RU2777569C2 - Новая аморфная дисперсия n'-(2-хлор-6-метил- бензоил)гидразида 4-метил-3-хинолин-3-илэтинил-бензойной кислоты - Google Patents
Новая аморфная дисперсия n'-(2-хлор-6-метил- бензоил)гидразида 4-метил-3-хинолин-3-илэтинил-бензойной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777569C2 RU2777569C2 RU2019132068A RU2019132068A RU2777569C2 RU 2777569 C2 RU2777569 C2 RU 2777569C2 RU 2019132068 A RU2019132068 A RU 2019132068A RU 2019132068 A RU2019132068 A RU 2019132068A RU 2777569 C2 RU2777569 C2 RU 2777569C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amorphous dispersion
- dosage form
- solid dosage
- Prior art date
Links
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 75
- GZFNHFBVWMQVPB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(2-quinolin-3-ylethynyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 GZFNHFBVWMQVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 64
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 20
- -1 acetate-polyethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 229920000578 graft polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 13
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 abstract description 6
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 description 3
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002074 melt spinning Methods 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- ZQOBVMHBVWNVBG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-N'-[4-methyl-3-(2-quinolin-3-ylethynyl)benzoyl]benzohydrazide Chemical compound C1=C(C#CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NNC(=O)C1=C(C)C=CC=C1Cl ZQOBVMHBVWNVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 2
- 230000036002 AUC 0-t Effects 0.000 description 2
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L Calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229960005168 Croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl benzoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940092782 Bentonite Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940063834 Carboxymethylcellulose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940096516 Dextrates Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N Glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N Inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940039371 Karaya Gum Drugs 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940093429 Polyethylene Glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M Sodium stearate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxypropanoate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L calcium;sulfate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003413 degradative Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к пероральной твердой лекарственной форме для ингибирования тирозинкиназы Abl, содержащей смесь терапевтически эффективного количества соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя, где плавкий полимерный носитель представляет собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля, где указанная смесь представляет собой аморфную дисперсию и где указанная аморфная дисперсия находится в измельченной форме, в которой все частицы имеют размер менее 500 микрометров. Технический результат: обеспечение биодоступности и стабильности пероральной твердой лекарственной формы на основе соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя. 4 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 табл., 5 пр.
Формула I
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к аморфной дисперсии N'-(2-хлор-6-метил-бензоил)гидразида 4-метил-3-хинолин-3-илэтинил-бензойной кислоты и к пероральной твердой лекарственной форме, содержащей данную аморфную дисперсию.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В патенте Соединенных Штатов №9024021 раскрыто соединение Формулы I (N'-(2-хлор-6-метил-бензоил)гидразид 4-метил-3-хинолин-3-илэтинил-бензойной кислоты).
Соединение Формулы I представляет собой мощный ингибитор тирозинкиназы Abl. Традиционные пероральные твердые лекарственные формы соединения Формулы I не могли обеспечивать адекватную биодоступность. Остается потребность в предложении соединения Формулы I в биодоступной форме. Имеется потребность в пероральной твердой лекарственной форме соединения Формулы I, которая имеет адекватную биодоступность и стабильность.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения открыли новую аморфную дисперсию соединения Формулы I в плавком полимерном носителе и пероральную твердую лекарственную форму, содержащую данную аморфную дисперсию. Пероральная твердая лекарственная форма аморфной дисперсии обеспечивает повышенную биодоступность, а также стабильность.
В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь соединения Формулы I
и плавкого полимерного носителя, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию. Данная пероральная твердая лекарственная форма возможно содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты. Аморфная дисперсия в пероральной твердой лекарственной форме по изобретению является физически и химически стабильной во время формования из расплава, и данная пероральная твердая лекарственная форма остается стабильной при хранении. В частности, при хранении пероральной твердой лекарственной формы при комнатной температуре в течение 24 месяцев содержание каждой деградационной примеси, такой как примесь стадии V и примесь N-оксида, составляет менее 0,2 масс. % соединения Формулы I, и общее содержание примесей, которое представляет собой сумму известных и неизвестных примесей, составляет менее 2 масс. % соединения Формулы I. Кроме того, соединение Формулы I оставалось в аморфном состоянии на протяжении периода хранения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1. Спектр дифракции рентгеновских лучей демонстрирует характерные пики кристаллической формы соединения Формулы I.
Фиг. 2. Спектр дифракции рентгеновских лучей плавкого полимерного носителя, а именно: сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля.
Фиг. 3. Спектр дифракции рентгеновских лучей физической смеси плавкого полимерного носителя, а именно: сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля и соединения Формулы I. Данный график демонстрирует характерные пики дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы соединения Формулы I.
Фиг. 4. Спектр дифракции рентгеновских лучей аморфной дисперсии соединения Формулы I в плавком полимерном носителе, а именно: сополимере поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. Данный график не демонстрировал какого-либо характерного пика дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы соединения Формулы I.
Фиг. 5. Анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) соединения Формулы I в кристаллической форме.
Фиг. 6. Анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) смеси эксципиентов капсул из Примера IV (плацебо), в которых аморфная дисперсия содержит только плавкий полимерный носитель без включения соединения Формулы I.
Фиг. 7. Анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) физической смеси соединения Формулы I, плавкого полимерного носителя и других эксципиентов из Примера IV.
Фиг. 8. Анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) заполнения капсул из Примера IV в исходный момент времени при хранении капсул в закрытом контейнере с осушителем при 40°С и 75%-ной относительной влажности.
Фиг. 9. Анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) заполнения капсул из Примера IV при хранении в закрытом контейнере с осушителем при 40°С и 75%-ной относительной влажности в течение периода 6 месяцев.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь соединения Формулы I
и плавкого полимерного носителя; и
возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию.
Согласно настоящему изобретению смесь соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя представляет собой аморфную дисперсию. Аморфная природа данной дисперсии соединения Формулы I может быть определена методиками, известными в данной области. В одном примере аморфная природа определяется записью дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRD) или анализом дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC). Спектр XRD соединения Формулы I, демонстрирующий характерные пики дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы, приводится на Фиг. 1, и DSC приводится на Фиг. 5. Спектр XRD плавкого полимерного носителя, а именно: сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля, приводится на Фиг. 2.
Термин «аморфная дисперсия» в том виде, в котором он используется в данном документе, означает твердую дисперсию смеси соединения Формулы I в плавком полимерном носителе, который не демонстрирует характерные пики дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы соединения Формулы I, или дисперсию, которая не демонстрирует пик плавления кристаллического соединения Формулы I в анализе дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC). Спектр XRD аморфной дисперсии соединения Формулы I в плавком полимерном носителе приводится на Фиг. 4, на которой показано отсутствие характерных пиков дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы соединения Формулы I. В отличие от этого, XRD физической смеси кристаллического соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя, демонстрирующая характерные пики дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы соединения Формулы I, показана на Фиг. 3. На Фиг. 4 ясно показано аморфное состояние соединения Формулы I в плавком полимерном носителе.
Термин «стабильный» или «стабильность» в том виде, в котором он используется в данном документе, означает то, что лекарственная форма является физически и химически стабильной. Термин «химически стабильный» означает то, что при хранении пероральной твердой лекарственной формы при комнатной температуре в течение 24 месяцев содержание каждой деградационной примеси, такой как примесь стадии V и примесь N-оксида, составляет менее 0,2 масс. % соединения Формулы I, и общее содержание примесей, которое представляет собой сумму известных и неизвестных примесей, составляет менее 2 масс. % соединения Формулы I. Известные деградационные примеси соединения Формулы I называются примесью N-оксида и примесью стадии V.
«Физически стабильный» означает то, что при хранении пероральной твердой лекарственной формы по настоящему изобретению при комнатной температуре соединение Формулы I остается в аморфном состоянии.
Плавкий полимерный носитель, используемый в аморфной дисперсии пероральной твердой лекарственной формы по настоящему изобретению, может представлять собой любой плавкий полимерный носитель, который образует аморфную дисперсию с соединением Формулы I при переработке смеси данного плавкого полимерного носителя и соединения Формулы I формованием из расплава. Согласно одному конкретному воплощению плавкий полимерный носитель, присутствующий в аморфной дисперсии по настоящему изобретению, является амфифильным по природе и растворимым в водной среде, а также в органических растворителях, таких как спирты, ацетон, диметилформамид и тому подобные. Примеры таких полимеров включают блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля, сополимер винилпирролидона-винилацетата, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу 1000 или более, которые являются твердыми при комнатной температуре, или их смеси. Согласно одному воплощению плавкий полимер представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу больше, чем 1000, как, например, 1000, 2000, 1450, 1540, 2000, 3000, 3350, 4000, 4600, 8000 и их смеси, и тому подобные. В одном предпочтительном воплощении плавкий полимерный носитель представляет собой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. Он является растворимым в воде, ацетоне, метаноле, этаноле и диметилформамиде; и доступен в средней молекулярной массе в интервале от 1000 г/моль до примерно 5000000 г/моль. Данный полимер не демонстрирует какой-либо химической деградации при формовании из расплава. Предпочтительно молекулярная масса находится в интервале от примерно 10000 г/моль до примерно 500000 г/моль. В одном предпочтительном воплощении молекулярная масса находится в интервале от примерно 90000 г/моль до примерно 140000 г/моль. В еще одном другом предпочтительном воплощении сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля имеет молекулярную массу в интервале примерно от 140000 г/моль до 500000 г/моль. Согласно одному предпочтительному воплощению изобретения данная аморфная дисперсия не содержит каких-либо других эксципиентов. Согласно другому воплощению дополнительные эксципиенты могут присутствовать в аморфной дисперсии в ограниченных количествах. Плавкий полимерный носитель может быть сначала выбран формованием из расплава смеси соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя и проведением подходящего анализа, такого как рентгеноструктурный анализ или дифференциальная сканирующая калориметрия, для нахождения того, что образуется аморфная дисперсия. Те полимеры, которые, при подвергании нагреванию около точки плавления соединения Формулы I по существу деградируют или разлагаются, не находятся в пределах объема термина «плавкий полимерный носитель». Примеры таких полимеров включают производные целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, акрилатные полимеры, такие как поли(метакриловая кислота со-этилакрилат 1:1), поли(бутилметакрилат со-диметиламиноэтилметакрилат со-метилметакрилат (1:2:1) и такие аналогичные полимеры, но не ограничиваются ими.
В одном предпочтительном воплощении аморфная дисперсия содержит соединение Формулы I в интервале от 0,1 до 30 масс. % аморфной дисперсии, например, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 масс. % аморфной дисперсии. Плавкий полимерный носитель присутствует в интервале от 10 до 99 масс. % аморфной дисперсии, например, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99 масс. % аморфной дисперсии. В одном конкретном воплощении массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I находится в интервале от 1 до 20, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и так далее. Предпочтительно массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I находится в интервале от 4:1 до 14:1. Более предпочтительно массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I составляет примерно 7:1.
Согласно предпочтительному воплощению аморфную дисперсию плавкого полимерного носителя и соединения Формулы I
получают способом расплава смеси двух данных компонентов, т.е. соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя, подходящей методикой, такой как экструзия горячего расплава.
Предпочтительными способами получения аморфной дисперсии могут быть формование из расплава, однако, получение аморфной дисперсии другими способами также возможно и находится в пределах объема настоящего изобретения, как описано в данном документе. Способ расплава обычно включает смешивание соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя, и нагревание с образованием расплавленного раствора. Согласно другому воплощению смесь плавкого полимерного носителя и соединения Формулы I может нагреваться до температуры около точки плавления плавкого полимерного носителя при одновременном смешивании или встряхивании для растворения соединения Формулы I в расплавленном плавком полимерном носителе. Раствор горячего расплава затем охлаждают с получением аморфной дисперсии. В другом воплощении смесь соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя нагревают до температуры около точек плавления соединения Формулы I, которое имеет точку плавления 246 плюс/минус 2°С. В другом особенно предпочтительном воплощении аморфная дисперсия может быть получена экструзией горячего расплава. Плавкий полимерный носитель смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения Формулы I и подвергают экструзии горячего расплава. Экструзию горячего расплава можно проводить, подвергая смесь постепенному увеличению температуры, начиная со 100°С до 300°С, с последующим охлаждением при температуре окружающей среды. Согласно воплощениям, где смесь плавится, полученный расплавленный раствор может охлаждаться и отверждаться, и данную твердую массу дробят и размельчают в подходящей мельнице с получением аморфной дисперсии с виде гранул или порошка.
Согласно другому воплощению аморфную дисперсию соединения Формулы I также можно получать растворением соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя в общем растворителе и выпариванием, пока не образуется прозрачная, не содержащая растворителя пленка. Другим способом получения аморфной дисперсии является растворение соединения Формулы I в подходящем жидком растворителе и затем включение данного раствора непосредственно в расплав плавкого полимерного носителя, который затем выпаривается, пока не образуется прозрачная, не содержащая растворителя пленка. Данную пленку можно далее размельчать до подходящего размера традиционными методиками. Аморфная дисперсия, полученная любым из способов, описанных выше, является по внешнему виду чистой и прозрачной. Аморфную дисперсию по настоящему изобретению обычно размельчают. Размельчение аморфной дисперсии может осуществляться любой традиционной методикой. Размельченная аморфная дисперсия является легкосыпучей и имеет приемлемую прессуемость. Насыпная плотность размельченной аморфной дисперсии по настоящему изобретению составляет менее 0,7 г/мл, предпочтительно 0,4; 0,5; 0,6 г/мл. В одном конкретном воплощении насыпная плотность составляет 0,52; 0,53; 0,54; 0,55; 0,56 г/мл.
В одном воплощении аморфную дисперсию получают в твердом виде. Данную массу размельчают с использованием известных методик для получения порошка. Размер частиц размельченной аморфной дисперсии может составлять менее 1000 микрометров, предпочтительно менее 750 микрометров, наиболее предпочтительно менее 500 микрометров. В одном конкретном воплощении размер частиц находится в интервале примерно от 75 микрометров до 425 микрометров. В одном предпочтительном воплощении размер размельченной аморфной дисперсии составляет меньше 600 микрометров, предпочтительно меньше 425 микрометров и более предпочтительно меньше 180 микрометров. Предпочтительно размер частиц составляет меньше 425 микрометров. Согласно одному воплощению примерно 100% частиц размельченной аморфной дисперсии имеют размер менее 425 микрометров. Согласно другому воплощению примерно 85% частиц имеют размер менее 250 микрометров. Согласно одному другому воплощению примерно 65% частиц имеют размер менее 180 микрометров. Согласно одному другому воплощению примерно 45% частиц имеют размер менее 150 микрометров. Согласно еще одному другому воплощению примерно 15% частиц имеют размер менее 75 микрометров.
В одном конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь соединения Формулы I
и плавкого полимерного носителя; и
возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию, кроме того, где плавкий полимерный носитель представляет собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. В предпочтительном воплощении массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I составляет примерно 7:1. В общем, данная аморфная дисперсия находится в микронизированной форме. В аморфной дисперсии, находящейся в размельченной форме, все частицы имеют размер менее 750 микрометров, предпочтительно менее 500 микрометров.
В одном другом конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь соединения Формулы I
и плавкого полимерного носителя; и
возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию, кроме того, где плавкий полимерный носитель может представлять собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. В предпочтительном воплощении массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I составляет примерно 7:1. В общем, данная аморфная дисперсия находится в микронизированной форме. В аморфной дисперсии, находящейся в размельченной форме, все частицы имеют размер менее 750 микрометров, предпочтительно менее 500 микрометров. Можно отметить то, что плавкий полимерный носитель не является полимером, который плавится с существенной деградацией или разложением при нагревании около точки плавления соединения Формулы I. Примеры полимеров, которые существенно деградируют или разлагаются при подвергании расплаву или нагреванию при температуре около точки плавления соединения Формулы I, включают производные целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, акрилатные полимеры, такие как поли(метакриловая кислота со-этилакрилат 1:1), поли(бутилметакрилат со-диметиламиноэтилметакрилат со-метилметакрилат (1:2:1)) и такие аналогичные полимеры, но не ограничиваются ими.
В еще одном другом конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь, по существу состоящую из соединения Формулы I
и плавкого полимерного носителя; и
возможно фармацевтически приемлемых эксципиентов, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию, кроме того, где плавкий полимерный носитель может представлять собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. В данном воплощении аморфная дисперсия, которая представляет собой смесь соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя, содержит только плавкий полимерный носитель и не содержит любого другого эксципиента или полимера, который, как было обнаружено, существенно деградирует или разлагается при подвергании нагреванию около точки плавления соединения Формулы I. Такие полимеры или эксципиенты включают производные целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, акрилатные полимеры, такие как поли(метакриловая кислота со-этилакрилат 1:1), поли(бутилметакрилат со-диметиламиноэтилметакрилат со-метилметакрилат (1:2:1)) и тому подобные, но не ограничиваются ими.
В предпочтительном воплощении массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I составляет примерно 7:1. В общем, данная аморфная дисперсия находится в микронизированной форме. В аморфной дисперсии, находящейся в размельченной форме, все частицы имеют размер менее 750 микрометров, предпочтительно менее 500 микрометров.
В одном другом конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь, по состоящую из соединения Формулы I
и плавкого полимерного носителя; и
возможно фармацевтически приемлемых эксципиентов, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию, кроме того, где плавкий полимерный носитель может представлять собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. В качестве альтернативы, данная аморфная дисперсия представляет собой смесь, содержащую соединение Формулы I
и плавкий полимерный носитель, где данная смесь по существу не содержит эксципиентов, которые, как обнаружили, существенно деградируют или разлагаются при подвергании нагреванию около точки плавления соединения Формулы I.
Аморфная дисперсия соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя может непосредственно прессоваться в таблетки или заполняться в капсулу, пакетик или мешочек. Более предпочтительно аморфная дисперсия превращается в таблетки или капсулы с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов. Используемые способы включают традиционные способы, такие как способы, где аморфная дисперсия смешивается с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и превращается в таблетки прямым прессованием или превращается в капсулы заполнением данной смеси в капсулы или, в качестве альтернативы, превращается в гранулы влажным гранулированием или сухим гранулированием, и данные гранулы заполняются в капсулы или прессуются в таблетки. Данная пероральная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению может быть получена смешиванием аморфной дисперсии, полученной любым из вышеупомянутых способов, с другими традиционными эксципиентами, подобными разрыхлителям, средствам, способствующим впитыванию влаги, смазкам, поверхностно-активным веществам, буферам, разбавителям, и превращением данной смеси в пероральную твердую лекарственную форму, например, она может быть заполнена в твердую желатиновую капсулу, мешочки, пакетики или может быть прессована в таблетки. Согласно одному воплощению пероральная твердая лекарственная форма представляет собой твердую желатиновую капсулу, заполненную размолотой аморфной дисперсией, содержащей соединение Формулы I и сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля в качестве плавкого полимерного носителя. Согласно другому воплощению пероральную твердую лекарственную форму прессуют в таблетку, содержащую размолотую аморфную дисперсию соединения Формулы I, сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля в качестве плавкого полимерного носителя и другие традиционные фармацевтические эксципиенты. В одном предпочтительном воплощении данные заполненные твердые желатиновые капсулы или таблетки упаковывают в закрытые контейнеры с осушителем и хранят при 25°С и 60%-ной относительной влажности.
Пероральная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению является физически стабильной. То есть, соединение Формулы I остается в аморфном состоянии и не превращается в кристаллическое состояние на протяжении его срока хранения при хранении в условиях окружающей среды. Аморфная природа соединения Формулы I в данной пероральной твердой лекарственной форме может быть определена рентгеноструктурным анализом или дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC). Спектр XRD кристаллической формы соединения Формулы I демонстрирует характерные пики дифракции, a DSC демонстрирует характерный пик плавления при примерно 246 плюс/минус 2°С. DSC пероральной твердой лекарственной формы по настоящему изобретению не демонстрирует пика плавления при 246 плюс/минус 2°С, характерного для кристаллического соединения Формулы I, в исходный момент времени, а также при хранении при 40°С и 75%-ной относительной влажности в течение 6 месяцев. Для того чтобы подтвердить аморфную природу, также записывается XDR или DSC смеси эксципиентов плацебо. Отсутствие характерных пиков дифракции в спектре XRD или пика плавления при примерно 246 плюс/минус 2°С в спектре DSC, которые характерны для кристаллического соединения Формулы I, доказывает то, что соединение Формулы I в пероральной твердой лекарственной формы по настоящему изобретению находится в аморфном состоянии при хранении.
Пероральная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению также является химически стабильной. Это означает то, что каждая из деградационных примесей, таких как примесь стадии V и примесь N-оксида, составляет менее 0,2 масс. % соединения Формулы I. Также общее содержание примесей, которое представляет собой сумму известных и неизвестных примесей, составляет менее 2 масс. % соединения Формулы I. В предпочтительных воплощениях каждая из деградационных примесей, таких как примесь стадии V и примесь N-оксида, составляет менее 0,2%, предпочтительно в интервале от 0,001 до 0,15%, предпочтительно от 0,01 до 0,1 масс. % соединения Формулы I. Также общее содержание примесей составляет менее 2%, предпочтительно менее от 0,001 до 1,5% или от 0,01 до 1 масс. % соединения Формулы I.
Кроме того, данная аморфная дисперсия обеспечивала улучшенную пероральную биодоступность в том, что скорость и степень поглощения соединения Формулы I были значимо увеличены по сравнению с уровнями в плазме при введении собакам кристаллической формы соединения Формулы I в носителе. Увеличение биодоступности было значительным, т.е. обнаружили то, что ее значение было примерно в 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50 раз выше по сравнению с биодоступностью, полученной при пероральном введении кристаллической формы соединения Формулы I в носителе. Таким образом, пероральная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению была не только стабильной и химически, и физически, но также была сделана перорально биодоступной.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты представляют собой эксципиенты, которые традиционно используются и известны в данной области. Они включают разбавители, разрыхлители, средства, способствующие впитыванию влаги, и поверхностно-активные вещества. Примеры использованных разрыхлителей включают следующие: природный крахмал, прежелатинизированный крахмал, натрия крахмала гликолят, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, кроскармеллоза, сшитая целлюлоза, сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, сшитая кроскармеллоза, сшитый крахмал, натрия крахмала гликолят, кросповидон, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота, натрия альгинат, магния алюминия силикат, агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, камедь карайи, пектин, трагакантовая камедь, натрия крахмала гликолят, бентонит, катионообменная смола, натрия лаурилсульфат или их комбинация, но не ограничиваются ими. В одном воплощении разрыхлитель, используемый в пероральной твердой лекарственной форме, присутствует в количестве, варьирующем от примерно 0,1% до 10% от общей массы пероральной твердой лекарственной формы. В одном воплощении поверхностно-активное вещество, используемое в пероральной твердой лекарственной форме, присутствует в количестве, варьирующем от примерно 1% до 10% от общей массы пероральной твердой лекарственной формы. Смазки или скользящие вещества, используемые в пероральной твердой лекарственной форме, выбраны из группы, состоящей из следующих: диоксид кремния, стеариновая кислота, гидроксид кальция, тальк, кукурузный крахмал, натрия стеарилфумарат, соли щелочных и щелочноземельных металлов, стеариновая кислота, стеараты натрия, стеарат магния, стеарат цинка, воска, борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль, метоксиполиэтиленгликоль, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 5000, полиэтиленгликоль 6000, пропиленгликоль, натрия олеат, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилбензоат, магния или натрия лаурилсульфат и тому подобные, но не ограничиваются ими. Скользящее вещество, используемое в пероральной твердой лекарственной форме, присутствует в количестве, варьирующем примерно от 0,1% до 3% от общей массы пероральной твердой лекарственной формы. Разбавители, используемые в пероральной твердой лекарственной форме, выбраны из группы, состоящей из следующих: лактоза, крахмал, маннит, сорбит, декстроза, микрокристаллическая целлюлоза, двухосновный фосфат кальция, дикальция фосфат дегидрат, трикальция фосфат, кальция фосфат, безводная лактоза, высушенная распылением лактоза, прежелатинизированный крахмал, прессуемый сахар, маннит, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат стеарат, разбавители на основе сахарозы, сахар, одноосновный кальция сульфат моногидрат, кальция сульфат дегидрат, кальция лактат тригидрат, декстраты, гидролизованные твердые вещества злаков, амилоза, порошковая целлюлоза, кальция карбонат, глицин, каолин, маннит, хлорид натрия, инозит, бентонит, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза и их комбинация, но не ограничиваются ими. Разбавитель, используемый в пероральной твердой лекарственной форме, присутствует в количестве, варьирующем примерно от 1% до 90% от общей массы пероральной твердой лекарственной формы.
Данное изобретение теперь будет дополнительно описано посредством следующих примеров, которые являются иллюстративными, а не ограничивающими.
Примеры I и II
Определенные количества соединения Формулы I и сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля просеивали и смешивали в блендере (Пример II дополнитеьно включал полиэтиленгликоль 4000). Образующуюся смесь затем постепенно загружали в экструдер для горячего расплава, доводя до более высокой температуры (от 100°С до 230°С), с получением экструдатов расплава. Данные экструдаты затем размалывали в измельчающей мельнице, оснащенной 4,00 мм ситом, при 2000-2400 об./мин, продукт данного процесса просеивали через ASTM #40 и загружали в блендер. Конечное содержимое собирали в подходящий контейнер и подвергали анализу просеиванием. Наблюдали то, что примерно 100% частиц были менее 425 микрометров. Размолотые частицы имели размер в интервале примерно от 75 микрометров до 425 микрометров. Кроме того, примерно 85% частиц имели размер менее 250 микрометров; примерно 65% частиц имели размер менее 180 микрометров; примерно 45% частиц имели размер менее 150 микрометров; и примерно 15% частиц имели размер менее 75 микрометров. Размолотые частицы аморфной дисперсии имели насыпную плотность в интервале примерно от 0,52 до 0,56 г/мл и имели приемлемые характеристики сыпучести. Экструдаты также подвергали рентгеноструктурному анализу. Наблюдали то, что дифракция рентгеновских лучей расплавленных экструдатов Примера I (Фиг. 4) не демонстрировала каких-либо характерных пиков кристаллической формы соединения Формулы I, подтверждая его аморфную природу.
Пример III
Подходящее количество аморфной дисперсии Примера I и кристаллической формы соединения Формулы I, суспендированных в носителе, перорально вводили собакам. Образцы крови отбирали в разные интервалы времени, и записывали плазматические уровни соединения Формулы I. Cmax, AUC0-t и AUC0-∞, в плазме приводятся в виде таблице ниже.
Из приведенной выше таблицы очевидно то, что пероральное введение аморфной дисперсии, содержащей соединение Формулы I, демонстрировало значительно более высокую пероральную биодоступность (Cmax, AUC0-t и AUC0-∞) соединения Формулы I по сравнению с анализом, который не включал соединение Формулы I в виде аморфной дисперсии с плавким полимерным носителем, а именно: сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля, но было просто диспергировано в носителе. Пероральная биодоступность увеличивалась примерно в шесть раз при пероральном введении того же самого количества соединения Формулы I.
Пример IV
Аморфную дисперсию Примера I смешивали с другими традиционными эксципиентами, подобными разрыхлителям, средствам, способствующим впитыванию влаги, поверхностно-активным веществам, смазкам, буферам, разбавителям, и заполняли в твердые желатиновые капсулы. Пероральная твердая лекарственная форма в виде заполненных капсул приводится ниже:
Процедура: размолотые экструдаты аморфной дисперсии, полученной в Примере I, диоксид кремния и лаурилсульфат натрия просеивали, загружали в блендер и смешивали. Каждую из силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кросповидона просеивали по отдельности и загружали в блендер, содержащий смесь размолотых экструдатов, диоксида кремния и лаурилсульфата натрия, и смешивали. Данную смесь заполняли в твердые желатиновые капсулы подходящего размера до целевой массы содержимого, которыми заполняли бутыли из полиэтилена высокой плотности подходящего объема с осушителем и крышкой с защитой от открытия детьми.
Пример V
Капсулы из Примера IV подвергали воздействию условий для анализа стабильности - 25°С и 60%-ная относительная влажность в течение 24 месяцев, и измеряли содержание примесей и родственных веществ. Данные капсулы также подвергали воздействию условий ускоренного старения - 40°С и 75%-ная относительная влажность в течение 3 месяцев. Содержание примесей и родственных веществ измеряли до (исходное) и после хранения. Результаты приводятся ниже в Таблице 4.
Данные исследования стабильности показали то, что деградационные примеси, подобные примеси стадии V, примеси N-оксида, неизвестной примеси с наивысшим содержанием и общим примесям, находились четко в приемлемых границах. Это продемонстрировало то, что аморфная дисперсия соединения Формулы I в пероральной твердой лекарственной форме была химически стабильной.
Смесь капсулы Примера IV, которую хранили при 40°С и 75%-ной относительной влажности в течение 6 месяцев в закрытом контейнере с осушителем, подвергали анализу DSC. Также анализу DSC подвергали плацебо - капсулу со смесью эксципиентов без соединения Формулы I для исключения мешающего влияния эксципиентов или плавкого полимерного носителя (Фиг. 6). DSC кристаллической формы соединения Формулы I, представленная на Фиг. 5, показывает острый пик плавления при примерно 246 плюс/минус 2°С, характерный для кристаллической формы соединения Формулы I. Данный пик плавления отсутствовал в DSC смеси капсулы Примера IV как перед хранением (Фиг. 8), так и после того, как ее хранили при 40°С и 75%-ной относительной влажности в течение 6 месяцев (Фиг. 9). Это продемонстрировало то, что соединение Формулы I оставалось в аморфном состоянии при хранении на протяжении всего его срока хранения, т.е. оно было физически стабильным при хранении.
Claims (11)
1. Пероральная твердая лекарственная форма для ингибирования тирозинкиназы Abl, содержащая:
смесь терапевтически эффективного количества соединения Формулы I
и плавкого полимерного носителя,
где плавкий полимерный носитель представляет собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля;
где указанная смесь представляет собой аморфную дисперсию и
где указанная аморфная дисперсия находится в измельченной форме, в которой все частицы имеют размер менее 500 микрометров.
2. Пероральная твердая лекарственная форма по п. 1, в которой массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I составляет примерно 7:1.
3. Пероральная твердая лекарственная форма по п. 1, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из одного или более из скользящего вещества, разбавителя и разрыхлителя.
4. Пероральная твердая лекарственная форма по п. 3, где указанная лекарственная форма представляет собой капсулу, заполненную аморфной дисперсией и фармацевтически приемлемым эксципиентом.
5. Пероральная твердая лекарственная форма по п. 4, в которой содержание деградационных примесей, таких как N'-(2-хлор-6-метил-бензоил)гидразин 3-(1-гидрокси-хинолин-3-илэтинил)-4-метил-бензойной кислоты и 4-метил-3-хинолин-3-илэтинил-бензойная кислота, составляет не более 0,2% от массы соединения Формулы I при хранении при 25°С и относительной влажности 60% в течение 24 месяцев.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201721005414 | 2017-03-15 | ||
IN201721005414 | 2017-03-15 | ||
PCT/IN2018/050146 WO2018167802A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | Novel amorphous dispersion of 4-methyl-3-quinolin-3-ylethynyl-benzoic acid n'-(2-chloro-6-methyl-benzoyl) hydrazide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019132068A RU2019132068A (ru) | 2021-04-15 |
RU2019132068A3 RU2019132068A3 (ru) | 2021-06-22 |
RU2777569C2 true RU2777569C2 (ru) | 2022-08-08 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200870514A1 (ru) * | 2006-05-08 | 2009-04-28 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Ацетиленовые гетероарильные соединения |
WO2012098416A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors |
WO2015071394A1 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Dsm Ip Assets B.V. | Formulation of sparingly soluble compounds by hot-melt extrusion |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200870514A1 (ru) * | 2006-05-08 | 2009-04-28 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Ацетиленовые гетероарильные соединения |
WO2012098416A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors |
WO2015071394A1 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Dsm Ip Assets B.V. | Formulation of sparingly soluble compounds by hot-melt extrusion |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Van den Mooter, G.: "The use of amorphous solid dispersions: A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate", Drug Discovery Today: Technologies, 2012, 9(2), с.е79-e85. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2440119C2 (ru) | Твердые применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества | |
JP2023027309A (ja) | 4-メチル-3-キノリン-3-イルエチニル-安息香酸n’-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル)ヒドラジドの新規非晶質分散体 | |
ES2526415T3 (es) | Comprimidos farmacéuticos de aripiprazol cristalino de tipo II | |
JP4875001B2 (ja) | アリピプラゾールの湿式造粒医薬組成物 | |
US10507204B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide | |
WO2015124995A1 (en) | Solid dosage forms of rivaroxaban | |
JP2020532559A (ja) | 経口投与可能なhifプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の共結晶 | |
WO2007100614A2 (en) | STABLE NON-CRYSTALLINE FORMULATION COMPRISING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR | |
CA2617211A1 (en) | Amorphous aprepitant coprecipitates | |
Shoormeij et al. | Preparation and physicochemical characterization of meloxicam orally fast disintegration tablet using its solid dispersion | |
EA023286B1 (ru) | Способ получения полиморфной формы i эторикоксиба | |
EA017941B1 (ru) | Суспензия, содержащая микрочастицы эзетимиба | |
EA017553B1 (ru) | Гидробромид ивабрадина | |
BR112012002069B1 (pt) | processo para a fabricação de um granulado contendo ezetimibe microcristalino | |
RU2777569C2 (ru) | Новая аморфная дисперсия n'-(2-хлор-6-метил- бензоил)гидразида 4-метил-3-хинолин-3-илэтинил-бензойной кислоты | |
RU2768887C2 (ru) | Новая аморфная дисперсия (5-{ 5-[n'-(2-хлор-6-метилбензоил)гидразинокарбонил]-2-метил-фенилэтинил} -пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты | |
JP6375045B2 (ja) | 2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤 | |
WO2009123169A1 (ja) | アミド誘導体含有医薬組成物 | |
EP3095443A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising deferasirox | |
WO2022049075A1 (en) | Amorphous solid dispersion of darolutamide | |
RU2673228C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию тадалафила | |
WO2024096838A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising solid dispersion of empagliflozin | |
WO2019138424A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide | |
GR20150100471A (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον απρεπιταντη και μεθοδος παρασκευης αυτου |