RU2813063C2

RU2813063C2 - Полимерная упаковка, ее применение для хранения стерильной фармацевтической композиции и способ хранения стерильной фармацевтической композиции

Info

Publication number: RU2813063C2
Application number: RU2021138341A
Authority: RU
Inventors: Сандрин Лакост; Флоренс Гуимбертиау
Original assignee: Сева Санте Анималь
Priority date: 2019-06-26
Filing date: 2020-06-25
Publication date: 2024-02-06

Abstract

Изобретение относится к области полимерной упаковки, в частности, такой как флакон или бутылка, которые предназначены для хранения стерильной фармацевтической композиции. Упаковка для хранения стерильной фармацевтической композиции содержит по меньшей мере внутренний слой из полипропилена, имеющий толщину от 200 до 800 мкм, и внешний слой, выполненный из полиэтилена, причем внешний слой находится в контакте с окружающей средой и имеет толщину от 300 до 1000 мкм. Изобретение также относится к способу стерильного хранения фармацевтической композиции с применением такой упаковки. Изобретение предлагает новую устойчивую упаковку для сохранения или хранения стерильной фармацевтической композиции с особым полимерным внешним слоем, который позволяет указанной упаковке выдерживать условия стерилизации, рекомендованные руководствами Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА), при сохранении ее прочности. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области полимеров и, в частности, к области полимерной упаковки, такой как флаконы, которые могут быть применены для хранения стерильных фармацевтических композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Стерилизация представляет собой операцию, которая очень важна, действительно необходима в процессах производства фармацевтических композиций. Действительно, большинство фармацевтических композиций необходимо производить и хранить в стерильных условиях перед введением пациенту, чтобы предотвратить проникновение патогенных микробов и сохранить оптимальную химическую и физическую стабильность. Стадия стерилизации в способе стерильного хранения фармацевтической композиции может выполняться либо для комплекта упаковка/фармацевтическая композиция, либо для каждой из них, взятой отдельно, с последующим заполнением упаковки с помощью фармацевтической композиции, и все это в стерильной среде.

Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) недавно опубликовало новые руководства (EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015) по условиям, которые должны выполняться для стерилизации медицинских и ветеринарных продуктов, включая фармацевтические композиции (активные вещества и вспомогательные вещества), но также и для упаковки, содержащей указанные фармацевтические композиции. Насколько это возможно, эти руководства рекомендуют проводить окончательную стадию стерилизации фармацевтической композиции, если она присутствует, в ее окончательной упаковке.

Существуют различные типы способов, которые обычно используются для стерилизации пустой упаковки, то есть без фармацевтической композиции внутри, или упаковки, содержащей фармацевтическую композицию. Например, можно указать способы стерилизации посредством влажного или сухого тепла, способы посредством облучения и способы посредством газовой стерилизации, которые должны быть реализованы в последнюю очередь, когда способы нагрева или облучения не подходят. В указанных руководствах рекомендуются циклы продолжительностью в несколько минут, выполняемые при температуре от 110°С до 121°С, для способов стерилизации посредством влажного тепла. Для выполнения способов стерилизации сухим теплом рекомендуется период не менее двух часов при минимальной температуре 160°С. Что касается способов стерилизации облучением, стандартная доза облучения составляет по меньшей мере 25 кГр.

Таким образом, эти различные способы стерилизации требуют особых условий для получения оптимальной стерильной фармацевтической композиции, которые должна успешно выдерживать упаковка, содержащая фармацевтическую композицию. В частности, упаковка должна демонстрировать такие свойства, как устойчивость, стабильность, механическое сопротивление или прочность, прозрачность, непроницаемость для факторов окружающей среды (свет, кислород, температура) во время и после процесса стерилизации, в частности, чтобы иметь возможность сохранять стерильную фармацевтическую композицию как можно дольше. Указанная приемлемая фармацевтическая упаковка также сама по себе не может изменять качество содержащихся в ней фармацевтических композиций. И наоборот, фармацевтическая композиция не может изменять качество указанной упаковки.

Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке и предоставлении новой упаковки, которая будет устойчива к все более жестким или требовательным условиям стерилизации, например, тем, которые рекомендованы новыми руководствами ЕМА, и которая позволяет длительное время сохранять стабильные и стерильные фармацевтические композиции.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Столкнувшись с этой проблемой, изобретатели предлагают новую устойчивую упаковку для сохранения или хранения стерильной фармацевтической композиции. Указанная упаковка, в частности, содержит особый полимерный внешний слой, который позволяет указанной упаковке выдерживать условия стерилизации, рекомендованные руководствами ЕМА, при сохранении ее прочности. Более конкретно, изобретатели неожиданно показали, что упаковка, содержащая по меньшей мере один полимерный внешний слой из полиэтилена толщиной от 300 мкм до 1000 мкм, сохраняет полное сопротивление, когда она подвергается воздействию высоких доз облучения (около 40 кГр), что обеспечивает возможность для длительного хранения стерильной фармацевтической композиции.

Таким образом, настоящее изобретение относится к упаковке, в частности для хранения стерильной фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один внутренний слой из полипропилена, имеющий толщину от 200 мкм до 800 мкм, и внешний слой, выполненный из полиэтилена, причем внешний слой находится в контакте с окружающей средой и имеет толщину от 300 мкм до 1000 мкм.

Согласно конкретному варианту осуществления внутренний слой из полипропилена имеет толщину от 300 мкм до 700 мкм, от 350 мкм до 650 мкм, от 400 мкм до 600 мкм, предпочтительно от 450 мкм до 550 мкм, и еще более предпочтительно около 500 мкм. Согласно другому конкретному варианту осуществления внешний слой из полиэтилена имеет толщину от 400 мкм до 800 мкм, от 450 мкм до 750 мкм, от 500 мкм до 700 мкм, предпочтительно от 550 мкм до 650 мкм, и еще более предпочтительно около 600 мкм. Согласно предпочтительному варианту осуществления внешний слой из полиэтилена дополнительно содержит по меньшей мере один анти-ультрафиолетовый краситель.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения упаковка дополнительно содержит центральный слой из газобарьерного агента, который расположен между внутренним слоем из полипропилена и внешним слоем из полиэтилена и имеет толщину от 10 мкм до 250 мкм, от 10 мкм до 200 мкм, от 20 мкм до 80 мкм, предпочтительно от 20 мкм до 50 мкм и еще более предпочтительно около 30 мкм или 50 мкм. Центральный слой из газобарьерного агента предпочтительно содержит этилен-виниловый спирт.

Конкретная упаковка в соответствии с настоящим изобретением также содержит по меньшей мере один из следующих слоев:

- внутренний слой из полипропилена, имеющий толщину около 500 мкм,

- центральный слой, содержащий этилен-виниловый спирт и имеющий толщину около 30 мкм или 50 мкм, и

- внешний слой из полиэтилена, имеющий толщину около 600 мкм.

Указанная упаковка предпочтительно содержит два адгезивных разделительных слоя, каждый из которых имеет толщину от 5 мкм до 50 мкм, предпочтительно около 10 мкм, причем указанные два адгезивных разделительных слоя расположены, соответственно, между внутренним слоем из полипропилена и центральным слоем из газобарьерного агента, и между внешним слоем из полиэтилена и центральным слоем из газобарьерного агента.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения полиэтилен представляет собой полиэтилен низкой плотности.

Настоящее изобретение также относится к упаковке, описанной в настоящей заявке, дополнительно содержащей стерильную фармацевтическую композицию. Стерильная фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой водную или неводную композицию. Согласно предпочтительному варианту осуществления неводная композиция представляет собой масляную композицию. В частности, стерильная фармацевтическая композиция содержит активный ингредиент, выбранный из амоксициллина, бусерелина, толтразурила, диклазурила или цефалексина.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения упаковка представляет собой бутылку или флакон.

Настоящее изобретение также относится к применению упаковки, описанной в настоящей заявке, для хранения стерильной фармацевтической композиции.

Изобретение также относится к способу стерильного хранения фармацевтической композиции, включающему следующие стадии:

a) добавление фармацевтической композиции внутрь упаковки, как описано в настоящей заявке; и

b) стерилизацию упаковки, содержащей фармацевтическую композицию. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упаковка, содержащая фармацевтическую композицию, на стадии b) стерилизуется с помощью гамма-излучения, предпочтительно при дозировке от 15 кГр до 40 кГр.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет упаковку, которая позволяет хранить стерильную фармацевтическую композицию в течение длительного времени. В частности, указанная упаковка имеет то преимущество, что она устойчива и стабильна в условиях стерилизации, в частности, при высоких дозах гамма-излучения, может быть способной быть непроницаемой для кислорода и воды и сохранять ее прозрачность.

Термин «около», применяемый в настоящей заявке, будет понят специалистом в данной области техники и может в определенной степени варьироваться в зависимости от контекста, в котором он используется. Если некоторые варианты применения этого термина непонятны специалисту в данной области техники, в зависимости от контекста термин «около» означает плюс/минус 20%, предпочтительно плюс/минус 10% от указанного значения.

Упаковка

Настоящее изобретение относится к упаковке, в частности для хранения стерильной фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один внутренний слой из полипропилена, имеющий толщину от 200 мкм до 800 мкм, и внешний слой, выполненный из полиэтилена, причем внешний слой находится в контакте с окружающей средой и имеет толщину от 300 мкм до 1000 мкм.

В соответствии с настоящим изобретением упаковка содержит по меньшей мере один внутренний слой из полипропилена.

«Внутренний слой» означает слой, расположенный внутри упаковки. Таким образом, он соответствует слою, контактирующему с фармацевтической композицией, когда она присутствует в упаковке.

Полипропиленовый (или полипропеновый) полимер, также обозначаемый в настоящей заявке инициалами «РР», имеет химическую формулу -(СН₂-СН(СН₃))_n-. Полипропилен образуется в результате координационной полимеризации мономеров пропилена (СН₂=СН-СН₃) в присутствии катализаторов, таких как те, что используются в способе Циглера-Натта. Полипропилен имеет плотность около 0,9 г/см³, точнее, от 0,895 г/см³ до 0,920 г/см³, а модуль Юнга, также называемый модулем упругости или растяжения, составляет от 1,1 ГПа до 1,6 ГПа (гигапаскаль). Есть три разных типа полипропилена. Первый тип включает только мономеры пропилена в твердой полукристаллической форме и называется «гомополимером полипропилена». Второй тип соответствует статистическим сополимерам пропилена/этилена. Они содержат, помимо мономеров пропилена, молярное количество мономеров этилена от 1% до 8%. Наконец, третий тип соответствует гомополимеру полипропилена, дополнительно содержащему фазу статистических сополимеров пропиле на/этилена с молярным количеством мономеров этилена от 45% до 65%. Их называют ударопрочными сополимерами полипропилена. Коммерчески доступными полипропиленами являются, например, полипропилен Aceso^® PPM R021 от компании Total и полипропилен BORMED SB815MO от компании Borealis. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения полипропилен, образующий внутренний слой упаковки, представляет собой статистический сополимер пропилена/этилена, содержащий молярное количество мономеров этилена, составляющее 3%.

Согласно изобретению внутренний слой упаковки выполнен из полипропилена, имеющего толщину от 200 мкм до 800 мкм. Более конкретно, внутренний слой из полипропилена имеет толщину от 300 мкм до 700 мкм, от 350 мкм до 650 мкм, от 400 мкм до 600 мкм, от 420 мкм до 580 мкм, от 430 мкм до 570 мкм, от 440 мкм до 560 мкм, от 450 мкм до 550 мкм, от 460 мкм до 540 мкм, от 470 мкм до 530 мкм, от 480 мкм до 520 мкм, от 490 мкм до 510 мкм и предпочтительно около 500 мкм.

В соответствии с настоящим изобретением упаковка содержит по меньшей мере один внешний слой из полиэтилена.

Термин «внешний слой» означает слой, расположенный на периферии указанной упаковки. Таким образом, он соответствует слою, контактирующему с окружающей средой.

Полиэтилен, также обозначаемый в настоящей заявке инициалами «РЕ», имеет химическую формулу -(СН₂-СН₂)_n-. Он возникает в результате радикальной полимеризации мономеров этилена (СН₂=СН₂) под очень высоким давлением (от 1800 бар до 3000 бар) и при температуре около 200°С. Существуют различные типы полиэтиленов, включая полиэтилены низкой плотности («LDPE»), линейные полиэтилены низкой плотности («LLDPE»), полиэтилены средней плотности («MDPE») и полиэтилены высокой плотности («HDPE»).

Как видно из названия, LDPE имеет плотность, близкую к 0,92 г/см³, более точно, от 0,895 г/см³ до 0,925 г/см³, меньшую, чем плотность полиэтилена средней плотности (MDPE) (0,926-0,940 г/см³) и полиэтилена высокой плотности (HDPE) (0,941-0,965 г/см³), что объясняется более высокой степенью разветвления, чем у MDPE и HDPE. LDPE имеет модуль Юнга от 0,1 ГПа до 0,3 ГПа. LDPE может иметь нефтяное или ископаемое происхождение, или растительное происхождение. LDPE ископаемого происхождения представляют собой, например, LDPE «Bormed™ LE6607-PH», продаваемый компанией Borealis, и LDPE «Purell РЕ 3020 D», продаваемый компанией LyondellBasell. MDPE имеет модуль Юнга от 172 МПа до 379 МПа. Коммерчески доступные MDPE представляют собой, например, MDPE ряда Lumicene^®, продаваемые компанией Total. HDPE имеет модуль Юнга от 0,5 ГПа до 1,2 ГПа. HDPE может иметь нефтяное происхождение или растительное происхождение. HDPE растительного происхождения или полученный из биологических источников, как и все материалы, полученные из биологических источников, снижает воздействие на экологию или окружающую среду. HDPE ископаемого происхождения представляют собой, например, HDPE, продаваемые компанией Sabic, такие как HDPE BM6246LS. HDPE растительного происхождения или полученный из биологических источников представляет собой, например, LDPE «SGF 4950», продаваемый компанией Braskem.

Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения полиэтилен низкой плотности имеет растительное происхождение. LDPE предпочтительно получают из растений, таких как сахарный тростник. Использование такого типа «полученного из биологических источников» LDPE, во внешнем слое упаковки снижает воздействие упаковки на окружающую среду по сравнению с использованием LDPE ископаемого происхождения. Конкретным LDPE, который является «полученным из биологических источников» или растительного происхождения является, например, LDPE «STN7006», продаваемый компанией Braskem.

Согласно настоящему изобретению внешний слой упаковки выполнен из РЕ, имеющего толщину от 400 мкм до 800 мкм. Более конкретно, внешний слой из РЕ имеет толщину от 450 мкм до 750 мкм, от 500 мкм до 700 мкм, от 550 мкм до 650 мкм, от 560 мкм до 640 мкм, от 570 мкм до 630 мкм, от 580 мкм до 620 мкм, от 590 мкм до 610 мкм и предпочтительно около 600 мкм.

Предпочтительная упаковка согласно настоящего изобретения для хранения стерильной фармацевтической композиции содержит по меньшей мере один внутренний слой из полипропилена, имеющий толщину около 500 мкм, и внешний слой, выполненный из полиэтилена, предпочтительно полиэтилена низкой плотности, причем указанный внешний слой находится в контакте с окружающей средой и имеет толщину около 600 мкм.

Согласно конкретному варианту осуществления внешний слой из полиэтилена, предпочтительно полиэтилена низкой плотности, упаковки дополнительно содержит по меньшей мере одну добавку. Указанные добавки представляют собой, например, антиоксиданты, пластификаторы, стабилизаторы, смазки, красители (или «краски») или механические упрочнители. Внешний слой из полиэтилена упаковки предпочтительно дополнительно содержит по меньшей мере краситель, предпочтительно обладающий анти-ультрафиолетовыми свойствами. Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления внешний слой из полиэтилена упаковки содержит краситель, обладающий анти-ультрафиолетовыми свойствами. Указанная упаковка, содержащая внешний слой, дополнительно содержащий по меньшей мере один или один анти-ультрафиолетовый краситель, особенно подходит для хранения стерильной фармацевтической композиции, чувствительной к ультрафиолетовым лучам. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения анти-ультрафиолетовый краситель присутствует в количестве, меньшем или равном 5% по отношению к общей массе внешнего слоя, в частности 5%, 4%, 3%, 2%, 1% и предпочтительно в количестве 3% по массе по отношению к общей массе внешнего слоя. Красители представляют собой, например, продукты серии Colorant Cleartint™, продаваемые компанией Milliken, продукты диапазона Mevopur®, продаваемые компанией Clariant, и продукты, продаваемые группой Gabriel-Chemie, такие как с артикулом HP 79860 UV.

Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения упаковка дополнительно содержит центральный слой из газобарьерного агента. Указанная упаковка, содержащая указанный центральный слой из газобарьерного агента, особенно подходит для хранения стерильной фармацевтической композиции, чувствительной к газам, в частности чувствительной к кислороду. Термин «центральный слой из газобарьерного агента» означает центральный слой из газобарьерного агента, расположенный между внутренним слоем из полипропилена и внешним слоем из полиэтилена низкой плотности. Благодаря своему положению центральный слой, таким образом, не контактирует с окружающей средой и не контактирует со стерильной фармацевтической композицией, когда она присутствует в упаковке. Центральный слой из газобарьерного агента предпочтительно имеет толщину от 10 мкм до 250 мкм, от 10 мкм до 200 мкм, от 20 мкм до 80 мкм, от 30 мкм до 70 мкм, предпочтительно от 20 мкм до 50 мкм, и еще более предпочтительно около 30 мкм или 50 мкм. Согласно еще более конкретному варианту осуществления настоящего изобретения упаковка дополнительно содержит центральный слой из газобарьерного агента, который расположен между внутренним слоем из полипропилена и внешним слоем из полиэтилена и имеет толщину от 10 мкм до 250 мкм, от 10 мкм до 200 мкм, от 20 мкм до 80 мкм, предпочтительно от 20 мкм до 50 мкм и еще более предпочтительно около 30 мкм или 50 мкм.

Центральный слой из газобарьерного агента предпочтительно содержит этилен-виниловый спирт или полигликолевую кислоту, предпочтительно этилен-виниловый спирт.

Этилен-виниловый спирт, также обозначаемый в настоящей заявке инициалами «EVOH», представляет собой сополимер, имеющий химическую формулу -(СН₂-СНОН)_х-(СН₂-СН₂)_у. Он возникает в результате полимеризации мономеров этилена и мономеров винилацетата с последующим гидролизом. Сополимер EVOH определяется количеством молей этилена (%). Чем ниже процентное содержание этилена в молях, тем лучше свойства газобарьерного агента. Согласно предпочтительному варианту осуществления EVOH содержит от 20% до 60%, от 27% до 47% и даже более предпочтительно около 32% молей этилена. В качестве примеров EVOH можно привести продукты EVAL F101 и SOARNOL, продаваемые компаниями KURARAY и GOSHEI.

Полигликолевая кислота, также обозначаемая в настоящей заявке аббревиатурой «PGA», представляет собой полимер растительного происхождения, который является биоразлагаемым и термопластичным. В частности, PGA демонстрирует улучшенные свойства в отношении эффекта газового барьера, термостойкости, формуемости, прозрачности и долговечности. Примером коммерческого PGA является продукт KUREDUX от компании KUREHA.

Другая предпочтительная упаковка настоящего изобретения для хранения стерильной фармацевтической композиции содержит по меньшей мере следующие слои:

Упаковка может необязательно содержать один или большее количество адгезивных разделительных слоев, которые могут быть расположены между внутренним слоем из РР и внешним слоем из РЕ, или между внутренним слоем из РР и центральным слоем из газобарьерного агента, а также между внешним слоем из РЕ и центральным слоем из газобарьерного агента.

Адгезивный разделительный слой содержит адгезивный агент, сформированный из полимеров, таких как полиэтилены, полипропилены, EVOH, полиамиды, поликарбонаты, полистиролы, политерефталаты, и которые модифицированы функциональными группами, подходящими для полимера-носителя. К ним относятся, например, коммерческие продукты торговой марки ADMER^® от компании Mitsui Chemical, которые соответствуют полипропилену или полиэтилену, модифицированному малеиновым ангидридом. Полиэтилен, модифицированный малеиновым ангидридом, представляет собой, например, продукт ADMER™ NF408E.

В частности, адгезивный разделительный слой имеет толщину от 5 мкм до 50 мкм. Более конкретно, адгезивный разделительный слой адгезивного разделителя имеет толщину от 5 мкм до 40 мкм, от 5 мкм до 30 мкм, от 5 мкм до 20 мкм, от 5 мкм до 15 мкм, и предпочтительно около 10 мкм.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения упаковка содержит два адгезивных разделительных слоя, каждый из которых имеет толщину от 5 мкм до 50 мкм, предпочтительно около 10 мкм, причем указанные два адгезивных разделительных слоя расположены, соответственно, между внутренним слоем из полипропилена и центральным слоем из газобарьерного агента, и между внешним слоем из полиэтилена и центральным слоем из газобарьерного агента.

В контексте настоящей заявки адгезивный слой также обозначается знаком «/». Таким образом, упаковка согласно настоящему изобретению, содержащая по меньшей мере один адгезивный слой, может быть представлена следующим образом, в зависимости от того, присутствует ли центральный слой из газобарьерного агента, содержащего этилен-виниловый спирт: РР/РЕ, и РР/EVOH/РЕ.

- адгезивный разделительный слой, имеющий толщину около 10 мкм, и

- адгезивный разделительный слой, имеющий толщину около 10 мкм,

- центральный слой, содержащий этилен-виниловый спирт и имеющий толщину около 30 мкм,

- внешний слой из полиэтилена низкой плотности, имеющий толщину около 600 мкм. Указанная предпочтительная упаковка представлена следующим образом: «РР (500 мкм) / EVOH (30 мкм) / LDPE (600 мкм)» в следующих примерах.

- внутренний слой, имеющий толщину около 500 мкм,

- центральный слой, содержащий этилен-виниловый спирт и имеющий толщину около 50 мкм,

- внешний слой из полиэтилена низкой плотности, имеющий толщину около 600 мкм.

Указанная предпочтительная упаковка представлена следующим образом: «РР (500 мкм) / EVOH (50 мкм) / LDPE (600 мкм)».

Композиция

Другой аспект настоящего изобретения также относится к упаковке, описанной в настоящей заявке, дополнительно содержащей стерильную фармацевтическую композицию.

Термин «фармацевтическая композиция» означает любую фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент. Фармацевтическая композиция также включает ветеринарные композиции. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой ветеринарную композицию.

Активный ингредиент обычно содержит терапевтические и фармацевтические агенты, профилактические агенты, диагностические агенты и любой другой агент, способный предотвращать и/или лечить или диагностировать патологию, инфекцию, заболевание у людей или животных. Более конкретно, активный ингредиент содержит антибиотики, в частности р-лактамы, такие как амоксициллин, цефалоспорины, такие как цефалексин, и тетрациклины, такие как окситетрациклины, противоинфекционные агенты, антикокцидиальные агенты, такие как диклазурил и толтразурил, вакцины, такие как вакцины, содержащие, например, антитела, фрагменты антител, пептиды, белки, интерферон, интерлейкин, цитокин и витамины, нестероидные противовоспалительные агенты, такие как мелоксикам и индометацин, глистогонные и противопаразитарные агенты, такие как празиквантел, пирантел, ивермектин, перметрин, фипронил, и динотефуран, регуляторы роста насекомых, противовирусные агенты, кардиотонические агенты, такие как дигоксин, гипертензивные агенты, диуретические агенты, терапевтические агенты для лечения сердечной недостаточности, такие как спиронолактон и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, такие как беназеприл, агенты индукции и синхронизации полового цикла и овуляция, такие как бусерелин. Активный ингредиент также содержит диагностические агенты, которыми могут быть полипептиды, нуклеиновые кислоты, полисахариды, липиды, гликопротеины, гликолипиды, углеводы, агенты, позволяющие маркировать определенные ткани, такие как агенты, содержащие радиоизотопы, магнитные маркеры, флуоресцентные маркеры, хемилюминесцентные маркеры и ферментные маркеры.

Стерильная фармацевтическая композиция предпочтительно содержит активный ингредиент, выбранный из амоксициллина, бусерелина, толтразурила, диклазурила или цефалексина.

Термин «стерильная фармацевтическая композиция» означает любую фармацевтическую композицию, описанную выше, которая применялась в способе стерилизации, направленном на уничтожение всех микробных возбудителей инфекции. Эти способы стерилизации включают, в частности, термообработку сухим или влажным теплом (автоклавирование), химические обработки, такие как обработка с использованием оксида этилена, и обработки с использованием ультрафиолетового излучения или ионизирующего излучения, например, путем воздействия гамма- или бета-излучения или пучка ускоренных электронов.

Стерильная фармацевтическая композиция может присутствовать в любой форме. Например, стерильная фармацевтическая композиция может быть жидкой композицией, в частности водной или неводной композицией. Примером неводной композиции может быть масляная композиция. Стерильная фармацевтическая композиция также может быть твердой композицией, такой как порошок, прессованная таблетка, капсула, гранула, таблетка с сахарным покрытием, твердая капсула, капсула-облатка, пилюля, таблетка или крем. Стерильная фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой водную или неводную композицию. Еще более предпочтительно, чтобы неводная стерильная фармацевтическая композиция была масляной композицией.

Согласно изобретению упаковка подходит для хранения стерильной фармацевтической композиции. Согласно конкретному варианту осуществления упаковка имеет трехмерную структуру (3D структуру). Таким образом, этот конкретный вариант осуществления, имеющий 3D структуру, исключает упаковку в виде пленок, в частности однослойных и многослойных полимерных пленок. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения упаковка представляет собой бутылку или флакон. Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения упаковка представляет собой флакон, который может содержать стерильный фармацевтический состав объемом 10 мл, 25 мл, 50 мл, 100 мл, 250 мл, 500 мл, 1 л, 2 л, предпочтительно 50 мл, 100 мл, 250 мл или 500 мл.

«Хранение стерильной фармацевтической композиции в упаковке согласно настоящему изобретению» может означать поддержание во времени физических и химических свойств стерильной фармацевтической композиции, а также свойств упаковки. Действительно, ухудшение упаковки с течением времени приведет к одновременному изменению первоначально стерильной фармацевтической композиции, содержащейся в указанной упаковке. Таким образом, упаковка согласно настоящему изобретению позволяет сохранять стерильную фармацевтическую композицию длительным образом или в течение длительного времени. Более конкретно, упаковка согласно настоящему изобретению позволяет сохранять стерильную фармацевтическую композицию в течение по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 18, 24 месяцев, 3 года, 4 года, 5 лет и более. Упаковка согласно настоящему изобретению предпочтительно позволяет сохранять стерильную фармацевтическую композицию в течение по меньшей мере 6 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев, 24 месяцев или 36 месяцев.

Что касается физических и химических свойств упаковки, их изучают с течением времени, обычно сравнивая их со стеклянной упаковкой, которая является стандартной упаковкой, обычно используемой специалистом в данной области. Физическими и химическими параметрами упаковки, которые изучаются, являются, например, параметры, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, которая позволяет получить доступ к тепловым характеристикам упаковки, связанным с изменением физического состояния (плавление, кристаллизация, стеклование) или химического состояния (сшивание, окисление). Также возможно изучить механические свойства флаконов с помощью простого испытания на падение, как показано в примерах ниже.

Что касается физических и химических свойств стерильной фармацевтической композиции, они могут быть оценены абсолютным образом и регулируются нормативными актами или фармакопеями, которые определяют физические и химические параметры, которые должны быть приняты во внимание, и указывают степень, в которой указанные параметры могут различаться. Изменение этих параметров с течением времени позволяет оценить физическую и химическую стабильность стерильных фармацевтических композиций и, в более общем плане, их сохранение с течением времени. Указанные параметры могут быть как качественными, так и количественными. Качественные параметры, которые могут быть приняты во внимание, представляют собой, в частности, цвет, прозрачность и запах композиции. Количественными параметрами являются, например, дозировка или титрование активного ингредиента в композиции, относительный процент продукта разложения по отношению к активному ингредиенту, уровень рН и вязкость. Обычно в фармацевтической области измерения титрования активного ингредиента и относительного процента продукта разложения по отношению к активному ингредиенту достаточно для определения стабильности фармацевтической композиции во времени. Таким образом, композиция считается стабильной, когда содержание активного ингредиента в композиции и относительный процент продуктов разложения изменяются в пропорциях, так что эффективность и безопасность композиции существенно не меняются. Измерения можно проводить в разное время, например через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца, при разных температурах, например 4°С, 25°С и 40°С, и в различных условиях влажности. Более конкретно, композиция может считаться стабильной, если изменение содержания активного ингредиента не превышает 10%, предпочтительно 5%. Композиция также может считаться стабильной, если изменение относительного процента продуктов разложения составляет не более 10%, предпочтительно не более 5%. Эти диапазоны рекомендованы, в частности, Европейской фармакопеей или описаны в Руководстве VICH GL3. В более общем плане считается, что продолжительность хранения и стабильность фармацевтической композиции будут больше, чем меньше будет изменение титра активного ингредиента с течением времени и тем медленнее появится продукты разложения.

Способ

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу стерильного хранения фармацевтической композиции. Стерильное хранение композиции может быть достигнуто в соответствии с двумя конкретными вариантами осуществления.

В первом конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция сначала добавляется внутрь упаковки, как описано выше. Комплект упаковка/фармацевтическая композиция стерилизуется любым способом, известным специалисту в данной области.

Изобретение, таким образом, также относится к способу стерильного хранения фармацевтической композиции, включающему следующие стадии:

a) добавление фармацевтической композиции внутрь упаковки, как описано выше; и

b) стерилизацию упаковки, содержащей фармацевтическую композицию.

Таким образом, способ согласно настоящему изобретению обеспечивает возможность для стерилизации и стерильного хранения фармацевтической композиции.

Во втором конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция и упаковка, как описано выше, стерилизуются отдельно. Стерильную фармацевтическую композицию затем помещают внутрь стерильной упаковки в стерильных условиях.

a) раздельную стерилизацию упаковки, как описано выше, и фармацевтической композиции, чтобы раздельно получить стерильную упаковку и стерильную фармацевтическую композицию; и

b) добавление указанной стерильной фармацевтической композиции внутрь указанной стерильной упаковки.

Описанные выше способы стерильного хранения фармацевтической композиции могут дополнительно включать необязательную стадию с) хранения упаковки, содержащей стерильную фармацевтическую композицию, предпочтительно в условиях, подходящих для хорошего хранения фармацевтической композиции. Например, указанная стадия с) хранения может выполняться в защищенном от света месте, в сухой окружающей среде, при температурах, не превышающих 20°С, в вакууме, при этом, конечно, эти различные условия могут сочетаться друг с другом.

Стадия b) стерилизации, реализованная в способах, описанных выше, может быть выполнена с помощью любого способа стерилизации, известного специалисту в данной области. В частности, стадия b) стерилизации может выполняться посредством влажного тепла, посредством сухого тепла, посредством газовой стерилизации и посредством облучения. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления стадия b) выполняется посредством облучения, такого как посредством гамма- или бета-излучения, посредством электронного луча и предпочтительно посредством гамма-излучения. Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления стадию b) выполняют посредством гамма-излучения при дозировке от 15 кГр до 40 кГр, или предпочтительно при 15 кГр, 25 кГр, 40 кГр и даже более предпочтительно при 25 кГр или 40 кГр.

Таким образом, предпочтительный способ стерильного хранения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включает следующие стадии:

а) добавление фармацевтической композиции внутрь упаковки, как описано выше; и

b) стерилизация упаковки, содержащей фармацевтическую композицию, посредством гамма-излучения, предпочтительно при дозировке от 15 кГр до 40 кГр.

Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующих примеров, которые следует рассматривать как иллюстративные и неограничивающие.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: испытание на падение

Протокол:

Образцы из 20 флаконов по 100 мл были обработаны или не обработаны с помощью гамма-излучения. Затем образцы наполнялись водой и подвергались испытанию на падение в вертикальном положении с высоты 1 метр 40 сантиметров без облучения или после него. Для облученных флаконов испытание на падение проводили сразу после обработки облучением или после нескольких месяцев хранения в вакууме и при температуре окружающей среды.

Результаты:

Результаты для различных образцов флаконов представлены в таблице 1 ниже.

Результаты таблицы 1 показывают, что флаконы по настоящему изобретению, содержащие полимерный внешний слой из LDPE средней толщины 600 мкм, устойчивы к различным дозам облучения, вплоть до 40 кГр и после 12 месяцев хранения (только один флакон из двадцати флаконов разрывается в самых экстремальных условиях).

Напротив, большинство флаконов, содержащих тонкий слой LDPE толщиной 200 мкм, ломаются сразу после облучения при 25 кГр (15/20) и 40 кГр (17/20). Кроме того, значительное количество флаконов (13/20), содержащих тонкий слой LDPE толщиной 250 мкм, разрывается в самых экстремальных условиях хранения (облучение 40 кГр и хранение в течение 12 месяцев).

Эти результаты показывают, что внешний полимерный слой из РЕ толщиной более 250 мкм, в частности от 300 мкм до 1000 мкм, необходим для обеспечения упаковки, устойчивой к высоким дозам облучения, что позволяет сохранить стерильную фармацевтическую композицию в течение длительного периода (по меньшей мере 12 месяцев).

Пример 2: Исследование эффекта газового- и водяного барьера

Протокол испытания на водопроницаемость:

Облученные или необлученные флаконы согласно изобретению заполняли с помощью 10 г молекулярного сита, затем герметично закрывали, взвешивали и помещали в климатическую камеру при 40°С/75% относительной влажности приблизительно на 3 месяца.

В течение этого периода их регулярно взвешивали, чтобы измерить увеличение их массы, что позволяет оценить способность упаковки пропускать водяной пар.

Протокол испытания кислородной проницаемости:

Измерения проницаемости для кислорода облученных или необлученных флаконов в соответствии с изобретением проводили в соответствии со стандартом ASTM F2622.

Результаты:

Результаты для различных образцов флаконов представлены в таблице 2 ниже.

Результаты таблицы 2 показывают, что гамма-излучение не влияет на свойства кислородного барьера или барьерные свойства водяного пара упаковок по настоящему изобретению.

Пример 3: Исследование стабильности фармацевтической композиции

Протокол:

Флаконы согласно настоящему изобретению (РР (500 мкм) / EVOH (30 мкм) / LDPE (600 мкм)) были заполнены суспензией амоксициллина, затем облучались посредством гамма-излучения в 4 различных дозах (7, 15, 25, и 40 кГр). Затем указанные флаконы анализировали до и после хранения в течение 6 месяцев при 40°С/75% относительной влажности.

Результаты:

Результаты для различных образцов флаконов представлены в таблице 3 ниже.

Первая строка таблицы 3 соответствует дозе амоксициллина и продуктов распада при Т0, то есть без хранения.

Результаты таблицы 3 показывают, что стадия облучения, независимо от дозы, не влияет на стабильность суспензии амоксициллина.

Действительно, концентрация активного ингредиента остается в приемлемом диапазоне для фармацевтического продукта +/- 5%, а количество наблюдаемых продуктов разложения не превышает допустимого.

Авторы изобретения показали, что упаковка согласно изобретению после облучения позволила сохранить стабильность фармацевтического продукта, хранящегося в ускоренных условиях (40°С/75% относительной влажности) в течение 6 месяцев. Эти результаты, полученные в этих ускоренных условиях, обеспечивают стабильность фармацевтического продукта по меньшей мере 18 месяцев при температуре окружающей среды.

Claims

1. Упаковка для хранения стерильной фармацевтической композиции, содержащая по меньшей мере один внутренний слой из полипропилена, имеющий толщину от 200 до 800 мкм, и внешний слой, выполненный из полиэтилена, причем внешний слой находится в контакте с окружающей средой и имеет толщину от 300 до 1000 мкм.

2. Упаковка по п. 1, отличающаяся тем, что внутренний слой из полипропилена имеет толщину от 300 до 700 мкм, от 350 до 650 мкм, от 400 до 600 мкм, предпочтительно от 450 до 550 мкм, и еще более предпочтительно около 500 мкм.

3. Упаковка по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что внешний слой из полиэтилена имеет толщину от 400 до 800 мкм, от 450 до 750 мкм, от 500 до 700 мкм, предпочтительно от 550 до 650 мкм, и еще более предпочтительно около 600 мкм.

4. Упаковка по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что внешний слой из полиэтилена дополнительно содержит по меньшей мере один антиультрафиолетовый краситель.

5. Упаковка по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит центральный слой из газобарьерного агента, который расположен между внутренним слоем из полипропилена и внешним слоем из полиэтилена и имеет толщину от 10 до 250 мкм, от 10 до 200 мкм, от 20 до 80 мкм, предпочтительно от 20 до 50 мкм и еще более предпочтительно около 30 мкм или 50 мкм.

6. Упаковка по п. 5, отличающийся тем, что центральный слой из газобарьерного агента содержит этилен-виниловый спирт.

7. Упаковка по любому из пп. 5 или 6, отличающаяся тем, что упаковка содержит по меньшей мере следующие слои:

8. Упаковка по любому из пп. 5-7, отличающаяся тем, что дополнительно содержит два адгезивных разделительных слоя, каждый из которых имеет толщину от 5 до 50 мкм, предпочтительно около 10 мкм, причем указанные два адгезивных разделительных слоя расположены, соответственно, между внутренним слоем из полипропилена и центральным слоем из газобарьерного агента, и между внешним слоем из полиэтилена и центральным слоем из газобарьерного агента.

9. Упаковка по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что полиэтилен представляет собой полиэтилен низкой плотности.

10. Упаковка по любому из пп. 1-9, дополнительно содержащая стерильную фармацевтическую композицию.

11. Упаковка по п. 10, отличающаяся тем, что стерильная фармацевтическая композиция представляет собой водную или неводную композицию.

12. Упаковка по п. 11, отличающаяся тем, что неводная композиция представляет собой масляную композицию.

13. Упаковка по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что стерильная фармацевтическая композиция содержит активный ингредиент, выбранный из амоксициллина, бусерелина, толтразурила, диклазурила или цефалексина.

14. Упаковка по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что упаковка представляет собой бутылку или флакон.

15. Применение упаковки, как определено в любом из пп. 1-14, для хранения стерильной фармацевтической композиции.

16. Способ стерильного хранения фармацевтической композиции в упаковке, как определено в любом из пп. 1-14, включающий следующие стадии:

a) добавление фармацевтической композиции внутрь упаковки, как определено в любом из пп. 1-14; и

b) стерилизация упаковки, содержащей фармацевтическую композицию.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что упаковку, содержащую фармацевтическую композицию, на стадии b) стерилизуют с помощью гамма-излучения, предпочтительно при дозировке от 15 до 40 кГр.