RU2811919C1 - Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба - Google Patents
Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811919C1 RU2811919C1 RU2022132067A RU2022132067A RU2811919C1 RU 2811919 C1 RU2811919 C1 RU 2811919C1 RU 2022132067 A RU2022132067 A RU 2022132067A RU 2022132067 A RU2022132067 A RU 2022132067A RU 2811919 C1 RU2811919 C1 RU 2811919C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- periodontal
- periodontal ligament
- tooth
- composition
- Prior art date
Links
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 208000008010 Tooth Avulsion Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 208000010266 Aggressive Periodontitis Diseases 0.000 title 1
- 201000006727 periodontosis Diseases 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 182
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 claims abstract description 115
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 39
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 10
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 45
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 36
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 25
- 108010028750 Integrin-Binding Sialoprotein Proteins 0.000 claims description 22
- 102000016921 Integrin-Binding Sialoprotein Human genes 0.000 claims description 21
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 20
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 19
- 101710199268 Periostin Proteins 0.000 claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- 102100037765 Periostin Human genes 0.000 claims description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 8
- 206010023204 Joint dislocation Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 6
- 101710199771 Matrix protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 claims 2
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 claims 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 48
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 50
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 48
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 43
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 38
- 210000004746 tooth root Anatomy 0.000 description 37
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 31
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 27
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 23
- 210000000250 cementoblast Anatomy 0.000 description 20
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 20
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 18
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 18
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 12
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 11
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 239000000306 component Substances 0.000 description 8
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 4
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imide Chemical compound C([C@@H]1C=C2)[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1C(=O)N(O)C2=O ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical class CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013948 Fatty acid-binding protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108050003772 Fatty acid-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034535 Periodontal destruction Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700003766 Promyelocytic Leukemia Zinc Finger Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMTOKHQOVJRXLK-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-dithiol Chemical compound SCCCCS SMTOKHQOVJRXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000004357 third molar Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N (4as,5ar,12ar)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C(C2=O)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]2(O)C(O)=C(C(=O)N)C(=O)C1 NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=N1 PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVAUHXUMYENSK-RWSKJCERSA-N 2-[3-[(1r)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pent-4-enoyl]piperidine-2-carbonyl]oxypropyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)OC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](CC=C)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCCC1 GTVAUHXUMYENSK-RWSKJCERSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150079550 BSP gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 240000008564 Boehmeria nivea Species 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150044789 Cap gene Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040836 Claudin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150111236 Corin gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035373 Cyclin-D-binding Myb-like transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GGLIEWRLXDLBBF-UHFFFAOYSA-N Dulcin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 GGLIEWRLXDLBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100026546 Fibronectin type III domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027677 Fractures and dislocations Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000934220 Homo sapiens CCN family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000749331 Homo sapiens Claudin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000804518 Homo sapiens Cyclin-D-binding Myb-like transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000913643 Homo sapiens Fibronectin type III domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001128393 Homo sapiens Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 Proteins 0.000 description 1
- 101001082065 Homo sapiens Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000604058 Homo sapiens Neuronal pentraxin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000657037 Homo sapiens Radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000869480 Homo sapiens Serum amyloid A-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000708766 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000622304 Homo sapiens Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000963221 Homo sapiens mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100031802 Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027355 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1 Human genes 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038436 Neuronal pentraxin-1 Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000051792 Promyelocytic Leukemia Zinc Finger Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100033749 Radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101150025101 SAA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010818 SYBR green PCR Master Mix Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- HUDHMIUZDXZZRC-UHFFFAOYSA-N Toxin C4 Natural products N=C1N(O)C(COC(=O)NS(O)(=O)=O)C2NC(=N)NC22C(O)(O)C(OS(O)(=O)=O)CN21 HUDHMIUZDXZZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001053 ameloblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-aminocarbamate Chemical compound NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039604 mRNA guanylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000018984 mastication Effects 0.000 description 1
- 238000010077 mastication Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940042125 oral ointment Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940050271 potassium alum Drugs 0.000 description 1
- GNHOJBNSNUXZQA-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GNHOJBNSNUXZQA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009023 proprioceptive sensation Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000027509 sensory receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008691 sensory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- FKJIJBSJQSMPTI-CAOXKPNISA-M sodium;(4r)-4-[(5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-3,7,12-trioxo-1,2,4,5,6,8,9,11,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound [Na+].C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C FKJIJBSJQSMPTI-CAOXKPNISA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области стоматологии и касается различных применений композиции, содержащей пептид или его фармацевтически приемлемую соль, где пептид содержит аминокислотную последовательность следующей общей формулы 1: K-Y-K-Q-X5-X6-X7-X8-Y-K (общая формула 1), где в общей формуле 1 от X5 до X7 каждый независимо представляет собой аргинин (R) или лизин (K); X8 представляет собой аспарагин (N) или серин (S). Предлагается применение фармацевтической композиции, содержащей указанный выше пептид или его фармацевтически приемлемую соль для предотвращения или лечения травматического вывиха зуба. Также предлагается применение композиции, содержащей указанный выше пептид, для регенерации периодонтальной связки. Указанный выше пептид обладает эффектом по регенерации альвеолярной кости и формированию новой ткани, подобной ткани цементного вещества корня зуба, и новой ткани, подобной ткани периодонтальной связки, и новая периодонтальная связка, сформированная пептидом по настоящему изобретению, встроена в заново образованную альвеолярную кость и цементное вещество корня зуба. В связи с чем изобретения могут быть использованы как для регенерации периодонтальной связки, так и для предотвращения или лечения травматического вывиха зуба. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр., 6 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Группа изобретений относится к фармацевтической композиции для предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба и к композиции для регенерации пародонта.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Пародонт является общим термином, который относится к тканям, окружающим зубы. Пародонт состоит из альвеолярной кости, которая поддерживает зубы в верхней челюсти (челюстной кости), периодонтальной связки, которая соединяет альвеолярную кость и зубы в пределах верхней челюсти, цементного вещества корня зуба, включающего волокна периодонтальной связки, и десны, которая представляет собой мягкую ткань, покрывающую альвеолярную кость. Фибробласты десны и фибробласты периодонтальной связки являются основными клеточными компонентами соединительной ткани, несущей мягкие ткани десны, и играют роль в формировании и поддержании внеклеточного матрикса. Среди них фибробласты десны в основном участвуют в поддержании соединительной ткани десны, тогда как известно, что фибробласты периодонтальной связки участвуют в восстановлении и регенерации прилегающей альвеолярной кости и цементного вещества корня зуба in vivo, а также формируют периодонтальную связку в качестве их уникальной функции.
Периодонтальная связка относится к фиброзной соединительной ткани, которая соединяет цементное вещество корня зуба (корневую часть) и альвеолярную кость. Оба конца периодонтальной связки заделаны в цементное вещество корня зуба и альвеолярную кость, и пучок волокон периодонтальной связки, заделанный в альвеолярную кость или цементное вещество корня зуба, называют волокном Шарпея. Функция периодонтальной связки заключается не только в фиксации зубов и поддержании структурных свойств твердых тканей, но также и в сопротивлении к воздействию окклюзивного давления и в защите мягких тканей, таких как кровеносные сосуды и нервы, от повреждения. Другой важной функцией является обеспечение питательными веществами и функция в качестве сенсорных рецепторов, и иннервация периодонтальной связки передает проприоцептивные ощущения, тактильные ощущения и болевые ощущения через тройничный нерв для восприятия и регулирования внешнего давления, прикладываемого к отдельным зубам, и играет важную роль в нервно-мышечных механизмах, регулирующих жевательную мускулатуру. Периодонтальная связка содержит много фибробластов, и эти клетки не только формируют периодонтальную связку в качестве своей уникальной функции, но также выполняют функции участия в образовании и резорбции цементного вещества зубов и альвеолярной кости, вызывая физиологическую миграцию зубов и позволяя пародонту адаптироваться к окклюзионному давлению и восстановлению повреждений.
Пародонтоз подразделяют на гингивит, ограничивающийся десной, и пародонтит, при котором воспаление распространяется на альвеолярную кость, окружающую корень зуба, и представляет собой не заболевание, которое повреждает сам зуб, а заболевание, которое вызывает воспаление пародонта, поддерживающего зуб. При возникновении пародонтоза, его клиническое проявление приводит потере зубов вследствие кровоточивости и отека десен, образования периодонтального кармана и разрушения альвеолярной кости, а причины возникновения пародонтоза включают как местные, так и системные факторы. Двумя известными местными причинными факторами являются зубной налет, зубной камень и другие местные причины, а также окклюзионная травма. Механизм патогенеза заключается в том, что при механическом накоплении зубного налета в периодонтальном кармане он становится местом обитания окружающих бактерий, это место обитания постепенно смещается от аэробных грамположительных бактерий к анаэробным грамотрицательным бактериям и пролиферирует вглубь периодонтального кармана, и эти анаэробные грамотрицательные бактерии размножаются и мигрируют вглубь периодонтального кармана. При этом, токсины и все продукты размножения анаэробных грамотрицательных бактерий непосредственно разрушают ткани или стимулируют иммунную систему, вызывая воспаление наряду с разрушением пародонта в результате различных воздействий со стороны стимулированной иммунной системы. В качестве защитного механизма против этого, в роли системных факторов выступают функции и иммунный ответ полиморфноядерных лейкоцитов. Однако известно, что важными факторами профилактики и лечения пародонтоза являются осуществление антибактериального и бактериостатического воздействия на анаэробные грамотрицательные бактерии, которые являются исходными факторами, удаление или разрушение токсических продуктов этих бактерий и восстановление утраченного пародонта.
Основное лечение пародонтоза включает процедуру снятия зубного налета (скейлинга) для удаления зубного налета и зубного камня, вызывающих пародонтоз, и, аналогично, сглаживание корня зуба является процедурой, в процессе которой удаляют зубной налет и камень, а также устраняют факторы, вызывающие воспаление, заложенные в цементном веществе поверхности корня зуба. В случае тяжелой формы воспаления, обусловленного пародонтозом, оно сопровождается повреждением альвеолярной кости, и при сильном рассасывании альвеолярной кости может быть выполнена костная пластика путем регенеративной периодонтальной хирургической операции. В качестве типа трансплантируемой кости может быть использована собственная кость пациента (аллогенная кость), ксеногенная или синтетическая кость.
Поэтому, при лечении пародонтоза считается необходимым не только удаление вызывающих пародонтоз бактерий, но и вместе с этим проведение процесса регенерации пародонта.
В настоящее время, в качестве методов лечения для восстановления разрушенного пародонта применяют костную пластику, направленную тканевую регенерацию и лечение с использованием различных факторов роста. Кроме того, применяют метод реплантации зубов, при котором основное внимание уделяется регенерации клеток периодонтальной связки и формированию нового цементного вещества корня зуба.
В связи с этим, проводятся исследования по разработке метода эффективной регенерации пародонта. Например, в патентном документе Korean Patent Registration No. 1179476 описан ген промиелоцитарного лейкоза с "цинковыми пальцами" (PLZF), который в высокой степени экспрессируется в процессе минерализации клеток периодонтальной связки человека (hPDL), ген Fk506, связывающий белок 5 (FKBP5), ген сывороточного амилоида A1 (ген SAA1), ген белка 4, связывающего жирные кислоты (FABP4), ген семейства A (FAM107A) со сходной последовательностью, ген CORIN, ген связанного с rac субстратом 3 ботулинического токсина C3 (RAC3), или ген полученного из пролактина белка (PIP), экспрессирующиеся в низкой степени гены FNDC1, PTGS2, RSAD2, NPTX1, VCAM1, MX1, IFIT1, CLDN1 или WISP2 в процессе минерализации клеток периодонтальной связки человека (hPDL). Кроме того, в патентном документе Korean Patent Registration No. 101788916 раскрыта фармацевтическая композиция для лечения пародонтоза, включающая раствор культуры амелобластов.
При воздействии на зуб или пародонт травмирующей силы, в зубе и пародонте происходят различные разрушения в зависимости от направления и величины травмирующей силы. Травмы зубов можно разделить, в общих чертах, на переломы и вывихи. Травматический вывих относится к повреждению периодонтальной связки и может быть подразделен на ударный подвывих, орбитальный вывих, латеральный вывих, полный вывих и интрузию, и травматический вывих встречается чаще всего у детей в возрасте от 8 до 12 лет. Успех реплантации полностью вывихнутого зуба зависит от регенерации периодонтальной связки, прикрепленной к полностью вывихнутому зубу, или периодонтальной связки, остающейся в альвеолярной ямке, в которой отсутствует зуб. В случае, когда не происходит регенерации периодонтальной связки, происходит рассасывание цементирующего вещества и твердой ткани корня зуба, и возникает анкилоз, при котором этот участок замещается альвеолярной костью. Поэтому конечной целью пародонтологического лечения является предотвращение прогрессирования пародонтоза и регенерация разрушенного пародонта, в том числе десны, периодонтальной связки, альвеолярной кости и цементирующего вещества, с восстановлением их до исходного состояния, но в литературе еще не сообщалось о способе, который позволяет непосредственно регенерировать или дифференцировать периодонтальную связку.
На основании упомянутых выше фактов, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования по созданию способа регенерации пародонта (периодонтальной связки, цементирующего вещества и альвеолярной кости), поврежденного вследствие пародонтоза, и благодаря этим исследованиям, используя индуцирование дифференцировки клеток периодонтальной связки, была подтверждена возможность нового применения пептида, которое позволяет не только лечить поврежденную периодонтальную связку при пародонтозе или травматическом вывихе зуба, но и регенерировать поврежденные цементирующую вещество и альвеолярную кость, в результате чего и было создано настоящее изобретение.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание композиции для регенерации пародонта.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание композиции для активирования экспрессии любого одного или более генов BSP, DMP1, CAP, COL3 и периостина.
Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба у индивидуума, где способ включает введение эффективного количества пептида или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечении пародонтоза или травматического вывиха зуба.
Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка применения пептида или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба.
Задачи настоящего изобретения не ограничиваются упомянутыми выше задачами, и для специалистов в данной области, после ознакомления с приведенным далее описанием изобретения, могут быть очевидными дополнительные неупомянутые выше задачи изобретения.
Решение технической задачи
В одном аспекте настоящего изобретения, для решения упомянутой выше технической задачи предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба, включающая пептид или его фармацевтически приемлемую соль, содержащий аминокислотную последовательность следующей общей формулы 1:
K-Y-K-Q-X5-X6-X7-X8-Y-K (общая формула 1)
где в общей формуле 1,
от X5 до X7 каждый независимо представляет собой аргинин (R) или лизин (K);
X8 представляет собой аспарагин (N) или серин (S).
При условии, что пептид может оказывать профилактическое или терапевтическое воздействие на пародонтоз или травматический вывих зуба, альтернативный пептид, имеющий аминокислотную последовательность, из которой состоит пептид, и последовательность, отличающаяся по одному или более аминокислотным остаткам, также включены в объем пептидов, предлагаемых в настоящем изобретении.
В настоящем изобретении, для природных аминокислот, составляющих пептиды, используют традиционные обозначения из одной или трех букв. Кроме того, аминокислоты, которые обозначены в изобретении аббревиатурой, описаны в соответствии с номенклатурой IUPAC-IUB.
Аланин: Ala, A | Аргинин: Arg, R |
Аспарагин: Asn, N | Аспарагиновая кислота: Asp, D |
Цистеин: Cys, C | Глутаминовая кислота: Glu, E |
Глутамин: Gln, Q | Глицин: Gly, G |
Гистидин: His, H | Изолейцин: Ile, I |
Лейцин: Leu, L | Лизин: Lys, K |
Метионин: Met, M | Фенилаланин: Phe, F |
Пролин: Pro, P | Серин: Ser, S |
Треонин: Thr, T | Триптофан: Trp, W |
Тирозин: Tyr, Y | Валин: Val, V |
Авторы настоящего изобретения создали настоящее изобретение в результате подтверждения того факта, что пептид позволяет лечить пародонтоз или травматический вывих зуба путем активизации регенерации периодонтальной связки или дифференцировки в остеобласты и цементобласты, и регенерации альвеолярной кости и цементного вещества корня зуба.
Было подтверждено, что пептид увеличивает экспрессию BSP, DMP1 и CAP, которые являются маркерными генами для дифференцировки остеобластов и цементобластов, и увеличивает экспрессию периостина и COL3, которые являются маркерными генами для дифференцировки периодонтальной связки в клетках периодонтальной связки человека. Кроме того, было подтверждено, что пептид увеличивает экспрессию BSP и DMP1, маркерных генов дифференцировки остеобластов и цементобластов в мезенхимальных стволовых клетках человека.
Кроме того, в результате повреждения пародонта в экспериментальной модели на животных, было подтверждено, что пептид регенерирует альвеолярную кость, цементное вещество корня зуба и периодонтальную связку. В частности, было подтверждено, что пептид по настоящему изобретению обладает эффектом регенерации альвеолярной кости и формирования новой ткани, подобной ткани цементного вещества корня зуба, и новой ткани, подобной ткани периодонтальной связки, и новая периодонтальная связка, образованная пептидом по настоящему изобретению, встраивается в заново сформированную альвеолярную кость и цементное вещество корня зуба.
В одном варианте осуществления, пептид может представлять собой пептид, в котором была проведена консервативная замена в одной или более аминокислотах.
"Консервативная замена" означает замену аминокислоты на другую аминокислоту, имеющую аналогичные структурные и/или химические свойства. Пептиды могут иметь, например, одну или более консервативных замен, все еще сохраняя при этом ту же самую или аналогичную биологическую активность. Такие аминокислотные замены могут обычно проводиться с учетом сходства полярности, заряда, растворимости, гидрофобности, гидрофильности и/или амфипатической природы остатков. Например, положительно заряженные (с основными свойствами) аминокислоты включают аргинин, лизин и гистидин; отрицательно заряженные (с кислотными свойствами) аминокислоты включают глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту; ароматические аминокислоты включают фенилаланин, триптофан и тирозин, и гидрофобные аминокислоты включают аланин, валин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, тирозин и триптофан. Кроме того, аминокислоты могут быть подразделены на аминокислоты, имеющие электрически заряженную боковую цепь, и аминокислоты, имеющие электрически незаряженную боковую цепь; и аминокислоты, имеющие электрически заряженную боковую цепь, включают аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин, аргинин и гистидин; аминокислоты, имеющие электрически незаряженную боковую цепь, могут быть в свою очередь подразделены на неполярные аминокислоты или полярные аминокислоты; и неполярные аминокислоты включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин и пролин, и полярные аминокислоты включают серин, треонин, цистеин, аспарагин и глутамин. Предполагается, что консервативные замены на аминокислоты, имеющие описанные выше аналогичные свойства, могут проявлять такую же или аналогичную активность.
По сути, даже в случае, когда аминокислоты с кислотными свойствами, аминокислоты с основными свойствами или ароматические аминокислоты, образующие пептид по настоящему изобретению, заменяют на другие аминокислоты с кислотными свойствами, аминокислоты с основными свойствами или ароматические аминокислоты, эффект пептида, предлагаемого в настоящем изобретении, может проявляться сам по себе, и так как эффекты пептида, предлагаемого в настоящем изобретении, могут проявляться сами по себе, то очевидно, что альтернативный пептид, имеющий аминокислотную последовательность, образующую пептид настоящего изобретения, и последовательности, отличающиеся одним или более аминокислотными остатками, также входят в объем пептидов, предлагаемых в настоящем изобретении.
Кроме того, даже в случае, когда пептид по настоящему изобретению имеет форму, в которой любая аминокислота добавлена к его N-концу или C-концу, эффект пептида, предлагаемого в настоящем изобретении, может проявляться сам по себе, и следовательно он входит в объем пептида, предлагаемого в настоящем изобретении. В качестве примера, он может находиться в форме, в которой от 1 до 300 аминокислот добавлены к N-концу или C-концу пептида, в качестве еще одного примера, он может находиться в форме, в которой от 1 до 100 аминокислот добавлены к N-концу или C-концу пептида, и еще в качестве одного примера, он может находиться в форме, в которой от 1 до 24 аминокислот добавлены к N-концу или C-концу пептида.
В одном варианте осуществления, пептид включает аминокислотную последовательность, являющуюся любой одной из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16.
В другом варианте осуществления, пептид состоит в основном из аминокислотной последовательности, являющейся любой одной из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16, или пептид состоит из аминокислотной последовательности, являющейся любой одной из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16.
Даже в случае, когда пептид описан в изобретении как "пептид, состоящий из конкретной последовательности SEQ ID NO", когда пептид обладает такой же или соответствующей активностью, что и пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, соответствующей SEQ ID NO, не исключается добавление бессмысленных последовательностей до и после аминокислотной последовательности, соответствующей SEQ ID NO, или наличие мутаций, которые могут встречаться в природе, или их молчащих мутаций, и даже в случае, когда имеет место такое добавление последовательности или наличие мутации, очевидно, что такой пептид входит в объем настоящего изобретения. То есть, даже в случае наличия различия в некоторых последовательностях, они могут входить в объем настоящего изобретения, если они проявляют гомологичность конкретного или более высокого уровня и проявляют такую же или аналогичную активность. В частности, пептид по настоящему изобретению может включать, не этим не ограничивая, аминокислотную последовательность, имеющую гомологичность или идентичность 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% или выше.
"Гомологичность" или "идентичность" относится к степени, в которой две данных аминокислотных последовательности или нуклеотидных последовательности находятся в родстве друг с другом, и эти характеристики могут быть выражены в процентах. Термины "гомологичность" и "идентичность" часто могут использоваться взаимозаменяемо.
Имеют ли любые две пептидные последовательности гомологичность, сходство или идентичность, может быть определено, например, методом, описанным в публикации Pearson et al, Proc. Natl. Acad. Sci. (1988) USA 85: 2444, используя известный реализуемый на компьютере алгоритм, такой как программа "FASTA". Кроме того, может быть использован, выполняемый в программе Needleman пакета программ EMBOSS (EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et al., 2000, Trends Genet. 16: 276-277) (version 5.0.0 or later) алгоритм Нидлмана - Вунша (Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453). В этот список могут быть включены пакеты программ GCG (Devereux, J., et al, Nucleic Acids Research 12: 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, FASTA (Atschul, [S.] [F.,] [ET AL, J MOLEC BIOL 215]: 403 (1990); Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop, [ED.,] Academic Press, San Diego,1994, and [CARILLO ETA/.](1988) SIAM J Applied Math 48: 1073). Например, для определения гомологичности, сходства или идентичности могут быть использованы методики BLAST или ClustalW из базы данных Национального центра биотехнологической информации США.
Гомологичность, сходство или идентичность пептидов можно определить путем сравнения информации о последовательности с использованием компьютерной программы GAP, такой как описанной в публикации Needleman et al. (1970), J Mol Biol. 48: 443, например, как описано в публикации Smith and Waterman, Adv. Appl. Math (1981) 2:482. В общих чертах, в программе GAP определяется суммарное число символов в более короткой из двух последовательностей, деленное на число символов со сходным выравниванием (то есть аминокислот). Параметры по умолчанию для программы GAP могут включать: (1) матрицу сравнения с унарной операцией (содержащую значения 1 для идентичности и 0 для неидентичности) и взвешенную матрицу сравнения (или EDNAFULL (EMBOSS version of NCBI NUC4.4) подстановочную матрицу), предложенную в публикации Gribskov et al (1986) Nucl. Acids Res. 14: 6745, описанную в атласе Schwartz and Dayhoff, eds., Atlas Of Protein Sequence And Structure, National Biomedical Research Foundation, pp. 353-358 (1979); (2) штраф 3,0 за каждый пропуск в последовательности и дополнительный штраф 0,10 за каждый символ в каждом пропуске (или штраф на внесение делеции 10 и штраф на продолжение делеции 0,5); и (3) отсутствие штрафа за концевые пропуски. Таким образом, используемый в изобретении термин "гомологичность" или "идентичность" относится к релевантности между последовательностями.
В одном варианте осуществления, пептид может быть использован в форме только единственного пептида или в форме полипептида, в котором пептид повторяется два или более раз и связан.
Поэтому, фармацевтическая композиция по пункту 1, включающая полипептид, представляет собой фармацевтическую композицию, в которой пептид является многократно связанным.
В одном варианте осуществления, пептид, включающий аминокислотную последовательность общей формулы 1, применительно к настоящему изобретению может быть получен комбинацией различных методов получения различных пептидов.
В зависимости от длины пептида по настоящему изобретению, его можно синтезировать с помощью метода, хорошо известного в данной области техники, например, с помощью автоматического синтезатора пептидов, или его можно получить с помощью технологии генной инженерии. В частности, пептиды по настоящему изобретению могут быть получены стандартным синтетическим методом, с помощью рекомбинантной экспрессирующей системы или любым другим методом, известным в данной области. Соответственно, пептиды по настоящему изобретению могут быть синтезированы рядом методов, включающих, но этим не ограничивая, например, приведенные ниже методы:
(a) метод постадийного синтеза пептидов или путем сборки фрагментов при помощи твердофазных или жидкофазных методов, и выделения и очистки готового пептидного продукта; или
(b) метод экспрессирования конструкции нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид в клетке-хозяина, и извлечения продукта экспрессирования из культуры клетки-хозяина; или
(c) метод проведения бесклеточного in vitro экспрессирования конструкции нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид, и извлечения продукта экспрессирования; или
метод получения фрагмента пептида с помощью любой комбинации методов (a), (b) и (c), и затем лигирования с получением пептида, и извлечения пептида.
Кроме того, получение пептида может включать модификацию с использованием L- или D-формы аминокислоты и/или не встречающихся в природе аминокислот; и/или путем модификации встречающихся в природе последовательностей, например, модификации функциональных групп боковой цепи, внутримолекулярных ковалентных связей, такой как образование кольца между боковыми цепями, метилирование, ацилирование, убиквитинирование, фосфорилирование, аминогексанация, биотинилирование, и так далее. Кроме того, упомянутые выше модификации включают все замены на невстречающиеся в природе соединения.
В качестве замененных или добавленных аминокислот, используемых в упомянутых выше модификациях, могут применяться атипичные или невстречающиеся в природе аминокислоты, а также 20 аминокислот, обычно обнаруживаемых в белках человека. Коммерческие источники атипичных аминокислот могут включать, но этим не ограничивая, фармацевтическую продукцию компаний Sigma-Aldrich, ChemPep и Genzyme. Пептиды, включающие эти аминокислоты и канонические пептидные последовательности, могут быть синтезированы или приобретены у промышленных компаний, специализирующихся на синтезе пептидов, например, American Peptide Company или Bachem в США, или Anygen в Южной Корее, но список производящих пептиды компаний не ограничивается указанными выше.
Производные аминокислот могут быть также получены подобным образом, и в качестве одного из примеров может быть названа 4-имидазоуксусная кислота.
Кроме того, пептид по настоящему изобретению может иметь немодифицированный N-конец и/или С-конец, но для защиты от протеолитических ферментов in vivo и повышения стабильности используют модифицированную форму, в которой его N-конец и/или С-конец химически модифицируют или защищают органической группой, или к пептидному концу добавляют аминокислоту, и такой пептид также входит в объем пептида по настоящему изобретению. В случае, когда С-конец не подвергают модифицированию, конец пептида по настоящему изобретению имеет свободную карбоксильную группу, но эта конкретная группа не является ограничением.
В частности, в случае химически синтезированного пептида, так как N- и С-концы несут на себе заряд, N-конец может быть ацетилирован и/или С-конец может быть амидирован для удаления этих зарядов, но такой подход не является конкретным ограничением.
Пептид может включать пептид, имеющий повышенную структурную стабильность к воздействию нагревания, pH, и других факторов, обусловленную мутацией или модификацией в аминокислотной последовательности; повышенный эффект предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба, или повышенную способность к регенерации ткани периодонтальной связки.
Пептид включает как пептид сам по себе, так и его соль (например, фармацевтически приемлемую соль пептида), или его сольват.
На тип соли не накладывают конкретных ограничений. Однако, предпочтительно, когда солевая форма является безопасной и эффективной для индивидуума, такого как млекопитающее, но млекопитающее не является конкретным ограничением.
Кроме того, пептид может находиться в любой фармацевтически приемлемой форме.
"Фармацевтически приемлемое" означает количество, которое является достаточным для проявления терапевтического эффекта и не вызывает побочных эффектов, и это количество может быть легко определено специалистом в данной области с учетом факторов, хорошо известных в медицине, включающих тип заболевания, возраст пациента, массу тела, состояние здоровья или пол, восприимчивость пациента к воздействию препарата, способ применения, способ введения, количество введений, продолжительность лечения и лекарственное средство, используемое в комбинации или параллельно.
В одном варианте осуществления, пептид может быть в форме его фармацевтически приемлемой соли. Соли включают обычные соли присоединения кислоты, используемые в фармацевтике, например, при пародонтозе, например, соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, стеариновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, винная кислота, яблочная кислота, фенилуксусная кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота или трифторуксусная кислота. Кроме того, соль может представлять собой соль присоединения основания, такого как аммоний, диметиламин, монометиламин, моноэтиламин или диэтиламин. Соли также включают обычные формы солей металлов, например, соли, образованные металлами, такими как литий, натрий, калий, магний или кальций. Соль присоединения кислоты, соль присоединения основания или соль металла могут быть получены обычным способом. Фармацевтически приемлемые соли и общие методики их получения хорошо известны в данной области. Смотрите, например, справочник P. Stahl, et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd Revised Edition (Wiley-VCH, 2011), публикацию S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977.
Для конденсации защищенной аминокислоты или пептида могут быть использованы особенно предпочтительные различные активирующие реагенты, пригодные для синтеза пептида, такие как соль трифосфония, соль тетраметилурония, карбодиимид и другие подобные реагенты. Примеры солей трифосфония включают бензотриазол-1-илокситрис(пирролазино)фосфония гексафторфосфат (PyBOP), бромтрис(пирролазино)фосфония гексафторфосфат (PyBroP) и 7-аза-бензотриазол-1-илокситрис(пирролазино)фосфония гексафторфосфат (PyAOP), примерами солей тетраметилурония являются 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), 2-(5-норборнан-2,3-дикарбоксиимид)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TNTU) и O-(N-сукцимидил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TSTU), и примеры карбодиимидов включают N, N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N, N'-диизопропилкарбодиимид (DIPCDI) и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDCI·HCl). Для использования их в реакции конденсации, могут быть добавлены ингибиторы рацемизации [например, N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты имид (HONB), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), 3,4-дигидро-3-гидрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин (HOOBt) и этил 2-циано-2-(гидроксил амино)ацетат (Oxyma), и другие]. Используемый в реакции конденсации растворитель может быть соответствующим образом выбран из растворителей, по поводу которых известно, что они применяются в реакции конденсации пептида. Например, могут быть использованы амиды кислот, такие как безводные или водосодержащие N, N- диметилформамид, N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон и другие амиды кислот; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и другие галогенированные углеводороды; спирты, такие как трифторэтанол, фенол и другие спирты, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие сульфоксиды; третичные амины, такие как пиридин и другие третичные амины; простые эфира, такие как диоксан, тетрагидрофуран и другие простые эфиры; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и другие нитрилы; сложные эфиры, такие как метилацетат, этил ацетат и другие сложные эфиры, и подходящие их смеси. Температуру проведения реакции соответствующим образом выбирают из известных диапазонов температур, используемых для реакции связывания пептида, и обычно ее выбирают в диапазоне приблизительно от -20°C до 90°C. Активированные производные аминокислот обычно используют в 1,5-6-кратном избытке. При проведении твердофазного синтеза, в случае, когда анализ с использованием нингидриновой реакции показывает, что конденсация является недостаточной, достаточная конденсация может быть достигнута путем повторного проведения реакции конденсации без удаления защитной группы. В случае, когда после повторного проведения реакции конденсации, конденсация все еще остается недостаточной, непрореагировавшая аминокислота может быть подвергнута ацетилированию с помощью ангидрида кислоты, ацетилимидазола и других подобных реагентов, для того чтобы избежать ее влияния на протекание последующей реакции.
Примеры защитных групп для аминогруппы исходной аминокислоты включают бензилоксикарбонил (Z), третбутоксикарбонил (Boc), третпентилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 4-метокси-бензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил (Cl-Z), 2-бром-бензилоксикарбонил (Br-Z), адамантилоксикарбонил, трифторацетил, фталоил, формил, 2-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфинотиоил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), тритил и другие подобные защитные группы.
Примеры защитной группы для карбоксильной группы исходной аминокислоты включают, помимо вышеперечисленных групп, C1-6 алкильную группу, C3-10 циклоалкильную группу и C7-14 аралкильную группу, арил, 2-адамантил, 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 4-хлорбензил, фенацил, бензилоксикарбонилгидразид, третбутоксикарбонилгидразид, тритилгидразид и другие подобные защитные группы.
Гидроксильная группа серина или треонина может быть защищена, например, путем проведения реакции образования сложного эфира или простого эфира. Примеры групп, подходящих для проведения реакции образования сложных эфиров включают низшие (C2-4) алканоильные группы, такие как ацетильные группы; ароильные группы, такие как бензоильные группы; и группы, образованные из органических кислот, и другие подобные группы. Кроме того, примеры групп, подходящих для проведения реакции образования простых эфиров включают бензил, тетрагидропиранил, третбутил (But), тритил (Trt) и другие подобные группы.
Примеры защитных групп для фенольной гидроксильной группы в тирозине включают Bzl, 2,6-дихлорбензил, 2-нитробензил, Br-Z, третбутил и другие подобные группы.
Примеры защитных групп для имидазола в гистидине включают п-толуолсульфонил (Tos), 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил (Mtr), динитрофенил (DNP), бензилоксиметил (Bom), третбутоксиметил (Bum), Boc, Trt, Fmoc и другие подобные группы.
Примеры защитных групп для гуанидиновой группы в аргинине включают Tos, Z, 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил (Mtr), п-метоксибензолсульфонил (MBS), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил (Pmc), мезитилен-2-сульфонил (Mts), 2,2,4,6,7-пента-метилдигидробензофуран-5-сульфонил (Pbf), Boc, Z, NO2 и другие подобные группы.
Примеры защитных групп для аминогруппы боковой цепи в лизине включают Z, Cl-Z, трифторацетил, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиденил (Dde) и другие подобные группы.
Примеры защитных групп для индолила в триптофане включают формил (For), Z, Boc, Mts, Mtr и другие подобные группы.
Примеры защитных групп для аспарагина и глутамина включают Trt, ксантил (Xan), 4,4'-диметоксибензгидрил (Mbh), 2,4,6-триметоксибензил (Tmob) и другие подобные группы.
Примеры активированных карбоксильных групп в исходном веществе включают соответствующий ангидрид кислоты, азид, активные сложные эфиры [эфиры со спиртами (такие как пентахлорфенол, 2,4,5-трихлорфенол, 2,4-динитрофенол, цианометиловый спирт, паранитрофенол, HONB, N-гидроксисукцинимид, 1-гидрокси-бензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt))] и другие подобные группы. Примеры активированных аминогрупп в исходном веществе включают соответствующие амиды фосфора.
Примеры методов удаления (расщепления) защитных групп включают каталитическое восстановление в токе водорода в присутствии катализатора, такого как Pd-чернь или Pd-уголь; кислотную обработку с помощью безводного фтористого водорода, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты (TFA), триметилсилилбромида (TMSBr), триметилсилилтрифторметансульфоната, тетрафторборной кислоты, трис(трифтор)борной кислоты, трибромида бора или их смешанных растворов; обработку основанием с помощью диизопропилэтиламина, триэтиламина, пиперидина, пиперазина и других подобных оснований; и восстановление натрием в жидком аммиаке и другие подобные методы. Описанную выше реакцию удаления с помощью кислоты обычно проводят при температуре от -20°С до 40°С; и реакцию кислотной обработки эффективно проводят путем добавления анизола, фенола, тиоанизола, метакрезола и паракрезола, и акцептора катионов, такого как диметилсульфид, 1,4-бутандитиол, 1,2-этандитиол, триизопропил-силан и другие подобные акцепторы катионов. Кроме того, 2,4-динитрофенильную группу, используемую в качестве защитной группы имидазола в гистидине, удаляют обработкой тиофенолом; формильную группу, используемая в качестве защитной группы индола в триптофане, удаляют путем снятия защиты не только кислотной обработкой в присутствии 1,2-этандитиола, 1,4-бутандитиола или других подобных соединений, но также щелочной обработкой с помощью разбавленного раствора гидроксида натрия, разбавленного раствора аммиака и других подобных щелочных растворов.
Защита функциональной группы, которая не должна участвовать в реакции исходного вещества, с помощью защитной группы, удаление защитной группы, активация функциональной группы, участвующей в реакции, и другие проводимые подобные операции, могут быть соответствующим образом выбраны из известных защитных групп и известных методов.
В методе получения амида пептида, его получают путем твердофазного синтеза с использованием смолы для синтеза амида или путем амидирования α-карбоксильной группы концевой карбоксильной группы аминокислоты, и цепь пептида удлиняют до требуемой длины в направлении к аминогруппе, после чего получают пептид, в котором удалена защитная группа для N-концевой α-аминогруппы только пептидной цепи, и пептид, содержащий только защитную группу для С-концевой карбоксильной группы, удаленной из пептидной цепи, и эти два пептида конденсируют в описанном выше смешанном растворителе. Более подробное описание реакции конденсации соответствует уже приведенному выше описанию. После очистки защищенного пептида, полученного путем конденсации, все защитные группы могут быть удалены описанным выше методом с получением требуемого неочищенного пептида. Требуемый амид пептида может быть получен путем очистки этого неочищенного пептида с использованием различных общеизвестных методов очистки и лиофилизации основной фракции.
В одном варианте осуществления, пептид может находиться в форме его сольвата. Термин "сольват" означает, что пептид или его соль образуют комплекс с молекулой растворителя.
Термин "пародонтоз" относится к воспалительному заболеванию, которое возникает в тканях, таких как десна, периодонтальная связка, и альвеолярная кость вокруг зуба, которая фиксирует зуб. Пародонтоз относится к заболеванию, при котором бактерии инфицируют карман между десной и зубами и повреждают периодонтальную связку и прилегающие ткани, и по степени тяжести заболевания пародонтоз подразделяют на гингивит и пародонтит. Известно, что по мере прогрессирования воспаления, происходит все в большей степени повреждение ткани, формируется периодонтальный карман, и, в случае тяжелой формы пародонтита, периодонтальный карман углубляется, вследствие чего воспаляется периодонтальная связка и, в результате, происходит потеря костной массы. Поскольку основное лечение такого пародонтоза заключается в восстановлении поврежденной периодонтальной связки соединительной ткани, цементного вещества корня зуба и альвеолярной кости, то для этого необходимо регенерировать не только периодонтальную связку, поддерживающую альвеолярную кость, но и альвеолярную кость и цементное вещество корня зуба, к которым периодонтальная связка может быть присоединена.
Применительно к фармацевтической композиции, пародонтоз может представлять собой воспалительное заболевание пародонта.
Применительно к фармацевтической композиции, пародонтоз может представлять собой гингивит или периодонтит.
В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция может дополнительно включать лекарственное средство для лечения пародонтоза.
Лекарственное средство для лечения пародонтоза может присутствовать отдельно от пептида или может находиться в форме, в которой образуется комплекс с пептидом путем связывания с N-концом или C-концом пептида.
"Травматический вывих" относится к травме, при которой на зуб или пародонт воздействует травмирующая сила, и в зубе и пародонте происходят различные разрушения в зависимости от направления и величины травмирующей силы, и повреждается периодонтальная связка, в том числе разрушения, которые подразделяются на ударный подвывих, орбитальный вывих, латеральный вывих, полный вывих и интрузию. Поэтому основное лечение вывихов требует также регенерации поврежденной периодонтальной связки. В частности, успех реплантации полностью вывихнутого зуба зависит от регенерации периодонтальной связки, прикрепленной к полностью вывихнутому зубу, или периодонтальной связки, остающейся в альвеолярной ямке, в которой отсутствует зуб. В случае, когда не происходит регенерации периодонтальной связки, происходит рассасывание цементирующего вещества и твердой ткани корня зуба, и возникает анкилоз, при котором этот участок замещается альвеолярной костью.
"Реплантация зуба" является методом повторной трансплантации зуба в постэкстракционную лунку после преднамеренного удаления зуба или после проведения или до проведения соответствующего лечения корневых каналов. Преднамеренная реплантация может быть проведена в ситуациях, когда лечение корневых каналов не привело к положительному результату, когда существуют анатомические ограничения, сложность с доступностью, зубы вывихнуты в результате несчастного случая, или когда требуется быстрое преднамеренное ортодонтическое прорезывание зуба.
"Предотвращение" относится к любому действию, которое подавляет или задерживает возникновение пародонтоза или травматического вывиха зуба, путем введения композиции.
"Лечение" относится к любому действию, при котором улучшаются симптомы пародонтоза или травматического вывиха зуба или при котором достигается лечебный эффект, путем введения композиции.
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме фармацевтической композиции для лечения пародонтоза, дополнительно включающей соответствующий носитель (носитель природного или неприродного происхождения), вспомогательное вещество или разбавитель, обычно используемый при приготовлении фармацевтических композиций пептида. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена и использована в форме стерильного инъекционного раствора, который соответственно может быть введен в пораженную пародонтозом область традиционным методом.
В настоящем изобретении, носители, вспомогательные вещества и разбавители, которые могут быть введены в фармацевтическую композицию, включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинил-пирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло, коллаген и другие подобные вещества. В случае лекарственной формы, ее можно приготовить с использованием обычно используемых разбавителей или вспомогательных веществ, таких как наполнители, сухие разбавители, связующие вещества, смачивающие вещества, разрыхлители и поверхностно-активные вещества. В частности, лекарственная форма может представлять собой стерильные водные растворы, неводные растворы, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты, суппозитории и мази (например, мерную тубу и так далее) и другие подобные формы. В качестве неводного растворителя и суспендирующего средства могут быть использованы пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, инъецируемые сложные эфиры, такие как этилолеат, и другие подобные вещества. В качестве основы для суппозиторий могут быть использованы витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерогератин и другие подобные вещества.
На содержание пептида или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции по настоящему изобретению не накладывают конкретного ограничения, но его содержание может составлять от 0,0001 до 50 масс.%, или от 0,01 до 20 масс.%, в расчете на суммарную массу готовой композиции.
Фармацевтическая композиция может быть введена в фармацевтически эффективном количестве, и термин "фармацевтически эффективное количество" обозначает количество, которое является достаточным для лечения или предотвращения заболевания при обоснованном соотношении польза/риск, применяемом при терапевтическом лечении или при предотвращении заболевания, и эффективный уровень дозы может быть определен с учетом тяжести заболевания, активности лекарственного средства, возраста, массы тела, состояния здоровья, пола пациента, восприимчивости пациента к воздействию лекарственных средств, времени введения, способа введения и продолжительности лечения, скорости выведения используемой композиции по изобретению, факторов, включающих лекарственные средства, используемые в комбинации или параллельно с используемыми композициями по изобретению, и другие факторов, хорошо известных в области медицины. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена отдельно или в комбинации с известными фармацевтическими композициями для лечения пародонтоза. Учитывая все упомянутые выше факторы, важно, чтобы для достижения максимального эффекта без проявления побочных эффектов можно было бы вводить минимальное количество лекарственного средства.
Дозирование фармацевтической композиции может быть определено специалистами в данной области с учетом цели ее применения, тяжести заболевания, возраста, массы тела, пола, анамнеза пациента или типа вещества, используемого в качестве действующего компонента. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена в дозе от приблизительно 0,1 нг до приблизительно 100 мг/кг, предпочтительно, от 1 нг до 10 мг/кг, в случае введения взрослому человеку, и на частоту дозирования композиции не накладывают конкретных ограничений, но она может быть введена один раз в день или в несколько приемов дробными дозами. Упомянутые выше дозы никоим образом не ограничивают объем изобретения.
В другом аспекте настоящего изобретения, для решения упомянутой выше технической задачи предлагается композиция для регенерации пародонта, включающая пептид, содержащий аминокислотную последовательность следующей общей формулы 1:
K-Y-K-Q-X5-X6-X7-X8-Y-K (общая формула 1)
где в общей формуле 1,
от X5 до X7 каждый независимо представляет собой аргинин (R) или лизин (K);
X8 представляет собой аспарагин (N) или серин (S).
В одном варианте осуществления, пептид включает аминокислотную последовательность, представляющую собой любую одну из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16.
В другом варианте осуществления, пептид состоит в основном из аминокислотной последовательности, представляющей собой любую одну из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16, или пептид состоит из аминокислотной последовательности, представляющей собой любую одну из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16.
Описание пептида является таким же, как приведенное выше.
"Пародонт" представляет собой сложный орган, состоящий из эпителиальной ткани, соединительной ткани (мягкой ткани) и обызвествленной соединительной ткани, и структурно пародонт состоит из десны, периодонтальной связки (PDL), цементного вещества корня зуба и альвеолярной кости.
"Периодонтальная связка (PDL)", также называемая пародонтом, относится к фиброзной мембране соединительной ткани, которая соединяет цементное вещество корня зуба и стенку альвеолярной кости у млекопитающих. Периодонтальная связка состоит из основного волокна, коллагенового волокна, идущего параллельно или наискосок к длинной оси зуба, и пучка волокон Шарпея, оба конца которых постоянно погружены в твердую ткань, а зуб эластично прикреплен к альвеолярной кости через периодонтальную связку. Периодонтальная связка не только смягчает давление, возникающее при пережевывании пищи, но также имеет большое количество кровеносных сосудов и нервов и, известно, что она принимает участие в процессе приема пищи и восприятия ощущений. Периодонтальная связка содержит различные клетки, такие как фибробласты, недифференцированные мезенхимальные клетки и эпителиальные клетки, среди которых фибробласты периодонтальной связки могут дифференцироваться в остеобласты или цементобласты при соответствующей стимуляции, но механизм дифференцировки фибробластов периодонтальной связки в цементобласты и активирующие дифференцировку белки неизвестны. Сиалопротеин кости (BSP), остеокальцин (OC), CAP (белок адгезии цементного вещества зуба) и другие подобные белки известны как маркеры дифференцировки цементобластов, в частности известно, что CAP играет важную роль в прикреплении волокон периодонтальной связки к цементному веществу зуба.
"Цементное вещество корня зуба" представляет собой обызвествленную ткань, покрывающую корень зубов у млекопитающих. Цементное вещество прикрепляет зуб к альвеолярной кости путем обездвиживания периодонтальной связки. Поэтому, при заражении десны бактериями, цементное вещество, окружающее зуб, дегенерирует, и пучок волокон периодонтальной связки, соединяющий зуб и альвеолярную кость, не может прикрепиться к дегенерированному цементному веществу, что вызывает раскачивания зуба. Для лечения такого дегенерированного цементного вещества необходимо образование нового цементного вещества.
"Альвеолярная кость" является частью верхней и нижней челюсти, которая окружают корень зуба и поддерживает зуб, и которая развивается по мере формирования или прорезывания зубов и постепенно рассасывается при потере зубов. Фиксируя периодонтальную связку вместе с цементным веществом корня зуба, альвеолярная кость играет важную роль в окклюзивном давлении, таком как давление при пережевывании, а также в распределении и поглощении давления на зуб в процессе произношения слов и глотания.
"Фибробласты периодонтальной связки" вместе с фибробластами десны являются основной клеточной составляющей соединительной ткани (мягких тканей) пародонта. Фибробласты периодонтальной связки не только образует периодонтальную связку в качестве своей уникальной функции, но также участвует в репарации и регенерации прилегающей альвеолярной кости и цементирующего вещества in vivo, но не известно вещество, которое могло бы активировать протекание этих процессов, и фибробласты периодонтальной связки отличается от фибробластов десны, которые участвуют в поддержании соединительной ткани десны. Фибробласты периодонтальной связки могут дифференцироваться в остеобласты или цементобласты при соответствующей стимуляции, но механизм дифференцировки фибробластов периодонтальной связки в цементобласты точно неизвестен. Сиалопротеин кости (BSP), остеокальцин (OC) и другие подобные белки известны в качестве маркеров дифференцировки остеобластов и цементобластов, а CAP (белок адгезии цементного вещества корня зуба) известен в качестве гена, играющего важную роль в прикреплении волокон периодонтальной связки к цементному веществу корня зуба. Ген периостина также известен в качестве маркера периодонтальной связки. Согласно ряду недавних исследований, периостин играет важную роль в регенерации периодонтальной связки и альвеолярной кости после хирургического вмешательства на пародонте, стимулируя выработку коллагеновых волокон и миграцию фибробластов и остеобластов, являющихся важными регуляторами формирования пародонта.
"Регенерация" может относиться к любому действию, при котором утраченные или поврежденные клетки или ткани восстанавливаются или восполняются. Регенерация может быть обусловлена дифференцировкой клеток.
Было подтверждено, что пептид обладает эффектом активирования дифференцировки фибробластов периодонтальной связки в цементобласты.
Композиция для регенерации пародонта может активировать регенерацию любой одной или более из тканей десны, периодонтальной связки, цементного вещества корня зуба и альвеолярной кости.
Композиция для регенерации пародонта может представлять собой фармацевтическую композицию.
Фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, описанную выше.
Композиция для регенерации пародонта может представлять собой лечебно-профилактическую косметическую композицию. Лечебно-профилактическая косметическая композиция может представлять собой лечебно-профилактическую косметическую композицию для предотвращения или улучшения состояния пародонтоза или травматического вывиха зуба.
Термин "улучшение" относится к любому действию по уменьшению, по меньшей мере, степени показателя, например, симптома, связанного с подвергаемым лечению состоянием.
Улучшение можно интерпретировать как действие, которое активизирует регенерацию пародонта путем введения фармацевтической композиции, содержащей пептид в качестве действующего компонента, индивидууму, нуждающемуся в лечении пародонтоза, вследствие чего улучшаются симптомы пародонтоза или травматического вывиха зуба или достигается положительный эффект.
Термин "лечебно-профилактическое косметическое средство" относится к препаратам, действие которых является более мягким, чем действие лекарственных препаратов, из числа препаратов, применяемых для диагностики, лечения, улучшения, облегчения, лечения или предупреждения заболевания у человека или животного, например, с помощью методов фармацевтики; лечебно-профилактическое косметическое средство представляет собой вещество, не являющееся веществом, используемым в фармацевтике, и включает волокнистое/похожее на каучук вещество, используемое для лечения или профилактики заболеваний людей/животных, вещество, подобное веществу, которое оказывает незначительное или не оказывает прямого действия на организм человека и не является механизмом или устройством и бактерицидным/пестицидным средством для предотвращения инфекционных заболеваний.
На тип или форму лечебно-профилактической косметической композиции, включающей пептид, не накладывают конкретных ограничений, но, в качестве примера, она может представлять собой препарат для дезинфекции полости рта, препарат для очистки полости рта, зубную пасту, нить для чистки промежутков между зубами, мазь для полости рта и другие подобные формы.
Композиция для регенерации пародонта может представлять собой полезную для здоровья функциональную пищевую композицию. Полезная для здоровья функциональная пищевая композиция может представлять собой полезную для здоровья функциональную пищевую композицию для предотвращения или улучшения состояния пародонтоза или травматического вывиха зуба.
"Пища" в соответствии с настоящим изобретением включает молочные продукты, а также мясо, колбасу, хлеб, шоколад, конфеты, легкие закуски, кондитерские изделия, пиццу, рами, другие макаронные изделия, жевательную резинку, мороженое, различные супы, напитки, чаи, алкогольные напитки, угощения, витаминные комплексы, полезные для здоровья функциональные пищевые продукты и продукты для здорового питания и другие подобные продукты, и включает все пищевые продукты в общепринятом смысле.
Упомянутая выше полезная для здоровья функциональная пища определяется одним и тем же термином, что и пища, предназначенная специально для здорового питания (FoSHU), и обозначает пищевой продукт с высоким лечебно-оздоровительным эффектом, который подвергнут обработке таким образом, что помимо снабжения питательными веществами он эффективно проявляет биорегуляторные функции. Используемый в изобретении термин "функция (функциональность)" означает регулирование содержания питательных веществ, необходимых для структуры и функции человеческого организма, или достижение полезного эффекта для здоровья, такого как физиологический эффект.
Пищевой продукт по настоящему изобретению может быть получен способом, обычно используемым в данной области, и при таком способе получения могут быть добавлены сырье и компоненты, обычно добавляемые при промышленном производстве. Пищевой продукт может быть также приготовлен в форме, на которую не накладывают конкретных ограничений, при условии, что эту форму признают пищевым продуктом. Композиция пищевого продукта по настоящему изобретению может быть приготовлена в различных лекарственных формах, которые имеют преимущество, так как, в отличие от обычных лекарственных средств, в качестве сырья используется пищевой продукт, и они не вызывают побочных эффектов и других подобных нежелательных явлений, которые могут возникать при длительном приеме лекарственных средств, и они характеризуются в качестве отличных носителей, и пищевой продукт по данному изобретению может быть также использован для приема внутрь в качестве адъюванта для усиления эффекта предотвращения или улучшения состояния пародонтоза или травматического вывиха зуба.
Термин "полезная для здоровья функциональная пища" относится к пищевому продукту, обладающему эффектом по поддержанию здоровья и укрепляющим действием по сравнению с обычным продуктом, а биологически активная пищевая добавка относится к пищевому продукту, предназначенному для использования в качестве пищевой добавки. В некоторых случаях термины "полезная для здоровья функциональная пища", "продукт лечебного питания" и "биологически активная пищевая добавка" могут использоваться как синонимы.
В частности, упомянутая выше полезная для здоровья функциональная пища обозначает пищевой продукт, приготовленный путем добавления пептида к пищевому материалу, такому как напиток, чай, ароматизатор, жевательная резинка и кондитерское изделие, или путем инкапсулирования, измельчения, суспендирования и другим подобным методом, который оказывает определенное воздействие на здоровье при приеме внутрь, но имеет то преимущество, что не оказывает какого-либо нежелательного воздействия, которое могло бы возникать при длительном введении лекарственного средства, в котором используется пищевой продукт в качестве сырья, в отличие от обычных лекарственных средств.
Так как пищевую композицию по настоящему изобретению можно употреблять ежедневно, то можно ожидать достижения высокого положительного эффекта по предотвращению или улучшению состояния пародонтоза или травматического вывиха зуба, и, в силу этого, эта пищевая композиция может быть использована с очень высокой эффективностью.
Пищевая композиция может дополнительно включать физиологически приемлемый носитель, и на тип носителя не накладывают конкретного ограничения, и может быть использован любой носитель, широко применяемый в данной области.
Кроме того, пищевая композиция может включать дополнительные компоненты, которые обычно используют в пищевых композициях для улучшения запаха, вкуса, внешнего вида и других характеристик. Например, могут быть добавлены витамины A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, ниацин, биотин, фолат, пантотеновая кислота и другие подобные компоненты. Пищевая композиция может также включать такие микроэлементы, как цинк (Zn), железо (Fe), кальций (Ca), хром (Cr), магний (Mg), марганец (Mn) и медь (Cu). Она может также содержать аминокислоты, такие, как лизин, триптофан, цистеин, валин и другие подобные аминокислоты.
Кроме того, пищевая композиция может содержать пищевые добавки, такие как антисептики (сорбат калия, бензоат натрия, салициловая кислота, дегидрохолат натрия и другие подобные антисептики), бактерициды (гипохлорит кальция, отбеливатель, гипохлорит натрия и другие подобные бактерициды), антиоксиданты (бутилгидроксианизол (BHA), бутилгидрокситолуол (BHT) и другие подобные антиоксиданты), окрашивающие вещества (окрашивающее вещество на основе смолы и другие подобные окрашивающие вещества), цветообразующие вещества (нитрит натрия, основная уксуснокислая соль натрия и другие подобные цветообразующие вещества), отбеливатели (сульфит натрия), простые вкусовые вещества (глутамат натрия и другие подобные вкусовые вещества), подсластители (дульцин, цикламат, сахарин и другие подобные подсластители), отдушки (ванилин, лактоны и другие подобные отдушки), расширяющие добавки (квасцы, D-тартрат калия и другие подобные вещества), упрочняющие вещества, эмульгаторы, загустители (декстрины), покрывные вещества, экранирующие средства, ингибиторы пенообразования, растворители и кондиционеры. Добавки выбираются в зависимости от типа пищи и могут быть использованы в соответствующем количестве.
Пептид может быть добавлен в чистом виде или использован в сочетании с другими пищевыми продуктами или компонентами пищевых продуктов, и они могут быть соответствующим образом использованы обычным методом. Смешиваемое количество действующего компонента может быть определено соответствующим образом в соответствии с целью его применения (профилактика, поддержание здоровья или терапевтическое лечение). Как правило, при производстве пищевого продукта или напитка, пищевая композиция по настоящему изобретению может быть добавлена в количестве 50 частей по массе или менее, 20 частей по массе или менее, 10 частей по массе или менее, 5 частей по массе или менее, 1 части по массе или менее или 0,1 части по массе или менее. Однако при приеме внутрь в течение длительного периода времени с целью поддержания здоровья и гигиены, содержание может находиться в пределах указанного выше диапазона, и, поскольку нет проблем с точки зрения безопасности, то действующий компонент также может использоваться в количестве, превышающем указанный выше диапазон.
Одним из примеров пищевой композиции может являться композиция напитка для поддержания здоровья, и в этом случае она может содержать в качестве дополнительных компонентов различные ароматизаторы, натуральные углеводы и другие подобные компоненты, такие как в обычных напитках. Упомянутые выше природные углеводы могут представлять собой моносахариды, такие как глюкоза и фруктоза; дисахариды, такие как мальтоза и сахароза; полисахариды, такие как декстрин и циклодекстрин; сахарные спирты, такие как ксилит, сорбит, эритрит, и другие подобные углеводы. В качестве подсластителя могут быть использованы натуральные подсластители, такие как тауматин и экстракт стевии; синтетические подсластители, такие как сахарин, аспартам, и другие подобные подсластители. Доля натуральных углеводов обычно может составлять от около 0,01 до 0,04 г, в частности, от около 0,02 до 0,03 г, на 100 мл композиции напитка для поддержания здоровья по настоящему изобретению
В дополнение к описанному выше, композиция напитка для поддержания здоровья может содержать различные питательные вещества, витамины, электролиты, ароматизаторы, окрашивающие вещества, пектиновую кислоту, соли пектиновой кислоты, альгиновую кислоту, соли альгиновой кислоты, органические кислоты, защитные коллоидные загустители, регуляторы рН, стабилизаторы, антисептики, глицерин, спирты, газирующие вещества и другие подобные вещества. Композиции напитка могут также содержать мякоть для производства натуральных фруктовых соков, напитков из фруктовых соков или напитков из овощей. Эти компоненты могут быть использованы независимо или в комбинации. Доля таких добавок не имеет решающего значения, но обычно ее выбирают в диапазоне от 0,01 до 0,1 части по массе на 100 частей по массе композиции напитка для поддержания здоровья по изобретению.
Пищевая композиция может иметь различные процентные содержания пептида при условии, что при этом проявляется эффект предотвращения или улучшения состояния пародонтоза или травматического вывиха зуба, но конкретно, пищевая композиция может содержать от 0,00001 до 100 масс.% или от 0,01 до 80 масс.% пептида по настоящему изобретению, в расчете на суммарную массу пищевой композиции, но указанные содержания пептида не являются ограничениями.
В другом аспекте настоящего изобретения, для решения упомянутой выше технической задачи предлагается композиция для активизации экспрессии любого одного или более генов сиалопротеина кости (BSP), белка-1 дентинного матрикса (DMP1), белка адгезии цементного вещество корня зуба (CAP), коллагена III (COL3) и периостина, включающая пептид, состоящий из аминокислотной последовательности следующей общей формулы 1:
K-Y-K-Q-X5-X6-X7-X8-Y-K (общая формула 1)
где в общей формуле 1,
от X5 до X7 каждый независимо представляет собой аргинин (R) или лизин (K);
X8 представляет собой аспарагин (N) или серин (S).
В одном варианте осуществления, пептид включает аминокислотную последовательность, являющуюся любой одной из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16.
В другом варианте осуществления, пептид состоит в основном из аминокислотной последовательности, являющейся любой одной из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16, или пептид состоит из аминокислотной последовательности, являющейся любой одной из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16.
Описание пептида является таким же, как приведенное выше.
Было подтверждено, что пептид увеличивает экспрессию BSP, DMP1 и CAP, которые являются маркерными генами для дифференцировки остеобластов и цементобластов, и увеличивает экспрессию периостина и COL3, которые являются маркерными генами для дифференцировки периодонтальной связки в клетках периодонтальной связки человека. Кроме того, было подтверждено, что пептид увеличивает экспрессию BSP и DMP1, маркерных генов дифференцировки остеобластов и цементобластов в мезенхимальных стволовых клетках человека
В еще одном аспекте настоящего изобретения, для решения упомянутой выше технической задачи предлагается способ лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба у индивидуума, где способ включает введение эффективного количества пептида или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в лечение пародонтоза или травматического вывиха зуба.
"Индивидуум" обозначает субъекта, нуждающегося в лечении заболевания, и более конкретно, млекопитающих, таких как человек или низшие приматы, мыши, крысы, собаки, кошки, лошади и крупный рогатый скот.
"Эффективное количество" относится к количеству или дозе пептида или его фармацевтически приемлемой соли, которые при введении пациенту в форме разовой дозы или форме многократных доз обеспечивают требуемый эффект у пациента, которому проводят диагностирование или лечение. Эффективное количество может быть легко определено обычным лечащим врачом с использованием известных методик или путем анализа результатов наблюдения, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества пептида для пациента, лечащий врач учитывает ряд факторов, включая, но этим не ограничивая, вид, размер, возраст и общее состояние здоровья млекопитающего, конкретное заболевание или расстройство, степень развития или тяжести заболевания или расстройства, индивидуальная ответная реакция пациента на проводимое лечение, конкретное вводимое соединение, способ введения, биодоступность вводимого средства, выбранный режим дозирования, использование сопутствующих лекарственных препаратов и другие относящиеся к процессу лечения обстоятельства.
Под "введением" подразумевают введение вещества пациенту любым подходящим способом. Способ введения может представлять собой любой общий способ, который позволяет достигать мишени в организме пациента. Введение включает, но этим не ограничивая, например, интраперитонеальное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, интрадермальное введение, пероральное введение, местное введение, интраназальное введение и интраректальное введение.
Лечение пародонтоза или травматического вывиха зуба включает, но этим не ограничивая, регенерацию пародонта.
В способе, эффективное количество пептида или его фармацевтически приемлемой соли может быть введено одновременно, раздельно или последовательно с эффективным количеством одного или более других действующих компонентов. Один или более других действующих компонентов включают, но этим не ограничивая, один или более других лекарственных средств для лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба.
В еще одном аспекте настоящего изобретения, для решения упомянутой выше технической задачи предлагается применение пептида или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба.
Все приведенные в настоящем изобретении численные значения могут включать в себя смысловую характеристику "приблизительно". "Приблизительно" представляет собой диапазон, включающий ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2, ±0,1 и другие подобные значения, и включает, но этим не ограничивая, все значения в диапазоне, эквивалентном или аналогичном значению, которое следует в тексте за термином "приблизительно".
Следует иметь в виду, что каждое описание и вариант осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, могут быть также применимы к другим описаниям и вариантам осуществления. То есть все комбинации различных элементов, раскрытых в изобретении, входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, следует иметь в виду, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничивается приведенными ниже конкретными описаниями.
Эффекты изобретения
Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба по настоящему изобретению активизирует регенерацию пародонта, в том числе периодонтальной связки, альвеолярной кости и цементного вещества корня зуба, и адгезию периодонтальной связки, вследствие чего композиция может быть также использована для восстановления повреждения соединительной ткани, такого как пародонтоз и травматический вывих зуба. Соответственно, пептид может быть использован различными способами в форме фармацевтических композиций, лечебно-профилактических косметических композиций, полезных для здоровья функциональных пищевых композиций и в других подобных формах.
Эффекты настоящего изобретения не ограничиваются теми эффектами, которые были упомянуты выше, и, после ознакомления с приведенным далее описанием, для специалистов в данной области станет очевидным наличие и других не упомянутых выше эффектов.
Описание чертежей
На фигуре 1 в графическом виде представлены данные по воздействию пептидов группы 1 и группы 2, приготовленных в примере 1, на экспрессию сиалопротеина кости (BSP), белка-1 дентинного матрикса (DMP1) и CAP (белка адгезии цементного вещества корня зуба), которые являются маркерными генами для дифференцировки остеобластов и цементобластов в клетках периодонтальной связки человека (hPDL).
На фигуре 2 в графическом виде представлены данные по воздействию пептидов группы 1 и группы 2, приготовленных в примере 1, на экспрессию сиалопротеина кости (BSP) и белка-1 дентинного матрикса (DMP1), которые являются маркерными генами для дифференцировки остеобластов в мезенхимальных стволовых клетках человека (hBMSCs).
На фигуре 3 в графическом виде представлены данные по воздействию пептидов группы 1 и группы 2, приготовленных в примере 1, на экспрессию гена коллагеновых волокон типа 3 (COL3) и гена периостина, которые являются маркерными генами периодонтальной связки, в клетках периодонтальной связки человека.
На фигуре 4 представлены фотографии ткани, окрашенной с помощью красителя гематоксилин/эозин, через 3 месяца после лечения пептидом (SEQ ID NO: 16) примера 1 в области пораженного пародонта и приведены результаты подтверждения воздействия пептида на регенерацию альвеолярной кости. A представляет положительный контроль (PC); B представляет отрицательный контроль (NC) без проведения какого-либо лечения после повреждения пародонта; C представляет отрицательный контроль (NC+Plug) с трансплантацией коллагеновой губки только после повреждения пародонта; D представляет экспериментальную группу, подвергаемую лечению с помощью пептида (SEQ ID NO: 16) группы 2; AB обозначает альвеолярную кость; De обозначает дентин зуба.
На фигуре 5 приведены результаты подтверждения воздействия пептида на регенерацию ткани периодонтальной связки путем окрашивания с помощью красителя гематоксилин/эозин через 3 месяца после лечения пептидом (SEQ ID NO: 16) примера 1 в области пораженного пародонта. A-D представляют отрицательный контроль (NC) без проведения какого-либо лечения; E-H представляют отрицательный контроль (NC+Plug) только с трансплантацией коллагеновой губки, и I-L представляет экспериментальную группу, подвергаемую лечению с помощью пептида (SEQ ID NO: 16) группы 2. AB обозначает альвеолярную кость; De обозначает дентин зуба; CE обозначает цементное вещество корня зуба; CT обозначает соединительную ткань; NPD относится к вновь образовавшейся ткани, подобной периодонтальной связке; и NCE обозначает вновь образовавшуюся ткань, подобную цементному веществу корня зуба. Размер масштабных полосок, A, E, I, M 500 мкм. B, F, J, N, 200 мкм. C, G, K, O, 100 мкм. D, H, L, P, 50 мкм.
На фигуре 6 приведены результаты подтверждения воздействия пептида на регенерацию ткани периодонтальной связки с помощью метода окрашивания коллагена (окраска трихром по Массону) через 3 месяца после лечения пептидом (SEQ ID NO: 16) примера 1 в области пораженного пародонта. A-B представляют отрицательный контроль (NC) без проведения какого-либо лечения; C-D представляют отрицательный контроль (NC+Plug) только с трансплантацией коллагеновой губки; и E-F представляет экспериментальную группу, подвергаемую лечению с помощью пептида (SEQ ID NO: 16) группы 2. AB обозначает альвеолярную кость; De обозначает дентин зуба; CE обозначает цементное вещество корня зуба; CT обозначает соединительную ткань; NPD относится к вновь образовавшейся ткани, подобной периодонтальной связке; NCE обозначает вновь образовавшуюся ткань, подобную цементному веществу корня зуба. Размер масштабных полосок, A, C, E, G 100 мкм. B, D, F, H, 50 мкм.
Варианты осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет подробно описано с помощью примеров. Однако эти примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения, и они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. Синтез пептидов
Было синтезировано 16 пептидов, состоящих из аминокислотных последовательностей, представленных в таблице 1, соответственно. В данном случае, пептид, в котором восьмая аминокислота является аспарагином (N), относили к группе 1, а пептид, в котором восьмая аминокислота является серином (S), относили к группе 2.
Таблица 1
Группа | SEQ ID NO | Аминокислотная последовательность (N-C) |
Группа 1 | 1 | KYKQRKKNYK |
2 | KYKQRKRNYK | |
3 | KYKQRRKNYK | |
4 | KYKQRRRNYK | |
5 | KYKQKKKNYK | |
6 | KYKQKRKNYK | |
7 | KYKQKKRNYK | |
8 | KYKQKRRNYK | |
Группа 2 | 9 | KYKQRKKSYK |
10 | KYKQRKRSYK | |
11 | KYKQRRKSYK | |
12 | KYKQRRRSYK | |
13 | KYKQKKKSYK | |
14 | KYKQKRKSYK | |
15 | KYKQKKRSYK | |
16 | KYKQKRRSYK |
1. Экспериментальный материал и метод. Культивирование клеток
Клетки hBMSCs культивировали в условиях увлажненного воздуха при 37°C при содержании 5% CO2 и использовали их в эксперименте. Мезенхимальные стволовые клетки человека (hBMSCs) приобретали у фирмы Lonza (LONZA, Switzerland) и использовали их в эксперименте. Клетки hBMSCs культивировали в среде α-MEM (Invitrogen), дополненной 10% термоинактивированной бычьей сывороткой.
2. Выделение и культивирование клеток периодонтальной связки человека
Клетки периодонтальной связки человека (клетки hPDL) выделяли из тканей периодонтальной связки из зубов мудрости 10 взрослых людей (в возрасте 18-22 года) в стоматологической больнице Сеульского национального университета. Конкретно, все эксперименты проводили с согласия пациента после получения разрешения от экспертного совета больницы, выделяли ткань периодонтальной связки, присоединенной к корню зуба мудрости, и нарезали ее на двухсторонние кусочки, помещали в чашку диаметром 60 мм и накрывали ее покровным стеклом, и затем проводили культивирование в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко.
3. Анализ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени
Выделяли тотальную РНК из клеток периодонтальной связки человека с помощью реагента TRIzol. Синтезировали кДНК, используя 2 мкг тотальной РНК, 1 мкл обратной транскриптазы и 0,5 мкг праймера Oligo (dT). Использовали кДНК синтезированных клеток периодонтальной связки человека для полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием праймеров, приведенных в таблице 2 ниже. Полимеразную цепную реакцию в режиме реального времени проводили в системе определения последовательности ABI PRISM 7500 (Applied Biosystems) с использованием смеси SYBR GREEN PCR Master Mix (Takara, Japan). Полимеразную цепную реакцию в реальном времени проводили при 94°С в течение 1 мин, при 95°С в течение 15 сек - при 60°С в течение 34 сек при условии повторения 40 циклов. Результаты анализировали с использованием сравнительного метода порогового цикла (CT).
Таблица 2
Ген | SEQ ID NO | Направление | Последовательность (5'-3') |
hBSP | 17 | Прямое | GAATGGCCTGTGCTTTCTCAA |
18 | Обратное | TCGGATGAGTCACTACTGCCC | |
hDMP1 | 19 | Прямое | ACAGGCAAATGAAGACCC |
20 | Обратное | TTCACTGGCTTGTATGG | |
hCAP | 21 | Прямое | GACGAGGACGGCACCAACGG |
22 | Обратное | CGCGGTCATGGCGATGTCGT | |
hPERIOSTIN | 23 | Прямое | GAGACAAAGTGGCTTCCG |
24 | Обратное | CTGTCACCGTCACATCCT | |
hCollagen Type III | 25 | Прямое | CGGATGCTTCCAGACATCTCTATC |
26 | Обратное | ACAGGAAGCTGTTGAAGGAGGA | |
hGAPDH | 27 | Прямое | CCATGGAGAAGGCTGGGG |
28 | Обратное | CAAAGTTCTCATGGATGACC |
4. Оценка воздействия пептидов на регенерацию пародонта в экспериментальной модели повреждения пародонта на животных
Четырех собак породы бигль (с массой тела 12-16 кг в возрасте 6-8 недель) вводили в состояние общего наркоза путем ингаляции гелорана, внутривенного введения золетила (5 мг/кг) и ксилазина (0,2-0,5 мг/кг), а затем проводили обработку лидокаином (лидокаин 2% с адреналином 1:80000). Из нижней челюсти собаки породы бигль удаляли 4-й премолярный зуб и 2-й молярный зуб, после чего ожидали заживления ранок у собаки в течение 3 месяцев.
После 3 месяцев заживления, формировали трехстеночный дефект пародонта на дистальной и мезиальной поверхностях 1-го молярного зуба. Затем формировали повреждение пародонта размером 4 × 4 × 4 мм с сохранением щечной и дистальной костей вокруг корня зуба, безопасно удаляли корневую альвеолярную кость, выравнивали поверхность корня зуба с помощью кюретки, и затем формировали бороздку на резце с помощью шаровидного бора диаметром 1,2 мм.
Далее в экспериментальной группе проводили трансплантацию коллагеновой губки (раствор пептида, приготовленный растворением пептида в физиологическом растворе, с концентрацией 1 мкг/мкл, добавляли 50 мкл раствора пептида в пробирку Эппендорфа, и затем замачивали в течение 5 минут для приготовления коллагеновой губки), содержащей 50 мкл пептида (SEQ ID NO: 16 группы 2), полученного в примере 1, в области дефекта. После дефекта, только в группе отрицательного контроля (NC) без какой-либо обработки, трансплантировали коллагеновую губку (полученную путем замачивания коллагеновой губки в 50 мкл физиологического раствора в течение 5 минут) путем размещения на внутренней костной стенке костного дефекта, и через 3 месяца умерщвляли животное с трансплантированным отрицательным контролем (NC+Plug) и проводили гистологическую оценку.
Через 3 месяца, собаку породы бигль умерщвляли путем введения избыточного количества (90-120 мг/кг) пентобарбитала. У собаки породы бигль удаляли зуб, фиксировали с помощью 10% формалина, затем удалили кальций путем добавления 5% муравьиной кислоты, формовали и заливали в парафин с получением среза ткани толщиной 5 мкм.
Полученный срез ткани окрашивали гематоксилином и эозином или окрашивали коллаген (окраска трихром по Массону) для подтверждения регенерации периодонтальной связки, и затем проводили анализ с помощью оптического микроскопа, оснащенного цифровой камерой (камера LEICA ICC50, Germany).
Результаты экспериментов
Пример эксперимента 1. Воздействие пептидов на экспрессию маркерных генов для дифференцировки остеобластов и цементобластов в клетках периодонтальной связки человека
Гены сиалопротеина кости (BSP) и белка-1 дентинного матрикса (DMP1) используют в качестве маркеров для дифференцировки остеобластов и цементобластов, и известно, что они являются важными генами для процесса кальцификации кости и цементного вещества корня зуба. Кроме того, ген CAP (белок адгезии цементного вещества корня зуба) экспрессируется в дифференцированных цементобластах, и известно, что он является геном, принимающим участие в прикреплении пучка волокон периодонтальной связки к цементному веществу корня зуба.
На фигуре 1 в графическом виде представлены данные по воздействию пептидов группы 1 и группы 2, полученных в примере 1, на экспрессию маркерных генов BSP, DMP1 и CAP для дифференцировки остеобластов и цементобластов в клетках периодонтальной связки человека (hPDL).
Как показано на фигуре 1, в случае экспериментальной группе, подвергавшейся обработке пептидами группы 1 и группы 2, было доказано, что экспрессия генов BSP, DMP1 и CAP увеличивалась приблизительно в два раза или более по сравнению с контрольной группой.
В таблице 3 приведены результаты ПЦР в режиме реального времени, подтверждающие воздействие пептидов группы 1 и группы 2 на определяемую с помощью ПЦР экспрессию мРНК, и приведены данные по относительному уровню экспрессии мРНК по сравнению с контролем.
В таблице 4 приведены результаты ПЦР в режиме реального времени, подтверждающие воздействие пептидов группы 1 и группы 2 на экспрессию CAP мРНК, и приведены данные по относительному уровню экспрессии мРНК по сравнению с контролем. Приведенные в таблицах 3 и 4 результаты представляют собой средние значения и их стандартные отклонения (SD), полученные путем проведения трех параллельных экспериментов.
Таблица 3
Экспрессия гена BSP | |||
SEQ ID NO | Среднее значение | SD | |
Группа 1 | 1 | 2,092 | 0,152 |
2 | 2,361 | 0,098 | |
3 | 2,572 | 0,209 | |
4 | 2,702 | 0,301 | |
5 | 2,67 | 0,088 | |
6 | 2,705 | 0,137 | |
7 | 2,215 | 0,072 | |
8 | 2,021 | 0,301 | |
Группа 2 | 9 | 2,211 | 0,413 |
10 | 2,811 | 0,302 | |
11 | 2,362 | 0,182 | |
12 | 2,211 | 0,287 | |
13 | 2,525 | 0,25 | |
14 | 2,836 | 0,099 | |
15 | 2,620 | 0,401 | |
16 | 2,606 | 0,371 |
Таблица 4
Экспрессия гена CAP | |||
SEQ ID NO | Среднее значение | SD | |
Группа 1 | 1 | 2,092 | 0,152 |
2 | 2,361 | 0,098 | |
3 | 2,572 | 0,209 | |
4 | 2,702 | 0,301 | |
5 | 2,67 | 0,088 | |
6 | 2,705 | 0,137 | |
7 | 2,451 | 0,072 | |
8 | 2,021 | 0,301 | |
Группа 2 | 9 | 2,211 | 0,413 |
10 | 2,811 | 0,302 | |
11 | 2,362 | 0,182 | |
12 | 2,211 | 0,287 | |
13 | 2,525 | 0,25 | |
14 | 2,836 | 0,099 | |
15 | 2,620 | 0,401 | |
16 | 2,467 | 0,371 |
Пример эксперимента 2. Воздействие пептидов на экспрессию маркерных генов для дифференцировки остеобластов и цементобластов в мезенхимальных стволовых клетках человека
На фигуре 2 представлены результаты, демонстрирующие воздействие пептидов группы 1 и группы 2, полученных в примере 1, на экспрессию маркерных генов для дифференцировки остеобластов и цементобластов в мезенхимальных стволовых клетках человека.
Как показано на фигуре 2, было доказано, что при обработке мезенхимальных стволовых клеток человека с помощью пептида группы 1 и группы 2, экспрессия генов BSP и DMP1, которые являются маркерными генами для дифференцировки остеобластов и цементобластов, была приблизительно от 2 до 4 раз выше, чем экспрессия в контрольной группе.
Пример эксперимента 3. Воздействие пептидов на экспрессию маркерных генов для периодонтальной связки в клетках периодонтальной связки человека
Периостин представляет собой белок, впервые обнаруженный в периодонтальной связке и периосте кости, и периостин экспрессируется в периодонтальной связке и мезенхиме развивающегося зуба и, известно, что он участвует в клеточной адгезии. Согласно нескольким недавним исследованиям, периостин является важным регулятором формирования пародонта, активизирует выработку коллагеновых волокон и миграцию фибробластов и остеобластов, и известно, что он играет ключевую роль в регенерации периодонтальной связки и альвеолярной кости после пародонтологического хирургического вмешательства с целью лечения пародонтоза. Поэтому, было подтверждено воздействие пептида примера 1 на экспрессию периостина, который является маркерным геном дифференцировки клеток периодонтальной связки и геном коллагеновых волокон типа 3 (COL3).
На фигуре 3 представлены результаты, демонстрирующие воздействие пептидов группы 1 и группы 2, полученных в примере 1, на экспрессию гена коллагеновых волокон типа 3 (COL3) и гена периостина, которые являются маркерные гены периодонтальной связки, в клетках периодонтальной связки человека.
Как показано на фигуре 3, было подтверждено, что экспрессия гена коллагеновых волокон типа 3 (COL 3) и гена периостина увеличивается более чем в два раза в клетках периодонтальной связки человека при обработке с помощью пептида группы 1 и группы 2.
В таблице 5 приведены результаты ПЦР в режиме реального времени, подтверждающие воздействие пептидов группы 1 и группы 2 на экспрессию периостина мРНК и приведены данные по относительному уровню экспрессии мРНК по сравнению с контролем. Приведенные в таблице 5 результаты представляют собой средние значения и их стандартные отклонения (SD), полученные путем проведения трех параллельных экспериментов.
Таблица 5
Экспрессия гена периостина | ||
SEQ ID NO | Среднее значение | SD |
1 | 2,092 | 0,152 |
2 | 2,361 | 0,098 |
3 | 2,572 | 0,209 |
4 | 2,702 | 0,301 |
5 | 2,67 | 0,088 |
6 | 2,705 | 0,137 |
7 | 2,329 | 0,072 |
8 | 2,021 | 0,301 |
9 | 2,211 | 0,413 |
10 | 2,811 | 0,302 |
11 | 2,362 | 0,182 |
12 | 2,211 | 0,287 |
13 | 2,525 | 0,25 |
14 | 2,836 | 0,099 |
15 | 2,620 | 0,401 |
16 | 2,403 | 0,371 |
Пример эксперимента 4. Верификация воздействия пептидов на регенерацию пародонта в экспериментальной модели повреждения пародонта на животных
После удаления 4-го премолярного зуба и 2-го молярного зуба из нижней челюсти 4 собак породы бигль, ожидали заживления ранок у собак в течение 3 месяцев. После 3 месяцев заживления, формировали трехстеночный дефект пародонта на дистальной и мезиальной поверхностях 1-го молярного зуба. Затем формировали повреждение пародонта размером 4 × 4 × 4 мм с сохранением щечной и дистальной костей вокруг корня зуба, безопасно удаляли корневую альвеолярную кость, выравнивали поверхность корня зуба с помощью кюретки, и затем формировали бороздку на резце. Далее в экспериментальной группе проводили трансплантацию коллагеновой губки, содержащей 50 мкг пептида (SEQ ID NO: 16) из Примера 1, в области дефекта, и после дефекта, отрицательный контроль (НК) без какой-либо обработки и контроля (НК+Plug) трансплантировали путем размещения только коллагеновой губки на внутренней костной стенке костного дефекта, и через 3 месяца умерщвляли животное с трансплантированным отрицательным контролем (NC+Plug) и проводили гистологическую оценку.
На фигуре 4 приведена фотография ткани, окрашенной с помощью красителя гематоксилин/эозин, через 3 месяца после лечения пептидом (SEQ ID NO: 16) примера 1 в области пораженного пародонта и приведены результаты подтверждения воздействия пептида на регенерацию альвеолярной кости.
Как показано на фигуре 4, было подтверждено, что регенерация альвеолярной кости происходила в большей области поврежденного пародонта в экспериментальной группе по сравнению с отрицательным контролем.
На фигуре 5 приведены результаты подтверждения воздействия пептида на регенерацию ткани периодонтальной связки путем окрашивания с помощью красителя гематоксилин/эозин через 3 месяца после лечения пептидом (SEQ ID NO: 16) примера 1 в области пораженного пародонта.
Как показано на фигуре 5, в случае отрицательного контроля без какого-либо лечения (фигуры 5A-D) или в случае отрицательного контроля с трансплантированной только коллагеновой губкой (фигуры 5E-H), вдоль поверхности корня зуба не наблюдалось формирования новой ткани, подобной ткани периодонтальной связки (NPD), но наблюдалось формирование соединительной ткани (CT). Кроме того, наблюдалась резорбция дентина в альвеолярной области. Однако, в экспериментальной группе, подвергнутой обработке пептидом (SEQ ID NO: 16) группы 2 (фигуры 5I-L), вдоль поверхности корня зуба наблюдалось не только формирование новой ткани, подобной ткани цементному веществу корня зуба, но также наблюдалось и формирование новой ткани, подобной ткани периодонтальной связки. Новая периодонтальная связка была встроена во вновь сформированную альвеолярную кость и цементное вещество корня зуба.
На фигуре 6 приведены результаты подтверждения воздействия пептида на регенерацию ткани периодонтальной связки с помощью метода окрашивания коллагена (окраска трихром по Массону) через 3 месяца после лечения пептидом (SEQ ID NO: 16) примера 1 в области пораженного пародонта.
Как показано на фигуре 6, в случае отрицательного контроля без какого-либо лечения (фигуры 6A-B) или в случае отрицательного контроля с трансплантированной только коллагеновой губкой (фигуры 6C-D), вдоль поверхности корня зуба формировалась большая часть соединительной ткани (CT), и в некоторых случаях наблюдалось формирование новой ткани, подобной ткани периодонтальной связки (NPD), но пучок волокон периодонтальной связки был распложен неупорядоченно. Кроме того, в случае отрицательного контроля, было обнаружено вдоль поверхности корня зуба формирование нового цементного вещества корня зуба. Однако в случае экспериментальной группы, подвергавшейся обработке с помощью пептида (SEQ ID NO: 16) группы 2 (фигуры 6E-F), наблюдалось формирование вдоль поверхности корня зуба не только новой ткани, подобной ткани цементному веществу корня зуба, но также наблюдалось и формирование новой ткани, подобной ткани периодонтальной связки. Новый пучок волокон периодонтальной связки был вертикально встроен во вновь сформировавшиеся альвеолярную кость и цементное вещество корня зуба.
Таким образом, было подтверждено, что пептид по настоящему изобретению обладает эффектом по регенерации альвеолярной кости и формированию новой ткани, подобной ткани цементного вещества корня зуба, и новой ткани, подобной ткани периодонтальной связки, и новая периодонтальная связка, сформированная пептидом по настоящему изобретению, встроена в заново образованную альвеолярную кость и цементное вещество корня зуба. В связи с этим, было обнаружено, что пептид по настоящему изобретению может быть использован для регенерации пародонта, для предотвращения или лечения пародонтоза и для предотвращения или лечения травматического вывиха зуба.
В описании настоящего изобретения и в чертежах были раскрыты предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, и хотя в изобретении используются конкретные термины, тем не менее, они используются в самом широком смысле и только для того, чтобы в более легкой форме разъяснить техническое содержание настоящего изобретения и помочь понять настоящее изобретение. Предполагается, что эти термины не ограничивают объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области является очевидным, что на основе технической концепции настоящего изобретения могут быть предложены и осуществлены и другие модификации в дополнение к раскрытым в изобретении вариантам осуществления.
Claims (20)
1. Применение фармацевтической композиции для предотвращения или лечения травматического вывиха зуба, где указанная композиция содержит пептид или его фармацевтически приемлемую соль, содержащий аминокислотную последовательность следующей общей формулы 1:
K-Y-K-Q-X5-X6-X7-X8-Y-K (общая формула 1)
где в общей формуле 1,
от X5 до X7 каждый независимо представляет собой аргинин (R) или лизин (K);
X8 представляет собой аспарагин (N) или серин (S).
2. Применение по п. 1, где пептид состоит из аминокислотной последовательности, являющейся любой одной из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16.
3. Применение по п. 1, где пептид находится в форме полипептида, в котором пептид повторяется два или более раз.
4. Применение по п. 1, которое активирует экспрессию генов коллагеновых волокон типа III (COL3) или периостина.
5. Применение по п. 1, где травматический вывих зуба представляет собой ударный подвывих, орбитальный вывих, латеральный вывих или полный вывих, или интрузию вследствие повреждения периодонтальной связки.
6. Применение по п. 1, которое активирует экспрессию любого одного или нескольких генов костного сиалопротеина (BSP), белка-1 дентинного матрикса (DMP1), белка адгезии цементного вещества корня зуба (CAP), коллагена типа III (COL3) и периостина в клетках периодонтальной связки человека.
7. Применение композиции для регенерации периодонтальной связки, где указанная композиция содержит пептид, содержащий аминокислотную последовательность следующей общей формулы 1:
K-Y-K-Q-X5-X6-X7-X8-Y-K (Общая формула 1)
где в общей формуле 1,
от X5 до X7 каждый независимо представляет собой аргинин (R) или лизин (K);
X8 представляет собой аспарагин (N) или серин (S).
8. Применение по п. 7, где пептид состоит из аминокислотной последовательности, являющейся любой одной из последовательностей SEQ ID NOs: 1-16.
9. Применение по п. 7, которое активирует регенерацию цементного вещества корня зуба или альвеолярной кости.
10. Применение по п. 7, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
11. Применение по п. 7, где композиция представляет собой лечебно-профилактическую косметическую композицию.
12. Применение по п. 7, где композиция представляет собой композицию полезной для здоровья функциональной пищи.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2020-0069444 | 2020-06-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2811919C1 true RU2811919C1 (ru) | 2024-01-18 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019216568A1 (ko) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | 주식회사 하이센스바이오 | 상아질 지각과민증 완화를 위한 치약 조성물 |
WO2019216567A1 (ko) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | 주식회사 하이센스바이오 | 상아질 지각과민증 완화를 위한 구강 청결용 조성물 |
RU2719434C1 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-04-17 | Хайсенсбайо | Новый пептид |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2719434C1 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-04-17 | Хайсенсбайо | Новый пептид |
WO2019216568A1 (ko) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | 주식회사 하이센스바이오 | 상아질 지각과민증 완화를 위한 치약 조성물 |
WO2019216567A1 (ko) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | 주식회사 하이센스바이오 | 상아질 지각과민증 완화를 위한 구강 청결용 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Терапевтическая стоматология. Учебник. Под ред. Е.В.Боровского, М., ООО "Медицинское информационное агентство", 2004, с. 385, 511-513, 570-571. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP4226932A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating periodontal disease or luxated teeth | |
KR101873773B1 (ko) | 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물 | |
US7160862B2 (en) | Integrin binding motif containing peptides and methods of treating skeletal diseases | |
TWI749415B (zh) | 新型肽及包含其之醫藥組合物、醫藥外品組合物及保健功能食品組合物 | |
JP5926279B2 (ja) | Dpp−4阻害剤 | |
US10898540B2 (en) | Peptide having effects of increasing telomerase activity and extending telomere, and composition containing same | |
CA2529179A1 (en) | Recombinant adeno-associated virus vector for treatment of alzheimer disease | |
RU2764770C1 (ru) | Новый пептид | |
CN102292346A (zh) | 肥胖的治疗 | |
KR102077983B1 (ko) | 피부 주름 개선 및 미백용 조성물 | |
AU2001286491A1 (en) | Integrin binding motif containing peptides and methods of treating skeletal diseases | |
MXPA03001395A (es) | Productos dentales que comprenden un peptido que aumenta el crecimiento del hueso. | |
JP2004501976A (ja) | ペプチド組成物 | |
RU2811919C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения пародонтоза или травматического вывиха зуба | |
US20100048474A1 (en) | Method of treating or preventing tissue deterioration, injury or damage due to periodontal disease or disease of oral mucosa, and/or downregulating nf-kappabeta or supressing nf-kappabeta-mediated actions | |
AU759409B2 (en) | Preventives and/or remedies for obesity | |
Shashikiran et al. | The Emergence of Peptides and Dendrimers in Dentistry | |
CN116848129A (zh) | 抗菌和矿化组合物及其使用方法 | |
JP2005281225A (ja) | 新規塩基性抗菌ペプチド及びその利用 |