RU2783697C2 - Усовершенствованный способ получения дальтепарина натрия - Google Patents
Усовершенствованный способ получения дальтепарина натрия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783697C2 RU2783697C2 RU2020129783A RU2020129783A RU2783697C2 RU 2783697 C2 RU2783697 C2 RU 2783697C2 RU 2020129783 A RU2020129783 A RU 2020129783A RU 2020129783 A RU2020129783 A RU 2020129783A RU 2783697 C2 RU2783697 C2 RU 2783697C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- dalteparin
- dalteparin sodium
- solution
- crude
- Prior art date
Links
- OHJKXVLJWUPWQG-IUYNYSEKSA-J (4S,6R)-6-[(2R,4R)-4,6-dihydroxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,4-dihydroxy-5-sulfonatooxyoxane-2-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1C(NS([O-])(=O)=O)C(O)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)C1O[C@H]1C(OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)C(O)C(C([O-])=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-IUYNYSEKSA-J 0.000 title claims abstract description 86
- 229940018872 Dalteparin Sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 34
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims abstract description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical group [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 21
- 229960004969 Dalteparin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 230000001678 irradiating Effects 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N lithium;boron(1-) Chemical compound [Li+].[B-] NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N potassium;boron(1-) Chemical compound [B-].[K+] HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N Sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 abstract 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 abstract 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229940087051 Fragmin Drugs 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052904 quartz Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-m Chemical compound O=C([C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N 0.000 description 1
- LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N (2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbaldehyde Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](C=O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M AC1L4ZKD Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 FIBRIN Drugs 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 229940012952 Fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 229940019698 Fibrinogen containing hemostatics Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- YTKLYANZDLHMLG-KVTDHHQDSA-N [(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen sulfate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O YTKLYANZDLHMLG-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic Effects 0.000 description 1
- NPDODHDPVPPRDJ-UHFFFAOYSA-N permanganate Chemical class [O-][Mn](=O)(=O)=O NPDODHDPVPPRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulant Effects 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к химии полисахаридов. Предложены варианты способа получения дальтепарина натрия. В одном из вариантов способ включает деполимеризацию гепарина натрия в растворе в присутствии 2,5-3,5 мас.% нитрита натрия относительно гепарина натрия в присутствии кислоты, восстановление полученного продукта с использованием ≤2,0 мол. эквивалентов восстановителя с получением сырого дальтепарина натрия. Затем извлекают сырой дальтепарин натрия, перемешивают в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия. После чего растворяют осадок в воде и облучают ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд - 8 минут. Проводят лиофилизацию раствора в присутствии спирта с получением дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка. Изобретение направлено на получение дальтепарина натрия с низким содержанием примесей. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 5 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Для настоящего изобретения испрашивается приоритет по Индийской предварительной заявке № 201841005592, зарегистрированной 14 февраля 2018 г., которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения дальтепарина натрия.
Предпосылки создания изобретения
Антикоагулянты, обычно называемые «разжижителями крови», служат в качестве основной терапии для предотвращения и лечения острых артериальных и венозных тромботических нарушений. В случае длительной терапии в качестве антикоагулянтов используются исключительно нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины (НМГ (LMWH)), так как они являются эффективными, безопасными и более удобными. Каждый коммерчески доступный НМГ получают уникальной химической или ферментативной деполимеризацией гепарина слизистой оболочки.
Дальтепарин натрия является одним из таких НМГ и сильным антикоагулянтом, который действует через непрямое ингибирование тромбина – ключевого прокоагулянта, который превращает фибриноген в фибрин. Дальтепарин натрия продается под торговым названием Фрагмин®.
Дальтепарин натрия получают контролируемой деполимеризацией гепарина натрия из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней под действием азотистой кислоты с последующим процессом хроматографической очистки, и он содержит:
• 2-O-сульфо-α-L-идопиранозуроновую кислоту на невосстанавливающем конце и 6-O-сульфо-2,5-ангидро-D-маннит на восстанавливающем конце цепи,
• среднемассовая относительная молекулярная масса находится в диапазоне от 5600 до 6400 дальтон (Дa) с характеристическим значением примерно 6000 Да,
• степень сульфатирования составляет 2,0 – 2,5 на дисахаридное звено,
• антифактор Xa не меньше 110 МЕ/мг и не больше 210 МЕ/мг,
• антифактор IIa не меньше 35 МЕ/мг и не больше 100 МЕ/мг, и
• отношение активности антифактора Xa к активности антифактора IIa составляет от 1,9 до 3,2.
Структура дальтепарина натрия представлена ниже.
Дальтепарин натрия впервые был раскрыт в WO 80/01383 и US 4,303,651 и был получен деполимеризацией гепарина натрия окислением азотистой кислотой или периодатом с последующим восстановлением борогидридом натрия. Использование азотистой кислоты и борогидрида натрия приводит к образованию нитритных (NO2 -), N-нитрозо (N-NO) соединений и элементарного бора в качестве примесей в конечном продукте. Требования Европейской фармакопеи (Ph. Eur) по допустимым пределам содержания нитрита и бора являются достаточно жесткими, и, хотя пределы по содержанию N-NO в монографии Ph. Eur не установлены, эту примесь также необходимо контролировать, так как она своей структурой сигнализирует о возможной генотоксической активности. Производство дальтепарина натрия в промышленном масштабе включает работу с большими количествами указанных реагентов, следовательно, требуется контролировать эти примеси для того, чтобы сохранять качество дальтепарина натрия, а также обеспечивать соответствие нормативным требованиям.
| Пределы по содержанию примесей Ph. Eur | ||
| NO2 - (ч/млн) | N-NO (ч/млн) | Бор (ч/млн) |
| 5 | Не установлены | 1 |
Известны несколько способов получения дальтепарина натрия с использованием различных процедур деполимеризации, восстановления, выделения и очистки, соответствующие требованиям фармакопеи. Например, деполимеризация гепарина натрия азотистой кислотой в водной среде (US 4,500,519); контролируемая деполимеризация гепарина с последующим осаждением или очисткой спиртом (US 5,019,649, EP 0 014 184 и EP 0 076 279); контролируемая деполимеризация гепарина с последующим нагреванием или микроволновой обработкой (EP 1 773 890 B1); получение НМГ с пониженным содержанием гликосерина путем окисления гепарина с использованием соли перманганата (US 2008/0318328). Также имеются некоторые патенты или заявки на патенты Китая, например такие, как CN 101942038 B; CN 102558393 B; CN 103232558 A; CN 101942038 A; CN 102558393 A; CN 104045743 A; CN 104045744 A; CN 104098716 A; CN 105884934 A; CN 105440160 A; CN 106317258 A; CN 106699929 A; CN 106986954 A; CN 107141373 A; CN 107236057 A, в которых раскрываются способы получения дальтепарина натрия, различающиеся, в частности, технологией очистки.
Методы известного уровня техники включают использование больших количеств нитрита натрия и борогидрида натрия, что служит причиной для использования дополнительных стадий и/или хроматографической очистки с целью удаления примесей, образующихся по причине использования этих реагентов. Кроме того, в описанных в литературе процедурах во время деполимеризации используются высокие температуры и длительное воздействие (такое как 20-30 мин) УФ-излучения или используются нагревание или микроволновая обработка для регулирования групп N-NO, которые могут не реагировать во время производства и могут влиять на выходы и качество конечного продукта.
Кроме того, УФ-облучение высокомощной лампой в течение продолжительного времени или УФ-волнами с длиной волны меньше 254 нанометров (нм) ведет к выделению тепла, газообразного озона и, как следствие, ухудшает цвет продукта.
Заявители обнаружили, что реакция, осуществляемая путем воздействия УФ излучения/погружения УФ-лампы в раствор продукта в течение более, чем 10 мин, в небольших масштабах приводит к снижению содержания N-NO, но этот эффект невоспроизводим в большом масштабе.
Следовательно, существует потребность в усовершенствованном способе получения дальтепарина натрия, который преодолевает один или несколько недостатков способа(ов) известного уровня техники. Кроме того, при осуществлении способа в промышленном масштабе могут потребоваться система и/или аппарат, направленные на решение проблемы цвета продукта и контроля за содержанием N-NO.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения дальтепарина натрия, включающему стадии:
(а) деполимеризации гепарина натрия нитритом натрия, 2,5-3,5 мас.%, в присутствии кислоты,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием ≤ 2,0 мол. эквивалентов восстановителя с получением сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд – 8 минут, и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта, с получением дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка.
Этот усовершенствованный способ получения дальтепарина натрия эффективен, экономически выгоден и промышленно осуществим. Кроме того, настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения дальтепарина натрия, имеющего содержания примесей нитрита (NO2 -), N-NO и бора ниже пределов, установленных фармакопейными стандартами.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 является иллюстрацией фотохимического реактора, используемого в способе по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Перед подробным описанием способов по настоящему изобретению следует условиться, что эти способы не ограничиваются конкретными описанными вариантами осуществления как таковыми и, конечно же, могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, имеет целью только лишь описание конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, так как объем способов по изобретению будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Когда приводятся диапазоны величин, следует понимать, что каждая охваченная величина, до десятой части нижнего предела, если из контекста четко не следует иное, между верхним и нижним пределами этого диапазона, а также любая другая указанная или охваченная величина в этом установленном диапазоне, охватывается способами по изобретению. Верхние и нижние пределы этих более узких диапазонов могут независимо включаться в более узкие диапазоны и также охватываются способами, с учетом любых конкретно исключенных пределов в установленном диапазоне. Когда установленный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой или оба из этих указанных пределов, также включены в заявленные способы.
Некоторые диапазоны представлены в настоящем описании числовыми значениями, которым предшествует слово «примерно». Термин «примерно» используется в настоящем описании для обеспечения буквального основания для точного числа, которое следует после, а также для чисел, которые находятся близко к числу или приближенно равны тому числу, которому этот термин предшествует. При определении того, является ли число близким или приблизительно равным конкретно указанному числу, близкое или приближенное неуказанное число может быть числом, которое в рассматриваемом контексте, в котором оно используется, по существу представляет собой эквивалент конкретно указанного числа.
Термин «включающий» или «включает» используется в связи с композициями, способами и их соответствующими компонентами, которые являются существенными для изобретения, и все же он оставляет возможность для включения неуказанных элементов, вне зависимости от того, являются они существенными или нет.
Термин «реактор» используется в связи с системой, моделью, аппаратом или оборудованием.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения дальтепарина натрия, более конкретно дальтепарина натрия, имеющего примеси (NO2 -), N-NO и бора на уровне ниже пределов, установленных фармакопейными стандартами.
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения дальтепарина натрия, включающему стадии:
(а) деполимеризации гепарина натрия нитритом натрия, 2,5-3,5 мас.%, в присутствии кислоты,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием ≤ 2,0 мол. эквивалентов восстановителя с получением сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд – 8 минут, и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта с получением дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка.
Было обнаружено, что при осуществлении указанного выше способа в указанном порядке полученный таким образом дальтепарин натрия соответствует требованиям фармакопеи в отношении качества в том, что касается молекулярно-массового распределения, содержания иона NO2 -, содержания N-NO и содержания бора.
Гепарин натрия деполимеризуют с использованием азотистой кислоты. Азотистую кислоту можно добавлять непосредственно или, в альтернативном варианте ее можно генерировать in situ с использованием контролируемых количеств кислоты и производного азотистой кислоты. Подходящие кислоты можно выбрать из соляной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, и предпочтительнее выбирать соляную кислоту. Подходящими производными азотистой кислоты могут быть соль, простой эфир-соль или, более предпочтительно, соль щелочного или щелочноземельного металла. В предпочтительном варианте осуществления используют соль азотистой кислоты, водорастворимую соль азотистой кислоты, более предпочтительно соль щелочного металла, такую как нитрит натрия (NaNO2). Во время деполимеризации нитрит реагирует с N-сульфатной группой гепарина с образованием неустойчивого N-нитрозосоединения как промежуточного соединения, которое затем претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием 2,5-ангидро-D-маннозы.
Деполимеризацию гепарина натрия в растворе выполняют в присутствии 2,5 мас.% - 3,5 мас.% нитрита натрия относительно гепарина натрия, предпочтительно 2,5 мас.% - 3,1 мас.%, при температуре в диапазоне 5-35°С, предпочтительно при температуре 5°С и 15°С. Стадию деполимеризации осуществляют при рН в диапазоне 2,0-4,0, используя соляную кислоту. Использование нитрита натрия в оптимальных количествах является критичным. Количество нитрита натрия в количестве меньше 2,5% может привести к неполной деполимеризации, а количество нитрита натрия больше 3,5% может привести к избыточной деполимеризации. Продукт, полученный любым из таких способов, может не соответствовать компендиальным требованиям по средней молекулярной массе и распределению.
Деполимеризованный гепарин, имеющий альдегидную группу 2,5-ангидро-D-маннозы на своем восстанавливающем конце, восстанавливают до 2,5-ангидро-D-маннита. Восстановление, согласно настоящему изобретению, осуществляют с использованием восстановителя, такого как борогидрид натрия, калия или лития. В предпочтительном варианте осуществления восстановителем является борогидрид натрия. Количество борогидрида натрия, используемого для восстановления, составляет ≤ 2 мол. эквивалентов к массе гепарина натрия. Восстановление осуществляют при комнатной температуре в течение периода примерно 1,0-3,0 часа и более предпочтительно в течение периода примерно 1 час. Оптимальное количество борогидрида натрия способствует ограничению количества примеси бора на более низких уровнях и способствует минимизации стадий очистки.
Затем, согласно стадии (с) осуществляют извлечение дальтепарина натрия путем растворения продукта, полученного на стадии (b), в воде при температуре в интервале 5-35°С с последующим добавлением хлорида натрия. После этого на стадии (d) сырой дальтепарин натрия перемешивают в смеси растворителей, включающей воду и спирт, и фильтруют, и получают осадок дальтепарина натрия. Используемый спирт выбирают из метанола, этанола, изопропанола и т.п.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к эффективному удалению содержащейся N-NO согласно стадии (е), которое включает облучение ультрафиолетовым светом раствора дальтепарина натрия, полученного путем растворения в воде осадка дальтепарина натрия, полученного как описано выше. Время облучения зависит от используемой системы излучения, мощности излучения и количества содержащейся примеси N-NO в растворе продукта для удаления. Предпочтительно система ультрафиолетового излучения снабжена 4-40-Вт лампой, и раствор дальтепарина натрия подвергают УФ-облучению при 254 нм в течение периода времени от 10 секунд до 8 минут. В качестве системы УФ-излучения можно представить аппарат или открытого или закрытого типа, позволяющий воздействовать на раствор дальтепарина натрия источником УФ-излучения.
В некоторых вариантах осуществления УФ-облучение можно осуществлять в любом фотохимическом реакторе, снабженном одной или несколькими УФ-лампами (например, в фотохимическом УФ-реакторе). В некоторых воплощениях фотохимический реактор может представлять собой фотохимический реактор непрерывного действия, снабженный одной или несколькими интегрированными УФ-лампами. В другом варианте осуществления можно использовать любой фотохимический УФ-реактор, известный в уровне технике. В других вариантах осуществления фотохимический реактор имеет в составе УФ-лампу, вокруг которой установлена кварцевая рубашка. Раствор, содержащий дальтепарин натрия, циркулирует вокруг УФ-лампы, защищенной кварцевой рубашкой. Иллюстративный пример фотохимического реактора, используемого в способе по настоящему изобретению, приводится на фиг. 1.
В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению в соответствии со стадией (f) включает стадию лиофилизации. Стадия лиофилизации включает добавление спирта к раствору, полученному на стадии (е), для получения дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка. Лиофилизацию осуществляют с использованием процедур, известных в уровне технике. Спирт выбирают из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол и т.п. В некоторых вариантах осуществления лиофилизацию осуществляют с использованием спирта в концентрации 5-15 об.% относительно воды, используемой на стадии (е). Если использовать одну только воду, как описано в уровне техники, она дает дальтепарин натрия в виде массы с остаточным содержанием влаги. Твердость массы варьируется в зависимости от параметров лиофилизации, и для получения свободнотекучего порошка требуется стадия переработки в порошок, такая как измельчение. В то же время, дальтепарин натрия, полученный согласно настоящему изобретению, имеет хорошую текстуру, улучшенную устойчивость и низкое содержание органических летучих примесей (OVI).
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения дальтепарина натрия, который включает стадии:
(а) деполимеризации гепарина натрия нитритом натрия, 2,5-3,5 мас.%, в присутствии кислоты,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием ≤ 2 мол. эквивалентов борогидрида натрия, с получением сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд – 8 минут, и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта с получением дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к усовершенстванному способу получения дальтепарина натрия, который включает стадии:
(а) деполимеризации водного раствора гепарина натрия водным раствором нитрита натрия, 2,5-3,1 мас.% относительно гепарина натрия, в присутствии соляной кислоты при рН 2-4 и температуре 5-10°С,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием 1,5-2 эквивалентов борогидрида натрия с получением сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка дальтепарина натрия, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд – 8 минут, и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта для получения дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения дальтепарина натрия, включающему стадии:
(а) деполимеризации водного раствора гепарина натрия водным раствором нитрита натрия, 2,5-3,1 мас.%, в присутствии соляной кислоты при рН 2-4 и температуре 5-10°С,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием 1,5-2,0 эквивалентов борогидрида натрия с получением сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд – 8 минут, и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта с получением дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка,
причем указанный способ не включает какую-либо стадию хроматографической очистки.
В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой непрерывный процесс или периодический процесс. В других вариантах осуществления способ можно осуществлять в любом фотохимическом реакторе. В способе можно использовать любой фотохимический реактор, описанный выше.
Преимуществами настоящего изобретения над известными способами являются:
1) меньшие количества нитрита натрия;
2) использование оптимального количества борогидрида натрия, в результате чего избегается необходимость гашения, и образование меньших количеств элементарного бора;
3) использование интегрированного УФ-реактора, генерирующего свет с длиной волны 254 нм, с меньшей длительностью УФ-облучения, без нагрева, для контроля образования цвета дальтепарина натрия;
4) извлечение продукта путем простого осаждения спиртом, а не затратными по времени, дорогостоящими и громоздкими хроматографическими методами;
5) использование спирта во время лиофилизации для получения дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка, причем в результате удается избежать стадию измельчения.
Примеры
Следующие далее примеры приводятся для пояснения изобретения и исключительно с целью пояснения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Пример для сравнения 1
Гепарин натрия (5,0 г) растворяют в дистиллированной воде, и доводят рН раствора до 2-4 с использованием соляной кислоты при 5°С – 10°С. К реакционной массе добавляют раствор нитрита натрия (2,2%) и перемешивают. Затем доводят рН раствора до 8-10 с использованием гидроксида натрия с последующим добавлением борогидрида натрия (1,5 экв.), и реакционную массу выдерживают в течение 16 час. Избыток борогидрида натрия гасят соляной кислотой. Полученную смесь нейтрализуют гидроксидом натрия с последующим насыщением хлоридом натрия. Продукт перемешивают с метанолом, осаждают, отфильтровывают и сушат, и получают сырой дальтепарин натрия. Сырой продукт растворяют в дистиллированной воде, насыщают хлоридом натрия и перемешивают с метанолом для осаждения продукта. Полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, и получают дальтепарин натрия с профилем молекулярно-массового распределения, не соответствующим требованиям фармакопеи по среднемассовой молекулярной массе (таблица 1). Выход 2,84 г.
Пример для сравнения 2
Гепарин натрия (10,0 г) растворяют в дистиллированной воде, и доводят рН раствора до 2-4 с использованием соляной кислоты при 5°С – 10°С. К реакционной массе добавляют раствор нитрита натрия (3,5%) и перемешивают. Затем доводят рН раствора до 8-10 с использованием гидроксида натрия с последующим добавлением борогидрида натрия (1,5 экв.), и реакционную массу выдерживают в течение 16 час. Избыток борогидрида натрия гасят соляной кислотой. Полученную смесь нейтрализуют гидроксидом натрия с последующим насыщением хлоридом натрия. Продукт перемешивают с метанолом, осаждают, отфильтровывают и сушат, и получают сырой дальтепарин натрия. Сырой продукт дополнительно обрабатывают, следуя процедурам, описанным в примере 1, и получают дальтепарин натрия с профилем молекулярно-массового распределения, который не соответствует требованиям фармакопеи по среднемассовой молекулярной массе (таблица 1). Выход 3,4 г.
Пример 3
Гепарин натрия (80 г) растворяют в дистиллированной воде, и доводят рН раствора до 2-4 с использованием соляной кислоты при 5°С – 10°С. К реакционной массе добавляют раствор нитрита натрия (2,8%) и перемешивают. Затем доводят рН раствора до 8-10 с использованием гидроксида натрия с последующим добавлением борогидрида натрия (4,23 экв.), и реакционную массу выдерживают в течение 16 часов и подвергают отбеливанию 30% пероксидом водорода. Избыток борогидрида натрия гасят соляной кислотой. Полученную смесь нейтрализуют гидроксидом натрия с последующим насыщением хлоридом натрия. Полученную массу перемешивают с метанолом, осаждают, отфильтровывают и сушат, и получают осадок дальтепарина натрия. Осажденный продукт (29 г) растворяют в дистиллированной воде, и на раствор воздействуют УФ-светом (4 Вт) при 254 нм в течение 5 минут. Реакционную массу насыщают хлоридом натрия, и продукт выделяют путем осаждения метанолом с последующей промывкой метанолом. Полученное твердое соединение отфильтровывают, сушат в вакууме, растворяют в дистиллированной воде, фильтруют через мембранные фильтры 0,45 мкм и затем 0,22 мкм и лиофилизуют, и получают дальтепарин натрия с профилем молекулярно-массового распределения, который соответствует требованиям фармакопеи по среднемассовой молекулярной массе (таблица 1). Выход 33,4 г.
Пример 4
Гепарин натрия (50 г) растворяют в дистиллированной воде, и доводят рН раствора до 2-4 с использованием соляной кислоты при 5°С – 10°С. К реакционной массе добавляют раствор нитрита натрия (2,8%) и перемешивают до отрицательной реакции по иодкрахмальной бумаге. Затем доводят рН раствора до 8-10 с использованием гидроксида натрия с последующим добавлением борогидрида натрия (1,5 экв.), и реакционную массу выдерживают в течение 16 часов. Полученную смесь нейтрализуют соляной кислотой, и отбеливают 30% пероксидом водорода с последующим насыщением реакционной массы хлоридом натрия. Полученную массу перемешивают с метанолом, осаждают, отфильтровывают и сушат, и получают осадок дальтепарина натрия. Осажденный продукт (20 г) растворяют в дистиллированной воде, и на раствор воздействуют УФ-светом (8 Вт) при 254 нм в течение 5 минут. Затем реакционную массу дополнительно обрабатывают, следуя процедуре, описанной в примере 3, и получают дальтепарин натрия с профилем молекулярно-массового распределения, который соответствует требованиям фармакопеи по среднемассовой молекулярной массе (таблица 1). Выход 21,6 г.
Пример 5
Гепарин натрия (250 г) растворяют в дистиллированной воде, и доводят рН раствора до 2-3 с использованием соляной кислоты при 5°С – 10°С. К реакционной массе добавляют раствор нитрита натрия (3,0%) и перемешивают. Доводят рН реакционной массы до 9-10 гидроксидом натрия с последующим добавлением борогидрида натрия (2,0 экв.), и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную массу фильтруют через слой угля и промывают водой. Доводят рН реакционной массы до 7,0 соляной кислотой, и затем к реакционной массе добавляют 100 мл 30% пероксида водорода и перемешивают в течение 30 минут. К реакционной массе добавляют твердый хлорид натрия, и продукт осаждают метанолом. Полученный осадок отфильтровывают, промывают дополнительными количествами метанола и сушат в вакууме, и получают 138 г продукта сырого дальтепарина натрия в виде белого твердого вещества.
Растворяют 135 г сырого дальтепарина натрия в дистиллированной воде при 25°С – 30°С. К реакционной массе добавляют твердый хлорид натрия, и продукт осаждают метанолом. Остаток, который дополнительно перемешивают в смеси воды и спирта, отфильтровывают, промывают дополнительными количествами метанола и сушат в вакууме, и получают 110 г продукта осадка дальтепарина натрия в виде белого твердого вещества.
Растворяют 100 г полученного твердого вещества в дистиллированной воде и охлаждают до температуры ниже комнатной. Раствор циркулирует в интегрированном реакторе непрерывного действия, снабженном УФ-лампой с длиной волны 254 нм и мощностью 8 Вт, в течение 40 с и в течение 60 с через шланговый насос. После воздействия УФ реакционную массу обрабатывают углем и фильтруют через микропористую мембрану. К полученному раствору добавляют спирт и перемешивают в течение 5-10 мин. Раствор загружают в лотки для лиофилизации и сушат вымораживанием, включающим начальное вымораживание (от -5°С до -50°С, 3-11 час); первичную сушку (от -50°С до 25°С, 15-50 час, вакуум (~29,3-12 Па (220-90 мторр)) и вторичную сушку (25-40°С, 2-5 час, вакуум ~29,3-12 Па (220-90 мторр). Выход 90 г.
Таблица 1. Молекулярно-массовое распределение и среднемассовая молекулярная масса для дальтепарина по Европейской фармакопее (Ph. Eur) и дальтепарина натрия, полученного в примерах 1-5
| Продукт | Дальтепарин (Ph. Eur) | Пример | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| Средняя Mw (Дa) | 5600 – 6400 | 6808 | 5490 | 5943 | 6110 | 5900 |
| % MW < 3000 Дa | NMT 13 | 8,4 | 13,0 | 11,4 | 10,2 | 11,1 |
| % MW > 8000 Дa | 15 – 25 | 29,0 | 14,5 | 19,8 | 21,4 | 18,5 |
Молекулярно-массовое распределение определяют гель-проникающей хроматографией (ГПХ). Результаты в таблице 1 показывают, что способ деполимеризации по настоящему изобретению с использованием 2,5-3,1% раствора нитрита натрия удовлетворят профилю молекулярно-массового распределения по Ph. Eur.
Таблица 2. Изменение содержания бора в связи с различными количествами борогидрида натрия, используемого при деполимеризации гепарина натрия, до и после обработки смесью растворителей (примеры 3-5)
| Пример | NaBH4 (экв.) | Содержание бора (ч/млн) | |
| До | После | ||
| 3 | 4,23 экв. | 12 -16 | 2 - 3 |
| 5 | 2,0 экв. | 7 - 12 | 0,3 - 0,6 |
| 4 | 1,5 экв. | 3 - 5 | 0,3 - 0,5 |
Как видно из таблицы 2, способ восстановления по настоящему изобретению, т.е. путем использования 1,5-2,0 мол. эквивалентов, позволяет получить дальтепарин натрия, имеющий содержание бора менее 1 ч/млн (Ph. Eur).
Таблица 3. Изменение содержания N-NO в дальтепарине натрия с изменениями мощности УФ-лампы и времени экспозиции
| № обр. | Условия УФ-эксперимента | Содержание N-NO (ч./млн) |
| 1. | Фрагмин® | 10-18,2 |
| 2. | Без воздействия УФ (пример 1) | 21,1 |
| 3. | Воздействие УФ (лампа 4 Вт) 5 мин (пример 3) | 11,9 |
| 4. | Воздействие УФ (лампа 8 Вт) 5 мин (пример 4) | 9,7 |
| 5 | Воздействие УФ (8 Вт) 40 с (пример 5) | <2,0 |
| 6. | Воздействие УФ (8 Вт) 60 с (пример 5) | < 1,0 |
Как указано в таблице 3, получение дальтепарина натрия, согласно настоящему изобретению, приводит к продукту с содержанием N-NO, которое ниже, чем определенное для Фрагмина® и образца без облучения УФ.
Claims (30)
1. Способ получения дальтепарина натрия, включающий стадии:
(а) деполимеризации гепарина натрия в растворе в присутствии 2,5-3,5 мас.% нитрита натрия относительно гепарина натрия в присутствии кислоты,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием ≤2,0 мол. эквивалентов восстановителя с получением сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд – 8 минут и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта с получением дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка.
2. Способ по п. 1, в котором деполимеризацию осуществляют при рН в диапазоне 2,0-4,0.
3. Способ по п. 1, в котором кислота представляет собой соляную кислоту, уксусную кислоту или серную кислоту.
4. Способ по п. 1, в котором восстановителем является борогидрид натрия, борогидрид калия или борогидрид лития.
5. Способ по п. 1, в котором восстановление осуществляют при комнатной температуре в течение периода примерно 1,0–3,0 часа.
6. Способ по п. 1, в котором лиофилизацию осуществляют путем добавления спирта к раствору дальтепарина натрия, полученному на стадии (е).
7. Способ по п. 6, в котором спирт находится в концентрации 5-15 об.% относительно воды, используемой на стадии (е).
8. Способ по п. 6 или 7, в котором спирт представляет собой этанол.
9. Способ получения дальтепарина натрия, включающий стадии:
(а) деполимеризации гепарина натрия в растворе в присутствии 2,5-3,1 мас.% нитрита натрия относительно гепарина натрия в присутствии соляной кислоты при рН 2-4 и температуре 5-10°С,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием 1,5-2,0 эквивалентов борогидрида натрия с получением сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд – 8 минут и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта с получением дальтепарина натрия в форме чистого порошка с содержанием N-NO менее 10 ч./млн.
10. Способ получения дальтепарина натрия, включающий стадии:
(а) деполимеризации гепарина натрия в растворе в присутствии 2,5-3,5 мас.% нитрита натрия относительно гепарина натрия в присутствии соляной кислоты при рН 2-4 и температуре 5-10°С,
(b) восстановления продукта, полученного на стадии (а), с использованием 1,5-2,0 эквивалентов борогидрида натрия и получения сырого дальтепарина натрия,
(с) извлечения сырого дальтепарина натрия, полученного на стадии (b),
(d) перемешивания сырого продукта, полученного на стадии (с), в смеси растворителей с получением осадка дальтепарина натрия,
(е) растворения осадка дальтепарина натрия, полученного на стадии (d), в воде и облучения ультрафиолетовым светом с длиной волны 254 нм и мощностью 4-40 Вт в течение периода времени 10 секунд – 8 минут и
(f) лиофилизации раствора, полученного на стадии (е), в присутствии спирта с получением дальтепарина натрия в форме свободнотекучего порошка,
где указанный способ не включает каких-либо стадий хроматографической очистки.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором УФ-облучение осуществляют в фотохимическом реакторе непрерывного действия, в который интегрированы одна или несколько УФ-ламп.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201841005592 | 2018-02-14 | ||
| IN201841005592 | 2018-02-14 | ||
| PCT/IB2019/051192 WO2019159092A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-02-14 | Improved process for the preparation of dalteparin sodium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020129783A RU2020129783A (ru) | 2022-03-14 |
| RU2783697C2 true RU2783697C2 (ru) | 2022-11-16 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2346005C2 (ru) * | 2003-07-24 | 2009-02-10 | Авентис Фарма С.А. | Смеси олигосахаридов, являющихся производными гепарина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| CN103232558B (zh) * | 2013-05-02 | 2015-04-22 | 山东辰中生物制药有限公司 | 一种高品质低分子达特安瑞的制备方法 |
| CN104086673B (zh) * | 2014-07-28 | 2016-07-06 | 常州千红生化制药股份有限公司 | 一种那屈肝素钙的制备工艺 |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2346005C2 (ru) * | 2003-07-24 | 2009-02-10 | Авентис Фарма С.А. | Смеси олигосахаридов, являющихся производными гепарина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| CN103232558B (zh) * | 2013-05-02 | 2015-04-22 | 山东辰中生物制药有限公司 | 一种高品质低分子达特安瑞的制备方法 |
| CN104086673B (zh) * | 2014-07-28 | 2016-07-06 | 常州千红生化制药股份有限公司 | 一种那屈肝素钙的制备工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173818B1 (da) | Heparinderivat | |
| US8536317B2 (en) | Crosslinked polysaccharide sponge | |
| JP2023178347A (ja) | ダルテパリンナトリウムを調製する改善された方法 | |
| JP2702377B2 (ja) | ３位を求核基で置換されたα−Ｌ−ガラクツロン酸を含有する半合成グリコサミノグリカン類 | |
| JP2006291028A (ja) | 低分子ヘパリンまたはその塩、ならびにその製造方法 | |
| EP1773890B1 (en) | Process for the preparation of low molecular weight heparin | |
| RU2783697C2 (ru) | Усовершенствованный способ получения дальтепарина натрия | |
| JP6378328B2 (ja) | 化学修飾ヘパリンの製造のための新規プロセス | |
| RU2670767C1 (ru) | Способ получения низкомолекулярного гепарина | |
| WO2010040317A1 (zh) | 一种肝素衍生的多糖混合物及其制法和药物组合物 | |
| KR101362286B1 (ko) | 수불용성 키토산 / 폴리비닐알코올 하이브리드 나노섬유의 제조방법 | |
| RU2346005C2 (ru) | Смеси олигосахаридов, являющихся производными гепарина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JP4954491B2 (ja) | コンドロイチンの硫酸化方法 | |
| EP2980103A1 (en) | Low molecular weight glycosaminoglycan derivative, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor and use thereof | |
| EP4144766A1 (en) | Method for obtaining low-molecular-weight heparins and low-molecular-weight heparins thereby obtained | |
| US7605242B2 (en) | Process for the physical depolymerization of glycosaminoglycanes and products obtained therefrom | |
| KR101104107B1 (ko) | 헤파린으로부터 유도된 다당류의 혼합물, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물 |