SA109300497B1 - عملية جديدة لتوليف أجوميلاتين - Google Patents
عملية جديدة لتوليف أجوميلاتين Download PDFInfo
- Publication number
- SA109300497B1 SA109300497B1 SA109300497A SA109300497A SA109300497B1 SA 109300497 B1 SA109300497 B1 SA 109300497B1 SA 109300497 A SA109300497 A SA 109300497A SA 109300497 A SA109300497 A SA 109300497A SA 109300497 B1 SA109300497 B1 SA 109300497B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- methoxy
- synthesis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/48—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بعملية للتخليق الصناعي process for industrial synthesis للمركب الذي له الصيغة (1)
Description
— ¥ — عملية جديدة لتوليف أجوميلاتين New process for the synthesis of agomelatine الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية جديدة للتخليق الصناعي لل industrial synthesis of agomelatine ؛ أو «N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide له الصيغة (): TC NHCOMe 7 fled). — oe hay 4 1 > 01 : Se Lo 2 1 © يكون لل cagomelatine أو (N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide خصائص دوائية في حقيقة الأمر؛ يكون لهذا المركب خاصية مميزة مزدوجة حيث يكون - من أحد الجوانب - عبارة عن عامل معضد لمستقبلات النظام ميلاتونيني التأثير receptors of melatoninergic system و- من ناحية أخرى - عامل مضاد لمستقبل .5-1110. وتزوده هذه الخصائص بفعالية في الجهاز ٠ العصبي المركزي central nervous system وبشكل أكثر تحديدًا؛ في علاج الاكتئاب الرئيسي ctreatment of major depression والاضطراب العاطفي الموسمي «seasonal affective disorder واضطرابات النوم esleep disorders ومسببات الأمراض القلبية الوعاثئية cardiovascular cpathologies ومسببات الأمراض الخاصة بالجهاز الهضمي «pathologies of digestive system rive
— أ _ والأرق cinsomnia والإرهاق fatigue الناتج عن اختلاف الوقت في النظم البيولوجية؛ واضطرابات الشهية cappetite disorders والسمنة .obesity لقد تم توضيح cagomelatine وطريقة تحضيره»؛ واستخدامه في الأغراض العلاجية في مواصفات البراءات ا لأوروبية أرقام مما اح 9° تدا Nod © في ضوء القيمة الصيدلانية لهذا المركب؛ أصبح من المهم توافر القدرة على إنتاجه باستخدام عملية تخليق صناعي فعالة effective industrial synthesis process يمكن نقلها إلى الصعيد الصناعي industrial scale والتي توفر agomelatine بحصيلة جيدة وبنقاء فائق. تصف مواصفة البراءة الأوروبية رقم idee ٠ £EVY YAO إنتاج agomelatine في ثمان خطوات بدءًا من ¢7-methoxy-1-tetralone بمتوسط حصيلة إنتاج أقل من JY ٠ في مواصفة البراءة الأوروبية رقم 707 ١ OTE قام مقدم الطلب بتطوير طريقة تخليق جديدة أكثر فعالية ويمكن استخدامها على الصعيد الصناعي في أربعة خطوات فقط تؤدي إلى إمكانية الوصول إلى agomelatine بطريقة عالية الإنتاج في صورة متبلّرة crystalline form محددة مسبقًا. لقد استمر مقدم الطلب في بحوثه وقام بتطوير عملية جديدة لتخليق agomelatine تكون أكثر فعالية lee تم وصفه في الفن السابق: يمكن الوصول إلى agomelatine على نحو مباشر بدءًا من «(7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile ٠ والذي يجعل من الممكن تحقيق التخليق الكامل في ثلاث خطوات فقط بدءًا من .7-methoxy-1-tetralone تؤدي هذه العملية الجديدة إلى إمكانية الوصول إلى agomelatine بطريقة منتجة بدون الحاجة إلى تنقية شاقة؛ وبنقاء متوافق مع استخدامه كمكون
— _ Ve يكون توفير واحد أو أكثر من الخطوات في عملية التخليق مرغوباً على نحو دائم في الصناعة وذلك لأنه يتيح توفير الوقت؛ وزيادة في الإنتاج؛ وبالتالي؛ إنخفاض التكلفة النهائية. وعلى الرغم من ذلك لا يعد خفض عدد الخطوات في hal ع التخليق مجرد ممارسة ثانوية 6 على نحو خاص حينما تتدخل الكميات الصناعية في الأمر: حيث يشتمل دمج خطوتين في خطوة واحدة على زيادة عدد وكميات المواد المتفاعلة الموجودة و؛ بسبب زيادة تعقد الخليط؛ تصبح عملية تنقية ناتج ٠ التفاعل أكثر صعوبة. أخيراً؛ ترتفع احتمالية ظهور منتجات ثانوية بسبب العدد الضخم للمواد المتفاعلة الموجودة في نفس الوقت. ٠ الوصف العام للاختراع قام مقدم الطلب حاليا بتطوير dee صناعية تجعل من الممكن الوصول إلى agomelatine على نحو مباشر؛ بدءًا من .(7-methoxy-1-naphthylacetonitrile 5 على نحو أكثر تحديدًا » يتعلق الاختراع الحالي بعملية للتخليق الصناعي process for industrial synthesis للمركب الذي له الصيٍ لصبغة )0): ا TN NHCOMe [ رحاس الس MeO. 0 الب 1 \o تر حر“ حيث تتميز العملية بأنه يتم إجراء تفاعل ل (7-methoxy-1-naphthylacetonitrile له الصيغة (11): CN MeO - | Five
الذي يتم تعريضه للاختزال باستخدام hydrogen في وجود Raney nickel في وسط يشتمل على acetic anhydride في وسط قطبية مائحة للبروتون polar protic medium للحصول على المركب الذي له الصيغة )0 ¢ والذي يتم عزله في صورةً مادة صلبة. يمكن الوصول إلى المركب الذي له الصيغة )11( عن طريق التفاعلات الكيميائية التقليدية للكيمياء ّ| © العضوية chemistry عنصقع:ه. يمكن الوصول إلى المركب الذي له الصيغة )11( على سبيل
المثال؛ بواسطة تكثيف cyanoacetic acid باستخدام 7-methoxy-tetralone يليه أكسدة ناتج التكثف oxidation of condensation product وفقا لما تم وصفه في مواصفة البراءة الأوربية ٠١ Cone Yeo, od
٠ الصيغة )1( Gy للاختراع في وجود أدنى ضغط aly © بار؛ على نحو مفضل أكثر؛ يتم إجرائها باستخدام ضغط يتراوح من ٠١ إلى 9٠ بار من hydrogen على نحو مفيد؛ يتم إجراء عملية تحويل المركب الذي له الصيغة (11) إلى المركب الذي له الصيغة sat ley ste Ta 80 Ashe Ang YO (pe oly ha Aa aie Li Us (1) خاص أكثر؛ تتراوح من ٠ ٠ درجة مئوية إلى 7١ درجة مئوية.
reaction converting Sell المستخدمة في التفاعل المحول Raney nickel تبلغ كمية ٠ الذي له الصيغة )1( إلى المركب الذي له الصيغة )1( 10 بالوزن على الأقل و؛ على compound بالوزن. 77٠١ إلى 7٠١ نحو مفضل أكثر؛ تتراوح من )11( يشتمل وسط القطبية المائحة للبروتون المستخدمة للتفاعل المحول للمركب الذي له الصيغة إلى المركب الذي له الصيغة (1) على نحو مفضل على واحد أو أكثر من مذيبات قطبية مانحة
Yive
للبروتون acetic acid «ethanol [ie polar protic solvents و | أو ela وعلى نحو مفضل أكثر ethanol و | أو ماء. اختيارياً؛ يحتوي وسط التفاعل على نحو إضافي على -sodium acetate وتكون هذه العملية ذات قيمة على نحو خاص بالنسبة للتفاعلات التالية: - تجعل من الممكن الوصول إلى المركب الذي له الصيغة (1) على الصعيد الصناعي industrial _bscale © خطوة واحدة؛ بدءاً من o(7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile بكميات إننتاج ممتازة في جّ أكبر من AS 7؛ وبالتالي تتيح هذه العملية الجديدة إنتاج المركب الذي له الصيغة (1) في ثلاث خطوات Jagd بدءًا من ¢7-methoxy-tetralone - يكون للمركب الذي له الصيغة )1( - بطريقة منتجة - السمات المميزة الخاصة بالصورة المتبلرة الموضحة في مواصفة البراءة J لأوروبية رقم doe ١ Ye - الظروف التشغيلية التي تم تطويرها تجعل من الممكن تقليل تشكل المنتج الثانوي الرئيسي للتفاعل ‘major secondary product of reaction ¢N,N-bis[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide والذي ينشأ عن ديمرة dimerisation بين وسيطي التفاعل reaction intermediates في حقيقة الأمر؛ كان من الصعب فيما سبق - في lh) وجود هذا التفاعل الثانوي secondary reaction والذي يزيد على نحو كبير في القوة عند إجراء التفاعل كتفاعل 'مرةٍ واحدة" - لتصور على نحو مباشر الوصول إلى المركب الذي له الصيغة (1) بدءًا من (7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile في ظل شروط النقاء المتوافق مع استخدامه صيدلانياً فيما بعد؛ قد كانت الدراسات الطولة والمفصلة بشدة للظروف التشغيلية ضرورية لكي يمكن الوصول إلى مستوى نقاء للمركب المعالج dimerisation yall يكون مقبولا للاستخدام التالي للمركب الذي له الصيغة )1( في صورة دوا ء. rive
— و — توضح النماذج التالية الاختراع دون الحد منه بأية طريقة. مثال N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide :١ الخطوة | : (7-Methoxy-3,4-dihydro-1-naphthyl)acetonitrile في مفاعل سعة Ve لتر تم إدخال 88,٠ كجم من «7-methoxy-1-tetralone و ٠,7 كجم من cyanoacetic acid و 10,7 كجم من heptanoic acid في toluene في وجود 17,7 كجم من benzylamine (أو ٠ كجم من (aniline يتم تسخين الخليط عند ارتجاع. بعد اختفاء كافة الركيزة الأساسية البادئة starting substrate يتم تبريد المحلول وترشيحه. يتم غسل ناتج الترسيب الذي ثم الحصول عليه باستخدام toluene ثم يتم غسل ناتج الترشيح باستخدام محلول sodium sale) تتم esolvent عياري ثم باستخدام الماء حتى درجة التعادل. بعد تبخير المذيب ¥ hydroxide ٠ )٠١ /860( ele / ethanol المادة الصلبة التي تم الحصول عليها من خليط recrystallised تبلر .7 595 وبنقاء كيميائي يبلغ أكبر من 7 90 aly للحصول على منتج العنوان بناتج درجة مئوية ov - 7 لانصهار J درجة (7-Methoxy-1-naphthyl)acetonitrile الخطوة ب: في مفاعل سعة 70 لتر يتم إدخال 17,6 كجم من © 7 0 -على-كربون في (She الذي يتم تسخينه عند ارتجاع؛ ثم نتم إضافة اا كجم من : (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthyl)acetonitrile مذاب في Lads toluene 27,7 كجم من allyl methacrylate يستمر التفاعل عند ارتجاع وتتم مراقبته بواسطة كروماتوجراف طور البخار
Five
- A= starting substrate بعد اختفاء كافة الركيزة الأساسية البادئة vapour phase chromatography sale) تتم ctoluene يتم تبريد المحلول إلى درجة الحرارة المحيطة ثم يتم ترشيحه. بعد تبخير كافة ال للحصول على (Yo JA) ماء / ethanol المادة الصلبة المتبقية من خليط recrystallised تبلر .7 94 منتج العنوان بحصيلة ناتج يبلغ 91 7 وبنقاء كيميائي يبلغ أكبر من
درجة الانصهار: AT درجة Asie الخطروة ج: N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide في مفاعل سعة A لتر يتم إدخال 136 جم من «Raney nickel و3 ٠,١ لتر من ethanol و7٠ لتر ماء. أثناء التقليب عند درجة حرارة da) A مثوية وفي ve Jb بار من a chydrogen إضافة المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة ب ٠ A) كجم) ؛ والمذاب في acetic anhydride hydrogen ساعة في وجود ١ ببطء. بنهاية الإضافة؛ يثم تقليب خليط التفاعل لمدة of A Y,¢ ) Yo بار؛ ثم يتم تعريض ناتج التفاعل إلى فك الانضغاط وترشيح المواد المتطايرة. بعد تركيز Te عند ماء 19/75 للحصول / ethanol المادة المتبقية من خليط recrystallised تبلر sale) الخليط» تتم .7 545 على منتج العنوان بناتج يبلغ 84 7 وبنقاء كيميائي يبلغ أكبر من درجة مثوية ٠١ : درجة | لانصهار
: من المركب crystalline form مثال ؟: تحديد الصورة المتبارة ٠ ١ الذي تم الحصول عليه في مثال N-[2-7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide high-resolution دقة الوضرح Je تم إجراء عملية تسجيل البيانات باستخدام مقياس حيود angular range مع المتغيرات التالية: نطاق زاروي Bruker AXS من D8 diffractometer
ٍ رضي
يبلغ * درجة — 50 درجة Led يتعلق ب ؟ 0 خطوة 0٠ درجة 5 Ye ثانية قبل الخطوة. تم ترسيب مسحوق N-[2-(7-methoxy-I-naphthyl)ethyljacetamide الذي دم الحصول عليه في مثال ١ على دعامة حاملة للنقل transmission mounting support ويكون مصدر أشعة oS) X-ray source هو أنبوب من التحاس (A 1036085 = CuKyh) copper tube © تتضمن عملية التركيب (Ge(ll Derystal) أحادي اللون أمامي ومبين الحالة الصلبة بتحليل الطاقة (MXP-D1, Moxtec-SEPH) تم إجراء تبلّر للمركب على نحو جيد: بلغ عرض الخط عند نصف الترتيب 00١7 درجة فيما يتعلق ب OF Slug على ذلك؛ تم تحديد المتغيرات التالية: - البنية البلورية لخلية الوحدة structure of unit cell لقاونو: أحادية الميلان monoclinic =z A بح كلت A دك .ا =i :unit cell parameters متغيرات خلية الوحدة - ٠ درجة ٠١ ATTY =B (A تلا ما
P2, /n space group مجموعة حيزية -
A unit cell في خلية الوحدة molecules عدد الجزيئات - عصصاد”: رومس = 7 فحت خخ of unit cell حجم خلية الوحدة - .' جم / سم ١ = d الكثافة: — Vo
X-ray Powder Diffraction مثال ؟: تحديد» بواسطة مخطط حيود أشعة إكس في المسحوق : من مركب crystalline form الصورة المتبلّرة «Diagram ١ الذي تم الحصول عليه في مثال N-[2-7-methoxy- I -naphthyl)ethyl acetamide
Five
و١ ا تتميز الصورة المتبارة Crystalline Form من المركب الذي ثم الحصول عليه في مثال ١ بمخطط حيود أشعة إكس في المسحوق X-ray Powder Diffraction Diagram التالي؛ مقاساً باستخدام مقياس حيود من نوع 15005 Siemens (مقابل للمهبط من النحاس) ومعبراً عنه من حيث المسافة السطحية الداخلية «d interplanar distance وزاوية Y Bragg's angle 0« وشدة نسبية relative intensity © (معبرًا عنها كنسبية مئوية بالنسبة FEY الخطوط شدة): الزاوية ؟ ثيتا ( درجة ) | المسافة السطحية الداخلية (A) d الشدة )7( ردصي
Claims (1)
- ١١ - - police الحماية -١ ١ عملية للتخليق الصناعي process for industrial synthesis للمركب الذي له الصيغة () or ICOMe ¥ MeO ha Re > :ٍ 00 © ؛ حيث تتميز العملية بأنه يتم إجراء تفاعل ل (7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile له الصيغة (11):CN 5MeO - | الذي يتم تعريضه للاختزال باستخدام hydrogen في وجود Raney nickel في وسط V يشتمل على acetic anhydride في وسط قطبية مائحة للبروتون polar protic medium للحصول A على المركب الذي له الصيغة (I) ‘ والذي يثم عزله في صورة مادة صلبة. ١ ؟- عملية للتخليق الصناعي process for industrial synthesis للمركب الذي له الصيغة Y (1) وفقًا لعنصر الحماية »١ تتميز بأنه يتم إجراء التفاعل في وجود ضغط يتراوح من ٠١ »بار إلى 50 بار من hydrogen ١ >- عملية للتخليق الصناعي process for industrial synthesis للمركب الذي له الصيغة Gig )1( " لعنصر الحماية ١؛ تتميز بأنه يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من YO 7 درجة م إلى ٠ درجة م.rive١ ؛- le للتخليق الصناعي process for industrial synthesis للمركب الذي له الصيغة ER (H ¥ لعنصر الحماية ١؛ تتميز بأنه تتراوح كمية Raney nickel المست خدم في التفاعل* .من 21٠0 إلى 77٠١ بالوزن. ١ #- عملية للتخليق الصناعي process for industrial synthesis للمركب الذي له الصيغة Uy )1( " لعنصر الحماية ١؛ تتميز بأنه وسط التفاعل الخاص بالتفاعل يشتمل على sethanol ¥ | أو ماء. Five
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0804463A FR2934857B1 (fr) | 2008-08-05 | 2008-08-05 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA109300497B1 true SA109300497B1 (ar) | 2013-07-28 |
Family
ID=40404415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA109300497A SA109300497B1 (ar) | 2008-08-05 | 2009-08-02 | عملية جديدة لتوليف أجوميلاتين |
Country Status (45)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2580183B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-07-23 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide |
| CN102229541A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-11-02 | 福建广生堂药业有限公司 | 阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法 |
| CN102206170A (zh) * | 2011-03-18 | 2011-10-05 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种制备阿戈美拉汀的方法 |
| WO2013054273A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| EP2785681A1 (en) | 2011-12-01 | 2014-10-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
| CN102942501B (zh) * | 2012-12-10 | 2015-08-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法 |
| CN104130154A (zh) * | 2013-05-03 | 2014-11-05 | 郭炳华 | 一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法 |
| US9781669B2 (en) | 2013-09-20 | 2017-10-03 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | Statistics-assisted sCell selection |
| US9756532B2 (en) | 2013-09-20 | 2017-09-05 | Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) | Carrier aggregation sCell selection for LTE-A |
| FR3014437B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2016-12-23 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| US10149214B2 (en) | 2014-02-03 | 2018-12-04 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | Secondary cell selection based on geographic signatures |
| CN104557591B (zh) * | 2014-12-26 | 2016-09-07 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法 |
| JP6158255B2 (ja) * | 2015-07-13 | 2017-07-05 | 株式会社三共 | 遊技機 |
| CN107085044A (zh) * | 2017-03-27 | 2017-08-22 | 万全万特制药（厦门）有限公司 | 气相色谱法分离检测阿戈美拉汀中间体有关物质的方法 |
| CN107151221A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-12 | 太仓卡斯特姆新材料有限公司 | 一种制备阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法 |
| CN107353229B (zh) * | 2017-08-08 | 2019-04-30 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1141276A (fr) * | 1955-02-14 | 1957-08-29 | Geigy Ag J R | Procédé de préparation de l'hexahydro-benzylamine |
| US3062869A (en) * | 1958-11-07 | 1962-11-06 | Fmc Corp | Reduction of nitriles |
| US6037495A (en) * | 1994-09-06 | 2000-03-14 | Shinonogi & Co., Ltd. | Process for producing alkoxyiminoacetamide derivatives |
| FR2773798B1 (fr) * | 1998-01-16 | 2001-02-02 | Adir | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2866335B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
-
2008
- 2008-08-05 FR FR0804463A patent/FR2934857B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-23 PE PE2009000982A patent/PE20100261A1/es active IP Right Grant
- 2009-07-23 SG SG200904971-9A patent/SG158829A1/en unknown
- 2009-07-24 CR CR10955A patent/CR10955A/es unknown
- 2009-07-27 AP AP2009004935A patent/AP2009004935A0/xx unknown
- 2009-07-27 AU AU2009203052A patent/AU2009203052B2/en not_active Ceased
- 2009-07-28 IL IL200127A patent/IL200127A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-28 UY UY0001032013A patent/UY32013A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-29 SV SV2009003342A patent/SV2009003342A/es active IP Right Grant
- 2009-07-29 MY MYPI20093145A patent/MY162033A/en unknown
- 2009-07-29 MX MX2009008047A patent/MX2009008047A/es active IP Right Grant
- 2009-07-30 NI NI200900151A patent/NI200900151A/es unknown
- 2009-07-30 ZA ZA200905333A patent/ZA200905333B/en unknown
- 2009-07-31 GT GT200900216A patent/GT200900216A/es unknown
- 2009-07-31 CO CO09080222A patent/CO6120162A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-31 EC EC2009009550A patent/ECSP099550A/es unknown
- 2009-07-31 MA MA32131A patent/MA31224B1/ar unknown
- 2009-08-02 SA SA109300497A patent/SA109300497B1/ar unknown
- 2009-08-02 JO JO2009285A patent/JO2816B1/ar active
- 2009-08-03 CL CL2009001684A patent/CL2009001684A1/es unknown
- 2009-08-03 NZ NZ578827A patent/NZ578827A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-08-03 CA CA2674901A patent/CA2674901C/fr active Active
- 2009-08-03 GE GEAP200911401A patent/GEP20115345B/en unknown
- 2009-08-03 US US12/462,363 patent/US8329947B2/en active Active
- 2009-08-04 BR BRPI0902948-6A patent/BRPI0902948A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-08-04 UA UAA200908226A patent/UA102817C2/ru unknown
- 2009-08-04 EP EP09290605A patent/EP2151427B1/fr active Active
- 2009-08-04 CU CU20090139A patent/CU23861B1/es active IP Right Grant
- 2009-08-04 RS RS20130056A patent/RS52644B/en unknown
- 2009-08-04 AR ARP090102982A patent/AR075644A1/es unknown
- 2009-08-04 EA EA200900945A patent/EA015545B1/ru unknown
- 2009-08-04 SI SI200930500T patent/SI2151427T1/sl unknown
- 2009-08-04 WO PCT/FR2009/000971 patent/WO2010015744A1/fr active Application Filing
- 2009-08-04 TW TW098126196A patent/TWI386385B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-08-04 ES ES09290605T patent/ES2401534T3/es active Active
- 2009-08-04 KR KR1020090071641A patent/KR101135336B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-04 ME MEP-2013-153A patent/ME02073B/me unknown
- 2009-08-04 PT PT92906056T patent/PT2151427E/pt unknown
- 2009-08-04 DK DK09290605.6T patent/DK2151427T3/da active
- 2009-08-04 PL PL09290605T patent/PL2151427T3/pl unknown
- 2009-08-05 JP JP2009182088A patent/JP5112399B2/ja active Active
- 2009-08-05 CN CN200910160308.1A patent/CN101643433B/zh active Active
-
2010
- 2010-08-09 HK HK10107581.8A patent/HK1141006A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-02-25 CY CY20131100172T patent/CY1113716T1/el unknown
- 2013-03-08 HR HRP20130201AT patent/HRP20130201T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA109300497B1 (ar) | عملية جديدة لتوليف أجوميلاتين | |
| JP4316517B2 (ja) | アゴメラチンの新規合成法及び新規結晶形ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
| JP4252040B2 (ja) | （７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの新規製法及びアゴメラチンの合成におけるその使用 | |
| CN101643434B (zh) | 合成阿戈美拉汀的新方法 | |
| KR100682699B1 (ko) | (７-메톡시-３,４-디히드로-１-나프탈레닐)아세토니트릴의 합성 방법 및 이의 아고멜라틴의 합성에서의 용도 | |
| US20090118544A1 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| AU2009202905B2 (en) | New process for the synthesis of agomelatine | |
| CN102417534A (zh) | 一种度他雄胺合成工艺 | |
| TWI438180B (zh) | 阿戈美拉丁（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之新穎合成方法 | |
| Palani et al. | Synthesis of Various N-carbamylamic Acids |