RU47743U1 - Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина "ревакс вкт" против натуральной оспы и гепатита b для энтерального применения - Google Patents
Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина "ревакс вкт" против натуральной оспы и гепатита b для энтерального применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU47743U1 RU47743U1 RU2004130657/22U RU2004130657U RU47743U1 RU 47743 U1 RU47743 U1 RU 47743U1 RU 2004130657/22 U RU2004130657/22 U RU 2004130657/22U RU 2004130657 U RU2004130657 U RU 2004130657U RU 47743 U1 RU47743 U1 RU 47743U1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- vaccine
- hepatitis
- virus
- core
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Полезная модель относится к медицине, в частности, к иммунологии и может быть использована для специфической профилактики инфекционного вирусного гепатита В и натуральной оспы. Вакцина в виде таблетки с кислотоустойчивой оболочкой вызывает при низкой иммунизирующей дозе формирование защитного уровня специфического иммунитета. Бивакцина на основе вируса осповакцины для перорального применения содержит в одной таблетке лиофилизированный вирусный материал, наработанный на основе рекомбинантного штамма вируса осповакцины ГКВ №2131 с типичными свойствами вируса осповакцины, экспрессирующего preS 2-Ag и HbsAg вируса гепатита В с активностью 4,5-6,0 lg БОЕ на таблетку, лактозу, сахарозу, стеарат кальция и ванилин, пептон, желатозу и буфер. Рекомбинантный вирус осповакцины наработан на перевиваемых культурах клеток животных при следующем соотношении компонентов ядра на одну таблетку (мас.%):
таблетку
лактоза остальное до 100%. Кислотоустойчивая оболочка таблетки перед ее 4-х кратным нанесением на поверхность ядра содержит шеллак, кислоту олеиновую, аммиак водный 25%-ный и дистиллированную воду при следующем содержанием компонентов в весовых частях: шеллак - 10,0; кислота олеиновая- 2,0; аммиак водный 25%-ный -3,0; вода дистиллированная - 85,0.
Description
Полезная модель относится к сухим формам вакцинных препаратов энтерального применения и может быть использована в медицине, в частности, в иммунологии для специфической профилактики вирусного гепатита В и натуральной оспы.
Известна живая рекомбинантная вакцина для профилактики гепатита В и натуральной оспы для накожного применения в сухой лиофилизированной форме (патент РФ №2073524, МПК А 61 К 39/29; С 12 N 15/86, опубл. 20.02.97 г.). Вакцина содержит штамм рекомбинантного вируса осповакцины (ВОВ) ГКВ №2131 (b7,5S2-S) с титром (3-5)×108 ООЕ/мл, способного синтезировать preS2 и HbsAg вируса гепатита В и пептон в качестве стабилизатора при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Штамм рекомбинантного вируса
осповакцины ГКВ №2131с указанным | 90-95 |
титром
Пептон | 5-10 |
Недостатками известной вакцины является то, что в ней используют в качестве стабилизирующей добавки один пептон, что не достаточно обеспечивает сохранение активности вирусного материала в процессе его лиофилизации,кроме того, необходимость использования высоких доз вакцины (>107 ООЕ/мл) для иммунизации с целью получения специфических защитных титров антител, низкая производительность применения этого препарата при накожной вакцинации, необходимость квалифицированного медицинского персонала для проведения вакцинации, угроза инфицирования прививаемого пациента вирусами иммунодефицита, гепатитов и др. При вакцинации скарификацией возможно выделение вируса осповакцины в окружающую среду, что грозит неконтролируемой его передачей к непривитым людям с риском развития тяжелых осложнений.
Наиболее близким аналогом - прототипом вакцины является таблетированная живая рекомбинантная бивакцина против натуральной оспы и гепатита В на основе ВОВ для энтерального применения, содержащая в одной таблетке, покрытой кислоустойчивой оболочкой, лиофилизированный вирусный материал(наработанный на куриных эмбрионах - КЭ) на основе рекомбинантного штамма ВОВ ГКВ №2131 с типичными свойствами ВОВ, экспрессирующего preS 2-Ag и HbsAg вируса гепатита В с активностью 6,5-8,0 lg OOE на таблетку, лактозу, сахарозу, стеарат кальция и ванилин (патент РФ №2076735, МПК А 61 К 39/00; С 12 N 15/00, опубл. 10.04.97 г.).
Недостатком известной таблетированной вакцины является то, что в ней используют в качестве стабилизирующей добавки одну лактозу, что не достаточно обеспечивает сохранение активности вирусного материала в процессе его лиофилизации и особенно таблетирования и необходимость использования относительно высоких доз вакцины (6,5-8,0 lg OOE на таблетку) для иммунизации с целью получения защитных специфических титров антител.Кроме того, активный вирусный материал нарабатывается на развивающихся КЭ, что не исключает содержание в препарате дополнительных примесей и его контаминацию посторонней микрофлорой, требует дополнительный биологический контроль.
Техническим результатом предлагаемой полезной модели является создание такой бивакцины против натуральной оспы и гепатита В, которая позволила бы получить вируссодержащий материал в более очищенном виде, обеспечить сохранение активности этого вируссодержащего материала в процессе лиофилизации и таблетирования, снизить вероятность контаминации готового препарата посторонней микрофлорой, а также упростить технологию производства и обеспечить возможность стандартизации основных технологических этапов получения вакцины, без потери активности достигать кишечника (орган-мишень для получения иммунизирующего эффекта), при более низкой иммунизирующей дозе вызывать формирование защитного уровня специфического иммунитета.
Указанный технический результат достигается тем, что в таблетированной живой рекомбинантной бивакцине против натуральной оспы и гепатита В для
энтерального (через кишечник) применения, представляющей собой таблетку, состоящую из ядра и находящейся поверх ядра кислотоустойчивой оболочки, причем ядро включает лиофилизированный вирусный материал, наработанный на основе рекомбинантного штамма ВОВ ГКВ №2131 с типичными свойствами ВОВ, экспрессирующего preS 2-Ag и HbsAg вируса гепатита В, с активностью 4,5-6,0 lg БОЕ на таблетку лактозу, сахарозу, стеарат кальция и ванилин. Согласно полезной модели, ядро таблетки дополнительно содержит пептон, желатозу и солевой буфер, а вирус осповакцины наработан на перевиваемых культурах клеток животных при следующем соотношении компонентов в ядре на одну таблетку (мас.%):
лиофилизированный вирусный материал осповакцины с активностью 4,5,0-6,0 lg БОЕ на таблетку | 1,04-31,3 |
пептон | 0,12-3,8 |
желатоза | 0,06-1,9 |
сахароза | 10,1-11,55 |
солевой буфер | 0,001-0,027 |
стеарат кальция | 1,94-2,0 |
ванилин | 0,17-0,2 |
лактоза остальное до | 100%. |
Кислотоустойчивая оболочка таблетки перед ее 4-х кратным нанесением на поверхность ядра содержит шеллак, кислоту олеиновую, аммиак водный 25%-ный и дистиллированную воду при следующем содержанием компонентов в весовых частях:
Шеллак | 10,0 |
Кислота олеиновая | 2,0 |
Аммиак водный 25 %-ный | 3,0 |
Вода дистиллированная | 85,0 |
Механизм действия вакцины: таблетка с кислотоустойчивой оболочкой без потери активности достигает кишечника (орган-мишень для получения иммунизирующего эффекта), при более низкой иммунизирующей дозе вызывает формирование защитного уровня специфического иммунитета на маркер гепатита В и вирус осповакцины.
На фиг.1 изображена таблетированная форма препарата в разрезе. Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина против натуральной оспы и гепатита В для энтерального применения содержит двояковыпуклую таблетку, состоящую из ядра 1 и находящейся поверх ядра 1 кислоустойчивой оболочки 2 (фиг.1). Таблетированная форма распадается в кишечном тракте под действием влаги, имеющей щелочную рН, и температуры организма.
Ниже приведены примеры 1-4 составов ядра 1 таблетки живой рекомбинантной бивакцины против натуральной оспы и гепатита В энтерального применения (через кишечник).
Пример 1.
Лиофилизированный материал с рекомбинантным штаммом ВОВ с активностью 4,5 lg БОЕ на таблетку 1,04;
пептон | 0,12; |
желатоза | 0,06; |
сахароза | 10,10; |
мочевина | 0,20; |
буфер | 0,001; |
стеарат кальция 2,0 ванилин 0,2;
лактоза остальное до 100%.
Пример 2.
Лиофилизированный материал с рекомбинантным штаммом ВОВ с активностью 5,0 lg БОЕ на таблетку | 3,20; |
пептон | 0,38; |
желатоза | 0,19; |
сахароза | 10,29; |
мочевина | 0,01; |
буфер | 0,003; |
стеарат кальция | 1,99 |
ванилин | 0,2; |
лактоза остальное до | 100%. |
Пример 3.
Лиофилизированный материал с рекомбинантным штаммом ВОВ с активностью 5,5 lg БОЕ на таблетку | 10,40; |
пептон | 1,20; |
желатоза | 0,60; |
сахароза | 10,85; |
буфер | 0,009; |
стеарат кальция | 1,97 |
ванилин | 0,19; |
лактоза | остальное до 100%. |
Пример 4.
Лиофилизированный материал с рекомбинантным штаммом ВОВ с активностью 5,0 lg БОЕ на таблетку | 31,30; |
пептон | 3,80; |
желатоза | 1,90; |
сахароза | 11,55; |
буфер | 0,027; |
стеарат кальция | 1,94 |
ванилин | 0,17; |
лактоза | остальное до 100%. |
Штамм рекомбинантного ВОВ ГКВ №2131 (b7,5S2-S) депонирован в государственной коллекции вирусов Института вирусологии им. Д.И.Ивановского (патент РФ №1575576, С 12 N 15/00, опубл. 1994 г.).
Желатоза - частично гидролизованный желатин - компонент стабилизатора; мочевина - хелатирующий агент, компонент стабилизатора. Лактоза (ТУ 6-09-2293-77), стабилизатор и наполнитель; сахароза (ГОСТ 5833-75), стабилизатор и
органолептик; стеарат кальция (ТУ 6-09-4233-76) - скользящая добавка; ванилин (ГОСТ 16599-71), органолептик.
Пример 5. Кислотоустойчивая оболочка 2 ядра 1 таблетки (фиг.1) перед ее 4-х кратным нанесением на поверхность ядра содержит шеллак, кислоту олеиновую, аммиак водный 25%-ный и дистиллированную воду при следующем содержанием компонентов в весовых частях:
Шеллак | 10,0 |
Кислота олеиновая | 2,0 |
Аммиак водный 25%-ный | 3,0 |
Вода дистиллированная | 85,0 |
Пример 6.
Способ получения таблетированной живой рекомбинантной бивакцины "Ревакс ВКТ" с кислотоустойчивой оболочкой
Вначале проведена проверка однородности вирусных материалов, полученных путем 10-кратного пассирования музейного штамма ГКВ №2131 (b7,5S2-S) на перевиваемых культурах клеток Vero и 4647. Для этого проведены исследования пассажного материала (5 и 10-й пассажи) путем анализа экспрессии HBs-антигена - методом ИФА и наличие встройки pre-S2-S гена в вирусной ДНК - методом ПЦР. Необходимость этих исследований диктуется требованиями производства препарата, когда количество пассажей производственного штамма на клеточных культурах-поду центах может достигнуть 10. В результате этих исследований было отмечено, что пассажный материал (5 и 10-й пассажи на культурах клеток Vero и 4647) не содержат примесей ВОВ дикого типа и экспрессирует HBs-антиген на уровне 100-200 нг/106 клеток. Это свидетельствует о высокой стабильности созданной генетической конструкции и открывает перспективы использования любой из испытанных культур клеток для производства бивакцины против натуральной оспы и гепатита В.
После этого выращивают монослои перевиваемых культур клеток почки зеленой мартышки №4647 или VERO на питательной среде ДМЕМ с 10%-ной сывороткой крупного рогатого скота или 10%-ной эмбриональной телячьей сывороткой. Использованную среду сливают и монослой клеток помещают в роллерные бутыли объемом, например, 2 литра с питательной средой ДМЕМ или Игла MEM с 2%-ной сывороткой крупного рогатого скота или 2%-ной
эмбриональной телячьей сывороткой в количестве 200 мл на бутыль. Клетки инфицируют штаммом рекомбинантного ВОВ ГКВ №2131 (b7,5S2-S) с дозой заражения - 1,0-100,0 БОЕ на клетку. Культивирование проводят при скорости вращения бутылей 3-12 оборотов в минуту до 50-70% цитопатического эффекта (при этом условии достигается наиболее высокая урожайность вируса). Ниже в таблице 1 приведены результаты культивирования.
Таблица 1 Данные о накоплении штамма b7,5S2-S вируса осповакцины в культурах клеток 4647 и Vero при роллерном культивировании |
||
Номер эксперимента | Концентрация вируса в lg БОЕ/мл в культурах клеток (I95=± 0,5 lg БОЕ/мл) | |
4647 | Vero | |
1 | 7,0 | 7,0 |
2 | 7,5 | 7,3 |
3 | 7,5 | 7,5 |
4 | 7,3 | 6,8 |
Примечание. (*) - низкая плотность клеточного монослоя перед его инфицированием.
Далее питательную среду (200 мл в одной бутыли) заменяют на буферный раствор с объемом (20 мл), то есть в 10 раз меньшим, чем объем питательной среды. В качестве буферного раствора используют 0,1 М Tris для поддержания рН=8,8-9,0. Замена питательной среды на меньший по объему буфер (0,1М Tris с рН 8,8-9,0) перед экстракцией вируса из животных клеток производится с целью снижения объема вирусной биомассы (при сохранении общего количества жизнеспособных вирусных частиц), что сокращает финансовые и временные затраты при проведении процесса последующей лиофилизации вирусного материала. Получение вируссодержащего материала осуществляют после замены питательной среды на буферный раствор путем экстракции вируса при трехкратном замораживании при температуре минус 20°С в течение не менее 5 часов и оттаивании клеточного монослоя при температуре плюс 20°С в течение не менее 1 часа. Далее полученную вируссодержащую суспензию отстаивают и отделяют целевую надосадочную фракцию с титром не менее 7,0 lg БОЕ/мл, в которую вводят стабилизирующие добавки: пептон, сахарозу и желатозу в конечной их концентрации в смеси (мас.%): 2,0-4,0; 2,0-3,0; 1,0-3,0 соответственно или мочевину, пептон, сахарозу и желатозу в конечной их концентрации в смеси (мас.%): 1,0-2,0; 2,0-4,0; 2,0-3,0; 1,0-3,0 соответственно. Полученную жидкую препаративную форму разливают в емкости, которые размещают в лиофильной установке типа СУПЕР-4. После проведения стандартной процедуры лиофилизации в препарате практически не снижается инфекционная вирусная активность, что свидетельствует о высокой устойчивости штамма b7,5S2-S BOB к лиофилизации в присутствии заявляемых стабилизирующих добавок. Далее сухой материал измельчают и смешивают с наполнителем. Ниже в таблице 2 приведен рецептурный состав ядра таблеток с разной активностью вакцинного материала (в соответствии с примерами 1-4).
Таблица 2 Рецептурный состав таблеток бивакцины "Ревакс ВКТ" |
||||
Наименование добавок и наполнителей | Составляющие компоненты таблетки (мас.%) для примеров: | |||
Пример 1 4,5 lg БОЕ/табл. |
Пример 2 ,5,0 lg БОЕ/табл. | Пример 3 5,5 lg БОЕ/табл. | Пример 4 6,0 lg БОЕ/табл. | |
Активное вещество | 1,04 | 3,20 | 10,40 | 31,30 |
Сахароза | 10,10 | 10,29 | 10,85 | 11,55 |
Стеарат кальция | 2,00 | 1,99 | 1,97 | 1,94 |
Пептон | 0,12 | 0,38 | 1,20 | 3,80 |
Желатоза | 0,06 | 0,19 | 0,60 | 1,90 |
Ванилин | 0,20 | 0,20 | 0,19 | 0,17 |
Буфер ТРИС | 0,001 | 0,003 | 0,009 | 0,027 |
Лактоза | остальное до 100% | остальное до 100% | остальное до 100% | остальное до 100% |
Прессование в таблетки препарата производят на двенадцатипуансонном таблетпрессе модели К-VIII (Дрезден, Германия). Количество вируссодержащего материала в каждой таблетке закладывают столько, чтобы концентрация жизнеспособного вируса в них по расчетным данным, исходя из активности лиофильно высушенных материалов, находилось в диапазоне от 4,5 до 6,0 lg БОЕ/таблетку.
Таблетки покрывали кислотоустойчивой оболочкой следующего состава (масс.%):
шеллак - | 10,0% |
кислота олеиновая - | 2,0% |
аммиак водный - | 3,0% |
25%-ный
вода дистиллированная - | 85,0% |
Для приготовления 1 л раствора в колбу вместимостью 1 л, наливали 850 мл дистиллированной воды. Далее в нее вносили 20 г олеиновой кислоты. Содержимое колбы нагревали до температуры 80...90°С. К содержимому колбы добавляли 33 мл аммиака водного 25%-ного и тщательно перемешивали содержимое. После чего небольшими порциями в 5-6 приемов, при непрерывном перемешивании, вводили навеску шеллака массой 100 г. Содержимое колбы перемешивали до полного растворения шеллака. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры.
В приготовленный раствор с целью нанесения покрытия опускали таблетки 4-кратно (интервал между опусканиями 15 минут), беря каждую таблетку пинцетом за торцевую грань и при этом регулярно меняя место его расположения на этой грани.
Приготовленная таким образом серия таблеток представляла собой культуральную бивакцину против оспы и гепатита В для энтерального применения и имела специфическую активность - 4,8gБОЕ/табл. Таблетки имеют следующие биологические характеристики:
- по описанию: форма - круглая двояковыпуклая, края - цельные, диаметр -6 мм, цвет поверхности - темно-коричневый, а на изломе - серо-белый;
- по распадаемости: в растворе NaOH (рН-7,8) - деструкция покрытия через 20 минут, в растворе НС1 (рН-5,0) - отсутствие изменений в течение 1 часа;
- по подлинности: содержание на ХАО РКЭ однотипных ООЕ диаметром от 0,5 до 3,0 мм - 100%; продукция в ПЦР фрагмента 1150 п.о., содержащего расчетную встройку, размером 600 п.о., что соответствует pre s2-S - гену вируса гепатита В - наличие продукции фрагмента 1150 п.о.;
- по микробиологической чистоте: содержание бактерий - 4 KOE-табл-1, содержание дрожжевых и плесневых грибов (суммарно), менее 2 КОЕ-табл.-
1; бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aerugmosa и Staphylococcus aureus отсутствуют;
- по токсичности: для морских свинок в дозе 1 таблетка и белых мышей в дозе 1/25 таблетки - нетоксичны;
- по специфической активности: 4,81gБОЕ-табл-1, 150 нг/мл/ кл6 HbsAg. Экспериментальные исследования активности полученных таблеток с кислотоустойчивым покрытием показали, что в процессе приготовления таблеток бивакцины «Ревакс ВКТ» на базе лиофилизированного вирусного материала в присутствии стабилизирующей добавки не наблюдалось достоверной инактивация вирусного компонента. Расчетные данные по концентрации вируса в таблетках, как правило, совпадали с результатами раститровок вируса в таблетках.
Пример 7.
Данные по оценке реактогенности субстанции заявляемой бивакцины "Ревакс ВКТ"
Для оценки реактогенности субстанции заявляемой бивакцины была изучена динамика развития инфильтратов у кроликов, вакцинированных внутрикожно субстанциями штаммов ВОВ, полученными разными способами:
на основе заявляемого способа (при культивировании штамма ГКВ №2131 BOB на культурах клеток);
- на основе способа-прототипа (при культивировании штамма ГКВ №2131 BOB на КЭ;
- на основе способа-прототипа (при культивировании родительского штамма Л-ИВП на РКЭ);
Животных инфицировали по методу Гротта. Максимальное развитие инфильтрата у кроликов наблюдалось в месте введения 5 lg ООЕ/0,1 мл и 4 lg ООЕ/0,1 мл штаммов b7,5S2-S эмбрионального и Л-ИВП, на 4-е сутки после вакцинации. Причем, появление же инфильтратов в обоих случаях было зарегистрировано на вторые сутки после инфицирования. При этом наименьшие по площади инфильтраты образовывались при введении штамма b7,5S2-S эмбрионального (Р<0,05) по сравнению со штаммам Л-ИВП. В то же время внутрикожное введение кроликам 5 lg БОЕ/0,1 мл и 4 lg БОЕ/0,1 мл штамма b7,5S2-S культурального приводило к появлению инфильтратов на месте введения лишь на 7-е сутки с максимумом по площади на 8-е сутки. Кроме того, размеры этих инфильтратов были достоверно меньшими (Р<0,05) по сравнению даже с таковыми для штамма b7,5S2-S эмбрионального.
Полученные результаты свидетельствуют, что рекомбинантный штамм b7,5S2-S культурального происхождения обладает достоверно более низкой реактогенностью по сравнению с таковым эмбрионального происхождения.
Таким образом, заявляемая таблетированная бивакцина "Ревакс ВКТ", наработанная на перевиваемых культурах клеток животных, по сравнению с такой же таблетированной формой вакцины "Ревакс ВТ", наработанной на КЭ, менее реактогенна, так как содержит меньше посторонних примесей, не контаминируется посторонней микрофлорой, более технологична при изготовлении в промышленных масштабах.
Пример 8.
Экспериментальные данные испытания бивакцины «РЕВАКС
ВКТ» на добровольцах
С целью получения более объективных данных проведена однократная энтералъная (через кишечник) иммунизация таблетированной бивакциной «РЕВАКС ВКТ» с кислотоустойчивой оболочкой ранее не привитых против оспы добровольцев. Данные приведены в таблице 3.
Таблица 3 Данные по энтералъной иммунизации бивакциной на добровольцах |
||||||
Номер добровольца, (возраст) | Дни после вакцинации | Титр антител в ρ-ции нейтрализции к вирусу оспы | Концяантител KHBs Ag, мМЕ/м л | Вирус в плазме, слюне и моче в течение 14 суток после вакцинации,в ООЕ/мл | Общие и местные реакции у добровольцев | Дата и иммунизирующая доза (БОЕ/мл) и серия бивакцины |
15(18) | 0 30Р | <1:5 | Отр. | Отр. | Отсутствие местных и общих реакций | 02.08.04. (1,6×105),Cl |
1:125-1:125 | 10 | Отр. | ||||
16(18) | 0 30Р | <1:5 1:125- | Отр. 30 | Отр. | Отсутствие местных и общих реакций | 02.08.04. (1,6×105),Cl |
1:625 | Отр. | |||||
17(18) | 0 30Р | <1:5 | Отр. 40 | Отр. | Отсутствие местных и общих реакций | 02.08.04. (1,6×105),Cl |
1:125 | Отр. | |||||
18(18) | 0 30Р | <1:5 | Отр. | Отр. | Отсутствие местных и общих реакций |
02.08.04. (1,6×105),Cl |
1:25 | 90 | Отр. |
Примечания:
1 Минимальной защитной концентрацией антител к HBs Ag в сыворотке крови людей в реакции иммуноферментного анализа является 10 мМЕ/мл;
2 Минимальным защитным титром антител к оспе в сыворотке крови людей в реакции нейтрализации является 1:20-1:25.
Механизм действия вакцины: таблетка с кислотоустойчивой оболочкой без потери активности достигает кишечника (орган-мишень для получения иммунизирующего эффекта), при более низкой иммунизирующей дозе вызывает формирование защитного уровня специфического иммунитета на маркер гепатита В и вирус осповакцины.
Анализ таблицы 3 показывает, что все добровольцы имеют концентрацию антител к HBs Ag и титр антител к оспе в сыворотке крови, превышающие их минимальный защитный уровень, что подтверждает эффективность действия вакцины.
Claims (2)
1. Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина против натуральной оспы и гепатита В для энтерального применения, содержащая таблетку, состоящую из ядра и находящейся поверх ядра кислотоустойчивой оболочки, причем, ядро включает лиофилизированный вирусный материал, наработанный на основе рекомбинантного штамма вируса осповакцины ГКВ №2131 с типичными свойствами вируса осповакцины, экспрессирующего preS 2-Ag и HbsAg вируса гепатита В, с активностью 4,5-6,0 lg БОЕ на таблетку, лактозу, сахарозу, стеарат кальция и ванилин, отличающаяся тем, что ядро таблетки дополнительно содержит пептон, желатозу и солевой буфер, а рекомбинантный вирус осповакцины наработан на перевиваемых культурах клеток животных - при следующем соотношении компонентов в ядре на одну таблетку, мас.%:
2. Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина против натуральной оспы и гепатита В для энтерального применения по п.1,отличающаяся тем, что кислотоустойчивая оболочка таблетки перед ее 4-кратным нанесением на поверхность ядра содержит шеллак, кислоту олеиновую, аммиак водный 25%-ный и дистиллированную воду при следующем содержанием компонентов, вес.ч.:
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2004130657/22U RU47743U1 (ru) | 2004-10-21 | 2004-10-21 | Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина "ревакс вкт" против натуральной оспы и гепатита b для энтерального применения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2004130657/22U RU47743U1 (ru) | 2004-10-21 | 2004-10-21 | Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина "ревакс вкт" против натуральной оспы и гепатита b для энтерального применения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU47743U1 true RU47743U1 (ru) | 2005-09-10 |
Family
ID=35848182
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004130657/22U RU47743U1 (ru) | 2004-10-21 | 2004-10-21 | Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина "ревакс вкт" против натуральной оспы и гепатита b для энтерального применения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU47743U1 (ru) |
-
2004
- 2004-10-21 RU RU2004130657/22U patent/RU47743U1/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104099301B (zh) | 柯萨奇病毒a16型病毒株、用途、疫苗及其制备方法 | |
US4224412A (en) | Living virus culture vaccine against canine distemper and method of preparing same | |
JP5881599B2 (ja) | 迅速な無菌マイクロアッセイ | |
KR101617464B1 (ko) | Ipv―dpt 백신 | |
CN110201153A (zh) | 一种兔病毒性出血症、巴氏杆菌病、波氏杆菌病三联灭活疫苗及其制备方法 | |
RU2403063C1 (ru) | Вакцина инактивированная комбинированная против вирусной диареи, рота-, коронавирусной болезней и эшерихиоза крупного рогатого скота | |
Howard | A prototype live oral cholera vaccine | |
US4472378A (en) | Live vaccine for the prevention of salmonellosis in water fowl, a process for making and applying the same | |
RU47743U1 (ru) | Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина "ревакс вкт" против натуральной оспы и гепатита b для энтерального применения | |
CN101507816A (zh) | 一种鸭疫里氏杆菌双价灭活疫苗及其制备方法 | |
US4229434A (en) | Vaccine for prophylaxis of trichophytosis in horse and method of preparing same | |
SU997599A3 (ru) | Способ получени гетеровакцины дл лечени синдрома трихомонада | |
CN102741414B (zh) | 通过重组酵母口服/粘膜接种疫苗的方法 | |
RU2242246C2 (ru) | Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина "ревакс вкт" против натуральной оспы и гепатита в и способ ее получения | |
CN103421729B (zh) | 一种猪蓝耳病基因重组猪霍乱沙门氏菌疫苗及应用 | |
RU2302259C2 (ru) | Набор таблетированной живой рекомбинантной оральной бивакцины против натуральной оспы и гепатита b и способ вакцинации с использованием указанного набора | |
CN107164252A (zh) | 一种rhdv的亚单位疫苗 | |
US3843451A (en) | Microorganism production | |
RU2043770C1 (ru) | Способ получения вакцины против некробактериоза животных | |
RU2425148C2 (ru) | Штамм brucella abortus уф-1 для приготовления биологических препаратов для диагностики и специфической профилактики бруцеллеза сельскохозяйственных животных | |
SU1734762A1 (ru) | Способ изготовлени вакцины дл профилактики дерматофитозов домашних и лабораторных животных | |
CN103820398A (zh) | 一种水貂肠炎病毒重组亚单位疫苗及其制备方法 | |
RU2741643C1 (ru) | Ассоциированная вакцина против миксоматоза, пастереллёза и вирусной геморрагической болезни кроликов 1 и 2 типов | |
RU2169574C1 (ru) | Способ получения биопрепарата и сухой биопрепарат | |
JPH08187076A (ja) | 商業的規模の採取前に濃縮された組織培養物が生産する生のT.ゴンデイイ(T.gondii)のブラデイゾイト、ならびに製品および方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC12 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for utility models |
Effective date: 20120320 |
|
ND1K | Extending utility model patent duration |
Extension date: 20171021 |
|
MM1K | Utility model has become invalid (non-payment of fees) |
Effective date: 20161022 |