BRPI0902948A2 - processo para a sìntese de agomelatina - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial do composto da fórmula (I):
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A SÍNTESE DE AGOMELATINA".
A presente invenção refere-se a um novo processo para a sínte-se industrial da agomelatina ou A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida, dafórmula (I):
<table>table see original document page 2</column></row><table>
A agomelatina, ou A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida tem pro-priedades farmacológicas valiosas.
Ela tem de fato a característica dupla de ser, por um lado, umagonista dos receptores do sistema melatoninérgico e, por outro lado, umantagonista do receptor 5-HT2c- Essas propriedades proporcionam a mesmacom atividade no sistema nervoso central e, mais especialmente, para o tra-tamento da depressão maior, distúrbios afetivos sazonais, distúrbios do so-no, patologias cardiovasculares, patologias do sistema digestivo, insônia efadiga devido ao "jet-lag", distúrbios do apetite e obesidade.
A agomelatina, a preparação da mesma e o uso da mesma emprodutos terapêuticos foram descritos nas especificações das Patentes Eu-ropéias EP 0 447 285 e EP 1 564 202.
Em vista do valor farmacêutico deste composto, foi importanteser capaz de produzir o mesmo com a utilização de um processo efetivo desíntese industrial, que fosse transferível com facilidade para a escala indus-trial e que proporcionasse a agomelatina em um bom rendimento e com pu-reza excelente.
A especificação da Patente EP 0 447 285 descreve a produçãoda agomelatina em oito etapas se iniciando a partir de 7-metóxi-1-tetralona,em um rendimento médio de menos do que 30%.
Na especificação da Patente EP 1 564 202, o Requerente de-senvolveu uma via de síntese nova, muito mais efetiva e industrializável emsomente quatro etapas que torna possível a obtenção da agomelatina deuma maneira de alta capacidade de reprodução em uma forma cristalinabem definida. O requerente agora continuou a sua investigação e desenvol-veu um novo processo para a síntese da agomelatina que é ainda mais efe-tivo do que o descrito na técnica precedente: a agomelatina é obtida direta-mente se iniciando a partir de (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila, que torna possí-vel conseguir a síntese completa em somente três etapas se iniciando a par-tir de 7-metóxi-1-tetralona. Esse novo processo torna possível a obtenção daagomelatina de maneira que possa ser reproduzida e sem necessitar de pu-rificações laboriosas, com uma pureza que seja compatível com o uso damesma como um ingrediente farmacêutico ativo.
A economia de uma ou mais etapas em um processo de sínteseé sempre desejável para a indústria devido a que ela permite uma economiade tempo, um ganho em rendimento de produção, e por conseqüência, umcusto final mais baixo. No entanto, a redução do número de etapas em umprocedimento de síntese não é um exercício trivial, especialmente quandoestão envolvidas quantidades industriais: duas etapas combinadas em umaenvolvem um aumento no número e quantidades de reagentes presentes edevido à crescente complexidade da mistura, a purificação do produto dareação se torna mais difícil. Finalmente, a probabilidade do aparecimento deprodutos secundários devido ao grande número de reagentes que estão pre-sentes ao mesmo tempo é muito alta. O requerente desenvolveu agora umprocesso industrial que torna possível ser obtida a agomelatina diretamente,se iniciando a partir da (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um pro-cesso para a síntese industrial do composto da fórmula (I):
<table>table see original document page 3</column></row><table>
cujo processo é caracterizado em que ele é reagido com a (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila da fórmula (II):
<table>table see original document page 3</column></row><table><formula>formula see original document page 4</formula>
que é submetida à redução através de hidrogênio na presença de níquel deRaney em um meio que compreende anidrido acético em um meio polar a-prótico para produzir o composto da fórmula (I), que é isolado na forma deum sólido.
O composto da fórmula (II) é obtido através das reações do cos-tume da química orgânica. O composto da fórmula (II) pode, por exemplo,ser obtido através da condensação do ácido cianoacético com a 7-metóxi-tetralona, seguida pela oxidação do produto da condensação, como descritonas especificações da Patente EP 1 564 204 e EP 1 564 205.
De preferência a conversão do composto da fórmula (II) no com-posto da fórmula (I) de acordo com a invenção é executada sob uma pres-são mínima de 500 kPa (5 bar) e de mais preferência, é executado com autilização de uma pressão a partir de 1 MPa até 5 MPa (10 bar até 50 bar)de hidrogênio.
De forma vantajosa, a conversão co composto da fórmula (II) nocomposto da fórmula (I) de acordo com a invenção é executada a partir de25°C até 90°C, e mais especialmente, a partir de 50°C até 70°C.
A quantidade de níquel de Raney usada na reação de conversãodo composto da fórmula (II) no composto da fórmula (I) é de pelo menos 5%em peso e de mais preferência a partir de 10% até 20% em peso.
O meio de reação para a reação de conversão do composto dafórmula (II) no composto da fórmula (I) compreende, de preferência um oumais solventes polares práticos tais como etanol, ácido acético e/ou água, ede mais preferência etanol e/ou água. Opcionalmente, o meio de reaçãocontém adicionalmente acetato de sódio.
Este processo é especialmente valioso pelas seguintes razões:
- ele torna possível a obtenção do composto da fórmula (I) emuma escala industrial em uma única etapa, se iniciando a partir de (7-metóxi-naftil)acetonitrila, em rendimentos excelentes de mais do que 85%; este no-vo processo por conseqüência permite que o composto da formila (I) sejaproduzido em somente três etapas se iniciando a partir de 7-metóxi-tetralona;
- o composto da fórmula (I) obtido tem de uma maneira reprodu-zível, as características da forma cristalina descrita na especificação da pa-tente EP 1 564 202; - as condições de operação que foram desenvolvidastornam possível minimizar a formação de produtos secundários da reação:A/,A/-bis[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida, que se origina a partir da dimeri-zação entre os dois intermediários da reação: a priori ela foi de fato muitodifícil - em vista da existência verdadeira da reação secundária que aumentadrasticamente em magnitude quando a reação é executada como uma rea-ção em "um pote" - para imaginar diretamente a obtenção do composto dafórmula (I) se iniciando a partir da (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila sob condi-ções de pureza que sejam compatíveis com o uso farmacêutico subsequen-te; foram necessários estudos longos e altamente detalhados das condiçõesde operação com a finalidade de alcançar um nível de impurezas no com-posto dimerizado que fosse aceitável para o uso subsequente co compostoda fórmula (I) como um medicamento.
Os exemplos mais abaixo, aqui, neste pedido de patente ilus-tram a invenção podem não limitam a mesma de qualquer forma;
Exemplo 1: N-r2-(7-metóxi-1-naftil)etillacetamida.
Etapa A: (7-metóxi-3,4-diídro-1-naftil)acetonitrila
São introduzidos dentro de um reator de 670 litros 85,0 kg de 7-metóxi-1-tetralona, 60,3 kg de ácido cianoacético e 15,6 kg de ácido hepta-noico em tolueno na presença de 12,7 kg de benzilamina (ou 11,0 kg de ani-lha). A mistura é aquecida em refluxo. Quando todo o substrato de partidatenha desaparecido, a solução é resfriada e filtrada. O precipitado que é ob-tido é lavado com tolueno e em seguida o material filtrado que é obtido élavado com uma solução de 2N hidróxido de sódio e em seguida é lavadocom água até a neutralidade. Depois da remoção do solvente por evapora-ção, o sólido obtido é recristalizado partir de uma mistura de etanol/água(80:20) para dar o produto do titulo em um rendimento de 90% e com umapureza química de mais do que 90%.
Ponto de fusão: 48 - 50°C
Etapa B: (7-Metóxi-1 -naftil)acetonitrila
São introduzidos dentro de um reator de a 670 litros 12,6 kg de5% de paládio sobre carbono em tolueno, que são aquecidos em refluxo; emseguida 96,1 kg de (7-metóxi-3,4-di-hídro-1-naftil)acetonitrila dissolvida emtolueno são adicionados e também 63,7 kg metacrilato de alquila são adicio-nados. A reação é continuada em refluxo e é monitorada através de croma-tografia em fases de vapor. Quando todo o substrato de partida tenha desa-parecido, mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente e emseguida filtrada. Depois da remoção do tolueno por evaporação.o resíduosólido que é obtido é recristalizado a partir de uma mistura de (80/20) eta-nol/água para dar o produto do título em um rendimento de 91% e com umapureza química de mais do que 99%.
Ponto de Fusão: 83°C
Etapa C: A/-[2-(7-Metóxi-1 -naftil)etil]acetamida
São introduzidos dentro de um reator de 8 litros 136 g de níquelde Raney, 2,06 litros de etanol e 0,23 litro de água. Enquanto agitado a 70°Ce sob 3 MPa (30 bar) de hidrogênio, o composto que foi obtido na Etapa B(0,8 kg), dissolvido em anidrido acético (2,4 litros), é adicionado lentamente.No final da adição, a mistura de reação é agitada durante uma 1 hora sobhidrogênio a 3 MPa (30 bar); o reator é em seguida submetido à descom-pressão, o resíduo é cristalizado a partir de uma mistura de 35/65 de etanole água para dar o produto do título cm um rendimento de 89% e com umapureza química de mais do que 99%.
Ponto de fusão: 108°C
Exemplo 2: Determinação da forma cristalina do composto A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida obtido no Exemplo 1.
O registro de dados foi executado com um difratômetro de altaresolução D8 da Bruker AXS com os parâmetros que se seguem: Uma faixaangular de 3o a -99° em termos de 2 0, uma etapa de elevação de 0,01° e de30 segundo por etapa. O pó de A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida obtidono Exemplo 1 foi depositado sobre uma montagem de suporte de transmis-são. A fonte de Raios-X foi um tubo de cobre (XCuKai = 1,54056 A). A mon-tagem inclui um monocromador de frente (Ge(111) cristal) e um detector deenergia sólida resolvida (MXP-D1), Moxtec-SEPH).
O composto é bem cristalizado: a largura da linha com a meiaaltura é da ordem de 0,07° em termos de 2 0.
Os parâmetros que se seguem foram consequentemente deter-minados:
- estrutura do cristal da célula unitária: monoclínica,
- parâmetro da unidade de célula: a = 20,0903 A, b = 9,3194 Á,c= 15,4796 A, p = 108,667°
- Grupo de espaço: P2i/n
- número de moléculas na unidade de célula: 8
- volume da unidade de célula: Vunidade de ceiuia = 2746.742 A3.
- densidade: d = 1,13 g/cm3.
Exemplo 3: Determinação, por meio de diagrama de difração de raios x so-bre pó, da forma cristalina do composto de A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil] ace-tamida, obtido no Exemplo 1.
A forma cristalina do composto obtido no Exemplo 1 é caracteri-zada pelo diagrama de difração de raios x sobre pó, que se segue, medidocom a utilização de um difratômetro Siemens D5005 (anticatodo de cobre) eexpressa em termos de distância interplanos d, ângulo 2 theta de Bragg, eintensidade relativa (expressa como uma percentagem com relação à linhamais intensa).
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Claims (5)
1. Processo para a síntese industrial do composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 8</formula>caracterizado pelo fato de que é reagida a (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila dafórmula (II):<formula>formula see original document page 8</formula>que é submetida à redução através de hidrogênio na presença de níquel deRaney em um meio que compreende anidrido acético em um meio polar a-prótico para produzir o composto da fórmula (I), que é isolado na forma deum sólido.
2. Processo para a síntese do composto da fórmula (I), de acor-do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é realiza-da sob uma pressão a partir de 1 MPa até 5 MPa (10 bar até 50 bar) de hi-drogênio.
3. Processo para a síntese do composto da fórmula (I), de acor-do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é execu-tada a partir de 25°C até 90°C.
4. Processo para a síntese do composto da fórmula (I), de acor-do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade deníquel de Raney usada na reação é a partir de 10% até 20% em peso.
5. Processo para a síntese do composto da fórmula (I), de acor-do com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o meio de reaçãopara a reação compreende etanol e/ou água.
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