالة (MERS-CoV فرع (gon أو نوع. قد تشتمل الجسيمات النانومترية على واحد أو أكثر من البروتينات من واحدة أو أكثر من أنواع MERS-CoV المعزولة؛ سلالات» أفرع 5 حيوية؛ و/أو أنواع. في أحد النماذج؛ تم الحصول على البروتينات أو اشتقاقها من سلالة (GenBank KC776174.1) ZZZJordan-N3/2012227 من ‘MERS-CoV في نموذج Al ¢ تم الحصول على البروتينات أو اشتقاقها من سلالة ZZZthe Munich_2013ZZZ من .MERS-CoV في نموذج آخرء تم الحصول على البروتينات أو اشتقاقها من سلالة Al- Hasa 1 2013 من /01©-11/5. يمكن Wal اشتقاق البروتينات المشتملة على الجسيمات 0 النانومترية أو الحصول عليها من مجموعة من المصادر الأخرى؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر»؛ سلالة 2013 (Hafr-Al-batin_1 سلالة 81508_1_2012؛ سلالة «Qatar _3_2013 سلالة 2013 «Camel _Egypt فيروسات فرع MERS-CoV حيوي؛ فيروسات 8 فرع MERS-CoV حيوي»؛ سلالات فيروس Ug sS bat وثيقة الصلة HKU4 HKUS و/ أو فيروسات كورونا أخرى وثيقة الصلة. يمكن Wail الحصول على بروتينات 5 1155-0017 بصورة تخليقية أو ناتجة عن عودة الارتباط الجيني في المعمل. في أحد النماذج؛
يتم الحصول على البروتينات بصورة ناتجة عن عودة الارتباط الجيني في خلايا حشرات؛ مثل خلايا 519. في أحد النماذج؛ قد يشتمل البوليمر على واحد أو أكثر من مختلف أنواع بروتينات MERS- /001. في نموذج آخرء يشتمل البوليمر على نوع واحد من بروتين MERS-CoV في نموذج مفضلء يشتمل البوليمر على بروتين شوكي فقط. في نموذج AT يتألف البروتين في بوليمر من بروتين شوكي. في نموذج آخرء لا يحتوي الجسيم النانومتري على بروتينات غشاء أو قفيصة نووية. في نموذج آخر أيضًاء لا يشتمل الجسيم النانومتري على أي متواليات حمض نووية فيروسية. في أحد النماذج؛ يشتمل الجسيم النانومتري على بروتين شوكي أو شظية منه. في نموذج آخر (Lad 0 يشتمل الجسيم النانومتري على ترايمر بروتينات شوكية؛ أو شظايا منها. في نموذج AT يشتمل الجسيم النانومتري على بوليمر واحد على الأقل من بروتين شوكي تشفره المتوالية رقم: 1. في نموذج آخرء يشتمل الجسيم النانومتري على بوليمر واحد على الأقل من بروتين شوكي مشتمل على المتوالية رقم: 2. في نموذج آخرء يشتمل الجسيم النانومتري على بوليمر واحد على الأقل من بروتين شوكي متألف من المتوالية رقم: 2. في نموذج «AT يشتمل الجسيم النانومتري على بوليمر 5 واحد على JN من المجال الرابط للمستقبل (RBD) receptor binding domain للبروتين الشوكي. يمكن تحضير جسيمات نانومترية على النحو الموصوف في المجال (على سبيل المثال على النحو الموصوف في البراءة الأمريكية رقم 20100239617 المنشورة 23 سبتمبر 2010 والتي أدرجت بالكامل لجميع الأغراض). تتضمن النصوص العامة التي تصف تقنيات جزيئية حيوية؛ 0 تنطبق على الكشف الحالي؛ Jie الاستنساخ؛ التطفير؛ استنبات الخلايا وما شابه ذلك Berger and Kimmel, Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology volume 152 Academic Press, Inc., San Diego, Calif. Sambrook et al., Molecular Cloning——A Laboratory Manual (3rd ¢(Berger) Ed.), Vol. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y, (“Sambrook”) and Current Protocols in Molecular Biology, F.
M. 5 2000
Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene .Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (“Ausubel”) تصف هذه النصوص التطفير؛ استخدام النواقل» المعززات والكثير من الموضوعات الأخرى ذات استخدام طرق Wal الصلة والمتعلقة باستنساخ وتطفير البروتينات. وعليه؛ فإن الكشف يتضمن
أخرى لمعالجة البروتينات بالهندسة الوراثية وتقنية الحمض النووي ناتجة عن عودة الارتباط الجيني لتحسين أو تعديل خصائص البروتينات المعبّر عنها على أو في الجسيمات النانومترية. وهي تتضمن على سبيل المثال لا الحصر التطفير الموجه نحو الموقع؛ النقطة العشوائية؛ sale) الارتباط الجيني المتجانس (إعادة توزيع الحمض النووي )؛ التطفير باستخدام القوالب المحتوية على اليوراسيل؛ التطفير الموجه نحو الأوليجو نيوكليوتيد؛ تطفير DNA المعدل بالفوسفوروثيوات؛
0 التطفير باستخدام الحمض النووي به فراغات متضاعفة أو ما شابه ذلك. تتضمن الطرق المناسبة الإضافية الإصلاح منعدم التطابق؛ التطفير باستخدام السلالات العائلة ضعيفة الإصلاح؛ التضييق-الاختيار والتضييق-التنقية؛ التطفير بالحذف؛ التطفير بواسطة تخليق الجينات الكلي؛ الإصلاح المتقطع مزدوج الجديلة؛ وما شابه ذلك. يتم أيضًا تضمين التطفير؛ على سبيل المثال» البنيات الخيمرية؛ في الكشف الحالي. في أحد النماذج؛ يمكن توجيه التطفير بواسطة معلومات
5 معروفة للجزيئ طبيعي الحدوث أو الجزيئ المعدل أو المطفر طبيعي الحدوث؛ على سبيل المثال؛ المتوالية؛ مقارنة المتوالية؛ الخواص الفيزيائية؛ الهيكل البلوري أو ما شابه ذلك. بروتينات MERS الشوكية يتم الحصول على بروتينات شوكية مناسبة أو شظايا منها أو اشتقاقها من أنواع MERS-CoV معزولة» سلالات؛ أفرع حيوية؛ و/أو متواليات. Yau من ذلك؛ يمكن إنتاجها بصورة ناتجة عن
0 عودة الارتباط الجيني أو بصورة تخليقية. على سبيل المثال؛ ورد الكشف عن متوالية حمض أميني مناسبة ل MERS-CoV في بنك الجينات برقم وصول 861170962 (الشكل 9 (المتوالية رقم: 2). في أحد النماذج؛ يتم الحصول على البروتين الشوكي أو شظية منه من سلالة Al-Hasa .MERS-CoV يوفر الكشف صورًا متغيرة من بروتينات .MERS-CoV قد تحتوي الصور المتغيرة على تغييرات
5 في متواليات الحمض الأميني البروتينات المكونة. يشير المصطلح 'صورة متغيرة" Lad يتعلق ببولي
ببتيد إلى متوالية حمض أميني يغيرها واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية فيما يتعلق بمتوالية مرجعية. قد يكون بالصورة المتغيرة تغييرات "'محافظة"؛ حيث يكون للحمض الأميني الذي به استبدال خواص بنائية أو كيميائية مشابهة؛ على سبيل المثال؛ استبدال ليوسين بأيزو ليوسين. بدلا من cell قد يكون للصورة المتغيرة تغييرات "غير محافظة"؛ على سبيل المثال؛ استبدال جليسين بتبريبتوفان. قد تتضمن التغييرات الطفيفة المشابهة أيضًا حذف أو إدراج حمض أميني؛ أو كليهما.
يمكن الاطلاع على مرجع لتحديد أي من مواد الحمض الأميني المتبقية التي سيتم استبدالهاء أو إدخالها أو حذفها بدون القضاء على النشاط الحيوي أو المناعي باستخدام برامج كمبيوتر معروفة جيدًا في المجال؛ على سبيل «Jill برامج .DNASTAR قد تحدث الصور المتغيرة الطبيعية بسبب حركات deal للضد. تكون حركات alge الضد Ble عن
0 تغيرات صغيرة في البروتينات الفيروسية التي تحدث بصورة مستمرة على مدار الوقت. وعليه؛ فإن الشخص المصاب بعدوى سلالة فيروس MERS-COV يخلق أجسامًا مضادة ضد ذلك (mg yall مع ظهور سلالات فيروس أحدث؛ حيث إن الأجسام المضادة للسلالات الأقدم لم تعد تتعرف على الفيروس الأحدث وقد تحدث الإصابة بالعدوى. يمكن استخدام صور متغيرة لبروتينات -1/155 RBD 5 CoV طبيعية الحدوث هذه لإنتاج جسيمات نانومترية على النحو الموصوف بهذه الوثيقة.
5 في بعض النماذج؛ يتم تكوين طفرات محتوية على تغييرات تؤدي إلى استبدالات؛ إضافات؛ أو حذوفات صامتة؛ لكنها لا تؤدي إلى تغيير خواص أو أنشطة البروتين المرمز أو تغيير كيفية عمل البروتينات. يمكن الحصول على صور نيوكليوتيد متغيرة لعدة أسباب؛ على سبيل المثال؛ لتحسين تعبير كودونات عائل بعينه (تغيير الكودونات في MRNA البشري إلى تلك التي تفضلها خلايا حشرات Jie خلايا 58 ). انظر نشرة براءة اختراع الأمريكية رقم 0118191/2005؛ والتي
0 أدرجت بكاملها لكافة الأغراض ضمن المراجع. في جانب carne يتم تشفير البروتين المفضل بواسطة متوالية نيوكليوتيد محسنة الكودونات مثل تلك الموضحة في الشكل 8 (المتوالية رقم: 1). قد يكون الحمض النووي والبولي ببتيدات متطابقين مع المتواليات الموضحة في الشكلين 8 و9 بنسبة 9685 9690 9695 9696 9697 9698 أو 9699 على الأقل (المتواليتين رقمي: 1 و2).
إضافة إلى ذلك؛ يمكن عمل متواليات نيوكليوتيدات لضمان استنساخ مناطق التشفير الصحيحة وعدم احتوائها على أي طفرات غير مرغوب فيها. يمكن استنساخ النيوكليوتيدات فرعيًا إلى ناقل تعبير (على سبيل المثال فيروس عصوي ) لإجراء تعبير في أي خلية. إن ما سبق لا يمثل سوى مثالا لكيفية استنساخ البروتينات الفيروسية. يفهم الشخص ذو المهارة في المجال أن هناك طرقًا إضافية متوافرة وممكنة. يوفر هذا الكشف أيضًا بنيات وطرقًا ستوف تؤدي إلى زيادة كفاءة إنتاج جسيمات نانومترية. على سبيل المثال؛ إزالة مواقع انشطار من بروتينات لزيادة تعبير البروتين. من بين الطرق الأخرى إضافة متواليات أمامية لإجراء نقل ST فاعلية. على سبيل (JB) يمكن دمج متوالية إشارة غير متجانسة ببروتين 1/8]45. في أحد النماذج؛ يمكن اشتقاق متوالية الإشارة من جين خلية حشرة. 0 في نموذج AT يكون ببتيد الإشارة Ble عن متوالية إشارة كيتيناز» تعمل بصورة فعالة في أنظمة تعبير فيروس عصوي. في نموذج آخرء يمكن للمتواليات الأمامية التي بها تغير فيما بين البروتينات إجراء نقل أفضل للبروتين. يمكن استخدام نواقل مناسبة ترمز بروتينات MERS-CoV أو شظايا منها. قد يكون الناقل Ble عن؛ على سبيل (Jl) ملتهمة؛ بلازميدة؛ فيروسية؛ أو ناقل فيروسي عكسي. في أحد النماذج؛ 5 يكون الناقل Ble عن ناقل فيروس عصوي ناتج عن عودة الارتباط الجيني. ينبغي ارتباط البنيات و/أو النواقل التي تشفر الجينات أثناء التشغيل Jie مناسب؛ Jie معزّز بولي هيدرين ACMNPV polyhedrin (أو فيروس عصوي آخر)؛ معزز PL لمبدا ملتهمة؛ معزّزات إيشيرشيا كولاي phoA » E. coli lac و186؛ حيث إن معززات 51/40 مبكرة ومتأخرة؛ ومعزّزات LTRS فيروسية عكسية تكون عبارةً عن أمثلة غير حصرية. تكون المعزّزات الأخرى المناسبة dg pra 0 جددًا لذوي المهارة في المجال بناءً على الخلية العائلة و/أو معدل التعبير المطلوب. سوف تحتوي بنيات التعبير Load على مواقع بدء op lil إنهاء»» Ag المنطقة المنتسخة؛ ترجمة موقع الارتباط الررباسي. من المفضل أن جزءٍ ترميز المستنسخات التي عبرت عنها البنيات سوف تتضمن كودون بدء ترجمة في كودون البداية والنهاية الموضع بشكل مناسب في نهاية البولي ببتيد الذي سيتم ترجمته.
سوف تتضمن النواقل تعبير على نحو مفضل Lye واحدًا على الأقل قابل للاختيار. تتضمن هذه المرقّمات داي هيدرو فولات dihydrofolate reductase uu); « 6418 أو مقاومة نيوميسين neomycin resistance لاستنبات خلايا حقيقية النواة وجينات مقاومة تتراسيكلين tetracycline ؛ كاناميسين kanamycin أو أمبيسيلين ampicillin للاستنبات في إيشيرشيا كولاي وبكتيريا bacteria أخرى. من بين النواقل المفضلة نواقل فيروسية؛ مثل الفيروس العصوي؛ فيروس الجدري poxvirus (على سبيل المتال؛ فيروس الوقس vaccinia virus ؛ فيروس جدري الطيور @VIPOX VirUS ؛ فيروس جدري الكناري CANATYPOX Virus ؛ فيروس جدري الدواجن fowlpox virus « فيروس جدري الراكون FACCOONPOX VIrUS ؛ فيروس جدري الخنازير swinepox virus « إلخ.)؛ فيروس غدي Je) سبيل المثال؛ فيروس غدي كلبي canine (adenovirus 0 فيروس هريس herpesvirus ؛ وفيروس عكسي 005. يمكن أيضًا استخدام نواقل بكتيرية (Bacterial vectors تتضمن النواقل البكتيرية التمثيلية (PQETO نواقل and pQE-9 0060 نواقل انتساخ م زرقاء» نواقل انتساخ ملتهمة 156/8 الام «PNH16a pNH18A 468جللام (ptrc99a 23-3فكلام» (pDR540 «pKK233-3 15 لح ام. من بين النواقل المفضلة حقيقية النواة pSV2CAT (pFastBacl pWINEO 0644م 11م .pSVL 5 pMSG (pBPV (pSVK3 and pSG 5 سوف يدرك وبسهولة ذوو المهارة في المجال نواقل مناسبة آخرى. يمكن نقل العدوى إلى نواقل» على سبيل المثال» نواقل مشتملة على بولي نيوكليوتيدات -1/155 CoV إلى خلايا عائلة وفقًا لطرق معروفة جيدًا في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن إدخال أحماض نووية إلى WIA حقيقية النواة بواسطة ترسيب فوسفات كالسيوم calcium phosphate 0 بشكل مشترك؛ الاستشراد الكهربائي electroporation ؛ الحقن الدقيق microinjection « الحقن الدهني 100160000 ؛ ونقل العدوى باستخدام كواشف بولي أمين 6 نتناقلة للعدوى. في أحد النماذج؛ يكون الناقل المذكور Ble عن فيروس عصوي ناتج عن sage الارتباط الجيني. يمكن استخدام نواقل ناتجة عن عودة الارتباط الجيني مثل تلك التي سبق الكشف عنها (Jil الإصابة بالعدوى» أو تحويل العدوى ويمكنها التعبير عن بروتينات في خلايا حقيقية النواة و/أو خلايا بدائية النواة. من بين عائلة LIAN حقيقية النواة عائلة خلايا الخميرة؛ الحشرات؛ الطيورء
النباتات» C. elegans (أو دودة خيطية (nematode وخلايا عائلة ثديية. من بين الأمثلة غير الحصرية لخلايا الحشرات؛ LIA دودة القطن (Sf) Spodoptera frugiperda على سبيل المثال «SO 5121؛ (Trichoplusia ni Wa على سبيل المثال WIA خمسة مرتفعة»؛ وخلايا Drosophila 2 من بين أمثلة خلايا الفطريات العائلة ( بما في ذلك الخميرة (yeast السُكيراء الجِعَوثَّة «(K. lactis) Kluyveromyces lactis « cerevisiae نوع Candida بما في ذلك
Schizosaccharomyces (Aspergillus nidulans (C. glabrata 4 C. albicans من بين أمثلة الخلايا - Yarrowia lipolytica Pichia pastoris «(S. pombe) pombe خلايا مبيض (LNCaP فأرية؛ خلايا L هامستر جنيني؛ خلايا 4K خلايا (COS الثديية خلايا human جنين بشري LK خلايا )0110( Chinese hamster ovary هامستر صيني ((HEK) embryonic kidney 0 وخلايا قرد أخضر أفريقي؛ خلايا 1/ا؛ Wa (Hela Wa (MDCK خلايا Vero و160-2. يمكن أيضًا استخدام ضفدع ليفيس بويضات الأفريقي؛ أو خلايا أخرى من أصل برمائي. تتضمن عائلة الخلايا بدائية النواة خلايا بكتيرية» على سبيل المثال؛ إيشيرشيا «SYS العصويات الرقيقة؛ والمتفطرات. تتضمن طرق زراعة الخلايا المعالجة بالهندسة الوراثية لإنتاج جسيمات نانومترية؛ على سبيل 5 المثال لا «andl تقنيات الاندماج الدفعي؛ الاندماج الملقم بالدفعة؛ الاندماج المتصل والاستنبات المسبق للخلايا. يعني استنبات الخلايا النمو ونشر الخلايا في Jolie حيوي (غرفة تخمير (fermentation chamber حيث تنشر الخلايا وتعبر عن البروتين (على سبيل المثال بروتينات ناتجة عن عودة الارتباط الجيني proteins 160007010801 ) بغرض التنقية والعزل. نمطيًاء؛ يتم استتبات الخلايا في ظروف dane ودرجة حرارة متحكم فيها وظروف ضغط جوي في مفاعل 0 حيوي. يكون المفاعل الحيوي Ble عن غرفة تُستخدم في استنبات خلايا يمكن Led مراقبة الظروف البيئية مثل درجة الحرارة؛ pall الاستثارة و/أو الرقم الهيدروجيني. في أحد النماذج؛ يكون المفاعل الحيوي المذكور Ble عن غرفة فولاذ عديمة الصداً. في نموذج AT ¢ يكون المفاعل الحيوي المذكور Ble عن كيس بلاستيك معقم مسبقًا le) سبيل المثال Cellbag®, Wave (Biotech, Bridgewater, NJ في نموذج آخر؛ تكون الأكياس البلاستيكية المذكورة المعقمة 5 مسبقًا Ble عن أكياس تتراوح سعتها من حوالي 50 لتر إلى 1000 لتر.
Lal (Sa عزل الجسيمات النانومترية باستخدام الطرق التي تؤدي إلى سلامتهاء وليكن بواسطة الطرد المركزي المتدرج؛ على سبيل JO سيزيوم كلوريد cesium chloride ؛ سكروز 6 ويوديوكسانول ا10004300 ؛ وكذلك تقنيات تنقية قياسية Lay في ذلك؛ على سبيل المثال» استبدال الأيونات والاستشراب بترشيح الجل .gel filtration chromatography فيما يلي مثال لكيفية عمل الجسيمات النانومترية؛ وعزلها وتنقيتها. يتم Bale الحصول على جسيمات نانومترية من سلالات WIA ناتجة عن عودة الارتباط الجيني معالجة بالهندسة الوراثية لإنشاء جسيمات نانومترية حينما يتم زراعة الخلايا المذكورة في استنبات الخلايا. على سبيل المثال؛ يمكن بدء إنتاج الجسيمات النانومترية وذلك ببذر خلايا SO (غير مصابة بالعدوى ) إلى دوارق هزازة؛ مع السماح بتمديد الخلايا وتقشرها أثناء زراعة LAY ومضاعفتها 0 (على سبيل المثال من دورق 125 مللي لتر إلى كيس Wave 50 لتر ). يتم صياغة الوسط المُستخدم لزراعة الخلية في سلالة خلية مناسبة lo) نحو مفضل أوساط خالية من المصل؛ على سبيل المثال وسط EXCell-420, JRH حشري). بعد ذلك؛ يتم إصابة الخلايا المذكورة بعدوى فيروس عصوي ناتج عن عودة الارتباط الجيني عند مضاعفة العدوى الأعلى كفاءة (على سبيل المثال من حوالي 1 إلى حوالي 3 لويحات مشكلة للوحدات لكل خلية). فور حدوث العدوى؛ يتم 5 التعبير عن البروتينات من جينوم الفيروس» وتجميعها ذاتيًا إلى جسيمات VLPs نانومترية وإفرازها من الخلايا بعد 24 إلى 72 ساعة تقريبًا من الإصابة بالعدوى. عادةً؛ تكون العدوى أكثر فاعلية حينما تكون الخلايا في وسط الطور اللوغاربتمي للنمو (8-4 X 610 خلايا/مللي لتر) وتكون عيوشة بنسبة حوالي 9690 على الأقل. Vy من ذلك؛ يمكن الحصول على جسيمات نانومترية؛ على سبيل (Ja) وذلك بنقل العدوى إلى 0 خلايا Alle (على سبيل المثال (SFO باستخدام فيروس عصوي ناتج عن عودة الارتباط الجيني مشتمل على متواليات نيوكليوتيد ترمز بروتين MERS-COV أو بروتينات محل الاهتمام. تم حضانة الخلايا المصابة بالعدوى وحصادها. يتم استخلاص بروتين MERS-COV (على سبيل المثال بروتين شوكي ) من الغشاء الخلوي باستخدام منظّف. يتم بعد ذلك السماح بتجميع البروتينات بصورة طبيعية لتكوين الهياكل (على سبيل المثال ترايمرات ) التي يتم تنقيتها بعد ذلك. 5 تسمح إزالة المنظّف أثناء التنقية للبروتينات بتكوين هياكل ذات رتبة أعلى Jie الجسيمات
النانومترية المشتملة على عدة هياكل (على سبيل المثال جسيمات أيون غروي نانومترية بروتين- بروتين مشتملة على ترايمرات بروتين ). على نحو عام؛ يتأثر عدد الهياكل في الجسيمات النانومترية حسب تركيز البروتين» حيث تؤدي تركيزات البروتين الأعلى إلى الحصول على جسيمات نانومترية مشتملة على عدد أكبر من الهياكل (على سبيل المثال ترايمرات ).
يمكن حصاد الجسيمات النانومترية بعد 48 إلى 96 ساعة تقريبًا من الإصابة بالعدوى؛ حيث تقترب مستويات جسيمات VIPS النانومترية في وسط استنبات الخلايا من الحد الأقصى قبل التحليل المكثف للخلايا. قد تبلغ شدة خلايا STO وعيوشيتها وقت الحصاد حوالي 0.5* 610 خلية/مللي لتر إلى X 1.5 sa 610 خلية/مللي لتر بعيوشية تبلغ 9620 على الأقل» على النحو المبين من خلال تجربة الاستبعاد باستخدام الأصباغ. بعد ذلك؛ يتم إزالة الوسط وتنقيته.
0 يمكن إضافة NaCl إلى الوسط بتركيز يتراوح من حوالي 0.4 إلى حوالي 1.0 مولار؛ على نحو مفضل إلى حوالي 0.5 مولار» لتفادي التراكم غير المطلوب. يمكن إزالة الخلايا والحطام الخلوي من وسط استنبات الخلايا المحتوي على جسيمات نانومترية من خلال ترشيح التدفق المتماس (TFF) tangential flow filtration باستخدام ليف مفرغ معقم مسبقًا ونُستخدم Bye واحدة 0.5 أو خرطوشة ترشيح 1.00 ميكرو متر أو جهاز مشابه.
5 بعد ذلك؛ يمكن تركيز جسيمات نانومترية في وسط الاستنبات الموضح من خلال الترشيح الفائق باستخدام خرطوشة ليف مفرغة مقطوعة تُستخدم Bro واحدة؛ ومعقمة مسبقًا وزنها 500000 جزيئية. يمكن ترشيح الجسيمات النانومترية المركزة ضد 10 أحجام ب PH متراوح من 7.0 إلى 0 محلول ملحي منظم بالفوسفات (PBS) phosphate-buffered saline محتو على 0.5 مولار NaCl لإزالة مكوّنات وسط متبقية.
0 يمكن Lad تنقية جسيمات نانومترية مُركزة؛ تم ترشيحها بشكل ثنائي على تدريج السكروز المتصل 0 إلى 9660 _من لمحلول منظم برقم هيدروجيني 7.2 من PBS باستخدام 0.5 مولار كلوريد الصوديوم (NaCl) Sodium chloride بواسطة الطرد المركزي عند 6500 X جم لمدة 18 ساعة عند حوالي 4 “م إلى حوالي 10 “م. Bile سوف تشكل جسيمات VIPS نانومترية نطاق مرئي متميز بين حوالي 9630 إلى حوالي 9640 سكروز أو عند الواجهة (في 9620
5 و9660 تدرج خطوات ) التي يمكن يمكن أن يتم تجميعها من التدرج والتخزين. يمكن تخفيف هذا
المنتج بحيث يشتمل على 200 مل مولار من كلوريد الصوديوم ANACl مستحضر shall التالية في عملية التنقية. يشتمل المنتج على جسيمات في حجم النانو من 1/105 ويمكن أن تشتمل على جسيمات عصوية فيروسية. يمكن تحقيق التنقية الإضافية لجسيمات في حجم الانو بواسطة الفصل الكروماتوجرافي بتبادل الأنيون أو 9644 من الطرد المركزي بوسادة سكروز لحجم معين. في الفصل الكروماتوجرافي باستبدال الكاتيون؛ تم تحميل العينة من تدريج السكروز (انظر أعلاه) بداخل عمود يشتمل على وسطه مع أنيون (على سبيل المثال» (Matrix Fractogel EMD TMAE وتمت التصفية التتابعية (من حوالي 0.2 مولار إلى حوالي 1.0 مولار من (NaCl والتي يمكن أن تفصل الجسيم الذي في حجم الناو من ملوثات أخرى (على سبيل «Jl فيروس عصوي و حمض نووي 0 رببوزي Ribonucleic acid / حمض نووي ).في طريقة وسادة السكروز فإن العينة المشتملة على جسيمات في حجم النانو تتم إضافتها إلى 7044 من الوسادة الخاصة بالسكروز sucrose والطرد المركز لمدة حوالي 18 ساعة عند 30000 عجلة. تشكل الجسيمات التي في حجم النانو من النطاق عند الجزءِ العولي ما يصل إلى 7644 من السكروز بينما يكون هناك ترسيبات فيروس عصوي عند gall المنخفض وبروتينات ملوثة أخرى تظل في طبقة بها 960 من السكروز عند 5 القمة. تم تجميع نطاق قمة الجسيم الذي في حجم النانو أو النطاق. يمكن أن يتم تثبيط نشاط الفيروس العصوي إذا كان ذلك مطلوياً. يمكن تحقيق التثبيط بواسطة الطرق الكيميائية» على سبيل المثال؛ فورمالين formalin أو =f بروبيل لاكتون الام030-] lactone (801). يمكن تحقيق الإزالة و/أو التثبيط الخاص بالفسروس العصيو السليم بشكل كبير بواسطة استخدام الترسيب الانتقائي وطرف الفصل الكروماتوجرافي المعروفة في المجال والتي تم 0 توضيحها أعلاه. تشتمل الطرق الخاصة بالتثبيط على حضانة العينة المشتملة على جسيمات في حجم النانو في 0.2 96 من 52d BPL 3 ساعات عند حوالي 25 م إلى حوالي 27 م. يمكن أن يكون ug pill العصوي غير منشط بواسطة حضانة العينة المشتملة على جسيمات في حجم النانو عند 0.05 96 من BPL عند 4 م لمدة 3 أيام ويعد ذلك 37 م لمدة ساعة واحدة. ويعد خطوة التنشيط/ الإزالة؛ فإن المنتج يشتمل على جسيمات نانومترية والتي يمكن إجراؤها 5 خلال خطوة الترشيح اثنائي لإزالة أي مادة كاشفة من خطوة التثيط و/أو السكروز المتبقي ويتم
وضع الجسميات النانومترية في المحلول المنظم المطلوب le) سبيل (PBS (Jill يشتمل المحلول على جسيمات نانومترية يمكن أن يتم تعقيمها بواسطة طرق معروفة في املجال( على سبيل المثال؛ الترشيح المعقم والتخزين في مُبردٍ أو وسيلة تبريد. يتم إجراء التقنيات العليا عبر مجموعة من المقاييس. على سبيل المثال؛ قوارير T= ؛ والقوارير الخاصة بالرج وزجاجات المغازل حتى زجاجات حيوية بها حجم صناعي. يمكن أن تشتمل المفاعلات الحيوية إما على خزان من الصضلب الذي لا يصداً أو كيس بلاستيكي lo) سبيل المثال؛ النظام الذي يتم بيعه بواسطة (Wave Biotech, Bridgewater, NJ سوف يعرف الماهر في المجال ما هو الأكثر طلباً لهذه الأغرارض. الصيغ الصيدلانية وصيغ اللقاح والإعطاء
0 تشتمل التركيبات الصيدلانية المفيدة هنا على مادة حاملة مقبولة صيدلانياً تشتمل على أي sale مخففة مناسبة أو سواغ ly تشتمل على أي عامل مقبول صيدلانياً التي لا تحث إنتاج الاستجابة المناعية الضارة لأحد الفقاريات التي تستقبل التركيبة وحيث يمكن أن يتم إعطاؤها بدون السمية المترتبة عليها مع الجسيم النانو متري. وكما تم استخدامه هناء تشير العبارة Josie" صيدلانياً” إلى عامل خاص التنظيم من الدولة الفيدرالية أو الحكومة الفيدرالية أو التي تم توضيحها في
Pharmacopia 5 .5.لاأو 008001860018 European أو أو في أي قائمة أدوية معترف بها بشكل عام لاستخدامها مع الفقاريات وعلى نحو خاص البشر. على نحو عام» يتم إعطاء الجسيمات النانومترية في كمية فعالة أو كمية ( كما تم تعريفها (Def كافية Gaal استجابة مناعية ضد واحدة أو أكثر من السلالات لفيروس MERS CoV . يمكن استخدام هذه التركيبات في شكل لقاح و/أو تركيبات مولِّدة للضد لحث استجابة وقائية مناعية
0 في أحد الفقاريات. قد تحتوي التركيبات على جسيمات نانومترية بها أنواع بوليمر مختلفة . على سبيل (Jha) قد تحتوي التركيبات على ترايمرات بشكل أولي ؛ بحيث يتم تشكيل المتبقي لمختلف البوليمرات. في أحد النماذج؛ يتم إعطاء الجسيمات النانومترية في كمية فعالة لحث استجابة مناعية ضد واحدة أو أكثر من السلالات لفيروس MERS=COV تشتمل على الأقل على حوالي 5 إلى 100 ترايمرات؛ على الأقل حوالي 10 إلى 90 hadi على الأقل حوالي 20 إلى 50
ترايمراً» على الأقل حوالي 10 إلى 30 chats أو على الأقل حوالي 10 إلى 20 ترايمرًا من
بروتينات .MERS-CoV في نموذج تركيبة إضافي ¢ يتم إعطاء الجسيمات النانومترية التي
تشتمل على الأقل على حوالي 5 إلى 100 chads على الأقل حوالي 10 إلى 90 ترايمرات» على
الأقل حوالي 20 إلى 50 ترايمرات» على الأقل حوالي 10 إلى 30 Hadi أو على الأقل حوالي إلى 20 ترايمرًً من بروتين شوكي أو شظية منه (مثل receptor binding domain
80م
في أحد النماذج غير الحصرية ؛ يكون تركيز الجسيمات النانومترية على الأقل حوالي 10 ميكرو
جرام/مللي لترء حوالي 20 ميكرو جرام/مللي لتر» حوالي 30 ميكرو جرام/مللي لتر؛ حوالي 40
ميكرو جرام/مللي لتر؛ حوالي 50 ميكرو جرام/مللي لتر» حوالي 60 ميكرو جرام/مللي لتر» حوالي
0 100 ميكرو جرام/مللي لترء حوالي 200 ميكرو جرام/مللي لتر؛ أو حوالي 500 ميكرو جرام/مللي لتر. في سمات محددة + يكون تركيز الجسيمات النانومترية بين حوالي 10 ميكرو جرام/مللي لتر إلى حوالي 1 مجم/ مللي لترء أو بين حوالي 20 ميكرو جرام/مللي لتر إلى حوالي 500 ميكرو جرام/مللي لترء أو بين حوالي 30 ميكرو جرام/مللي لتر إلى حوالي 100 ميكرو جرام/مللي لترء أو بين حوالي 30 ميكرو جرام/مللي لتر إلى حوالي 50 ميكرو جرام/مللي لتر.
5 في أمثلة gal ؛ قد تحتوي التركيبات على جسيمات نانومترية عالية الترتيب mers=5 Jie إلى .mers—6 في سمات محددة ؛ تحتوي التركيبات على الأقل على 70 96 0095-5 إلى 6- le «mers الأقل 9680 0615-5 إلى 1615-6 أو على الأقل 9690 mers—5 إلى 6- mers في جوانب أخرى؛ يحتوي التركيبة على الأقل على 9670 mers-5 إلى 1615-6 على الأقل 9680 0785-5 إلى 01615-6؛ أو على الأقل 9690 mers—-5 إلى .mers—6
0 في أحد النماذج؛ تشتمل الصيغ الصيدلانية التي تم الكشف عنها هنا على جسيمات نانومترية التي تشتمل على بروتين MERS-COV ؛ وبصفة خاصة بروتين نبضي؛ dala مقبول صيدلانياً أو سواغ. في نماذج gal يمكن أن تشتمل التركيبة على جسيمات نانو مترية على بروتينات MERS- COV أو صور متغيرة مثل الصورة المتغيرة من RBD من السلإسل MERS المختلفة. يمكن
إعطاء مثل تلك التركبات لكي يتم توفير مناعة للسلاسل المتعددة والمختلفة. في إحدى السمات؛ يمكن أن تشتمل التركيبة على جسيمات نانو مترية لتوفير استجابة مناعية في مقابل السلسلة الأولى» السلسلة الثانية والسلسلة الثالثة. في سمة أخرى؛ فإن الجسيمات النانو مترية يمكن أن توفر استجابة مناعية في مقابل أريعة سلاسل أو خمسة سلاسل أو ستة سلاسل. في نموذج OAT
تشتمل pall الصيدلانية على جسم Ail نقي أو عال النقاء يتم نتاجه في حيوان تم إعطاؤه مع جسيمات نانو مترية. تشتمل المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً على سبيل المثال لا الحصر على المحلول الملحي والمحاليل الملحية المنظمة والديكستروز والماء والجليسيرول والمحلول المنظم المائي متساوي التوتر المعقم وتوليفات منها. وخلال تلك المناقشة فقد تم عرض مواد حاملة مقبولة بشكل صيدلاني أو
0 مواد مخففة وسواغات أخرى في Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub.
Co.
N.J. current edition) يجب أن تكون الصيغة مناسبة لطريقة الإعطاء. في نماذج مفضلة تكون الصيغة مناسبة للإعطاء للبشر ويفضل أن تكون معقمة أو في صورة غير حبيبية و/أو غير مولدة للحمى. (Ka أن تشتمل التركيبة؛ إذا كانت مطلوية؛ أيضاً على كميات قليلة من العوامل المرطبة أو
5 عوامل الاستحلاب أو عوامل منظمة للرقم الهيدروجيني. يمكن أن تكون التركيبة عبارة عن صورة صلبة مثل مسحوق قابل للتجفيد المناسب فيما يتعلق بمحلول سائل أو معلق أو مستحلب أو قرص أو حبيبة أو كبسولة خاصة بصيغة إطلاق مستمرة أو مسحوق. يمكن أن تشتمل الصيغة الصيدلانة على مواد dlls قياسية Jie درجات صيلدانية خاصة بالمانيتول ؛ اللاكتوز أو النشا أو سيتيارات الماغنسيوم أو سكارين الصوديوم؛ السيليوز أو كربونات الماغنسيوم؛ إلخ.
يوفر الكشف الحالي عبوة صيدلانية أو pila يشتمل على واحدة أو أكثر من الحاويات التي تم ملؤها باستخدام واحدة أو أكثر من المكونات الخاصة بصيغ لقاح مناعية مولدة للمناعة. في نماذج مفضلة؛ يشتمل الطقم على اثنين من الحاويات وواحدة أو أكثر من الجسيمات النانو مترية والمادة المساعدة الأخرى. يمكن ملاحظة ما تم ربطه مع الحاوية (الحاويات) في صورة تم وصفها بواسطة الوكالات الحكومية التي تقوم بتنظيم التصنعي واستخدام أو قياس المواد الصيدلانية
أو المنتجات البيولوجية حيث تعكس تلك الملاحظات الموافقة بواسطة الوكالة أو هيئة التصنيع للاستخدام أو القياس فيما يتعلق بالإعطاء البشري. يمكن تعبئة الصيغ في حاوية مانعة للتسرب مثل الأمبول أو البرشامة التي توضح كمية التركيبة. في أحد النماذج؛ يتم تقديم التركيبة في شكل سائل؛ وفي نموذج AT في شكل مسحوق Chine
بالتجميد أو مادة مركزة خالية من الماء في حاوية dale للتسرب غير منفذة حيث يتم تحللهاء على سبيل المثال باستخدام ماء أو محلول مليح أو تركيز مناسب خاص بالإعطاء لخاضع. يفضل أن يتم تقديم التركيبة في شكل مسحوق مجفف بالتجميد معقم في حاوية مانعة للتسرب عند جرعة وحدة يفضل أن تكون حوالي 1 ميكرو aba حوالي 5 ميكرو can حوالي 10 ميكرو جرام؛ حوالي 20 ميكرو aba حوالي 25 ميكرو aba حوالي 30 ميكرو جرام؛ حوالي 50 ميكرو جرام؛
0 حوالي 10 0 ميكرو جرام؛ حوالي 125 ميكرو جرام؛ حوالي 150 ميكرو aba أو حوالي 200 ميكرو جرام. Ya من ذلك» تكون وحدة الجرعة من التركيبة أقل من حوالي 1 ميكرو cabs (على سبيل المثال حوالي 0.08 ميكرو جرام» حوالي 0.04 ميكرو cabs حوالي 0.2 ميكرو جرام؛ حوالي 0.4 ميكرو جرام» حوالي 0.8 ميكرو جرام؛ حوالي 0.5 ميكرو جرام أو أقل ؛ حوالي 5 ميكرو جرام أو أقل ؛ أو حوالي 0.1 ميكرو aba أو أقل )؛ أو أكبر من dss 125
5 ميكرو aba (على سبيل المثال حوالي 150 ميكرو جرام أو أكثر ؛ حوالي 250 ميكرو جرام أو أكثر ؛ أو حوالي 500 ميكرو aba أو أكثر ). يمكن قياس تلك الجرعات في شكل جسيمات نانو مترية كلية أو في شكل ميكرو aba من بروتين MERS=-COV (على سبيل المثال؛ بروتين نبضي أو شظية منها). يجب أن يتم إعطاء تركيبة جسيمات نانومترية مع حوالي 12 ساعة؛ ويفضل أن يكون حوالي 6 ساعات؛ في مدى حوالي 5 ساعات؛ في مدى حوالي 3 ساعات؛ أو
0 في مدى حوالي ساعة واحدة بعد أن تتم إذابتها من المسحوق المجفف بالتجميد. في نموذج بديل؛ فإن التركيبة النانو مترية يتم تقديمها في صورة سائل في حاوية مانعة للتسرب توضح كمية وتركيز خاص بالتركيبة النانو مترية. يفضل أن يتم الإمداد بالصورة السائلة من التركيبة النانومترية في حاوية مانعة للتسرب عند حوالي على الأقل حوالي 50 ميكرو جرام/مللي لترء يفضل أكثر على الأقل حوالي 100 ميكرو جرام/مللي لترء على الأقل حوالي 200 ميكرو
5 جرام/مللي لتر؛ على الأقل 500 ميكرو جرام / مللي لترء أو على الأقل 1 مجم/ مللي لتر.
يمكن إعطاء الجسيمات النانو مترية لحيوان لإيضاح الاستجابة المناعية في مقابل MERS- /07. في أحد النماذج» يكون الحيوان قابلاً للعدوى MERS-CoV . في أحد النماذج يكون الحيوان عبارة أحد البشر. يفضل أن يتم إعطاء الجسيمات النانومترية لكي يعضر مناعة إلى حد كبير في مقابل سلالة MERS-CoV واحدة على الأقل» وأنواع معزولة؛ أنواع مغلفة و/أو أنواع أخرى. في أحد النماذج يمكن أن تعرض الجسيمات النانومترية مناعة إلى حد كبير عند 2 على الأقل أو أكثر من الصور المتغيرة من MERS-COV ونواتج عزل ومواد تغليف و/أو أنواع أخرى. في نموذج إضافي؛ يعرض الإعطاء الخاص بجسيمات نانومترية مناعة إلى حد كبير في مضادة فيروس كورونا. eg نحو نمطي فإن الجرعة يمكن أن يتم ضبطها في مدى يعتمد؛ على سبيل المثال؛ على العمر؛ الحالة الفيزيائية ووزن الجسم والجنس والحمية وزمن الإعطاء elses 0 إكلينيكية أخرى. وبالتالي وكما تم وصفه هنا فإن طرق صياغة اللقاح او التركيبة المضادة التي تحث المناعة إلى حد كبير في عدوي الفيروس أو عرض واحد على الأقل منه لخاضع؛ تشتمل على الإضافة لصيغة مذكورة جرعة فعالة من جسيم نانو متري. وحيث من المفضل أن يكون هناك حث للمناعة الكلية باستخدام جرعة منفردة؛ يمكن إعطاء 5 جرعات إضافية بواسطة نفس المسار أو مسار مختلف لتحقيق التأثير المطلوب. وفي حديثي الولادة والأطفال؛ على سبيل المثال؛ فإن الإعطاءات المتعددة يمكن أن تكون مطلوية لإظهار مستويات كافية من المناعة. يمكن أن يستمر الإعطاء عند فترات خلال الطفولة وكما هو ضروري للحفاظ على مستويات كافية من الحماية في مقابلة العدوى. وعلى نحو مشابه؛ فإن البالغين الذين يتعرضون على نحو محتمل لعدوى متكررة أو عدوى شديدة مثل؛ على سبيل المثال العاملين في مجال الصحة أو العاملين على تقدير الرعاية أو أعضاء الأسرة من الأطفال الصغار وكبار السن والأفراد الذين يتم بهم تضمين وظيفة رئوية قلبية يمكن أن يتطلبون تحصينات إضافية لإنشاء و/أو الحفاظ على الاستجابات المناعية الخاصة بالحماية. يمكن مراقبة مستويات الحماية المستحثة؛ على سبيل «Jal بواسطة قياس كميات من الإفراز المتعادل والأجسام المضادة الخاصة بالمصل والجرعات التي تم ضبطها أو التلقيحات المتكررة طبقاً لما هو ضروري لإظهار والحفاظ على 5 مستويات الحماية المطلوية.
وعليه؛ فإنه في أحد النماذج» تشتمل طريقة لحث مناعة أساسية ضد عدوى فيروسية أو عرض واحد على الأقل منها في خاضع؛ على إعطاء جرعة فعالة واحدة على الأقل من جسيم نانومتري؛ حيث يشتمل الجسيم النانومتري على ترايمر als على الأقل مشتمل على بروتين MERS COV شوكي أو شظية منها. في جوانب أخرى يشتمل الجسيم النانومتري على ترايمر واحد على الأقل الذي يتكون بشكل أساسي من بروتين MERS CoV شوكي أو شظية منه. وبالفعل» يمكن أن يكون البروتين الشوكي فقط عبارة عن بروتين في ترايمر و/أو جسيم نانومتري. تشتمل طرق إعطاء التركيبة على جسيمات نانومترية (لقاح vaccine و/أو صيغ مولدة للضد (antigenic formulations التي «Jain على سبيل المثال لا الحصر على؛ الإعطاء في غير طريقة القناة parenteral administration dy sll (على سبيل المثال؛ في الجلد intradermal 0 بداخل العضلات intramuscular ¢ في الوريدن intravenous وتحت الجلد (subcutaneous وفي البشرة وفي المخاط( على سبيل المثال؛ بداخل الأنف والمسارات Lgl pulmonary routes أو التحميلات .(suppositories في نموذج محدد؛ يتم إعطاء التركيبات من الكشف الحالي بدالخ العضلات أو في الوريد أو تحتد الجلد أو عبر الجلد أو بداخل الجلد. يمكن إعطاء التركيبات بواسطة مسار تقليدي؛ على سبيل JE) من خلال التسريب أو 5 من خلال الحقن بجرعة كبيرة أو من خلال الامتصاص خلال بطانات ظهارية أو بطانات مخاطية جلدية (على سبيل المثال مخاط الفم أو القولون colon أو الملتحمة conjunctiva أو البلعوم الأنفي nasopharynx « البلعوم oropharynx والمهبل vagina ومجرى البول urethra والمثانة البولية urinary bladder والغشاء المخاطي في الأمعاء intestinal mucosa « الخ) (Sag الإعطاء مع عوامل فعالة بشكل بيولوجي. في بعض النكماذج فإن المسارات بداخل الأنف 0 أو المسارات المخاطية الأخرى الخاصة بالإعطاء للتركيبة تشتمل على جسيمات في حجم النانو التي يمكن أن تحث الجسم المضاد أو الاستجابة المناعرة التي تكون أعلى بشكل كبير من المسارات الأخرى الخاصة بالإعطاء. في نماذج (gal فإن الإعطاء عن طريق الأنف أو المسارات الخاصة بالمخاط الأخرى من لإعطاء التركيبة التي بها جسيمات نانو مترية يمكن أن تحث الجسم المضاد أو اي استجابة مناعية أخرى والتي تحث الحماية التشابكية في مقابل سلاسل 5 أخرى من الفيروسات. يمكن أن يكون الإعطاء جهازياً أو موضعياً. تكون صيغة اللقاح الوقائية
خاصة بالإعطاء الذي يعم الجسم كله؛ على سبيل المثال» من خلال الحقن تحت الجلد أو بداخل العضلات باستخدام إبرة أو محقنة أو جهاز حقن بدون إبرة. وعلى نحو بديل؛ فإن صيغة اللقاح يتم إعطاؤها في الأنف إما في شكل قطرات أو في شكل أيروسول جسيم كبير (أعلى من حوالي 10 ميكرون) أو في شلك رش بداخل المسار التنفسي العلوي. وعلى الرغم من ذلك فإن أي من المسارات السابقة الخاصة بالتوصيل ينتج عنها استجابة مناعية؛ ولكن الإعطاء في الأنف يمنح استفادة إضافية خاصة بإظهار المناعة المخاطية عند موضع دخول الفيروس. في نموذج AT يتم إعطاء اللقاح و/أو الصيغة بتلك الطريقة لأنسجة مخاطية لمستهدف لكي يتم توضيح استجابة مناعية عند موضع التحصين. على سبيل المثال؛ أنسجة مخاطية مثل نسيج لمفاوي مرتبط بالأحشاء (GALT) gut associated lymphoid tissue والذي يمكن أن يكون 0 مستهدقاً Led يتعلق بالتحصين باستخدام الإعطاء في الفم فيما يتعلق بتركيبات والتي تشتمل على مواد مساعدة مع خصائص مستهدفة مخاطية معينة. يمكن استهداف أنسجة مخاطية إضافية Jia نسيج لمفاوي أنفي بلعومي (NALT) nasopharyngeal lymphoid tissue نسيج لمفاوي مرتبط بالقصبة .(BALT) bronchial-associated lymphoid tissue يمكن إعطاء اللقاحات و/أو الصيغ المولدة للضد في جدول الجرعات؛ على سبيل المثال؛ إعطاء 5 أولي خاص بتركيبة اللقاح مع إعطاءات خاصة بالدعم تالية. في نماذج معينة؛ يتم إعطاء الجرعة الثانية من التركيبة في أي فترقمن اسبوعين غلى سنة واحدة ويفضل من حوالي 1 إلى حوالي 2؛ حوالي 4؛ حوالي 5 إلى حوالي 6 أشهر بعد الإعطاء الأوليئّ. وعلى نحو إضافي؛ يمكن إعطاء جرعة ثالثة بعد جرعة ثانية ومن حوالي ثلاثة أشهر إلى حوالي سنتين أو أطول ويفضل من حوالي 4 ؛ حوالي 5 أو حوالي 6 أشهر أو حوالي 7 أشهر إلى حوالي سنة واحدة بعد الإعطاء 0 الأولي. يمكن إعطاء الجرعة الثالثة بشكل اختياري عندما لا يتم اكتشاف مستويات أو مستويات منخفضة من الجلويولينات المناعية immunoglobulins في المصل و/أو البول urine أو إفرازات مخاطية من الخاضع بعد الجرعة الثانية. في نموذج مفضل؛ يتم إعطاء الجرعة الثانية عند حوالي شعر بعد إعطاء الجرعة الثالثة والتي تم إعطاؤها عند حوالي ستة أشهر بعد إعطاء الجرعة الأولى. في نموذج آخرء يتم إعطاء الجرعة الثانية عند حوالي ستة أشهر بعد إعطاء الجرعة 5 الأولى.
في نموذج آخر؛ يمكن إعطاء الجسيم النانو متري في شكل gia من علاج توليفي. على سبيل
المثال» يمن صياغة الجسيمات النانو مترية باستخدام تركيبات مولدة للمناعة أخرى و/أو مضادات
فيروسية.
يمكن تحديد الجرعة الخاصة بالصيغة الصيدلانية بسهولة بواسطة الماهر في المجال؛ على سبيل
المثال؛ بواسطة التحديد الأولي للجرعات الفعالة لتوضيح الاستجابة الوقائية أو الاستجابة المناعية
العلاجية؛ على سبيل المثال؛ بواسطة قياس عيارات المصل من جلوبولينات مناعية خاصة
بالفيروس أو من خلال قياس نسبة التثبيط الخاصة بالأجسام المضادة في عينات المصل أو
عينات البول أو إفرازات مخاطية. يمكن تحديد الجرعات المذكورة من دراسات حيوانية.
بالإضافة إلى ذلك ؛ يتم إجراء الدراسات الإكلينيكية البشرية لتحديد الجرعة الفعالة الخاصة بالبشر 0 بواسطة الماهر في المجال. تكون الدراسات الإكلينيكية المذكورة روتينية ومعروفة في المجال.
سوف تعتمد الجرعة المحددة على مسار الإعطاء. يمكن استخلاص الجرعة الفعالة من منحنيات
استجابة - جرعة تم اشتقاقها في المعمل أو في eal اختبار للحيوان.
وكما هو معورف في المجالن يمن تحسين توليد المناعة لتركيبة معينة بواسطة استخدام وسائل حث
غير خاصة بالاستجابة المناعية معروفة بأنها مواد مساعدة. تم استخدام المواد المساعدة على نحو 5 تجريبي لتحسين الزيادة العامة في المناعة في مقابل مولدات ضد غير معروفة (على سبيل المثال؛
البراءة الأمريكية رقم (SAVY, TY تم استخدام بروتوكولات التحصين في شكل مواد مساعدة لحث
الاستجابات لعدة سنوات وأيضاً المواد المساعدة المعروفة في المجال للشخص ذي المهارة العادية
في المجال. تؤثر بعد المواد المساعدة في الطريقة التي تم بها عرض مولدات الضد. على سبيل
المثال؛ تكون الاستجابة المناعية قد تم تزايدها عندما يكون هناك مولدات ضد بروتين تم ترسيبها 0 بواسطة الشبة. تزيد مواد الاستحلاب من مولدات الضد أيضاً من مدة عرض مولد الضد. يمكن
تضمين المواد المساعدة. تشتمل المواد المساعدة المناسبة على تلك التي تم وصفها في Vogel et al., “A Compendium of Vaccine Adjuvants and Excipients (2nd
Edition),” والتي تم تضمينها هنا كمرجع لكافة الأغراض.
تشتمل مواد sae lus تجريبية أخرى على مادة فروند مساعدة كاملة (منشّط غير محدد للاستجابة المناعية المحتوية على المتفطرة السلية) ومواد مساعدة فروند غير المكتملة ومادة مساعدة من هيدروكسيد ألومنيوم hydroxide 81000101000. تشتمل مواد مساعدة أخرى على (GMCSP 6 وهيدروكسيد ألومنيوم ¢ مركبات thur-MDP (fic MDP وليس CGP « MDP (MTP-PE) 5 والشحم A ¢ ومونتانيد ISA 206 Montanide « ومونوفوسفوريل شحم (MPL) A monophosphoryl lipid يتم استخلاص RIBI التي تشتمل على ثلاث مكونات من البكتريا MPL والتريهالوز ديا ميكولات (TDM) trehalose dimycolate وكيتون جدار الخلية (CWS) cell wall skeleton في %2 من مستحلب سكوالين/توين 80 الذي تم استخدامه أيضاً. يمكن أيضاً استخدام Novasomes® 3 MF-59 ومولدات antigens MHC 0 ضد. في أحد النماذج؛ تكون المادة المساعدة عبارة عن حويصلة شحمية من بوسيلاميلار به حوالي اثنين إلى عشرة من الطبقات الثنائية تم ترتيبها في صورة أغلفة كروية إلى حد كبير يتم فصلها بواسطة طبقات مائية محيطة بفجوة مركزية غير متبلرة كبرية خالية من الطبقات الثنائية من الشحم. يمكن أن تؤثر حويصلات الشحم من بوسيلاميلار في الاستجابة المناعية بعدة طرق في شكل وسائل حث غير نووية مثل المواد الحاملة الخاصة بمولد ضد مثل المواد الحاملة من المواد المساعدة الإضافية وتوليفات منها. تم تحضير حويصلات aad بوسيلاميلار Paucilamellar J lipid تؤثر في شكل وسائل حث مناعية غير محددة عندماء على سبيل المثال» يكون اللقاح قد تم تحضيره بواسطة الخلط الداخلي لمولد الضد مع حويصلات محددة بشكل مسبق مثل مولد الضد المتبقي خارج الخلايا مع الحويصلات. وعن طريق كبسلة مولد الضد بداخل الفجوة المركزية 0 .من الحوبصلة؛ فإن الحويصلة تؤثر في كل من وسيلة الحث المناعية والمواد الحاملة الخاصة بمولد الضد. في نموذج آخرء يتم تحضير الحويصلة بشكل اساسي من حويصلات خلاف الحويصلات الشحمية. في نموذج آخرء تكون الحويصلات عبارة عن حويصلات نوفاسوم .Novasomes تكون Novasomes® عبارة عن حويصلات بوسيلاميلار شحمية خلاف الفوسفو تتراوح من حوالي 100 نانو متر إلى حوالي 500 نانو متر. يمكن أن تشتمل على Brij 5 72 ؛ كوليستيرول» حمض أوليك oleic acid وسكوالين ©8008160. تم توضيح جسيمات
نوفاسوم Novasomes بأنها عبارة عن مادة مساعدة فعالة لمولدات الضد (انظر» البراءة الأمريكية رقم 5,629,021 ورقم 6,387,373 ورقم 4,911,928 وبتم تضمينها هناك كمراجع بكاملها لكافة الأغراض). في واحدة من السمات؛ يتم تحديد التأثير الخاص بالمادة المساعدة بواسطة استخدام عامل مثل الشبة والتي يتم استخدامها في حوالي 0.05 إلى حوالي 9060.1 _من المحلول في محلول محلي منظم من الفوسفات. وعلى نحو can فإن الجسيمات النانو مترية يمكن أن يتم تحضيرها في شكل خليط مع بوليمرات تخليقية من السكريات (Carbopol®) والمستخدمة في شكل حوالي 5 من المحلول. تم الحصول على بعض المواد المساعدة؛ على سبيل المثال؛ من جزيئات عضوية معينة تم الحصول عليها من البكتريا والتي تؤثر في شكل عائل خلاف التأثير على مولد 0 الضد. ينطوي مثال على موراميل داي ببتيد (ل1-أسيتيل موراميل -ا- ألانيل -0-أيزو جلوتامين muramyl dipeptide (N-acetylmuramyl-L-alanyl-D- ([IMDP] ¢([isoglutamine [MDP ببتيدو جليكان بكتيري .bacterial peptidoglycan في نماذج أخرى؛ يمكن أيضاً استخدام مركبات هيموسيانين hemocyanins وهيمو إيرثرين 5 . يفضل في نماذج dime استخدام هيموسيانين من اللزيق الثقبي keyhole o(KLH) limpet 5 على الرغم من أنه يمكن استخدام مولوسكان molluscan أخرى ونوعيات هوموسيانين لمفصليات الأرجل ومركبات هيمو إرثرين . يمكن استخدام مواد مساعدة من بولي سكاريد متعددة أيضاً. على سبيل المثال؛ تم وصف استخدام العديد من المواد المساعدة من البولي سكاريد من المكورات Lgl على الاستجابات في الجسم المضاد من (Yin etal, 1989( hill إن الجرعات التي تنتج استجابات مثالية أو خلاف 0 "تك التي لا تنتج كبت يجب أن يتم استخدامها كما هو موضح )1989 (Yin et al, تكون الصور المتغيرة من البولي أمين 6 من البولي سكاريدات hemoerythrins مفضلة بشكل خاص Jie الشيتين chitin وشيتوسان chitosan ولاتي تشتمل علي شيتين chitin معالج بإزالة أسيتيل deacetylated في نموذج آخرء فإن مشتقات داي سكاريد آلف للدهون ثلاثي الببتيد («lipophilic disaccharide-tripeptide derivative ميوراميل داي ببتيد muramyl dipeptide 25 8 تم وصفه Lad يتعلق بالاستخدام في جسيمات شحمية صناعية تم
تشكيلها من فوسفاتيديل كولين phosphatidyl choline وفوسفاتيديل جلييسيرول .phosphatidyl glycerol تشتمل المواد المساعدة المناسبة الأخرى على عوامل مزدوجة الألفة وعوامل نشطة عند السطح؛ على سبيل Jal صابونين Saponin ومشتقات .(Cambridge Biotech) ©9521 Ji تشتمل المواد المساعدة المشتملة على صابونين على تلك التي تشتمل على القالب أ والقالب ج
بمفردهما وفي توليفة. تم وصف المواد المساعدة المعتمدة على صابونين المناسب في طلب البراءة الأمريكي الذي تم نشره رقم 20120107353 ورقم 20110081378 والذي تم تضمينه بواسطة الإشارة المرجعية لكافة الأغراض. يمكن أيضاً استخدام مواد خافضة للتوتر السطح surfactants من إعاقة غير أنيونية
(Rabinovich et al., 1994( 0 تكون الأوليجيو نيوكليوتيدات Oligonucleotides عبارة عن مجموعة مفيدة أخرى من المواد المساعدة )1988 (Yamamoto et al., تكون Quil A ولينثين عبارة عن مواد مساعدة أخرى والتي يمكن استخدامها في نماذج معينة. تكون مجموعة أخرى من المواد المساعدة عبارة عن مركبات إندو توكسين endotoxins تمت إزالة السمية منها مثل مركبات إندوتوكسين تمت إزالة السمية منها من الطلب الأمريكي رقم
5 4,866,034 . تكون مركبات إندو توكسين تمت إزالة السمية منها التي تمت تنقيتها فعالة في إنتاج استجابات مادة مساعدة في الفقاريات. وعلى الرغم من ذلك فإن مركبات إندوتوكسين يمكن أن يتم تضمينها مع مواد مساعدة أخرى لتحضير صيغ مادة مساعدة متعددة. على سبيل JE تم استخدام توليفة من مركبات إندوتوكسين تم إزالة السمية منها باستخدام تريهالوز داي ميكولات بشكل خاص كما تم وصفه في البراءة الأمريكية رقم . 4,435,386. تم استخدام تولفات من إندو
0 توكسينات مزال سمتيها مع تريهالوز داي ميكولات ومركبات شحمية سكرية إندو توكسينية تم استخدامها أيضاً (البراءة الأمريكية رقم 4,505,899) والذي يكون عبارة عن توليفة من مركبات إندوتوكسين مع هيكل جدال الخلية (CWS) cell wall skeleton أو ٠ CWS داي ميكولات تريهالوز» كما تم وصفه في البراءة الأمريكية رقم 4,436,727 ورقم4,436,728. ورقم 0 . تم أيضاً استخدام توليفات من CWS وتريهالوز ديا ميكولات بدون مركبات
إندوتوكسينات مزال سمتيها والتي تم وضعها ي الاعتبار بأنها مفيدة كما تم وصفه في البراءة الأمريكية رقم 4,520,019. سوف يعرف الماهر في المجال الأنواع المختلفة من المواد المساعدة التي يمكن ترافقها مع اللقاح بما في ذلك مركبات شحمية من ليزوفوسفو شحمي ألكيل «(ALP) alkyl lysophosphilipids و BCG ؛ وبيوتين (بما في ذلك مشتقات معالجة بالبيوتينيل (biotinylated derivatives من بين أشياء أخرى. يتم استخدام مواد مساعدة معينة في شكل أحماض تيكويك teichoic acids من Gram Wa . يشتمل ذلك على أحماض تيكويك شحمية «(LTA) lipoteichoic acids أحماض تيكوبك رببيتول (RTA) ribitol teichoic acids وأحماض تيكويك جليسيرول glycerol teichoic acid (/61). يمكن Lead استخدام نظائر تخليقية أخرى. Takada et) .(al., 1995 0 يمكن استخدام المواد المساعدة المتنوعة حتى تلك التي لا يتم استخدامها بشلك مشترك في البشر والتي يمكن استخدامها في فقاريات أخرى حيث على سبيل المثال؛ عند الرغبة في زيادة الأجسام المضادة إلى حد كبير لكي يتم الحصول على الخلايا T المنشطة. تكون السمية أو أي تأثيرات عكسية أخرى التي يمكن أن تكون Ble عن نتجية من أي مادة مساعدة أو (WIA على سبيل 5 المثال؛ يمكن أن تحدث باستخدام WIA ورمية غير مشعة lly تكون غير ذات صلة في تلك الظروف. يمكن تحقيق طريقة أخرى لحث استجابة مناعية بواطسة صياغة جسيمات نانو مترتية مع 'وسائل حث المناعة". تكون تلك عبارة عن رسائل Libs خاصةب الجسيم (سيتوكينات (cytokines لزيادة استجابة الجهاز المناعي. تشتمل المنشّطات المناعية على ؛ على سبيل المثال لا 0 الحصر؛ عدة سيتوكينات؛ ليمفوكينات lymphokines وكيموكينات chemokines مع مواد منبّهة للمناعة؛ مقوية للمناعة؛ وأنشطة مساعدة على الالتهاب؛ Jie إنترليوكينات interleukins Ae) سبيل المثال آحالء 2حالء دحال 4حااء 12-ااء 13-اا)؛ عوامل نمو (على سبيل المثال» خلية محبّبة-ملتهمة كبيرة —(GM) granulocyte-macrophage عامل منبّه للمستعمرات ¢((CSF) colony stimulating factor وجزيئات أخرى منبّهة للمناعة؛ مثل عامل (LAN agile lll 25 مركب FIt3 ترابطي» 87.1؛ 87.2؛ إلخ. يمكن إعطاء الجزيئات الأخرى
المنبّهة للمناعة في نفس الصيغة Jie الجسيمات النانومترية؛ أو يمكن إعطاؤها بشكل مستقل. يمكن إعطاء Wel البروتين أو ناقل التعبير المريّز للبروتين لإنتاج تأثير منبّه للمناعة. يمكن أن توجد الشّبة في نطاق مع حد منخفض من : حوالي 0.2 ميكرو جرام؛ حوالي 0.4 ميكرو جرام» حوالي 0.6 ميكرو جرام حوالي 0.8 ميكرو جرام؛ حوالي 1 ميكرو pba حوالي 2
ميكرو جرام؛ حوالي 3 ميكرو جرام؛ حوالي 4 ميكرو aba حوالي 5 ميكرو جرام؛ حوالي 6 ميكرو جرام» حوالي 7 ميكرو aba حوالي 9 ميكرو جرام؛ حوالي 10 ميكرو جرام؛ حوالي 15 ميكرو جرام» حوالي 20 ميكرو aba حوالي 25 ميكرو جرام؛ حوالي 30 ميكرو جرام؛ حوالي 35 ميكرو جرام» 40 ميكرو aba حوالي 45 ميكرو aba حوالي 50 ميكرو جرام؛ حوالي 60 ميكرو جرام؛ حوالي 70ميكرو cba حوالي 50 ميكرو جرام؛ حوالي 90 ميكرو جرام؛ حوالي 10 0 ميكرو
0 جرام؛ حوالي 110 ميكرو isa cabin 120 ميكرو cabin حوالي 130 ميكرو can حوالي 140 ميكرو جرام» أو حوالي 150 ميكرو جرام. يمكن أن توجد عند الشّبة نطاق مع حد علوي من : حوالي 10 ميكرو aba حوالي 15 ميكرو جرام؛ حوالي 20 ميكرو جرام؛ حوالي 25 ميكرو جرام» حوالي 30 ميكرو aba حوالي 35 ميكرو جرام» 40 ميكرو جرام؛ حوالي 45 ميكرو جرام؛ حوالي 50 ميكرو cabin حوالي 60 ميكرو جرام» حوالي 70ميكرو جرام؛ حوالي 80 ميكرو جرام؛
5 حوالي 90 ميكرو aba حوالي 10 0 ميكرو جرام؛ حوالي 110 ميكرو جرام؛ حوالي 120 ميكرو جرام» حوالي 130 ميكرو can حوالي 140 ميكرو جرام؛ حوالي 150 ميكرو جرام؛ أو حوالي 0 ميكرو جرام. في سمات محددة ؛ يكون نطاق الشّبة من حوالي 80 ميكرو جرام إلى ss 120 ميكرو aba أو حوالي 10 0 ميكرو جرام إلى حوالي 120 ميكرو جرام. يمكن أن توجد المادة المساعدة المعتمدة على الصابونين في نطاق مع حد منخفض من: حوالي
0 0.2 ميكرو جرام؛ los 0.4 ميكرو جرام» حوالي 0.6 ميكرو جرام حوالي 0.8 ميكرو جرام؛ حوالي 1 ميكرو جرام» حوالي 2 ميكرو جرام» حوالي 3 ميكرو جرام» حوالي 4 ميكرو pba حوالي 5 ميكرو جرام» حوالي 6 ميكرو جرام؛ حوالي 7 ميكرو جرام؛ حوالي 9 ميكرو جرام» حوالي 10 ميكرو جرام» حوالي 15 ميكرو aba حوالي 20 ميكرو aba حوالي 25 ميكرو جرام؛ أو حوالي 0 ميكرو جرام. المادة المساعدة المعتمدة على الصابونين يمكن أن توجد عند نطاق مع حد
5 علوي من: حوالي 10 ميكرو aba حوالي 15 ميكرو aba حوالي 20 ميكرو جرام» حوالي 25
ميكرو aba حوالي 30 ميكرو aba حوالي 35 ميكرو جرام؛ 40 ميكرو جرام؛ حوالي 45 ميكرو جرام» حوالي 50 ميكرو aba حوالي 60 ميكرو جرام؛ حوالي 70ميكرو جرام؛ حوالي 80 ميكرو جرام» حوالي 90 ميكرو جرام؛ حوالي 10 0 ميكرو aba حوالي 110 ميكرو cabs حوالي 120 ميكرو جرام؛ حوالي 130 ميكرو جرام؛ حوالي 140 ميكرو جرام؛ حوالي 150 ميكرو جرام؛ أو حوالي 200 ميكرو جرام. في سمات محددة ؛ يكون نطاق المادة المساعدة المعتمدة على الصابونين حوالي 5 ميكرو جرام إلى حوالي 20 ميكرو جرام أو حوالي 1 ميكرو جرام إلى حوالي 0 ميكرو جرام. تكون تلك الجرعات مناسبة على نحو خاص في الفتران حيث يمكن تعديلها لتناسب الاستخدام البشري بالاعتماد على الوزن النمطي Ll 20 جم في مقابل وزن أحد البشر الذي يصل لحوالي 0 60 كجم. طرق حث الاستجابة المناعية من مضاد MERS CoV تكون الأجسام النانو مترية مفيدة في تحضير تركيبات مولدة للمناعة لحث الاستجابة المناعية التي تمنح مناعة أو مناعية إلى حد كبير لفيروسات MERS CoV . يمكن أن تسهم كل من المناعية المخاطية والمناعية الخلوية في المناعة الخاصة بالعدوى والمرض. يتم إفراز الأجسام المضادة 5 بشكل موضعي في المسار التنفسي العلوي والذي يكون عبارة عن عامل أساسي أو في مقاومة العدوى الطبيعية. يتم تضمين الجسيمات الناعية الخاصة بالإفراز (SIGA) A في حماية المسار التنفسي العلوي وحماية مصل 196 من المسار التنفسي المنخفض. يتم حث الاستجابة المناعية بواسطة الحماية من العدوى من عودة العدوى بنفس الفيروس أو سلاسلة فيروسية مشابهة من الناحية الجينية. يمكن إعطاء الأجسام المضادة التي تم إنتاجها في العائل بعد التحصين باستخدام 0 جسيمات نانو مترية التي تم الكشف عنها هنا إلى آخرين وبالتالي توفر عملية إعطاء خاملة في الخاضعين. يوفر الكشف Jal) طريقة لإنتاج ألفة عالية من الأجسام المضادة ل .MERS-COV تم إنتاج الأجسام المضادة عالية الفعالية بواسطة التحصين باستخدام جسيمات نانو مترية هنا وتم إنتاجها بواسطة إعطاء التركية المولدة للمناعة التي تشتمل على جسيمات نانو مترية من MERS-CoV
لأحد الحيوانات وتجميع المصل و/أو البلازما من الحيوان وتنقية الجسم المضاد من المصل و/أو البلازما. في أحد النماذج؛ يكون الحيوان عبارة عن أحد البشر. في أحد النماذج يكون الحيوان من ابقر أو الخيول. في نموذج «AT يكون الحيوان البقي أو الخلي معالج جينياً. في نموذج آخر (Lind يقوم الحيوان البقري المعالج جينيا أو الحيوان من الخيول بإنتاج أجسام مضادة بشرية. في أحد النماذج تشتمل الطرق أيضاً على غطاء مادة مساعدة أو مركب حث مناعي. في نموذج إضافي يتم إعطاء الجسم المضاد بألفة عالية ونقية غلى خاضع بشري. في أحد النماذج يكون الخاضع في خطورة من عدوى /5]45-601/ا. يمكن أن تحث الجسيمات النانو مترية المناعة إلى حد كبير في فقاري (على سبيل المثال؛ أحد البشر) عندما يتم الإعطاء إلى الفقاري. ينتج عن المناعة إلى حد كبير استجابة مناعية في مقابل 0 جميمات نانو مترية التي تحمي أو تخفف العدوى أو على الأقل تتخفف أعراض العدوى في أحد الفقاريات المذكورة. في بعض الحالات؛ إذا تمت إصابة الفقاريات المذكورة؛ فإن تلك العدوى يمكن أن تكون عدوى ليس لها أعراض. يمكن أن لا تكون الاستجابة عبارة عن استجابة حماية ALS في تلك الحالة؛ فإن الفقاري المذكوي تتم غصابته بالعدوى باستخدام فيروس MERS CoV ؛ سوف يتعرض الفقاري غلى أعراض منخفضة أو مدى أقصر من الأعراض بالمقارنة مع الفقاري 5 غير المحصن. في أحد النماذج؛ يوفر الكشف طرق حث مناعة أساسية ضد عدوى فيروسية أو عرض واحد على الأقل منها في خاضع؛ تشتمل على إعطاء جرعة فعالة واحدة على الأقل من جسيم نانومتري. في نموذج AT ¢ يقلل الحث المذكور للمناعة الأساسية من مدة لأعراض MERS . في نموذج A] تشتمل طريقة لحث مناعة أساسية ضد عدوى فيروسية أو عرض واحد على الأقل منها في 0 خاضع؛ على إعطاء جرعة فعالة واحدة على الأقل من جسيم نانومتري. في نموذج OAT يكون الخاضع المذكور عبارة عن كائن ثديي. في نموذج OAT يكون الكائن الثديي المذكور عبارة عن أحد الأشخاص . في نموذج آخرء تتم صياغة الجسيم النانومتري المذكور بواسطة Sale مساعدة أو منشّط مناعي. في أحد ez Sail) يمكن أن تكون الجرعة من كل مولد ضد الموجودة في التركيبة حوالي 0.2 5 ميكرو cha حوالي 0.4 ميكرو جرام» حوالي 0.6 ميكرو جرام حوالي 0.8 ميكرو جرام؛ حوالي 1
ميكرو cabin حوالي 2 ميكرو جرام؛ حوالي 3 ميكرو aba حوالي 4 ميكرو جرام؛ حوالي 5 ميكرو aba حوالي 6 ميكرو aha حوالي 7 ميكرو cabin حوالي 9 ميكرو جرام؛ حوالي 10 ميكرو جرام» حوالي 15 ميكرو pba حوالي 20 ميكرو جرام؛ حوالي 25 ميكرو جرام؛ حوالي 30 ميكرو جرام» حوالي 35 ميكرو aba 40 ميكرو aba حوالي 45 ميكرو جرام؛ حوالي 50 ميكرو جرام؛ حوالي 60 ميكرو cabin حوالي 70ميكرو cabin حوالي 80 ميكرو جرام؛ حوالي 90 ميكرو جرام؛ حوالي 10 0 ميكرو aba حوالي 110 ميكرو cha حوالي 120 ميكرو جرام؛ حوالي 130 ميكرو جرام؛ حوالي 140 ميكرو aba أو حوالي 150 ميكرو جرام. على سبيل المثال» يمكن قياس الكميات طبقاً لمحتوي بروتين MERS الشوكي. على سبيل المثال؛ يكون الجسيم النانو متري عبارة 1 ميكرو جرام حوالي 1 ميكرو جرام لبروتين MERS شوكي. 0 الأجسام المضادة التي تم إنتاجها بواسطة التحصين باستخدام جسيمات نانو مترية تحث الأجسام النانو مترية التي تم الكشف عنها هنا إنتاج أجسام مضادة ل idle MERS-COV الألفة في الخاضع. أوضحت الألفة العالية الخاصة بالأجسام المضادة ألفاع أعلى بالمقارنة مع الأجسام المضادة ل MERS=CO-V التي تم إنتاجها lly توضع ألفاع عالية مع الأجسام المضادة من MERS-CO-V التي تم إنتاجها بواسطة طرق تقليدية lo) سبيل المثال» طريقة 5 عرض الملتهمة انظر 2014 .(Zhang et al. يشير المصطلح "Ad غلى التفاعل بين القمة اللاصقة وموضع ربط مولد الضد من الجسم المضاد. يمكن أن يتم تحديد الألفة. على سبيل (JE باستخدام المعادلة التالية التي الثم زيما Re حيث = KA ثابت الألفة ؛ [AD] = التركيز المولاري من مواضع الارتباط التي لم يتم شغلها 0 على الجسم المضاد؛ [AQ] = التركيز المولاري من مواضع الارتباط التي لم يتم شغلها على alge الضد؛ و[5/-89] = معقد_التركيز المولاري من الجسم المضاد alge الضد. تصف KA كيفية أن معقد الجسم المضاد - مولد الضد يكون عند النقطة التي يتم فيها الوصول إلى التعادل. تكون الفترة الزمنية التي تم أخذها معتمدة على معدل الانتشار وتكون مشابهة لكل جسم مضاد.
leg الرغم من cell فإن الأجسام المضادة عالية الألفة سوف رتبتبط بكمية أكبر مع مولد الضد في فترة زمنية أقصر بالمقارنة مع الأجسام المضادة منخفضة الألفة. يمكن أن تتنوع KA (ثابت ألفة) من الأجسام المضادة التي تم إنتاجها ويمكن أن تتنوع في مدى من بين حوالي 105 مول - 1 غلى حوالي 10 مول -12 أو أكثر. يمكن أن يتم التأثير على KA بواسطة العوالم التي تشتم على رقم هيدروجيني؛ ودرجة الحرارة والتركيبات الخاصة بالمحلول المنظم.
يمكن أن تكون الأجسام المضادة المنتجة عبارة عن أجسام مضادة متعددة النسيلة أو أجسام مضادة أحادية النسيلة. يمكن قياس ألفة الأجسام المضادة أحادية النسيلة بشكل دقيق بسبب أها متجانسة وانتقائية بالنسبة للقمة اللاصقة الفردية. تكون الأجسام المضادة أحادية النسية غير متجانسة (Sang أن تشتمل على خليط من الأجسام المضادة من العديد من الألفات المتعددة
0 الخاصة بالتعرف على القمة اللاصقة وبالتالي يمكن تحديد الألفة المتوسطة فقط. يمكن قياس ألفة الجسم المضاد بواسطة أي وسائل مستخدمة في لمجال بما في ذلك؛ على سبيل المثال وليس الحصر استخدام مستشعرات حيوية Jie رئين البلازمون السطحي والذي يشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر على استخدام المستشعرات الحيوية Jie رنين البلازمون السطحي (على سبيل المثال» (Biacore . تكون وحدات الرنين متناسبة مع درجة الارتباط من الرابطة القابلة
5 للذويان في الماء بالنسبة لمستقبل ثابت (أو جسم مضاد قابل للذويان لمولد ضد ثابت). يسمح تحديد كمية الارتباط مع التعادل الخاص بتركيزات معروفة مختلفة من المستقبل (الجسم المضاد) والمادة الرابطة alse) البروتين) بحساب ثابت التعادل (KD « KA) ومعدلات خاصة بالفصل والارتباط kone koff) ). على سبيل المثال» تكون KD ) ثابت الانفصال المتعادل equilibrium dissociation
]000580 ) عبارة عن نسبة من kon/ Koff بين الجسم المضاد و Aga الضد الخاص به . ترتبط KD وألفة على نحو عكسي . كلما كانت قيمة KD أقل ( جسم مضاد بتركيز أقل )؛ كلما كانت الألفة عالية الخاصة بالجسم المضاد. يكون لمعظم الأجسام المضادة قيم KD في بقيمة ميكرو مولار منخفضة (10 -6) إلى قيمة في مدى بالنانو ميكرو مولار (10 -7 إلى 0 -9). تم أخذ الأجسام المضادة عالية الألفة على نحو عام في الاعتبار حيث يكون لها dad
5 منتخفضة في نطاق النانو ميكرو مولار (10 -9) Ally تكون عبارة عن أجسام مضادة عالية
الألفة las بقيمة في نطاق بيكو مولار (10 -12) أو أقل (على سبيل المثال في مدى 10 - 3 إلى 10 -14). في أحد النماذج؛ تنتج الأجسام المضادة مناعة باستخدام الجسيمات النانومترية الواردة بهذا الكشف التي بها مدى KD .من حوالي 10 -6 إلى حوالي 10 -15؛ من حوالي 10 -7 إلى حوالي 10 -15؛ من حوالي 10 -8 إلى حوالي 10 -15,؛ ومن حوالي 9-10 إلى حوالي 15-10 من حوالي 10 -10 إلى حوالي 15-10 Jos 10 -11 إلى حوالي 10 -15, حوالي 10 -12 إلى حوالي 10 -15»؛ حوالي 10 -13 إلى حوالي 10 -14؛ حوالي 10 -13 إلى حوالي 15-10 وحوالي 10 -14 إلى حوالي 10 -15. في نموذج مفضل»؛ تنتج الأجسام المضادة مناعة باستخدام الجسيمات النانومترية الواردة بهذا الكشف التي بها مدى KD من حوالي 10 -10 إلى حوالي 10 -14.
0 تنتج الأجسام المضادة مناعة باستخدام الجسيمات النانومترية الواردة بهذا الكشف التي بها معدل منخفض لثابت الانفصال من ((KOFf) اذي يوضح أنها ترتبط بشدة مع مولِّد الضد. في أحد oz ail تنتج الأجسام المضادة مناعة باستخدام الجسيمات النانومترية الواردة بهذا الكشف التي بها مدى من Koff حوالي 10 -3 مولار -1 إلى حوالي 10 -13 مولار -1 ؛ من حوالي 10 -5 مولار -1 إلى حوالي 10 -13 مولار -1 ؛ من حوالي 10 -6 مولار -1
5 إلى حوالي 10 -13 مولار -1 ؛ من حوالي 10 -7 مولار -1 إلى حوالي 13-10 مولار -1 ؛ من حوالي 10 -8 مولار -1 إلى حوالي 10 -13 مولار -1 ؛ من حوالي 10 -9 مولار -1 إلى حوالي 10 -13 مولار -1 ؛ من حوالي 10-10 مولار -1 إلى حوالي 10 -13 مولار -1 ؛ من حوالي 11-10 مولار -1 إلى حوالي 13-10 مولار -1 ؛ أو من حوالي 12-10 مولار -1 إلى حوالي 13-10 مولار -1 . في نموذج Al تنتج الأجسام
0 المضادة مناعة باستخدام الجسيمات النانومترية الواردة بهذا الكشف التي بها مدى Koff من حوالي 4-10 Vso -1 إلى حوالي 10-10 مولار -1 ؛ من حوالي 10 -4 مولار -1 إلى حوالي 10 -9 مولار -1 ؛ أو من حوالي 10 -4 Noe -1 إلى حوالي 8-10 Me -1. تنتج الأجسام المضادة مناعة باستخدام الجسيمات النانومترية الواردة بهذا الكشف التي بها معدل
5 ارتباط عال (Kon) يوضح أنها ترتبط بشدة مع dpe الضد. في أحد النماذج» تنتج
— 4 6 —
الأجسام المضادة de lic باستخدام الجسيمات النانومترية الواردة بهذا الكشف التي بها مدى من
10 مولار إلى حوالي 4 10 ss من حوالي 10 3 مولار إلى حوالي 10 8 مولار» من Kon مولار» من حوالي 10 4 مولار إلى حوالي 10 6 مولار» من حوالي 10 4 مولار إلى حوالي 7 مولار ¢ من حوالي 510 مولار إلى حوالي 710 مولار ¢ أو من حوالي 510 مولار إلى 510
حوالي 10 6 مولار.
تم إنتاج الإجسام المضادة بواسطة التحصين باستخدام جسيمات نانو مترية تم الكشف عناه هنا Ally تعادل فيروس .MERS-COV يمكن أن يتم تعادل الأجسام المضادة بشكل كبير ويمكن أن تعادل واحدة أو أكثر من السلالات الفيروسية MERS-CoOV وأجزاء مغلفة أو فيروسات كورونا أو الأجسام المضادة التي يمكن أن تعادل فقط سلالة فيروس \MERS-COV يمكن قياس ثبات
0 التتعادل الخاص بالأجسام المضادة بواسطة وسائل مستخدمة على نحو معروف في المجال والتي تشتمل؛ على سبيل JU ل الحصر على؛ اختبار تعادل اختزال الفلوروسنت Fluorescence (FRNTS50) Reduction في اختبارات تعتمد على الخلية في المعمل Allg تقيس كمية الفيرون الذي تم إطلاقها من الخلايا المسحنة والاختبارات في المعمل التي تقيس gael) في الحيوان المحصن .
5 تم توضيح الكشف المذكور ايضاً واسطة الأمثلة التالية والتي يجب أن لا يتم أخذها في الاعتبار بأنها أمثلة حصرية. تم تضمن محتويات كل المراجع والبراءات وطلبات النشرات المطبوعة المذكورة في الطلب الحالي Lay الأشكال كمراجع هنا بكاملها. المثال رقم 1 إنتاج جسيمات sili مترية من نوع MERS CoV Spike
0 تتم إنتاج الجسيمات النانو مترية بواسطة التعبير المفرط عن بروتين MERS CoV Spike (الشكل رقم 7 8( في فيروس عصوي في خلايا 59 . ودعد تنفية جسيمات VLPs النانو مترية المشتملة على بروتين Spike فإنه يتم استخلاصها بشكل أساسي في صورة ترايم (الأشكال 4 و 5 المثال رقم 2
حث الاستجابة المناعية باستخدام جسيمات نانو مترية MERS CoV Spike تم إعطاء VLPs إلى الفئران كما هو موضح في الجدول رقم 1 سحب مادة قالب sale شبة de yall مولد مجموعة الد مساعدة [1/ا | مساعدة الضد * | التحصين | المجموعة عدة 1 Be | (ميكرو (أيام) | (كميكروجا | (120مد | جرام) | الملقى Nd) م( كروجرام) 5 1 10.0 10 0.14/6 2 1.4 2 3.0 10 0.14] 2 1.4 5 3 1.0 10 0.14] 2 1.4
MER
5 5- 4| CoV 3.0 + 10 0.14 | 0.2 1.4 5 5 1.0 + 10 0.14] 0.2 1.4
— 4 8 — 3.0 + 10 0.14] 0.2 1.4 7 10.0 + 10 0.14] 0.2 1.4 5 3.0 10 0.14] 0.2 1.4 5
SARS
. + . . coy| 30 10| 0.14| 0.2 1.4 5 3.0 + 10 0.14] 0.2 1.4 5 وعند نهاية الفترة التي تصل إلى 45 يوماً؛ تم استخلاص pall من الفئران لكي يتم اختبار الاستجابات المناعية. يوضح الشكل رقم 6 عيارات الجسم المضاد المتعددة الخاصة hilly التي تم إعطاؤه إما جسيمات نانو مترية من SARS CoV Spike من VIP أو جسيمات نانو مترية من MERS CoV Spike من ©ا/ا. تم الحصول على الاستجابة الأعلى باستخدام قالب M1 5 المثال رقم 3 الجلوبولين المناعي البشري لمضاد MERS-CoV الفعال المنتج من صور بقرية عبر الكروموسوم من البقر التى تبط MERS-CoV فى call الحى
لكي يتم توضيح أن مضاد الأجسام المضادة ل 196 MERS CoV والجلوبولين المناعي الذي تم الحصول عليه من أبقار 16 بعد التلقيح يمكن أن يتم تعادله بواسطة MERS CoV في المعمل وفي الكائن all حيث يتم إعطاء ثلاث لقاحات/001 MERS تجريبية لثلاث مجموعات منفصلة من أبقار . ©1 ولكي يتم حث الأجسام المضادة بعيارات التعادل ب MERS 5 607 العالية. تم اختبار اللقاح الأول بكامله من السلالة Jordan ولقاح (clade A) MERS- CoV virion (WKV) ؛ كان AG الثاني عبارة عن جسيمات نانو مترية من لقاح Al-Hasa (clade B) MERS-CoV Spike (SN) وكانت الثلاثة هي لفاح Al-Hasa MERS- CoV Spike protein pDNA . تم الوصول إلى لقاح pPDNA بحيث يكون به مناعة مخفضة بشكل ضعيف بواسطة الاختبار في الكائن الحي ولم يتم تقييمه بشكل إضافي (لم يتم عرض 0 البيانات). وعلى الرغم من ذلك؛ فإن dias النقاهة والجلويولين المناعي النقي من IgG من كل من WKV (يطلق عليه SN (SAB-300 (يطلق عليه 588-301) تم تلقيحه باستخدام Te ويكون قادراً على التعادل التشابكي الخاص بالفيروس في المعمل ولا يحث الدخول المعتمد على الجسم المضاد من MERS-CoV بداخل خلايا 8 Raji بشرية ويتم الحث على نحو سريع من خلال العدوى الفيروسية (سلالة (Erasmus في نموذج فأري به عدوى منتقلة -05م 00104 من .MERS-CoV الطرق والمواد الدراسات الحيوانية الانتساخ البقري عبر الكروموسوم (TC) وإنتاج الجسم المضاد تم إنتاج Te البقري كما تم وصفه في Matsushita, et al.
PLoS One, 2014. 9)3(: p. Sano, et al.
PLoS One, 2013. 8(10): p. 678119, and Kuroiwa, 0 ,690383 et al., Nat Biotechnol, 2009. 27(2): p. 173-81 . وعلى نحو Tools ¢ paisa يتم استخدامه في الدراسة الحالية وهو متجانس فيما يتعلق بالمعالجات في جينات جلوبولين مناعي بقري باطنية النمو (-/-ا6١ (IGHM=/= IGHML1~/= ويمكن أن تحمل كروموسوم صناعي بشري (HAC) human artificial chromosome يتكون من شظية fragment الكروموسوم
— 0 5 — 4 والتي تشتمل على موضع سلسلة ثقيلة من جلوبولين مناعي وشظية كروموسوم بشري 2 والتي تشتمل على موضع سلسلة خفيفة كابا من جلوبولين مناعي كامل. إنتاج cling yall الكاملة غير المنشطة تم إنتاج فيرونات MERS-CoV منطشة بالكامل Lad يتلعق بالتلقيح بواسطة أوساط تجميع من خلايا 001-561 Vero تمت إصابتها باستخدام سلاظلة 01030-113/2012ل ( GenBank ((KCTT76174.1 تم تعريض ل 4x108 من MERS-CoV للمعالجة بالإشعاع باستخدام مصدر كويالت حتى يتم تحقيق جرعة من 14805/ا6 . تم اختبار المادة على نحو el فيما يتعلق بالتثبيط. لم يتم اكتشاف أي إشارة معينة ل MERS-CoV في sale لها مسار معالج بالإشعاع. 0 بروتين جسيم نانو مترزي من MERS-CoV Spike تم إنتاج جسيمات نانو مترية من بروتين MERS-CoV spike من سلاظة Al-Hasa منقاة كما تم وصفها في 2014 Jeg.
Coleman et al. نحو مختصر فإن خلايا 51 عند 3-2 x 10 6 خلية/ Je تتم إصابتها باستخدام فيروس عصوي خاص ناتج عودة ا AT تمت حضانة الخاليا المصابة باستدام التقليب المستمر عند 27 +2 م وتم التجميع عند 68 -72 hpi بواسطة 5 الطرد المركزي عند 4000 X العجلة لمدة 15 دقيقة. تم استخلاص البروتينات النبضية من الأغشية الخلوية مع مادة منظفة غير أنيونية ومادة غير قابلة للذويان تمت إزالتها بواسطة الطرد المركزي 10000 x العجلة sad 30 دقيقة. تمت تنقية بروتين Spike باستدام تولفة من تباد الأنيون والألفة والفصل الكروماتوجرافي باستبعاد الحجم. وأثناء التنقية؛ فإن معظم المادة المنظفة تتم إزالتها ويتم السماح لترايمرات بروتين 50168 بأن تشكل جسيمات خلية دقيقة من البروتين - 0 البروتين عالية الترتيب. وتمت التنقية Lad يتعلق بجسيمات في حجم النانو في مرشح 0.2 ميكرون وتم التخزين عند -80 م. تحصين ب 16 بقري وكما هو موضح في الشكل رقم 19( هناك ثلاثة من الصور البقرية من 16 في المجموعة 1 (#2244؛:#2254 & 2252 )وتم التحصين باستخدام فيروس MERS-COV الذي تم قتله
— 1 5 — بالكامل (WKV) عند 2-1 x 108 من PPE /الجرعة التي تمت صياغتها باستخدام المادة المساعدة 25 (Seppic) Montanide ISA في شكل مستحلب cu) في ماء بالإضافة إلى مادة حث من QUIT A مناعية مشتقة من الصابونين (Accurate Chemicals) 23 تلقيح اثنين من Te البقري في المجموعة 2 )#2183 & #2178( باستخدام جسيم نانو متري ناتج عودة الارتباط MERS-CoV Spike Nanoparticle (SN) عند 2 مجم/الجرعة تمت صياغتها باستخدام مادة مساعدة من 206 Montanide ISA في شكل مستحلب cu) في ماء بالإضافة إلى ...28 Quil . تم تحصين اثنين من صور 16 البقرية في كلا المجموعتين 5 مرات عند فواصل من ثلاثة غلى أربعة أسابيع. دراسات الاختبار ل MERS-CoV فى الكائن al فى فثئران [hDPP4 غدية فيروسية 0 تمت إصابة فتران hDPP4 BALB/C تم نقل العدوى لهم باستخدام سلسلة من Erasmus Jeg. strain MERS-CoV نحو مختصر تم حقن BALB/C بدالخ البريتون باستخدام 0 أو 500 ميكرو جرام من die المقارنة السلبية أو جلوبولين مناعي خاب بالاختبار تم تجميعه من الصور البقرية ( 588-300 أو 588-301). وبعد اثنى عشرة ساعة؛ تمت إصابة لافئران من خلال الأنف ب MERS-CoV (1x105 PFU) بحجم (AS من 50 ميكرو لتر. لكي 5 1 يتم الحصول على عيارات فيروسية » تمت إزالة الرئات في PBS وتم التجانس باستخدام وسيلة تجانس يدوية. تمت معايرة الفيروس على Vero 81 WIA . تم التعبير العن العيارات الفيروسية في شكل [PFU جم من النسيج ل MERS-CoV النتائج والمناقشات إنتاج القيم الخاصة h IgG. الخاص بمولد الضد في حيوانات Tc تمت إجراء تحليل ELISAs لبروتين MERS-CoV Spike لتقييم الاستجابة الخاصة ب 6 الخاصة بمولد الضد في TC من النوع البقري يلي ذلك المعالجة المناعية باستخدام WKV أو SN (الشكل رقم 9ب) و 588-300 و 588-301 (الشكل رقم 9 ج). ينتج عن ELISA استجابة 1965 50146-80661026 MERS-CoV قوية عند تلقيح ثاني aig (V2)
الحفاظ على العيارات العالية خلال التحصين النهائي (V5) بالنسبة لكل من المصل و-5/88 0 و 588-301 (الشكل رقم 9). أوضحت تلك البيانات أن هناك عيارات عالية من الأجسام المضادة ل 0196 تستهدف بروتينات MERS-CoV والتي تم إنشاؤها من الصور البقرية ل To التي تم تحصينها باستخدام WKY أو SN وأن الجلويولينات المناعية تحتفظ بالنشاط يعد التنقية. التحصين في المعمل ل MERS-COV بواسطة الأمصال و 588-300 و SAB-301 لاختبار التعادل باختزال الفلوروسنت -9650 من الاختزال (FRNT50) تم إجراء اثنين من اختبارات التعادل لكي يتم تحديد احتمالية التعادل الخاصة ب 588-300 و SAB-301 في المعمل. تم اختبار الأمصال من الصورة البقرية الخاصة بالتحصين من -588 0 300و 588-301 وتم الاختبار Lad يتعلق بالدورة الخاصة بتثبيط العدوى الخاصة ب MERS-CoV في المعمل باستخدام اختبار تعادل اختزال الفلوروسنت (FRNTS0) واختبار التعادل الخاص بالعدوى الفيروسية. تم تسجيل اقرير اختبار Lad FRNT يتعلق بالعدويى باستخدام الفلوروسنت وتم تقرير اختبار التعادل الخاص بالعدوى الفيروسية باستخدام الإتاحة الحيوية للخلية. 5 .تم إجراء اختبار FRNT50 على الأمصال Lad (الشكل رقم 110( 588-300 و 5858-1 (الشكل رقم 10ب). تم اكتشاف أن .1/2 #2244 البقري ينتج جسم مضاد متعادل عال العيارات كما هو الحال مع 2/ من الصور البقرية #2178 5 #2183 . dey المقارنة مع كمية مكافئة من الجسم المضاد للأرانب من 5018 من die المقارنة الموجبة والتي تتم تنقيتها بالألفة من مولد الضد فإن أمصال من 72 16 البقري تكون متعادلة بشكل أكبر. تكون تلك 0 البيانات متوافقة مع النتائج ELISA الخاصة بمولد الضد في الشكل رقم 9ب. تمت تنقية SAB-300 وتمت التنقية من 196 من V2 #2244 بقري وتمت التنقية ل SAB-301 وتمت التنقية من 0196 من V2 من #2178و#2183._والتي تم اختبارها بد ذلك فيما يتعلق بالتعادل في نفس اختبار FRNTS0 أوضحت البيانات أن 588-300 و SAB-301 تنتج مستويات عالية مشابهة من عيارات الجسم المضاد المتعادل (الشكل رقم 10ج). وبالمقارنة مع 5 كميات مكافئة من dal مولد الضد الموجبة مع التنقية من الجسم المضاد لذ Spike فإن كل من
المستحضرات 196 العالية يكون لها فعالية أكبر ويكون بها تعادل من MERS-CoV الذي يوضح أن كل من 588-300 و 588-301 قادراً على تثبيط العدويى من MERS-CoV في المعمل. وعلى نحو إضافي فإن 588-300 و 588-301 cus تعادل كبير خاص MERS— 5 607 الذي ينمو في Vero E6 WIA ؛ حيث أن المصل خلاف عينة المقارنة لا يكون له تأثير هام على عدوى MERS-CoV من خلايا 56 Vero (الشكل رقم 111( إن المصطلحات الخاصة ب MERS-CoOV الناتج عن العدوى الذي تم إطلاقة من WAN مع MERS-COV الذي تمت معالجته بشكل مسبق باستخدام 588-300 يكون أقل من حد الاتشاف الخاص بالاختبار TCID50) 158 / مل؛ الشكل رقم 111( مما يوضح أن SAB-300 يكون عبارة 0 عن جسم مضاد متعادل قوي. كانت مستويات MERS-CoV ناتج العدوى الذي تم إطلاقه من الخلايا مع MERS-CoOV المعالج بشكل مسبق باستخدام 588-301 Jif من حد الكشف الخاص بالاختبار TCID50/mI) 158 ¢ الشكل رقم 111( عند كل التخيفات المتوقعة باستثناء 1 8000 15: 16000 التي تقترح أن مصل 588-301 يكون Ble عن جسم مضاد متعادل قوي ولكن ليس كمثبط مثل 58-300. لايسبب 588-300 و 588-301 التحسين في الجسم المضاد من MERS-CoV لكي يتم توضيح أن فيروسات MERS-CoV مرتبطة بالأجسام المضادة فإنها لا تسمح بدخول الفيرونات بداخل الخلايا التي لا تصاب على نحو طبيعي بالعدوى» وخلايا (Raji وسلالة الخلية 8 البشرية التي تم حملها والتي لا تتم إصابتها بشكل نمطي بالعدوى بواسطة MERS-COV والتي تم اختبارها للوصول إلى ما إذا كان وجود الأجسام المضادة من MERS يمكن أن يسمح بالانتساخ الخاص RNAS فيروسي ويمكن إطلاقه من الفيروس الحي. تمت إصابة خلايا Raji باستخدام الحضانة المسبقة لذ MERS-CoV مع 588-300 و 588-301 Jal) رقم 11ب). تم إجراء RT-PCR الخاصة ب MRNA فيروسي و 161050 على أوساط عند 8 ساعة بعد العدوى لكي يتم اختبار العدوى. لا يمكن Glass) اختبار 101050 بواسطة Jl MERS-CoV يتم إطلاقها من Raji WIA التي توضح أنها لم تتم إصابتها بالعدوى 5 بواسطة /1455-001. وعلى العكس من ذلك؛ فإن الاختبار المذكور يمكن أن تتم معالجته على
نحو مشابه باستخدام خلايا 6 lly Vero تتم إصابتها بشكل نمطي بواسطة MERS-CoV التي تنتج مستويات عالية من الفيروسات عند 48 ساعة بعد العدوى (لم يتم توضيح البيانات). لكي يتم تحديد ما إذا كان هناك MERS-CoV RNA قد تم اكتشافه في خلايا Raji المصابة ب MERS-CoV بعد الحضانة المسبقة باستخدام 588-300 و588-301 . تم استخلاص RNA من الخلايا المصابة وتم التحليل بواسطة PCR في الزمن الفعلي Tagman
مع بادئات خاصة ب MERS-CoV التي تم انتساخها على نحو جديد بواسطة RNA ( بادئ أمامي) (الشكل رقم 11ب)._لم يتم الاكتشاف الهام الخاص ب MERS-CoV الذي تم انتساخه حديثاً بواسطة RNA فيروسي (مجموعة بادئ أمامي) في خلايا Raji التي تمت إصابتها باستخدام MERS-CoV بمفرده؛ وتمت الإصابة باستخدام due مقارنة سالبة غير خاصة ب
sli hIgG 0 من بلازما ملحقة بشكل مسبق أولية باستخدام A مصابة باستخدام MERS- CoV تمت معالجتها بشكل مسبق باستخدام 588-300 أو 588-301. أوضحت تلك البيانات أنه لا يوجد تحسين يعتمد على الجسم المضاد lad يتعلق بالعدوى ب MERS-CoV المسببة بواسطة SAB-300 أو 8-301م5. تثبيط انتساخ MERS-CoV في الكائن الحي
5 .تم الاختبار بشكل فعال lad يتعلق ب SAB-300 و 588-301 في النموذج الفأري من .MERS-CoV لا يسمح للفئران ب MERS-CoV ؛ eg الرغم من ذلك عندما يتم نقل العدوى لها باستخدام التعبير الغدي الفيروسي الذي يعبر عن مستقبل MERS-COV ببتيداز داي ببتيدل بشري 4 (100©64) ؛ حيث تكون تلك المواد متاحة وأيضاً الفيروس الانتساخي ( Zhao, 4970-5 .م :)111(13 .2014 al., Proc Natl Acad Sci U 5 A, ]6). لكي يتم اختبار
20 النشاط المضاد الفيروسي من الأجسام المضادة ل «Te تم نقل الإشارة إلى الفئران BALB/c )8-6 أسابيع) بداخل الأنف مع 2.5 Xx 10 8 من PFU من Ad5-hDPP4 في 75 ميكرو لتر من PBS وعند 5 أيام بعد نقل BLE) تمت معالجة الفئران بواسطة الحقن بداخل البربتون باستخدام 100 أو 500 ميكرو aha جرعة من عينة المقارنة hlgG أو SAB-300 أو 588-301 .. وبعد 12 ساعة؛ تم حقن الفئران بداخل الأنف باستخدام MERS-CoV 1
(PFU 510( 5 في حجم إجمالي 50 ميكرو لتر._لم يتم إعطاء أي جسم مضاد غضافي على
مدى ال 5 أيام من الحقن. وعند الأيام 1؛ 3 و5 بعد عدوى الفثران يتم التخدير وتم فصل الرئات الخاصة بالفئران. لكي يتم الحصول على عيارات الفيروس» تم تجانس الرئات في PBS باستخدام وسيلة تجانس يدوية وتمت التنقية بواسطة الطرد المركزي وتمت المعايرة على خلايا Vero (الالشكل رقم 12). تم اكتشاف أن حوالي 1 * 10 6 [PFU مجم من نسيج الرئة في المجموعة التي لم تتم معالجة الرئات بها والمجموعة التي استقبلت die مقارنة سالبة من IgG بشري عند اليوم 1 و3 بعد العدوى باستخدام عيارا منخفضة إلى x1 10 5 عند 5 dpi . تم حقن الفئران باستخدام إما 100 ميكرو aha أو 500 ميكرو pha من 588-300 ؛ حوالي 50 ضعف أو حوالي 500 ضعف من الاختزال على الترتيب حيث تم اكتشاف عيارات الفيروس عند اليوم 1 بعد العدوى بالمقارنة مع مجموعة حقن 1196 (الالشكل رقم 112( وقبل اليوم 3 من 0 الإصابة؛ فإن الاختزال في عيارات الفيروس يكون عبارة عن 100 ميكرو جرام من المجموعة عند حوالي 5000 ضعف بينما يكون هناك عيارات في الفئران التي استقبلت 500 ميكرو كرام أسفل مستوي الاكتشاف. وعند اليوم 5 بعد العدوى؛ كانت كل من عيارات الفيروس في كل من المجموعات المعالجة أقل من مستوي الاكتشاف (الالشكل رقم 12أ)._ تم الوصول إلى اختزالات مشابهة في عيار الفيروس فيما يتعلق بالجسم المضاد J 588-301 باستثناء أن عيارات الرئة 5 تتكون أعلى في اليوم 1 بعد العدوى بالمقارنة مع الفثران التي تمت معلاجتها ب 588-300 (الالشكل رقم 12ب). وقبل اليوم 5 من العدوى» تتم معالجة كل Oh) بعيارات الفيروس تحت مستوي الاكتشاف (الالشكل رقم 12ب). اوضحت تلك البيانات أن كل من 588-300 و 5898-1 تكون قابلة لحماية الفئران من عدوى /05]45-001ا باستخدام حقن وقائي 0 المثال رقم 4: تحليل الأجسام المضادة في الحيوانات لاتي تم تحسينها باستخدام جسيمات نانو مترية لبروتينات (5) MERS-CoV Spike تم تثبيت شراهة اثنين من الأجسام المضادة من اثنين من TC من الصورة البقرية ( and #2178 3) باستخدام لقاح جسيم نانو متري يلي ذلك 5 MERS-COV مجموعات من التحصين كما هو موضح في الشكل رقم 1 أ والمثال رقم 3 حيث يتم اختبار تحليل لألفة مضاد 5 (Biacore™) 5 . تم اختبار الشراهة الخاصة بالأجسام المضادة في مصل خاص بالحيوانات
المذكورة بعد التلقيح 3 (73)؛ التلقيح 4 (V4) ؛ التلقيح 5 (75). وعلى نحو مختصر؛ وياستخدام (id 8/6 المقترنة مع الشريحة CMS فإن مصل TC البقري من 196 قد تم الحصول عليها بالنسبة لخلية تدفق. تم حقن مولد بروتين MERS Spike عند 0؛ 20 و40 نانو مولار عند تدفق خلية خاص ب 180 ثانية يلي ذلك بواسطة الارتباط الخاص ب 600 ثانية. تم استخدام نموذج موائمة من 1: 1. تم قياس معدلات الارتباط والانفصال في شكل دالة للزمن وتم التخطيط على
مخطط ارتباط وعدد ارتباط حيث أن ثابت عدم الارتباط تم حسابه وتم حساب معدلات الارتباط وعدم J لارتباط وتم توضيح النتائج في الشكل رقم 13 وفي الجدول رقم 2
ارتباط حركيات alse ضد ل 5 MERS-COV مع 196 TC بشري من الأبقار v3 2178 6019| 4-10x5.69| 8-10x9.45 v4 2178 | 510x1.44| 7-10x1.79|12-10x 1.24
410x9.80| 7-10x1.23|12-10x1.25 |2178 5لا
v32183| 410x7.97| 7T-10x3.90|12-10x 4.89
v4 2183 | 510x1.07| 8-10x1.04|14-10x9.78
v52183| 510x 1.10 8-10x1.71|13-10x 1.57 الجدول رقم 3 يوضح ألفة مضاد 00/05 51 يتم إنتاجه بواسطة عرض الملتهمة كما تم الكشف عنه في (2014) Virol. .ل Ying ©] al. . يتم إنتاج مقارنة خاصة بالبيانات في اثنين من
الجداول التي توضح أن KD تم تقريرها ومعدلات KOFf من الجسم المضاد من MERS-CoV 5 التي تم إنتاجها خلال عرض الملتهمة والتي تكون عبارة عن ترتيبات خاصة بالسعة أقل من استجابات مضاد 5 متعدد النسيلة والذي يتم حثه في Te من البقر.
MERS-CoV RBD mAb ارتباط حركيات من ((2014) .Ying et al) (Ms) kon | ~~ (s/) koff (M) KD 0336| 10x 1.66 - 10x 1.65|- 10x 9.94 6 4 11 0337| 10x 1.87 -10x1.54|- 10x 8.24 4 10 0338| 10x 3.55] -10x1.98|- 10 x 5.58 4 5 سوف يتعرف الماهرون في المجال أو سوف يكونوا قادرين على استخدام تجارب أكثر روتينية أو العديد من المكافئات لنماذج معينة تم وصفها هنا. يقصد أن يتم تضمين تلك المكافئات في عناصر الحماية التى تم توفيرها هنا. 0 يشتمل هذا الطلب على المراجع وكل النشرات او المراجع التي تم الكشف عنها هنا لكل الأغرارض بكاملها.
— 5 8 — يشتمل هذا الطلب كمراجع لكافة الأغراض على كل ما يلي: الطلب الأمريكي بالرقم المسلسل. المودع في 27 يونيه 2007,الطلب الأمريكي بالرقم المسلسل. [1 2/306,965 582,540/11 المودع في 20 ديسمبر,2007,الطلب الأمريكي بالرقم المسلسل. 1 18 ,المودع في 18 أكتوبر 2006,الطلب الأمريكي بالرقم المسلسل. 633,995/12,المودع في أكتوبر 2006 الطلبات الأمريكية بالأرقام المتسلسلة. 727,513/60,المودع في 5 1أكتوبر,2005؛ 00 6 المودع في 10 مارس.,2006؛ 5600,006/60 ,المودع في 8 5امايو.,2006؛ 6831,196/60,المودع في 7يوليو.2006؛ 832,116/60,المودع في 1يوليو,2006,و 6845,495/60,المودع في 9 سبتمبر,2006,و617,569/10,المودع في 11يوليو,2003 المراجع: 10
Berglund, P., Fleeton, M. N., Smerdou, C., and Liljestrom, P. 1 (1999). Immunization with recombinant Semliki Forest virus induces .protection against influenza challenge in mice. Vaccine 17, 497-507
Cox, J. C., and Coulter, A. R.(1997). Adjuvants——a classification 2 .and review of their modes of action. Vaccine 15, 248-256 15
Crawford, J., Wilkinson, B., Vosnesensky, A., Smith, G., Garcia, 3
M., Stone, H., and Perdue, M. L. (1999). Baculovirus—derived hemagglutinin vaccines protect against lethal influenza infections by avian .H5 and H7 subtypes. Vaccine 17, 2265-2274
Crowther R A, Kiselev N A, Bottcher B, Berriman J A, Borisova G 4 20
P, Ose V, Pumpens P. (1994). Three—-dimensional structure of hepatitis 8 virus core particles determined by electron cryomicroscopy. Cell 17, 943- .50
— 5 9 —
Gomez—-Puertas, P., Mena, ٠١, Castillo, M., Vivo, A., Perez—- 5
Pastrana, E., and Portela, A. (1999). Efficient formation of influenza virus-like particles: dependence on the expression levels of viral proteins.
J. Gen. Virol. 80, 1635-1645
Johansson, B. E. (1999). Immunization with influenza A virus 6 5 hemagglutinin and neuraminidase produced in recombinant baculovirus results in a balanced and broadened immune response superior to .conventional vaccine. Vaccine 17, 2073-2080
Lakey, D. L., Treanor, J. J., Betts, B. F., Smith, G. E., Thompson, J
J., Sannella, E., Reed, G., Wilkinson, B. E., and Wright, P. E. (1996) 10
Recombinant baculovirus influenza A hemagglutinin vaccines are well tolerated and immunogenic in healthy adults. J. Infect. Dis. 174, 838- .841
Latham, T., and Galarza, J. M. (2001). Formation of wild-type and 8 chimeric influenza virus-like particles following simultaneous expression of 5 .only four structural proteins. J. Virol. 75, 6154-6165
Mena, I., Vivo, A., Perez, E., and Portela, A (1996). Rescue of a .9 synthetic chloramphenicol acetyltransferase RNA into influenza-like .particles obtained from recombinant plasmids. J. Virol. 70, 5016-5024
Murphy, B. R., and Webster, R. G. (1996). Orthomyxoviruses. In .10 20 "Virology" (D. M. K. 8. N. Fields, P. M. Howley, Eds.) Vol. 1, pp. 1397- .1445. Lippincott—-Raven, Philadelphia
Neumann, G., Watanabe, T., and Kawaoka, Y. (2000). Plasmid—- .11 .driven formation of influenza virus-like particles. J. Virol. 74, 547-551
Olsen, C. W., McGregor, M. W., Dybdahl-Sissoko, N., Schram, B. 12
R., Nelson, K. M., Lunn, D. P., Macklin, M. D., and Swain, W. F. (1997).
Immunogenicity and efficacy of baculovirus—expressed and DNA-based equine influenza virus hemagglutinin vaccines in mice. Vaccine 15, 1149- 1156 5
Peiris, J. S., Guan, Y., Markwell, D., Ghose, P., Webster, R. G., 13 and Shortridge, K. F. (2001). Cocirculation of avian HON2 and contemporary "human" H3N2 influenza A viruses in pigs in southwestern .China: potential for genetic reassortment? J. Virol. 75, 9679-9686
Pumpens, P., and Grens, E. (2003). Artificial genes for chimeric 14 10 virus-like particles. In: "Artificial DNA" (Khudyakov, Y. E, and Fields, H.
A., Eds.) pp. 249-327. CRC Press, New York
Pushko, P., Parker, M., Ludwig, G. V., Davis, N. L., Johnston, R. 15
E., and Smith, J. F. (1997). Replicon-helper systems from attenuated
Venezuelan equine encephalitis virus: expression of heterologous genes 15 in vitro and immunization against heterologous pathogens in vivo. Virology .239, 389-401
Slepushkin, V. A., Katz, J. M., Black, R. A., Gamble, W. C., Rota, .16
P. A., and Cox, N. J. (1995). Protection of mice against influenza A virus challenged by vaccination with baculovirus—expressed M2 protein. 20
Vaccine 13, 1399-1402
Treanor, J. J., Betts, R. F., Smith, G. E., Anderson, E. L., Hackett, 17
C. S., Wilkinson, B. E., Belshe, R. B., and Powers, D. C. (1996).
Evaluation of a recombinant hemagglutinin expressed in insect cells as an
— 6 1 — influenza vaccine in young and elderly adults. J. Infect. Dis. 173, 1467- 1470
Tsuji, M., et al. (1998). Recombinant Sindbis viruses expressing a .18 cytotoxic T-lymphocyte epitope of a malaria parasite or of influenza virus elicit protection against the corresponding pathogen in mice. J. Virol. 72, 5 6907-6910
Ulmer, J. B., et al. (1993). Heterologous protection against .9 influenza by injection of DNA encoding a viral protein. Science 259, 1745-1749
Ulmer, J. B., et al. (1998). Protective CD4+ and CD8+T cells 20 10 against influenza virus induced by vaccination with nucleoprotein DNA. J.
Virol. 72, 5648-5653
Watanabe, T., Watanabe, S., Neumann, G., and Kawaoka, Y. 21 (2002) Immunogenicity and protective efficacy of replication-incompetent .influenza virus-like particles. J. Virol. 76, 767-773 5
Zhou, X., et al. (1995). Generation of cytotoxic and humoral 22 immune responses by non-replicative recombinant Semliki Forest virus. .Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 3009-3013
Zabel et al. (2014). Viral Particles Drive Rapid Differentiation آه .23
Memory B Cells into Secondary Plasma Cells Producing Increased Levels 20 .of Antibodies. J. Immunol. 192:5499-5508
Zhang et al. (2000). ١101/65 virus like particles are potent .4 immunogens without adjuvant in man. Vaccine. 18:1051-8
: المتوليات .Novavax, Inc >110<
IMMUNOGENIC MIDDLE EAST RESPIRATORY SYNDROME >120<
CORONAVIRUS
(MERS-CoV) COMPOSITIONS AND METHODS 5
NOWV-056/01WO <130> 880,111/61 <150 13-09-2013 <151> 2 <160>
Patentin version 3.5 <170> 10 1 <210> 4062 <211>
DNA <212>
MERS-CoV <213> 1 <400> 15 atgatccact ccgtgttcct gttgatgttc ctgttgactc ctaccgaaag ctacgttgat 60 gttggtccag attccgtgaa gagcgcctge atcgaggtgg atatccagca aacattcttc 120 gacaagacct ggccgaggcc catcgatgtc tccaaggcetg acggtatcat ctaccctcag 180 20
— 6 3 — ggcagaactt actctaacat cactatcaca taccaaggcc tgttcccata ccagggtgac 240 cacggcgata tgtacgtcta cagcgctgga cacgctaccg gaaccactcc tcagaagctc 300 ttcgttgcca actactcaca ggacgtgaag caattcgcta acggattcgt ggtccgtate 360 5 ggtgctgccg ctaacagcac cggtactgtg atcatctctc ccagcacttc agccacaatc 420 cgcaagatct accctgcttt catgctgggt tcctetgtgg gcaacttctc cgatggaaag 480 atgggcaggt tcttcaacca cactctcgtc ctgctcecctg acggetgegg aacattgetg 540 agggccttct actgtatctt ggagcctaga tctggcaacc actgcccage tggaaacage 10 600 tacacctcat tcgccaccta ccacactcca gctacagact gtagcgatgg taactacaac 660 cgtaacgctt cgttgaactc cttcaaggaa tacttcaacc tgcgcaactg cacattcatg 720 tacacctaca acatcactga ggacgaaatc ctggagtggt tcggaatcac acagaccgcc 5 780 caaggtgttc acctcttcag ctcacgttac gtggatttgt acggtggcaa catgttccag 840 ttcgctactc tcccagtcta cgacacaatc aagtactact ccatcatcce geactctate 900 cgtagcatcc aatcagaccg caaggcctgg gccgctttct acgtctacaa getgcagcct 960 20 ctcaccttcc tettggattt ctccgttgac ggctacatce gtcgegcetat cgattgecgga 1020
— 6 4 — ttcaacgact tgtctcagct gcactgttcg tacgaatcct tcgacgtcga gtcgggagtt 1080 tactccgtgt cgtccttcga ggccaagcecc tcgggttceg ttgtggagea agctgagggt 1140 gtggagtgcg acttctctcc tctgctcage ggtactccee ctcaggtcta caacttcaag 1200 cgtctggttt tcaccaactg caactacaac ctcactaagt tgctgtcttt gttcagcgtg 1260 5 aacgacttca cctgctcaca gatctcgccc gecgcetatcg ctagcaactg ttactctage 1320 ctgatcctcg attacttctc atacccactg tccatgaagt ctgacctcag cgtctcatcg 1380 gccggceccga tctcccaatt caactacaag cagtctttca gcaaccctac ctgcttgate 1440 10 ctggctactg tgccacacaa cctgacaacc atcacaaagc cgctcaagta ctcttacatc 1500 aacaagtgct caaggctctt gtcggacgat agaaccgaag tcccacaact ggtgaacgct 1560 aaccagtact ccccttgcgt ctctatcgtt ccaagcaccg tctgggaaga cggcegattac 5 1620 taccgcaagc agctctccee cttggaggga ggtggcetggt tggtggcctc aggatcgaca 1680 gtcgctatga ccgagcagct gcaaatgggt ttcggcatca ctgtgcagta cggtactgat 1740 20
— 6 5 — acaaactccg tctgccctaa gectggaattc gccaacgaca caaagatcgce ttctcagcetg 1800 ggtaactgcg tggagtactc cctctacggce gtgtctggac gcggtgtctt ccaaaactgt 1860 actgccgtcg gtgttcgtca gcaacgctic gtctacgacg cttaccagaa cctegttggt 1920 5 tactactccg acgatggcaa ctactactgc ttgagggctt gtgtgtccgt geccgtgtee 1980 gtgatctacg acaaggaaac caagactcac gccaccctgt tcggtagegt ggcttgcgag 2040 cacatctcct ctactatgtc acaatactcc aggtctacaa gatcgatgct caagaggaga
2100 10 gactccacat acggaccatt gcagacccca gtgggatgcg tccteggttt ggtgaacagce 2160 tcactgttcg tggaagattg caagctgccc ctcggccagt cectgtgtge tctccecggac 2220 accccctcta cattgacccc gegttcagtt cgctecggtge ccggagagat gagactggcet 2280 tccatcgctt tcaaccaccc aatccaggtg gaccaattga actcgtccta cttcaagcetg 2340 gcatcccga caaacttctc attcggtgtc acccaggagt acatccaaac tacaatccag 0 2400
— 6 6 — aaggtcaccg ttgactgcaa gcagtacgtg tgtaacggct tccaaaagtg cgaacagctg 2460 ctcagggagt acggacaatt ctgtictaag atcaaccagg ccttgcacgg tgctaacctg 2520 cgtcaagacg attctgtgcg caacctgttc gccagcegtca agtctagcca gtcatcgect 5 2580 atcatcccag gattcggtgg tgacttcaac ctcaccttge tggaacctgt cagcatctca 260 actggttcga ggtccgccag atctgctatc gaggatctct tgttcgacaa ggtgaccatc 2700 gctgaccccg gctacatgca aggatacgac gattgcatgc agcaaggccc tgccageget 10 2760 agagatctga tctgtgccca gtacgttgct ggatacaagg tgttgccacc gectgatggac 2820 gtgaacatgg aagccgctta cacctcctcc ctgetgggtt ccatcgetgg cgtcggatgg 2880 15 actgctggtc tcagctcatt cgccgctatc cccttcgece aaagcatctt ctacegttty 2940 aacggtgtcg gcatcactca gcaagttttg tcagagaacc agaagctgat cgctaacaag 3000 ttcaaccaag ccctgggcgce tatgcagacc ggattcacca ctacaaacga agccttcegt 3060 20 aaggtgcaag acgctgtcaa caacaacgcc caggctctct ccaagttggc ctccgagcetg 3120
— 6 7 — tctaacacct tcggcgccat ctctgctage atcggagata tcatccagceg tctggacgtg 3180 ctcgagcagg atgctcaaat cgacaggctg atcaacggca gattgaccac tctgaacgcc 3240 ttcgtcgetc agcaactcgt tagatcagaa tcggcetgcte tgtcecgetca getcgcetaag 3300 5 gacaaggtga acgagtgcgt gaaggcccaa agcaagcgtt caggtttctg tggacagggce 3360 acccacatcg tgtctttcgt cgtgaacgct cccaacggtc tgtacttcat gcacgtcggce 3420 tactaccctt caaaccacat cgaggtggtc tcggcctacg gtctctgcga tgccgctaac
3480 10 ccgactaact gtatcgctcc cgtgaacggc tacttcatca agaccaacaa cactcgcatc 3540 gtggacgaat ggtcctacac cggctcgtcce ttctacgccc ctgagccaat cacttcactg 3600 aacacaaagt acgtcgctcc ccacgttact taccagaaca tctcgacaaa cttgcccect 15 3660 ccattgctgg gtaactcaac cggcatcgac ttccaagatg aactggacga gttcttcaag 3720 aacgtgtcca catctatccc taacttcggce tccctgaccec agatcaacac aaccctcttg
3780 20 gatctcactt acgaaatgtt gtccctgcag caagttgtga aggccctgaa cgaatcttac 10 atcgatctca aggagttggg aaactacacc tactacaaca agtggccatg gtacatctgg 3900 ctcggattca tcgctggttt ggtggeccte getttgtgeg tcttettcat cetgtgetgt 3960 accggctgcg gaactaactg tatgggcaag ctgaagtgca accgttgctg tgatcgctac 5 4020 gaggaatacg acctggagcc ccacaaggtg cacgtccact aa 4062 <210> 2 <211> 1353 <212> PRT 10 <213> MERS-CoV <400> 2
Met lle His Ser Val Phe Leu Leu Met Phe Leu Leu Thr Pro Thr Glu 1 5 10 15
Ser Tyr Val Asp Val Gly Pro Asp Ser Val Lys Ser Ala Cys lle Glu 15
Val Asp lle Gln Gln Thr Phe Phe Asp Lys Thr Trp Pro Arg Pro lle
Asp Val Ser Lys Ala Asp Gly lle lle Tyr Pro Gin Gly Arg Thr Tyr
Ser Asn lle Thr lle Thr Tyr Gin Gly Leu Phe Pro Tyr Gln Gly Asp 65 70 75 80
His Gly Asp Met Tyr Val Tyr Ser Ala Gly His Ala Thr Gly Thr Thr 85 90 95 5
Pro GIn Lys Leu Phe Val Ala Asn Tyr Ser Gin Asp Val Lys 60 Phe 100 105 110
Ala Asn Gly Phe Val Val Arg lle Gly Ala Ala Ala Asn Ser Thr Gly 115 120 125
Thr Val lle lle Ser Pro Ser Thr Ser Ala Thr lle Arg Lys lle Tyr 10 130 135 140
Pro Ala Phe Met Leu Gly Ser Ser Val Gly Asn Phe Ser Asp Gly Lys 145 150 155 160
Met Gly Arg Phe Phe Asn His Thr Leu Val Leu Leu Pro Asp Gly Cys 165 170 175 15
Gly Thr Leu Leu Arg Ala Phe Tyr Cys lle Leu Glu Pro Arg Ser Gly 180 185 190
Asn His Cys Pro Ala Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Phe Ala Thr Tyr His 195 200 205
Thr Pro Ala Thr Asp Cys Ser Asp Gly Asn Tyr Asn Arg Asn Ala Ser 210 215 220
Leu Asn Ser Phe Lys Glu Tyr Phe Asn Leu Arg Asn Cys Thr Phe Met 225 230 235 240
Tyr Thr Tyr Asn lle Thr Glu Asp Glu lle Leu Glu Trp Phe Gly lle 5 245 250 255
Thr Gin Thr Ala GIn Gly Val His Leu Phe Ser Ser Arg Tyr Val Asp 260 265 270
Leu Tyr Gly Gly Asn Met Phe Gin Phe Ala Thr Leu Pro Val Tyr Asp 275 280 285 10
Thr lle Lys Tyr Tyr Ser lle lle Pro His Ser lle Arg Ser lle 0 290 295 300
Ser Asp Arg Lys Ala Trp Ala Ala Phe Tyr Val Tyr Lys Leu 60 Pro 305 310 315 320
Leu Thr Phe Leu Leu Asp Phe Ser Val Asp Gly Tyr lle Arg Arg Ala 15 325 330 335 lle Asp Cys Gly Phe Asn Asp Leu Ser GIn Leu His Cys Ser Tyr Glu 340 345 350
Ser Phe Asp Val Glu Ser Gly Val Tyr Ser Val Ser Ser Phe Glu Ala
355 360 365
Lys Pro Ser Gly Ser Val Val Glu Gin Ala Glu Gly Val Glu Cys Asp 370 375 380
Phe Ser Pro Leu Leu Ser Gly Thr Pro Pro Gln Val Tyr Asn Phe Lys 385 390 395 400 5
Arg Leu Val Phe Thr Asn Cys Asn Tyr Asn Leu Thr Lys Leu Leu Ser 405 410 415
Leu Phe Ser Val Asn Asp Phe Thr Cys Ser Gin lle Ser Pro Ala Ala 420 425 430 lle Ala Ser Asn Cys Tyr Ser Ser Leu lle Leu Asp Tyr Phe Ser Tyr 10 435 440 445
Pro Leu Ser Met Lys Ser Asp Leu Ser Val Ser Ser Ala Gly Pro lle 450 455 460
Ser GIn Phe Asn Tyr Lys GIn Ser Phe Ser Asn Pro Thr Cys Leu lle 465 470 475 480 15
Leu Ala Thr Val Pro His Asn Leu Thr Thr lle Thr Lys Pro Leu Lys 485 490 495
Tyr Ser Tyr lle Asn Lys Cys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Asp Arg Thr 500 505 510
Glu Val Pro Gin Leu Val Asn Ala Asn GIn Tyr Ser Pro Cys Val Ser 515 520 525 lle Val Pro Ser Thr Val Trp Glu Asp Gly Asp Tyr Tyr Arg Lys GIn 530 535 540
Leu Ser Pro Leu Glu Gly Gly Gly Trp Leu Val Ala Ser Gly Ser Thr 5 545 550 555 560
Val Ala Met Thr Glu GIn Leu Gin Met Gly Phe Gly lle Thr Val Gin 565 570 575
Tyr Gly Thr Asp Thr Asn Ser Val Cys Pro Lys Leu Glu Phe Ala Asn 580 585 590 10
Asp Thr Lys lle Ala Ser GIn Leu Gly Asn Cys Val Glu Tyr Ser Leu 595 600 605
Tyr Gly Val Ser Gly Arg Gly Val Phe Gin Asn Cys Thr Ala Val Gly 610 615 620
Val Arg GIn GIn Arg Phe Val Tyr Asp Ala Tyr Gin Asn Leu Val Gly 15 625 630 635 640
Tyr Tyr Ser Asp Asp Gly Asn Tyr Tyr Cys Leu Arg Ala Cys Val Ser 645 650 655
Val Pro Val Ser Val lle Tyr Asp Lys Glu Thr Lys Thr His Ala Thr
660 665 670
Leu Phe Gly Ser Val Ala Cys Glu His lle Ser Ser Thr Met Ser Gin 675 680 685
Tyr Ser Arg Ser Thr Arg Ser Met Leu Lys Arg Arg Asp Ser Thr Tyr 690 695 700 5
Gly Pro Leu GIn Thr Pro Val Gly Cys Val Leu Gly Leu Val Asn Ser 705 710 715 720
Ser Leu Phe Val Glu Asp Cys Lys Leu Pro Leu Gly 60 Ser Leu Cys 725 730 735
Ala Leu Pro Asp Thr Pro Ser Thr Leu Thr Pro Arg Ser Val Arg Ser 10 740 745 750
Val Pro Gly Glu Met Arg Leu Ala Ser lle Ala Phe Asn His Pro lle 755 760 765
Gln Val Asp GIn Leu Asn Ser Ser Tyr Phe Lys Leu Ser lle Pro Thr 770 775 780 15
Asn Phe Ser Phe Gly Val Thr Gin Glu Tyr lle Gin Thr Thr lle Gin 785 790 795 800
Lys Val Thr Val Asp Cys Lys GIn Tyr Val Cys Asn Gly Phe Gin Lys 805 810 815
Cys Glu GIn Leu Leu Arg Glu Tyr Gly 60 Phe Cys Ser Lys lle Asn 820 825 830
Gln Ala Leu His Gly Ala Asn Leu Arg Gin Asp Asp Ser Val Arg Asn 835 840 845
Leu Phe Ala Ser Val Lys Ser Ser Gln Ser Ser Pro lle lle Pro Gly 5 850 855 860
Phe Gly Gly Asp Phe Asn Leu Thr Leu Leu Glu Pro Val Ser lle Ser 865 870 875 880
Thr Gly Ser Arg Ser Ala Arg Ser Ala lle Glu Asp Leu Leu Phe Asp 885 890 895 10
Lys Val Thr lle Ala Asp Pro Gly Tyr Met Gin Gly Tyr Asp Asp Cys 900 905 910
Met Gin GIn Gly Pro Ala Ser Ala Arg Asp Leu lle Cys Ala Gin Tyr 915 920 925
Val Ala Gly Tyr Lys Val Leu Pro Pro Leu Met Asp Val Asn Met Glu 15 930 935 940
Ala Ala Tyr Thr Ser Ser Leu Leu Gly Ser lle Ala Gly Val Gly Trp 945 950 955 960
Thr Ala Gly Leu Ser Ser Phe Ala Ala lle Pro Phe Ala GIn Ser lle
965 970 975
Phe Tyr Arg Leu Asn Gly Val Gly lle Thr Gln ماي Val Leu Ser Glu 980 985 990
Asn GIn Lys Leu lle Ala Asn Lys Phe Asn GIn Ala Leu Gly Ala Met 995 1000 1005 5
GIn Thr Gly Phe Thr Thr Thr Asn Glu Ala Phe Arg Lys Val GIn 1010 1015 1020
Asp Ala Val Asn Asn Asn Ala Gin Ala Leu Ser Lys Leu Ala Ser 1025 1030 1035
Glu Leu Ser Asn Thr Phe Gly Ala lle Ser Ala Ser lle Gly Asp 10 1040 1045 1050 lle lle Gin Arg Leu Asp Val Leu Glu GIn Asp Ala Gin lle Asp 1055 1060 1065
Arg Leu lle Asn Gly Arg Leu Thr Thr Leu Asn Ala Phe Val Ala 1070 1075 1080 15
Gln GIn Leu Val Arg Ser Glu Ser Ala Ala Leu Ser Ala Gin Leu 1085 1090 1095
Ala Lys Asp Lys Val Asn Glu Cys Val Lys Ala Gln Ser Lys Arg 1100 1105 1110
Ser Gly Phe Cys Gly Gln Gly Thr His lle Val Ser Phe Val Val 1115 1120 1125
Asn Ala Pro Asn Gly Leu Tyr Phe Met His Val Gly Tyr Tyr Pro 1130 1135 1140
Ser Asn His lle Glu Val Val Ser Ala Tyr Gly Leu Cys Asp Ala 5 1145 1150 1155
Ala Asn Pro Thr Asn Cys lle Ala Pro Val Asn Gly Tyr Phe lle 1160 1165 1170
Lys Thr Asn Asn Thr Arg lle Val Asp Glu Trp Ser Tyr Thr Gly 1175 1180 1185 10
Ser Ser Phe Tyr Ala Pro Glu Pro lle Thr Ser Leu Asn Thr Lys 1190 1195 1200
Tyr Val Ala Pro His Val Thr Tyr Gln Asn lle Ser Thr Asn Leu 1205 1210 1215
Pro Pro Pro Leu Leu Gly Asn Ser Thr Gly lle Asp Phe GIn Asp 15 1220 1225 1230
Glu Leu Asp Glu Phe Phe Lys Asn Val Ser Thr Ser lle Pro Asn 1235 1240 1245
Phe Gly Ser Leu Thr GIn lle Asn Thr Thr Leu Leu Asp Leu Thr
1250 1255 1260
Tyr Glu Met Leu Ser Leu Gin GIn Val Val Lys Ala Leu Asn Glu 1265 1270 1275
Ser Tyr lle Asp Leu Lys Glu Leu Gly Asn Tyr Thr Tyr Tyr Asn 1280 1285 1290 5
Lys Trp Pro Trp Tyr lle Trp Leu Gly Phe lle Ala Gly Leu Val 1295 1300 1305
Ala Leu Ala Leu Cys Val Phe Phe lle Leu Cys Cys Thr Gly Cys 1310 1315 1320
Gly Thr Asn Cys Met Gly Lys Leu Lys Cys Asn Arg Cys Cys Asp 10 1325 1330 1335
Arg Tyr Glu Glu Tyr Asp Leu Glu Pro His Lys Val His Val His . 130 1345 1350
Claims (1)
- عناصر الحماية 1-تركيبة مولد للمناعة immunogenic « تشتمل على: (1) جسيم بحجم النانو nanoparticle (MERS-CoV حيث يشتمل الجسيم الذي بحجم النانو nanoparticle على مولد ضد MERS Cua CoV يتكون مولد الضد من بولي ببتيد شوكي Spike polypeptide كامل الطول تم التعبير عنه وراثيًا بفيروس عصوي في صورة ترايمر؛ وحيث يكون البولي الببتيد الشوكي Spike polypeptide 5 عبارة عن البولي الببتيد فقط في جسيم بحجم النانوء و(2) مادة مساعدة؛ حيث تتكون المادة المساعدة من نوعين من جسيم المصفوفة ISCOM حيث يشتمل نوع الجسيم الأول على جزءِ صابونين ودهني A lipid and saponin Fraction من وزالأناك «Saponaria Molina ويشتمل نوع الجسيم الثاني على ola صابونين ودهني lipid and C saponin Fraction من 1/1008 Cua ¢Quillaja Saponaria تكون التركيبة قادرة على 0 حث تعادل الأجسام المضادة مقابل MERS-CoV 2- التركيبة dg لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون تركيز الجسيم بحجم sll من 20 ميكروجرام/مللي لتر إلى 60 ميكروجرام/مللي لتر. 3- التركيبة Wy لعنصر الحماية 2 حيث يكون تركيز الجسيم بحجم النانو من 30 ميكروجرام/مللي لتر إلى 50 ميكروجرام/مللي لتر. 4- التركيبة وفقًا لعنصر الحماية 1؛ Cua يتكون البولي ببتيد الشوكي Spike polypeptide من المتوالية بهوية رقم: 2.es Wy ) “gid 0 8 4 ا RE ا ا ف . Ny Nad NESE ST 3 : Re RRA ال Ra A] ا ل ا ل اله FR ag اس ب Fei RR Nes WER St د Rng, ee ا Baad - = ا ال الا اال ER NR SN ا بس حير RE ER LIRR Fh ¥ 4 1 BE Hideo EN it م 7 أ بخ ْ Sani Bi oS CSE REE Sa ال Re ا ER wi Fa SE DE AT : أ 0 i SE RR Ce LR 3 ال RE 1 الل ل ل ل ا Re } aa ال NE Lo 3 he SE SR 55 od ET Ne Sain 8 AEN + SOR ا ا 5 RES SNE OR ] NE LE ا تي 3% My Fa EE hE Det ل ا تا a > HINER ب : ل > a SEER SX Xo SN a El Raa i oa ; ا اران نا الوا ع ري CR ERR a Lia wig ا ل Ny El wei aki 5 OR 8 ا ا “8 6 - WF 3 8 ا ا 1 ا 0 3 he fa 8 ) ١ الشكلRA A بجو. ااال Lame Chana Ta a ا a . oo = . 2 a . ea SRS a SRE Nae fra TN wan 8 ا ال ا ا اا اا ل اا 1 اا ااا ا اا ل لا ا Daas Boe Ey 0 ا a ا ل RK Me a La Lae LL Lads SUERTE SSI AR A Rk A Ae HE na Laka oo Nu 0 8 ا SN as Raa 8 TE 5 Sa SO Sa 0 8 ل ل . DER ea Soa . a as . : . a a ا ا NRE 4 LL . = 0 ا a LE Tha eas GRR x Elna aa [Esa ل لا Sa eae NE Maange a ae : a a 2 aa ES 0 8 RR 8 88 ل ا ا ae 3 a LL ا a RN REE IRN NR 0 ES Rs Sa aan SORA a oo Lan Shee Re SURE ov a ل ا اا ا 1 ae Laan Sa a a Soa aE Se Ea Save Soa Sia oR SERRE 2 a Nea RN HR Ry | Tou Todas wa a Nate ates a NE Se SNE SNE NATE CIEE 3 0 ا 0 ٍ ا اد 0 اد ا 0 ره 0 0 0 ARN HE RR Se SITE NRE: LL . | . ا THON a ae ha ا ا ا ل ا Rien Codie ea 2 a 1 ا Ry SENOS RA NaS NEN NEN al LL ail a Sg Sa ع ERR tease RNa ae a a a عومش 3 Sha t nen NTL eee EEE #بلوش شوقة ا ا ا eg ل ا اد a 5 a a RRRNE . SEN Si ا : ا اد شو eae aE ا ل ا الا ا ا a ا Be NRA AS Tn Sa oo an 0 a ja. a LL ال ا ل اللي ا ا ا ل ا للد ا ل ديا ال ا لأسي الأ aa a a oa UR TRE Se FES La وا ل os $ EN BRAD Sha Wa oS Rs Ra Naa ا ا ا ا 0 ZO NL Ea Sn an She Saag Tas a 3 DES ER شكل ؟م ا ا ا ا AE ع اا اميا حي TL لوي ور عي يجي موي Tee I ا ل ا ME ل SNE K BEE DVR ns fe Le IN ERR nL TRIN hn SERIE Ln A الج م ايد الا IE EA ال ا ا اتح TERR Te BE ل Se aR IR a جح ما ER wR 3 ل ياي جد عد ديد لي او متي امش RR ل 2 1 ا ا Ee جح A هو ا ا 7 8 ا ا Tn ا ال ده اش جو ا 1 BY 8 0 لاجس ا AE 1 ا لي CRE ا ات الال أ ETE BRA or JC ا a ايها تج ل E Th ل i لد لمعه IT EE + ل ا نح جح ا ل ا a SAY جه عام ا ا ا اح لح 3 ed عام العا ارت وا م جيه ويه م ا ا en 2 Sn ل اح ا ANE م ا لا ا ب a Te NY Li ا لت ERIE Ly Ty I A ny 0 ا ا ل تج جه اج 0 a LR Re a OF ا CER Sy A RIE I مقا اد ا RA ER اس را ا الا ERR ar حا ل ا اتح حا ال وي SRI I ARE 0 0 ا ل لاا الح ل ل ا ل ا LA ل ال اا د اح ا ل ا ال ا ل Rea ل ل ل SERN es ل ER SRR TOE SE RA a LE IR Le a - ل ا ا حر لا مج ل م اج ا ا AE wa اما ال ا NR مج اي ادعلا انا A A ا جه ا ONE ER A Ee Da NR Ta en AS RE ERR ey ae الج ne ا مي دن ل دا اله جام يه و جه A 0 3 a Rh ne en 8 ل ل ا ا ا ا ا ERE حا Ln Er Re جا ةا الا HERE SHER 8 = ا ا لا كن حت ا م ا مر ور برت حت ل ا ا مقع NR i nT ل NR + ل لح ا ا ArT RR RA AUT EAN An pr naan Ren Fes Th شه رج I ER RAT FR SE حا SE يي جب TR لجا SE ER Ee a ey on ا nr Si aR ott] ا ا ل ل REE IE Lond ا رج A A A ER AR Rn BE SE Ue I Rr EY حي ا 0 SRR Thi 2 RANE ERR Lg 33 ل ا AN Rn NE I ER RR Se eT a ee ع ل ل لو ا ا ا ERI RN NE ee a : : Foe : * : 3 vy : الاي ا F 1 3 : ey was : preg 0 8 : 2 oF : . : : Fo + 1 La I Fon a en : 3 3 3 i § : ol £5 Ul de ‘ ان 1 i a i : 5 0 ؟: : 5 pe : : 3 3 3 5 : : 2 1 3 3 3 : nn N : 1 8 : 1 or <r + 01 ؟ $3 3 : tn oR : تن STEREO CELTS : 20014 ؟ !ا : Ca TE ل ا ا بلي الي و بن يه ا ل ع ل i 5 v 3 3 3 3 : اا ا : اتج ا ا ل ا TTI Th LLL : i i 3 Tow Ei ا ا : SRE SRE in Rha IEEE : iE i : :اا 0 den Wa nm PEARSE : THe anaes : : ا ا 0 RT orm 0 ٍ ا 4 : FEET : ا : ا ل ا ey i 1 i i 3 ia : ا © RAR TI Ln SE : : 1 3 0 ؟ : CINE RY ا تت اا Sn Emi IN BANAL RR We SLI CR : PoE dg od 3 wt COLES IER me SER STR sous 0 : vd tI : TEE men mY BEY 8d : 4 3 3 3 i : Lg * ال 1 0 SETI pom wo 3 : SE i : Ee ad i 3 RS 300 ؟ : 11 1 ا SEER ال 0 3 ¥ RN : i : ا 0 T : 3 3 3 1 1 GW ا 5 > ل i 5 ِ 3 i : : ل : : 3 3 8 3 in EY Low 0 0 ا EIEN ا #0 hy i 3 3 i : << ا ٍ SR i TATE Ld Een 8 22 ا ]0 دا : po To 1 TI و Fo Ad ei ا nn : wn tint 2 SNL لاسا 2 : ص LT un . 1 2 LE) pee Ya FRI ل يب ا ا : on aoa 01 37ج feed ; Too ا a hi 0 CE a LEE Ln en 3 Lamy Ed oy sad ا : FE ا I REE RR ER Tl ne a oF Th a Rll TR bE i : hE RO 0 FRCS Toa i : wp RSE : 0 لط ا 0 نا الى : | 3 3 Tm EE SEE 5 we Led wh Hn pa BR i : SEL 1 ood} 1 : GI 0 3 x TE ا pam Lend TE : ا PEN ; Wo EE : الجا اي + : اح ا( : TET ا : N Foe HE TRY 1 : a 1X ا i oT : dina ob ER ااا الا 3 ae “al FEA 01 00؛ Lo oR ل : ed 0 i متا : 1 3 3 : ا اح م : 3 3 2 1 : الج ا Smt معام عا لياه الك inne SAAN عاب اك اا امجح مات i SS 1 7 8 3252 10 : الدج لت لجا م TEI en ALAA To FI i 5 TELE : ا A I a NI NN ل SE EN EE a Se Sn TE : ad aR} 3 i 3 eT ل LE SL ee A ey : vod 3 3 PL ا ل ال ا ا ا تت اج ا ا ا en Sa SI LE LT SE ee SRI : iY 0 1 1 1 1 Dn ري اه رش Se I ا : 3 3 EE Sr nA IEE Son na REY ey : Toi ا ا ANE INA : 3 i 3 To : en ا ا RRA ا ا YY : TY 3 0 01 EE ا الا Ee RE Rf د aA ااه لا ا ا oA 1 2 1 : ب 0 SE TET SEI i 1 Lo 3 ُ ع NEE Ee NS ا اتح STS VI I ann > ; ida i : TUE اماه شاي الاج الحم أدج الج مت ل جا ا Sma es Be ee le ; oi i 8 TL : و SRR ASE A ER CR sn Ee gE : Teme Renter ب : 0 3 8 3 3 : ا ا ا ل ا م ا تي جه جه الا وي ا اج ا Ady : 8 + 02 4 : ا ل ا ل hs : 10 i HE : ل م جح ا جو كت ود لو جو جا بد ده د ا CRUEL I ee Sn UII nay : Tod i > : oh : 133 3 i : اي د ل ا ا ا ا و ا ا ا : 8 1 م : PLIST AIEEE CT A an oy ب : . i 3 ¥ 1 : 2 ل ا ا ا ENR I كا ل TE EA ge : PoE] HO 1 : ا تا ده ل اا با NANT ا Tog 3 oad : : : و ال جا ا ERE SU EI hs i 4 3 3 2 : : ياه الك ايض ل ل ل ل ل Pood i 3 : : ال NES : fogs 3 : : الا I ا A IN اج Si RR ER : i 3 3 i Ue ل ا ل I ER ARE SE a NR eed SR REAR : 3 ¥ 3 Ao I 5 ل toad Lad : 0 San aE : Londen dE Ta : ا ا ا ا Lr pas ae ; pe past : ا RN ae § a ; فا LEER Tae EE i a ; PRE : > ال : ا A ER A TR 3d : { 55خ : x : : oy a = » 1 BE ص يد بن ا 5 عا اح موا اله فط ليلبSe ERA Shu aE aa NAA aa : PS CER RRE EE SA . 2 ا ال ae aan aE .. 0 RRR Na AER RN aS Na . LL 0 2 a TRE Seana Be 2 a Shae a SERA ESR Raa 1 aaa 0 NE SRN BR 8 ا ا ا 08 ا ا اد ا 8LL .. SR a Shaan a لا is . a . RE a aa as ا 0 ا اد ا a SEER Shaan a REE an Saas Lo 3 Lae . 0 a THEE SIR a Sa 3 Ls 3 Saas RE Soa . ل Na SE SRR SEE EN SR Sha Sn RE NERRR SHEE SRR Sa NE aE RAR ae ae RR I REE SRE FEES aa aaa So Soa Re ا ا ال الا ا ا ا ا ا ae aE RR Lo a ARE EE SE Vie Sa SUN a SRN ARR Sean oo 0 ا Sn Ta 1 TO RRS SRN ay 8 1 AR RR 3 TRA EE A SERGE HIRE Se ل REE A Ninian a X Ln =. .Lo . ER Ra an 8 ا Na HEE RR UR . . PRR 30 ل RRR SEE RE Nn RE Ln ل Le aa Maa Na ah Ne an Saas 0 .. La a La =. = . 0 اا ا ا SRR an Sa ha aa Nae Si Say La Se 3 Ly . = 3 SNES Ras a SEE aaa SEE 8 ا ب ا ٍ ا ا اد 8 aE TE Te SR RRS SE NR aan I Re NR SERN aN NRE SE ATES RN NE SERN EN ER FRR SN 88 ل SEE IRENE ERR RE nN SRA SERA a SER SERBE . a : ا اا ا ا ب SRE a RE RR Sn al NAR ل ا 0 ا Ra a SR I RR NR 8 ا اا SRY ا = nn . ا 3 RAE NR Nae 2 Su NA 8 SE aan EU 2) La a Na SR A Ses Lah ا ا ال OR OR Nh Stay 0 ا الل Say Sa Tea Shan 885 Th ا ب Ah EL . Le Sila ERE a SION a SER ERR NE LL ا ME SE SHR RN NR ERR SERN FURR NR aa ا NS RRR I WN RR SN aN SE EE Na ا ا SA ARR ERR Waa Na oe a . ian Say Saale Shaan San Sh . Lh LL Naas { Lae 3 aan . Sha Rea RR LL LL 0 ا اا ا as La 8 ا ا THR a: ... SR RRR TE ay . RE SRN DORNER a SUA SEN ae ae a 1 ا SORE ita Suan RRR aes + ل RR HE Slee SE a SE Sa : Naa a aaa A Le on-. ee RN OB RE SHEERS RRR ل SER . a RR Ea RO Tas BRR 0 ا 8 aE aa Na SR Laan .. = . nn La on SEER Saas A Se ay 8 SRE i الا Ra . .- . HN a Ea FL RRR WW a REE SNES 3 a SRR . : Maw ak Fn LL SE La 0 LL an aan RN Ea RAR RR SNE SRE SRR LAR SEN EA Ne 8 anal SRR X SE SRYLL . Lo . NTR LL Lae Ae . IIR Nan SR La See Sha Lae 8 ا ل اد 0 ا - + ا ل ل 2 a SN ARE ل لالج ل 1 Nn = 0 ov - I Ta ER RN a Te La = La LL a Nan Lan 4 4 3 ARN DRONA REE 1 8 : XN SEES Le REE NER nn Ne 0" FIERA شوكة MERS COV 5 شوكة شكل؟Cada Ge ne a PE di LITRE te SE i Sha ER ai Hr * SEER Ca : fs et fn Tie so Ys aS si ا اا i Gai fan اا ل" SH Ne ا : NO ساسا ا ل ا اا om ———— vam a iyi Ca gail FE a So TEN SE Se + Coa EEE pe su aE WE ea RT —_ . mn nt Lm . ا ا 1 aN J Cooma SH oo SR . wsNo . ON Pi EE a ات a . PEA sa - SRR ne La a RA No = Co aR . SE i pin Sa he La NS 5 LE Badin Sa wn SE nnn Gr NE 3 ENG اا اا الاي N . NL ا 0 a wn Hed Hp ا 0 RN \ a Ne SAN a a Cain اال 5 ا ا Hi NR Nn i 0 XN 0 Na a 2 Ef El ا Le 2 Hd FRR Ga 8 Na i ON Sa AR X SE So To Sha . Ei i - . Rn ا 0 ال Sid dE : oa Si Sea Naa YY Sh Sa Sa 2 a i No م ا اتا hen So . Nn HEE SH ai Gn EE EEE Si ER Sinn 8 NN SRN han an Ra ST 8 SE Rag al EE Sa ai fT RIT RR as AI ER Bor Sa Nn % aE 3 8 ا ا 2 ا BR 3 Li Nek Sn 5 RN a 5 Na 0 ب ps: Ne Tanti Gi HET ni wn sam : NE RL 8 oo 8 na Ye 5 Nu 3 0 ااا a SER Haare] i Ne a i 0 5 ا 8 x sn en FE i wi on SN a 33 ¥ Eo a hn SE Saas 2 = + ا Go fs EHR SE dn Ra Sn NN ل ا ا ii AR we 0 : Nh SET Chu Ti Ra a 88 i AR ااا + a ann | Sa a Sa fe NN Sa SNE or HEE a i Le . 8 ا SE - د NN NN Co 8 ا 0 XN We an nS a Ne SE No na a 8 DEAE 8 Eman AN Nl . 3 a SEEDY SE 2 se BE 8 a RES Ga 8 MERS CoV SR ا ا ا ا ب - ERT) Rr re 1 LY iat Co 5 مشا FRE . N ae NL wid من SE . EN . NL : < ب ا ان > in nN Nae NE FE RE LL 0 ل 5 لب Se Soin na ” نانومتري MY LL NONE j = BERS ل“ 8 RN Coa MERSS BAN La A 55 حتسيمات ا Soa تسيا ا AR 5 0 Lo * aan a 2 a SL a As Sah RAR 2D Troe 2 aa a KN an NN a Aaa PRAY =. Bae NNER NE ow REN BN OR on SN a oy 3 5 RE A AN 0 0 AER a a : LL 1 ا aa ha Lon on 3 a: - NE AN 8 0 ا 3 a man 0 اا ا RN RN Sa LL Lo 0 ا ا اد ا ٍ ااا ا NER OY aa A Baw RN % Lan NE a Hi a 8 ا 5 i$ SE Sh B 2 RR TR a NN aa NE 02 ا a a XN ا شوكي San nn a a a . 1 > NERS RR 8 CoV § جين nae fw . شكلهالما بج i SELL ا 3 اح ال اد 1 rv A posed eee Fea} Tac LZ TUR in vie } Aikل 0 Soi لخد ا #3 Tig ¢SER aK Seri \ H&A ادامE pin 3 BES i sy se Sm AA% gay § 0 3 0 a #8 aR “aie Sow ساي 8PE add #8 14 0 SRS Ee 80 5: i + Ri i sabi ie atiF LE i LOA 7% ry § SP we 3 4 i Li Gs * ER curbs ل ا@ + AT hi ب i i SR TRES & § > 0 iPu ا 1 i Sonesq 3 ho NOVIVSX « § oF : 3 ٠ جا اا _ ملستسن niin 8 Bt صخر pst «a x : : y ve 1 ا م اليوم صخر حيكروجم | هيتروجم - ميترويم ا te ميكرواجم pape edge sare PRISM M3 alld له As 4 حمسا عدج la الت تتا يحون vse Bed - + << 7 اب يدول مادة مساهدة Sado BEL كالب شكل"ا ام ا ع ل م ل ا ل لي ل ل لب ا الا اي ل ل ل ل ا ا ل لط ل لعج ا الام الح حت ا ليا لاد م ان اي لا تلاك الما تتا اناا لبا ا بال د اا اع سيا ال اسن ترك اما NE RL Ne Rar ER الما اه داكي جاتحيام لل ليا نه RN RT ال اسك مالي لالع ل TBE رجيات SRE كر مح لحار الا بكم تح EN ا يعي لجن تل ايان حي اج وح INN AR حص ات ا ل EE ال جح pa الاح تج Ye له احم SN حا مكل عاك REET كانه ةا ته ال اا EI اس اد نكي لز اق لوق اللا لا ارط تاي ال ارا الاج ازا التي سي ا تل تي دالا لاتق لتر an اي اناي ne sn Sr a ا ا دي لا ا ات تا ل ا ل ا Sa لاي مت ا ا لا ل RN ل الا الا 1 :0 2 و nla SEA EN Tan aa الا wa UA اا ty ا الح حي اماو اليه حا TET كيت ا كا a اللي A a ل ا ل a ال ل URL ER Se ا لا ال ا ست ا anal ا ال ا ا ra ا اك HT NE لا د اا SE داك ماوع اا زر انان ال د لكا لض الا TI الجر للع ا واد ل لأا الا د مادا زر ا ا TTR ا ا ال ear ا ل ا EAR SR nn A TE REE الا ا اتا اتا NGA BI ااي ا اتا اتا ار لمج فزن الحا كلل أي ا الجا لي لال حل ات ارات SN NESE ارات ااي الا عي a لجو الج اوكا لقن ال ااا جا حال لض اا ارجا EE لش جا لح ا YR دا الجا ا جل لا الا ed ALI Ta 8 ا ا وال اس الا كانت TA I ae i وح SAT tm SSNS ah ta a ER ل x ENN RC عع RT Ee a ا ا ا IG WR اا عا AE ال ات STL A تا اتات EEL لاا ضاي Sn لجا هن لمن أ SN يت دس اد NA SRE جح سك ENR ME aS اج د ميلد مض ون جم لوا وود TRIAS اي Ry ا ا داح ER EN ال ا men ل اه للحي لاد واد الح او الع ات ايحي عار الو ل جا ارد ا لخم ا ل ا للا ا اا ال لكا اا للع ل اا ااا ا ات لد ااا اا لج مدا م اح ا اا ال لاا حت لا AN ا الات لا ااي Ba I جيه ل IN ا وت د الجا جد الا ات TENG الس RE دا ا NE ل ند لل ات ادل الت ال ات ال ل بح بح دح با امد اي الا ترات شال SN د ل للضي الجر اا ات حي ميل NN ااا ا اج IN اال حك تعن اتناك لحن دل اد FN A EE AIT RTE EY ل EY TY ا ا لك RR PERT NN TY أ الا الح ات الل اا اا اا ا RR RA SRE Re ل ا الك EN Rn RET ER SIR EAS RR RE CARER Ea RE NE a AR SRR لانن لاا نماي يحي ا ل en حجان Sy اورت ال و MSN ارجا واي SR RN RY IE مجك ا عي اي يادي NE SNR Ne a TN ORIEN EN NI NE عت رجا و وحن TR Na RE ETE ATE ا RI UA ياي AIRE الاي اث الاح الي ات يتياه الا الا اتات الك اندض الاح ان تسن ااا اياي اللي كا تح سا ساس وك ون ا لامي را لجا ال ل موا ما نضا امج جا ل ال ا يي د م ل ا و ل Ne الي A AM الاك ال NSE ا ا A A ا ل ER ا ا ل ARERR dn ا لم ل ع IN اه ا ا EINE ين Re تاي لي اياي ولعلا و اج لا ب عا مي RN عي ل الم احا م ا اص اويا اوباج م باورا لي وك ايع اتح ا لاج كام لك اا men ou Condi an GAY a ا ا ا 2 3 كا a وار جا كان الا يها SAR 0 اااي الا ne Cow : ب RA) اد اا ات . a ST RR EN A aR mn hE ne Eh RA Sa الات ااا ts EU PU AE ACER اج لجار تا I NN Me NS ye WR a aN ااي I NN حك ا يالك لكي جما ات اج لاي ايا ال واي الج EN ات واي ارح EE I IN PE BE ا ااا CH ارا A اا تت اراي A ENE AR I ا A اتن ةا الراك AE ET A VR ny eh لك مااي كار IN NR DE TERR DE EER SN I ST لك جحي طم زحي كي NR TNT SN ONY IN ne NS TR الما ا ا الوا تن AR CI ا ال BITRE BS الي RS a تاج كت د لحا ل الا م اج لي ا امح الجا ا ال ا لاا الح موي ا رت مجان ا RY الج ايح ال ان اا اا اجاح ال ا اه ا مح TOE RE RE د ا الحا ا نستي تتا ل ادا oe CREAT AN NE NR لالد لض جا ليجات لمر ا لاد الع حو اموا ميد a SR اي ريض اله الحا للم رح د ا حا الم لاا I a RR SO جا ات الم ا ا NTE NG ROEAS NR ال ا الا a CRE RT تاجيا اتج اا لان ل ان متي اي تالا تاتس الات اجا ار اليك بن ماب انالبي لاعن اليا لان لات اانا لان ما اج دل ا Re حلي ان هن rin لوا ته لايجا الت اج ار ارد با اا د ادو نون جا اح ول رض لاد ا ا ان لمحا INR ليرا اتيك حا لدت الالال EER ب الاك EG RelA نايا ما ARR GRR SAR لديا كدت ماتيا ام ا اتا تا ناه ERAGE لانت لني لم EAST RE امي بك اماه له Rm iy مال تدا ات الام الج ae لحي ااام اللاي الجا ول اجا ال تح اللو لازي اموس a A SE TE ات لوق لجا لوجي ا اد رو ٠ اد دل ل د ل a aan ل ا ع ا IS REE a a Uae اتير EAA الا EE AER اا اتا اذا اللاو لالجا اران يدا ال دوين كاد WNT eT وا RN Te a IR TR ENS اليد TS I EI a را جح الات UT A TE ل RE a ال ا A اا امت ال TS AE eT ميم Sa SE OE ANN IE TN fh GE eT ee لعي حا جم مرا لا وار حاط الا ل RE اح حا ا ا ل NIN ار ا ا Hr AA LAE hn REE a LR ERR RS en 4 ARN Ma ل م ات ES عي لاي NE RE EN ع ا جلا يال يا لحي عا يح ل ا تل اجا جحي يا لاح NS حي لل ياج SE كال زوحي يج جام كك الي الا د ل ا SOTERA EY AeA EE GLE A Re at iain Be ra ا ا ا ا ا ا ا ا ا ل ل AE ا يا ا NTI TR a et ENA لاي ا RAIN NSN I الست ازيح SARIN بي TA د ردت الم أي TN PA NT IN ان EN EE TD VIN NE جا EAS ER MA A dod fmm vada ا و ل اه ل لت ا م ا ا ب ا ل ال ا ال ا ل اح وا و الا ا راح ارا ا ا NY CR SR EY لت ا NS Le دا رين ل العم اسم اع لاا حت اتا اتنا اج ات راة ةلات اجا تا ار اماع مارت انا ا امات EAA a اال ا حك aE RN يحي SN كا الا ا لما ام ام ايم لكاي لاح يات الحو نه الج جا اه اها لاح يم NSE NR SN ااي وي EE اجام بحن ححا حي BR SATE TY AN RT On تع EN Cn Nn ا ا ل ا ال ري راج اله لي وك وات اك ري ا أ اوج اا الم و الجا ا جنا يه ا ا ا ا TY دا اللي كي انار الاق لات تال ل امت اما لتقا الت تي تتلا ال NERA RE Ye AR ماما Me روناي ري لتكت تاي ا ات ل ا ل ل ا ل ل Te ماي I EI ف و م تح ترا اع لاا ال مص ل تي ا ا ل ا ل م ب MET و كح ل وو حم ل ا ا ا ال ل ل ا ل ا I ERR ا الا RG A RIA Re RI BRL ا A ل ا ل ا لايس اباد حم لما ER ERA أي امال ا ا ااا اذ لالض Te RE الوا er حا بح حا اجر الب ا a ا لال الا حا GEER عم ل RE ee ERT ل ل ER تا ا اا الال ال تا جعي وال ا بت اك جعي عر ةي ا EI طعي حي عت اع با ا NT اع جع SR ng اع ع ENE NETL RA ييح جوع دا جع م حك مم وا و م مجر تت حا اا A A Am تي ا ات تع ا ال تا LN الا SR CEL الال اك اانا الام 5 ED لا اماد لم يت مان اااي دا جا ل يدا اد سل كاي اتات لد رمن م ترات الما الاق > حل يح اب الا ET PAN اح لعي تالا ان © TN خا حال اذ اك TEN NERS TN haa ا RL ا ا ا re احا راغا ال و ات اك rand rae nea a ERI AEN EN, RRR AVES اال لماي ا تالا اتا اتاج لا A اا ااا 1 eR EAS A AE SER RO NER A ةا ل اليد AU ترات اجا hn ارا SIN SE ال ريد aN الحا جا ل ع TN الما NR NT ا Sr a SN ا الما ا NE Ba را ANE ان دايا انا BRE الاك احج ارا اي الج م لور اك ا تدا قا ار ا ل و ا ET UY كك ال تاق يت لاح دا كا لا ا a ال ل ا ور لت دار ا وح ل ل ا AR re A a ا اوه الا ا ا ل اتا ااا لاا الا اناا He اانا ما تيان اناا et أي يا يي الى SN SN RE en RAO ال لعي ار ايا WN الحا NA SR EE a NE a يا RN لاما جح يك نو محل يا لها مح ااا اي THESIS ART اي ENO لم ل EE TOT ER TR TA الما م اا من ال ا اا ا ا ا SER ا اجن TN LORS A ER Oe له مخ ال صن تي ل شاي التي ام NR I AT لات ا الات ارات SHARIR EL SIN SE الو لايم اي عا الم ال الا اد اد ا الب لد اناا لاحن قن هج يرت ليلد ححا RI روات امد رايد حا ل ا لح ارلا اتات وان لسن اماد ركان أ لمان الح ان ا ان جات اج رح كر ا Rak EE RATT aaa ااا اليا م جا الات ل اح ل ل 1 IS NRT ER TY الا يد تكرت اا لاما IRA ATL I RANA تاه اللا امة ATTEN BIRR RR TAN Tag NL NLR RINNE Fd AVE EE I الما ا يع اع وي ل ع 0g يي حت ع رط ام ري د تت ا يع جا ا اع عر حي ا مع اا اليج جات بدي عر اليم ححا اع جع جد ار اجاج لويم عر عر A eT ln LO EN ات an ل el Un ا ا ل CR ا ERI RR Em تتا ERE لدان يض RT VE ا أي ST EI SIN, رو جا يجي جناي ST ارا حت جات Te TRU Re TN en ا الحا اا تل ا تيا خا NNT J NTE A RR ER, i Te A ا Ba ل ا ل ا ا ل TS SI ا ل د ا ا Nein Aen Hla ele لا eg SA امو جر ا ا الما لد تاج لجان اج لحا لكي الج ا SRT NN ان ل م الج اج جر لأ ا اام ا ارتل ل Sn ال ا ل تي ارا اي A TE ا ا ا يا م م لي EN حا لاا SEN ا se aan lind ا A ا را ا ا وا اليا د و A ا ا ل CARESS ل ا ا ل 8 Ll ny اخ EON اماف ا دا ا Dr ERR RE لج ا اجا ا و ا نري Ae A EET لاحن ران يبك ان NEI ATS ام دوا نو ا المج لجالج اج اجا اج ا ا FR A LRN PNG ا لو تا اد را يال للم اي الحم ااي د ا م اماي او ور ا رو ا ل و لحا لك ا لا مج ل ا ل ا الج اك ا A Ee ER SARE تاج الا ا تاج تانج لزانتل تتا لان مد ER AR IN TR تتا ا الا نضا ا الت تتا ا ات الا TR INI Pe a AR VIN a الح NIN Et San SO INES on SIS STR Bes ate NIE i PEER ا TY INE ER RnR ساي ATR AT A Se ETE NRL LO a ليا RO YA NN A NO ل الت الات SR د ترات Ne دن خا ا ST الت ne i SE a ددا قلت ناه اسرد EE لاني الا لانت ديح ات NAN NE Ie ريت لا لاه ال ءاد وات ا لها مايا لأ جا لجن ا اها Ce ميم Se FP I NTT دل A LA ly a a Ae م اا EAA ال ل EE EE ا امي وت م لت و ا ا ا ل ا ع م ع ا ا تت a رو للم اي جم مك اليه لاجد م تا UE لكك RU SU ل الخ ري ARE الحا اااي م LE Ln AL SU اا ARANETA Li SEER TE REIT ER ERA RE كم لم ها الام لاح SNE IRR ارم سه حال مااي ب ل مح اا ال د احضو مق م يك لاس لات ا ماج الات ما حم ا لد ان EN الاي اد دمر هر جلا الت الت ا ا ل ا ل ل ل EE ا ان ال ع ل ا ا ا ل ا ا ل جل للع ا ل ا اج م مه لت الاو كات ركه لوه عدا اوت يد ا ااا م جا AN IR راكنا رك يا لل م ال RR EAE اا SNE 3 اتا RG الا ال A تتا اتا LARS 1 انمد الي SA لاا نج يمي د انوي TA EU NN IRE لاا وح ال لالحا دن كج حار الجا ا AR DN EGR لما جا يت TE STERN لمكي ليحك الج حكن تي برك رمه ERIN جه لكل FT ANY aE aL SE الاي 1 Re ATRL ا أ اع ال الا Na الت ا يرا الح ال ري ال لل اا A Ba لاا hE الاي اواج يلم لاع وعم ES ER ST EN عم يا يم ع TR A باع لع اباي ng م بجع TN جع عي راع لجا عه وا لاح جع يرتعي a A جد ريع NT I RAE RI Te a rE rE TE ال اا جا STR a ل A Ne I Rn TT EN ا a ا ا ا الحا ار ا جر وا حا رح لح ال ال a ا حي لي الال th, te IRI EG a ات حا ات لح مال لسر و الج دلق حل ال تحن احا لد اجا دح ا الج PIN REN ادن لك ا نع د EEE ا Ri yen حا تا A EAN ا ا رن لكر ار نودي يا ال رار الي لا اي ا ا TEER IN مي Hg CENT ٠ تا ا Sr ER ايت ري A متا الات ا SR TE لاتوت الات ااا SIN ERG Vas BA ATER ay ea a اه Nev د ري ا ا ا ا ال ا جاجد SN I ات أت Rn الاش RN ا ا لد بح لت ات الال اح ارا ا اين د ا ا ا ال ا امع Np pr ع ا اا جحت TTS ان ا فحن يا اا الج ع ميم اج الا اح كم ا اح نكي LA ات جيم ل انام جا TENN ا تك اا CS Re tN EG RRL EIN CSE الاج A IAS ناث RT EDN اجا ل للم ا REE, aa Ree طون اما STERN لاد ا الاج الي a ATR NE ET امار EN a NR ee وي اللي ST ENE re TS RATES en a EL UR ER SUE SA PU SRSA ESR SRE A الت ات داكن لاا تجار NE لجار ار ارا FI EN YA SNR دو د i جا GN A I Ne NRE ا لمان ا re TN NR NR اا ا Fo FY RN EE GEN BN OER LEAT SR NR LT RR Ln RE RG Rp EAN LIN SRSA ER NE اس لا ناه لان محا A NE RE EE NL Ee ل ا ا ا ا يي ار الا A ليت ا ل ا وا نت مط ااا SL Ee IN Sa A ARE اح AT RE HR EN SR A SR اتات ال تت ا قدا لاتتقالا RN i YN Re هن ارس ا EI ا جد SE رن لحا REET a aT Rn ا Re TIN STP VIER جد اد ا EAN EAT I ASE RL TY Soy SEE EEO كاي مط TD RE NT a ERR EI اليا اللا اي ER a A EA RS RR na RR a SR RAT Ne Sa A A TA a RTE ل لدي للك ا الك A الا ارين ا I ENN REE NY AT EN حا أن اما اذا د جيل جار ا a EN a ا بال ار ار رج ان يدامر الجا ماح لد برا دين دا اا ا ال ل SY AAT اح لوك لي اا حا EP ااي ا جا م اج ا ل ل ا اا ا ا ا Ra ar SI ع ا NA الت الجا متام تا تاجات أل اح الي الال احم حم خم ايع اي UN rR a اح ا يج وا حم اب حي اا ل لح يخ me dh بحي خا عو اك ما حلا محا حا زر مي لح خا بحم تاي لوه ليام ا نحم لحم تجاه بحرم جد اياي عي ايا لا كات تاي ا RL ا ةا me على اك TA ات أي لس نجي اا ايه WRT وات ل Ns لخم جارك ارك الي را خ الى نان لجيه Ne REY نت اش قن ااانا عاق ايها مجح سد EE SN Se ماضن ادج ليرب ان ON وانوي محري لاماي امون لكاي اتج وج دالو كوه جات لجرا جه Ea ترا ج نت الال ا ا ااي AS a ناي الال لان اتا ضر AES RS الحا حال Ane SE le a TE تاق را FO انث اتات نار EAE ناا ات TA ا يت ين ا اي اي ل اي ا ENR ا ا لخ اليم اج جح ص ل اا الات حم ENTE EY A لال اج ااا A ei تتا BERS RRR ST اتج TEL A الاك اماج ازا rR RE RA BN ERA قاس ان يان ال تام الا الك ااا يحي ENE I NN EN RL MIR حكن وحن احج وحن حجر ا حجن اع لخي ايد تجا رح اي جعي حي الحو ايحي حجان لجسو لتحي لامر يحي تا احج ارم اتح رو جحي مد كا جا يحي الحا جحي الحا اي لييح لي يحي تحجن يج الي لعي يح ا دا ام لمم م ا ل ا ل ل له ال اد لام ل ا ا ا مر يا لض ل الحا حر ا ا ا الاي EN كك الاي اا اي امات aa IN ع عي ا ل EAE اح ااا اه ل اس ا ا اا حا ا ان ا أت ات الصا ا ال الا ا د ل AONE ا ا مشاة sb ااانا إل ARATE CIN ِ £ ب 5 | V {—_ 8 6 —_ NTR I OS Se re اح لا لال ارال اا درا ا Se Se i اا Spe T ed En NR NR PER De لما ال RN مدا Nord SA Nn NE i i TN Nr NR He AR NS ERR NA Ni WR Re A STAG RT AA مو RAT CAC عو RANT TET OTC AANA CAG ARO TOR DOGO TRAD RAY ا ا ا I TOC CINUTATOORGAC IGRI TO AIR TA ANSARI UR TORY وتو تباطو ثبقة Er ARR ARR GRC UIP ODE SIR GORA مات لياح ريح وت CS لم يع ل TR TAS ATO SASHA TAT IA GTO ا ا ل IN SAAR ور لج ديج لالز A A EC EA و A AA PO TTC EET OCG ICAL OG TARY GARAGE ل ع ضع فيا OUT GAAS ANABDARRCITICACHTITOT GY ل ا لتاق TT TO TO AAO TIC AROSE TOI ATAU TCA TAC ACHT Dn ارات بر AA طم A و CE TS LC NS ا ا SRP ALOT ERD TR الم اج حراج eT TO الح دض دي NS A TT Rn See fae NEA A AE ا A Ne A Ee Ue RR LS A ns اد ا Re I a ل ا لق قت روات الا TCU FI ا TAASICRAATACT TCA ا م IIT CRA ARAL QUOC SINT COE TO التق SAR CERIN SALI TO AACA TRAD BORAT ION TRAD ACERT AL A TI TAT OCC TAAL TT DGAUDUCO TGASIUABATUAR IAT RRC TTS TR A ARATE TIS TCC URE ا ا ل ا IRD A A مع ع EE A TAL TAC AR ARS TCA I PAC A ا ENTRAR el “i ERRNO اط لاي ورمع ود وماج باعي es > حا رو ~ DRE EE TY I لاخو لج لد اراد الحو ا ا م بع أي ا عي ع pe SET RT Neon A FRE Bll Re RH Ra Ne A RL انل سانانا تتا ما لما اما ai le dei I Ae da ماف TR he lO الل راغانة Wei Ah AA اا AANA A TAR TO PAT CR AS UI NAS TRA RC CRTC OT GR ARTIC TAY GASZAATAUGALOTGOAGTOUCHIANGT BANGIN ا ا § & YSey # تع dE ال الما اذم ا ل ا ا الا ا اط كن TE ns ل SY pedi اه EEN emi لاما ا اا ا اا Fn mre EN Ne EIN nad mcm oN a ie nr in ~ fovaiine ES olin ety Sage Sone ا اج عي ل اي الا ايع لا ان Vlad الجا ات ] SRSLY ا ل الا اح اتيت المت لحك لا لمت و ال Ee mr TE ried I EE sh ge Lh vad ed ee AE ETC CR es A aE ل اا الع اعت اع عا ايا اير لك تام ويام اي ديام وات اللا يت ياي ا ل اي بك ا لاع لا ا لام يع اط الم اها ري مال ل اماج 3 لبي واي الما اا LAT SERA Eras CENCE ROOMS ERE BETA URE RENN ES RADE اتن و الاج Lelia os ine 3 vi Cl = ws ad Woy Gan VIN ee 3 حي لاا Yew TY اما fA ah حي كرات a bs رارج pe يجي ا vem Et Fad الاي on ا الها eg وى ارا Ry ee eh لوص الا حلا وا CN eg ح navel mR 8 pad CHA EEN SRD Tana pl ld TROFEO A لات تلتاق AE oy 1 ‘ 5. i “ 0 ب 7 5 ER a Sy ay اع ary Le wen بها ما لدت ال ب امال اجيج اتعوحي cs لحجمام عي Se د ير الذي لاج hea ماي عل ar avi aed ey اج عدي ا ment اللمت جد ا ايع ب مات TAT aan ET EY ل EARN OUT الت لح الا الخال اا تالالطا اا مضخ اليج AREY اتاج SR DERE الم اي اح 3 ب : J = اناد 5 عا 5 ب" ل اا Ben لي ا ااانا نضا الماع ل لداجي TER الا ا 0 ل wed ل قدي Ad wha لا اا Solves dy : الا ا الما Lead TE pt ania ny الامج لد الس ادي ان لجلا امج جات لاف اا ae اد يا اجا Spas ا ل AEE ATAU ITIVE EVAL REN د تيت CLE نا FER LE ERAN AN ل wr FOUR TEN] rE i aE & San EE p A T ES a SE ب : NE جور لخ ال لا ا متا ل EER ات ب اتج 7 العا الك ا الت ل ال اما ري لا TE لاا RE لما العا Trav cana de eS me ابا دي تر TSN اجا يج A pe gl EE ay eat etd PREY ا TEA م Cay AE ere FI Fo LEE الوه اماد مايا يا TO rN gv ل ل ل ETA ONY ل ل ا ا ا ااي الحا لا TELNANKAW نات ee ل لح ا a ل لد الس ل ا ا لو ا لت ال ا ee ا اا الا ل ل SEE كي An RE Dal اللض رض حا لخ ا لاب ل يت ا ل uaa 0 الع ا ل كي لاب لاز نر ا م ATEN الما an, hae rit tr NEEL ea wl ca ااي :7 ما ا 1 ey ا 2 . a ب AT ال اواج ال 5 - pa i . a ا en الوا الي اخ ee yp ES Tee لح اي UE bE للم ااا هااا oan Boned} ال STA avai تلا pet ane Rm No wrens ie يكم FIN es RE ER See 5 yi iE SR SERA الاك لح بلك لات كات الماك UR ماد لد SN يج San, TRUE ESL Rn SRE aR FIRES ey CRUE NRE WR ACR Ean TER $e ar Se SE ال TT ae EL Tapes ae TUT د تاجات ATEN UI den Ba TT YLaVEEI LI ESOT EERE NH IVWaRsay ل ا سات روا DUNDUONVRRD الاح لات لاا SAL Lend en Tr ea Se EE a ا ا oon . I en ; a I a املاع NE Ow ااي واج Brea vie 3 Ta الما FE TR AA اميه الا الس جر previa Tarde at اه الات الجا ا SAN fd ARNG RIE 8 Aad A TREN ye Food Lo ARRAN ARE Sg ا ا ا ERR AE Lay SANS AAT ARA ni الا الما اكد ادا ا ا FR TEENIE اا ل ل لجا ار الا ا TEE LE er اا en لات ELIT Epil ETSY LEN BIER NONE اد يا LT ا د ا ا لا AAR ا ا يك ا ليا اا حرا ليد WI لتيل الي اواك ان بن الات ان ال ا ايا aie Caen sen ed ee ل he ee Ck NE pe an vig ee ht Een vp pha wwe edn aa Be a ae ea ا Soa eR Re Ee لج ل SN جراد ب © اليد ean TAREE ا يد ايه 1 0 اجاج حلا faa] CF ARE AER Ye BT wb $s SARL Prod Ree wees WLI الس لاا الا Enniny LEY SEE TSH - ما RIE BR LE LER ال ل RLV SLE ا ل ال الم اين راي اال اللاي ا واي ل اميا لاا الاين له الم جلي لأا توم يني SA EIR TE لان ا عت ع حلي ا + Har wise ie ا ا له whe لح ال اا ا ع ام جاع REE الج اا Ser TER Ee Ths ETE Ue اط را TOR شتا ل تت GES التاق تتا اا LA لتنا لتحا ENE TIRE LEE تت تايا الت لات تاشت اساي ناميل لاو اي ا Ton الال A وج ا ا الا راي ليلا لان هل - ck ا الح جا ا رذ اليه اليه يا ان a لاض ين ا الوا ام ال ين ene و ا Forte يز Fea ارد ان الا 3 المح ل م لدت ey EE اد ا ا ل ا و اين لح اجا الاي كي ين تا ا اولي ذا م ل IIS Lagan الجن دي ال ااا لش متا ال << الا kd تمن ادي ينا EAE ب لي اداج الاي SE اا ل مالالا ل dS ل ل اي اا قا اا الا ا لاع ال ايان كا يي أ اا اياج هيا اناا ا لماي يي واي لل تاهاتم انا ا لا ل a ا ا ل لما ا ال A لل ا ا ا لات ل لأ ا ا ا ا pee ا TEI A ا ا ا ULAR ل ا ا ال ا ل ا ا ا VEE ET a es ER ا pT ee a A ا ا اا تام أ Ae تا وي ا ااا رت الاج FEE RAEN تح الاج ا ا ا OH اح ا ا ا ا Ce BN a اراي Re eg LR A Ta واي ar TE دا Len Sd ae aE ا اج aS a ال ا ا اك وى م هاا ee اا وديم راض الا ري ا لمت او لين الت تي ادج لات واي م اتا ياج اناج وا رين اجن ا الم يال راي اا الات GE id SEARS SCARE RE ا ا ا 1 SAN LARGE TR Abn Rel Ky ااا لاي tee} eo ST hing ناي ge العا لالحا أ ذالم ااا الاي wee we ead arn We ea TE و Bg are ny as الات SRE Trae يع ع كع اال واي لات ال ات وت وو ا مايا ها اع قات اوت ا اميت اه الاك ا ل و aero الوا لاا ser 0 ل ل الل LOE NS RE CURE تاي ل XG لمت لاا تدا تلض VINER لاز لاي لياه ا اا الما eB de Ee الا i Ct Eas اا oq aN : اا 0 NAVE Ron buses ل د an ا د يد 4 ES de لضا ا لاج عات لكات لساك راان > الا لا اعم الا ات اا ا دا ver لا ا ا ال اال ا et 2 ARAN WEIS Tad td BRE الايد قاب SR GR اتج RYAN RARE VO اي يا اند ARE لكب تاماك املد CE لل أب اا اها dr Eh ea tr 3 i a TE . ا ل i . ُ :0 اا ie ا ل ل اي ا اليا لا ern حا يج م شع وا الات wen ا ا اج الك ماق ا ayer اال اوم حل ع Thane lan nt يمي اه اج ال مل يي ال FLAY ve ree BY Lae رت اا SEE, ا ا امي ا ااا ey ا لا اليا الا جلي انل كد ال كان امار وال ا ا ا و ااا الل al . ليد جد ل 5 :7 RX a ” - a wa a N :7 عا كد ا 7 - اللا اك الا 98 YOR الجا يو لياط een mm TT لصوا ود pera ht wy تاه جا eae تال لجل اك Reed عجر ون اله بال ل الحو ae Vay الي ا NAY rrr مااي en الام خا Lays FINEST EUR ERNE اي ا الا الت ار تاه الم الت لما 1 وت للح لمت الا ا جا كر ال اا Ue ERY اا اا انان 2 وما ER حجار رت i ل اح : HER IT denies Son Ed my an hor de AL Xt NT TN eh, اا لات a LN حم NET A اماي aE CE ELS EY RE a EN لج SE Se ENE NG OY ام الح ا TAR a INN ET ااا ا لالتخا لذي ل ل الا بحن تا دراج الكل INES الت ا ا اي NEY متتخت ال الإ الاك SEL a CN ens aad Ha SA % 4 5 وجا ل Wen ل ادا اواك ا be Rey NE الا a EE Sa ما ا RE اكه كي BE را اما ا Sa ae Es الاجم عا اد ا جلاعتا تا لا را FEL ا ا ال م :0 . ~ 7 7 اع مه ا :a.. .Wisin سا FIER تا ترا سا 1 ا b Vase تسوج i i Eo ty i a Fy $1 a. ا 0 i ok 1x 13 i yo ay ER ry EE . A rail A AAA 0" ER وو 5 OAT Ag re 9 ا 8 Sha bY + £8 TV A ا ا : 4< ا ا ١ : 3 0 0 0 :1 14084 i i ti ايت ام اننع oh EW ea الما نس م ها BT اع a HE SR A 03 3 BF wage ex a a es ELE sn no nT seat i SE ee ENN I Ne sp Ne wl < : . 3 i ee 3 ا Sa Pont SE WEES الخ RE ee SRL Xo San nn DD i A امايق لجيه توت Es Ee EE Ee ا لحا ل عالل وق RE Sg Zh Ng 1 1 ae CL Si Sd pA 0 : - EER ل ا Sa a ل عي حمر Bienen, Lo Now rt i I gE = SO NN . NR 3 Fai SERGE Sasi feted TR CL be aN | © a Do Ee NERY انب ا : NE Si A ا : WE 2h “0 0 1 WERE ااا 1 NN CL N Sal ب 0 1 ا ا و امن Fog ا ل ا ا NR SNES SNR SUNRISE Na 9 Ua SNe Loa Sone Na اللي اللي ANN لس د أ aso زم TAY asd TART رقم 554 رق؟ 175 رق TYE we Lo 2 ry * Be : : ال ا Nog جسيم شوقي تالومتري #بروس Ja كنا & » 3 : ما Aadle fk أبقار dalle [a & Ab wd St Re تا LT BL اال ا وان نه # LI % 4 اج ا د ا يت ا ل مو ا FER 3 ا NY ب AX a a Sieve BL م ال َ ا ا ا ل ات اا اه Sei owe 3 ا اتروع a = = اتح Re panes BARN مقارنة BB سالية بخ z 4 te a5 3 5 } 5 3 ب— 8 9 — fn ا os إ 1 0 i 4 ¥ اج د الل § ا ] 8 { iB § 1 : 10 1 2 اد ا 8 1 ال i 3 EB اا ا 1 oe i i 5 8% 3 3 oy ¥ v PE : 5 8 > § Bao 28 © 3 “& | Pi 8 2 > 5 i Td gE: i” 5 Toon 1 ا EB £9 8 > { iE: £3 i g Cy Te La . 4 L 2 | Po 0 i 1 = I i مي 3 5 5 3 5 8 : 0 : 5 3 eS ; TET Bi LE 2 1 ا ا ipo i a 1 3 1 ل 3 on £3 2 | ii ا 1 i io $d Codd Ci ‘2d £4 03 1 a i 3 1 ey TRL THE Hem ١ ¥ xR oy BE BE CR BORN BR OR 0 RE RE ا م الاي 1 TF ل م Fh BE BY (ذدة: اللي OB 8: Deed] PHD pli NE TH Bad i ¥ §F #% & E88 EF EE 3 2 38 3% BE & لأسي ا BR ¥ لخ د 88 3 E 3 ged BE 8} § 8% 2% BE 3} § 88 BE BEE 3 B® BY REEF 30EE BE 3E ¥ ؟ 3 # wlll] i 2 ERE 53 85 5 1 2 $8 855 § $88 28 ¥8 % En 1 لقا © 3 ba fl ا ل San ا ل ل ا ا ل Sa ال LALA ا ALL ا اا اح و ا ا ا ال ا HI vives EAI نج ل اا ”تحاط Tres Yer, رقم 4 ؟ TAYE رقم Tiara; ا Shey em oz Lm ME Reg ره ba مقتول كليا (pug pt نالومتري AS 0 جسيم 3 الم ال ا ae ا أبقار ملقحة ابقار ملحقة الج . ! gw ٠١ ٠ شكل— 9 0 —الم 2: CREE CR i 2 3 2 ب 58 ا ا i S©EL 8 i EE i ar yd Bat3 gong 88 8 الت مممEe]زاالا ال ل Jha د & = ١ iRO 7 2 Edy ا ¥ 9 ا شاع ay بال >* = 4 Wd TER : 1 6 5 § 5 3 ¥ § Ny ig دا ا ا ا اساسا مووز ا جحلا ا i تل إن ل اله الم جر اي ات : : 0 } 5 اي J Ee NA ais id i LI ¥ * دا 5 : i EN } §4 2ا . ASI Cn wie pissin 4 rR A oe § ا« % م جا 14 on 1d 1d on i : = i 3 FF 3% : i {3 {3 Tra. i 8 : { = iE if i ] ii : ب ll 1 ً id 1 3 i 1d i i ii : 1 JER ا 2 A 3% fe. Cod de 3% 3 i ho i & I ¥ 5 3 i : . R x y : 1 : 5 3 3 FF FO : ما 3 3 3 : : ا i { if El 3 3 $d Fd TOE } 3 + § 9 oy 3 1 3 1 3 I 3 3 4 3 3 § x > 3 A 8 ٍ 1 3 ¥ : ف i 1 ogi 0 اال i Ad ل Pi ا ا 4 a ان 0 ال ال TR 3 ha NR EERE RRA oo BRR Rae Ean RRR RAR ال 0 i BRERA BR ل So 0 REY oF 0 SR See SRE RE Soa: SRR RI ROR RN a RRR Ee BEER ل ا EN BNE RRR ge Ss FEE BER BENE LE i SR = JR SH BRE RR RRR SRB حيRR. EBA GRR BSR RRS. ممم لأس أ ا enn LY ال سمس op Fn SN اال ا 5 شخ Ea + RR a Ry RRR onl RR EE 22 28 SAE ا TEE EY نه لاك انا اا .تا SE ب wn BE التاق 1 : ا el y En يخي ال عار :م.ج عاب دعلا TY om مال لا اا ار ل La in 3 محتقي العمل MIR CEA 1 ب WE FEE o الح 4 0 3 3 FAO : Py ry mm rm 1 * 5 1 * 1 1 NAA 0 go 0 & Neh pe ا ال A NA ل ا ا ل ل ل a & 6ج ا E a FA MAE : 1 خاي الا لاي : = اام جا oo : 0 wr SAE EEN 1 "0 > eR rs ei eva edo BR ER ZAR ل oe Free mR 4 لل ARE 1 3 | 8 ها 1 Ha ) مقا i : + $3 ad 0 3 : + ! ee Ro ren, # mR ةا خا حا باح ا ا ا ات تا الأ ا لأا وا ا ات ow 4 ia 4 3 ل ا 3 3 i 1 00 § : N > hod i SN 1 1 3 00 8 0 د oF 4 NR Fates in aS 9 FB )3 اا ا لا ااا ا كا اا لاا ال اس رق تجا ا ااا 1 ب ب i % oR ST المية ol CREE FERNY ا 1 : 8 : EE Fo 0 ص { : 3ج x = 3 # FAN i CE To Tat i EE ¥ ENE FEE 3 8 i Pais Fash 3 RE 1 3 1 ALE ; FESO 8 1 : ARS 0 NORE: 5% 1 َ a Fema RL BIR in لاا 0 ain ds ل ا ل نات و ا 4 كن ا HH 3 ERR 3 0 ahr EE LR 0 ُ : a § Sues 3] i ns Ea 3 1 a 8 BIRR 1 ; = ل REY ل 5 ا Eb 3 اا لال ةة اللييية الات gael i لعا EL ال ا 3 Lad mg : Sy i Psat 3 ا ام ا ال ا 2 og RCE + ال( i FERRY aden 3 0 ل ا BR Ra 3 RN) RRR 8 8 Lo 3 ¥ NN RRR RRR 4 bai 1 لل امد | الا ا Por اا Lent REE TT feud Fen ل نا الل لل اا يع الي حك NR 0 ل 0 CPE 58 0 id 2 ; ل 0 x43 SERA ; ER gto : BRR an: i RR RRR 8 لحم 8 اال Cd SRR ل 1 لي ا mma لخ اكية ١ لا علا > RR, RE nn RR bs PRN sons ان لا وااو ل اا اا ري avn 3 (J ‘ i CE CE ; 2 i dS A ااا اا اا ا لأا ال اتا تا اا ey a A ¥ 5 التف NAS اا لحت احا احا ا اا اا حا ا حا التي لت حا سات NN تاه لحت رتشا اام 3 تت ا 1 Le Ca i gaa Aaa Yeas Rida .#44 لجلا ut aa . . i = ْ—_ 9 2 —_ Ve a . i a. a= يذخ ن معالجة Ne Co 0" : BNE اي الاي "0 *# a Ug . In oF a NA TEST Sy A PTL ew ا Lo , 0 3ABS00 100ug * Lv XN Bw SO جد اه اي بكي الفا E RE x ال A RRO Eons اي 0 > 87 S ANY Ny ~ £4 Fa NBN FE ENR SADA Mame I LL a Tw ila. TE ae a 1 0 0 ب 1+ 3 ل | 0 & ا اا i . 0 ا & 5 Ae BA Na BED ا ال ب BEE NS a rn ¥ a & 0 4 ا 0 ا BE ال a an 8 fou الاسام .الم aa Te AREER Ra Rah ee RRR oh ANNE ee ا BRE AN FANNY 0 0 1١ ا« Nae “Lm سيج LOD aN aa CT LL ae fa ا La 3 ا مسا جح SRR HR lg nd Re أ & الهدة. 18 بد التدري Al ERR Y 3 ae وال حي ااا ا RR يب بت معالجة ca + . MN ويلا اج 0 | Ww Be Cl Bgl is § #8 Ox i Q دك ل ' fay ] Sahm a TOE AN aN re RINE IANA. bP od BB SAB3OL مهد لذ ١ an ا ا الاش | ل : ااا La» 0 ب 0 ل ال ل الهم : EN J a ’ © tude 3 iE aay a Lu a YN | Le ا Low F of BL Yoo Er ١ و ااا ا ¥ ا aess ARR Ne Ny 5 EE © oO & < 0 0 ل« د ب ال اس اانا © ' »و : : ] لو TONY متت ووو ا ا ا ل ا اها ANNE ou ب : بوي ااه ااا ليست الاي ايا اسان la Sma ا r : ha dE a od By الأيام بعد العدوى شكل ب ونا2708 Ad المركب التر ers 5 العينه: HTH + المركب الترابطي Mers§ العينه: 2970vE at 2 ws pall Mors S العينه: a Cr say 1 ٍ 1 fad م ted 1 Sanne ; تت ل ل ا ened ve T oF isis oi Fa ¥ & 0 بي i ! لاس د سمس سح ص ل : rime TA Yo a 4 08 A ¥ + 7 oo a 4 م J sent‘. ; A rd سس V. : م + + oo Sa od wr ce RN | ed tam اي ا سي mgm Yew سو و enemy سحا i rtm رد ان ا لات ا es Spy 2 وا wo Vem Fae Fae مولا ريك لبج بغ hed رمعكخ 0ت عا :1 زواج Far رج ور" Fan tar بلا daa du Trem wo hax Sax Ted Fea ارج tee Maes decodes sre المركب الترابطي؛ Mers 8 العينه: pigs المركب الترابطي: Bers 5 الغينه: 18+55 المركب الترابطي :يو العينه؛ ا نج لاي مسد سس ! ; ل ١ ال ل 0 x " # £ vd 7 pn ¥s mmm 2 i i 7 ا ا 9+ ٌ - اللي م Ta A اا Cn mA Ya & ) Cen i iF 2 Sr Re ROA Ye Se ‘a ia i 5 4 2 ae حي ل + bret” al 3 ايا لها تو ا لحو و لود كه perenne اح وات تت لشي سلا اااي لاا سيط و 4 المت عت دن تي ما ا ا ا.د مف bey Res Far لملا برج برق Vo يميم Co ام الشمي# Lew بكار برج Bee Mes Na بكيم Se a Ten مب TF ليت علا ربك م برع شكل*؟الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361880111P | 2013-09-19 | 2013-09-19 | |
| PCT/US2014/056517 WO2015042373A1 (en) | 2013-09-19 | 2014-09-19 | Immunogenic middle east respiratory syndrome coronavirus (mers-cov) compositions and methods |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516370772B1 true SA516370772B1 (ar) | 2023-01-08 |
Family
ID=51660661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516370772A SA516370772B1 (ar) | 2013-09-19 | 2016-03-17 | تركيبات وطرق مولدة للمناعة ضد فيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (mers-cov) |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10751410B2 (ar) |
| EP (1) | EP3046579A1 (ar) |
| JP (1) | JP6643239B2 (ar) |
| KR (1) | KR102399854B1 (ar) |
| CN (1) | CN105555306B (ar) |
| BR (1) | BR112016006122B1 (ar) |
| CA (1) | CA2922258C (ar) |
| HK (1) | HK1225631A1 (ar) |
| IL (1) | IL244298B (ar) |
| MX (1) | MX2016003419A (ar) |
| RU (1) | RU2685185C2 (ar) |
| SA (1) | SA516370772B1 (ar) |
| SG (2) | SG10201802194WA (ar) |
| WO (1) | WO2015042373A1 (ar) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150064104A (ko) * | 2012-09-23 | 2015-06-10 | 에라스무스 유니버시티 메디컬 센터 로테르담 | 사람 베타 코로나바이러스의 계통 c 및 이의 바이러스 수용체로서 n-말단 디펩티딜 펩티다아제의 확인 |
| US9889194B2 (en) | 2013-03-01 | 2018-02-13 | New York Blood Center, Inc. | Immunogenic composition for MERS coronavirus infection |
| IL276210B2 (en) | 2013-11-29 | 2024-01-01 | Inovio Pharmaceuticals Inc | MERS-COV vaccine |
| US11103575B2 (en) | 2014-02-28 | 2021-08-31 | The New York Blood Center, Inc. | Immunogenic composition for MERS coronavirus infection |
| JP2017006008A (ja) * | 2015-06-17 | 2017-01-12 | オーストリッチファーマ株式会社 | Ｍｅｒｓ用抗体および抗血清 |
| EP3344291A4 (en) * | 2015-09-03 | 2019-04-10 | Novavax, Inc. | VACCINE COMPOSITIONS WITH IMPROVED STABILITY AND IMMUNOGENICITY |
| CN106119213A (zh) * | 2016-06-20 | 2016-11-16 | 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 | 以流感病毒M1为骨架的MERS‑CoV嵌合型VLPs疫苗 |
| EP3541419B1 (en) * | 2016-11-18 | 2022-01-05 | New York Blood Center, Inc. | Immunogenic composition for mers coronavirus infection |
| KR20180058206A (ko) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | 에스케이케미칼 주식회사 | 중동호흡기증후군 코로나바이러스 s 단백질 면역원 조성물 및 이의 제작 방법 |
| KR102167727B1 (ko) * | 2017-06-21 | 2020-10-20 | 경희대학교 산학협력단 | 드로소필라 멜라노개스터 s2를 이용한 메르스 항원 단백질 생산방법 |
| WO2019023196A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Novavax, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING RESPIRATORY DISEASE |
| KR101895228B1 (ko) * | 2017-08-23 | 2018-10-30 | 대한민국 | 중동호흡기증후군 코로나바이러스의 스파이크 단백질에 대한 단일클론항체 및 이의 용도 |
| IL305911B1 (en) | 2018-03-19 | 2024-09-01 | Novavax Inc | Multifunctional nanoparticle vaccines for influenza |
| US10953089B1 (en) | 2020-01-27 | 2021-03-23 | Novavax, Inc. | Coronavirus vaccine formulations |
| AU2021214064A1 (en) * | 2020-01-27 | 2022-08-18 | Novavax, Inc. | Coronavirus vaccine formulations |
| US11202753B1 (en) | 2020-03-06 | 2021-12-21 | Aquavit Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for generating immune responses in subjects using microchannel delivery devices |
| CN111484560A (zh) * | 2020-03-24 | 2020-08-04 | 深圳市华启生物科技有限公司 | 冠状病毒模型及其应用 |
| CN111450047A (zh) * | 2020-03-25 | 2020-07-28 | 天津大学 | 一种mers病毒免疫凝胶制剂的合成方法 |
| WO2021215857A1 (ko) * | 2020-04-22 | 2021-10-28 | 포항공과대학교 산학협력단 | 삼량체를 형성하는 코로나-19 바이러스 (covid-19, coronavirus disease 2019)의 재조합 스파이크 단백질 및 식물에서의 상기 재조합 스파이크 단백질의 대량 생산 방법과 이를 기반으로하는 백신조성물 제조 방법 |
| US11129890B1 (en) * | 2020-05-19 | 2021-09-28 | Vigene Biosciences, Inc. | Non-integrating HIV-1 comprising mutant RT/IN proteins and the SARS-CoV-2 spike protein |
| CN115838433A (zh) * | 2020-10-27 | 2023-03-24 | 中国科学院微生物研究所 | 一种β冠状病毒多聚体抗原、其制备方法和应用 |
| WO2022115503A1 (en) * | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Dupont Nutrition Biosciences Aps | Treatment and prevention of coronavirus infection |
| CN113292640B (zh) * | 2021-06-18 | 2021-12-24 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 一种产生广谱交叉中和活性的重组新型冠状病毒rbd三聚体蛋白疫苗、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1544007A (en) | 1921-08-11 | 1925-06-30 | Hughes Arthur Sheridan | Toilet partition |
| US4520019A (en) | 1982-04-29 | 1985-05-28 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Stable composition and preparation thereof |
| US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| US4505900A (en) | 1982-05-26 | 1985-03-19 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| US4435386A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-06 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| US4505899A (en) | 1982-05-26 | 1985-03-19 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| US4866034A (en) | 1982-05-26 | 1989-09-12 | Ribi Immunochem Research Inc. | Refined detoxified endotoxin |
| US4436728A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| US4877611A (en) | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
| US4911928A (en) | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
| US6387373B1 (en) | 1993-01-15 | 2002-05-14 | Novavax, Inc. | Vaccines containing paucilsmellar lipid vesicles as immunological adjuvants |
| US5629021A (en) | 1995-01-31 | 1997-05-13 | Novavax, Inc. | Micellar nanoparticles |
| US20040121465A1 (en) | 2002-02-14 | 2004-06-24 | Novavax, Inc. | Optimization of gene sequences of virus-like particles for expression in insect cells |
| SE0300795D0 (sv) | 2003-03-24 | 2003-03-24 | Isconova Ab | Composition comprising iscom particles and live micro-organisms |
| CN102021147B (zh) | 2003-03-24 | 2016-08-03 | 港大科桥有限公司 | 引起严重急性呼吸道综合征(sars)的新型人病毒及其应用 |
| CN1237184C (zh) | 2003-06-03 | 2006-01-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 抗SARS－CoV药物作用靶标、药物筛选方法及抗SARS药物 |
| WO2009081285A2 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-02 | Medical Research Council Technology | Hepatitis c virus antibodies |
| DK3067064T3 (da) | 2008-12-09 | 2020-06-08 | Novavax Inc | Modificerede rsv-f-proteiner og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| CN102470168A (zh) | 2009-07-10 | 2012-05-23 | 伊斯克诺瓦公司 | 新组合物 |
| RU2403063C1 (ru) | 2009-08-28 | 2010-11-10 | Автономная некоммерческая организация "Научно-исследовательский институт диагностики и профилактики болезней человека и животных" (АНО "НИИ ДПБ") | Вакцина инактивированная комбинированная против вирусной диареи, рота-, коронавирусной болезней и эшерихиоза крупного рогатого скота |
-
2014
- 2014-09-19 WO PCT/US2014/056517 patent/WO2015042373A1/en active Application Filing
- 2014-09-19 CA CA2922258A patent/CA2922258C/en active Active
- 2014-09-19 EP EP14780994.1A patent/EP3046579A1/en active Pending
- 2014-09-19 KR KR1020167007733A patent/KR102399854B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-19 US US15/023,629 patent/US10751410B2/en active Active
- 2014-09-19 BR BR112016006122-5A patent/BR112016006122B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-19 JP JP2016544012A patent/JP6643239B2/ja active Active
- 2014-09-19 SG SG10201802194WA patent/SG10201802194WA/en unknown
- 2014-09-19 MX MX2016003419A patent/MX2016003419A/es unknown
- 2014-09-19 CN CN201480051512.9A patent/CN105555306B/zh active Active
- 2014-09-19 RU RU2016111934A patent/RU2685185C2/ru active
- 2014-09-19 SG SG11201601423SA patent/SG11201601423SA/en unknown
-
2016
- 2016-02-25 IL IL244298A patent/IL244298B/en active IP Right Grant
- 2016-03-17 SA SA516370772A patent/SA516370772B1/ar unknown
- 2016-12-08 HK HK16113985A patent/HK1225631A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1225631A1 (zh) | 2017-09-15 |
| IL244298A0 (en) | 2016-04-21 |
| JP2016536346A (ja) | 2016-11-24 |
| RU2685185C2 (ru) | 2019-04-16 |
| SG10201802194WA (en) | 2018-05-30 |
| RU2016111934A (ru) | 2017-10-05 |
| KR102399854B1 (ko) | 2022-05-19 |
| CN105555306A (zh) | 2016-05-04 |
| BR112016006122A2 (pt) | 2017-09-26 |
| BR112016006122B1 (pt) | 2023-11-14 |
| CA2922258A1 (en) | 2015-03-26 |
| KR20160055164A (ko) | 2016-05-17 |
| US10751410B2 (en) | 2020-08-25 |
| IL244298B (en) | 2021-06-30 |
| EP3046579A1 (en) | 2016-07-27 |
| US20160206729A1 (en) | 2016-07-21 |
| CN105555306B (zh) | 2019-12-03 |
| WO2015042373A1 (en) | 2015-03-26 |
| RU2016111934A3 (ar) | 2018-03-22 |
| MX2016003419A (es) | 2016-10-10 |
| SG11201601423SA (en) | 2016-04-28 |
| JP6643239B2 (ja) | 2020-02-12 |
| CA2922258C (en) | 2022-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA516370772B1 (ar) | تركيبات وطرق مولدة للمناعة ضد فيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (mers-cov) | |
| Flanagan et al. | Progress and pitfalls in the quest for effective SARS-CoV-2 (COVID-19) vaccines | |
| Martínez-Flores et al. | SARS-CoV-2 vaccines based on the spike glycoprotein and implications of new viral variants | |
| KR101691574B1 (ko) | 변형 ｒｓｖ ｆ 단백질 및 이들의 사용 방법 | |
| CN103865892B (zh) | 功能性流感病毒样颗粒(vlp) | |
| KR101847908B1 (ko) | 광견병 당단백질 바이러스-유사 입자(VLPs) | |
| Ruseska et al. | Use of protamine in nanopharmaceuticals—A review | |
| US20230142621A1 (en) | Exosomal nucleic acid vaccine modularly configured to harness multiple antigen presentation mechanisms | |
| CN104080476A (zh) | 用于呼吸道合胞病毒的重组纳米颗粒rsv f疫苗 | |
| US20220098242A1 (en) | Compositions and methods for mucosal vaccination against sars-cov-2 | |
| CN107406856A (zh) | 手、足及口疫苗及其制备及使用方法 | |
| CN105101992A (zh) | 用于呼吸道合胞体病毒和流感的组合疫苗 | |
| CN113151184A (zh) | 基于细胞膜展示冠状病毒免疫原以诱导中和抗体的方法 | |
| WO2023138334A1 (zh) | 一种重组新型冠状病毒蛋白疫苗、其制备方法和应用 | |
| WO2021254270A1 (zh) | 基于细胞膜展示冠状病毒免疫原以诱导中和抗体的方法 | |
| AU2021236141B2 (en) | Treatment of covid-19 and methods therefor | |
| Mokhtar et al. | Evaluation of hydrophobic chitosan-based particulate formulations of porcine reproductive and respiratory syndrome virus vaccine candidate T cell antigens | |
| WO2023138333A1 (zh) | 一种重组新型冠状病毒蛋白疫苗、其制备方法和应用 | |
| CN113801206B (zh) | 利用受体识别域诱导抗新冠病毒中和抗体的方法 | |
| Akache et al. | Sulfated Lactosyl Archaeol Archaeosome-Adjuvanted Vaccine Formulations Targeting Rabbit Hemorrhagic Disease Virus Are Immunogenic and Efficacious | |
| LU102016B1 (en) | Vaccines based on an antigen protein fused to a nanostructuring scaffold | |
| CN114213548B (zh) | 同时诱导抗多种病毒的免疫应答的方法 | |
| Sobczak et al. | Identifying Key Drivers of Efficient B Cell Responses: On the Role of T Help, Antigen-Organization, and Toll-like Receptor Stimulation for Generating a Neutralizing Anti-Dengue Virus Response | |
| Manzoni | Development of Novel Vaccination Strategies Against Emerging Bunyaviruses | |
| WO2024073005A2 (en) | Exosome display compositions |