RU2757002C2 - Композиции химерного поксвируса и их применение - Google Patents

Композиции химерного поксвируса и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2757002C2
RU2757002C2 RU2019106319A RU2019106319A RU2757002C2 RU 2757002 C2 RU2757002 C2 RU 2757002C2 RU 2019106319 A RU2019106319 A RU 2019106319A RU 2019106319 A RU2019106319 A RU 2019106319A RU 2757002 C2 RU2757002 C2 RU 2757002C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
strain
nucleic acid
poxvirus
acid sequence
vaccinia virus
Prior art date
Application number
RU2019106319A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019106319A3 (ru
RU2019106319A (ru
Inventor
Юман ФОНГ
Наньхай ЧЭНЬ
Original Assignee
Сити Оф Хоуп
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сити Оф Хоуп filed Critical Сити Оф Хоуп
Publication of RU2019106319A publication Critical patent/RU2019106319A/ru
Publication of RU2019106319A3 publication Critical patent/RU2019106319A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2757002C2 publication Critical patent/RU2757002C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/24011—Poxviridae
    • C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
    • C12N2710/24121—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/24011—Poxviridae
    • C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
    • C12N2710/24132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/24011—Poxviridae
    • C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
    • C12N2710/24141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/24143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/24011—Poxviridae
    • C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
    • C12N2710/24151—Methods of production or purification of viral material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к биотехнологии. Описан химерный поксвирус для лечения рака, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент. Также описана нуклеиновая кислота, кодирующая химерный поксвирус и фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество химерного поксвируса. Представлен способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количество химерного поксвируса. Изобретение расширяет арсенал средств для борьбы с раком. 4 н. и 63 з.п. ф-лы, 57 ил., 5 табл., 9 пр.

Description

Ссылки на родственные заявки
[0001] В настоящей заявке испрашивается приоритет по временной заявке США №62/372408, поданной 9 августа 2016 года, и временной заявке США №62/519010, поданной 13 июня 2017 года, которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки для любых целей.
Ссылка на «список последовательностей», таблицу или приложение к списку компьютерных программ, представленных в файле ascii.
[0002] Список последовательностей, записанный в файле 48440-606001WO_ST25, создан 8 августа 2017 года, 696 239 байт, формат компьютера IBM-PC, операционная система MS-Windows, включен настоящим посредством ссылки.
Уровень техники
[0003] Рак является второй ведущей причиной смерти в США. В последние годы был достигнут значительный прогресс в иммунотерапии рака, включая ингибиторы иммунных контрольных точек, Т-клетки с химерными антигенными рецепторами и онколитические вирусы. Онколитические вирусы представляют собой встречающиеся в природе или генетически модифицированные вирусы, которые инфицируют, размножаются и, в конечном итоге, убивают раковые клетки, оставляя здоровые клетки неповрежденными. Однако клинические преимущества онколитических вирусов в качестве самостоятельных видов лечения остаются ограниченными. В данной области техники необходимы новые композиции, использующие преимущества полезных свойств онколитических вирусов, при этом максимально повышающие безопасность и клинические результаты. В данном документе, среди прочего, раскрыты решения этих и других проблем в данной области техники.
Сущность изобретения
[0004] В одном аспекте изобретение относится к химерному поксвирусу, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты включает фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, включающей штамм Brighton вируса коровьей оспы, штамм Herman поксвируса енотов, штамм Utrecht поксвируса кроликов, штамм WR вируса осповакцины, штамм IHD вируса осповакцины, штамм Elstree вируса осповакцины, штамм CL вируса осповакцины, штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамм AS вируса осповакцины, штамм NZ2 орф-вируса и штамм TJS псевдопоксвируса коров.
[0005] В одном аспекте изобретение относится к выделенной нуклеиновой кислоте, кодирующей химерный поксвирус, который описан в настоящем описании.
[0006] В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество химерного поксвируса, который описан в настоящем описании.
[0007] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения рака у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества химерного поксвируса, который описан в настоящем описании, с осуществлением, тем самым, лечения рака у пациента. В вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почек, лейкоз, рак легкого, меланому, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак мозга, рак печени, рак желудка или саркому.
[0008] В другом аспекте изобретение относится к способу получения химерного поксвируса, включающему: инфицирование клетки по меньшей мере двумя штаммами поксвируса, выбранными из группы, включающей штамм Brighton вируса коровьей оспы, штамм Herman поксвируса енотов, штамм Utrecht поксвируса кроликов, штамм WR вируса осповакцины, штамм IHD вируса осповакцины, штамм Elstree вируса осповакцины, штамм CL вируса осповакцины, штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамм AS вируса осповакцины, штамм NZ2 орф-вируса и штамм TJS псевдопоксвируса коров; и обеспечение возможности репликации по меньшей мере двух штаммов поксвируса, с получением тем самым химерного поксвируса.
[0009] В одном аспекте изобретение относится к способу ингибирования клеточной пролиферации клетки, включающему приведение в контакт клетки с химерным поксвирусом, как описано в настоящем описании.
[0010] В одном аспекте изобретение относится к химерному поксвирусу, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0011] В другом аспекте изобретение относится к химерному поксвирусу, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0012] В другом аспекте изобретение относится к химерному поксвирусу, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0013] В другом аспекте изобретение относится к химерному поксвирусу, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 3, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0014] В одном аспекте изобретение относится к химерному поксвирусу, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; (iii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iv) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0015] В другом аспекте изобретение относится к химерному поксвирусу, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; (iii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iv) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0016] В другом аспекте изобретение относится к химерному поксвирусу, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; (iii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iv) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0017] В другом аспекте изобретение относится к химерному поксвирусу, содержащему последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 3, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; (iii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iv) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
Краткое описание чертежей
[0018] ФИГ. 1. Изоляты новых химерных ортопоксвирусов #33 (SEQ ID NO: 1) и #17 (SEQ ID NO: 3) демонстрируют превосходную способность уничтожать раковые клетки по сравнению с родительскими индивидуальными штаммами вируса дикого типа и контрольными вирусами GLV-1h68 и OncoVEX GFP.
[0019] ФИГ. 2. Изолят нового химерного парапоксвируса #189 (SEQ ID NO: 2) демонстрирует превосходную способность уничтожать раковые клетки по сравнению с родительскими индивидуальными штаммами вируса дикого типа и контрольными вирусами GLV-1h68 и OncoVEX GFP.
[0020] ФИГ. 3. Изоляты новых химерных ортопоксвирусов #17 (SEQ ID NO: 3) и #33 (SEQ ID NO: 1) демонстрируют мощную способность уничтожать раковые клетки в клеточных линиях рака поджелудочной железы по сравнению с их родительскими штаммами вируса и контрольными вирусами GLV-1h68 и OncoVEX GFP.
[0021] ФИГ. 4. Изолят нового химерного парапоксвируса #189 (SEQ ID NO: 2) демонстрирует мощную способность уничтожать раковые клетки в клеточных линиях рака поджелудочной железы по сравнению с их родительскими штаммами вируса и контрольными вирусами GLV-1h68 и OncoVEX GFP.
[0022] ФИГ. 5A-5C. Изоляты новых химерных вирусов #33 (SEQ ID NO: 1) и #189 (SEQ ID NO: 2) демонстрируют превосходную способность уничтожать клетки в клеточных линиях рака желудка. Раковые клетки инфицировали каждым вирусом при MOI 0,01, 0,1 и 1,0, Жизнеспособность клеток через 96 часов после инфицирования наносили на график в зависимости от MOI в клеточных линиях рака желудка MKN-45 (Фиг. 5A), OCUM-2M (Фиг. 5B) и KATO-3 (Фиг. 5C).
[0023] ФИГ. 6A-6D. Цитотоксический эффект HOV-189 (SEQ ID NO: 2) in vitro зависит как от времени, так и от дозы в клеточных линиях трижды негативного рака молочной железы. (Фиг. 6A) Hs578T. LD50, MOI 0,396 (SD 0,113), (Фиг. 6B) BT549. LD50, MOI 1,636 (SD 0,539), (Фиг. 6C) MDA-MB-468. LD50, MOI 0,185 (SD 0,071), (Фиг. 6D) MDA-MB-231. LD50, MOI 1,712 (SD 1,263). LD 50 (через 96 ч), средняя летальная доза; MOI, множественность заражения; SD, стандартное отклонение.
[0024] ФИГ. 7. Репликация HOV-189 (SEQ ID NO: 2) в клеточных линиях трижды негативного рака молочной железы. Эффективная репликация вируса происходила in vitro в клеточных линиях BT549, Hs578T и MDA-MB-231 при низкой множественности заражения (MOI 0,01). Репликация HOV-189 в MDA-MB-468 была низкой при MOI 0,01. При MOI 10 репликация HOV-189 в MDA-MB-468 оставалась почти на два порядка ниже, чем трех других клеточных линий.
[0025] ФИГ. 8. Интратуморальная инъекция HOV-189 (SEQ ID NO: 2) в ксенотрансплантаты MDA-MB-468 эффективно уменьшает относительный размер опухоли в дозах, составляющих всего 103 БОЕ на опухоль, по сравнению с контролем. Опухоли инъецировали PBS (контроль), 103 БОЕ на опухоль, 104 БОЕ на опухоль или 105 БОЕ на опухоль при исходном объеме опухоли, составляющем приблизительно 100-150 мм3. Размер опухоли измеряли приблизительно каждые 3 дня, и эффект обработки был устойчивым через 6 недель после инъекции.
[0026] ФИГ. 9. Не наблюдали значительного снижения относительной массы тела у голых мышей, обработанных интратуморальной инъекцией HOV-189 (SEQ ID NO: 2), по сравнению с инъецированными PBS контролями. Массу тела измеряли приблизительно каждые 3 дня.
[0027] ФИГ. 10A-10C. HOV-189 (SEQ ID NO: 2) инфицирует опухоли MDA-MB-468 in vivo. Иммунофлуоресцентное обнаружение поликлонального антитела против орф-вируса демонстрирует вирусную инфекцию опухолевой ткани ксенотрансплантата MDA-MB-468, собранной через 1 неделю после интратуморальной инъекции HOV-189. (Фиг. 10A) Контрольная опухоль, 10X, (Фиг. 10B) Опухоль из группы обработки 105 БОЕ, 10X, (Фиг. 10C) Опухоль из группы обработки 105 БОЕ, 60X. (ORF и контрастный краситель DAPI).
[0028] ФИГ. 11. Интратуморальная инъекция HOV-189 (SEQ ID NO: 2) оказывает туморостатическое действие на отдаленную неинъецированную опухоль. Вторые опухоли молочной железы, полученные в ксенотрансплантатах MDA-MB-468, обрабатывали одной интратуморальной инъекцией HOV-189 при 105 БОЕ, тогда как четвертые опухоли молочной железы не инъецировали. Контрольные опухоли инъецировали PBS. Размер опухоли измеряли приблизительно каждые 3 дня.
[0029] ФИГ. 12A-12L. Анализ цитотоксичности проводили на клеточных линиях рака PANC-1, MiaPaCa-2, BxPC-3, SU.86.86, Capan-1 и AsPC-1 посредством культивирования 3×103 раковых клеток на лунку в 100 мкл RPMI, 5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов. 20 мкл вируса, как указано, затем добавляли при множественности заражения (MOI) 1, 0,1 и 0,01. Ежедневный анализ жизнеспособности клеток проводили, добавляя 20 мкл CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay во все лунки и считывая колориметрические показатели после 1 часа инкубации. Результаты эксперимента стандартизировали только для среды и контроля с MOI 0. Этот эксперимент повторяли в трех повторах. Представлены графики, показывающие процент выживания клеток с течением времени для PANC-1 (Фиг. 12A), MiaPaCa-2 (Фиг. 12C), BxPC-3 (Фиг. 12E), SU.86.86 (Фиг. 12G), Capan-1 (Фиг. 12I) и AsPC-1 (Фиг. 12K), обработанных #33 при MOI 1, 0,1 или 0,01. Также представлены столбиковые диаграммы, сравнивающие процент выживаемости клеток через 120 часов для раковых клеток PANC-1 (Фиг. 12B), MiaPaCa-2 (Фиг. 12D), BxPC-3 (Фиг. 12F), SU.86.86 (Фиг. 12H), Capan-1 (Фиг. 12J) и AsPC-1 (Фиг. 12L), обработанных вирусом, как указано. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, как указано, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени. Для SU.86.86 (Фиг. 12H) статистический анализ проводили, используя непарный t-тест для каждой MOI.
[0030] ФИГ. 13A-13L. Кривую репликации вируса строили на клеточных линиях рака PANC-1, MiaPaCa-2, BxPC-3, SU.86.86, Capan-1, и AsPC-1 посредством культивирования клеток при 5×105 клеток на лунку в 2 мл RPMI, 10% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов в трех повторах. Затем среды аспирировали, и добавляли #33, OncoVEX GFP, GLV-1h68 или #189 при множественности заражения (MOI) 0,01 в 500 мкл RPMI, 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 1 часа, встряхивая каждые 20 минут. Через один час среды аспирировали, и добавляли 1,5 мл RPMI, 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика. Через 24, 48 и 72 часа собирали клетки и супернатант, и после трех циклов заморозки и оттаивания выполняли серийные разведения в двух повторах. Этот эксперимент повторяли в двух повторах. Представленные графики демонстрируют БОЕ/миллион клеток с течением времени для раковых клеток PANC-1 (Фиг. 13A), MiaPaCa-2 (Фиг. 13C), BxPC-3 (Фиг. 13E), SU.86.86 (Фиг. 13G), Capan-1 (Фиг. 13I) и AsPC-1 (Фиг. 13K), обработанных вирусом, как указано. Также представлены столбиковые диаграммы, сравнивающие БОЕ/миллион клеток в каждый момент времени для каждого вируса в раковых клетках, обработанных PANC-1 (Фиг. 13B), MiaPaCa-2 (Фиг. 13D), BxPC-3 (Фиг. 13F), SU.86.86 (Фиг. 13H), Capan-1 (Фиг. 13J) и AsPC-1 (Фиг. 13L). Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0031] ФИГ. 14A-14C. Восемнадцати самкам бестимусных голых мышей Nude-Foxn1nu (Envigo, Indianapolis, IN) имплантировали 2×106 двусторонних боковых опухолей MiaPaCa-2. Как только размеры опухоли достигали 400 мм3, в левостороннюю опухоль инъецировали 50 мкл PBS (3 мыши), #33 (5 мышей), #33-(SE)hNIS или #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t (5 мышей) при приблизительно 1×105 БОЕ/доза. Чистое процентное изменение массы (Фиг. 14A) и процентное изменение (Фиг. 14B) инъецированных опухолей и процентное изменение неинъецированных опухолей (FID. 14C) регистрировали два раза в неделю в течение 43 дней.
[0032] ФИГ. 15A-15C. Двадцати шести самкам бестимусных голых мышей Nude-Foxn1nu (Envigo, Indianapolis, IN) имплантировали 1,25×106 двусторонних боковых опухолей PANC-1. Как только размеры опухоли достигали приблизительно 250 мм3, в левостороннюю опухоль инъецировали 50 мкл PBS (4 мыши), #33 (6 мышей), #33-(SE)hNIS (6 мышей), #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t (5 мышей) или #33-(H5)Fluc2 при приблизительно 1×103 БОЕ/доза. Чистое процентное изменение массы (Фиг. 15A) и процентное изменение (Фиг. 15B) инъецированных опухолей и процентное изменение неинъецированных опухолей (Фиг. 15C) регистрировали два раза в неделю в течение 43 дней.
[0033] ФИГ. 16. Два раза в неделю одной контрольной PBS-мыши и 3 инъецированным #33-(H5)Fluc2 мышам интраперитонеально инъецировали 4,28 мг люциферина в 150 мкл PBS. Через 7 минут получали люциферазную визуализацию при стандартной выдержке. Относительную единицу регистрировали в каждый момент времени и анализировали относительно контрольных мышей PBS в качестве исходного уровня.
[0034] ФИГ. 17A-17D. Анализ цитотоксичности проводили на клеточных линиях рака HT-29 и HCT-116 посредством культивирования клеток при 3×103 на лунку в 100 мкл среды МакКоя 5А, 5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов. 20 мкл вируса, либо #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, либо #189, затем добавляли при множественности заражения (MOI) 1, 0,1 и 0,01. Ежедневный анализ жизнеспособности клеток проводили, добавляя 20 мкл CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay во все лунки и считывая колориметрические показатели после 1 часа инкубации. Результаты эксперимента стандартизировали только для среды и контроля с MOI 0. Этот эксперимент повторяли в трех повторах. Представлены графики, показывающие процент выживания клеток с течением времени для HT-29 (Фиг. 17A) и HCT-116 (Фиг. 17C), обработанные #33 при MOI 1, 0,1 или 0,01. Также представлены столбиковые диаграммы, сравнивающие процент выживаемости клеток через 120 часов для раковых клеток HT-29 (Фиг. 17B) и HCT-116 (Фиг. 17D), обработанных вирусом, как указано. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0035] ФИГ. 18A-18F. Анализ цитотоксичности проводили на клеточных линиях рака SW620, SW480 и COLO 320DM посредством культивирования клеток при 3×103 на лунку в 100 мкл RPMI, 5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов. 20 мкл вируса, либо #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, либо #189 затем добавляли при множественности заражения (MOI) 1, 0,1 и 0,01. Ежедневный анализ жизнеспособности клеток проводили, добавляя 20 мкл CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay во все лунки и считывая колориметрические показатели после 1 часа инкубации. Результаты эксперимента стандартизировали только для среды и контроля с MOI 0. Этот эксперимент повторяли в трех повторах. Представлены графики, показывающие процент выживания клеток с течением времени для SW620 (Фиг. 18A), SW480 (Фиг. 18C) и COLO 320DM (Фиг. 18E), обработанных #33 при MOI 1, 0,1 или 0,01. Также представлены столбиковые диаграммы, сравнивающие процент выживаемости клеток через 120 часов для раковых клеток SW620 (Фиг. 18B), SW480 (Фиг. 18D) и COLO 320DM (Фиг. 18F), обработанных вирусом, как указано. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени. «NS» над сравниваемым столбиком означает «несущественно».
[0036] ФИГ. 19A-19B. Анализ цитотоксичности проводили на клеточной линии рака LoVo посредством культивирования клеток при 3×103 на лунку в 100 мкл среды F-12K, 5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов. 20 мкл вируса, либо #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, либо #189 затем добавляли при множественности заражения (MOI) 1, 0,1 и 0,01. Ежедневный анализ жизнеспособности клеток проводили, добавляя 20 мкл CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay во все лунки и считывая колориметрические показатели после 1 часа инкубации. Результаты эксперимента стандартизировали только для среды и контроля с MOI 0. Этот эксперимент повторяли в трех повторах. На ФИГ. 19A показан процент выживаемости клеток с течением времени для раковых клеток LoVo, обработанных #33 при MOI 1, 0,1 или 0,01. На ФИГ. 19B показана столбиковая диаграмма, сравнивающая процент выживаемости клеток через 120 часов для раковых клеток LoVo, обработанных вирусом, как указано. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени. «NS» над сравниваемым столбиком означает «несущественно».
[0037] ФИГ. 20A-20D. Кривую репликации вируса строили на клеточных линиях рака HT-29 и HCT-116 посредством культивирования клеток при 5×105 клеток на лунку в 2 мл среды МакКоя 5А, 10% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов в трех повторах. Затем среды аспирировали, и добавляли #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68 или #189 при множественности заражения (MOI) 0,01 в 500 мкл среды МакКоя 5А, 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 1 часа, встряхивая каждые 20 минут. Через один час среды аспирировали, и добавляли 1,5 мл среды МакКоя 5А, 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика. Через 24, 48 и 72 часа собирали клетки и супернатант, и после трех циклов заморозки и оттаивания выполняли серийные разведения в двух повторах. Этот эксперимент повторяли в двух повторах. Представленные графики демонстрируют БОЕ/миллион клеток с течением времени для HT-29 (Фиг. 20A) и HCT-116 (Фиг. 20C). Также представлены столбиковые диаграммы, сравнивающие БОЕ/миллион клеток в каждый момент времени для каждого вируса в раковых клетках, обработанных HT-29 (Фиг. 20B) и HCT-116 (Фиг. 20D). Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0038] ФИГ. 21A-21D. Кривую репликации вируса строили на клеточных линиях рака SW620 и SW480 посредством культивирования клеток при 5×105 клеток на лунку в 2 мл RPMI, 10% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов в трех повторах. Затем среды аспирировали, и добавляли #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, или #189 при множественности заражения (MOI) 0,01 в 500 мкл RPMI 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 1 часа, встряхивая каждые 20 минут. Через один час среды аспирировали, и добавляли 1,5 мл RPMI, 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика. Через 24, 48 и 72 часа собирали клетки и супернатант, и после трех циклов заморозки и оттаивания выполняли серийные разведения в двух повторах. Этот эксперимент повторяли в двух повторах. Представленные графики демонстрируют БОЕ/миллион клеток с течением времени для SW620 (Фиг. 21A) и SW480 (Фиг. 21C). Также представлены столбиковые диаграммы, сравнивающие БОЕ/миллион клеток в каждый момент времени для каждого вируса в раковых клетках, обработанных SW620 (Фиг. 21B) и SW480 (Фиг. 21D). Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0039] ФИГ. 22. Иммуногистохимический анализ раковых клеток HCT-116, инфицированных вирусом #33 или #33-(SE)hNIS. Изображения получены через 24 ч после инъекции с MOI 0,01.
[0040] ФИГ. 23. Иммуногистохимический анализ HT-29 раковых клеток, инфицированных вирусом #33 или #33-(SE)hNIS. Изображения получены через 24 ч после инъекции с MOI 0,01.
[0041] ФИГ. 24. Четырнадцати самкам бестимусных голых мышей Nude-Foxn1nu (Envigo, Indianapolis, IN) имплантировали 5×106 клеток HT-29 на двусторонние боковые опухоли. Как только размеры опухоли достигали приблизительно 200 мм3, в обе опухоли инъецировали 50 мкл PBS (4 мыши), #33 (5 мышей) или #33-(H5)Fluc2 (5 мышей) при приблизительно 1×105 БОЕ/доза. Чистое процентное изменение массы и процентное изменение опухолей регистрировали два раза в неделю в течение 42 дней. На ФИГ. 24 показан процент изменения опухоли HT-29 с течением времени. Значимое различие в процентном изменении объема опухоли отметили при сравнении контроля PBS как с #33 (3 мыши), так и #33-(H5)Fluc2 (p=0,02 и p=0,03, соответственно).
[0042] ФИГ. 25. Два раза в неделю одной контрольной PBS-мыши и 3 инъецированным #33-(H5)Fluc2 мышам инъецировали 4,28 мг люциферина в 150 мкл PBS интраперитонеально. Через 7 минут люциферазную визуализацию получали при стандартной выдержке. Относительную единицу регистрировали в каждый момент времени и анализировали относительно контрольных мышей PBS в качестве исходного уровня.
[0043] ФИГ. 26. Девятнадцати самкам бестимусных голых мышей Nude-Foxn1nu (Envigo, Indianapolis, IN) имплантировали 5×106 двусторонних боковых опухолей HCT-116. Как только размеры опухоли достигали приблизительно 200 мм3, в обе опухоли инъецировали 50 мкл PBS (2 мыши), #33 (3 мыши), #33-(SE)hNIS или #33-(H5)Fluc2 при приблизительно 1×105 БОЕ/доза. Чистое процентное изменение массы и процентное изменение опухолей регистрировали два раза в неделю в течение 42 дней. На ФИГ. 25 показан процент изменения опухоли HCT-116 с течением времени. Значимое различие в процентном изменении объема опухоли отметили при сравнении контроля PBS с #33 (3 мыши), #33-(SE)hNIS и #33-(H5)Fluc2 (p=0,0002, p=0,0001 и p=0,0002, соответственно).
[0044] ФИГ. 27. Два раза в неделю одной контрольной PBS-мыши и 3 инъецированным #33-(H5)Fluc2 мышам интраперитонеально инъецировали 4,28 мг люциферина в 150 мкл PBS. Через 7 минут люциферазную визуализацию получали при стандартной выдержке. Относительную единицу регистрировали в каждый момент времени и анализировали относительно контрольных мышей PBS в качестве исходного уровня.
[0045] ФИГ. 28A-28C. Опосредованная онколитическим вирусом цитотоксичность в клетках рака легких и фибробластах легких через 72 ч после инъекции. 5000 клеток A549, H2199 или HF1 фибробластов культивировали в каждой лунке 96-луночного планшета. На следующий день клетки инфицировали различными вирусами (#33, #33-(H5)Emerald, #189, GLV-1h68, OncoVEXGFP) с указанной множественностью заражения (MOI; 0, 0,001, 0,01, 0,1, 1 MOI) или псевдоинфицировали. Жизнеспособность клеток определяли, используя CellTiter96AQueous One Solution (Promega; Cat#G3581) через 72 часа после инъекции. Выживаемость инфицированных клеток A549 (Фиг. 28A), клеток H2199 (Фиг. 28B) или фибробластов HF1 (Фиг. 28C) вычисляли по отношению к выживаемости псевдоинфицированных клеток.
[0046] ФИГ. 29. GFP-изображения по дням для ксенотранстплантантной модели А549 после однократной инъекции 1000 БОЕ вируса (#33-(H5)Emerald, GLV-1h68 или OncoVEXGFP интратуморально), как указано, в правую опухоль.
[0047] ФИГ. 30. Масса мышей по дням для ксенотранстплантантной модели А549. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток А549 мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3), и в правостороннюю опухоль каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, контроль PBS) или интраперитонеально (i.p.) инъецировали #33-(H5)Emerald. Мышей взвешивали два раза в неделю, и показано процентное изменение их массы. Каждая линия представляет массу отдельной мыши.
[0048] ФИГ. 31A-31B. Регрессия опухоли для ксенотранстплантантной модели А549. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток А549 мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3), и в правостороннюю опухоль каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, контроль PBS), или интраперитонеально (i.p.) инъецировали #33-(H5)Emerald. Объем инъецированной (Фиг. 31A) и неинъецированной (Фиг. 31B) опухоли измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули. Каждая линия представляет объем опухоли отдельной мыши.
[0049] ФИГ. 32. Объем инфицированных вирусом опухолей в ксенотранстплантантной модели А549. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток А549 мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3), и в правостороннюю опухоль каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, контроль PBS), или интраперитонеально (i.p.) инъецировали #33-(H5)Emerald. Объем опухолей измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули. Каждая линия представляет средний объем инъецированных опухолей в отдельных группах обработки со стандартным отклонением. Статистический анализ: однофакторный дисперсионный анализ на 24 день (*=p<0,05).
[0050] ФИГ. 33. Объем неинъецированных опухолей в ксенотранстплантантной модели А549. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток А549 мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3), и в правостороннюю опухоль каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, контроль PBS), или интраперитонеально (i.p.) инъецировали #33-(H5)Emerald. Объем опухолей для неинъецированной опухоли измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули. Каждая линия представляет средний объем инъецированных опухолей в отдельных группах обработки со стандартным отклонением. Статистический анализ: однофакторный дисперсионный анализ на 24 день (*=p<0,05).
[0051] ФИГ. 34A-34B. Кратность изменения объема опухоли. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток А549 мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3), и в правостороннюю опухоль каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, контроль PBS), или интраперитонеально (i.p.) инъецировали #33-(H5)Emerald. Объем опухолей измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули. Кратность изменения объема опухоли для инъецированных (Фиг. 34A) и неинъецированных (Фиг. 34B) опухолей вычисляли путем нормализации объемов опухоли в различные моменты времени объемами опухоли в момент инъекции вируса (т.е. 0 день). На ФИГ. 34A-34B каждая линия представляет средний объем опухоли в отдельных группах обработки со стандартным отклонением. Статистический анализ: однофакторный дисперсионный анализ на 24 день (*=p<0,05).
[0052] ФИГ. 35A-35B. Биораспределение вирусов в инъецированных и неинъецированных опухолях (модель А549). Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток А549 мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3), и только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP). Через шесть дней после инъекции вируса производили сбор опухолей и нормальных органов. Собранные ткани взвешивали, измельчали на мелкие кусочки и гомогенизировали в 1 мл PBS, используя гомогенизатор Bullet Blender Gold. Гомогенаты подвергали 3 циклам замораживания-оттаивания с последующей обработкой ультразвуком в течение 1 минуты. Гомогенаты центрифугировали при 1000 об/мин в течение 3 минут, а супернатанты собирали. Супернатанты серийно разводили и определяли титр вируса, используя стандартный анализ бляшкообразования. На ФИГ. 35A показаны БОЕ/г опухоли для каждого вируса в инъецированной опухоли. На ФИГ. 35B показаны БОЕ/г опухоли для каждого вируса в неинъецированной опухоли.
[0053] ФИГ. 36. Титр вирусов в яичниках мышей (модель А549). Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток А549 мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3), и только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VEC™). Через шесть дней после инъекции вируса производили сбор опухолей и нормальных органов. Собранные ткани взвешивали, измельчали на мелкие кусочки и гомогенизировали в 1 мл PBS, используя гомогенизатор Bullet Blender Gold. Гомогенаты подвергали 3 циклам замораживания-оттаивания с последующей обработкой ультразвуком в течение 1 минуты. Гомогенаты центрифугировали при 1000 об/мин в течение 3 минут, а супернатанты собирали. Супернатанты серийно разводили и определяли титр вируса, используя стандартный анализ бляшкообразования. На ФИГ. 36 показаны БОЕ/г ткани (яичников) для каждого вируса. Не обнаружено (ND).
[0054] ФИГ. 37. Титр вирусов в крови через 20 дней после инъекции вируса. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток А549 мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3), и только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VEC™). Кровь брали у мышей (n=3) путем пункции лицевой вены. После 3 циклов замораживания и оттаивания кровь серийно разводили, и определяли титр вируса, используя стандартный анализ бляшкообразования. На ФИГ. 37 показаны БОЕ/мл крови для каждого инъецированного вируса. Не обнаружено (ND).
[0055] ФИГ. 38. Химерный вирус #33 более эффективен, чем родительские вирусы, в уничтожении клеток рака легких (A549). Анализ цитотоксичности: 5000 клеток культивировали в каждой лунке 96-луночного планшета. На следующий день клетки инфицировали химерным вирусом #33 или родительскими вирусами с указанной множественностью заражения (MOI), или псевдоинфицировали. Жизнеспособность клеток определяли, используя CellTiter96AQueous One Solution (Promega; Cat#G3581), через 72 часа после инъекции. Выживаемость инфицированных клеток вычисляли относительно выживаемости псевдоинфицированных клеток.
[0056] ФИГ. 39. Изменение массы тела после обработки. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 103 БОЕ указанных вирусов интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Мышей взвешивали два раза в неделю, и процентное изменение их массы наносили на график. Каждая линия представляет массу отдельной мыши.
[0057] ФИГ. 40. Регрессия опухоли. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 103 БОЕ указанных вирусов интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Объем опухолей (и инъецированных, и неинъецированных) измеряли два раза в неделю, используя цифровой штангенциркуль (объем={(длина)2× ширина/2}. Каждая линия представляет объем опухоли отдельной мыши.
[0058] ФИГ. 41. Титр вирусов в инъецированных и неинъецированных опухолях через 7 дней после инъекции. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 103 БОЕ указанных вирусов интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Через шесть дней после инъекции вируса производили сбор опухолей и нормальных органов. Собранные ткани взвешивали, измельчали на мелкие кусочки и гомогенизировали в 1 мл PBS, используя гомогенизатор Bullet Blender Gold. Гомогенаты подвергали 3 циклам замораживания-оттаивания с последующей обработкой ультразвуком в течение 1 минуты. Гомогенаты центрифугировали при 1000 об/мин в течение 3 минут, а супернатанты собирали. Супернатанты серийно разводили, и определяли титр вируса, используя стандартный анализ бляшкообразования.
[0059] ФИГ. 42. Биораспределение вирусов. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 103 БОЕ указанных вирусов интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Через шесть дней после инъекции вируса производили сбор опухолей и нормальных органов. Собранные ткани взвешивали, измельчали на мелкие кусочки и гомогенизировали в 1 мл PBS, используя гомогенизатор Bullet Blender Gold. Гомогенаты подвергали 3 циклам замораживания-оттаивания с последующей обработкой ультразвуком в течение 1 минуты. Гомогенаты центрифугировали при 1000 об/мин в течение 3 минут, а супернатанты собирали. Супернатанты серийно разводили и определяли титр вируса, используя стандартный анализ бляшкообразования.
[0060] ФИГ. 43. Титр вирусов в крови инъецированных мышей. Кровь брали из лицевой вены мышей с опухолью А549 в различные моменты времени после интратуморальной инъекции 1000 БОЕ указанных вирусов. Вирус в образцах крови титровали, используя стандартную методику анализа бляшкообразования. В моче до 10 дня после инъекции вирусов не обнаружили.
[0061] ФИГ. 44. Выживаемость мышей после инъекции вирусов. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 103 БОЕ указанных вирусов интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Объем опухоли измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули, и мышей подвергали эвтаназии, когда одна из двусторонних опухолей превышала опухолевую нагрузку (3000 мм3), или когда мыши слабели (потеря >20% массы тела) вследствие обработки вирусом.
[0062] ФИГ. 45A-45C. Сравнение цитотоксического потенциала химерного #33 и родительских поксвирусов в A549. ФИГ. 45A. MOI вирусов, необходимую для уничтожения 50% клеток A549 (LD50), рассчитывали для всех вирусов и сравнивали. ФИГ. 45B. Клетки инфицировали #33 или родительскими вирусами с MOI 0,03 БОЕ, и кратное увеличение титра вирусов относительно исходного вируса определяли через 24 часа после инъекции и сравнивали среди вирусов. ФИГ. 45C. Клетки A549 инфицировали вирусами, как на ФИГ. 45B, и супернатант из инфицированных лунок собирали через 12 и 18 ч после инъекции. Титр вирусов в супернатанте определяли посредством анализа бляшкообразования и сравнивали среди вирусов.
[0063] ФИГ. 46A-46B. Клетки A549 инфицировали #33 или #33-(H5)Emerald, который имеет ген J2R (TK), замещенный на (зеленую) кассету экспрессии Emerald, при различных MOI. ФИГ. 46A. 5000 клеток культивировали в каждой лунке 96-луночного планшета. На следующий день в клетки инфицировали химерный вирус #33 или #33-(H5)Emerald, который имеет ген J2R (TK), замещенный на (зеленую) кассету экспрессии Emerald, при различных MOI. Жизнеспособность клеток определяли, используя CellTiter96AQueous One Solution (Promega; Cat#G3581), через 72 часа после инъекции. Выживаемость инфицированных клеток вычисляли относительно выживаемости псевдоинфицированных клеток. ФИГ. 46B. Клетки A549 инфицировали #33 или #33-(H5) при MOI 0,03 БОЕ, и в указанные моменты времени определяли кратное увеличение титра вирусов относительно исходного вируса.
[0064] ФИГ. 47A-47B. ФИГ. 47A. Изображение: A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ) #33-(H5)Emerald или PBS интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. У мышей визуализировали зеленую флуоресценцию (возбуждение: 465 & эмиссия: 530 нм) два раза в неделю, используя оборудование для создания изображений у мелких животных (система визуализации LagoX), и изображения обрабатывали, используя программное обеспечение для обработки изображений AMIview. ФИГ. 47B. Среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) Emerald вычисляли для каждой опухоли в различные моменты времени, используя программное обеспечение для обработки изображений AMIview. Сравнивали среднюю MFI (n=5 мышей/группа) для инъецированных и неинъецированных опухолей.
[0065] ФИГ. 48A-48D. ФИГ. 48A. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=7), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ) #33-(H5)Emerald PBS интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Мышей взвешивали два раза в неделю, и процентное изменение их массы наносили на график. Каждая линия представляет массу отдельной мыши. ФИГ. 48B. Объем опухолей измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули (объем={(длина)2 × ширина/2}. Каждая линия представляет средний объем инъецированных опухолей в отдельной группе обработки с SD. Статистика: непарный Т-критерий; ****=p<0,0001. **33-GFP относится к животным, обработанным #33-(H5)Emerald. ФИГ. 48C. Объем опухоли для отдельных мышей в каждой группе обработки наносили на график. ФИГ. 48D. Мышей подвергали эвтаназии, когда одна из двусторонних опухолей превышала опухолевую нагрузку (3000 мм3), и кривую выживаемости для группы, обработанной вирусом, сравнивали кривой выживаемости группы, обработанной PBS. Статистика: логранговый критерий (Кокса-Мантеля); ****=p<0,0001.
[0066] ФИГ. 49A-49C. ФИГ. 49A. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 103 БОЕ указанных вирусов интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. На 7 и 56 день после инъекции вирусов 3 мышей из группы, обработанной вирусом, подвергали эвтаназии и производили сбор их органов, а также опухолей. Титры вирусов в извлеченных органах определяли посредством анализа бляшкообразования и сравнивали среди опухолей и органов. Статистика: Однофакторный дисперсионный анализ; ***=p<0,0001. ND = не определяется. ФИГ. 49B. Срезы опухолей (через 7 дней после инъекции вирусов) окрашивали на вирус осповакцины. Темное окрашивание представляет инфицированные вирусом области срезов опухолей. Каждый срез принадлежит отдельной мыши. ФИГ. 49D. Срезы опухолей, полученные на 7 день после инъекции вирусов, окрашивали на апоптозные клетки, используя In Situ Cell death detection Fluorescein (Roche). Для «положительного контроля» срезы опухолей обрабатывали рекомбинантной ДНКазой I (300 ед/мл) в течение 10 минут при комнатной температуре. Серый сигнал представляет апоптозные клетки.
[0067] ФИГ. 50. цитотоксичность in vitro в клетках OVCAR8 (через 72 ч после инъекции). 5000 клеток OVCAR8 (рака яичников человека) культивировали в каждой лунке 96-луночного планшета. На следующий день в клетки инфицировали химерный вирус #33 или #33 с делецией TK (#33/TK-), или вирусы #33 с целевыми последовательностями miR100 и Let-7c вставляли в основные вирусные гены E9L или D4R. Инфицирование проводили при указанных множественностях заражениях (MOI). Жизнеспособность клеток определяли, используя CellTiter96AQueous One Solution (Promega; Cat#G3581), через 72 часа после инъекции. Выживаемость инфицированных клеток вычисляли относительно выживаемости псевдоинфицированных клеток.
[0068] ФИГ. 51. Кинетика роста вирусов в клетках OVCAR8. OVCAR8 клетки инфицировали указанными вирусами при MOI 0,03 БОЕ в 6-луночных планшетах. Клеточные лизаты из инфицированных лунок собирали через 24, 48 и 72 ч после инъекции. Титры вирусов в клеточных лизатах определяли посредством анализа бляшкообразования, и кратное повышение титра вирусов относительно исходного вируса наносили на график.
[0069] ФИГ. 52. Процентное изменение массы мышей. OVCAR8, клетки рака яичников человека культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=8 для PBS и n=5 для всех других групп), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 105 БОЕ указанных вирусов или PBS интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Мышей взвешивали два раза в неделю, и процентное изменение их массы наносили на график. Каждая линия представляет массу отдельной мыши.
[0070] ФИГ. 53. Объем опухоли. OVCAR8, клетки рака яичников человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=8 для PBS и n=5 для всех других групп), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 105 БОЕ указанных вирусов или PBS интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Объем опухолей измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули (объем={(длина)2 × ширина/2}. Объем инъецированных вирусом и неинъецированных опухолей для каждой мыши в каждой группе обработки наносили на график.
[0071] ФИГ. 54A-54B. Средний объем опухоли для инъецированных и неинъецированных опухолей. OVCAR8, клетки рака яичников человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=8 для PBS и n=5 для всех других групп), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 105 БОЕ указанных вирусов или PBS интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Объем опухолей измеряли два раза в неделю, используя цифровой штангенциркуль (объем={(длина)2 × ширина/2}. Средний объем опухоли с SD для каждой группы обработки наносили на график. На ФИГ. 54A и 54B показан средний объем опухоли для инъецированных и неинъецированных опухолей, соответственно.
[0072] ФИГ. 55. Титры вирусов в органах через 7 дней после инъекции. OVCAR8, клетки рака яичников человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в PBS и матригеле 1:1 для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 105 БОЕ указанных вирусов интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. На 7 день после инъекции вирусов мыши подвергали эвтаназии, и производили сбор их органов, а также опухолей. Титры вирусов в извлеченных органах определяли посредством анализа бляшкообразования и сравнивали среди опухолей и органов. Примечание: в нормальных органах (легких, печени, яичниках, почках, селезенке и мозге) и неинъецированных опухолях вирус не обнаружен.
[0073] ФИГ. 56. miR100 в опухолях OVCAR8 и органах мышей. Бестимусных голых мышей-носителей ксенотрансплантатов OVCAR8 (n=3) подвергали эвтаназии, и производили сбор их органов, а также опухолей. Собранные ткани гомогенизировали, и выделяли суммарную РНК, используя miRNeasy mini kit (Qiagen). ПЦР в реальном времени проводили для определения уровней miR-100 в лизатах.
[0074] ФИГ. 57. Let-7c в опухолях OVCAR8 и органах мышей. Бестимусных голых мышей-носителей ксенотрансплантатов OVCAR8 (n=3) подвергали эвтаназии, и производили сбор их органов, а также опухолей. Собранные ткани гомогенизировали, и выделяли суммарную РНК, используя miRNeasy mini kit (Qiagen). ПЦР в реальном времени проводили для определения уровней Let-7c в лизатах.
Подробное описание изобретения
[0075] В настоящем описании описаны композиции химерного поксвируса, которые сочетают в себе благоприятные свойства от различных видов вирусов для создания новых гибридных химерных поксвирусов, которые превосходят отдельные вирусы дикого типа. Заявители получили химерные поксвирусы из различных родов. Изоляты химерных ортопоксвирусов и парапоксвирусов демонстрируют превосходную способность уничтожения в панелях клеточных линий рака NCI-60 по сравнению с их отдельными родительскими вирусами дикого типа. Кроме того, пользуясь преимуществом в виде того факта, что представители разных родов семейства poxviridae являются антигенно различимыми, эффективный химерный ортопоксвирус и эффективный химерный парапоксвирус, полученные в этом исследовании, потенциально можно объединить в одну и ту же схему лечения для достижения максимальной терапевтической эффективности.
I. Определения
[0076] Хотя в настоящем описании показаны и описаны различные варианты осуществления и аспекты настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления и аспекты представлены только в качестве примера. Специалистам в данной области техники будут встречаться многочисленные вариации, изменения и замены без отступления от изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления настоящего изобретения, описанным в настоящем описании, можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения.
[0077] Заголовки разделов, используемые в указанном документе, предназначены только для организационных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие предмет описания. Все документы или части документов, цитируемых в заявке, включая, без ограничения, патенты, патентные заявки, статьи, книги, руководства и научные труды, тем самым напрямую включены в качестве ссылки в полном объеме для любых целей.
[0078] Если не указано иное, технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, которое обычно понятно специалистам в данной области техники. См., например, Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989). Любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем описании, можно использовать при практическом осуществлении этого изобретения. Следующие определения приведены для облегчения понимания определенных терминов, часто используемых в настоящем описании, и не предназначены для ограничения объема настоящего раскрытия.
[0079] Термины «выделять» или «выделенный» применительно к нуклеиновой кислоте, вирусу или белку означают, что нуклеиновая кислота, вирус или белок по существу не содержат других клеточных компонентов, с которыми он связан в естественном состоянии. Он может быть, например, в гомогенном состоянии и может быть либо в сухом, либо в водном растворе. Чистоту и гомогенность обычно определяют, используя методы аналитической химии, такие как электрофорез в полиакриламидном геле или жидкостная хроматография высокого разрешения. Белок, который является преобладающим видом, присутствующим в препарате, по существу очищен.
[0080] «Нуклеиновая кислота», или «олигонуклеотид», или «полинуклеотид», или грамматические эквиваленты, используемые в настоящем описании, означают по меньшей мере два нуклеотида, ковалентно связанных вместе. Термин «нуклеиновая кислота» относится к дезоксирибонуклеотидам или рибонуклеотидам и их полимерам в одно- или двухцепочечной форме или к их комплементам. Термин «полинуклеотид» относится к линейной последовательности нуклеотидов. Термин «нуклеотид» обычно относится к одной единице полинуклеотида, то есть мономеру. Нуклеотиды могут представлять собой рибонуклеотиды, дезоксирибонуклеотиды или их модифицированные варианты. Примеры рассматриваемых в настоящем описании, полинуклеотидов включают одноцепочечную и двухцепочечную ДНК, одноцепочечную и двухцепочечную РНК (включая миРНК) и гибридные молекулы, содержащие смеси одноцепочечной и двухцепочечной ДНК и РНК. Термины также охватывают нуклеиновые кислоты, содержащие известные аналоги нуклеотидов или модифицированные остатки или связи основной цепи, которые являются синтетическими, природного происхождения и неприродного происхождения, которые имеют свойства связывания, сходные с эталонной нуклеиновой кислотой, и которые метаболизируются аналогично эталонным нуклеотидам. Примеры таких аналогов включают, без ограничения, фосфоротиоаты, фосфорамидаты, метилфосфонаты, хиралметилфосфонаты и 2-O-метил рибонуклеотиды.
[0081] Нуклеиновые кислоты могут включать неспецифические последовательности. В рамках изобретения термин «неспецифическая последовательность» относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая содержит ряд остатков, которые не предназначены для того, чтобы быть комплементарными или только частично комплементарными любой другой последовательности нуклеиновой кислоты. В качестве примера, неспецифическая последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой последовательность остатков нуклеиновой кислоты, которая не функционирует в качестве ингибирующей нуклеиновой кислоты при контакте с клеткой или организмом. «Ингибирующая нуклеиновая кислота» представляет собой нуклеиновую кислоту (например, ДНК, РНК, полимер нуклеотидных аналогов), которая способна связываться с нуклеиновой кислотой-мишенью (например, мРНК, переносимой в белок) и уменьшать транскрипцию нуклеиновой кислоты-мишени (например, мРНК из ДНК) или уменьшать трансляцию нуклеиновой кислоты-мишени (например, мРНК) или изменять сплайсинг транскрипта (например, одноцепочечного морфолино олиго).
[0082] «Меченая нуклеиновая кислота или олигонуклеотид» представляет собой нуклеиновую кислоту или олигонуклеотид, которая связана, либо ковалентно, посредством линкера или химической связи, либо нековалентно, посредством ионных, ван-дер-ваальсовых, электростатических или водородных связей с меткой, так что присутствие нуклеиновой кислоты можно обнаружить, обнаружив присутствие обнаруживаемой метки, связанной с нуклеиновой кислотой. В качестве альтернативы, способ, использующий взаимодействия с высокой аффинностью, может достигать тех же результатов, когда один из пары партнеров по связыванию связывается с другим, например, биотин, стрептавидин. В вариантах осуществления основная цепь фосфотиоатной нуклеиновой кислоты или фосфотиоатного полимера содержит детектируемую метку, как описано в настоящем документе и общеизвестно в данной области.
[0083] Слова «комплементарный» или «комплементарность» относятся к способности нуклеиновой кислоты в полинуклеотиде образовывать пару оснований с другой нуклеиновой кислотой во втором полинуклеотиде. Например, последовательность A-G-T является комплементарной к последовательности T-C-A. Комплементарность может быть частичной, при которой только некоторые из нуклеиновых кислот совпадают в соответствии со спариванием оснований, или полной, когда все нуклеиновые кислоты совпадают в соответствии со спариванием оснований.
[0084] Нуклеиновая кислота является «функционально связанной», когда она находится в функциональном отношении с другой последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, ДНК для предпоследовательности или секреторного лидера функционально связана с ДНК для полипептида, если она экспрессируется в виде белка-предшественника, который участвует в секреции полипептида; промотор или энхансер функционально связан с кодирующей последовательностью, если он влияет на транскрипцию последовательности; или сайт связывания рибосомы функционально связан с кодирующей последовательностью, если он расположен так, чтобы облегчить трансляцию. Обычно «функционально связанный» означает, что последовательности ДНК, которые связаны, находятся рядом друг с другом и, в случае секреторного лидера, являются смежными и находятся в фазе считывания. Однако энхансеры не должны быть смежными. Связывание осуществляется путем лигирования на подходящих сайтах рестрикции. Если такие сайты не существуют, синтетические олигонуклеотидные адаптеры или линкеры используют в соответствии с общепринятой практикой.
[0085] Термин «ген» означает сегмент ДНК, участвующий в продуцировании белка; он включает области, предшествующие и следующие за областью кодирования (лидер и трейлер), а также промежуточные последовательности (интроны) между отдельными кодирующими сегментами (экзоны). Лидер, трейлер, а также интроны включают регуляторные элементы, которые необходимы во время транскрипции и трансляции гена. Кроме того, «белковый генный продукт» представляет собой белок, экспрессируемый конкретным геном.
[0086] Слово «экспрессия» или «экспрессируемый» в рамках изобретения по отношению к гену, означает продукт транскрипции и/или трансляции этого гена. Уровень экспрессии молекулы ДНК в клетке можно определить на основе либо количества соответствующей мРНК, которая присутствует в клетке, либо количества белка, кодируемого этой ДНК, продуцируемого клеткой. Уровень экспрессии некодирующих молекул нуклеиновой кислоты (например, миРНК) можно определить посредством стандартных методов ПЦР или нозерн-блоттинга, хорошо известных в данной области. См. Sambrook et al., 1989 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 18.1-18.88.
[0087] Термин «миРНК», «малая интерферирующая РНК», «малая РНК» или «РНКi» в рамках изобретения относится к нуклеиновой кислоте, которая образует двухцепочечную РНК, причем эта двухцепочечная РНК обладает способностью уменьшать или ингибировать экспрессию гена или целевого гена при экспрессии в той же клетке, что и ген или целевой ген. Комплементарные части нуклеиновой кислоты, которые гибридизуют с образованием двухцепочечной молекулы, обычно имеют значительную или полную идентичность. В одном варианте осуществления миРНК или РНКi относится к нуклеиновой кислоте, которая имеет значительную или полную идентичность с целевым геном и образует двухцепочечную миРНК. В вариантах осуществления миРНК ингибирует экспрессию генов, взаимодействуя с комплементарной клеточной мРНК, тем самым препятствуя экспрессии комплементарной мРНК. Как правило, длина нуклеиновой кислоты составляет по меньшей мере приблизительно 15-50 нуклеотидов (например, каждая комплементарная последовательность двухцепочечной миРНК имеет длину 15-50 нуклеотидов, а длина двухцепочечной миРНК составляет приблизительно 15-50 пар оснований). В других вариантах осуществления длина составляет 20-30 нуклеотидных оснований, предпочтительно приблизительно 20-25 или приблизительно 24-29 нуклеотидов в длину, например, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов в длину. Неограничивающие примеры миРНК включают в себя рибозимы, РНК-ловушки, короткие шпилечные РНК (shРНК), микроРНК (миРНК) и малые ядрышковые РНК (snoРНК).
[0088] Термин «рекомбинантный» при использовании со ссылкой, например, на клетку или нуклеиновую кислоту, белок или вектор, указывает, что клетка, нуклеиновая кислота, белок или вектор модифицированы посредством введения гетерологичной нуклеиновой кислоты или белка или изменения нативной нуклеиновой кислоты или белка, или что клетка получена из клетки, модифицированной таким образом. Таким образом, например, рекомбинантные клетки экспрессируют гены, которые не обнаружены в нативной (нерекомбинантной) форме клетки, или экспрессируют нативные гены, которые иначе аномально экспрессируются, недостаточно экспрессируются или не экспрессируются вообще. Трансгенные клетки и растения представляют собой клетки и растения, которые экспрессируют гетерологичный ген или кодирующую последовательность, обычно в результате рекомбинантных методов.
[0089] Термин «гетерологичный» при использовании со ссылкой на части нуклеиновой кислоты указывает, что нуклеиновая кислота содержит две или более подпоследовательности, которые не обнаруживаются в одинаковом отношении друг к другу в природе. Например, нуклеиновую кислоту обычно получают рекомбинантно, имея две или более последовательностей из неродственных генов, расположенных для получения новой функциональной нуклеиновой кислоты, например, промотора из одного источника и кодирующей области из другого источника. Аналогично, гетерологичный белок указывает на то, что белок содержит две или более подпоследовательности, которые не обнаруживают в одинаковых отношениях друг с другом в природе (например, слитый белок).
[0090] Термин «экзогенный» относится к молекуле или веществу (например, соединению, нуклеиновой кислоте или белку), которые образуются за пределами данной клетки или организма. Например, «экзогенный промотор», как упоминается в настоящем описании, представляет собой промотор, который не образуется в клетке или организме, которым он экспрессируется. И наоборот, термин «эндогенный» или «эндогенный промотор» относится к молекуле или веществу, которое является нативным или образуется в данной клетке или организме.
[0091] Термин «выделенный» применительно к нуклеиновой кислоте или белку означает, что нуклеиновая кислота или белок по существу не содержат других клеточных компонентов, с которыми они связаны в естественном состоянии. Они могут находиться, например, в гомогенном состоянии и могут быть либо сухими, либо в водном растворе. Чистоту и однородность обычно определяют с использованием методик аналитической химии, таких как электрофорез в полиакриламидном геле или жидкостная хроматография высокого разрешения. Белок, который является преобладающим видом, присутствующим в препарате, по существу очищен.
[0092] Термины «полипептид», «пептид» и «белок» используют в настоящем описании взаимозаменяемо для обозначения полимера из аминокислотных остатков, при этом в вариантах осуществления полимер может быть конъюгирован с фрагментом, который не состоит из аминокислот. Эти термины применяют к аминокислотным полимерам, в которых один или несколько аминокислотных остатков представляют собой искусственный химический миметик соответствующей встречающейся в природе аминокислоты, а также к встречающимся в природе аминокислотным полимерам и не встречающимся в природе аминокислотным полимерам. «Слитый белок» относится к химерному белку, кодирующему две или более отдельных последовательностей белка, которые рекомбинантно экспрессируются в виде одного фрагмента.
[0093] Термины «пептидил» и «пептидильный фрагмент» означают одновалентный пептид.
[0094] Термин «аминокислота» относится к аминокислотам природного происхождения и синтетическим аминокислотам, а также к аминокислотным аналогам и миметикам аминокислот, которые функционируют аналогично аминокислотам природного происхождения. Аминокислоты природного происхождения представляют собой аминокислоты, кодируемые генетическим кодом, а также те аминокислоты, которые модифицируются позднее, например, гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат и O-фосфосерин. Аминокислотные аналоги относятся к соединениям, которые имеют ту же основную химическую структуру, что и аминокислота природного происхождения, то есть α-углерод, который связывается с водородом, карбоксильной группой, аминогруппой и R-группой, например, гомосерином, норлейцином, метионинсульфоксидом, метионин метилсульфонием. Такие аналоги имеют модифицированные R-группы (например, норлейцин) или модифицированные пептидные каркасы, но сохраняют ту же основную химическую структуру, что и аминокислота природного происхождения. Миметики аминокислот относятся к химическим соединениям, имеющим структуру, которая отличается от общей химической структуры аминокислоты, но которая действует аналогично аминокислоте природного происхождения. Термины «аминокислота неприродного происхождения» и «ненатуральная аминокислота» относятся к аминокислотным аналогам, синтетическим аминокислотам и миметикам аминокислот, которые не встречаются в природе.
[0095] В настоящем описании, аминокислоты могут называться либо их общеизвестными трехбуквенными символами, либо однобуквенными символами, рекомендованными Комиссией по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB. Нуклеотиды так же могут называться их общепринятыми однобуквенными кодами.
[0096] «Консервативно модифицированные варианты» применяют как к последовательностям аминокислот, так и нуклеиновых кислот. Что касается специфических последовательностей нуклеиновой кислоты, то «консервативно модифицированные варианты» относятся к тем нуклеиновым кислотам, которые кодируют идентичные или по существу идентичные аминокислотные последовательности. Вследствие вырожденности генетического кода любой заданный белок кодируется значительным количеством функционально идентичных нуклеиновых кислот. Например, все кодоны GCA, GCC, GCG и GCU кодируют аминокислоту аланин. Таким образом, в каждом положении, в котором кодоном предусмотрен аланин, кодон можно заменить на любой из соответствующих кодонов без изменения кодируемого полипептида.
[0097] Такие варианты нуклеиновых кислот являются «молчащими вариантами», которые представляют собой один вид консервативно модифицированных вариантов. Каждая последовательность нуклеиновой кислоты в настоящем описании, которая кодирует полипептид, также включает любой возможный молчащий вариант нуклеиновой кислоты. Специалисты в данной области техники признают, что каждый кодон в нуклеиновой кислоте (за исключением AUG, который, как правило, является единственным кодоном для метионина, и TGG, который, как правило, является единственным кодоном для триптофана) можно модифицировать так, чтобы произвести функционально идентичную молекулу. Соответственно, в каждой описанной последовательности подразумевают каждый молчащий вариант нуклеиновой кислоты, которая кодирует полипептид.
[0098] Что касается аминокислотных последовательностей, то специалистам в этой области техники понятно, что отдельные замены, делеции или вставки в последовательность нуклеиновой кислоты, пептидов, полипептидов или белков, которые изменяют, добавляют или удаляют отдельную аминокислоту или небольшой процент аминокислот в кодируемой последовательности, представляют собой «консервативно модифицированный вариант», в котором изменение приводит к замене аминокислоты на химически похожую аминокислоту. Таблицы консервативных замен, обеспечивающих функционально схожие аминокислоты, хорошо известны в этой области техники. Такие консервативно модифицированные варианты представляют собой дополнения и не исключают полиморфные варианты, межвидовые гомологи и аллели согласно настоящему изобретению.
[0099] Каждая из приведенных ниже восьми групп содержит аминокислоты, которые являются консервативными заменами друг друга: 1) Аланин (A), Глицин (G); 2) Аспарагиновая кислота (D), Глутаминовая кислота (E); 3) Аспарагин (N), Глутамин (Q); 4) Аргинин (R), Лизин (K); 5) Изолейцин (I), Лейцин (L), Метионин (M), Валин (V); 6) Фенилаланин (F), Тирозин (Y), Триптофан (W); 7) Серин (S), Треонин (T) и 8) Цистеин (C), Метионин (M) (см., например, Creighton, Proteins (1984)).
[0100] Термины «идентичный» или процент «идентичности» в контексте двух или более последовательностей нуклеиновой кислоты или полипептидов относится к двум или более последовательностям или подпоследовательностям, которые являются одинаковыми или имеют указанный процент остатков аминокислот или нуклеотидов, которые являются одинаковыми (т.е. приблизительно 60% идентичности, предпочтительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более высокой идентичности по указанной области, при сравнении и выравнивании для максимального соответствия в пределах окна сравнения, или предполагаемой области), что измеряют с использованием алгоритмов сравнения последовательностей BLAST или BLAST 2.0 с параметрами, используемыми по умолчанию, описанными ниже, или посредством выравнивания вручную и визуального контроля (см., например, NCBI web site http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/ или т.п.). Такие последовательности затем называют «по существу идентичными». Это определение также относится и его можно применять к последовательностям, комплементарным тестируемой последовательности. Определение также включает последовательности, которые имеют делеции и/или добавления, а также последовательности, которые имеют замены. Как описано ниже, предпочтительные алгоритмы могут учитывать гэпы и тому подобное. Предпочтительно идентичность существует в области, длина которой составляет по меньшей мере приблизительно 25 аминокислот или нуклеотидов, или, более предпочтительно, в области длиной 50-100 аминокислот или нуклеотидов.
[0101] Термины «ген тимидинкиназы», «ген ТК», «ген ТК», «ген J2R» или «J2R» в рамках изобретения относятся к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм гена или их вариантам или гомологам, которые кодируют полипептид тимидинкиназы, способный поддерживать активность полипептида тимидинкиназы (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с полипептидом тимидинкиназой). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с геном тимидинкиназы природного происхождения. В вариантах осуществления ген тимидинкиназы содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 4. В вариантах осуществления ген тимидинкиназы представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 4. В вариантах осуществления ген тимидинкиназы мутирован. В вариантах осуществления ген тимидинкиназы частично удален. В вариантах осуществления ген тимидинкиназы содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 5. В вариантах осуществления ген тимидинкиназы содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 5.
[0102] Термин «ген F14.5L», «последовательность F14.5L», «F14.5L» и тому подобное в рамках изобретения относится к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм гена F14.5L или его вариантам или их гомологам, которые кодируют полипептид F14.5L, способный поддерживать активность полипептида F14.5L (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с полипептидом F14.5L). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательности нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с геном F14.5L природного происхождения. В вариантах осуществления ген F14.5L по существу идентичен последовательности нуклеиновой кислоты, соответствующей положению 44428-44279 последовательности нуклеиновой кислоты, идентифицированной номером доступа KX781953, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления ген F14.5L содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 6. В вариантах осуществления ген F14.5L представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 6. В вариантах осуществления ген F14.5L является мутированным. В вариантах осуществления ген F14.5L частично удален. В вариантах осуществления ген F14.5L содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 7. В вариантах осуществления ген F14.5L содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 7.
[0103] Термины «ген D4R», «ген урацил-ДНК-гликозилазы» и тому подобное в рамках изобретения относятся к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм гена урацил-ДНК-гликозилазы или их вариантам или гомологам, которые кодируют полипептид урацил-ДНК-гликозилазу, способный сохранять активность полипептида урацил-ДНК-гликозилазы (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с полипептидом урацил-ДНК-гликозилазой). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с геном урацил-ДНК-гликозилазы природного происхождения. В вариантах осуществления ген урацил-ДНК-гликозилазы по существу идентичен последовательности нуклеиновой кислоты, соответствующей позиции 102720-103376 последовательности нуклеиновой кислоты, идентифицированной номером доступа DQ439815, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления ген урацил-ДНК-гликозилазы содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 8. В вариантах осуществления ген урацил-ДНК-гликозилазы представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 8.
[0104] Термины «ген E9L», «ген ДНК-полимеразы» и тому подобное в рамках изобретения относятся к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм гена ДНК-полимеразы или его вариантам или гомологам, которые кодируют полипептид ДНК-полимеразу, способный сохранять активность полипептида ДНК-полимеразы (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с полипептидом ДНК-полимеразой). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50, 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с геном ДНК-полимеразы природного происхождения. В вариантах осуществления ген ДНК-полимеразы по существу идентичен последовательности нуклеиновой кислоты, соответствующей позиции 56656-53636 последовательности нуклеиновой кислоты, идентифицированной номером доступа AY243312 или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления ген ДНК-полимеразы содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 12. В вариантах осуществления ген ДНК-полимеразы представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 12.
[0105] Термины «человеческий ген натрий-йодидного симпортера», «ген hNIS», «ген NIS» и тому подобное в рамках изобретения относятся к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм человеческого гена натрий-йодидного симпортера или его вариантам или гомологам, которые кодируют человеческий полипептид натрий-йодидного симпортера, способный поддерживать активность полипептида человеческого натрий-йодидного симпортера (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с полипептидом человеческого натрий-йодидного симпортера). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50, 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с человеческим геном натрий-йодидного симпортера природного происхождения. В вариантах осуществления человеческий ген натрий-йодидного симпортера по существу идентичен последовательности нуклеиновой кислоты, идентифицированной номером доступа NM_000453, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления человеческий ген натрий-йодидного симпортера содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 13. В вариантах осуществления человеческий ген натрий-йодидного симпортера представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 13.
[0106] Термины «ген Emerald» или «последовательность Emerald» в рамках изобретения относится к полученному посредством генной инженерии гену или его вариантам, которые кодируют полипептид Emerald, способный сохранять активность полипептида Emerald (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с полипептидом Emerald). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50, 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с последовательностью Emerald. В вариантах осуществления Emerald по существу идентичен последовательности нуклеиновой кислоты, соответствующей позиции 3215-3931 последовательности нуклеиновой кислоты, идентифицированной номером доступа KF293661, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления ген Emerald содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 14. В вариантах осуществления ген Emerald представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 14.
[0107] Термины «ген люциферазы светлячков» или «последовательность люциферазы светлячков» в рамках изобретения относятся к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм гена люциферазы светлячков или его вариантам или гомологам, которые кодируют полипептид люциферазу светлячков, способный сохранять активность полипептида люциферазы светлячков (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с полипептидом люциферазы светлячков). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50, 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с геном люциферазы светлячков природного происхождения. В вариантах осуществления ген люциферазы светлячков по существу идентичен последовательности нуклеиновой кислоты, соответствующей позиции 3129-4781 последовательности нуклеиновой кислоты, идентифицированной номером доступа KF990214, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления ген люциферазы светлячков содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 15. В вариантах осуществления ген люциферазы светлячков представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 15.
[0108] Термины «ген mCherry» или «последовательность mCherry» в рамках изобретения относятся к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм гена или его вариантам или гомологам, которые кодируют полипептид mCherry, способный сохранять активность полипептида mCherry (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с полипептидом mCherry). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50, 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с геном mCherry природного происхождения. В вариантах осуществления ген mCherry по существу идентичен последовательности нуклеиновой кислоты, соответствующей позиции 1073-1783 последовательности нуклеиновой кислоты, идентифицированной номером доступа KX446949, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления ген mCherry содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 16. В вариантах осуществления ген mCherry представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 16.
[0109] Термины «Промотор Н5», «H5» и тому подобное в рамках изобретения относятся к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм промотора Н5 или его вариантам или гомологам, которые сохраняют активность промотора Н5 (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с промотором Н5). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50, 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с промотором Н5 природного происхождения. В вариантах осуществления промотор Н5 по существу идентичен последовательности нуклеиновой кислоты, соответствующей позиции 7-76 последовательности нуклеиновой кислоты, идентифицированной номером доступа FJ386852, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления промотор Н5 содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 18. В вариантах осуществления промотор Н5 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 18.
[0110] Термины «промотор SE», «SE» и тому подобное в рамках изобретения относятся к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм промотора SE или его вариантам или гомологам, которые сохраняют активность промотора SE (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с промотором SE). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50, 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с промотором SE природного происхождения. В вариантах осуществления промотор SE содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 19. В вариантах осуществления промотор SE представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 19.
[0111] Термины «промотор 11K», «11K» и тому подобное в рамках изобретения относятся к любой из рекомбинантных или встречающихся в природе форм промотора 11К или его вариантам или гомологам, которые сохраняют активность промотора 11К (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с промотором 11К). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность последовательностей нуклеиновой кислоты по всей последовательности или части последовательности (например, 50, 100, 150 или 200 непрерывной части нуклеиновой кислоты) по сравнению с промотором 11K природного происхождения. В вариантах осуществления промотор 11К по существу идентичен последовательности нуклеиновой кислоты, соответствующей позиции 40734-40771 последовательности нуклеиновой кислоты, идентифицированной номером доступа KF179385, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления промотор 11К содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 20. В вариантах осуществления промотор 11К представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 20.
[0112] Антитела представляют собой большие, сложные молекулы (молекулярная масса ~150000 или приблизительно 1320 аминокислот) со сложной внутренней структурой. Молекула природного антитела содержит две идентичные пары полипептидных цепей, каждая пара имеет одну легкую цепь и одну тяжелую цепь. Каждая легкая цепь и тяжелая цепь, в свою очередь, состоит из двух областей: вариабельной («V») области, участвующей в связывании целевого антигена, и константной («C») области, которая взаимодействует с другими компонентами иммунной системы. Вариабельные области легкой и тяжелой цепи объединяются в трехмерном пространстве, образуя вариабельную область, которая связывает антиген (например, рецептор на поверхности клетки). В каждой вариабельной области легкой или тяжелой цепи есть три коротких сегмента (в среднем 10 аминокислот в длину), называемых областями, определяющими комплементарность («CDR»). Шесть CDR в вариабельном домене антитела (три из легкой цепи и три из тяжелой цепи) складываются вместе в трехмерном пространстве, образуя фактический антителосвязывающий сайт, который прикрепляется к целевому антигену. Положение и длина CDR были точно определены E. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1983, 1987. Часть вариабельной области, не включенная в CDR, называется каркасом («FR»), который формирует окружение для CDR.
[0113] Термин «антитело» используется в соответствии с его общеизвестным значением в данной области. Антитела существуют, например, в виде интактных иммуноглобулинов или в виде ряда хорошо охарактеризованных фрагментов, полученных путем расщепления различными пептидазами. Так, например, пепсин расщепляет антитело ниже дисульфидных связей в шарнирной области с образованием F(ab)'2, димера Fab, который сам по себе является легкой цепью, соединенной с VH-CH1 с помощью дисульфидной связи. F(ab)'2 можно восстановить в мягких условиях, чтобы разорвать дисульфидную связь в шарнирной области, превращая тем самым димер F(ab)'2 в Fab'-мономер. Fab'-мономер представляет собой по существу Fab с частью шарнирной области (см. Fundamental Immunology (Рамкл ed., 3d ed. 1993). Хотя различные фрагменты антител определены в аспекте расщепления интактного антитела, специалисту в данной области будет понятно, что такие фрагменты можно синтезировать de novo либо химически, либо с использованием методики рекомбинантной ДНК. Таким образом, термин антитело в рамках изобретения также включает фрагменты антител, полученные либо посредством модификации целых антител, либо синтезированных de novo с использованием методик рекомбинантной ДНК (например, одноцепочечных Fv) или идентифицированных с использованием библиотек фагового дисплея (см., например, McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990)).
[0114] Иллюстративная структурная единица иммуноглобулина (антитела) содержит тетрамер. Каждый тетрамер состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, каждая пара имеет одну «легкую» (приблизительно 25 кДа) и одну «тяжелую» цепь (приблизительно 50-70 кДа). N-конец каждой цепи определяет вариабельную область, составляющую приблизительно от 100 до 110 или более аминокислот, в первую очередь ответственную за распознавание антигена. Термины вариабельная легкая цепь (VL) и вариабельная тяжелая цепь (VH) относятся к этим легким и тяжелым цепям, соответственно. Fc (т.е. кристаллизуемый фрагмент иммуноглобулина) представляет собой «основание» или «хвост» иммуноглобулина и обычно состоит из двух тяжелых цепей, которые вносят два или три константных домена в зависимости от класса антитела. Связываясь со специфическими белками, Fc-фрагмент обеспечивает, чтобы каждое антитело вырабатывало соответствующий иммунный ответ для данного антигена. Fc-фрагмент также связывается с различными клеточными рецепторами, такими как Fc-рецепторы, и другими иммунными молекулами, такими как белки комплемента.
[0115] Термин «антиген» в рамках изобретения к молекулам, способным связываться с антителосвязывающим доменом, предоставленным в настоящем описании. «Антигенсвязывающий домен» в рамках изобретения представляет собой область антитела, которая связывается с антигеном (эпитопом). Как описано выше, антигенсвязывающий домен обычно состоит из одного константного и одного вариабельного домена каждой из тяжелой и легкой цепей (VL, VH, CL и CH1, соответственно). Паратоп или антигенсвязывающий сайт формируется на N-конце антигенсвязывающего домена. Два вариабельных домена антигенсвязывающего домена обычно связывают эпитоп на антигене.
[0116] Антитела существуют, например, в виде интактных иммуноглобулинов или в виде ряда хорошо охарактеризованных фрагментов, полученных путем расщепления различными пептидазами. Так, например, пепсин расщепляет антитело ниже дисульфидных связей в шарнирной области с образованием F(ab)'2, димера Fab, который сам по себе является легкой цепью, соединенной с VH-CH1 с помощью дисульфидной связи. F(ab)'2 можно восстановить в мягких условиях, чтобы разорвать дисульфидную связь в шарнирной области, превращая тем самым димер F(ab)'2 в Fab'-мономер. Fab'-мономер представляет собой по существу Fab с частью шарнирной области (см. Fundamental Immunology (Paul ed., 3rd ed. 1993). Хотя различные фрагменты антител определены в аспекте расщепления интактного антитела, специалисту в данной области будет понятно, что такие фрагменты можно синтезировать de novo либо химически, либо с использованием методики рекомбинантной ДНК. Таким образом, термин антитело в рамках изобретения также включает фрагменты антител, полученные либо посредством модификации целых антител, либо синтезированных de novo с использованием методик рекомбинантной ДНК (например, одноцепочечных Fv) или идентифицированных с использованием библиотек фагового дисплея (см., например, McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990)).
[0117] Одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) обычно представляет собой белок слияния вариабельных областей тяжелых (VH) и легких цепей (VL) иммуноглобулинов, связанных с коротким линкерным пептидом, состоящим из от 10 до приблизительно 25 аминокислот. Линкер обычно может быть богат глицином для гибкости, а также серином или треонином для растворимости. Линкер может соединить N-конец VH с C-концом VL или наоборот.
[0118] Эпитоп антитела представляет собой область его антигена, с которой связывается антитело. Два антитела связываются с одним и тем же или перекрывающимся эпитопом, если каждое конкурентно ингибирует (блокирует) связывание другого с антигеном. То есть 1-, 5-, 10-, 20- или 100-кратный избыток одного антитела ингибирует связывание другого по меньшей мере на 30%, но предпочтительно на 50%, 75%, 90% или даже на 99%, как измерено в анализе конкурентного связывания (см., например, Junghans et al., Cancer Res. 50:1495, 1990). В качестве альтернативы, два антитела имеют один и тот же эпитоп, если по существу все аминокислотные мутации в антигене, которые уменьшают или устраняют связывание одного антитела, уменьшают или устраняют связывание другого. Два антитела имеют перекрывающиеся эпитопы, если некоторые аминокислотные мутации, которые уменьшают или устраняют связывание одного антитела, уменьшают или устраняют связывание другого.
[0119] Для получения подходящих антител согласно настоящему изобретению и для применения в соответствии с настоящим изобретением, например, рекомбинантных, моноклональных или поликлональных антител, можно использовать многие методики, известные в данной области (см., например, Kohler & Milstein, Nature 256:495-497 (1975); Kozbor et al., Immunology Today 4: 72 (1983); Cole et al., pp. 77-96 in Monoclonal Antibodies и Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985); Coligan, Current Protocols in Immunology (1991); Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988); и Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2rd ed. 1986)). Гены, кодирующие тяжелые и легкие цепи интересующего антитела, можно клонировать из клеток, например, гены, кодирующие моноклональное антитело, можно клонировать из гибридомы и использовать для получения рекомбинантного моноклонального антитела. Генные библиотеки, кодирующие тяжелые и легкие цепи моноклональных антител, также можно получить из гибридомных или плазматических клеток. Случайные комбинации продуктов генов тяжелой и легкой цепей генерируют большой пул антител с различной антигенной специфичностью (см., например, Kuby, Immunology (3rd ed. 1997)). Методики получения одноцепочечных антител или рекомбинантных антител (патент США №4946778, патент США №4816567) можно адаптировать для получения антител к полипептидам данному изобретения. Кроме того, для экспрессии гуманизированных или человеческих антител можно использовать трансгенных мышей или другие организмы, такие как другие млекопитающие (см., например, патенты США №№5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; 5661016, Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368:856-859 (1994); Morrison, Nature 368:812-13 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnology 14:845-51 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology 14:826 (1996); и Lonberg & Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93 (1995)). В качестве альтернативы, технологию фагового дисплея можно использовать для идентификации антител и гетеромерных Fab-фрагментов, которые специфически связываются с выбранными антигенами (см., например, McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990); Marks et al., Biotechnology 10:779-783 (1992)). Антитела также можно получать биспецифичными, т.е. способными распознавать два разных антигена (см., например, WO 93/08829, Traunecker et al., EMBO J. 10:3655-3659 (1991); и Suresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986)). Антитела также могут быть гетероконъюгатами, например, двумя ковалентно связанными антителами, или иммунотоксинами (см., например, патент США №4676980, WO 91/00360; WO 92/200373; и EP 03089).
[0120] Когда фраза «специфически (или избирательно) связывается с антителом» или «специфически (или избирательно) иммунореактивен с», относится к белку или пептиду, она относится к реакции связывания, которая определяет присутствие белка, часто в гетерогенной популяции белков и др. биопрепаратов. Таким образом, при заданных условиях иммуноанализа указанные антитела связываются с конкретным белком по меньшей мере в два раза больше по сравнению с исходными и, более типично, более чем в 10-100 раз больше по сравнению с исходными. Для специфического связывания с антителом в таких условиях обычно требуется антитело, которое выбирают из-за его специфичности к конкретному белку. Например, поликлональные антитела можно выбрать для получения только подмножества антител, которые специфически иммунореактивны с выбранным антигеном, а не с другими белками. Этот выбор можно достигнуть путем вычитания антител, которые перекрестно реагируют с другими молекулами. Для отбора антител, специфически иммунореактивных с конкретным белком, можно использовать различные форматы иммуноанализа. Например, для отбора антител, специфически иммунореактивных с белком, обычно используют твердофазный иммуноанализ ELISA (см., например, Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual (1998) для описания форматов и условий иммуноанализа, которые можно использовать для определения специфической иммунореактивности).
[0121] «Приведение в контакт» используют в соответствии с его основным обычным значением, и оно относится к процессу, позволяющему по меньшей мере двум отдельным видам (например, химическим соединениям, включая биомолекулы или клетки) стать достаточно близкими для реакции, взаимодействия или физического прикосновения. Это следует понимать; однако полученный продукт реакции можно получить непосредственно из реакции между добавленными реагентами или из промежуточного продукта из одного или более из добавленных реагентов, которые можно получить в реакционной смеси.
[0122] Термин «приведение в контакт» может включать предоставление возможности реагирования, взаимодействия или физического соприкосновения двух видов, причем эти два вида могут представлять собой, например, домен антитела, как описано в настоящем описании, и антителосвязывающий домен. В вариантах осуществления приведение в контакт включает, например, предоставление возможности домену антитела, как описано в настоящем описании, взаимодействовать с антителосвязывающим доменом.
[0123] «Пациент» или «нуждающийся в этом пациент» относится к живому организму, страдающему или склонному к заболеванию или состоянию, которое можно лечить путем введения композиции или фармацевтической композиции, представленной в настоящем описании. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, коров, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других животных, не являющихся млекопитающими. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.
[0124] Термины «заболевание» или «состояние» относятся к состоянию или состоянию здоровья пациента или пациента, которое можно лечить посредством соединений или способов в рамках изобретения. Заболевание может представлять собой рак. В некоторых дополнительных случаях «рак» относится к человеческим видам рака и карциномам, саркомам, аденокарциномам, лимфомам, лейкозам, включая солидные и лимфоидные виды рака, рак почек, молочной железы, легких, мочевого пузыря, толстой кишки, яичников, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, головного мозга, головы и шеи, кожи, матки, яичка, глиому, пищевода и печени, включая гепатокарциному, лимфому, включая острую B-лимфобластную лимфому, неходжкинские лимфомы (например, Беркитта, мелкоклеточную, и крупноклеточную лимфомы), лимфому Ходжкина, лейкоз (включая AML, ALL и CML) или множественную миелому.
[0125] В рамках изобретения термин «рак» относится ко всем типам рака, новообразований или злокачественных опухолей, обнаруженных у млекопитающих (например, у людей), включая лейкоз, карциномы и саркомы. Иллюстративные виды рака, которые можно лечить соединением или способом в рамках изобретения, включают рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, лейкоз, рак легкого, меланому, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак печени, рак желудка или саркому.
[0126] Термин «лейкоз» в широком смысле относится к прогрессирующим, злокачественным заболеваниям кроветворных органов и обычно характеризуется измененной пролиферацией и развитием лейкоцитов и их предшественников в крови и костном мозге. Лейкоз обычно классифицируют клинически на основании (1) длительности и характера заболевания - острый или хронический; 2) типа вовлеченной клетки; миелоидный (миелогенный), лимфоидный (лимфогенный) или моноцитарный; и (3) увеличения или не увеличения количества аномальных клеток в крови - лейкемический или нелейкемический (сублейкемический). Иллюстративные лейкозы, которые можно лечить соединением или способом в рамках изобретения, включают, например, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых, алейкемический лейкоз, лейкемический лейкоз, базофильный лейкоз, бластный лейкоз, лейкоз крупного рогатого скота, хронический миелоцитарный лейкоз, гематодерматоз, эмбриональный лейкоз, эозинофильный лейкоз, лейкоз Гросса, волосатоклеточный лейкоз, гемобластный лейкоз, гемоцитобластный лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, недифференцируемый лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, лейкопенический лейкоз, лимфолейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, лимфогенный лейкоз, лимфоидный лейкоз, лейкоз с клетками лимфосаркомы, мастоцитарный лейкоз, мегакариоцитарный лейкоз, микромиелобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, миелобластный лейкоз, миелоцитарный лейкоз, миелоидный гранулоцитарный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкоз Негели, плазмоклеточный лейкоз, множественную миелому, плазмоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, лейкоз с клетками Ридера, лейкоз Шиллинга, недифференцируемый лейкоз, сублейкемический лейкоз или лейкоз из недифференцированных клеток.
[0127] Термин «саркома» в целом относится к опухоли, которая состоит из вещества, подобного эмбриональной соединительной ткани, и обычно состоит из плотно упакованных клеток, заключенных в волокнистое или гомогенное вещество. Саркомы, которые можно лечить соединением или способом в рамках изобретения, включают хондросаркому, фибросаркому, лимфосаркому, меланосаркому, миксосаркому, остеосаркому, саркому Абемети, жировую/адипо саркому, липоаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобоастосаркому, ботриоидную саркому, саркому хлорому, хориокарциному, эмбриональную саркому, саркому опухоль Вильмса, саркому эндометрия, стромальную саркому, саркому Юинга, фасциальную саркому, фибробластическую саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкина, идиопатическую множественную геморрагическую пигментную саркому, иммунобластную саркому из В-клеток, лимфому, иммунобластную саркому из T-клеток, саркому Дженсена, саркому Капоши, саркому купферовых клеток, ангиосаркому, лейкосаркому, саркому злокачественную мезотелиому, периостальную саркому, ретикулоцитарную саркому, саркому Рауса, листовидную цистосаркому, синовиальную саркому или телеангиэктатическую саркому.
[0128] Термин «меланома» означает опухоль, возникающую из меланоцитарной системы кожи и других органов. Меланомы, которые можно лечить соединением или способом в рамках изобретения, включают, например, акральную лентигинозную меланому, беспигментную меланому, доброкачественную ювенильную меланому, меланому Клаудмана, меланому S91, меланому Хардинга-Пасси, ювенильную меланому, меланому типа злокачественного лентиго, злокачественную меланому, узловую меланому, подногтевую меланому или поверхностно распространяющуюся меланому.
[0129] Термин «карцинома» относится к злокачественному новообразованию, состоящему из эпителиальных клеток, стремящихся инфильтрировать окружающие ткани и вызывать метастазы. Иллюстративные карциномы, которые можно лечить соединением или способом в рамках изобретения, включают, например, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную карциному, ацинозную карциному, аденокистозную карциному, железисто-кистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечников, альвеолярную карцинома, альвеолярноклеточную карциному, базальноклеточную карциному, базоцеллюлярную карциному, базалоидную карциному, базальноплоскоклеточную карциному, бронхоальвеолярную карциному, бронхиолярную карциному, бронхогенную карциному, медуллярную карциному, холангиоцеллюлярную карциному, хориокарциному, коллоидную карциному, комедокарциному, карциному тела матки, крибриформную карциному, инфильтрирующую карциному, карциному кожи, цилиндрическую карциному, цилиндроклеточную карциному, карциному протоков, карциному твердого неба, эмбриональную карциному, мозговидную карциному, эпидермоидную карциному, карциному эпителиальных аденоидов, экзофитную карциному, карциному из язвы, фиброзную карциному, желеобразную карциному, коллоидную карциному, гигантоклеточную карциному, гигантоцеллюлярную карциному, гландулярную карциному, гранулезотекаклеточную карциному, базальноклеточную карциному, гематоидную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, карциному из клеток Гюртле, карциному с гиалиновой стромой, гипернефроидную карциному, эмбриональную карциному инфантильного типа, карциному in situ, интрадермальную карциному, интраэпитилиальную карциному, карциному Кромпечера, карциному из клеток Кульчицкого, крупноклеточную карциному, лентикулярную карциному, carcinoma lenticulare, липоматозную карциному, лимфоэпителиальную карциному, carcinoma medullare, медуллярную карциному, меланокарциному, карциному мягкого неба, муцинозную карциному, carcinoma muciparum, мукоцеллюлярную карциному, мукоэпидермоидную карциному, carcinoma mucosum, слизистую карциному, миксоматозную карциному, назофарингеальную карциному, овсяноклеточную карциному, оссифицирующую карциному, остеоидную карциному, папиллярную карциному, перипортальную карциному, преинвазивную карциному, шиловидноклеточную карциному, пульповидую карциному, почечноклеточную карциному почек, резервноклеточную карциному, саркомоподобную карциному, карциному Шнейдера, скиррозную карциному, карциному мошонки, перстневидноклеточную карциному, недифференцированную карциному, мелкоклеточную карциному, соланоидную карциному, карциному из сферических клеток, веретеноклеточную карциному, губчатую карциному, squamous carcinoma, плоскоклеточную карциному, string carcinoma, телеангиэктатическую карциному, carcinoma telangiectodes, переходно-клеточную карциному, carcinoma tuberosum, туберозную карциному, веррукозную карциному или виллезную карциному.
[0130] Термин «ассоциированный» или «ассоциированный с» в контексте вещества или активности или функции вещества, ассоциированного с заболеванием (например, раком, астмой, язвенным колитом, синдромом раздраженного кишечника, артритом, увеитом, гангренозной пиодермией или узловатой эритемой) вызван (полностью или частично) либо симптомом заболевания вызван (полностью или частично) посредством вещества или активности или функции вещества.
[0131] В рамках изобретения термины «иммунная контрольная точка», «белок иммунной контрольной точки» или «белок контрольной точки» можно использовать взаимозаменяемо, и они относятся к композициям (молекулам), способным модулировать длительность и амплитуду физиологических иммунных ответов (например, ослаблять и/или устранять длительную активацию иммунных клеток, таким образом регулируя нормальный иммунный гомеостаз). Белки иммунных контрольных точек могут стимулировать (усиливать) иммунный ответ. В вариантах осуществления белок контрольной точки представляет собой клеточный рецептор. Примеры стимулирующих молекул контрольных точек включают, без ограничения, члены суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) (например, CD27, CD40, OX40, индуцированный глюкокортикоидами ген семейства TNFR (GITR) и CD137), члены суперсемейства B7-CD28 (например, сам CD28 и индуцируемый Т-клеточный костимулятор (ICOS)). В качестве альтернативы белки иммунных контрольных точек могут ингибировать (уменьшать) иммунный ответ. Примеры ингибирующих молекул контрольных точек включают, без ограничения, рецептор аденозина А2А (A2AR), B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, индоламин 2,3-диоксигеназу (IDO), иммуноглобулиноподобные рецепторы киллеров (KIR), LAG3, PD-1, TIM-3, и иммуноглобулин-V домен супрессор T-клеточной активации (VISTA).
[0132] Подобным образом «ингибитор иммунной контрольной точки» или «ингибитор контрольной точки» в рамках изобретения относится к веществу (например, антителу или его фрагменту, небольшой молекуле), которое способно ингибировать, отрицательно влиять (например, уменьшать) активность или функцию белка контрольной точки (например, уменьшать экспрессию или уменьшать активность белка контрольной точки) относительно активности или функции белка контрольной точки при отсутствии ингибитора. Ингибитор контрольной точки может по меньшей мере в какой-то мере, частично или полностью блокировать стимуляцию, уменьшать, предотвращать или задерживать активацию, или инактивировать, десенсибилизировать, или понижающе регулировать передачу сигнала или ферментативную активность или количество белка контрольной точки. Ингибитор контрольной точки может ингибировать белок контрольной точки, например, связывая, частично или полностью блокируя, уменьшая, предотвращая, задерживая, инактивируя, десенсибилизируя или понижающе регулируя активность белка контрольной точки. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой антитело. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой фрагмент антитела. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой вариант антитела. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой scFv. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой анти-CTLA-4 антитело. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой анти-PD1 антитело. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой анти-PD-L1 антитело. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой анти-LAG-3 антитело. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой анти-IgG1k антитело. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой анти-CD25 антитело. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки представляет собой анти-IL2R антитело. В вариантах осуществления ингибитор контрольной точки образует часть онколитического вируса. Неограничивающие примеры ингибиторов контрольных точек включают ипилимумаб, пембролизумаб, ниволумаб, талимоген лагерпарепвек, дурвалумаб, даклизумаб, авелумаб и атезолизумаб.
[0133] Термин «аберрантный» в рамках изобретения относится к отличному от нормального. При использовании для описания ферментативной активности аберрантная относится к активности, большей или меньшей, чем нормальный контроль или среднее значение нормальных контрольных образцов без заболеваний. Аберрантная активность может относиться к величине активности, которая приводит к заболеванию, при этом возврат аберрантной активности к нормальному или не ассоциированному с заболеванием количеству (например, используя способ, как описано в настоящем описании), приводит к уменьшению заболевания или одного или более симптомов заболевания.
[0134] «Контроль» или «стандартный контроль» относится к образцу, измерению или значению, которое служит эталоном, обычно известным эталоном, для сравнения с тестовым образцом, измерением или значением. Например, тестируемый образец можно взять у пациента с подозрением на данное заболевание (например, рак), и сравнить с известным нормальным (не заболевшим) индивидуумом (например, стандартным контрольным пациентом). Стандартный контроль также может представлять собой среднее измерение или значение, полученное у популяции сходных индивидуумов (например, стандартных контрольных пациентов), у которых нет данного заболевания (т.е. стандартной контрольной популяции), например, здоровых индивидуумов с аналогичным анамнезом, того же возраста, массой и т.д. Стандартное контрольное значение также можно получить у одного и того же индивидуума, например, из ранее полученного образца у пациента до начала заболевания. Например, можно разработать контроль для сравнения терапевтической пользы на основе фармакологических данных (например, периода полувыведения) или терапевтических мер (например, сравнение побочных эффектов). Контроль также важен для определения значимости данных. Например, если значения для данного параметра в контролях широко варьируют, отклонения в тестируемых образцах не будут считаться значительными. Специалист поймет, что стандартные контроли можно разработать для оценки любого количества параметров (например, уровней РНК, уровней белка, определенных типов клеток, конкретных текучих сред организма, конкретных тканей, синовиоцитов, синовиальной текучей среды, синовиальной ткани, фибробластоподобных синовиоцитов, макрофагоподобных синовиоцитов и т.д.).
[0135] Специалист в данной области поймет, какие стандартные контроли являются наиболее подходящими в данной ситуации, и сможет анализировать данные на основе сравнения со стандартными контрольными значениями. Стандартные контроли также полезны для определения значимости (например, статистической значимости) данных. Например, если значения для данного параметра широко варьируют в стандартных контролях, отклонения в тестируемых образцах не будут считаться значительными.
[0136] Термин «диагноз» относится к относительной вероятности того, что заболевание (например, рак) присутствует у пациента. Точно так же термин «прогноз» относится к относительной вероятности того, что у пациента в будущем может возникнуть определенный результат в отношении болезненного состояния. Например, в контексте настоящего изобретения прогноз может относиться к вероятности того, что у индивидуума разовьется заболевание (например, рак), или к вероятности степени тяжести заболевания (например, длительности заболевания). Термины не предназначены быть абсолютными, как будет понятно любому специалисту в области медицинской диагностики.
[0137] «Биологический образец» или «образец» относится к материалам, полученным или взятым у пациента или пациента. Биологический образец включает срезы тканей, такие как образцы, полученные при биопсии и вскрытии, и замороженные срезы, взятые для гистологических целей. Такие образцы включают текучие среды организма, такие как кровь и фракции или продукты крови (например, сыворотка, плазма, тромбоциты, эритроциты и тому подобное), мокрота, ткани, культивируемые клетки (например, первичные культуры, экспланты и трансформированные клетки), кал, моча, синовиальная текучая среда, суставная ткань, синовиальная ткань, синовиоциты, фибробластоподобные синовиоциты, макрофагоподобные синовиоциты, иммунные клетки, гемопоэтические клетки, фибробласты, макрофаги, Т-клетки и т.д. Биологический образец обычно получают из эукариотического организма, такого как млекопитающее, такое как примат, например, шимпанзе или человек; корова; собака; кошка; грызун, например, морская свинка, крыса, мышь; кролик; или птица; рептилия; или рыба.
[0138] «Клетка» в рамках изобретения относится к клетке, выполняющей метаболические или другие функции, достаточные для сохранения или репликации своей геномной ДНК. Клетку можно идентифицировать посредством хорошо известных в данной области способов, включая, например, наличие интактной мембраны, окрашивание определенным красителем, способность продуцировать потомство или, в случае гамет, способность объединяться со второй гаметой, чтобы произвести жизнеспособное потомство. Клетки могут включать прокариотические и эукариотические клетки. Прокариотические клетки включают, без ограничения, бактерии. Эукариотические клетки включают, без ограничения, дрожжевые клетки и клетки, полученные из растений и животных, например, клеток млекопитающих, насекомых (например, spodoptera) и человека. Клетки могут быть полезны, когда они естественным образом не прилипают или были обработаны, чтобы не прилипать к поверхностям, например, путем трипсинизации.
[0139] Термин «реплицировать» используется в соответствии с его обычным значением и относится к способности клетки или вируса продуцировать потомство. Специалист в данной области техники сразу поймет, что термин «реплицировать» при использовании в связи с ДНК относится к биологическому процессу получения двух идентичных копий ДНК из одной исходной молекулы ДНК. Таким образом, термин «реплицировать» включает пассирование и реинфицирование клеток потомства. В вариантах осуществления химерный поксвирус в рамках изобретения обладает повышенной онколитической активностью по сравнению с его родительским вирусом. В вариантах осуществления онколитическая активность (способность вызывать гибель клетки у инфицированной клетки) увеличивается более чем в 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 100, 10000, 10000 раз по сравнению с онколитической активностью родительского вируса (одного из вирусов, использованных для образования химерного вируса в рамках изобретения).
[0140] «Синергическое количество» в рамках изобретения относится к сумме первого количества (например, количества первого химерного поксвируса) и второго количества (например, количества второго химерного поксвируса), которая приводит к синергическому эффекту (т.е. эффекту больше, чем суммарный эффект). Следовательно, термины «синергия», «синергизм», «синергический», «комбинированный синергический объем» и «синергический терапевтический эффект», которые взаимозаменяемо используются в настоящем описании, относятся к измеренному эффекту химерных поксвирусов, вводимых в комбинации, когда измеряемый эффект больше, чем сумма отдельных эффектов каждого из химерных поксвирусов, вводимых отдельно в качестве единственного агента.
[0141] В вариантах осуществления синергическое количество может составлять приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% количества первого химерного поксвируса при отдельном использовании от второго химерного поксвируса. В вариантах осуществления синергическое количество может составлять приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% количества второго химерного поксвируса при использовании отдельно от первого химерного поксвируса.
[0142] Термины «вирус» или «вирусная частица» используются в соответствии с их обычным значением в вирусологии и относятся к вириону, включая вирусный геном (например, ДНК, РНК, одноцепочечный, двухцепочечный), вирусный капсид и ассоциированные белки, и в случае оболочечных вирусов (например, герпесвируса, поксвируса) оболочка включает липиды и необязательно компоненты мембран клетки-хозяина и/или вирусные белки.
[0143] Термин «поксвирус» используют в соответствии с его обычным значением в вирусологии, и он относится к члену семейства Poxviridae, способному инфицировать позвоночных и беспозвоночных, который размножается в цитоплазме их хозяина. В вариантах осуществления вирионы поксвируса имеют размер около 200 нм в диаметре и около 300 нм в длину и обладают геномом в одном линейном двухцепочечном сегменте ДНК, обычно 130-375 т.п.н. Термин поксвирус включает, без ограничений, все роды Poxviridae (например, бетаэнтомопоксвирус, ятапоксвирус, цервидпоксвирус, гаммаэнтомопоксвирус, лепорипоксвирус, вирус оспы свиней, моллюсципоксвирус, вирус оспы крокодилов, альфаэнтомопоксвирус, каприпоксвирус, ортопоксвирус, авипоксвирус и парапоксвирус). В вариантах осуществления поксвирус представляет собой ортопоксвирус (например, вирус оспы, вирус осповакцины, поксвирус коров, вирус оспы обезьян), парапоксвирус (например, орф-вирус, псевдопоксвирус коров, вирус папулезного стоматита крупного рогатого скота), ятапоксвирус (например, поксвирус Тана, вирус опухоли обезьян Яба) или моллюсципоксвирус (например, вирус контагиозного моллюска). В вариантах осуществления поксвирус представляет собой ортопоксвирус (например, штамм Brighton вируса коровьей оспы, штамм Herman поксвируса енотов, штамм Utrecht поксвируса кроликов, штамм WR вируса осповакцины, штамм IHD вируса осповакцины, штамм Elstree вируса осповакцины, штамм CL вируса осповакцины, штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамм AS вируса осповакцины). В вариантах осуществления поксвирус представляет собой парапоксвирус (например, штамм NZ2 орф-вируса или штамм TJS псевдопоксвируса коров).
[0144] Термин «химерный», используемый в контексте химерного поксвируса, используют в соответствии с его обычным значением в вирусологии, и он относится к гибридному микроорганизму (например, химерному поксвирусу), созданному посредством соединения фрагментов нуклеиновых кислот из двух или более различных микроорганизмов (например, два вируса из одного подсемейства, два вируса из разных подсемейств). В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух комбинированных штаммов поксвирусов содержат основные гены, необходимые для репликации. В вариантах осуществления фрагменты одного по меньшей мере из двух штаммов вируса поксвируса содержат основные гены, необходимые для репликации. Химерный поксвирус в рамках изобретения, включая его варианты осуществления, может включать один или несколько трансгенов (т.е. последовательности нуклеиновых кислот, не являющихся нативными для вирусного генома). Например, химерный поксвирус в рамках изобретения, включая его варианты осуществления, может включать противораковую последовательность нуклеиновой кислоты, связывающую последовательность нуклеиновой кислоты, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент, или любую их комбинацию. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, включая противораковую последовательность нуклеиновой кислоты, связывающую последовательность нуклеиновой кислоты и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, включая противораковую последовательность нуклеиновой кислоты и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, включая связывающую последовательность нуклеиновой кислоты и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, включая противораковую последовательность нуклеиновой кислоты и связывающую последовательность нуклеиновой кислоты.
[0145] Термин «бляшкообразующие единицы» используют в соответствии с его обычным значением в вирусологии, и он относится к количеству бляшек в монослое клеток, которые могут образовываться на объем вирусных частиц. В некоторых вариантах осуществления единицы основаны на количестве бляшек, которые могут образоваться при инфицировании монослоя восприимчивых клеток. Например, в вариантах осуществления 1000 БОЕ/мкл указывает на то, что 1 мкл раствора, содержащего вирусные частицы, содержит достаточное количество вирусных частиц для образования 1000 инфекционных бляшек в монослое клеток. В вариантах осуществления бляшкообразующие единицы сокращенно обозначают «БОЕ».
[0146] Термины «множественность заражения» или «MOI» используют в соответствии с их обычным значением в вирусологии и относятся к отношению инфекционного агента (например, поксвируса) к мишени (например, клетке) в данной площади или объеме. В вариантах осуществления площадь или объем предполагаются гомогенными.
[0147] Термин «штамм Brighton поксвируса коров» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и их функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Brighton поксвируса коров или его варианты, которые сохраняют активность штамма Brighton поксвируса коров (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Brighton поксвируса коров или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма Brighton поксвируса коров (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма Brighton поксвируса коров). Штамм Brighton поксвируса коров может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом Brighton поксвируса коров) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма Brighton поксвируса коров. Штамм Brighton поксвируса коров можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм Brighton поксвируса коров относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC (Американская коллекция типовых культур), ссылочный номер ATCC VR-302™, его вариантам или гомологам. В вариантах осуществления штамм Brighton поксвируса коров относится к штамму вируса, идентифицированному таксономически, ссылочный номер 265872, его вариантам или гомологам.
[0148] Термин «штамм Herman поксвируса енотов» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Herman поксвируса енотов или его варианты, которые сохраняют активность штамма Herman поксвируса енотов (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Herman поксвируса енотов или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма Herman поксвируса енотов (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма Herman поксвируса енотов). Штамм Herman поксвируса енотов может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом Herman поксвируса енотов) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма Herman поксвируса енотов. Штамм Herman поксвируса енотов можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм Herman поксвируса енотов относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-838™, его вариантам или гомологам. В вариантах осуществления штамм Herman поксвируса енотов относится к штамму вируса, кодируемому последовательностью нуклеиновой кислоты со ссылочным номером NC_027213.
[0149] Термин «штамм Utrecht поксвируса кроликов» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Utrecht поксвируса кроликов или его варианты, которые сохраняют активность штамма Utrecht поксвируса кроликов (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Utrecht поксвируса кроликов или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма Utrecht поксвируса кроликов (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма Utrecht поксвируса кроликов). Штамм Utrecht поксвируса кроликов может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом Utrecht поксвируса кроликов) активность экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма Utrecht поксвируса кроликов. Штамм Utrecht поксвируса кроликов можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм Utrecht поксвируса кроликов относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-1591™, его вариантам или гомологам. В вариантах осуществления штамм Utrecht поксвируса кроликов относится к штамму вируса, идентифицированному таксономически, ссылочный номер 45417, его вариантам или гомологам.
[0150] Термин «штамм WR вируса осповакцины» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма WR вируса осповакцины или его варианты, которые сохраняют активность штамма WR вируса осповакцины (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма WR вируса осповакцины или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма WR вируса осповакцины (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма WR вируса осповакцины). Штамм WR вируса осповакцины может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом WR вируса осповакцины) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма WR вируса осповакцины. Штамм WR вируса осповакцины можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм WR вируса осповакцины относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-1354™, его вариантам или гомологам. В вариантах осуществления штамм WR вируса осповакцины относится к штамму вируса, идентифицированному таксономически, ссылочный номер 10254, его вариантам или гомологам.
[0151] Термин «штамм IHD вируса осповакцины» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма IHD вируса осповакцины или его варианты, которые сохраняют активность штамма IHD вируса осповакцины (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма IHD вируса осповакцины или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма IHD вируса осповакцины (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма IHD вируса осповакцины). Штамм IHD вируса осповакцины может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом IHD вируса осповакцины) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма IHD вируса осповакцины. Штамм IHD вируса осповакцины можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм IHD вируса осповакцины относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-156™, его вариантам или гомологам. В вариантах осуществления штамм IHD вируса осповакцины относится к штамму вируса, идентифицированному таксономически, ссылочный номер 10251, его вариантам или гомологам.
[0152] Термин «штамм Elstree вируса осповакцины» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Elstree вируса осповакцины или его варианты, которые сохраняют активность штамма Elstree вируса осповакцины (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Elstree вируса осповакцины или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма Elstree вируса осповакцины (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма Elstree вируса осповакцины). Штамм Elstree вируса осповакцины может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом Elstre вируса осповакцины) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма Elstree вируса осповакцины. Штамм Elstree вируса осповакцины можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм Elstree вируса осповакцины относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-1549™, его вариантам или гомологам.
[0153] Термин «штамм CL вируса осповакцины» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма CL вируса осповакцины или его варианты, которые сохраняют активность штамма CL вируса осповакцины (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма CL вируса осповакцины или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма CL вируса осповакцины (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма CL вируса осповакцины). Штамм CL вируса осповакцины может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом CL вируса осповакцины) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма CL вируса осповакцины. Штамм CL вируса осповакцины можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм CL вируса осповакцины относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-1774™, его вариантам или гомологам.
[0154] Термин «штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или его варианты, которые сохраняют активность штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины). Штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. Штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-118™, его вариантам или гомологам.
[0155] Термин «штамм AS вируса осповакцины» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма AS вируса осповакцины или его варианты, которые сохраняют активность штамма AS вируса осповакцины (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма AS вируса осповакцины или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма AS вируса осповакцины (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма AS вируса осповакцины). Штамм AS вируса осповакцины может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом AS вируса осповакцины) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма AS вируса осповакцины. Штамм AS вируса осповакцины можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм AS вируса осповакцины относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-2010™, его вариантам или гомологам.
[0156] Термин «штамм NZ2 орф-вируса» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма NZ2 орф-вируса или его варианты, которые сохраняют активность штамма NZ2 орф-вируса (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма NZ2 орф-вируса или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма NZ2 орф-вируса (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма NZ2 орф-вируса). Штамм NZ2 орф-вируса может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом NZ2 орф-вируса) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма NZ2 орф-вируса. Штамм NZ2 орф-вируса можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм NZ2 орф-вируса относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-1548™, его вариантам или гомологам. В вариантах осуществления штамм NZ2 орф-вируса относится к штамму вируса, идентифицированному таксономически, ссылочный номер 10259, его вариантам или гомологам.
[0157] Термин «штамм TJS псевдопоксвируса коров» используют в соответствии с его общим, обычным значением в вирусологии, и он относится к вирусным штаммам с такими же или похожими названиями и его функциональным фрагментам и гомологам. Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма TJS псевдопоксвируса коров или его варианты, которые сохраняют активность штамма TJS псевдопоксвируса коров (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%). Термин включает рекомбинантные или встречающиеся в природе формы штамма TJS псевдопоксвируса коров или его варианты, геном которых имеет идентичность последовательностей с геномом штамма TJS псевдопоксвируса коров (например, приблизительно 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или 100% идентичности с геномом штамма TJS псевдопоксвируса коров). Штамм TJS псевдопоксвируса коров может относиться к вариантам, имеющим мутированные аминокислотные остатки, которые модулируют (например, повышают или понижают, при сравнении со штаммом TJS псевдопоксвируса коров) активность, экспрессию, нацеливание клеток или инфекционность штамма TJS псевдопоксвируса коров. Штамм TJS псевдопоксвируса коров можно модифицировать, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления штамм TJS псевдопоксвируса коров относится к штамму вируса, идентифицированному ATCC, ссылочный номер ATCC VR-634™, его вариантам или гомологам.
[0158] В вариантах осуществления штамм Brighton поксвируса коров представляет собой штамм Brighton поксвируса коров ATCC VR-302™. В вариантах осуществления штамм Herman поксвируса енотов представляет собой штамм Herman поксвируса енотов ATCC VR-838™. В вариантах осуществления штамм Utrecht поксвируса кроликов представляет собой штамм Utrecht поксвируса кроликов ATCC VR-1591™. В вариантах осуществления штамм WR вируса осповакцины представляет собой штамм WR вируса осповакцины ATCC VR-1354™. В вариантах осуществления штамм IH3 вируса осповакцины представляет собой штамм IHD вируса осповакцины ATCC VR-156™. В вариантах осуществления штамм Elstree вируса осповакцины представляет собой штамм Elstree вируса осповакцины ATCC VR-1549™. В вариантах осуществления штамм CL вируса осповакцины представляет собой штамм CL вируса осповакцины ATCC VR-1774™. В вариантах осуществления штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины представляет собой штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины ATCC VR-118™. В вариантах осуществления штамм AS вируса осповакцины представляет собой штамм AS вируса осповакцины ATCC VR-2010™. В вариантах осуществления штамм NZ2 орф-вируса представляет собой штамм NZ2 орф-вируса ATCC VR-1548™. В вариантах осуществления штамм TJS псевдопоксвируса коров представляет собой штамм TJS псевдопоксвируса коров ATCC VR-634™. В вариантах осуществления штамм Brighton поксвируса коров относится к штамму вируса, идентифицированному таксономически, ссылочный номер 265872, его вариантам или гомологам.
[0159] В этом раскрытии «содержит», «содержащий», «заключающий в себе» и «имеющий» и тому подобное могут иметь значение, приписываемое им в Патентном законе США, и могут означать «включает», «включающий» и тому подобное. Термин «по существу состоящий из» или «по существу состоит» также имеет значение, указанное в Патентном законе США, и этот термин является неограничивающим, что допускает наличие большего, чем изложено, если основные или новые характеристики того, что говорится, не изменяются при наличии более того, что изложено, но исключает варианты осуществления предшествующего уровня техники.
II. Вирусные композиции
[0160] В одном аспекте изобретение относится к химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты включает фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, включающей штамм Brighton вируса коровьей оспы, штамм Herman поксвируса енотов, штамм Utrecht поксвируса кроликов, штамм WR вируса осповакцины, штамм IHD вируса осповакцины, штамм Elstree вируса осповакцины, штамм CL вируса осповакцины, штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамм AS вируса осповакцины, штамм NZ2 орф-вируса и штамм TJS псевдопоксвируса коров.
[0161] Химерные поксвирусы, как описано в настоящем описании, могут включать трансгены. В рамках изобретения «трансген» относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая возникает вне данной клетки, организма или вируса. Следовательно, трансген в рамках изобретения не является нативным или не возникает в поксвирусе. Трансген в рамках настоящего изобретения может кодировать белок или может представлять собой некодирующую последовательность нуклеиновой кислоты. Трансгены в рамках настоящего изобретения могут включать противораковые последовательности нуклеиновых кислот (например, связывающую последовательность нуклеиновой кислоты и последовательности нуклеиновых кислот, которые кодируют полипептиды, полезные для лечения рака) или последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие определяемый фрагмент. Таким образом, в вариантах осуществления химерный поксвирус, описанный в настоящем описании, содержит одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты или последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент. В вариантах осуществления химерный поксвирус, описанный в настоящем описании, содержит одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0162] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 71% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 72% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 73% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 74% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 75% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 76% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 77% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 78% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 79% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1.
[0163] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 81% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 82% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 83% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 84% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 85% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 86% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 87% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 88% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 89% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1.
[0164] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 91% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 92% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 93% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 94% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 96% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 97% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 99% с SEQ ID NO: 1.
[0165] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 71% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 72% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 73% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 74% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 75% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 76% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 77% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 78% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 79% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 2.
[0166] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 81% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 82% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 83% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 84% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 85% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 86% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 87% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 88% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 89% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 2.
[0167] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 91% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 92% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 93% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 94% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 96% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 97% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 99% с SEQ ID NO: 2.
[0168] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 71% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 72% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 73% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 74% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 75% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 76% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 77% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 78% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 79% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 80% с SEQ ID NO: 1.
[0169] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 81% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 82% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 83% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 84% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 85% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 86% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 87% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 88% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 89% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 90% с SEQ ID NO: 1.
[0170] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 91% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 92% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 93% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 94% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 95% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 96% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 97% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 98% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 99% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой последовательность SEQ ID NO: 1.
[0171] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 71% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 72% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 73% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 74% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 75% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 76% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 77% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 78% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 79% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 80% с SEQ ID NO: 2.
[0172] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 81% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 82% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 83% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 84% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 85% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 86% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 87% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 88% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 89% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 90% с SEQ ID NO: 2.
[0173] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 91% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 92% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 93% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 94% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 95% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 96% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 97% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 98% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую 99% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой последовательность SEQ ID NO: 1.
[0174] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 71% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 72% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 73% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 74% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 75% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 76% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 77% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 78% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 79% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 80% с SEQ ID NO: 1.
[0175] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 81% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 82% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 83% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 84% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 85% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 86% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 87% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 88% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 89% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 90% с SEQ ID NO: 1.
[0176] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 91% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 92% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 93% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 94% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 95% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 96% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 97% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 98% с SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 99% с SEQ ID NO: 1.
[0177] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 71% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 72% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 73% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 74% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 75% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 76% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 77% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 78% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 79% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 80% с SEQ ID NO: 2.
[0178] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 81% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 82% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 83% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 84% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 85% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 86% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 87% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 88% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 89% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 90% с SEQ ID NO: 2.
[0179] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 91% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 92% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 93% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 94% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 95% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 96% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 97% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 98% с SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую приблизительно 99% с SEQ ID NO: 2.
[0180] Последовательность нуклеиновой кислоты может иметь идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 70%, и последовательность нуклеиновой кислоты, имеющая по меньшей мере 70% идентичность последовательностей, может быть непрерывной. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 70%, и последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую по меньшей мере 70% идентичность последовательностей, не является непрерывной последовательностью. «Последовательность, не являющаяся непрерывной» в рамках изобретения, относится к последовательности, включающей один или более фрагментов последовательностей, не имеющих идентичность последовательностей с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления не являющаяся непрерывной последовательность представляет собой последовательность, включающую первый фрагмент последовательности, имеющий по меньшей мере 70% идентичность последовательностей с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, соединенный со вторым фрагментом последовательности, имеющим по меньшей мере 70% идентичность последовательностей с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, через фрагмент последовательности, не имеющий идентичность последовательностей с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления не являющаяся непрерывной последовательность представляет собой последовательность, включающую множество фрагментов последовательностей, имеющих по меньшей мере 70% идентичность последовательностей с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, соединенных через множество фрагментов последовательностей, не имеющих идентичность последовательностей с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2. В вариантах осуществления химерный поксвирус дополнительно содержит нуклеотидную вставку, делецию или мутацию.
[0181] В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0182] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма Herman поксвируса енотов. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма Utrecht поксвируса кроликов. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма WR вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0183] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов и штамма WR вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов и штамма IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов и штамма Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов и штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов и штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов и штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0184] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины и штамма IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины и штамма Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины и штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины и штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины и штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0185] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины и штамма Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины и штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины и штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины и штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0186] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины и штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины и штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины и штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0187] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма CL вируса осповакцины и штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма CL вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма CL вируса осповакцины и штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма CL вируса осповакцины и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0188] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0189] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма AS вируса осповакцины и штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма AS вируса осповакцины и штамма TJS псевдопоксвируса коров. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0190] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0191] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Herman поксвируса енотов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамм AS вируса осповакцины.
[0192] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0193] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0194] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Herman поксвируса енотов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамм AS вируса осповакцины.
[0195] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 80% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0196] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0197] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Herman поксвируса енотов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамм AS вируса осповакцины.
[0198] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0199] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0200] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Herman поксвируса енотов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамм AS вируса осповакцины.
[0201] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 95% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0202] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0203] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton поксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Herman поксвируса енотов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Utrecht поксвируса кроликов. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма WR вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 1, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины или штамм AS вируса осповакцины.
[0204] В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 2, и при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0205] В вариантах осуществления химерный поксвирус представляет собой онколитический вирус. Онколитический вирус в рамках изобретения представляет собой вирус, способный выделять и уничтожать раковые клетки. В вариантах осуществления онколитический вирус выделяет клетки рака легкого. В вариантах осуществления онколитический вирус выделяет клетки рака яичников. В вариантах осуществления онколитический вирус выделяет клетки рака поджелудочной железы. В вариантах осуществления онколитический вирус предпочтительно выделяет раковые клетки относительно нераковых клеток.
[0206] В вариантах осуществления миРНК-связывающая последовательность образует часть гена ДНК-полимеразы химерного поксвируса. В вариантах осуществления поксвирус включает миРНК-связывающую последовательность. В вариантах осуществления поксвирус включает множество миРНК-связывающих последовательностей. В вариантах осуществления множество миРНК-связывающих последовательностей независимо отличаются. В вариантах осуществления множество миРНК-связывающих последовательностей являются одинаковыми. В вариантах осуществления миРНК-связывающая последовательность составляет приблизительно 22 нуклеотида в длину. В вариантах осуществления миРНК-связывающая последовательность составляет по меньшей мере 22 нуклеотида в длину. В вариантах осуществления миРНК-связывающая последовательность составляет 22 нуклеотида в длину. В вариантах осуществления миРНК-связывающая последовательность составляет приблизительно 22 нуклеотида в длину. В вариантах осуществления каждая из множества миРНК-связывающих последовательностей составляет по меньшей мере нуклеотида в длину. В вариантах осуществления каждая из множества миРНК-связывающих последовательностей составляет приблизительно 22 нуклеотида в длину. В вариантах осуществления каждая из множества миРНК-связывающих последовательностей составляет 22 нуклеотида в длину.
[0207] В одном аспекте изобретение относится ка выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая химерный поксвирус, который описан в настоящем описании. В вариантах осуществления выделенная нуклеиновая кислота представляет собой SEQ ID NO: 1. В вариантах осуществления выделенная нуклеиновая кислота представляет собой SEQ ID NO: 2.
III. Вирусные композиции, содержащие трансгены
[0208] Химерные поксвирусы в рамках настоящего изобретения, включая его варианты осуществления, могут содержать трансгены. Трансгены, включенные в химерный поксвирус в рамках изобретения, могут повышать онколитическую активность химерного поксвируса по сравнению с химерным поксвирусом с отсутствующим указанным трансгеном. Трансгены могут, кроме того, увеличивать способность химерного поксвируса дифференцированно экспрессироваться/реплицироваться в раковых клетках по сравнению со здоровыми (нераковыми) клетками. Если химерный поксвирус включает трансгены, нуклеиновая кислота химерного поксвируса содержит противораковую последовательность нуклеиновой кислоты, связывающую последовательность нуклеиновой кислоты, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент, или любую их комбинацию. Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0209] В одном аспекте изобретение относится к химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамм CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0210] В одном аспекте изобретение относится к химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0211] В одном аспекте изобретение относится к химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 3, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0212] В рамках изобретения термины «противораковая последовательность нуклеиновой кислоты» или «противораковые последовательности нуклеиновых кислот» относятся к последовательностям нуклеиновых кислот, обладающим антинеопластическими свойствами и/или способностью ингибировать рост или пролиферацию раковых клеток, и/или предусматривающих селективную экспрессию химерного поксвируса в рамках изобретения, включая его варианты осуществления, в раковой клетке по сравнению со здоровой клеткой. Противораковые последовательности нуклеиновых кислот могут ингибировать прогрессирование или замедлять прогрессирование рака временно или постоянно. Примеры противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты включают последовательности, кодирующие белки, экспрессия которых прямо или опосредованно ингибирует рост раковых клеток. Например, противораковую последовательность нуклеиновой кислоты в рамках изобретения может кодировать белок, который экспрессируется на более высоком уровне в раковой клетке по сравнению со здоровой клеткой (например, натрий-йодидный транспортер)). В другом неограничивающем примере противораковая последовательность нуклеиновой кислоты может кодировать полипептид (антитело), способное дерепрессировать противоопухолевые иммунные ответы (например, анти-PD-L1 антитела или их фрагменты). В вариантах осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, способную увеличивать экспрессию/репликацию химерного поксвируса в раковой клетке по сравнению со здоровой клеткой. Таким образом, в вариантах осуществления скорость экспрессии (например, транскрипции, трансляции) химерного поксвируса, включающего противораковую последовательность нуклеиновой кислоты, уменьшается в здоровой клетке по сравнению с раковой клеткой. В вариантах осуществления химерный поксвирус, включающий противораковую последовательность нуклеиновой кислоты, не экспрессируется в обнаруживаемом количестве в здоровой клетке. В вариантах осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой связывающую последовательность нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты содержит связывающую последовательность нуклеиновой кислоты.
[0213] В рамках изобретения «связывающая последовательность нуклеиновой кислоты» относится к последовательности нуклеиновой кислоты, способной к связыванию (гибридизации) с по меньшей мере частично комплементарной клеточной нуклеиновой кислотой (например, ДНК, РНК, миРНК), при этом клеточная нуклеиновая кислота присутствует в повышенном количестве в здоровой клетке по сравнению с раковой клеткой. Связывающая последовательность нуклеиновой кислоты в рамках изобретения может образовывать часть нуклеиновой кислоты, состоящую из химерного поксвируса, и может быть функционально связана с геном химерного поксвируса. При связывании клеточной нуклеиновой кислоты со связывающей последовательностью нуклеиновой кислоты ген химерного поксвируса можно нацелить на деградацию (гидролиз), тем самым уменьшая экспрессию/репликацию химерного поксвируса. В вариантах осуществления связывающая последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой ДНК-связывающую последовательность. В вариантах осуществления связывающую последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой РНК-связывающую последовательность. В вариантах осуществления связывающая последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой миРНК-связывающую последовательность. Вследствие этого, в вариантах осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой связывающую последовательность нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой ДНК-связывающую последовательность. В вариантах осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой РНК-связывающую последовательность. В вариантах осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты представляет собой миРНК-связывающую последовательность.
[0214] «Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент» в рамках изобретения относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая кодирует композицию, определяемую спектроскопическим, фотохимическим, биохимическим, иммунохимическим, химическим или другим физическим способом. Последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие определяемый фрагмент, могут кодировать флуоресцентный фрагмент. Неограничивающими примерами флуоресцентных фрагментов являются mCherry, Emerald и люцифераза светлячков.
[0215] В одном аспекте изобретение относится к химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; (iii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iv) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0216] В другом аспекте изобретение относится к химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; (iii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iv) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0217] В другом аспекте изобретение относится к химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 2, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; (iii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iv) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0218] В другом аспекте изобретение относится к химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 3, при этом последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; (iii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iv) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0219] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0220] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0221] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0222] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; и (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0223] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; и (iii) одну или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0224] Противораковые последовательности нуклеиновых кислот (трансгены) могут образовывать часть генома химерного поксвируса в рамках изобретения, включая его варианты осуществления. Геном химерного поксвируса содержит гены, необходимые для экспрессии и репликации поксвируса. Гены, необходимые для экспрессии и репликации химерного поксвируса, называются в настоящем описании «основными генами». Гены, которые не требуются для экспрессии и репликации химерного поксвируса, называются в настоящем описании «второстепенными генами». Противораковые последовательности нуклеиновых кислот можно заключить в геном химерного поксвируса посредством вставки в гены, или они могут быть функционально связаны с генами. После вставки противораковой последовательности нуклеиновой кислоты в ген химерного поксвируса ген (например, второстепенный ген) или его части можно удалить. В вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты образуют часть второстепенного гена химерного поксвируса. В вариантах осуществления одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты вставляют во второстепенный ген химерного поксвируса. В вариантах осуществления второстепенный ген представляет собой ген тимидинкиназы. В вариантах осуществления второстепенный ген представляет собой ген J2R. В вариантах осуществления второстепенный ген представляет собой ген F14.5L.
[0225] Как обсуждалось выше, противораковые последовательности нуклеиновых кислот могут кодировать полипептиды, пригодные для лечения рака. В вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты независимо кодируют ингибитор PD-L1 или натрий-йодидный симпортер. В вариантах осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой анти-PD-L1 scFv. В вариантах осуществления анти-PD-L1 scFv содержит последовательность SEQ ID NO: 17. В вариантах осуществления анти-PD-L1 scFv представляет собой последовательность SEQ ID NO: 17. В вариантах осуществления натрий-йодидный симпортер содержит последовательность SEQ ID NO: 13. В вариантах осуществления натрий-йодидный симпортер представляет собой последовательность SEQ ID NO: 13.
[0226] «PD-L1» или «белок PD-L1», который упомянут в настоящем описании, содержит любую из рекомбинантных или встречающихся в природе форм лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1), также известного как кластер дифференциации 274 (CD 274), или его варианты или гомологи, которые сохраняют активность PD-L1 (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с PD-L1). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность аминокислотных последовательностей по всей последовательности или части последовательности (например, непрерывной части из 50, 100, 150 или 200 аминокислот) по сравнению с белком PD-L1 природного происхождения. В вариантах осуществления белок PD-L1 по существу идентичен белку, идентифицированному UniProt, ссылочный номер Q9NZQ7, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность.
[0227] Термин «ингибитор PD-L1» в рамках изобретения относится к веществу (например, антителу, фрагменту антитела, одноцепочечному вариабельному фрагменту [scFv]), способному определяемо уменьшать экспрессию или уровень активности PD-L1 по сравнению с контролем. Ингибированная экспрессия или активность PD-L1 может составлять 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или менее, чем в контроле. В некоторых случаях ингибирование составляет 1,5, 2, 3, 4, 5, 10 или более раз по сравнению с контролем. Ингибитор PD-L1 ингибирует PD-L1, например, по меньшей мере в какой-то мере, частично или полностью блокируя стимуляцию, уменьшая, предотвращая или задерживая активацию, или инактивируя, десенсибилизируя или понижающе регулируя трансдукцию сигнала, активность или количество PD-L1 по сравнению с отсутствием ингибитора PD-L1.
[0228] Термины «натрий-йодидный симпортер», «NIS», или «hNIS», как упомянуто в настоящем описании, включают любую из рекомбинантных или встречающихся в природе форм натрий-йодидного симпортера или его варианты или гомологи, которые сохраняют активность натрий-йодидного симпортера (например, в пределах по меньшей мере 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% активности по сравнению с натрий-йодидным симпортером). В некоторых аспектах варианты или гомологи имеют по меньшей мере 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность аминокислотных последовательностей по всей последовательности или части последовательности (например, непрерывной части из 50, 100, 150 или 200 аминокислот) по сравнению с натрий-йодидным симпортером природного происхождения. В вариантах осуществления натрий-йодидный симпортер по существу идентичен белку, идентифицированному UniProt, ссылочный номер Q92911, или варианту или гомологу, имеющему существенную с ним идентичность. В вариантах осуществления натрий-йодидный симпортер содержит последовательность SEQ ID NO: 13. В вариантах осуществления натрий-йодидный симпортер представляет собой последовательность SEQ ID NO: 13.
[0229] Экспрессия противораковой последовательности нуклеиновой кислоты в рамках изобретения может контролироваться промотором. Вследствие этого в вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты каждая функционально связана с промотором. В вариантах осуществления промотор представляет собой ранний промотор вируса осповакцины. В вариантах осуществления промотор представляет собой синтетический ранний промотор. В вариантах осуществления синтетический ранний промотор содержит последовательность SEQ ID NO: 19. В вариантах осуществления синтетический ранний промотор представляет собой последовательность SEQ ID NO: 19. В вариантах осуществления промотор представляет собой поздний промотор вируса осповакцины. В вариантах осуществления промотор представляет собой промотор Н5 или промотор 11К. В вариантах осуществления промотор Н5 содержит последовательность SEQ ID NO: 18. В вариантах осуществления промотор Н5 представляет собой последовательность SEQ ID NO: 18. В вариантах осуществления промотор 11К содержит последовательность SEQ ID NO: 20. В вариантах осуществления промотор 11К представляет собой последовательность SEQ ID NO: 20.
[0230] Противораковую последовательность нуклеиновой кислоты (связывающую последовательность нуклеиновой кислоты), предоставленную в настоящем описании, можно заключить в геном химерного поксвируса так, чтобы она находилась в функциональных отношениях (функционально связана) с определенным геном поксвируса. Например, противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) может быть функционально связана с геном поксвируса, если она воздействует на транскрипцию или трансляцию гена поксвируса. В целом, противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) и ген поксвируса функционально связаны, когда они являются смежными и/или в фазе считывания. В вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты (одна или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты) функционально связаны с основным геном химерного поксвируса. В вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты (одна или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты) функционально связаны с геном ДНК-полимеразы химерного поксвируса. В вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты (одна или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты) функционально связаны с 3'-концом гена ДНК-полимеразы химерного поксвируса. В вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты (одна или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты) функционально связаны с геном урацил-ДНК-гликозилазы. В вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты (одна или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты) функционально связаны 3'-концом гена урацил-ДНК-гликозилазы.
[0231] В вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты (одна или более связывающих последовательностей нуклеиновой кислоты) независимо кодирует миРНК-связывающую последовательность. В вариантах осуществления миРНК-связывающая последовательность представляет собой miR100-связывающую последовательность или let7c-связывающую последовательность. В вариантах осуществления миРНК-связывающая последовательность представляет собой miR100-связывающую последовательность. В вариантах осуществления miR100-связывающая последовательность содержит последовательность SEQ ID NO: 9. В вариантах осуществления miR100-связывающая последовательность представляет собой последовательность SEQ ID NO: 9. В вариантах осуществления miR100-связывающая последовательность содержит последовательность SEQ ID NO: 10. В вариантах осуществления miR100-связывающая последовательность представляет собой последовательность SEQ ID NO: 10. В вариантах осуществления миРНК-связывающая последовательность представляет собой let7c-связывающую последовательность. В вариантах осуществления let7c-связывающая последовательность содержит последовательность SEQ ID NO: 11. В вариантах осуществления let7c-связывающая последовательность представляет собой последовательность SEQ ID NO: 11.
[0232] В вариантах осуществления одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты представляют собой первую противораковую последовательность нуклеиновой кислоты и вторую противораковую последовательность нуклеиновой кислоты. В рамках изобретения первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты может являться первой последовательностью, связывающей нуклеиновые кислоты, и вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты может являться второй последовательностью, связывающей нуклеиновые кислоты.
[0233] В вариантах осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, и указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (вторая связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность. В вариантах осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена тимидинкиназы, а вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (вторая связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) функционально связана с геном урацил-ДНК-гликозилазы. В вариантах осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена тимидинкиназы, а вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (вторая связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) функционально связана с геном ДНК-полимеразы.
[0234] В вариантах осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, а вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует ингибитор PD-L1. В вариантах осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена тимидинкиназы, а вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена F14.5L.
[0235] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты содержит: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) указанную последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, образует часть второстепенного гена химерного поксвируса. В вариантах осуществления второстепенный ген представляет собой ген тимидинкиназы. В вариантах осуществления части второстепенного гена удалены.
[0236] В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, функционально связанный с промотором. В вариантах осуществления промотор представляет собой ранний промотор вируса осповакцины. В вариантах осуществления промотор представляет собой синтетический ранний промотор. В вариантах осуществления синтетический ранний промотор содержит последовательность SEQ ID NO: 19. В вариантах осуществления синтетический ранний промотор представляет собой последовательность SEQ ID NO: 19. В вариантах осуществления промотор представляет собой поздний промотор вируса осповакцины. В вариантах осуществления промотор представляет собой промотор Н5 или промотор 11К. В вариантах осуществления промотор Н5 содержит последовательность SEQ ID NO: 18. В вариантах осуществления промотор Н5 представляет собой последовательность SEQ ID NO: 18. В вариантах осуществления промотор 11К содержит последовательность SEQ ID NO: 20. В вариантах осуществления промотор 11К представляет собой последовательность SEQ ID NO: 20.
[0237] В одном варианте осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 10 и функционально связанную с 3'-концом гена урацил-ДНК-гликозилазы.
[0238] В одном варианте осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 9 и функционально связанную с 3'-концом гена урацил-ДНК-гликозилазы.
[0239] В одном варианте осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 11 и функционально связанную с 3'-концом гена урацил-ДНК-гликозилазы.
[0240] В одном варианте осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 9 и функционально связанную с 3'-концом гена ДНК-полимеразы.
[0241] В одном варианте осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 11 и функционально связанную с 3'-концом гена ДНК-полимеразы.
[0242] В одном варианте осуществления ген тимидинкиназы химерного поксвируса имеет последовательность SEQ ID NO: 5.
[0243] В одном варианте осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, функционально связанный с синтетическим ранним промотором, и образует часть гена тимидинкиназы, при этом натрий-йодидный симпортер имеет последовательность SEQ ID NO: 13, а синтетический ранний промотор имеет последовательность SEQ ID NO: 19.
[0244] В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент, имеющий последовательность SEQ ID NO: 14, функционально связанный с промотором Н5, и образует часть гена тимидинкиназы, при этом промотор Н5 имеет последовательность SEQ ID NO: 18.
[0245] В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент, имеющий последовательность SEQ ID NO: 15, функционально связанный с синтетическим ранним промотором, и образует часть гена тимидинкиназы, при этом синтетический ранний промотор имеет последовательность SEQ ID NO: 19.
[0246] В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент, имеющий последовательность SEQ ID NO: 15, функционально связанный с промотором Н5, и образует часть гена тимидинкиназы, при этом промотор Н5 имеет последовательность SEQ ID NO: 18.
[0247] В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент, имеющий последовательность SEQ ID NO: 15, функционально связанный с промотором 11К, и образует часть гена тимидинкиназы, при этом промотор 11К имеет последовательность SEQ ID NO: 20.
[0248] В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент, имеющий последовательность SEQ ID NO: 16, функционально связанный с промотором Н5, и образует часть гена тимидинкиназы, при этом промотор Н5 имеет последовательность SEQ ID NO: 18.
[0249] В одном варианте осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент, имеющий последовательность SEQ ID NO: 16, функционально связанный с промотором 11К, и образует часть гена тимидинкиназы, при этом промотор 11К имеет последовательность SEQ ID NO: 20.
[0250] В одном варианте осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, функционально связанный с синтетическим ранним промотором, и образует часть гена тимидинкиназы; и вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 10, и функционально связанную с 3'-концом гена урацил-ДНК-гликозилазы, при этом натрий-йодидный симпортер имеет последовательность SEQ ID NO: 13, а синтетический ранний промотор имеет последовательность SEQ ID NO: 19.
[0251] В одном варианте осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, функционально связанный с синтетическим ранним промотором, и образует часть гена тимидинкиназы; и вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 9, и функционально связанную с 3'-концом гена урацил-ДНК-гликозилазы, при этом натрий-йодидный симпортер имеет последовательность SEQ ID NO: 13, а синтетический ранний промотор имеет последовательность SEQ ID NO: 19.
[0252] В одном варианте осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, функционально связанный с синтетическим ранним промотором, и образует часть гена тимидинкиназы; и вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 11, и функционально связанную с 3'-концом гена урацил-ДНК-гликозилазы, при этом натрий-йодидный симпортер имеет последовательность SEQ ID NO: 13, а синтетический ранний промотор имеет последовательность SEQ ID NO: 19.
[0253] В одном варианте осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, функционально связанный с синтетическим ранним промотором, и образует часть гена тимидинкиназы; и вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 9, и функционально связанную с 3'-концом гена ДНК-полимеразы, при этом натрий-йодидный симпортер имеет последовательность SEQ ID NO: 13, а синтетический ранний промотор имеет последовательность SEQ ID NO: 19.
[0254] В одном варианте осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, функционально связанный с синтетическим ранним промотором, и образует часть гена тимидинкиназы; и вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты (связывающая последовательность нуклеиновой кислоты) кодирует миРНК-связывающую последовательность, имеющую последовательность SEQ ID NO: 11, и функционально связанную с 3'-концом гена ДНК-полимеразы, при этом натрий-йодидный симпортер имеет последовательность SEQ ID NO: 13, а синтетический ранний промотор имеет последовательность SEQ ID NO: 19.
[0255] В одном варианте осуществления ген F14.5L химерного поксвируса имеет последовательность SEQ ID NO: 7.
[0256] В одном варианте осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует анти-PD-L1 scFv, функционально связанный с промотором Н5, и образует часть гена F14.5L, при этом анти-PD-L1 scFv имеет последовательность SEQ ID NO: 17, а промотор Н5 имеет последовательность SEQ ID NO: 18.
[0257] В одном варианте осуществления противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, функционально связанный с синтетическим ранним промотором, и образует часть гена тимидинкиназы, и ген F14.5L имеет последовательность SEQ ID NO: 7, при этом натрий-йодидный симпортер имеет последовательность SEQ ID NO: 13, а синтетический ранний промотор имеет последовательность SEQ ID NO: 19.
[0258] В одном варианте осуществления первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, функционально связанный с синтетическим ранним промотором, и образует часть гена тимидинкиназы; и вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует анти-PD-L1 scFv, функционально связанный с промотором Н5, и образует часть гена F14.5L, при этом натрий-йодидный симпортер имеет последовательность SEQ ID NO: 13, синтетический ранний промотор имеет последовательность SEQ ID NO: 19, анти-PD-L1 scFv имеет последовательность SEQ ID NO: 17, а промотор Н5 имеет последовательность SEQ ID NO: 18.
IV. Способы получения химерного поксвируса
[0259] В другом аспекте изобретение относится к способ получения химерного поксвируса, при этом способ включает: инфицирование клетки по меньшей мере двумя штаммами поксвируса, выбранными из группы, содержащей штамм Brighton вируса коровьей оспы, штамм Herman поксвируса енотов, штамм Utrecht поксвируса кроликов, штамм WR вируса осповакцины, штамм IHD вируса осповакцины, штамм Elstree вируса осповакцины, штамм CL вируса осповакцины, штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамм AS вируса осповакцины, штамм NZ2 орф-вируса и штамм TJS псевдопоксвируса коров; и обеспечение возможности репликации по меньшей мере двух штаммов поксвируса, тем самым получая химерный поксвирус.
[0260] Способы получения химерного поксвируса в рамках настоящего изобретения можно использовать для образования химерных поксвирусов, содержащих трансгены (например, противораковую последовательность нуклеиновой кислоты, связывающую последовательность нуклеиновой кислоты, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент), как описано в настоящем описании.
[0261] В вариантах осуществления по меньшей мере два штамма вируса поксвируса каждый присутствует при множественности заражения, составляющей менее чем приблизительно 1,0. В вариантах осуществления по меньшей мере два штамма вируса поксвируса каждый присутствует при множественности заражения, составляющей менее чем приблизительно 0,5. В вариантах осуществления по меньшей мере два штамма вируса поксвируса каждый присутствует при множественности заражения, составляющей менее чем приблизительно 0,1. В вариантах осуществления по меньшей мере два штамма вируса поксвируса каждый присутствует при множественности заражения, составляющей менее чем приблизительно 0,05. В вариантах осуществления по меньшей мере два штамма вируса поксвируса каждый присутствует при множественности заражения, составляющей менее чем приблизительно 0,01.
[0262] В вариантах осуществления химерный поксвирус получают посредством способа, включающего: инфицирование клетки по меньшей мере двумя штаммами поксвируса, выбранными из группы, содержащей штамм Brighton вируса коровьей оспы, штамм Herman поксвируса енотов, штамм Utrecht поксвируса кроликов, штамм WR вируса осповакцины, штамм IHD вируса осповакцины, штамм Elstree вируса осповакцины, штамм CL вируса осповакцины, штамм Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамм AS вируса осповакцины, штамм NZ2 орф-вируса и штамм TJS псевдопоксвируса коров; и обеспечение возможности репликации по меньшей мере двух штаммов поксвируса, тем самым получая химерный поксвирус.
[0263] В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton вируса коровьей оспы, штаммом Herman поксвируса енотов, штаммом Utrecht поксвируса кроликов, штаммом WR вируса осповакцины, штаммом IHD вируса осповакцины, штаммом Elstree вируса осповакцины, штаммом CL вируса осповакцины, штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины.
[0264] В вариантах осуществления фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0265] В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом Herman поксвируса енотов. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом Utrecht поксвируса кроликов. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом WR вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Brighton поксвируса коров и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0266] В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммом WR вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммом IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммом Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммом CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммом AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммом NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0267] В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом WR вируса осповакцины и штаммом IHD вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом WR вируса осповакцины и штаммом Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом WR вируса осповакцины и штаммом CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом WR вируса осповакцины и штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом WR вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом WR вируса осповакцины и штаммом NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом WR вируса осповакцины и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0268] В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом IHD вируса осповакцины и штаммом Elstree вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом IHD вируса осповакцины и штаммом CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом IHD вируса осповакцины и штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом IHD вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом IHD вируса осповакцины и штаммом NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом IHD вируса осповакцины и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0269] В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Elstree вируса осповакцины и штаммом CL вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Elstree вируса осповакцины и штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Elstree вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Elstree вируса осповакцины и штаммом NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Elstree вируса осповакцины и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0270] В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом CL вируса осповакцины и штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом CL вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом CL вируса осповакцины и штаммом NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом CL вируса осповакцины и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0271] В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штаммом NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0272] В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом AS вируса осповакцины и штаммом NZ2 орф-вируса. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом AS вируса осповакцины и штаммом TJS псевдопоксвируса коров. В вариантах осуществления клетку инфицируют штаммом NZ2 орф-вируса и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0273] В вариантах осуществления клеткой является клетка, представляющая собой почечный фибробласт. В вариантах осуществления клетка представляет собой эпителиальную клетку. В вариантах осуществления клеткой является клетка, представляющая собой клетку CV-1. В вариантах осуществления клетка представляет собой эпителиальную клетку почки коровы.
V. Фармацевтические композиции
[0274] В одном аспекте изобретение относится ка фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество химерного поксвируса в рамках изобретения, включая его варианты осуществления. В вариантах осуществления химерный поксвирус включает трансгены (например, противораковую последовательность нуклеиновой кислоты, связывающую последовательность нуклеиновой кислоты, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент, или любую их комбинацию).
[0275] «Фармацевтически приемлемый эксципиент» и «фармацевтически приемлемый носитель» относятся к веществу, которое способствует введению активного вещества, его абсорбции пациентом и которое можно включать в композиции согласно настоящему изобретению, не вызывая значительного неблагоприятного токсикологического воздействия на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов включают воду, NaCl, физиологические солевые растворы, лактат Рингера, физиологический раствор сахарозы, физиологический раствор глюкозы, связующие вещества, наполнители, дезинтегранты, смазочные материалы, покрытия, подсластители, ароматизаторы, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, красители и тому подобное. Такие препараты можно стерилизовать и, при необходимости, смешивать со вспомогательными агентами, такими как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, увлажняющие вещества, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные агенты, красители и/или ароматические вещества и др., которые не вступают во вредную реакцию с соединениями согласно настоящему изобретению. Специалист в данной области поймет, что в настоящем изобретении пригодны и другие фармацевтические эксципиенты.
[0276] Композиции химерного поксвируса в рамках настоящего изобретения, включая его варианты осуществления, можно вводить перорально, через желудочно-кишечный тракт или ректально. Введение может быть в форме однократной болюсной дозы или может быть, например, с помощью помпы для непрерывной перфузии. В вариантах осуществления химерный поксвирус в рамках изобретения комбинируют с одним или более эксципиентов, например, дезинтегранта, наполнителя, вещества, способствующего скольжению, или консерванта. В вариантах осуществления химерный поксвирус в рамках изобретения образует часть капсулы. Подходящие капсулы включают капсулы с твердой оболочкой или капсулы с мягкой оболочкой. Для образования капсулы можно использовать любой коллоид на основе липидов или полимеров. Иллюстративные полимеры, пригодные для коллоидных препаратов, включают желатин, растительные полисахариды или их производные, такие как каррагинаны, и модифицированные формы крахмала и целлюлозы, например, гипромеллозу. Необязательно, к раствору гелеобразующего агента можно добавить другие ингредиенты, например пластификаторы, такие как глицерин и/или сорбит, для уменьшения твердости капсулы, красители, консерванты, дезинтегранты, смазывающие вещества и обработку поверхности.
[0277] Композиции химерного поксвируса можно составить в виде стандартной лекарственной формы, причем каждая дозировка содержит, например, от приблизительно 0,005 до приблизительно 2000 мг определенного химерного поксвируса, имеющего минимальную уреазную активность на дозу. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для пациентов людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с образованием твердой композиции до придания ей лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Когда эти композиции до придания ей лекарственной формы называют гомогенными, активный ингредиент обычно равномерно распределен по всей композиции, так что композицию можно легко подразделить на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
[0278] В некоторых вариантах осуществления таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой или составлены иным образом для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля могут содержать внутренний лекарственный и наружный лекарственный компонент, причем последний находится в форме оболочки над первым. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия распаду в желудке и позволяет внутреннему компоненту без изменений проходить в двенадцатиперстную кишку или задерживаться при высвобождении. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать ряд материалов; такие материалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
[0279] Жидкие формы, в которые можно включить композиции согласно настоящему изобретению, для перорального введения или посредством инъекции, включают водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические несущие среды.
VI. Способы лечения
[0280] В другом аспекте изобретение относится к способ лечения рака у пациента, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективное количество химерного поксвируса в рамках изобретения, включая его варианты осуществления, тем самым осуществляя лечение рака у пациента. В вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почек, лейкоз, рак легкого, меланому, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак мозга, рак печени, рак желудка или саркому. В вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы. В вариантах осуществления рак представляет собой рак толстой кишки. В вариантах осуществления рак представляет собой рак почки. В вариантах осуществления рак представляет собой лейкоз. В вариантах осуществления рак представляет собой рак легкого. В вариантах осуществления рак представляет собой меланому. В вариантах осуществления рак представляет собой рак яичников. В вариантах осуществления рак представляет собой рак предстательной железы. В вариантах осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы. В вариантах осуществления рак представляет собой рак головного мозга. В вариантах осуществления рак представляет собой рак печени. В вариантах осуществления рак представляет собой рак желудка. В вариантах осуществления рак представляет собой саркому. В вариантах осуществления рак представляет собой Трижды негативный рак молочной железы.
[0281] В вариантах осуществления введение включает введение первого химерного поксвируса и второго химерного поксвируса. В вариантах осуществления первый химерный поксвирус и второй химерный поксвирус вводят в комбинированном синергическом количестве. В вариантах осуществления первый химерный поксвирус и второй химерный поксвирус вводят одновременно. В вариантах осуществления первый химерный поксвирус и второй химерный поксвирус вводят последовательно.
[0282] В вариантах осуществления поксвирус вводят по меньшей мере при 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят по меньшей мере при 104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят по меньшей мере при 105 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят по меньшей мере при 106 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят по меньшей мере при 107 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят по меньшей мере при 108 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0283] В вариантах осуществления поксвирус вводят при 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят при 104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят при 105 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят при 106 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят при 107 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят при 108 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0284] В вариантах осуществления поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят при 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят в количестве приблизительно 4×104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят при 4×104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят в количестве приблизительно 5×104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг. В вариантах осуществления поксвирус вводят при 5×104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0285] В одном аспекте изобретение относится к способу ингибирования клеточной пролиферации клетки, при этом способ включает приведение в контакт клетки с химерным поксвирусом, как описано в настоящем описании. В вариантах осуществления клетка представляет собой раковую клетку. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака молочной железы, клетку рака толстой кишки, клетку рака почки, лейкозную клетку, клетку рака легкого, клетку меланомы, клетку рака яичников, клетку рака предстательной железы, клетку рака поджелудочной железы, клетку рака головного мозга, клетку рака печени, клетку рака желудка или клетку саркомы. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака молочной железы. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака толстой кишки. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака почки. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой лейкозную клетку. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака легкого. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой меланому. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака яичников. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака предстательной железы. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака поджелудочной железы. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака головного мозга. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака печени. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку рака желудка. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку саркомы. В вариантах осуществления раковая клетка представляет собой клетку трижды негативного рака молочной железы.
[0286] В соответствии со способами в рамках изобретения, пациенту вводят эффективное количество одного или более агентов в рамках изобретения. Термины эффективное количество и эффективная доза используют взаимозаменяемо. Термин эффективное количество определяется как любое количество, необходимое для получения желаемого физиологического ответа (например, для лечения рака). Специалист в данной области может эмпирически определить эффективные количества и схемы введения агента. Диапазоны доз для введения являются диапазоны, достаточно большие для получения желаемого эффекта, при котором затрагиваются один или несколько симптомов заболевания или расстройства (например, уменьшаются или отсрочиваются). Дозировка не должна быть настолько большой, чтобы вызывать существенные побочные эффекты, такие как нежелательные перекрестные реакции, анафилактические реакции и тому подобное. Как правило, дозировка будет варьировать в зависимости от возраста, состояния, пола, типа заболевания, степени заболевания или расстройства, пути введения или от того, включены ли в схему другие лекарственные препараты, и может быть определена специалистом в данной области. Дозировку может скорректировать конкретный врач в случае каких-либо противопоказаний. Дозировки можно варьировать и можно вводить в виде одного или нескольких введений ежедневно, в течение одного или нескольких дней. Рекомендации по соответствующим дозировкам для данных классов фармацевтических продуктов можно найти в литературе. Например, для данного параметра эффективное количество будет показывать увеличение или уменьшение по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% или по меньшей мере на 100%. Эффективность также может быть выражена как «кратное» увеличение или уменьшение. Например, терапевтически эффективное количество может иметь по меньшей мере 1,2-кратное, 1,5-кратное, 2-кратное, 5-кратное или более влияние по сравнению с контролем. Точная доза и состав будут зависеть от цели лечения и будут определены специалистом в данной области с использованием известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Editor (2003), и Pickar, Dosage Calculations (1999)).
[0287] Для профилактического применения терапевтически эффективное количество композиции химерного поксвируса, описанной в настоящем описании, вводят пациенту до или во время раннего начала (например, при начальных признаках и симптомах рака). Терапевтическое лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества агентов, описанных в настоящем описании, после постановки диагноза или развития заболевания. Таким образом, в другом аспекте предложен способ лечения заболевания (например, рака) у пациента.
[0288] Термины «пациент», «пациент», «индивидуум» и т.д. не предназначены быть ограничивающими и в целом могут быть взаимозаменяемыми. Таким образом, индивидуум, описанный как «пациент», не обязательно имеет данное заболевание, но может просто обратиться за медицинской помощью.
[0289] В рамках изобретения «лечить» или «лечение» состояния, заболевания или расстройства или симптомов, ассоциированных с состоянием, заболеванием или расстройством, относится к подходу для получения благотворных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Благотворные или желаемые клинические результаты могут включать, без ограничения, облегчение или улучшение одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени состояния, расстройства или заболевания, стабилизацию течения состояния, расстройства или заболевания, предотвращение развития состояния, расстройства или заболевания, предотвращение распространения состояния, расстройства или заболевания, задержку или замедление прогрессирования состояния, расстройства или заболевания, задержку или замедление состояния, расстройства или начала заболевания, улучшение или временное облегчение течения состояния, расстройства или заболевания, и ремиссию, частичную ли или полную. «Лечение» также может означать продление выживаемости пациента сверх ожидаемого при отсутствии лечения. «Лечение» также может означать ингибирование прогрессирования состояния, расстройства или заболевания, замедление прогрессирования состояния, расстройства или заболевания, хотя в некоторых случаях оно предполагает постоянное прекращение прогрессирования состояния, расстройства или заболевания. В рамках изобретения термины «лечение», «лечить» или «обработка» относятся к способу уменьшения воздействия одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, характеризующегося экспрессией протеазы или симптома заболевания или состояния, характеризующегося экспрессией протеазы. Таким образом, в раскрытом способе лечение может означать уменьшение тяжести установленного заболевания, состояния или симптома заболевания или состояния (например, рака) на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%. Например, способ лечения заболевания считается лечением, если у пациента наблюдается уменьшение на 10% одного или нескольких симптомов заболевания по сравнению с контролем. Таким образом, уменьшение может быть на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или уменьшением на любой процент сокращением между 10% и 100% по сравнению с нативными или контрольными уровнями. Понятно, что лечение не обязательно относится к излечению или полного прекращения заболевания, состояния или симптомов заболевания или состояния. Кроме того в рамках изобретения ссылки на уменьшение, снижение или ингибирование включают изменение на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более по сравнению с контрольным уровнем, и такие термины могут включать, но не обязательно включать полную элиминацию.
[0290] Независимо от того, как составлены композиции химерного поксвируса, требуемая дозировка будет зависеть от пути введения, природы состава, природы состояния пациента, например, незрелости иммунной системы или желудочно-кишечного расстройства, размеров, массы, площади поверхности, возраста и пола пациента, других вводимых лекарственных препаратов и суждений лечащих врачей-клиницистов. в качестве альтернативы или в дополнение, дозировку можно выразить в виде БОЕ/кг сухой массы.
[0291] Введение может быть однократным или множественным (например, 2- или 3-, 4-, 6-, 8-, 10-, 20-, 50-, 100-, 150-кратные или более). Продолжительность лечения любой композицией, предоставленной в настоящем описании, может быть любой длительности времени, начиная с одного дня и заканчивая продолжительностью жизни хозяина (например, много лет). Например, композицию можно вводить один раз в неделю (например, в течение от 4 недель до многих месяцев или лет); один раз в месяц (например, от трех до двенадцати месяцев или в течение многих лет) или один раз в год в течение периода 5 лет, десять лет или дольше Также отмечено, что частоту лечения можно изменять. Например, композиции согласно настоящему изобретению можно вводить один раз (или два раза, три раза и т.д.) ежедневно, еженедельно, ежемесячно или ежегодно.
[0292] Композиции также можно вводить в сочетании с другими терапевтическими агентами. В вариантах осуществления композиции также можно вводить в сочетании с противораковыми агентами. Другие терапевтические агенты будут варьировать в зависимости от конкретного расстройства, но могут включать, например, модификацию диеты, гемодиализ, терапевтические агенты, такие как бензоат натрия, фенилацетат, аргинин или хирургические средства. Одновременное введение двух или более терапевтических агентов не требует, чтобы агенты вводили в одно и то же время или одним и тем же путем, при условии, что имеется наложение периода времени, в течение которого агенты оказывают свое терапевтическое действие. Предполагается одновременное или последовательное введение, как и введение в разные дни или недели.
[0293] Соединения, описанные в настоящем описании, можно применять в комбинации друг с другом, с другими активными агентами (например, противораковыми агентами), о которых известно, что они полезны при лечении заболеваний, описанных в настоящем описании, (например, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака почки, лейкоза, рака легкого, меланомы, рака яичников, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака головного мозга, рака печени, рака желудка или саркомы), или со вспомогательными агентами, могут быть неэффективными сами по себе, но могут способствовать эффективности активного агента.
[0294] В вариантах осуществления способ включает введение терапевтического агента. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой ингибитор белка контрольной точки. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой ипилимумаб. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой пембролизумаб. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой ниволумаб. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой талимоген лагерпарепвек. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой дурвалумаб. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой даклизумаб. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой авелумаб. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой атезолизумаб. В вариантах осуществления химерный поксвирус и терапевтический агент вводят в комбинированном синергическом количестве. В вариантах осуществления химерный поксвирус и терапевтический агент вводят одновременно. В вариантах осуществления химерный поксвирус и терапевтический агент вводят последовательно.
[0295] В некоторых вариантах осуществления совместное введение включает введение одного активного агента в течение 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов после второго активного агента (например, противоракового агента). Совместное введение включает введение двух активных агентов одновременно, приблизительно одновременно (например, в течение приблизительно 1, 5, 10, 15, 20, или 30 минут один после другого) или последовательно в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления совместное введение можно осуществлять посредством приготовления совместного состава, то есть получения единой фармацевтической композиции, включающей оба активных агента. В других вариантах осуществления активные агенты можно составить отдельно. В другом варианте осуществления активные и/или вспомогательные агенты могут быть связаны или конъюгированы друг с другом.
[0296] «Противораковый агент» используют в соответствии с его общим, обычным значением, и он относится к композиции (например, соединению, лекарственному средству, антагонисту, ингибитору, модулятору), обладающей противоопухолевыми свойствами или способностью ингибировать рост или пролиферацию клеток. В некоторых вариантах осуществления противораковое средство представляет собой химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления противораковый агент представляет собой агент, идентифицированный в настоящем описании, который можно использовать в способах лечения рака. В некоторых вариантах осуществления противораковый агент представляет собой агент, одобренный FDA или аналогичным регулирующим органом страны, не являющейся США, для лечения рака. Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, ингибиторы MEK (например, MEK1, MEK2, или MEK1 и MEK2) (например, XL518, CI-1040, PD035901, селуметиниб/AZD6244, GSK1120212/траметиниб, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, мелфалан, мехлоретамин, урамустин, тиотепа, нитрозомочевину, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мейфалан), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), препараты нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин), триазены (декарбазин)), антиметаболиты (например, 5-азатиоприн, лейковорин, капецитабин, флударабин, гемцитабин, пеметрексед, ралтитрексед, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксуридин, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин) и т.д.), растительные алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, подофиллотоксин, паклитаксел, доцетаксел и т.д.), ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид (VP16), этопозид фосфат, тенипозид и т.д.), противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, актиномицин, блеомицин, митомицин, митоксантрон, пликамицин и т.д.), соединения на основе платины или платиносодержащие агенты (например, цисплатин, оксалоплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенная мочевина (например, гидроксимочевина), производное метилгидразина (например, прокарбазин), супрессоры синтеза коры надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа), ингибиторы сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, ингибиторы Syk, ингибиторы mTOR, антитела (например, ритуксан), госсифол, генасенс, полифенол Е, хлорофузин, полностью трансретиноевая кислота (ATRA), бриостатин, родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, полностью трансретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Гливек.RTM.), гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, герцептин, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-эпи-1, 25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол, адозелесин, альдеслейкин, ALL-TK антагонисты, алтретамин, амбамустин, амидокс, амифостин, аминолевулиновую кислоту, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, андрографолид; ингибиторы ангиогенеза, антагонист D, антагонист G, антареликс; антидорсализующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карциному предстательной железы, антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды, афидиколина глицинат, гены-модуляторы апоптоза, регуляторы апоптоза, аруриновую кислоту, apa-CDP-DL-РТВА, аргинин-деаминазу, асулакрин, атаместан, атримустин, аксинастатин 1, аксинастатин 2, аксинастатин 3, азасетрон, азатоксин, азатирозин, производные баккатина III; баланол, батимастат, антагонисты BCR/ABL, бензохлорины, бензоилстауроспорин, производные бета-лактама, бета-алетин, бетакламицин В, бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид, бисантрен, бисазиридинил спермин, биснафид, бистратен А, бизелесин, брефлат, бропиримин, будотитан, бутионина сульфоксимин, кальципотриол, калфостин С, производные камптотецина, канарипокс IL-2; капецитабин, карбоксамид -аминотриазол, карбоксиамидотриазол, CaRest M3, CARN 700; ингибитор на основе хрящей, карзелесин, ингибиторы казеин - киназы (ICOS), кастаноспермин, цекропин В, цетрореликс, хлорины, хлорхиноксалина сульфонамид, цикапрост, цис-порфирин, кладрибин, аналоги кломифена, клотримазол, коллистмицин А, коллисмицин В, комбретастатин А4, аналог комбретастатина, конагенин, крамбесцидин 816, криснатол, криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А, циклопентантрахиноны, циклоплатам, ципемицин, цитарабина окфосфат, цитолитический фактор, цитостатин, дакликсимаб, децитабин, дегидродидемин В, деслорелин, дексаметазон, дексифосфамид, дексразоксан, дексверапамил, диазиквон, дидемнин В, дидокс, диэтилнорспермин, дигидро-5-азацитин, 9-диоксамицин, дифенилспиромустин, докозанол; доласетрон, доксифлуридин, дролоксифен, дронабинол, дуокармицин SA, эбселен, экомустин, эделфосин, эдреколомаб, эфлорнитин, элемен, эмитефур, эпирубицин, эпристерид, аналог эстрамустина, агонисты эстрогенов, антагонисты эстрогенов, этанидазол, этопозида фосфат, эксеместан, фадрозол, фазарабин, фенретинид, филграстим, финастерид; флавопиритол; флезеластин, флуастерон, флударабин, флуородаунорубицина гидрохлорид, форфенимекс, форместан, фостриецин, фотемустин, гадолиния тексафирин, галлия нитрат, галоцитабин, ганиреликс, ингибиторы желатиназы, гемцитабин, ингибиторы глутатиона; гепсульфам, герегулин, гексаметиленбисацетамид, гиперицин, ибандроновую кислоту, идарубицин, идоксифен, идрамантон, илмофосин, иломастат, имидазоакридоны, имиквимод, иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора-1 роста, агонисты интерферона, интерфероны, интерлейкины, йобенгуан, иододоксорубицин, ипомеанол, 4-, ироплакт, ирсогладин, изобенгазол, ламелларина-N триацетат; ланреотид, лейнамицин, ленограстим, летинана сульфат, лептолстатин, летрозол, фактор ингибирования лейкоза; альфа-интерферон лейкоцитов, лейпролид+эстроген+прогестерон, лейпрорелин, левамизол, лиарозол, аналог линейного полиамина, липофильный дисахарид - пептид, липофильные соединения платины, лиссоклинамид 7, лобаплатин, ломбрицин, лометрексол, лонидамин, лосоксантрон, ловастатин, локсоринбин, луртотекан; лютеция тексафирин, лизофиллин, литические пептиды, маитансин, манностатин А, маримастат, мазопрокол, маспин, ингибиторы матрилизина, ингибиторы матриксной металлопротеиназы, меногарил, мербарон, метерелин, мепиониназу, метоклопромид; ингибитор MIF; мифепристон, милтефосин, миримостим, «ошибочная» двухнитевая РНК, митогуазон, митолактол, аналоги митомицина, митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов сапорин; митоксантрон, мофаротен, молграмостим, моноклональное антитело, хорионический гонадотропный гормон человека; монофосфорил-липид А+sk клеточной стенки микобактерии; мопидамол; ингибитор гена множественной устойчивости к лекарственным препаратам; терапия супрессором множественных опухолей-1; противораковый агент горчицы; микапероксид В, экстракт стенок микобактериальных клеток, мириапорон, N-ацетилдиналин, N-замещенные бензамиды, нафарелин, нагрестип, налоксон+пентазоцин, напавин, нафтерпин, нартограстим, недаплатин, неморубицин, неридроновую кислоту, нейтральную эндопептидазу, нилутамид, нисамицин, модуляторы закиси азота, нитроксидный антиоксидант, нитруллин, 06-бензилгуанин, октреотид, окиценон, олигонуклеотиды, онапристон, ондансетрон, орацин, индуктор орального цитокина, ормаплатин, осатерон, оксалиплатин; оксауномицин, палауамин, пальмитоилризоксин, памидроновую кислоту, панакситриол, паномифен, парабактин, пазеллиптин, пегаспаргазу, пелдесин; пентозанполисульфат натрия; пентостатин, пентрозол, перфлуброн, перфосфамид, периллиловый спирт, феназиномицин, фенилацетат, ингибиторы фосфатазы, пицибанил; пилокарпина гидрохлорид, пирарубицин, пиритрексим; плацетин А, плацетин В; ингибитор активатора плазминогена, комплекс платины, соединения платины, комплекс платина-триамин, порфимер натрия; порфиромицин, преднизон, пропил-бис-акридон, простагландин J2, ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С, ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал, ингибиторы протеинтирозин фосфатазы, ингибиторы пуриннуклеозид-фосфорилазы, пурпурины, пиразолакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина с полиоксиэтиленом; антагонисты raf; ралтитрексед, рамосетрон, ингибиторы ras-фарнезилротеинтрансферазы, ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин, этидронат рения Re 186, ризоксин, рибозимы, ретинамид RII, роглетимид, рогитукин, ромуртид; рохинимекс; рубигинон B1; рубоксил, сафингол, сайнтопин, SarCNU, саркофитол А, сарграмостим, миметики Sdi 1, семустин; образующийся при старении ингибитор 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы трансдукции сигнала; модуляторы трансдукции сигнала; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофиран; собузоксан; натрия борокаптат; натрия фенилацетат; солверол; соматомединсвязывающий белок; сонермин; спарфозовая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; антагонист суперактивного вазоактивного интестинального пептида; сурадиста; сурамин; свайнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; натриевая соль текогалана; тегафур; теллурапирилиум; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлородекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреотропный гормон; тинэтилэтиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; выведенный из урогенитального синуса ингибирующий рост фактор; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; векторная система, генная терапия эритроцитов; веларезол; верамин; вердинс; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; зиностатина стималамер, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглютетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафида димесулат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелесин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфат натрия; этанидазол; этопосид; этопосида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриэцин-натрий; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофосин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL.sub.2), интерферон альфа-2a; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1a; интерферон гамма-1b; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; леупролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; масопрокол; майтансин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликармицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глукуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урациловый иприт; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндесин; виндесина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винросидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид, агенты, которые останавливают клетки в фазах G2-M и/или модулируют образование или стабильность микротрубочек, (например, Taxol.TM (т.е. паклитаксел), Taxotere.TM, соединения, содержащие таксановый скелет, эрбулозол (т.е. R-55104), доластатин 10 (т.е. DLS-10 и NSC-376128), мивобулин изетионат (т.е. в виде CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (т.е. в виде NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, т.е. E-7010), алториртины (например, алториртин и алториртин C), Спонгистатины (например, спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид (т.е. LU-103793 и NSC-D-669356), эпотилоны (например, эпотилон A, эпотилон B, эпотилон C (т.е. дезоксиэпотилон или dEpoA), эпотилон D (т.е. KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон B), эпотилон E, эпотилон F, эпотилон B N-оксид, эпотилон A N-оксид, 16-аза-эпотилон B, 21-аминоэпотилон B (т.е. BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (т.е. дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон, ауристатин PE (т.е. NSC-654663), соблидотин (т.е. TZT-1027), винкристина сульфат, криптофицин 52 (т.е. LY-355703), витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин (т.е. NSC-106969), онкоцидин A1 (т.е. BTO-956 и DIME), фиджанолид В, лаулималид, наркозин (также известный как NSC-5366), наскапин, гемиастерлин, ванадоцен ацетилацетонат, монсатрол, инаноцин (т.е. NSC-698666), элеутеробины (такие как дезметилэлеутеробин, дезэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин A и Z-элеутеробин), карибеозид, карибеолин, галихондрин В, диазонамид А, таккалонолид А, диозостатин, (-)-фенилагистин (т.е. NSCL-96F037), миосеверин B, ресверастатин фосфат натрий, стероиды (например, дексаметазон), финастерид, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), такие как гозерелин или лейпролид, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерон капроат, мегестрол ацетат, медроксипрогестерон ацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинилэстрадиол), антиэстрогены (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандрогены (например, флутамид), иммуностимуляторы (например, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т. д.), моноклональные антитела (например, моноклональные анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и анти-VEGF антитела), иммунотоксины (например, конъюгат моноклонального анти-CD33 антитела и калихеамицина, конъюгат моноклонального анти-CD22 антитела и экзотоксина синегнойной палочки и т.д.), радиоиммунтеапия (например, моноклональное анти-CD20 антитело, конъюгированное с 111In, 90Y или 131I и т.д.), триптолид, гомогаррингтонин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, топотекан, итраконазол, виндезин, церивастатин, винкристин, дезоксиаденозин, сертралин, питавастатин, иринотекан, клофазимин, 5-нонилокситриптамин, вемурафениб, дабрафениб, эрлотиниб, гефитиниб, ингибиторы EGFR, терапия или препарат, нацеленный на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (например, гефитиниб (Iressa™), эрлотиниб (Tarceva™), цетуксимаб (Erbitux™), лапатиниб (Tykerb™), панитумумаб (Vectibix™), вандетаниб (Caprelsa™), афатиниб/BIBW2992, CI-1033/канертиниб, нератиниб/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, дакомитиниб/PF299804, OSI-420/ десметил эрлотиниб, AZD8931, AEE788, пелитиниб/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626.
VII. Способы обнаружения
[0297] В другом аспекте изобретение относится к способ обнаружения рака у пациента, при этом способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с химерным поксвирусом в рамках изобретения, включая его варианты осуществления, и обеспечение возможности репликации химерного поксвируса, тем самым обнаруживая раковую клетку. В вариантах осуществления химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует mCherry. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует Emerald. В вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует люциферазу светлячков. В вариантах осуществления раковая клетка находится в пациенте. В вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее. В вариантах осуществления пациент представляет собой человека.
ПРИМЕРЫ
[0298] Следующие примеры предложены для иллюстрации, но не для ограничения заявленного изобретения.
Пример 1. Новые эффективные химерные поксвирусы для онколитической иммунотерапии рака
[0299] Рак является второй по значимости причиной смерти в Соединенных Штатах. В последние годы был достигнут значительный прогресс в иммунотерапии рака, включающий ингибиторы иммунных контрольных точек, Т-клетки с химерными антигенными рецепторами и онколитические вирусы.
[0300] Онколитические вирусы представляют собой встречающиеся в природе или генетически модифицированные вирусы, которые инфицируют, размножаются и в конечном итоге убивают раковые клетки, оставляя при этом здоровые клетки неповрежденными (1, 2). Недавно было завершено клиническое исследование III фазы онколитического вируса простого герпеса T-VEC на 436 пациентах с нерезектабельной меланомой IIIB, IIIC или IV стадии, которое, как сообщалось, достигло своей первичной конечной точки с устойчивой частотой ответа 16,3% у пациентов, получавших T-VEC по сравнению с 2,1% у пациентов, получавших GM-CSF (3). На основании результатов этого испытания FDA одобрило T-VEC 27 октября 2015 года. Одобрение FDA первого онколитического вируса проложило путь к перспективной области.
[0301] На различных фазах клинических испытаний протестировали конструкты онколитического вируса по меньшей мере восьми различных видов, включая аденовирус, вирус простого герпеса-1, вирус ньюкаслской болезни, реовирус, вирус кори, вирус Коксаки, вирус Сенека-Вэлли и вирус осповакцины. Стало ясно, что онколитические вирусы хорошо переносятся больными раком. Однако клинические преимущества онколитических вирусов в качестве самостоятельного лечения остаются ограниченными (5). Вследствие опасений по поводу безопасности онколитических вирусов как в доклинических, так и в клинических исследованиях использовали только высоко аттенуированные онколитические вирусы (либо авирулентные естественным образом, либо аттенуированные посредством генной инженерии). Поскольку безопасность онколитических вирусов в настоящее время четко установлена, пришло время разработать и протестировать онколитические вирусы с максимальной противоопухолевой активностью. Онколитические вирусы с сильным онколитическим эффектом высвобождают многочисленные опухолевые антигены, что приводит к сильному иммунотерапевтическому эффекту.
[0302] Вирус осповакцины, прототип члена семейства поксвирусов, использовали в качестве противооспенной вакцины для ликвидации оспы, которая, по оценкам, убила 500 миллионов человек только в 19 и 20 веках. Таким образом, это, вероятно, наиболее успешный живой биотерапевтический агент. Безопасность вируса осповакцины хорошо продемонстрирована миллионами людей во всем мире. Вирус осповакцины также является первым онколитическим вирусом, продемонстрировавшим вирусный онколиз в лаборатории. Вирус осповакцины в качестве онколитического вируса протестировали во многих клинических испытаниях, и было показано, что он хорошо переносится пациентами с поздней стадией рака (2). Несколько исследований показывают, что с точки зрения онколитической активности вирус осповакцины превосходит аденовирус (6), один из наиболее изученных видов онколитических вирусов и первый онколитический вирус, одобренный для лечения рака в Китае (7). Помимо вируса осповакцины другие члены семейства поксвирусов также протестировали в качестве онколитических вирусов, в том числе поксвирус енотов (8), орф-вирус (9) и вирус миксомы (10).
[0303] Химерные поксвирусы обладают потенциалом комбинировать благоприятные свойства от разных видов вирусов и, таким образом, превосходят отдельные вирусы дикого типа. Поскольку ортопоксвирусы и парапоксвирусы являются антигенно различимыми, эффективный химерный ортопоксвирус и эффективный химерный парапоксвирус, полученные в этом исследовании, потенциально можно объединить в одну и ту же схему лечения для достижения максимальной терапевтической эффективности. Заявители получили базы химерных ортопоксвирусов и химерных парапоксвирусов. Некоторые изоляты химерных ортопоксвирусов и парапоксвирусов демонстрируют превосходную способность уничтожать клетки в клеточных линиях рака панели NCI-60 по сравнению с их отдельными родительскими вирусами дикого типа.
[0304] Получение пулов химерных вирусов и выделение отдельных химерных вирусов. Пул химерных ортопоксвирусов был получен путем коинфицирования клеток CV-1 штаммом Brighton вируса коровьей оспы, штаммом Herman поксвируса енотов, штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммами WR, IHD, Elstree, CL, Lederle-Chorioallantoic и AS вируса осповакцины при множественности заражения (MOI) 0,01 на вирус. Для получения пула химерных парапоксвирусов клетки MDBK коинфицировали штаммом NZ2 орф-вируса и штаммом TJS псевдопоксвируса коров при MOI 0,1. Пилотные эксперименты заявителей показывают, что клетки CV-1 восприимчивы ко всем ортопоксвирусам, использованным в этом исследовании, и что и орф-вирус, и псевдопоксвирус коров инфицируют и образуют бляшки в клетках MDBK.
[0305] 100 бляшек химерных ортопоксвирусов и 100 бляшек химерных парапоксвирусов были отобраны из клеток CV-1, инфицированных пулом химерного ортопоксвируса, и клеток MDBK, инфицированных пулом химерного парапоксвируса, соответственно. Эти двести бляшек дополнительно очищали методом бляшкообразования еще два раза в соответствующих клетках с получением 200 клонально очищенных индивидуальных изолятов химерного вируса. Вирусы # 14-113 являются изолятами химерных ортопоксвирусов, тогда как вирусы # 114-213 являются изолятами химерных парапоксвирусов.
[0306] Идентификация новых эффективных изолятов химерного поксвируса посредством скрининга высокой производительности в клеточных линиях NCI-60. Активность по уничтожению опухолевых клеток у 200 изолятов химерных ортопоксвирусов и химерных парапоксвирусов, а также 11 штаммов родительского вируса и 2 контрольных онколитических вирусов (GLV-1h68 и OncoVEX GFP) оценивали и сравнивали на панели клеточных линий NCI-60 (Таблица 1). GLV-1h68 является одним из наиболее изученных онколитических вирусов коровьей оспы и в настоящее время находится в клинической разработке. OncoVEX GFP имеет такую же основу, что и T-VEC, онколитический вирус простого герпеса-1 и первый онколитический вирус, одобренный FDA. Каждую клеточную линию инфицировали каждым вирусом при MOI 0,01. Жизнеспособность клеток измеряли через 96 ч после инфицирования, используя анализы MTS. Используемое количество вируса (MOI 0,01) в этом эксперименте со скринингом высокой производительности намеренно поддерживали на низком уровне и оптимизировали для сравнения уничтожения клеток в адгезивных клеточных линиях (большинство клеточных линий на панели NCI-60 являются адгезивными клетками), поэтому можно выделять новые эффективные изоляты вируса. Это количество вируса, однако, было слишком малым, чтобы увидеть значительное и последовательное уничтожение клеток в суспензионных клеточных линиях. Вот почему результаты для 6 клеточных линий лейкоза не включили в анализ с целью сравнения вирусов.
[0307] Таблица 1. Каталог клеточных линий NCI-60
Наименование Вид Орган происхождения Культура
BT549 Человек Молочная железа Адгезивная
HS 578T Человек Молочная железа Адгезивная
MCF7 Человек Молочная железа Адгезивная
MDA-MB-231 Человек Молочная железа Адгезивная
MDA-MB-468 Человек Молочная железа Адгезивная
T-47D Человек Молочная железа Адгезивная
SF268 Человек ЦНС Адгезивная
SF295 Человек ЦНС Адгезивная
SF539 Человек ЦНС Адгезивная
SNB-19 Человек ЦНС Адгезивная
SNB-75 Человек ЦНС Адгезивная
U251 Человек ЦНС Адгезивная
Colo205 Человек Толстая кишка Адгезивная & Суспензия
HCC 2998 Человек Толстая кишка Адгезивная
HCT-116 Человек Толстая кишка Адгезивная
HCT-15 Человек Толстая кишка Адгезивная
HT29 Человек Толстая кишка Адгезивная
KM12 Человек Толстая кишка Адгезивная
SW620 Человек Толстая кишка Адгезивная
786-O Человек Почка Адгезивная
A498 Человек Почка Адгезивная
ACHN Человек Почка Адгезивная
CAKI Человек Почка Адгезивная
RXF 393 Человек Почка Адгезивная
SN12C Человек Почка Адгезивная
TK-10 Человек Почка Адгезивная
UO-31 Человек Почка Адгезивная
CCRF-CEM Человек Лейкоз Суспензия
HL-60 Человек Лейкоз Суспензия
K562 Человек Лейкоз Суспензия
MOLT-4 Человек Лейкоз Суспензия
RPMI-8226 Человек Лейкоз Суспензия
SR Человек Лейкоз Суспензия
A549 Человек Легкое Адгезивная
EKVX Человек Легкое Адгезивная
HOP-62 Человек Легкое Адгезивная
HOP-92 Человек Легкое Адгезивная & Суспензия
NCI-H226 Человек Легкое Адгезивная
NCI-H23 Человек Легкое Адгезивная
NCI-H322M Человек Легкое Суспензия
NCI-H460 Человек Легкое Адгезивная
NCI-H522 Человек Легкое Адгезивная
LOX IMVI Человек Меланома Полуагезивная
M14 Человек Меланома Адгезивная
MALME-3M Человек Меланома Адгезивная & Суспензия
MDA-MB-435 Человек Меланома Адгезивная
SK-MEL-2 Человек Меланома Адгезивная
SK-MEL-28 Человек Меланома Адгезивная
SK-MEL-5 Человек Меланома Адгезивная
UACC-257 Человек Меланома Адгезивная
UACC-62 Человек Меланома Адгезивная
IGROV1 Человек Яичник Адгезивная
OVCAR-3 Человек Яичник Адгезивная
OVCAR-4 Человек Яичник Адгезивная
OVCAR-5 Человек Яичник Адгезивная
OVCAR-8 Человек Яичник Адгезивная
SK-OV-3 Человек Яичник Адгезивная
NCI-ADR-RES Человек Яичник Адгезивная
DU145 Человек Простата Адгезивная
PC-3 Человек Простата Адгезивная
[0308] Среди 100 новых изолятов химерных ортопоксвирусов изоляты #17 (SEQ ID NO: 3) и #33 (SEQ ID NO: 1) продемонстрировали значительно лучшее уничтожение клеток в клеточных линиях солидных опухолей NCI-60, чем 9 родительских штаммов ортопоксвируса и два контрольных вируса (Фиг. 1). Из 100 новых изолятов парапоксвируса выделили изолят #189 (SEQ ID NO: 2), продемонстрировавший значительно лучшее уничтожение клеток, чем два родительских штамма парапоксвируса и контрольные вирусы (Фиг. 2). Все три новых изолята химерных вирусов (#17, #33 и #189) вызывали значительную гибель клеток в большинстве клеточных линиях солидного рака NCI-60 даже при низкой MOI 0,01. В целом, штаммы ортопоксвируса и изоляты химерного ортопоксвируса были более эффективными, чем штаммы парапоксвируса и изоляты химерного парапоксвируса в уничтожении раковых клеток при низкой MOI 0,01.
[0309] Геномное секвенирование #33 и #189. Геномные ДНК новых изолятов поксвирусов #33 и #189 выделяли из очищенных вирионов и подвергали секвенированию следующего поколения с использованием Illumina Hiseq 2500 с покрытием более чем 1000х. Гэпы амплифицировали посредством ПЦР и секвенировали посредством секвенирования по Сэнгеру. 189 415 пар оснований (bps) генома #33 были полностью секвенированы, тогда как из 189 генома было получено 138 203 bps. Первоначальный BLAST против GenBank показал, что геномные последовательности как #33, так и #189 не идентичны никаким геномным последовательностям GenBank. #33 ближе к штаммам вируса осповакцины, чем к любым другим ортопоксвирусам. #189 очень близок к штамму NZ2 орф-вируса, одному из родительских парапоксвирусов. Нуклеотидные последовательности всех орф-вирусов, идентифицированных в штамме NZ2 орф-вируса, идентичны таковым в #189. В геноме #189 имеется одна вставка «G» в позиции 6755 по сравнению с NZ2 орф-вируса. В областях инвертированых концевых повторов одна копия повторяющегося элемента удалена, а одна копия другого повторяющегося элемента вставлена в геном #189. В целом, и #33, и #189 представляют новые уникальные изоляты поксвируса.
[0310] Способы и материалы: Клеточные линии: Все линии раковых клеток выращивали в RPMI-1640 (Mediatech, Manassas, VA). Почечный фибробласт клеток (CV-1) африканской зеленой обезьяны и эпителиальные клетки почки коровы (MDBK) получили из Американской коллекции типовых культур (ATCC; Rockville, MD, USA) и выращивали на DMEM (Mediatech, Manassas, VA). Все среды были обогащены 10% FBS (Mediatech, Manassas, VA) и 1% раствором пенициллин-стрептомицина (Mediatech, Manassas, VA). Клетки культивировали при 37°C в 5% CO2.
[0311] Вирусы: штамм Brighton вируса коровьей оспы, штамм Herman поксвируса енотов, штамм Utrecht поксвируса кроликов, штаммы WR, IHD, Elstree, CL, Lederle-Chorioallantoic и AS вируса осповакцины, штамм NZ2 орф-вируса и штамм TJS псевдопоксвируса коров закупили у ATCC. Все штаммы ортопоксвируса выращивали и титровали в клетках CV-1, а штаммы парапоксвируса выращивали и титровали в клетках MDBK.
[0312] Создание пулов химерного ортопоксвируса и химерного парапоксвируса и выделение отдельных клональных изолятов химерных вирусов: Пул химерных ортопоксвирусов создали посредством коинфицирования клеток CV-1 штаммом Brighton вируса коровьей оспы, штаммом Herman поксвируса енотов, штаммом Utrecht поксвируса кроликов и штаммами WR, IHD, Elstree, CL, Lederle-Chorioallantoic и AS вируса осповакцины при множественности заражения (MOI) 0,01 на вирус. Для создания пула химерных парапоксвирусов клетки MDBK коинфицировали штаммом NZ2 орф-вируса и штаммом TJS псевдопоксвируса коров при MOI 0,1. Инфицированные клетки собирали через 3 дня после инфицирования. Исходный пул химерного ортопоксвируса дополнительно пассировали три раза в клетке CV-1 при MOI 0,1, где исходный пул химерного парапоксвируса дополнительно пассировали три раза в клетках MDBK при MOI 0,1. 100 бляшек химерного ортопоксвируса и 100 бляшек химерного парапоксвируса отобрали из клеток CV-1, инфицированных полученным в итоге пулом химерного ортопоксвируса, и клеток MDBK, инфицированных полученным в итоге пулом химерного парапоксвируса, соответственно. Эти двести бляшек дополнительно очищали методом бляшкообразования два раза в соответствующих клетках с получением 200 клонально очищенных индивидуальных изолятов химерного вируса.
[0313] Скрининг высокой производительности: клеточные линии рака NCI-60 и панель клеточной линии рака поджелудочной железы, включающую PANC-1, MIA-PaCa2, BxPC3, FG, Capan-2 и Su.86.86, распределяли в 96-луночные планшеты (3000 клеток/лунка для клеточных линий солидного рака и 5000/лунка для клеточных линий лейкоза), используя жидкостный манипулятор epMotion 5075 (Eppendorf) в стерильных условиях, инкубировали в течение ночи при 37°C в 5% (об./об.) CO2. Затем клетки инфицировали 200 изолятами химерного ортопоксвируса и химерного парапоксвируса наряду с 11 родительскими вирусными штаммами и 2 контрольными онколитическими вирусами GLV-1h68 и OncoVEX GFP при MOI 0,01. Жизнеспособность клеток определяли через 96 ч после инфицирования, используя анализы MTS (Promega). Поглощение при 490 нм измеряли с использованием автоматического планшет-ридера BMG PHERAstar (BMG Labtech). Каждый эксперимент проводился в двух повторах. Жизнеспособность клеток для ложно-инфицированных клеток была установлена на 100%.
[0314] Цитотоксичность вирусов в клеточных линиях рака желудка: клетки MKN-45, OCUM-2M и KATO-3 засеивали в 96-луночные планшеты при концентрации 3000 клеток на лунку и инкубировали в течение ночи при 37°C в 5% (об./об.) CO2. Клетки инфицировали #33, #189, GLV-1h68 и OncoVEX GFP при MOI 0,01, 0,1 и 1. Ежедневно в течение 4 дней проводили мониторинг жизнеспособности клеток, используя анализы MTS. 37°C в 5% (об./об.) CO2.
[0315] Геномное секвенирование: Геномные ДНК #33 и #189 экстрагировали из очищенных вирионов, используя Wizard Genomic DNA Purification kit (Promega), и фрагментировали посредством обработки ультразвуком. Библиотеки получали, используя KAPA LTP Library Preparation Kit. Секвенирование выполняли, используя Illumina Hiseq 2500
Пример 2. Скрининг высокой производительности в клеточных линиях рака поджелудочной железы
[0316] Клеточные линии рака NCI-60 содержат только солидный рак из 8 различных органов (см. Таблицу 1). Чтобы изучить, будут ли результаты клеточных линий рака NCI-60 воспроизведены при солидном раке из других органов, шесть клеточных линий рака поджелудочной железы (BxPC3, FG, MIA PaCa-2, Capan-2, PANC-1 и SU.86.86) инфицировали при MOI 0,1 теми же вирусами, которые применяли при скрининге высокой производительности в клеточных линиях рака NCI-60. Жизнеспособность клеток вновь измеряли через 96 ч после инфицирования, используя анализы MTS. Изоляты химерного ортопоксвируса #17 и #33 продемонстрировали наилучшее уничтожение клеток среди всех изолятов химерного ортопоксвируса, тогда как изолят химерного парапоксвируса #189 продемонстрировал наилучшее уничтожение клеток среди всех изолятов химерного парапоксвируса. Все они были лучше в уничтожении клеточных линий рака поджелудочной железы, как показано в таблице 2 и на Фиг. 3 и Фиг. 4, чем соответствующие им штаммы родительского вируса и контрольные вирусы GLV-1h68 и OncoVEX GFP. Таким образом, результаты линий раковых клеток NCI-60 были очень хорошо воспроизведены на панели клеточных линий рака поджелудочной железы.
[0317] Таблица 2. Выживаемость клеток рака поджелудочной железы (VACV = вируса осповакцины).
BxPC3 FG MIA PaCa 2 Capan 2 PANC-1 SU.86.86 Сред. Ст. откл. Название вируса
Сред. Сред. Сред. Сред. Сред. Сред.
20,38 18,22 24,06 109,76 20,31 52,27 40,83 36,09 #17
4,46 26,75 52,88 85,75 13,93 69,41 42,20 32,29 #33
31,01 60,98 102,04 113,08 57,20 30,54 65,81 34,93 VACV Elstree
20,78 40,62 104,90 104,86 68,57 60,23 66,66 33,91 VACV Lederle-Chorioallantoic
18,21 33,81 93,44 106,36 45,64 109,87 67,89 40,05 VACV IHD
16,40 66,23 90,91 93,81 43,05 100,69 68,51 33,31 Rabbitpox Utrecht
19,57 50,96 97,52 108,60 68,27 101,81 74,46 34,78 VACV CL
17,51 75,42 102,31 123,05 68,27 103,55 81,69 37,29 VACV WR
50,01 79,85 89,31 97,55 78,14 106,86 83,62 19,70 GLV-1h68
61,29 96,76 122,32 112,34 62,99 107,42 93,85 25,91 Raccoonpox Herman
63,81 99,06 114,44 80,60 108,15 104,16 95,04 19,14 OncoVEX GFP
106,79 95,12 101,38 102,37 95,09 103,55 100,71 4,71 Cowpox Brighton
101,00 106,93 118,90 111,92 107,05 108,34 109,02 5,99 VACV AS
Пример 3. Изолят нового химерного ортопоксвируса #33 и изолят химерного парапоксвируса #189 демонстрируют мощное уничтожение клеток в клеточных линиях рака желудка
[0318] На основе результатов скрининга высокой производительности клеточных линий рака NCI-60 и панели клеточных линий рака поджелудочной железы изолят нового химерного ортопоксвируса #33 и изолят химерного парапоксвируса #189 выбрали для описания дополнительных характеристик. Активность по уничтожению опухолевых клеток изолятов #33 и #189 дополнительно исследовали на трех клеточных линиях рака желудка. Клетки MKN-45, OCUM-2M и KATO-3 инфицировали #33, #189, GLV-1h68 и OncoVEX GFP при MOI 0,01, 0,1 и 1. Ежедневно в течение 4 дней проводили мониторинг жизнеспособности клеток, используя анализы MTS. Клеточные линии MKN-45 и OCUM-2M были наиболее чувствительны к #33, промежуточно чувствительны к GFP OncoVEX и наименее чувствительны к GLV-1h68. При том, что KATO-3 были наиболее чувствительными к GFP OncoVEX при низком MOI 0,01, #33, #189, и GFP OncoVEX одинаково хорошо уничтожали клетки KATO-3 при более высоком MOI (0,1 и 1). Клетки КАТО-3 были наименее чувствительны к GLV-1h68. В целом, #33 наиболее эффективно уничтожает клеточные линии рака желудка, тогда как GLV-1h68 наименее эффективно уничтожает клеточные линии рака желудка (Фиг. 5A-5C).
[0319] 90 генов, которые присутствуют во всех секвенированных ChPV, перечислены вместе с их функцией, если она известна, как указано в таблице 3. Гены названы в честь их аналога VACV-COP. Звездочка * указывает гены, также присутствующие в двух EnPV. Таблица 3 адаптирована из Gubser et al. (Gubser, C., Hue, S., Kellam, P., and Smith, G.L. (2004). Poxvirus genomes: a phylogenetic analysis. J Gen Virol 85, 105-117), который полностью включен в данный документ посредством ссылки и для всех целей.
[0320] Таблица 3. Минимальный генный комплемент хордопоксвирусов. Сокращения: IMV, внутриклеточный зрелый вирус; IEV, внутриклеточный оболочечный вирус; EEV, внеклеточный оболочечный вирус
ORF Предполагаемая функция ORF Предполагаемая функция
F9L* Неизвестна H6R* ДНК-топоизомераза I
F10L* Серин-треониновые протеинкиназы IMV H7R Неизвестна
F12L Белок IEV D1R* Кэпирующий мРНК фермент, большая субъединица
F13L Белок EEV/фосфолипаза D2L Белок кора IMV
F15L Неизвестна D3R* Белок кора IMV
F17R Фосфопротеин кора IMV, VP11/ДНК-связывающий белок D4R* Урацил-ДНК-гликозилаза
E1L* Поли (А) полимеразная каталитическая субъединица D5R* Нуклеозидтрифосфатаза
E2L Неизвестна D6R* Малая субъединица фактора ранней транскрипции, VETF-1
E4L Поли (А) полимеразная каталитическая субъединица, rpo30/VITF-1 D7R* Субъединица РНК-полимеразы rpo18
E6R* Неизвестна D9R 29 кДА mutT-подобный белок
E8R Неизвестна D10R* 29 кДА mutT-подобный белок, отрицательный регулятор экспрессии генов
E9L ДНК-полимераза D11L* Нуклеозидтрифосфатфосфогидролаза I
E10R мембраноассоциированный белок IMV D12L* Малая субъединица кэпирующего мРНК фермента, фактор промежуточной транскрипции, VITF
I1L коровый/ДНК-связывающий белок IMV D13L* Белок IMV, резистентность к рифампицину
I2L Неизвестна A1L* Фактор поздней транскрипции/VLTF-2
I3L Фосфопротеин, связывает ssDNA A2L* Фактор поздней транскрипции/VLTF-3
I5L структурный белок IMV, VP13K A2-5L Тиоредоксиноподобный белок
I6L Неизвестна A3L* Основной белок кора IMV, P4b
I7L* Белок кора IMV A4L Белок кора IMV
I8R* Нуклеозидтрифосфатфосфогидролаза II, РНК- геликаза, НТФаза A5R* Субъединица РНК-полимеразы rpo19
G1L* Металлоэндопротеиназа/ морфогенез вириона A6L Неизвестна
G2R Поздняя транскрипция/ IBT-зависимый белок A7L* Большая субъединица фактора ранней транскрипции, VETF
G3L Неизвестна A8R Фактор промежуточной транскрипции, VITF-3
G4L Глутаредоксин 2, мембранный белок, морфогенез вириона A9L* белок IMV, участвует в морфогенезе
G5R* Неизвестна A10L* основной белок кора P4a IMV
G5-5R Субъединица РНК-полимеразы rpo7 A11R* Неизвестна
G6R* Неизвестна A12L белок кора IMV
G7L белок кора IMV, VP16K A13L мембраноассоциированный белок IMV /p8
G8R Фактор поздней транскрипции, VLTF-1 A14L Белок IMV, p16
G9R* белок миристил A14-5L Белок IMV
L1R* Миристилированный белок IMV A15L Неизвестна
L2R Неизвестна A16L* белок миристил
L3L* Неизвестна A17L Белок мембраны IMV, фактор морфогенеза
L4R* Белок кора IMV VP8, ДНК- и РНК-связывающий белок A18R* ДНК-геликаза, ДНК-зависимая АТФаза, фактор высвобождения транскрипта
L5R* Неизвестна A19L Неизвестна
J1R Димерный вирионный белок A20R фактор процессивности ДНК-полимеразы
J3R* Поли (А) полимеразная стимулирующая субъединица, VP39 A21L* Неизвестна
J4R Субъединица РНК-полимеразы rpo22 A22R* Резольваза структуры Холлидея
J5L* Неизвестна A23R* Фактор промежуточной транскрипции, VITF-3
J6R* Субъединица РНК-полимеразы rpo147 A24R* Субъединица РНК-полимеразы rpo132
H1L Тирозин-сериновая фосфатаза, созревание вириона A28L* Неизвестна
H2R* Неизвестна A29L* Субъединица РНК-полимеразы rpo35
H3L* Иммунодоминантный белок оболочки IMV p35 A30L Неизвестна
H4L* Фактор специфичности транскрипции, связанный с РНК-полимеразой, RAP 94 A32L* АТФ- и ГТФ-связывающий мотив А, упаковка ДНК
H5R Фактор поздней транскрипции, VLTF-4 A34R Гликопротеин EEV
[0321] Понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем описании, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и сферу охвата этой заявки и в объем правовых притязаний приложенной формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, процитированные, в настоящем описании, тем самым включены в качестве ссылки во всей их полноте для всех целей.
Пример 4. Новый химерный парапоксвирус hov-189 в качестве онколитической иммунотерапии при трижды негативном раке молочной железы
[0322] Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) является агрессивным подтипом рака молочной железы с высокой частотой рецидивов и неблагоприятным прогнозом. Здесь заявители описывают новый полученный методом генной инженерии парапоксвирус, который эффективно уничтожает TNBC.
[0323] Способы: Новый химерный парапоксвирус (HOV-189) получили посредством гомологической рекомбинации и идентифицировали посредством скрининга высокой производительности. Цитотоксичность оценивали in vitro на четырех клеточных линиях TNBC. Репликацию вируса исследовали посредством стандартного анализа бляшкообразования. Ортотопные ксенотрансплантаты TNBC получали посредством имплантации MDA-MB-468 в жировые слои второй и четвертой молочных желез бестимусных голых мышей и обрабатывали вирусом.
[0324] Результаты: HOV-189 продемонстрировал дозозависимую цитотоксичность при низкой множественности заражения (MOI) с гибелью >90% клеток через шесть дней после обработки. Значительное уменьшение размера опухоли наблюдали через две недели после интратуморальной инъекции при дозах всего 103 БОЕ по сравнению с контролем (P<0,01). Кроме того, был продемонстрирован абскопальный эффект (сокращение неинъецированных отдаленных опухолей).
[0325] Заключение: HOV-189 продемонстрировали эффективную цитотоксичность in vitro и мощный противоопухолевый эффект in vivo в дозах всего лишь 103 БОЕ. Эти данные подтверждают клинические исследования этого сильнодействующего агента против TNBC.
[0326] Введение
[0327] Приблизительно 12-20% одного миллиона вновь диагностированных случаев рака молочной железы во всем мире каждый год являются трижды негативным раком молочной железы11, что означает отсутствие у них экспрессии эстрогенового рецептора (ER), прогестеронового рецептора и рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) демонстрирует худшие клинические результаты, как вследствие его агрессивного поведения, так и из-за отсутствия эффективных видов таргетной терапии. Пациенты с TNBC имеют более высокий риск рецидива и развития метастазирования в первые пять лет после постановки диагноза, чем пациенты без TNBC12.
[0328] В настоящее время основой адъювантной терапии TNBC является цитотоксическая химиотерапия, но были проведены интенсивные исследования и разработки таргетной терапии, включая исследования ингибиторов поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP1), ингибиторов PI3K, ингибиторов МЕК и ингибиторов лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1)11,13.
[0329] Иммунотерапия долгое время была областью исследования для многих типов рака, включая рак молочной железы. TNBC демонстрирует повышенную генетическую нестабильность, более высокий уровень неоантигенов и имеет частоту инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в микроокружении, что делает TNBC более иммуногенным, чем заболевание, не являющееся трижды негативным14. Эти факторы делают TNBC подходящим кандидатом для иммунотерапии. Заявители ранее исследовали противоопухолевый эффект онколитического вируса осповакцины в модели TNBC15. Здесь заявители представляют данные о новом химерном парапоксвирусе, который эффективен в моделях TNBC как in vitro и in vivo.
[0330] Способы
[0331] Клеточная культура и клеточные линии. Клеточные линии трижды негативного рака молочной железы человека MDA-MB-231 (любезно предоставленные доктором Sangkil Nam, City of Hope), MDA-MB-468 (любезно предоставленные доктором John Yim, City of Hope), BT549 (Dr. Yim) и Hs578T (Dr. Yim) культивировали в RPMI 1640 (Corning, Corning NY) с добавлением 10% фетальной сыворотки крупного рогатого скота (FBS) и 100 МЕ/мл стрептомицина и пенициллина. Все линии TNBC протестировали и проверили на подлинность посредством Genetica Cell Line Testing (Burlington, NC). Фибробласты почек (CV-1) африканской зеленой обезьяны и клетки MDBK получили из Американской коллекции типовых культур (Mannassus, VA) и культивировали в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM, Corning, Corning NY), обогащенной 0% FBS и 100 МЕ/мл стрептомицина и пенициллина. Все клетки выращивали при 37°C в 5% влажном CO2-инкубаторе.
[0332] Разработка и селекция химерного парапоксвируса. Для создания пула химерных парапоксвирусов клетки MDBK коинфицировали штаммом NZ2 орф-вируса (ATCC) и штаммом TJS псевдопоксвируса коров (ATCC). Инфицированные клетки собирали через 3 дня после инфицирования. Сто бляшек химерного парапоксвируса отобрали из клеток MDBK, инфицированных пулом химерного парапоксвируса. Эти 100 бляшек дополнительно очищали методом бляшкообразования два раза в клетках MDBK с получением 100 клонально очищенных индивидуальных изолятов химерного вируса, которые вместе с их родительскими вирусами подвергали скринингу высокой производительности в клеточных линиях NCI-60. Для этого исследования был выбран изолят HOV-189, который продемонстрировал наиболее сильные противоопухолевые свойства против клеточных линий NCI-60.
[0333] Анализы цитотоксичности. Клетки высевали при 1000 клеток/лунка для MDA-MB-231, BT549 и Hs578T и при 3000 клеток/лунка для MDA-MB-468 в 96-луночные планшеты и инкубировали в течение ночи. Клетки инфицировали 0,1, 1 и 10 MOI каждого вируса для MDA-MB-231 и 0,01, 0,1 и 1 для MDA-MB-468, BT549 и Hs578T. Жизнеспособность клеток измеряли в трех повторах каждые 24 часа в течение от одного до шести дней с использованием раствора CellTiter 96 Awater One (Promega, Madison, WI) на спектрофотометре (Tecan Spark 10M, Mannedorf, Switzerland) при 490 нм.
[0334] Анализы репликации вируса. Репликацию вируса в TNBC определяли количественно, используя стандартный анализ бляшкообразования. Клетки высевали до слияния в 6-луночные планшеты в 2 мл питательной среды, затем инфицировали 0,01 MOI каждого вируса. Клетки собирали в трех повторах в течение трех дней подряд. Клетки MDBK инфицировали серийными разведениями образцов, обработанных HOV-189, в 24-луночных планшетах.
[0335] Ортотопические ксенотрансплантатные модели. Двадцати шести Самкам Hsd:бестимусных голых мышей Nude-Foxn1nu (Envigo, Indianapolis, IN) инъецировали 107 клеток MDA-MB-468 с 6 мг/мл матригел (Corning) в жировые слои второй и четвертой молочных желез в возрасте 12 недель. Когда опухоли достигали размера приблизительно 100-150 мм3, мышей рандомизировали, и в опухоли интратуморально инъецировали либо только PBS (n= 4), 103 БОЕ (n=6), 104 БОЕ (n=6), либо 105 БОЕ (n=7) в 50 мкл PBS. Дисперсия размеров опухоли существенно не различалась между группами до обработки. Затем размер опухоли измеряли каждые три дня в течение шести недель. Объем опухоли рассчитывали по V (мм 3 )=(4/3 ×(π)×(a/2) 2 ×(b/2), где а представляет собой наименьший диаметр, а b представляет собой наибольший диаметр. Через семь дней после интратуморальной инъекции от двух до четырех мышей на группу умерщвляли так, что опухоль и органы (легкие, сердце, печень, почку, селезенку, яичник, головной мозг) быстро замораживали в жидком азоте и использовали для дальнейшего гистопатологического окрашивания, иммуногистохимического окрашивания и анализов вирусного бляшкообразования. У оставшихся трех мышей опухоли только вторых молочных желез обрабатывали 105 БОЕ в 50 мкл PBS для того, чтобы наблюдать действие, если таковое имеется, на неинъецированную опухоль четвертой молочной железы. Через две недели после обработки обе опухоли собирали для определения вирусного титра в каждой.
[0336] РЕЗУЛЬТАТЫ
[0337] HOV-189 эффективно уничтожает TNBC in vitro зависимым от времени и дозы образом. Учитывая гетерогенную природу TNBC, две клеточные линии метастатического происхождения (MDA-MB-231 и MDA-MB-468) и две клеточные линии неметастатического происхождения (Hs578T и BT549) обрабатывали HOV-189 при MOI в диапазоне от 0,01 до 10 в течение шести дней. HOV-189 наиболее эффективно уничтожал Hs578T (LD50 через 96 ч: MOI 0,396) и MDA-MB-468 (LD50, MOI 0,185) с >80% гибелью клеток через шесть дней при обработке с MOI 1 (фиг. 6A и 6C). Хотя LD50 была выше для BT549 и MDA-MB-231 (LD50, MOI 1,636 и MOI 1,712, соответственно), данные MDA-MB-231 показывают, что увеличение концентрации HOV-189 приводит к >90% гибели клеток при MOI 10 после шесть дней (Фиг. 6D).
[0338] HOV-189 реплицируется в TNBC in vitro. Репликацию вируса оценивали во всех четырех клеточных линиях TNBC посредством стандартного анализа бляшкообразования инфицированных клеток, собранных в течение трех дней. Эффективная репликация вируса происходила в BT549, Hs578T и MDA-MB-231 при MOI 0,01, при этом максимальная репликация происходила в течение 24-48 часов (Фиг. 7). Однако репликация HOV-189 в MDA-MB-468 была слабой при MOI 0,01, несмотря на демонстрацию эффективной цитотоксичности при низкой MOI. Репликацию вируса улучшили посредством увеличения концентрации до MOI 10 в линии MDA-MB-468 (Фиг. 7).
[0339] Интратуморальная инъекция HOV-189 эффективно редуцирует размер опухоли в ортотопических ксенотрансплантатах TNBC без значительной вирусной токсичности. Ортотопические ксенотрансплантаты создали посредством имплантации клеток MDA-MB-468 в жировые слои второй и четвертой молочных желез бестимусных голых мышей. Обе опухоли получали одну интратуморальную инъекцию либо PBS, либо HOV-189 (103 БОЕ, 104 БОЕ или 105 БОЕ). Все группы, обработанные HOV-189, продемонстрировали значительную редукцию относительного размера опухоли к 13 дню после обработки по сравнению с контрольными животными, обработанными PBS, и этот эффект обработки сохранялся через шесть недель после инъекции (Фиг. 8). Интратуморальные инъекции хорошо переносились мышами без заметной вирусной токсичности, что они продемонстрировали отсутствием значительного снижения массы тела в группах обработки по сравнению с контрольной группой (Фиг. 9).
[0340] Биораспределение HOV-189 в течение одной недели и шести недель после обработки демонстрирует присущую опухолеспецифичность in vivo. Через одну и шесть недель после инъекции HOV-189 от двух до четырех мышей из каждой группы умерщвляли для исследования биораспределения вируса. Титры вируса инфицированной опухолевой ткани продемонстрировали титр HOV-189 на 2 порядка выше по сравнению с другими органами в оба момента времени, отражая естественную тропность HOV-189 к раковым клеткам по сравнению с нормальными клетками (таблица 4). Помимо инъецированной опухолевой ткани, HOV-189 был обнаружен только в ткани сердца и легкого через одну неделю после инъекции и в легочной ткани через шесть недель после инъекции, что коррелирует с отсутствием значительной наблюдаемой системной токсичности.
[0341] Инфицирование и репликация HOV-189 в орпотопической ксенотранстплантантной модели подтверждена иммунофлуоресцентной визуализацией. Через неделю после инъекции HOV-189 иммунофлуоресцентное обнаружение поликлонального антитела против орф-вируса демонстрирует инфицирование вирусом опухолевой ткани, обработанной HOV-189, при 105 БОЕ на опухоль по сравнению с контролем (Фиг. 10A и 10B). Кроме того, схема детектирования антител, слитых с контрастным красителем DAPI, согласуется с активной репликацией на вирусных фабриках, поскольку антитела против орф-вируса локализуются в областях только за пределами ядра (Фиг. 10C).
[0342] Интратуморальная инъекция HOV-189 инъекция оказывает опухолевое действие на отдаленные неинъецированные опухоли. Трех животных обработали HOV-189 при 105 БОЕ только во второй опухоли молочной железы, тогда как четвертую опухоль молочной железы оставляли необработанной. Размер опухоли измеряли каждые три дня по сравнению с обработанными PBS контролями, и титры вирусов количественно определяли посредством стандартного анализа бляшкообразования в конце двух недель. В то время как относительный размер опухоли первоначально увеличивался в группе инъецированных опухолей (вероятно, из-за травмы вследствие самой инъекции), размер опухоли уменьшался после шестого дня со значительной редукцией по сравнению с контролем на 13 день (р<0,05). Относительный размер опухоли в группе неинъецированных опухолей оставался стабильным, несмотря на то, что их никогда не подвергали непосредственной обработке HOV-189 (фиг. 11). Титры вируса в конце двух недель показали, что средний титр в инъецированных опухолях составил 3,37×103 БОЕ/г ткани по сравнению по сравнению со средним значением неинъецированных опухолей при 1,15×103 БОЕ/г ткани.
[0343] Обсуждение
[0344] Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) составляет 15-20% всех диагнозов рака молочной железы. Он имеет тенденцию проявлять агрессивную биологию, часто поражая более молодых женщин и предвещая более высокую частоту рецидивов и худшую общую выживаемость16,17. В отличие от гормон-рецептор-положительного заболевания TNBC не имеет известных биологических маркеров для разработки и применения эффективных методов таргетной терапии. Поэтому основой неоадъювантной и адъювантной терапии остается цитотоксическая химиотерапия, которая может быть ассоциирована с многочисленными системными побочными эффектами11,13.
[0345] В октябре 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило вирус простого герпеса (HSV-1) под названием T-VEC (талимоген лагерпарепвек) в качестве первого онколитического вируса (OV) для применения у людей18. Это одобрение стало знаковым событием в области вирусологии и иммунотерапии, вызвавшее большой интерес к дальнейшей разработке OV для лечения других видов рака, включая TNBC. OV демонстрируют естественную тропность к раковым клеткам по сравнению с нормальными клетками, используя патологические нарушения в раковых клетках, такие как измененные внутриклеточные пути передачи сигналов и сверхэкспрессия рецепторов клеточной поверхности, чтобы преимущественно инфицировать раковые клетки19-21. Кроме того, OV-опосредованное разрушение инфицированных клеток высвобождает цитокины, опухолеассоциированные антигены (TAA), молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждениями (DAMP), и молекулярные фрагменты, ассоциированные с патогеном (PAMP), которые запускают как врожденную, так и адаптивную иммунную систему против раковых клеток20,22-26. TNBC демонстрирует повышенную генетическую нестабильность, увеличение количества неоантигенов и увеличение количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в микроокружении14. Это делает TNBC более иммуногенным, чем заболевание, не являющееся трижды негативным, и подходящим кандидатом на OV-направленную терапию.
[0346] Это исследование демонстрирует, что новый химерный парапоксвирус, HOV-189, обладает цитотоксическим действием in vitro в четырех различных клеточных линиях TNBC, как метастатического, так и неметастатического происхождения. Однократная интратуморальная инъекция HOV-189 в ксенотрансплантаты TNBC бестимусных голых мышей значительно редуцировала размер опухоли без признаков значительной токсичности. Кроме того, вирус также был обнаружен в неинъецированных отдаленных участках опухоли со стабилизацией размера этих опухолей. Таким образом, HOV-189 демонстрирует способность системно перемещаться и нацеливаться на отдаленные участки заболевания, что может найти применение в неоадъювантной терапии, а также в условиях метастазирования.
[0347] Следует отметить, что редукция размеров опухоли in vivo наблюдалось при дозах HOV-189, составляющих всего 103 БОЕ на опухоль. Это говорит о том, что противоопухолевый эффект вряд ли является результатом прямого онколиза в результате вирусной репликации, поскольку HOV-189 продемонстрировал слабую репликацию in vitro. Генетическое секвенирование HOV-189 обнаруживает тесную связь с одним из его родительских вирусов, орф-вирусом (ORFV) парапоксвирусов. Предыдущие исследования ORFV показали, что обработка ORFV вызывает сильный иммуномодулирующий эффект, особенно в отношении активации натуральных клеток-киллеров (NK)27,28. Даже обработка инактивированным ультрафиолетом (УФ) ORFV вызвала сходную, хотя и более слабую реакцию, демонстрируя, что сам вирус, вероятно, содержит антигенный структурный компонент, который способен индуцировать иммунный ответ независимо от его фактической репликации. Учитывая, что генетическая последовательность HOV-189 очень тесно связана с NZ2 вируса ORFV, заявители выдвигают гипотезу о том, что противоопухолевый механизм действия HOV-189, вероятно, опосредован иммунными клетками, может быть, опосредован NK-клетками, объясняя эффект, наблюдаемый при низких дозах и его плохой репликация in vitro.
[0348] По сравнению с другими OV ORFV не был хорошо изучен в контексте разработки клинической терапии. Многое из того, что известно о естественном развитии вызванного им заболевания, было взято из ветеринарной медицины. Тем не менее, есть несколько свойств ORFV, которые могут быть полезны для разработки его в качестве OV для лечения видов рака у человека. Во-первых, инфекция ORVF не вызывает серьезных заболеваний у людей29. Во-вторых, инфекция ORFV вызывает сильную стимуляцию иммунной системы (с доминированием Th1), и способность вызывать иммунный ответ сохраняют даже инактивированные вирусные частицы30,31. В-третьих, нейтрализующие антитела встречаются редко, и реинфекция может возникать, несмотря на выработку антител против ORF. Это означает, что повторные дозы потенциально можно назначать одному и тому же пациенту28, что является логичным улучшением по сравнению с другими OV в клинической разработке, которые требуют переключения серотипа или повторных доз уникальных в антигенном отношении вирусов для продолжения ответа. Наконец, клинический ответ с использованием более низких вирусных титров ORFV является еще одним практическим улучшением разработки OV, поскольку получение OV является сложным, дорогостоящим и времязатратным и обычно требует титров в диапазоне 106-109 БОЕ на инъекцию.
[0349] Итак, HOV-189 является новым химерным парапоксвирусом дикого типа, эффективным против TNBC как in vitro, так и in vivo. С таргетной терапией, отсутствующей в лечении TNBC, HOV-189 представляет собой перспективный путь для иммунотерапии в этой области. Что касается будущих направлений, заявители планируют дальнейшие доклинические испытания в других ксенотрансплантатных моделях, а также генетические модификации вируса дикого типа для повышения селективности опухоли и общей активности
Таблица 4. Биораспределение вируса HOV-189 в различных органах через 1 и 6 недель после обработки.
Титр вируса через 1 неделю (БОЕ/г ткани) Титр вируса через 6 недель (БОЕ/г ткани)
Титр Животные с обнаружением/всего протестировано животных SD Предел обнаружения Титр Животные с обнаружением/всего протестировано животных SD Предел обнаружения
Опухоль 1,64×104 3/3 1,22×104 1,18×103 4/4 1,24×103
Головного мозга ND 0/3 2,52×102 ND 0/4 2,53×102
Сердца 1,07×102 1/3 1,85×102 ND 0/4 4,28×102
Легких 8,96×102 3/3 7,23×102 3,33×101 1/4 6,67×101
Печени ND 0/3 1,14×102 ND 0/4 1,12×102
Селезенки ND 0/3 1,87×102 ND 0/4 6,58×102
Почек ND 0/3 2,43×102 ND 0/4 2,57×102
Яичника ND 0/3 2,62×103 ND 0/4 4,39×102
Пример 5. Конструирование рекомбинантных химерных поксвирусов
[0350] Конструирование челночных векторов для вставки кассет экспрессии чужеродного гена в геном химерного поксвируса #33
[0351] Для конструирования челночного вектора тимидинкиназы (ТК) левые и правые фланкирующие последовательности гена ТК химерного поксвируса #33 амплифицировали посредством ПЦР из геномной ДНК #33, используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGCATATGATCTATGGATTACCATGGATGACAACTC-3' (SEQ ID NO: 21) и 5'-CGTTTAACTCGTCTAATTAATTCTGTAC-3' (SEQ ID NO: 22) (левая фланкирующая), 5'-CAGGTAAAAGTACAGAATTAATTAGACGAGTTAAACGAGCTCGTCGACGGATCCGCTAGC
GGCCGCGGAGGTAATGATATGTATCAATCGGTGTGTAG-3' (SEQ ID NO: 23) и 5'-GCGGAATTCGTAATTACTTAGTAAATCCGCCGTACTAGG-3' (SEQ ID NO: 24) (правая фланкирующая). Два фрагмента объединили, используя метод сплайсинга генов путем перекрывающегося удлинения32. Полученный фрагмент расщепляли с помощью NdeI и EcoRI и клонировали в таким же образом резанную плазмиду pGPT с получением p33NC-TK. Фланкирующие последовательности TK в челночном векторе подтверждали секвенированием. p33NC-TK содержит левую и правую фланкирующие последовательности TK, разделенные SacI, SalI, BamHI, NheI и NotI и геном гуанинфосфорибозилтрансферазы (gpt) Escherichia coli, управляемым ранним промотором вируса осповакцины (VACV) p7.5E в качестве транзиентно-доминантного селектируемого маркера.
[0352] Челночный вектор F14.5L сконструировали аналогично. Левую и правую фланкирующие последовательности гена F14.5L химерного поксвируса #33 амплифицировали посредством ПЦР из геномной ДНК #33, используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGCATATGTAGAAGAATTGATAAATATGAAACCTTTTAAG-3' (SEQ ID NO: 25) и 5'-CCTCTCTAGCTTTCACTTAAACTGTATCG-3' (SEQ ID NO: 26) (левая фланкирующая), 5'-GAATAATCGATACAGTTTAAGTGAAAGCTAGAGAGGAAGCTTGAGCTCGA GGATCCGCTAGCGGCCGCTGAAGAGGATGCTAGAATCAAGGAGGAGCAAG-3' (SEQ ID NO: 27) и 5'-GCGGAATTCTCCGGGCAGTGACTTTGTAGCTCTCCCAG-3' (SEQ ID NO: 28) (правая фланкирующая). Два фрагмента объединили, используя метод сплайсинга генов путем перекрывающегося удлинения. Полученный фрагмент расщепляли с помощью NdeI и EcoRI и клонировали в таким же образом разрезанную плазмиду pGPT с получением p33NC-F14.5L. Фланкирующие последовательности F14.5L в челночном векторе подтверждали секвенированием. p33NC-F14.5L содержит левую и правую фланкирующие последовательности F14.5L, разделенные HindIII, SacI, XhoI, BamHI, NheI и NotI и gpt Escherichia coli, управляемого ранним промотором p7.5E в качестве транзиентно-доминантного селектируемого маркера.
[0353] Конструирование челночных векторов для слияния целевых последовательностей микроРНК с основными генами химерного поксвируса #33
[0354] Для слияния целевой последовательности miR-100 с 3'-концом урацил-ДНК-гликозилазы (кодируемой геном D4R в вирусе осповакцины) химерного поксвируса #33, левую и правую фланкирующие последовательности гена D4R химерного поксвируса #33 амплифицировали посредством ПЦР из геномной ДНК #33, используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGCATATGCACGCGCCATATACTATTACTTATCACGATG-3' (SEQ ID NO: 29) и 5'-TTAATAAATAAACCCTTGAGCCCAATTTATAGG-3' (SEQ ID NO: 30) (левая фланкирующая), 5'-CCTATAAATTGGGCTCAAGGGTTTATTTATTAACACAAGTT CGGATCTACGGGTTcgatCACAAGTTCGGATCTACGGGTTaccggtCACAAGTTCGGATCTACG
GGTTtcacCACAAGTTCGGATCTACGGGTTTGCTTTAGTGAAATTTTAACTTGTGTTC-3' (SEQ ID NO: 31) и 5'-GCGGAATTCCTAGTACCTACAACCCGAAGAGTTG-3' (SEQ ID NO: 32) (правая фланкирующая). Два фрагмента объединили, используя метод сплайсинга генов путем перекрывающегося удлинения. Полученный фрагмент расщепляли с помощью NdeI и EcoRI и клонировали в таким же образом разрезанную плазмиду pGPT с получением p33NCD4R-miR100t и p33NCD4R-miR100t-2. Фланкирующие последовательности D4R в челночном векторе подтверждали секвенированием. p33NCD4R-miR100t содержит 4 копии целевой последовательности miR-100, слитой с 3'-концом D4R, как и предполагалось, тогда как p33NCD4R-miR100t-2 представляет собой спонтанный мутант с удаленными 2 копиями целевой последовательности miR-100. Оба вектора содержат Escherichia coli gpt, управляемого ранним промотором p7.5E VACV в качестве транзиентно-доминантного селектируемого маркера.
[0355] Для слияния целевой последовательности Let-7c с 3'-концом урацил-ДНК-гликозилазы (кодируемой геном D4R в вирусе осповакцины) химерного поксвируса #33, левую и правую фланкирующие последовательности гена D4R химерного поксвируса #33 амплифицировали посредством ПЦР из геномной ДНК #33, используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGCATATGCACGCGCCATATACTATTACTTATCACGATG-3' (SEQ ID NO: 33) и 5'-TTAATAAATAAACCCTTGAGCCCAATTTATAGG-3' (SEQ ID NO: 34) (левая фланкирующая), 5'-CCTATAAATTGGGCTCAAGGGTTTATTTATTAAAACCATACAACCT ACTACCTCAcgatAACCATACAACCTACTACCTCAaccggtAACCATACAACCTACTACCTCAtc acAACCATACAACCTACTACCTCATGCTTTAGTGAAATTTTAACTTGTGTTC-3' (SEQ ID NO: 35) и 5'-GCGGAATTCCTAGTACCTACAACCCGAAGAGTTG-3' (SEQ ID NO: 36) (правая фланкирующая). Два фрагмента объединили, используя метод сплайсинга генов путем перекрывающегося удлинения. Полученный фрагмент расщепляли с помощью NdeI и EcoRI и клонировали в таким же образом разрезанную плазмиду pGPT с получением p33NCD4R-Let7ct. Фланкирующие последовательности D4R в челночном векторе подтверждали секвенированием. p33NCD4R-Let7ct содержит 4 копии целевой последовательности Let-7c слитой с 3'-концом D4R, как и предполагалось. Она содержит gpt Escherichia coli, управляемого ранним промотором p7.5E VACV в качестве транзиентно-доминантного селектируемого маркера.
[0356] С целью слияния целевой последовательности miR-100 с 3'-концом ДНК-полимеразы (кодируемой геном E9L в вирусе осповакцины) химерного поксвируса #33, левую и правую фланкирующие последовательности гена E9L химерного поксвируса #33 амплифицировали посредством ПЦР из геномной ДНК #33, используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGGGCGCCGAGTTTGAGGCGGTATATAAGAAT CTGATTATGC-3' (SEQ ID NO: 37) и 5'-TTATGCTTCGTAAAATGTAGGTTTTGAACC-3' (SEQ ID NO: 38) (левая фланкирующая), 5'-GGTTCAAAACCTACATTTTACGAAGCATAA CACAAGTTCGGATCTACGGGTTcgatCACAAGTTCGGATCTACGGGTTaccggtCACAAGTTCG GATCTACGGGTTtcacCACAAGTTCGGATCTACGGGTTAATAATTTACAACAGTTGTACGTC GCTCTTTG-3' (SEQ ID NO: 39) и 5'-GCGCAATTGCATTGCTAATGGAT CGTTCTCTGGTAGATACG-3' (SEQ ID NO: 40) (правая фланкирующая). Два фрагмента объединили, используя метод сплайсинга генов путем перекрывающегося удлинения. Полученный фрагмент расщепляли с помощью NdeI и EcoRI и клонировали в нарезанную NarI и EcoRI плазмиду pGPT с получением p33NCE9L-miR100t. Фланкирующие последовательности ELL в челночном векторе подтверждали секвенированием. p33NCE9L-miR100t содержит 4 копии целевой последовательности miR-100 слитой с 3'-концом E9L, как и предполагалось. Она также содержит gpt Escherichia coli управляемого ранним промотором p7.5E VACV в качестве транзиентно-доминантного селектируемого маркера.
[0357] Для слияния целевой последовательность Let-7c с 3'-концом ДНК-полимеразы (кодируемой геном E9L в вирусе осповакцины) химерного поксвируса #33 левую и правую фланкирующие последовательности гена E9L химерного поксвируса #33 амплифицировали посредством ПЦР из геномной ДНК #33, используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGGGCGCCGAGTTTGAGGCGGTATATAAGAATCTGATTATGC-3' (SEQ ID NO: 41) и 5'-TTATGCTTCGTAAAATGTAGGTTTTGAACC-3' (SEQ ID NO: 42) (левая фланкирующая), 5'-GGTTCAAAACCTACATTTTACGAAGCATAAAACCATACAACCTACTACCTCAcgatAACCAT ACAACCTACTACCTCAaccggtAACCATACAACCTACTACCTCAtcacAACCATACAACCTACT ACCTCAAATAATTTACAACAGTTGTACGTCGCTCTTTG-3' (SEQ ID NO: 43) и 5'-GCGCAATTGCATTGCTAATGGATCGTTCTCTGGTAGATACG-3' (SEQ ID NO: 44) (правая фланкирующая). Два фрагмента объединили, используя метод сплайсинга генов путем перекрывающегося удлинения. Полученный фрагмент расщепляли с помощью NdeI и EcoRI и клонировали в плазмиду pGPT, разрезанную NarI и EcoRI, с получением p33NCE9L-Let7ct. Фланкирующие последовательности E9L в челночном векторе подтверждали секвенированием. p33NCE9L-Let7ct содержит 4 копии целевой последовательности Let-7c, слитой с 3'-концом E9L, как и предполагалось. Она также содержит gpt Escherichia coli, управляемый ранним промотором p7.5E VACV в качестве транзиентно-доминантного селектируемого маркера.
[0358] Вставка кассет экспрессии чужеродного гена в челночные векторы TK и F14.5L
[0359] Кассета экспрессии натрий-йодидного симпортера человека (hNIS). Кассету экспрессии hNIS с синтетическим ранним промотором (SE) VACV амплифицировали посредством ПЦР, используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGAAGCTTGAGCTCAAAAATTGAAAAACTAGCGTCTTTTTTTGCTCGAAGTCGACCACC ATGGAGGCCGTGGAG-3' (SEQ ID NO: 45) и 5'-GCGGATCCATAAAAATTAATT AATCAGAGGTTTGTCTCCTGCTGGTCTCG-3' (SEQ ID NO: 46). ПЦР-фрагмент расщепляли с помощью NdeI и EcoRI и клонировали в таким же образом разрезанную плазмиду p33NC-TK с получением p33NCTK-SE-hNIS. Последовательность кассеты экспрессии hNIS подтверждали секвенированием.
[0360] Кассета экспрессии Emerald (вариант GFP). Кассету экспрессии Emerald с ранним/поздним промотором H5 VACV амплифицировали посредством ПЦР из плазмиды Emerald-pBAD (Addgene, Cambridge, MA), используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGAAGCTTGAGCTCAAAAATTGAAAATAAATACAAAGGTTCTTGAGGGTTGTGTTAAAT TGAAAGCGAGAAATAATCATAAATAGTCGACCACCATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTG TTCACC-3' (SEQ ID NO: 47) и 5'-GCGGGATCCATAAAAATTAATTA ATCAGTACAGCTCGTCCATGCCGAGAGTGATC-3' (SEQ ID NO: 48). ПЦР-фрагмент расщепляли с помощью NdeI и EcoRI и клонировали в таким же образом разрезанную плазмиду p33NC-TK с получением p33NCTK-H5-Emerald. Последовательность кассеты экспрессии Emerald подтверждали секвенированием.
[0361] Кассеты экспрессии люциферазы светлячков. Кассету экспрессии люциферазы светлячков с поздним промотором 11K VACV амплифицировали посредством ПЦР из плазмиды pCDNA3.1(+)/Luc2=tdT (Addgene, Cambridge, MA), используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGAAGCTTGAGCTCTAGTAGAATTTCATTTTGTTTTTTTCTATGCTATAAATAGTCGACC
ACCATGGAAGATGCCAAAAACATTAAGAAGGGCCCAGC-3' (SEQ ID NO: 49) и 5'-GCGGGATCCATAAAAATTAATTAATCACACGGCGATCTTGCCGCCCTTCTTGGCCTTAATG
AG-3' (SEQ ID NO: 50). ПЦР-фрагмент расщепляли с помощью NdeI и EcoRI и клонировали в таким же образом разрезанную плазмиду p33NC-TK с получением p33NCTK-11K-Fluc2. Последовательность кассеты экспрессии люциферазы светлячков подтверждали секвенированием. Для получения плазмид, содержащих кассеты экспрессии люциферазы светлячков с VACV SE и промотор H5s, cDNA люциферазы светлячков амплифицировали посредством ПЦР из плазмиды pCDNA3.1(+)/Luc2=tdT (Addgene, Cambridge, MA), используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGGTCGACCACCATGGAAGATGCCAAAAACATTAAGAAGGGCCCAGC-3' (SEQ ID NO: 51) и 5'-GCGGGATCCATAAAAATTAATTAATCACACGGCGATCTTGCC GCCCTTCTTGGCCTTAATGAG-3' (SEQ ID NO: 52). ПЦР-фрагмент расщепляли с помощью SalI и BamHI и клонировали в таким же образом разрезанные плазмиды p33NCTK-SE-hNIS и p33NCTK-H5-Emerald, заменяя hNIS и Emerald с получением p33NCTK-SE-Fluc2 и p33NCTK-H5-Fluc2, соответственно. Последовательность cDNA люциферазы светлячков в обоих векторах подтверждали секвенированием.
[0362] Кассеты экспрессии mCherry. cDNA mCherry амплифицировали посредством ПЦР из плазмиды pLV-mCherry (Addgene, Cambridge, MA), используя Q5 High-Fidelity 2X Master Mix (New England Biolabs Inc., Ipswich, MA) и праймеры: 5'-GCGGTCGACCACCATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGGATAACATGG-3' (SEQ ID NO: 53) и 5'-GCGGGATCCATAAAAATTAATTAATCACTTGTACAGCTCGTCCATGCCG CCGGTGGAGTGG-3' (SEQ ID NO: 54). ПЦР-фрагмент расщепляли с помощью SalI и BamHI и клонировали в таким же образом разрезанные плазмиды p33NCTK-H5-Emerald и p33NCTK-11K-Fluc2, заменяя Emerald и люциферазы светлячков с получением p33NCTK-H5-mCherry и p33NCTK-11K-mCherry, соответственно. Последовательность cDNA mCherry в обоих векторах подтверждали секвенированием.
[0363] Кассета экспрессии анти-PD-L1 одноцепочечного антитела. Кассету экспрессии анти-PD-L1 одноцепочечного антитела, содержащую промотор Н5 VACV, лидерная последовательность легкой цепи Igκ, последовательности цепей VH и VL атезолизумаба, разделенную (G4S)3 линкерной последовательностью, и С-концевую последовательность маркера FLAG, синтезировали посредством Integrated DNA Technologies (Coralville, Iowa). Фрагмент расщепляли с помощью HindIII и BamHI и клонировали в таким же образом разрезанные плазмиды p33NC-F14.5L с получением p33NCF14.5L-H5-anti-PD-L1. Последовательность кассеты экспрессии анти-PD-L1 одноцепочечного антитела подтверждали секвенированием.
[0364] Получение рекомбинантных химерных поксвирусов
[0365] Клетки CV-1 инфицировали родительскими вирусами при множественности заражения (MOI) 0,1 в течение 1 ч, затем трансфицировали векторами для переноса генов (Таблица 5), используя jetPRIME in vitro DNA & siРНК transfection reagent (Polyplus-transfection Inc. New York, NY). Через два дня после инфицирования собирали инфицированные/трансфицированные клетки, и рекомбинантные вирусы отбирали и очищали по методу бляшкообразования, как описано ранее33 .
[0366] Таблица 5. Список рекомбинантных химерных поксвирусов
Рекомбинантные химерные поксвирусы Родительский вирус Вектор для переноса генов Генотип
33-D4RmiR100t-2 #33 p33NCD4R-miR100t-2 Целевая последовательность (2 копии) miR-100, слитой с 3'-концом D4R
33-D4RmiR100t #33 p33NCD4R-miR100t Целевая последовательность (4 копии) miR-100, слитой с 3'-концом D4R
33-D4Rlet7ct #33 p33NCD4R-let7ct Целевая последовательность (4 копии) Let-7c, слитой с 3'-концом D4R
33-E9LmiR100t #33 p33NCE9L-miR100t Целевая последовательность (4 копии) miR-100, слитой с 3'-концом E9L
33-E9Llet7ct #33 p33NCE9L-let7ct Целевая последовательность (4 копии) Let-7c, слитой с 3'-концом E9L
33ΔTK #33 p33NC-TK TK-инактивированный
33-(SE)hNIS #33 p33NCTK-SE-hNIS (SE)hNIS, вставленный в TK
33-(H5)Emerald #33 p33NCTK-H5-Emerald (H5)Emerald, вставленный в TK
33-(SE)Fluc2 #33 p33NCTK-SE-Fluc2 (SE)Fluc2, вставленный в TK
33-(H5)Fluc2 #33 p33NCTK-H5-Fluc2 (H5)Fluc2, вставленный в TK
33-(11K)Fluc2 #33 p33NCTK-11K-Fluc2 (11K)Fluc2, вставленный в TK
33-(H5)mCherry #33 p33NCTK-H5-mCherry (H5)mCherry, вставленный в TK
33-(11K)mCherry #33 p33NCTK-11K-mCherry (11K)mCherry, вставленный в TK
33-(SE)hNIS-D4RmiR100t-2 33-(SE)hNIS p33NCD4R-miR100t-2 (SE)hNIS, вставленный в TK; Целевая последовательность (2 копии) miR-100, слитой с 3'-концом D4R
33-(SE)hNIS-D4R-miR100t 33-(SE)hNIS p33NCD4R-miR100t (SE)hNIS, вставленный в TK; Целевая последовательность (4 копии) miR-100, слитой с 3'-концом D4R
33-(SE)hNIS-D4Rlet7ct 33-(SE)hNIS p33NCD4R-let7ct (SE)hNIS, вставленный в TK; Целевая последовательность (4 копии) Let-7c, слитой с 3'-концом D4R
33-(SE)hNIS-E9LmiR100t 33-(SE)hNIS p33NCE9L-miR100t (SE)hNIS, вставленный в TK; Целевая последовательность (4 копии) miR-100, слитой с 3'-концом E9L
33-(SE)hNIS-E9Llet7ct 33-(SE)hNIS p33NCE9L-let7ct (SE)hNIS, вставленный в TK; Целевая последовательность (4 копии) Let-7c, слитой с 3'-концом E9L
33ΔF14.5L #33 p33NC-F14.5L F14.5L-инактивированный
33-(H5)anti-PD-L1 #33 p33NCF14.5L-H5-anti-PD-L1 (H5)анти-PD-L1, вставленный в F14.5L
33-(SE)hNISΔF14.5L 33-(SE)hNIS p33NC-F14.5L SE)hNIS, вставленный в TK; F14.5L-инактивированный
33-(SE)hNIS-(H5)анти-PD-L1 33-(SE)hNIS p33NCF14.5L-H5-anti-PD-L1 SE)hNIS, вставленный в TK; (H5)анти-PD-L1, вставленный в F14.5L
Пример 6. Композиции химерного поксвируса и их применение
[0367] Заявители недавно разработали новые онколитические химерные поксвирусы, используя свою уникальную методологию для получения вирусных химер с последующим скринингом высокой производительности в клеточных линиях NCI-60 и панкреатических клеточных линиях. Эти новые химерные поксвирусы используют наилучший потенциал нацеливания нескольких родительских вирусов, демонстрируя превосходную противоопухолевую активность в более чем 70 клеточных линиях рака по сравнению с их родительскими вирусами и онколитическими вирусами, которые в настоящее время проходят клинические испытания на людях. В ксенотрансплантантных моделях человеческого трижды негативного рака молочной железы, рака поджелудочной железы и рака легкого новые химерные поксвирусы могут уменьшать опухоли при одной внутриопухолевой инъекции всего 1000 бляшкообразующих единиц вируса без явных побочных эффектов. Это на 2-5 порядков ниже, чем у большинства онколитических вирусов, проходящих клинические испытания. Кроме того, химерные поксвирусы эффективно распространяются из инъецированных опухолей к неинъецированным опухолям, что приводит к значительным абскопальным эффектам (сокращение неинъецированных отдаленных опухолей).
[0368] Чтобы помочь осуществлению мониторинга инфицирования и репликации вируса in vitro и in vivo, в химерные поксвирусы вставили кассеты экспрессии Emerald (варианта GFP), mCherry (красного флуоресцентного белка) и люциферазы светлячков. Экспрессия этих генов оптической визуализации легко обнаруживается, что значительно облегчает мониторинг репликации и распространения вируса in vivo без существенного влияния на репликацию и эффективность вируса.
[0369] Вооружение онколитических вирусов терапевтическими генами является широко распространенной стратегией для повышения противоопухолевой эффективности онколитических вирусов. Среди всех испытанных терапевтических генов, натрий-йодидный симпортер человека (hNIS) показал большие перспективы как в доклинических, так и в клинических исследованиях. hNIS представляет собой мембраносвязанный гликопротеин, присутствующий на базолатеральной поверхности фолликулярных клеток щитовидной железы. Он облегчает транспорт йода в цитоплазму, где в процессе синтеза гормонов щитовидной железы происходит его органификация. Эта молекула была успешно использована для накопления радиоактивного йода как при визуализации, так и при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, что дает высокий ответ и скорость излечения (>90%). Кассету экспрессии hNIS вставили в химерные поксвирусы, чтобы превратить нетиреоидные виды рака в «тиреоидоподобный» рак, который, как ожидается, отвечает на терапию радиоактивным йодом или рением-188. Таким образом, нетиреоидные виды рака после превращения в «тиреоидоподобный» рак станет визуализируемым при использовании радиоактивного йода, и будет потенциально уничтожен по меньшей мере тремя механизмами: внутренней онколитической активностью онколитических вирусов, нацеленной лучевой терапией и противоопухолевыми иммунными ответами, опосредованными онколитическими вирусами и лучевой терапией. Заявители продемонстрировали, что hNIS должным образом экспрессируется на клеточной мембране опухолевых клеток после инфицирования hNIS-экспрессирующим химерным поксвирусом. Кроме того, первоначальные экспериментальные результаты показывают, что вставка кассеты экспрессии hNIS не влияет на внутреннюю онколитическую активность родительских вирусов как in vitro, так и на животных моделях. Кроме того, заявители показали, что химерные поксвирусы, экспрессирующие hNIS, безопасны для мышей, имеющих опухоли.
[0370] Иммунные ингибиторы контрольной точки представляют собой инновационные лекарственные препараты для лечения солидных опухолей и были одобрены для лечения меланомы, немелкоклеточного рака легкого и почечно-клеточного рака. Эти препараты требуют наличия уже существующего противоопухолевого иммунного ответа. Праймированием иммунной системы онколитическими вирусами можно повысить чувствительность иммунного репертуара пациента стать более благоприятным для терапии анти-PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4. Комбинируя онколитические вирусы с ингибиторами иммунных контрольных точек, можно преодолеть множество иммунных путей, индуцирующих иммунную толерантность. Кроме того, онколитические вирусы способствуют инфильтрации цитотоксических CD8 T-клеток в инфицированные опухоли и индуцируют повышающую регуляцию CTLA-4 или PD-L1 посредством активации продуцирующих IFN-γ цитотоксических CD8 T-клеток, тем самым позволяя анти-CTLA-4 и анти-CTLA-4-PD-1/PD-L1 терапии достигать максимального терапевтического потенциала. Данные нескольких доклинических исследований подтверждают сочетание терапии онколитическими вирусами с блокадой контрольных точек. Клинические испытания по оценке комбинации первого одобренного FDA онколитического вируса T-VEC с анти-CTLA-4 и анти-PD-1 антителами продолжаются. Первые результаты обнадеживают. Для усиления противоопухолевых иммунных ответов, инициируемых химерными поксвирусами, особенно химерными поксвирусами, экспрессирующими hNIS, экспрессионная кассета анти-PD-L1 вставляют в химерные поксвирусы или химерные поксвирусы, экспрессирующие hNIS. Заявители ожидают, что, хотя вставление hNIS в онколитические вирусы будет способствовать синергическому уничтожению опухолевых клеток с помощью радиоактивного йода и визуализации в ядерной медицине инфицированных опухолевых клеток, экспрессия иммуностимулирующих трансгенов, таких как анти-PD-L1, в этих же векторах значительно усилит противоопухолевые иммунные ответы при потенциальном снижении целевой аутоиммунной токсичности.
Пример 7. Таргетинг рака поджелудочной железы терапией онколитическими вирусами
[0371] Анализ Цитотоксичности
[0372] Анализ цитотоксичности проводили на клеточных линиях рака Panc-1 (Фиг. 12A-12B), MiaPaCa-2 (Фиг. 12C-12D), BxPC-3 (Фиг. 12E-12F), SU.86.86 (Фиг. 12G-12H), Capan-1 (Фиг. 12I-12J) и AsPC-1 (Фиг. 12K-12K) посредством культивирования 3×103 раковых клеток на лунку в 100 мкл RPMI 5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов. Затем добавляли 20 мкл вируса, либо #33, OncoVEXGFP, GLV-1h68, либо #189, при множественности заражения (MOI) 1, 0,1 и 0,01. Ежедневный анализ жизнеспособности клеток проводили, добавляя 20 мкл CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay во все лунки и считывая колориметрические показатели после 1 часа инкубации. Результаты эксперимента стандартизировали только для среды и контроля с MOI 0. Этот эксперимент повторяли в трех повторах. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени. Для SU.86.86 статистический анализ проводили, используя непарный t-тест для каждой MOI.
[0373] Кривая роста вирусов
[0374] Кривую репликации вируса строили на клеточных линиях рака Panc-1 (Фиг. 13A-13B), MiaPaCa-2 (Фиг. 13C-13D), BxPC-3 (Фиг. 13E-13F), SU.86.86 (Фиг. 13G-13H), Capan-1 (Фиг. 13I-13J) и AsPC-1 (Фиг. 13K-13L) посредством культивирования клеток при 5×105 клеток на лунку в 2 мл RPMI 10% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов в трех повторах. Затем среды аспирировали, и добавляли #33, OncoVEXGFP, GLV-1h68, или #189 при множественности заражения (MOI) 0,01 в 500 мкл RPMI 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 1 часа, встряхивая каждые 20 минут. Через один час среды аспирировали, и добавляли 1,5 мл RPMI 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика. Через 24, 48 и 72 часа собирали клетки и супернатант и после трех циклов заморозки и оттаивания выполняли серийные разведения в двух повторах. Этот эксперимент повторяли в двух повторах. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0375] Обработка опухолей при раке поджелудочной железы in vivo
[0376] Восемнадцати самкам бестимусных голых мышей Nude-Foxn1nu (Envigo, Indianapolis, IN) имплантировали 2×106 двусторонних боковых опухолей MiaPaCa-2. Как только размеры опухоли достигали 400 мм3, в левостороннюю опухоль инъецировали 50 мкл PBS (3 мыши), #33 (5 мышей), #33-(SE)hNIS или #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t (5 мышей) при приблизительно 1×105 БОЕ/доза. Фактическая доза HOV-33 составила 7,8×104. Фактическая доза HOV-33-SE/hNIS составила 4,5×104. Фактическая доза HOV-33-SE/hNIS-E9L-miR100t составила 1,6×105. Чистое процентное изменение массы и процентное изменение инъецированной опухоли и неинъецированных опухолей регистрировали два раза в неделю в течение 43 дней (Фиг. 14A-14C). Всех мышей умерщвляли через 43 дня, и на органах мышей проводили титрование вируса. Значительные различия в инъецированных опухолях были отмечены при сравнении контроля PBS с #33, #33-(SE) hNIS и #33-(SE) hNIS-E9LmiR100t (фиг. 14B; p=0,01, p=0,01 и p=0,0001, соответственно). Значительные различия были отмечены только в группах неинъецированных опухолей между контролем PBS и # 33-(SE)hNIS (Фиг. 14C; p=0,03).
[0377] Двадцати шести самкам бестимусных голых мышей Nude-Foxn1nu (Envigo, Indianapolis, IN) имплантировали 1,25×106 двусторонних боковых опухолей Panc-1. Как только размеры опухоли достигали приблизительно 250 мм3, в левостороннюю опухоль инъецировали 50 мкл PBS (4 мыши), #33 (6 мыши), #33-(SE)hNIS (6 мыши), #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t (5 мышей) или #33-(H5)Fluc2 при приблизительно 1×103 БОЕ/доза. Фактическая доза HOV-33 составила 8,6×102. Фактическая доза HOV-33-SE/hNIS составила 6,3×102. Фактическая доза HOV-33-H5Fluc составила 1×104. Фактическая доза HOV-33-SE/hNIS-E9L-miR100t составила 1,0×103. Чистое процентное изменение массы и процентное изменение инъецированной и неинъецированных опухолей регистрировали два раза в неделю в течение 43 дней (Фиг. 15A-15C). Всех мышей умерщвляли через 45 дней. Значительные различия в проценте изменения объема инъецированных опухолей были отмечены при сравнении контроля PBS во всехгруппах (Фиг. 15B; p=0,0001). Значительные различия были отмечены только в группах неинъецированных опухолей между контролем PBS и #33, #33-(H5)Fluc2 и #33-(SE)hNIS-E9LmiR100t (Фиг. 15C; p=0,003, p=0,008, p=0,002, соответственно).
[0378] Два раза в неделю одной контрольной PBS-мыши и 3 инъецированным #33-(H5)Fluc2 мышам интраперитонеально инъецировали 4,28 мг люциферина в 150 мкл PBS. Через 7 минут люциферазную визуализацию получали при стандартной выдержке. Относительную единицу регистрировали в каждый момент времени и анализировали относительно контрольных мышей PBS в качестве исходного уровня (Фиг. 16).
Пример 8. Таргетинг рак толстой кишки терапией онколитическими вирусами
[0379] Анализ цитотоксичности
[0380] Анализ цитотоксичности проводили на клеточных линиях рака HT-29 (Фиг. 17A-17B) и HCT-116 (Фиг. 17C-17D) посредством культивирования клеток при 3×103 на лунку в 100 мкл среды МакКоя 5А, 5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов. Затем добавляли 20 мкл вируса, либо #33, OncoVEXGFP, GLV-1h68, либо #189, при множественности заражения (MOI) 1, 0,1 и 0,01. Ежедневный анализ жизнеспособности клеток проводили, добавляя 20 мкл CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay во все лунки и считывая колориметрические показатели после 1 часа инкубации. Результаты эксперимента стандартизировали только для среды и контроля с MOI 0. Этот эксперимент повторяли в трех повторах. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0381] Анализ цитотоксичности проводили на клеточных линиях рака SW620 (Фиг. 18A-18B), SW480 (Фиг. 18C-18D) и COLO 320DM (Фиг. 18E-F) посредством культивирования клеток при 3×103 на лунку в 100 мкл RPMI, 5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов. Затем добавляли 20 мкл вируса, либо #33, OncoVEXGFP, GLV-1h68, либо #189, при множественности заражения (MOI) 1, 0,1 и 0,01. Ежедневный анализ жизнеспособности клеток проводили, добавляя 20 мкл CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay во все лунки и считывая колориметрические показатели после 1 часа инкубации. Результаты эксперимента стандартизировали только для среды и контроля с MOI 0. Этот эксперимент повторяли в трех повторах. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0382] Анализ цитотоксичности проводили на клеточной линии рака LoVo (Фиг. 19A-19B) посредством культивирования клеток при 3×103 на лунку в 100 мкл среды F-12K, 5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов. Затем добавляли 20 мкл вируса, либо #33, OncoVEXGFP, GLV-1h68, либо #189, при множественности заражения (MOI) 1, 0,1 и 0,01. Ежедневный анализ жизнеспособности клеток проводили, добавляя 20 мкл CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay во все лунки и считывая колориметрические показатели после 1 часа инкубации. Результаты эксперимента стандартизировали только для среды и контроля с MOI 0. Этот эксперимент повторяли в трех повторах. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0383] Кривая роста вирусов
[0384] Кривую репликации вируса строили на клеточных линиях рака HT-29 (Фиг. 20A-20B) и HCT-116 (Фиг. 20C-20D) посредством культивирования клеток при 5×105 клеток на лунку в 2 мл среды МакКоя 5А 10% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов в трех повторах. Затем среды аспирировали и #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68 или #189 добавляли при множественности заражения (MOI) 0,01 в 500 мкл среды МакКоя 5А 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 1 часа, встряхивая каждые 20 минут. Через один час среды аспирировали, и добавляли 1,5 мл среды МакКоя 5А 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика. Через 24, 48 и 72 часа собирали клетки и супернатант и после трех циклов заморозки и оттаивания, выполняли серийные разведения в двух повторах. Этот эксперимент повторяли в двух повторах. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0385] Кривую репликации вируса строили на SW620 (Фиг. 21A-21B) и SW480 (Фиг. 21C-21D) клеточных линиях рака посредством культивирования клеток при 5×105 клеток на лунку в 2 мл RPMI 10% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 24 часов в трех повторах. Затем среды аспирировали, и добавляли #33, #33-(SE)hNIS, #33-(H5)Emerald, OncoVEXGFP, GLV-1h68, или #189 при множественности заражения (MOI) 0,01 в 500 мкл RPMI 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика в течение 1 часа, встряхивая каждые 20 минут. Через один час среды аспирировали добавляли и 1,5 мл RPMI 2,5% FBS, 1% раствора антибиотика-антимикотика. Через 24, 48 и 72 часа собирали клетки и супернатант, и после трех циклов заморозки и оттаивания выполняли серийные разведения в двух повторах. Этот эксперимент повторяли в двух повторах. Статистический анализ проводили, сравнивая #33 с другими экспериментальными группами, используя однофакторный дисперсионный анализ в каждый момент времени.
[0386] Иммуногистохимия HCT-116 #33-(SE)hNIS
[0387] Визуализацию in vitro #33-(SE)hNIS проводили в HCT-116 через 24, 48 и 72 часов при MOI 1, 0,1 и 0,01. В каждую лунку 8-луночного предметного стекла добавляли 2×105 клеток HCT 116 в 500 мкл 10% FBS среды МакКоя 5А. Среды аспирировали после инкубации в течение 24 часов, и в каждую лунку добавляли соответствующую MOI #33-(SE)hNIS в 200 мкл 2,5% FBS среды МакКоя 5А. Через 1 час среды аспирировали и клетки дважды промывали PBS. Среды заменяли на 1 мл 10% FBS среды МакКоя 5А. Через 24, 48 или 72 часа среды аспирировали. Фиксацию проводили 4% параформальдегидом в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем дважды промывали PBS. Пермеабилизацию проводили 0,1% Triton X-100 в PBS в течение 5 минут на льду. Клетки вновь промывали PBS. Затем предметные стекла инкубировали в блокирующем буфере TNB в течение 30 минут при 37°C (Блокирующий буфер TNB: 0,1M Tris-HCl, рН 7,5, 0,15 NaCl и 0,5% Блокирующего реагента-Perkin Elmer, cat FP1020). В разведении 1:50 добавляли мышиные антитела против человеческого натрий-йодидного транспортера (hNIS) в блокирующем буфере TNB и инкубировали в течение ночи при 4°С (ab 17795). Затем предметные стекла дважды промывали PBS, а затем в разведении 1:100 добавляли козий антимышиный IgG H&L (Alexa Fluor 488) (ab150113) в блокирующем буфере TNB и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем клетки дважды промывали PBS. В разведении 1:200 добавляли кроличьи антитела против вируса осповакцины (ab35219) в TNB и инкубировали в течение ночи при 4°C. Затем клетки дважды промывали PBS. Блокирование посредством TNB происходило за 30 минут. Затем в разведении 1:100 добавляли козьи антикроличьи вторичные антитела и помещали в комнатную температуру в течение 1 часа. После двух промываний PBS добавляли DAPI в разведении 1:1000 при комнатной температуре в течение 5 минут. Вновь проводили промывание PBS. Изображения получали, используя EVOS auto cell imaging system (Фиг. 22).
[0388] Иммуногистохимия HT-29 #33-(SE)hNIS
[0389] Визуализацию in vitro #33-(SE)hNIS проводили в HT-29 через 24, 48 и 72 часов при MOI 1, 0,1 и 0,01. В каждую лунку 8-луночного предметного стекла добавляли 2×105 клеток HCT 116 в 500 мкл 10% FBS среды МакКоя 5А. Среды аспирировали после инкубации в течение 24 часов, и в каждую лунку добавляли соответствующую MOI #33-(SE)hNIS в 200 мкл 2,5% FBS среды МакКоя 5А. Через 1 час среды аспирировали и клетки дважды промывали PBS. Среды заменяли на 1 мл 10% FBS среды МакКоя 5А. Через 24, 48 или 72 часа среды аспирировали. Фиксацию проводили 4% параформальдегидом в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем дважды промывали PBS. Пермеабилизацию проводили 0,1% Triton X-100 в PBS в течение 5 минут на льду. Клетки вновь промывали PBS. Затем предметные стекла инкубировали в блокирующем буфере TNB в течение 30 минут при 37°C (Блокирующий буфер TNB: 0,1M Tris-HCl, рН 7,5, 0,15 NaCl и 0,5% Блокирующего реагента-Perkin Elmer, cat FP1020). В разведении 1:50 добавляли мышиные антитела против человеческого натрий-йодидного транспортера (hNIS) в блокирующем буфере TNB и инкубировали в течение ночи при 4°С (ab 17795). Затем предметные стекла дважды промывали PBS, а затем в разведении 1:100 добавляли козий антимышиный IgG H&L (Alexa Fluor 488) (ab150113) в блокирующем буфере TNB и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем клетки дважды промывали PBS. В разведении 1:200 добавляли кроличьи антитела против вируса осповакцины (ab35219) в TNB и инкубировали в течение ночи при 4°C. Затем клетки дважды промывали PBS. Блокирование посредством TNB происходило за 30 минут. Затем в разведении 1:100 добавляли козьи антикроличьи вторичные антитела и помещали в комнатную температуру в течение 1 часа. После двух промываний PBS добавляли DAPI в разведении 1:1000 при комнатной температуре в течение 5 минут. Вновь проводили промывание PBS. Изображения получали, используя EVOS auto cell imaging system (Фиг. 23).
[0390] Обработка опухолей при раке толстой кишки in vivo
[0391] Четырнадцати самкам бестимусных голых мышей Nude-Foxn1nu (Envigo, Indianapolis, IN) имплантировали 5×106 клеток на двусторонние боковые опухоли HT-29. Как только размеры опухоли достигали приблизительно 200 мм3, в обе опухоли инъецировали 50 мкл PBS (4 мыши), #33 (5 мышей), или #33-(H5)Fluc2 (5 мышей) при приблизительно 1×105 БОЕ/доза. Чистое процентное изменение массы и процентное изменение опухолей регистрировали два раза в неделю в течение 42 дней. По две мыши из каждой группы умерщвляли через 10 дней и проводили титрование вируса и IHC органов. Всех оставшихся мышей умерщвляли через 42 дня, и на органах мышей проводили титрование вируса. Значительное различие в процентном изменении объема опухоли (фиг. 24) было отмечено при сравнении контроля PBS как с #33 (3 мыши), так и с #33-(H5)Fluc2 (p=0,02 и p=0,03, соответственно).
[0392] Два раза в неделю одной контрольной PBS-мыши и 3 инъецированным #33-(H5)Fluc2 мышам интраперитонеально инъецировали 4,28 мг люциферина в 150 мкл PBS. Через 7 минут получали люциферазную визуализацию при стандартной выдержке. Относительную единицу регистрировали в каждый момент времени и анализировали относительно контрольных мышей PBS в качестве исходного уровня (Фиг. 25).
[0393] Девятнадцати самкам бестимусных голых мышей Nude-Foxn1nu (Envigo, Indianapolis, IN) имплантировали 5×106 двусторонних боковых опухолей HCT-116. Как только размеры опухоли достигали приблизительно 200 мм3, в обе опухоли инъецировали 50 мкл PBS (2 мыши), #33 (3 мыши), #33-(SE)hNIS или #33-(H5)Fluc2 при приблизительно 1×105 БОЕ/доза. Чистое процентное изменение массы и процентное изменение опухолей регистрировали два раза в неделю в течение 42 дней. По 2 мыши на группу умерщвляли через 10 дней и проводили титрование вируса и IHC органов. Всех оставшихся мышей умерщвляли через 42 дня, и на органах мышей проводили титрование вируса. Значимое различие в ении контроля PBS с #33 (3 мыши), #33-(SE)hNIS и #33-(H5)Fluc2 (Фиг. 26; p=0,0002, p=0,0001 и p=0,0002, соответственно).
[0394] Два раза в неделю одной контрольной PBS-мыши и 3 инъецированным #33-(H5)Fluc2 мышам интраперитонеально инъецировали 4,28 мг люциферина в 150 мкл PBS. Через 7 минут люциферазную визуализацию получали при стандартной выдержке. Относительную единицу регистрировали в каждый момент времени и анализировали относительно контрольных мышей PBS в качестве исходного уровня (Фиг. 27).
Пример 9. Таргетинг рака легкого терапией онколитическими вирусами
[0395] Цитотоксический анализ
[0396] Цитотоксичность, опосредованная онколитичесим вирусом, при раке легкого и легочных клетках-фибробластах через 72 ч после инъекции. 5000 клеток A549, H2199 или фибробластов HF1 культивировали в каждой лунке 96-луночного планшета. На следующий день клетки инфицировали различными вирусами с указанной множественностью заражения (MOI; 0, 0,001, 0,01, 0,1, 1 MOI) или псевдоинфицировали. Применяли вирусы #33, #33-(H5)Emerald, #189, GLV-1h68 и OncoVEXGFP. Жизнеспособность клеток определяли, используя CellTiter96AQueous One Solution (Promega; Cat#G3581), через 72 часа после инъекции. Выживаемость инфицированных клеток A549 (Фиг. 28A), H2199 (Фиг. 28B) и фибробластов HF1 (Фиг. 28C) вычисляли по отношению к псевдоинфицированным клеткам.
[0397] Обработка опухолей при раке легкого in vivo
[0398] A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в 1:1 PBS и матригеле для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ) #33-(H5)Emerald, GLV1h68 или OncoVEXGFP интратуморально инъецировали только в правостороннюю опухоль каждой мыши. Все 3 вируса кодируют ген зеленого флуоресцентного белка (GFP). У мышей визуализировали зеленую флуоресценцию (возбуждение: 465 & эмиссия: 530 нм) два раза в неделю, используя оборудование для создания изображений у мелких животных (система визуализации LagoX) и изображения обрабатывали на программном обеспечении для обработки изображений AMIview (Фиг. 29).
[0399] Масса тела мышей. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в 1:1 PBS и матригеле для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, контроль PBS) интратуморально или #33-(H5)Emerald инъецировали интраперитонеально (i.p.). Мышей взвешивали два раза в неделю и определяли процентное изменение их массы (Фиг. 30). На фиг. 30 каждая линия представляет массу отдельной мыши.
[0400] Регрессия опухоли. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в 1:1 PBS и матригеле для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, контроль PBS) интратуморально или #33-(H5)Emerald инъецировали интраперитонеально (i.p.). Объем опухоли, как для инъецированных (Фиг. 31A), так и для неинъецированных опухолей (Фиг. 31B) измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули (объем={(длина)2 × ширина/2}. На фиг. 31A и 31B каждая линия представляет объем опухоли для отдельных мышей.
[0401] Объем инфицированных вирусом опухолей в ксенотранстплантантной модели А549. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в 1:1 PBS и матригеле для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VECTM, #189, контроль PBS) интратуморально, или #33-(H5)Emerald инъецировали интраперитонеально (i.p). Объем опухоли измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули (объем={(длина)2 × ширина/2}. На фиг. 32 каждая линия представляет средний объем инъецированных опухолей с течением времени в отдельных группах обработки со стандартным отклонением. Статистический анализ: однофакторный дисперсионный анализ на 24 день (*=p<0,05).
[0402] Объем неинъецированных опухолей в ксенотранстплантантной модели А549. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в 1:1 PBS и матригеле для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VEC™, #189, контроль PBS) интратуморально, или #33-(H5)Emerald инъецировали интраперитонеально (i.p.). Объем опухолей измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули (объем={(длина)2 × ширина/2}. На фиг. 33 каждая линия представляет средний объем неинъецированных опухолей с течением времени в отдельных группах обработки со стандартным отклонением. Статистический анализ: однофакторный дисперсионный анализ на 24 день (*=p<0,05).
[0403] Кратность изменения объема опухоли инъецированных и неинъецированных опухолей. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в 1:1 PBS и матригеле для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=4 или 5), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VEC™, #189, контроль PBS) интратуморально, или #33-(H5)Emerald инъецировали интраперитонеально (i.p.). Объем опухолей измеряли два раза в неделю, используя цифровые штангенциркули (объем={(длина)2 × ширина/2}. Кратность изменения объема опухоли рассчитывали путем нормализации объемов опухоли в разные моменты времени с объемами опухоли во время инъекции вируса (т.е. 0 день). Каждая линия представляет среднюю кратность изменения объема опухоли инъецированных (Фиг. 34A) и неинъецированных (Фиг. 34B) опухолей для отдельных групп обработки со стандартным отклонением. Статистический анализ: однофакторный дисперсионный анализ на 24 день (*=p<0,05).
[0404] Биораспределение вирусов в инъецированных и неинъецированных опухолях (модель А549). A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в 1:1 PBS и матригеле для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VEC™). Через шесть дней после инъекции вируса производили сбор опухолей и нормальных органов. Собранные ткани взвешивали, измельчали на мелкие кусочки и гомогенизировали в 1 мл PBS, используя гомогенизатор Bullet Blender Gold. Гомогенаты подвергали 3 циклам замораживания-оттаивания с последующей обработкой ультразвуком в течение 1 минуты. Гомогенаты центрифугировали при 1000 об/мин в течение 3 минут, а супернатанты собирали. Супернатанты серийно разводили и титр вирусов определяли, используя стандартный анализ бляшкообразования. На фиг. 35A показан титр вирусов в БОЕ/г опухоли для инъецированных опухолей для каждого вируса, а на фиг. 35B показан титр вирусов в БОЕ/г опухоли для неинъецированных опухолей для каждого вируса.
[0405] Титр вирусов в яичниках мышей (модель А549). A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в 1:1 PBS и матригеле для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VEC™). Через шесть дней после инъекции вируса производили сбор опухолей и нормальных органов. Собранные ткани взвешивали, измельчали на мелкие кусочки и гомогенизировали в 1 мл PBS, используя гомогенизатор Bullet Blender Gold. Гомогенаты подвергали 3 циклам замораживания-оттаивания с последующей обработкой ультразвуком в течение 1 минуты. Гомогенаты центрифугировали при 1000 об/мин в течение 3 минут, а супернатанты собирали. Супернатанты серийно разводили и определяли титр вируса, используя стандартный анализ бляшкообразования. На фиг. 36 показан титр вируса в БОЕ/г ткани (яичников) для каждого вируса. **ND означает, что вирус не был обнаружен.
[0406] Титр вирусов в крови через 20 дней после инъекции вируса. A549, клетки рака легких человека, культивировали, трипсинизировали, промывали PBS и ресуспендировали в 1:1 PBS и матригеле для получения 5×106 клеток на 100 мкл. 100 мкл суспензии клеток подкожно инъецировали с каждой стороны верхнего бока бестимусной голой мыши для получения 2 опухолей на мышь. Через 3 недели после инъекции опухолевых клеток мышей рассортировали по различным группам обработки (n=3), чтобы получить одинаковый средний объем опухоли в каждой группе (~200 мм3). После сортировки только в правостороннюю опухоль правой сторон у каждой мыши интратуморально инъецировали 103 БОЕ указанных вирусов (#33, #33-(H5)Emerald, GLV-1h68, OncoVEXGFP, T-VEC™). Кровь брали у мышей (n=3) путем пункции лицевой вены. После 3 циклов замораживания и оттаивания кровь серийно разводили и определяли титр вирусов, используя стандартный анализ бляшкообразования (Фиг. 37). **ND означает, что вирус не был обнаружен.
ССЫЛКИ
[0407] 1. Chen NG & Szalay AA (2011) Oncolytic virotherapy of cancer. Cancer Managment in Man: Chemotherapy, Biological Therapy, Hyperthermia and Supporting Measures, Cancer Growth and Progression, ed Minev BR (Springer, New York), Vol 13, pp 295-316.
[0408] 2. Chen NG & Szalay AA (2010) Oncolytic vaccinia virus: a theranostic agent for cancer. Future Virol. 5(6):763-784.
[0409] 3. Andtbacka RH, et al. (2015) Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 33(25):2780-2788.
[0410] 4. Anonymous (2015) First Oncolytic Viral Therapy for Melanoma. Cancer discovery.
[0411] 5. Russell SJ, Peng KW, & Bell JC (2012) Oncolytic virotherapy. Nat Biotechnol 30(7):658-670.
[0412] 6. Thorne SH, et al. (2007) Rational strain selection and engineering creates a broad-spectrum, systemically effective oncolytic poxvirus, JX-963. J Clin Invest 117(11):3350-3358.
[0413] 7. Yu W & Fang H (2007) Clinical trials with oncolytic adenovirus in China. Curr Cancer Drug Targets 7(2):141-148.
[0414] 8. Evgin L, et al. (2010) Potent Oncolytic Activity of Raccoonpox Virus in the Absence of Natural Pathogenicity. Mol Ther.
[0415] 9. Rintoul JL, et al. (2012) ORFV: a novel oncolytic and immune stimulating parapoxvirus therapeutic. Mol Ther 20(6):1148-1157.
[0416] 10. Chan WM & McFadden G (2014) Oncolytic Poxviruses. Annu Rev Virol 1(1):119-141.
[0417] 11. Wahba, H.A. and H.A. El-Hadaad, Current approaches in treatment of triple-negative breast cancer. Cancer Biol Med, 2015. 12(2): p. 106-16.
[0418] 12. Curigliano, G. and A. Goldhirsch, The triple-negative subtype: new ideas for the poorest prognosis breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr, 2011. 2011(43): p. 108-10.
[0419] 13. Bianchini, G., et al., Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat Rev Clin Oncol, 2016. 13(11): p. 674-690.
[0420] 14. Migali, C., et al., Strategies to modulate the immune system in breast cancer: checkpoint inhibitors and beyond. Ther Adv Med Oncol, 2016. 8(5): p. 360-74.
[0421] 15. Gholami, S., et al., A novel vaccinia virus with dual oncolytic and anti-angiogenic therapeutic effects against triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2014. 148(3): p. 489-99.
[0422] 16. Dent, R., et al., Pattern of metastatic spread in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2009. 115(2): p. 423-8.
[0423] 17. Liedtke, C., et al., Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol, 2008. 26(8): p. 1275-81.
[0424] 18. Andtbacka, R.C., M; Li, A; Shilkrut, M; Ross, MI, Phase 2, multicenter, randomized, open-label trial assessing efficacy and safety of talimogene laherparepvec (T-VEC) neoadjuvant treatment plus surgery vs surgery for resectable stage IIIB/C and IVM1a melanoma. J Clin Oncol, 2015. 33: TPS9094.
[0425] 19. Anderson, B.D., et al., High CD46 receptor density determines preferential killing of tumor cells by oncolytic measles virus. Cancer Res, 2004. 64(14): p. 4919-26.
[0426] 20. Kaufman, H.L., F.J. Kohlhapp, and A. Zloza, Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov, 2015. 14(9): p. 642-62.
[0427] 21. Wang, G., et al., Infection of human cancer cells with myxoma virus requires Akt activation via interaction with a viral ankyrin-repeat host range factor. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(12): p. 4640-5.
[0428] 22. Benencia, F., et al., HSV oncolytic therapy upregulates interferon-inducible chemokines and recruits immune effector cells in ovarian cancer. Mol Ther, 2005. 12(5): p. 789-802.
[0429] 23. Gauvrit, A., et al., Measles virus induces oncolysis of mesothelioma cells and allows dendritic cells to cross-prime tumor-specific CD8 response. Cancer Res, 2008. 68(12): p. 4882-92.
[0430] 24. Guillerme, J.B., et al., Measles virus vaccine-infected tumor cells induce tumor antigen cross-presentation by human plasmacytoid dendritic cells. Clin Cancer Res, 2013. 19(5): p. 1147-58.
[0431] 25. Haen, S.P. and H.G. Rammensee, The repertoire of human tumor-associated epitopes--identification and selection of antigens and their application in clinical trials. Curr Opin Immunol, 2013. 25(2): p. 277-83.
[0432] 26. Tang, D., et al., PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and immunity. Immunol Rev, 2012. 249(1): p. 158-75.
[0433] 27. Fiebig, H.H., et al., Inactivated orf virus (Parapoxvirus ovis) induces antitumoral activity in transplantable tumor models. Anticancer Res, 2011. 31(12): p. 4185-90.
[0434] 28. Rintoul, J.L., et al., ORFV: a novel oncolytic and immune stimulating parapoxvirus therapeutic. Mol Ther, 2012. 20(6): p. 1148-57.
[0435] 29. Robinson, A.J. and G.V. Petersen, Orf virus infection of workers in the meat industry. N Z Med J, 1983. 96(725): p. 81-5.
[0436] 30. Fachinger, V., et al., Poxvirus-induced immunostimulating effects on porcine leukocytes. J Virol, 2000. 74(17): p. 7943-51.
[0437] 31. Friebe, A., et al., Characterization of immunostimulatory components of orf virus (parapoxvirus ovis). J Gen Virol, 2011. 92(Pt 7): p. 1571-84.
[0438] 32. Horton RM, Ho SN, Pullen JK, Hunt HD, Cai Z, Pease LR. Gene splicing by overlap extension. Methods in enzymology. 1993;217:270-9. Epub 1993/01/01. PubMed PMID: 8474334.
[0439] 33. Falkner FG, Moss B. Transient dominant selection of recombinant vaccinia viruses. J Virol. 1990;64(6):3108-11. Epub 1990/06/01. PubMed PMID: 2159565.
Варианты осуществления P
[0440] Вариант осуществления P1. Химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0441] Вариант осуществления P2. Химерный поксвирус по варианту осуществления P1, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 80%.
[0442] Вариант осуществления P3. Химерный поксвирус по варианту осуществления P1 или P2, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 85%.
[0443] Вариант осуществления P4. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления P1-P3, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 90%.
[0444] Вариант осуществления P5. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления P1-P4, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 95%.
[0445] Вариант осуществления P6. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления P1-P5, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 98%.
[0446] Вариант осуществления P7. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления P1-P6, при этом указанные фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0447] Вариант осуществления P8. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления P1-P6, при этом указанные фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0448] Вариант осуществления P9. Химерный поксвирус по варианту осуществления P1, при этом указанный химерный поксвирус получают согласно способу, включающему: (i) инфицирование клетки по меньшей мере двумя штаммами поксвируса, выбранными из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) обеспечение возможности репликации указанных по меньшей мере двух штаммов поксвируса, получая таким образом химерный поксвирус.
[0449] Вариант осуществления P10. Химерный поксвирус по варианту осуществления P9, при этом указанную клетку инфицируют штаммом Brighton вируса коровьей оспы, штаммом Herman поксвируса енотов, штаммом Utrecht поксвируса кроликов, штаммом WR вируса осповакцины, штаммом IHD вируса осповакцины, штаммом Elstree вируса осповакцины, штаммом CL вируса осповакцины, штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины.
[0450] Вариант осуществления P11. Химерный поксвирус по варианту осуществления P9, при этом указанную клетку инфицируют штаммом NZ2 орф-вируса и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0451] Вариант осуществления P12. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления P1-P11, при этом указанный химерный поксвирус представляет собой онколитический вирус.
[0452] Вариант осуществления P13. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления P1-P12, при этом указанный поксвирус включает миРНК-связывающую последовательность.
[0453] Вариант осуществления P14. Химерный поксвирус по варианту осуществления P13, при этом указанная миРНК-связывающая последовательность образует часть гена ДНК-полимеразы указанного химерного поксвируса.
[0454] Вариант осуществления P15. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления P1-P14.
[0455] Вариант осуществления P16. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество химерного поксвируса по одному из вариантов осуществления P1-P14.
[0456] Вариант осуществления P17. Способ лечения рака у пациента, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества химерного поксвируса по одному из вариантов осуществления P1-P14, таким образом выполняя лечение рака у указанного пациента.
[0457] Вариант осуществления P18. Способ по варианту осуществления P17, при этом указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, лейкоз, рак легкого, меланому, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак печени, рак желудка или саркому.
[0458] Вариант осуществления P19. Способ по варианту осуществления P17 или P18, при этом указанное введение включает введение первого химерного поксвируса и второго химерного поксвируса.
[0459] Вариант осуществления P20. Способ по варианту осуществления P19, при этом указанный первый химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0460] Вариант осуществления P21. Способ по варианту осуществления P19 или P20, при этом указанный второй химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 2, и при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0461] Вариант осуществления P22. Способ по одному из вариантов осуществления P19-P21, при этом указанный первый химерный поксвирус и указанный второй химерный поксвирус вводят в комбинированном синергическом количестве.
[0462] Вариант осуществления P23. Способ по одному из вариантов осуществления P19-P22, при этом указанный первый химерный поксвирус и указанный второй химерный поксвирус вводят одновременно.
[0463] Вариант осуществления P24. Способ по одному из вариантов осуществления P19-P22, при этом указанный первый химерный поксвирус и указанный второй химерный поксвирус вводят последовательно.
[0464] Вариант осуществления P25. Способ под одному из вариантов осуществления P19-P24, при этом указанный поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0465] Вариант осуществления P26. Способ по одному из вариантов осуществления P19-P25, при этом указанный поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 106 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0466] Вариант осуществления P27. Способ по одному из вариантов осуществления P19-P26, при этом указанный поксвирус вводят в количестве приблизительно 108 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0467] Вариант осуществления P28. Способ получения химерного поксвируса, при этом указанный способ включает: (i) инфицирование клетки по меньшей мере двумя штаммами поксвируса, выбранными из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) обеспечение возможности указанным по меньшей мере двух штаммам поксвируса реплицироваться, тем самым получая указанный химерный поксвирус.
[0468] Вариант осуществления P29. Способ по варианту осуществления P28, при этом каждый из указанных по меньшей мере двух вирусных штаммов поксвируса присутствует при множественности заражения, составляющей менее чем приблизительно 1.
[0469] Вариант осуществления P30. Способ по варианту осуществления P28 или P29, при этом каждый из указанных по меньшей мере двух вирусных штаммов поксвируса присутствует при множественности заражения, составляющей менее чем приблизительно 0,1.
[0470] Вариант осуществления P31. Способ по одному из вариантов осуществления P28-P30, при этом при этом каждый из указанных по меньшей мере двух штаммов поксвируса присутствует при множественности заражения, составляющей приблизительно 0,01.
[0471] Вариант осуществления P32. Способ по варианту осуществления P28, при этом указанную клетку инфицируют штаммом Brighton вируса коровьей оспы, штаммом Herman поксвируса енотов, штаммом Utrecht поксвируса кроликов, штаммом WR вируса осповакцины, штаммом IHD вируса осповакцины, штаммом Elstree вируса осповакцины, штаммом CL вируса осповакцины, штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины.
[0472] Вариант осуществления P33. Способ по варианту осуществления P28, при этом указанную клетку инфицируют штаммом NZ2 орф-вируса и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0473] Вариант осуществления P34. Способ по одному из вариантов осуществления P28-P33, при этом указанный химерный поксвирус представляет собой онколитический вирус.
[0474] Вариант осуществления P35. Способ по одному из вариантов осуществления P28-P34, при этом указанный поксвирус включает миРНК-связывающую последовательность.
[0475] Вариант осуществления P36. Способ ингибирования клеточной пролиферации клетки, при этом указанный способ включает приведение в контакт клетки с химерным поксвирусом по одному из вариантов осуществления P1-P14.
[0476] Вариант осуществления P37. Способ по варианту осуществления P36, при этом указанная клетка представляет собой раковую клетку.
[0477] Вариант осуществления P38. Способ по варианту осуществления P37, при этом указанная раковая клетка представляет собой клетку рака молочной железы, клетку рака толстой кишки, клетку рака почки, лейкозную клетку, клетку рака легкого, клетку меланомы, клетку рака яичников, клетку рака предстательной железы, клетку рака поджелудочной железы, клетку рака головного мозга, клетку рака печени, клетку рака желудка или клетку саркомы.
Варианты осуществления
[0478] Вариант осуществления 1. Химерный поксвирус, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или (iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
[0479] Вариант осуществления 2. Химерный поксвирус по варианту осуществления 1, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты.
[0480] Вариант осуществления 3. Химерный поксвирус по варианту осуществления 1 или 2, при этом указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты образуют часть второстепенного гена указанного химерного поксвируса.
[0481] Вариант осуществления 4. Химерный поксвирус по варианту осуществления 3, при этом указанный второстепенный ген представляет собой ген тимидинкиназы.
[0482] Вариант осуществления 5. Химерный поксвирус по варианту осуществления 3, при этом указанный второстепенный ген представляет собой ген F14.5L.
[0483] Вариант осуществления 6. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-5, при этом указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты независимо кодируют ингибитор PD-L1 или натрий-йодидный симпортер.
[0484] Вариант осуществления 7. Химерный поксвирус по варианту осуществления 6, при этом указанный ингибитор PD-L1 представляет собой анти-PD-L1 scFv.
[0485] Вариант осуществления 8. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-7, при этом части указанного второстепенного гена удалены.
[0486] Вариант осуществления 9. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-8, при этом каждая из указанных одной или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связана с промотором.
[0487] Вариант осуществления 10. Химерный поксвирус по варианту осуществления 9, при этом указанный промотор представляет собой ранний промотор вируса осповакцины.
[0488] Вариант осуществления 11. Химерный поксвирус по варианту осуществления 9 или 10, при этом указанный промотор представляет собой синтетический ранний промотор.
[0489] Вариант осуществления 12. Химерный поксвирус по варианту осуществления 9, при этом указанный промотор представляет собой поздний промотор вируса осповакцины.
[0490] Вариант осуществления 13. Химерный поксвирус по варианту осуществления 9 или 12, при этом указанный промотор представляет собой промотор Н5 или промотор 11К.
[0491] Вариант осуществления 14. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-8, при этом указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны с основным геном указанного химерного поксвируса.
[0492] Вариант осуществления 15. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-14, при этом указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны с геном ДНК-полимеразы указанного химерного поксвируса.
[0493] Вариант осуществления 16. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-15, при этом указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны с 3'-концом гена ДНК-полимеразы указанного химерного поксвируса.
[0494] Вариант осуществления 17. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-16, при этом указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны с геном урацил-ДНК-гликозилазы.
[0495] Вариант осуществления 18. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-17, при этом указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны с 3'-концом гена урацил-ДНК-гликозилазы.
[0496] Вариант осуществления 19. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-18, при этом указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты независимо кодируют миРНК-связывающую последовательность.
[0497] Вариант осуществления 20. Химерный поксвирус по варианту осуществления 19, при этом указанная миРНК-связывающая последовательность представляет собой miR100-связывающую последовательность или let7c-связывающую последовательность.
[0498] Вариант осуществления 21. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-20, при этом указанная одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты представляют собой первую противораковую последовательность нуклеиновой кислоты и вторую противораковую последовательность нуклеиновой кислоты.
[0499] Вариант осуществления 22. Химерный поксвирус по варианту осуществления 21, при этом указанная первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, а указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует миРНК-связывающая последовательность.
[0500] Вариант осуществления 23. Химерный поксвирус по варианту осуществления 22, при этом указанная первая противораковую последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена тимидинкиназы и указанная вторая противораковую последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана с геном урацил-ДНК-гликозилазы.
[0501] Вариант осуществления 24. Химерный поксвирус по варианту осуществления 22, при этом указанная первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена тимидинкиназы, а указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана с геном ДНК-полимеразы.
[0502] Вариант осуществления 25. Химерный поксвирус по варианту осуществления 21, при этом указанная первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, а указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует ингибитор PD-L1.
[0503] Вариант осуществления 26. Химерный поксвирус по варианту осуществления 25, при этом указанная первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена тимидинкиназы, а указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена F14.5L.
[0504] Вариант осуществления 27. Химерный поксвирус по варианту осуществления 1, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает: (i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) указанную последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент.
[0505] Вариант осуществления 28. Химерный поксвирус по варианту осуществления 27, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент.
[0506] Вариант осуществления 29. Химерный поксвирус по варианту осуществления 27 или 28, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, образует часть второстепенного гена указанного химерного поксвируса.
[0507] Вариант осуществления 30. Химерный поксвирус по варианту осуществления 29, при этом указанный второстепенный ген представляет собой ген тимидинкиназы.
[0508] Вариант осуществления 31. Химерный поксвирус по варианту осуществления 29 или 30, при этом части указанного второстепенного гена удалены.
[0509] Вариант осуществления 32. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 27-31, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, функционально связана с промотором.
[0510] Вариант осуществления 33. Химерный поксвирус по варианту осуществления 32, при этом указанный промотор представляет собой ранний промотор вируса осповакцины.
[0511] Вариант осуществления 34. Химерный поксвирус по варианту осуществления 33, при этом указанный промотор представляет собой синтетический ранний промотор.
[0512] Вариант осуществления 35. Химерный поксвирус по варианту осуществления 32, при этом указанный промотор представляет собой поздний промотор вируса осповакцины.
[0513] Вариант осуществления 36. Химерный поксвирус по варианту осуществления 35, при этом указанный промотор представляет собой промотор Н5 или промотор 11К.
[0514] Вариант осуществления 37. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-36, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 80%.
[0515] Вариант осуществления 38. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-37, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 85%.
[0516] Вариант осуществления 39. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-38, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 90%.
[0517] Вариант осуществления 40, Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-39, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 95%.
[0518] Вариант осуществления 41. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-40, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 98%.
[0519] Вариант осуществления 42. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-41, при этом указанные фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0520] Вариант осуществления 43. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-41, при этом указанные фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0521] Вариант осуществления 44. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-43, при этом указанный химерный поксвирус получают согласно способу, включающему: (i) инфицирование клетки по меньшей мере двумя штаммами поксвируса, выбранными из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) обеспечение возможности указанным по меньшей мере двух штаммам поксвируса реплицироваться, тем самым получая указанный химерный поксвирус.
[0522] Вариант осуществления 45. Химерный поксвирус по варианту осуществления 44, при этом указанную клетку инфицируют штаммом Brighton вируса коровьей оспы, штаммом Herman поксвируса енотов, штаммом Utrecht поксвируса кроликов, штаммом WR вируса осповакцины, штаммом IHD вируса осповакцины, штаммом Elstree вируса осповакцины, штаммом CL вируса осповакцины, штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины.
[0523] Вариант осуществления 46. Химерный поксвирус по варианту осуществления 44, при этом указанную клетку инфицируют штаммом NZ2 орф-вируса и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0524] Вариант осуществления 47. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-46, при этом указанный химерный поксвирус представляет собой онколитический вирус.
[0525] Вариант осуществления 48. Химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-47, при этом указанный поксвирус включает миРНК-связывающую последовательность.
[0526] Вариант осуществления 49. Химерный поксвирус по варианту осуществления 48, при этом указанная миРНК-связывающая последовательность образует часть гена ДНК-полимеразы указанного химерного поксвируса.
[0527] Вариант осуществления 50. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая химерный поксвирус по одному из вариантов осуществления 1-49.
[0528] Вариант осуществления 51. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество химерного поксвируса по одному из вариантов осуществления 1-49.
[0529] Вариант осуществления 52. Способ лечения рака у пациента, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества химерного поксвируса по одному из вариантов осуществления 1-49, таким образом выполняя лечение рака у указанного пациента.
[0530] Вариант осуществления 53. Способ по варианту осуществления 52, при этом указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, лейкоз, рак легкого, меланому, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак печени, рак желудка или саркому.
[0531] Вариант осуществления 54. Способ по варианту осуществления 52 или 53, при этом указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
[0532] Вариант осуществления 55. Способ по одному из вариантов осуществления 52-54, при этом указанное введение включает введение первого химерного поксвируса и второго химерного поксвируса.
[0533] Вариант осуществления 56. Способ по варианту осуществления 55, при этом указанный первый химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 1, и при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
[0534] Вариант осуществления 57. Способ по варианту осуществления 55 или 56, при этом указанный второй химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO: 2, и при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
[0535] Вариант осуществления 58. Способ по одному из вариантов осуществления 55-57, при этом указанный первый химерный поксвирус и указанный второй химерный поксвирус вводят в комбинированном синергическом количестве.
[0536] Вариант осуществления 59. Способ по одному из вариантов осуществления 55-58, при этом указанный первый химерный поксвирус и указанный второй химерный поксвирус вводят одновременно.
[0537] Вариант осуществления 60, Способ по одному из вариантов осуществления 55-58, при этом указанный первый химерный поксвирус и указанный второй химерный поксвирус вводят последовательно.
[0538] Вариант осуществления 61. Способ по одному из вариантов осуществления 52-60, при этом указанный поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0539] Вариант осуществления 62. Способ по одному из вариантов осуществления 52-61, при этом указанный поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0540] Вариант осуществления 63. Способ по одному из вариантов осуществления 52-61, при этом указанный поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0541] Вариант осуществления 64. Способ по одному из вариантов осуществления 52-61, при этом указанный поксвирус вводят в количестве приблизительно 4×104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0542] Вариант осуществления 65. Способ по одному из вариантов осуществления 52-61, при этом указанный поксвирус вводят в количестве приблизительно 5×104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0543] Вариант осуществления 66. Способ по одному из вариантов осуществления 52-61, при этом указанный поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 106 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0544] Вариант осуществления 67. Способ по одному из вариантов осуществления 52-61, при этом указанный поксвирус вводят при приблизительно 108 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
[0545] Вариант осуществления 68. Способ получения химерного поксвируса, при этом указанный способ включает: (i) инфицирование клетки по меньшей мере двумя штаммами поксвируса, выбранными из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и (ii) обеспечение возможности указанным по меньшей мере двух штаммам поксвируса реплицироваться, тем самым получая указанный химерный поксвирус.
[0546] Вариант осуществления 69. Способ по варианту осуществления 68, при этом каждый из указанных по меньшей мере двух вирусных штаммов поксвируса присутствует при множественности заражения, составляющей менее чем приблизительно 1.
[0547] Вариант осуществления 70. Способ по варианту осуществления 68 или 69, при этом каждый из указанных по меньшей мере двух вирусных штаммов поксвируса присутствует при множественности заражения, составляющей менее чем приблизительно 0,1.
[0548] Вариант осуществления 71. Способ по одному из вариантов осуществления 68-70, при этом при этом каждый из указанных по меньшей мере двух штаммов поксвируса присутствует при множественности заражения, составляющей приблизительно 0,01.
[0549] Вариант осуществления 72. Способ по варианту осуществления 68, при этом указанную клетку инфицируют штаммом Brighton вируса коровьей оспы, штаммом Herman поксвируса енотов, штаммом Utrecht поксвируса кроликов, штаммом WR вируса осповакцины, штаммом IHD вируса осповакцины, штаммом Elstree вируса осповакцины, штаммом CL вируса осповакцины, штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины.
[0550] Вариант осуществления 73. Способ по варианту осуществления 68, при этом указанную клетку инфицируют штаммом NZ2 орф-вируса и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
[0551] Вариант осуществления 74. Способ по одному из вариантов осуществления 68-73, при этом указанный химерный поксвирус представляет собой онколитический вирус.
[0552] Вариант осуществления 75. Способ по одному из вариантов осуществления 68-74, при этом указанный поксвирус включает миРНК-связывающую последовательность.
[0553] Вариант осуществления 76. Способ ингибирования клеточной пролиферации клетки, при этом указанный способ включает приведение в контакт клетки с химерным поксвирусом по одному из вариантов осуществления 1-49.
[0554] Вариант осуществления 77. Способ по варианту осуществления 76, при этом указанная клетка представляет собой раковую клетку.
[0555] Вариант осуществления 78. Способ по варианту осуществления 77, при этом указанная раковая клетка представляет собой клетку рака молочной железы, клетку рака толстой кишки, клетку рака почки, лейкозную клетку, клетку рака легкого, клетку меланомы, клетку рака яичников, клетку рака предстательной железы, клетку рака поджелудочной железы, клетку рака головного мозга, клетку рака печени, клетку рака желудка или клетку саркомы.
[0556] Вариант осуществления 79. Способ по варианту осуществления 77 или 78, при этом указанная раковая клетка представляет собой клетку трижды негативного рака молочной железы.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> City of Hope
Fong, Yuman
Chen, Nanhai
<120> Композиции химерных поксвирусов и их применение<130> 48440-606001WO
<150> US 62/372,408
<151> 2016-08-09
<150> US 62/519,010
<151> 2017-06-13
<160> 54
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 189415
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 1
gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga 60
ccatcgaaga gagaaagaga aagagatagt tagtctagat atttttctta gtacaaaagt 120
caatgtttta aaatatatgg acaagaattt gtctgtataa aaacttgtgt gaaattttgt 180
accaaagaaa aaatgtgagc agtatcccct acatggattt tactagatca tttatatacc 240
aaaaaatatt atacgatcta cgttttatta tatgatttta acgtgtaaat tataaacatt 300
attttatgat atacaattgt ctggtaacct agatgggcat aggggatgtt gataagctcg 360
acgagtatat gttgttggac gttattgttt aagaaatagt tgatgcatca gaaagagaat 420
aaaaaatatt ttagtgagac catcgaagag agaaagagat aaaacttttt tacgactcca 480
tcagaaagag gtttaatatt tttgtgagac catcgaagag agaaagagaa taaaaatatt 540
ttatgactcc attgaagaga gaaagagaaa atgagaatga gaataaaaat attttagtga 600
caccatcaga aagaggttta atatttttgt gagaccatcg aagagagaaa gagaataaaa 660
atattttatg actccattga agagagaaag agaaaatgag aatgagaata aaaatatttt 720
agtgacacca tcagaaagag gtttaatatt ttttatgaga ccatcaaaga gagaaagaga 780
ataaaaatat ttttgtaaaa ctttttttat gagaccatca aagagagaaa gagaataaaa 840
atatttttgt aaaacttttt ttatgagacc atcaaagaga gaaagagaat aaaaatattt 900
ttgtaaaact ttttttatga gaccatcaaa gagagaaaga gaataaaaat atttttgtaa 960
aacttttttt atgagaccat caaagagaga aagagaataa aaatattttt gtaaaacttt 1020
ttttatgaga ccatcaaaga gagaaagaga ataaaaaaat atttttgtaa aacttttttt 1080
atgagaccat cagaaagagg tttaatattt ttgtgatacc ctgaaaggaa ataggaatag 1140
gaatagtgtc ataatcgtat cacactattg agacagaaaa agaagaagtc gcgagaggta 1200
actttttgtt ttgcaaaccg gaatatagtg tccggtacac ttttttaatt cgtggtgtgc 1260
ctgaatcgtt cgattaaccc tactcatcca atttcagatg aatagagtta tcgattcaga 1320
cacacgcttt gagttttgtt gaatcgatga gtgaagtatc atcggttgca ccttcagatg 1380
ccgatccgtc gacatacttg acctcaagtt cagatgattc cttgcacatg tctccgatac 1440
gaacgctaaa ctctagattc ttgacacatt ttgtatcgac gatcgttgaa ccgatgatat 1500
cttcgtaact cactttctta tgagagatgt tagacccgag tactggatgg gtcttgatgt 1560
cgctgtcttt ctcttcttcg ctacatctga tgtcgataga cacctcacag tctttccatc 1620
agcggattct gagatggatt taatctgagg acatttggtg aatccaaagt tcattctcag 1680
acctccaccg atgatggagt aataagtggt aggaggatct acatcctcga ctgattccac 1740
ctcgggatct ggatctgact cggactctgt aatttccgtt acggattggc aaatcttatc 1800
atcggtcggt gtttggtctt gctttgtgac tttgataata acatcgattc ccatatgatg 1860
tttgttttct tcttccgtac acgatgagga tgattgctga agactggcag gcacatgcat 1920
gccagtacga tatattgttt catgattgct attgattgag tactgttctt tatgattcta 1980
cttccttacc gtgcaataaa ttagaatata ttttctactt ttacgagaaa ttaattattg 2040
tatttatggg tgaaaaactt actataaaaa gcgggtgggt ttggaattag tgatcagttt 2100
atgtatatcg caactaccgg gcatatggct acattaccca catgataaga gattgtatca 2160
gtttcgtagt cttgagtatt ggtattacta tatagtatat agatgtcgac gctagagtta 2220
ctgtctccga atgcggcatg atagtatcat tctttgcttt cgttaactgt ttggaggaag 2280
aatctttgtt attgcattta atctcgaaat tcagagtgca cacctttctc ctgtaaagaa 2340
tcctgaagtt gctaccttat taagaacgga gaagtatcca tcacgaaaga cgggattaca 2400
gtctttatga ttcatagtaa tagttagttc cgacgttgag atggattcgc tgagaccggt 2460
agtggtcgtc cgagtacacg atgtgtcgtt gacgggatac agattaattt ccacatcgat 2520
atagttaaag gtatttctgg gtacgggttt gagatcgtcg tacatgggaa atgaaatgtg 2580
actgtctgaa tgtatggctt taagatagct gtgataccgt atacaggtcg gtgtcggaga 2640
ttcgaatctc tttaaggcga cttatgtcac gatgatggaa tctatcttat cgaatgatat 2700
atttttcata aatacacttt tatagtcctc gtttaaacag aatttactat gtagttccgc 2760
gaatgactcg tcccttaata ggcagtaggc tagtatcttt tttacgtagt aatcgtcgta 2820
gggagagaca tcttgtagaa caacgattta atcataggta gagatacttt cagtctgtgg 2880
tggatgatgt cattcacaac atccgccttg tatatgatgt ttctgttttc aaacaccaag 2940
tcgaataccg tctttagtcg gaaggttgat gtcgtatccg atgtatgagg caacattgtt 3000
gttacaattt tgaaaggcgg tattatagta ttcgtctttc tgaatgtcga acctatctag 3060
tagataccgt agtatattga gagtgtatcc ttgattatgt tttatgaata gataaagtag 3120
atgttgtcct tcttcctttt gttcgtgcca attgagtaac attatgagaa tatgacctgt 3180
tgcacaatcg ttccatgatg ggtgtacaat caagattatt acgtatcctc gtatcggctc 3240
ctcgagataa aagagcatac accacacgag gactatgttt ggtatactgt tgaaggtaag 3300
tgtgtaaccg cgttaatgtt tgctccataa tctattatcg cgtagatgaa tcgcttctcg 3360
gctcgcatct tagtgtgact taacttgtaa taattgcttt tgtagaacgt ggatatgtgt 3420
ttacagtagt aatgaagaga agtgagtcca tcctcgtcga cgcaattagg gtcggatcct 3480
ttgtacagaa cgtaatagtt taagctccca ttgaatttat atctaagata acacagcaat 3540
agatcggatg atttactaaa gtcatcaatg gtgtccgtta gtatatcaaa gatcttgtta 3600
tcgattgata gtgaatgaat cagatagtgg tgtagaggaa tatgtccttt ttcatccttg 3660
ctatcaaagt tacgcatgcc gtggtgtaac aatatcttta atacagatgg attaaatcgt 3720
gtattcatcg tatagcaatg taatggagag ttacctcgtt tattcagatc gcagtgttta 3780
ataactagct taaacagatg agacgatgta tccacatcaa agaacgtaaa atacatatga 3840
caaacattgt tgacagaaac gtgaccttca ttcttaccgt cgtccataaa tacgttaggt 3900
atgtaccaca tactgtcgcg aacgatgcgt acaatctcgt ccatctcata atgatttact 3960
ttttcataat taaagatgtg aaagaaaaac agaacaatat atttttttag taatgtttat 4020
gcgagacata taaaataaac tccgtgttta tgatcatttt taacagcaac acattcaata 4080
ttgtattgtt atttttatat tatttacaca attaacaata tattattagt ttatattact 4140
gaattaataa tataaaattc ccaatcttgt cataaacaca cactgagaaa cagcataaac 4200
acaaaatcca tcaaaaatgt cgatgaaata tctgatgttg ttgttcgctg ctatgataat 4260
cagatcattc gccgatagtg gtaacgctat cgaaacgaca tcgccagaaa ttacaaacgc 4320
tacaacagat attccagcta tcagattatg cggtccagag ggagatggat attgtttaca 4380
cggtgactgt atccacgcta gagatattga cggtatgtat tgtagatgct ctcatggtta 4440
tacaggcatt agatgtcagc atgtagtatt agtagactat caacgttcag aaaacccaaa 4500
cactacaacg tcatatatcc catctcccgg tattatgctt gtattagtag gcattattat 4560
tattacgtgt tgtctattat ctgtttatag gttcactcga cgaactaaac tacctataca 4620
agatatggtt gtgccataat ttttataaat ttttttatga gtatttttac aaaaaaaatg 4680
tataaagtgt atgtcttatg tatatttata aaaatgctaa gtatgcgatg tatctatgtt 4740
atttgtattt atctaaacaa tacctctacc tctagatatt atacaaaaat tttttatttc 4800
ggcatattaa agtaaaatct agttaccttg aaaatgaata cagtgggtgg ttccgtatca 4860
ccagtaagaa cataatagtc gaatacagta tccgattgag attttgcata caatactagt 4920
ctagaaagaa atttgtaatc atcttctgtg acgggagtcc atatatctgt atcatcgtct 4980
agtttatcag tgtcccatgc tatattcctg ttatcatcat tagttaatga aaataactct 5040
cgtgcttcag aaaagtcaaa tattgtatcc atacatacat ctccaaaact atcgcttata 5100
cgtttatctt taacgatacc tatacctaga tggttattta ctaacagaca ttttccagat 5160
ctattgacta taactcctat agtttccaca tcaaccaagt aatgatcatc tattgttata 5220
taacaataac ataactcttt tccattttta tcagtatgta tatctatatc aacgtcgtcg 5280
ttgtagtgaa tagtagtcat tgatctatta tatgaaacgg atatgtctag aacggcaatt 5340
gttttacgtc cagttaacac tttctttgat ttaaagtcta gagtctttgc aaacataata 5400
tccttatccg actttatatt tcctgtaggg tggtataatt ttattttgcc tccacatatc 5460
ggtgtttcca aatatattac tagacaatat tccatatagt tattagttaa gggtacccaa 5520
ttagaacacg tacgcttatt atcatcattt ggatcgtatt tcataaaagt tattgtacta 5580
tcgatgtcaa cacattctac attttttaat cgtctatata gtatttttct gatattttct 5640
ataatatcag aattgtcttc catcggaagt tgtatactat cggaatcagt tacatgttta 5700
aataattctc tgatgtcatt ccttatacaa tcaaattcat tattaaacag tttaatagtc 5760
tgtagacctt tatcgtcgta aatatccatt gtcttattag ttacgcttat ttttatgtgt 5820
tttacgttgc tttattatat tttataagaa tgattgtttg acgaatcacg agaactatta 5880
agacacatta ttaggtatat attataaaaa agtttttgat tacgatgtta taagaggaaa 5940
gaggacacat taacatcata catcaattaa ctacattctt ataacatcgt aatcaaaaga 6000
attgcaattt tgatgtataa caactgtcaa tgggttatgg aattgtatat tacatattat 6060
acggtatgtt ggtaacgaca aataccgatc ggtaattgtc tgccggtgta atagaattat 6120
atatatctat ctattacacc ggctgagtat gcataataat aagttgtggt agtatgatct 6180
ccatatttat aatttaggac tttgtattca gtatttttgg aatcataaaa aataaaaaaa 6240
agttttacta atttaaaatt taaaaagtat ttacattttt ttcactgttt agtcgcggat 6300
atggaattcg atcctgccaa aatcaataca tcatctatag atcatgtaac aatattacaa 6360
tacatagatg aaccaaatga tataagacta acagtatgca ttatccgaaa tattaataac 6420
attacatatt atatcaatat cacaaaaata aatacacatt tggctaatca atttcgggct 6480
tggaaaaaac gtatcgccgg aagggactat atgactaact tatctagaga tacaggaata 6540
caacaatcaa aacttactga aactatacgt aactgtcaaa aaaatagaaa catatatggt 6600
ctatatatac actacaattt agttattaat gtggttattg attggataac cgatgtgatt 6660
gttcaatcaa tattaagagg gttggtaaat tggtacatag ctaataatac ctatactcca 6720
aatacaccca ataatacaac aaccatttct gagttggata tcatcaaaat actggataaa 6780
tacgaggacg tgtatagagt aagtaaagaa aaagaatgtg gaatttgcta tgaagttgtt 6840
tactcaaaac gatagatact ttggtttatt ggattcgtgt actcatatat tttgcataac 6900
atgcatcaat atatggcata aaacacgaag agaaaccggt gcgtcggata attgtcctat 6960
atgtcgtacc cgttttagaa acataacaat gagcaagttc tataagctag ttaactaata 7020
aataaaaagt ttaatttgtt gacgacgtat gtcgttattt ttctcgtatg aaagattaaa 7080
ttcaattcaa ttcgttgttt ctaatataat ctgccgtatt ggatggattc tcaagacaat 7140
tgcatttaga ttatattatc atgaataaaa atagtagcac gcactacttc agccaaatat 7200
tcttttttga aacgccatct atcgtagtga ggacacaagt gaacctataa ttatcaaatt 7260
tattagtatc agtcacatga aggactttct gtagagtgac gattctacca tctatggtac 7320
taacggtttc atcctccttg ataccctcac ccaaatgttc tataaattta gcatcctcgt 7380
ccgatctcat atcctttgcc aaccaataca tgtagctaaa attaggcata aatttcacac 7440
atccagtgca acgaaattct ccagaagatg ttacgatgtt taggttagga catttgattt 7500
cgtcggcatt aacatatggg tgaacacacc catacatgaa agcgatgaga aataggattc 7560
tcatcttgcc aaaatatcac tagaaaaaat ttatttatca attttaaagg tataaaaaat 7620
acttattgtt gctcgaatat tttgtatttg atggtatacg gaagattaga aatgtaggta 7680
ttatcatcaa ctgattctat ggttttatgt attctatcat gtttcactat tgcgtcggaa 7740
ataatatcat atgcttccac atatatttta ttttgtttta actcataata ctcacgtaat 7800
tctggattat tggcatatct atgaataatt ttagctccat gatcagtaaa tattaatgag 7860
aacatagtat taccacctac cattattttt ttcatttcgt tcaattcttg attgcaaaga 7920
tctatataat cattatagcg ttgacttatg gactctggaa tcttagacga tgtacagtca 7980
tctataatca tggcatattt aatacattgt tttatagcat agtagttatc tacgatgtta 8040
gatatttctc tcaatgaatc aatcacacaa tctaatgtag gtttatgaca taatagcatt 8100
ttcagcagtt caatgtttct agattcgttg atggcaatgg ctatacatgt atatccgtta 8160
tttgatctaa tgttgacatc tgaaccggat tctagcagta aagatactag agattgttta 8220
ttatatctaa cagccttgtg aagaagtgtt tctcctcgtt tgtcaatcat gttaatgtct 8280
ttaagataag gtaggcaaat gtttatagta ctaagaattg ggcaagcata agacatgtca 8340
caaagaccct ttttgtatgt ataagtgtaa aaattataac attcatagtt ggatttacat 8400
aggtgtccaa tcgggatctc tccatcatcg agataattga tggcatctcc cttccttttt 8460
tagtagatat ttcatcgtgt aagaatcaat attaatattt ctaaagtatt cgtgtatagc 8520
ctctttattt accacagttc catattccac tagagggata tcgccgaatg tcatatactc 8580
aattagtata tgttggagga catccgagtt cattgttttc aatatcaaaa agatggtttc 8640
cttatcattt ctccatagtg gtacaatact acacattatt ccgtgcggct ttccattttc 8700
caaaaacaat ttgaccaaat ctaaatctac atctttattg tatctataat cactatttag 8760
ataatcagcc ataattactc gagtgcaaca tgttagatcg tctatatatg aataagcagt 8820
gttatctatt cctttcatta acaatttaac gatgtctata tctatatgag atgacttaat 8880
ataatattga agagctgtac aatagttttt atctatagaa gacggcttga ttccgtgatt 8940
aattagacat ttaacaactt ccggacgcac atatgctctc gtatccgact ttgaatacag 9000
atgagagatg atatacagat gcaatacggt accgcaattt cgtagttgat aatcatcata 9060
cgcgtatcag tactcgtcct cataaagaac actgcagcca ttttctatga acaaatcaat 9120
aattttagga acaggatcat tgtcattaca taattttcta taactgaacg atggttttca 9180
catttaacac tcaagtcaaa tccatgttct accaacacct ttatcaagtc aacgtctaca 9240
tttttggatt tcatatagct gaatatatta aagtcattta tgttgctaaa tccagtggct 9300
tctagtagag ccatcgctat atcctttaac tttaacatgt ctactatttg tgtattcttc 9360
taatggggta gctgtctcca atttttgcgt aatggattag tgccactgtc tagtagtagt 9420
ttgacgacct cgacattatt acaatgctca ttaaaaaggt atgcgtgtaa agcattattc 9480
ttgaattggt tcctggtatc attaggatct ctgtctctca acatctgttt aagttcatcg 9540
agagccacct cctcattttc cagatagtca aacattttga ctgaatgagc tactgtgaac 9600
tctatacacc cacacaacta atgtcattaa atattatttt tttgaatgta tttataccat 9660
gtcaaaaact tgtacaatta ttaataaaaa taatttagtg tttaaatttt accagttcca 9720
gattttacac ctccgttaac cccacttttt acaccactgg acgatcctcc tccccacatt 9780
ccaccgccac cagatgtata agttttagat cctttattac taccatcatg tccatggata 9840
aagacactcc acatgccgcc actactaccc cctttagaag acatattaat aagacttaag 9900
gacaagttta acaataaaat taatcacgag taccctacta ccaacctaca ctattatatg 9960
attatagttt ctatttttac agtaccttaa ctaaagtctc tagtcacaag agcaatacta 10020
ccaacctaca ctattatatg attatagttt ctatttttat aggaacgcgt acgagaaaat 10080
caaatgtcta atttctaacg gtagtgttga taaacgatta tcgtcaatgg atacctcctc 10140
tatcatgtcg tctattttct tactttgttc tattaactta ttagcattat atattatttg 10200
attataaaac ttatattgct tattagccca atctgtaaat atcggattat taacatatcg 10260
tttctttgta ggtttattta acatgtacat cactgtaagc atgtccgtac catttatttt 10320
aatttgacgc atatccgcaa tttctttttc gcagtcggtt ataaattcta tatatgatgg 10380
atacatgcta catgtgtact tataatcgac taatatgaag tacttgatac atattttcag 10440
taacgattta ttattaccac ctatgaataa gtacctgtga tcgtctaggt aatcaactgt 10500
tttcttaata cattcgatgg ttggtaattt actcagaata atttccaata tcttaatata 10560
taattctgct atttctggga tatatttatc tgccagtata acacaaatag taatacatgt 10620
aaacccatat tttgttatta tattaatgtc tgcgccatta tctattaacc attctactag 10680
gctgacacta tgcgacttaa tacaatgata aagtatacta catccatgtt tatctatttt 10740
gtttatatca tcaatatacg gcttacaaag ttttagtatc gataacacat ccaactcacg 10800
catagagaag gtagggaata atggcataat atttattagg ttatcatcat tgtcattatc 10860
tacaactaag tttccatttt ttaaaatata ctcgacaact ttaggatctc tattgccaaa 10920
tttttgaaaa tatttattta tatgcttaaa tctatataat gtagctcctt catcaatcat 10980
acatttaata acattgatgt atactgtatg ataagataca tattctaaca atagatcttg 11040
tatagaatct gtatatcttt taagaattgt ggatattagg atattattac gtaaactatt 11100
acacaattct aaaatataaa acgtatcacg gtcgaataat agttgatcaa ctatataatt 11160
atcgattttg tgatttttct tcctaaactg tttacgtaaa tagttagata gaatattcat 11220
tagttcatga ccactatagt tactatcgaa taacgcgtca aatatttccc gtttaatatc 11280
gcatttgtca agataataat agagtgtggt atgttcacga taagtataat aacgcatctc 11340
ttttttgtgt gaaattaaat agtttatcac gtccaaagat gtagcataac catcttgtga 11400
cctagtaata atataataat agagaactgt tttacccatt ctatcatcat aatcagtggt 11460
gtagtcgtaa tcgtaatcgt ctaattcatc atcccaatta taatattcac cagcacgtct 11520
aatctgttct attttgatct tgtatccata ctgtatgttg ctacatgtag gtattccttt 11580
atccaataat agtttaaaca catctacatt gggatttgat gttgtagcgt atttctctac 11640
aatattaata ccatttttga tactatttat ttctatacct ttcgaaatta gtaatttcaa 11700
taagtctata tcgatgttat cagaacatag atattcgaat atatcaaaat cattgatatt 11760
tttatagtcg actgacgaca ataacaaaat cacaacatcg tttttgatat tattattttt 11820
cttggtaacg tatgccttta atggagtttc accatcatac tcatataatg gatttgcacc 11880
actttctatc aatgattgtg cactgctggc atcgatgtta aatgttttac aactatcata 11940
gagtatctta tcgttaacca tgattggttg ttgatgctat cgcatttttt ggtttctttc 12000
atttcagtta tgtatggatt tagcacgttt gggaagcatg agctcatatg atttcagtac 12060
tgtagtgtca gtactattag tttcgatcag atcaatgtct agatctatag aatcaaaaca 12120
cgataggtca gaagataatg aatatctgta cgcttctttt tgtactgtaa cttctggttt 12180
tgttagatgg ttgcatcgtg ctttaacatc aatggtacaa attttatcct cgctttgtgt 12240
atcatattcg tctctagtat aaaattctat attcagatta tcatgcgatg tgtatacgct 12300
aacggtatca ataaacggag cacaccattt agtcataaca gtaatccaaa attttttaaa 12360
gtatatctta acgaaagaag ttgtgtcatt gtctacggtg tatggtacta gatcctcata 12420
agtgtatata tctagagtaa tgtttaattt attaaatggt tgataatatg gatcctcatg 12480
acaatttccg aagatggaaa tgagatatag acatgcaata aatctaatcg aagacatggt 12540
tactccttaa aaaaatacga ataatcacct tggctattta gtaagtgtca tttaacacta 12600
tactcatatt aatccatgga ctcataatct ctatacggga ttaacggatg ttctatatac 12660
ggggatgagt agttttcttc tttaacttta tactttttac taatcatatt tagactgatg 12720
tatgggtaat agtgtttaaa gagttcgttc tcatcatcag aataaatcaa tatctctgtt 12780
tttttgttat acagatgtat tacagcctca tatattacgt aatagaacgt gtcatctacc 12840
ttattaactt tcaccgcata gttgtttgca aatacggtta atcctttgac ctcgtcgatt 12900
tccgaccaat ctgggcgtat aatgaatcta aactttaatt tcttgtaatc attcgaaata 12960
atttttagtt tgcatccgta gttatcccct ttatgtaact gtaaatttct caacgcgata 13020
tctccattaa taatgatgtc gaattcgtgc tgtataccca tactgaatgg atgaactaac 13080
gaatatcaac ggcgttaata gtaatttact ttttcatctt tacatattgg gtactagttt 13140
tactatcata agtttataaa ttccacaagc tactatggaa taagccaacc atcttagtat 13200
accacacatg tcttaaagtt tattaattaa ttacatgttg ttttatatat atcgctacga 13260
atttaaagag aaatcagttt aggaagaaaa aaattatcta tctacatcat cacgtctctg 13320
tattctacga tagagtgcta ctttaagatg agacatatcc gtgtcatcaa aaatatactc 13380
cattaaaatg attattccgg cagcgaactt gatattggat atatcacaac ctttgttaat 13440
atctacgaca atagacagca gtcccatggt tccataaaca gtgagtttat ctttctttga 13500
agcgatagtt tgtagagatc ttataaaacc gtcaaacgac atcgcattta tatctttagc 13560
taattcatat atgttaccat cgtaatatct aaccgcgtct atcttaaacg tttccatcgc 13620
tttaaagacg tttccgatag atggtctcat ttcatcagtc atactgagcc aacaaatata 13680
atcgtgtata acatctttga tagaatcaga ctctaaagaa aacgaatcgg ctttattata 13740
cgcattcatg ataaacttaa tgaaaaatgt ttttcgttgt ttaagttgga tgaatagtat 13800
gtcttaataa ttgttattat ttcattaatt aatatttagt aacgagtaca ctctataaaa 13860
acgagaatga cataactagt tatcaaagtg tctaggacgc gtaattttca tatggtatag 13920
atcctgtaag cattgtctgt attctggagc tattttcttt atcgcattag taagttcaga 13980
atatgttata aatttaaatc gaataacgaa catgacttta gtaaagtcgt ctatattaac 14040
tcttttattt tctagccatc gtaataccat gtttaagata gtatattctc tagttactac 14100
gatctcatcg ttgtctagaa tatcacatac tgaatctaca tccaatttta gaaattggtc 14160
tgtgttacat atctcttcta tattattgtt gatgtattgt cgtagaaaac tattacgtag 14220
accattttct ttataaaacg aatatatagt actccaatta tctttaccga tatatttgca 14280
cacataatcc attctctcaa tcactacatc tttaagattt tcgttgttaa gatatttggc 14340
taaactatat aattctatta gatcatcaac agaatcagta tatatttttc tagatccaaa 14400
gacgaactct ttggcgtcct ctataatatt cccagaaaag atattttcgt gttttagttt 14460
atcgagatct gatctgttca tatacgccat gattgtacgg tacgttatga taaccgcata 14520
aaataaaaat ccattttcat ttttaaccaa tactattcat aattgagatt gatgtaatac 14580
tttgttactt tgaacgtaaa gacagtacac ggatccgtat ctccaacaag cacgtagtaa 14640
tcaaatttgg tgttgttaaa cttcgcaata ttcatcaatt tagatagaaa cttatactca 14700
tcatctgttt taggaatcca tgtattatta ccactttcca acttatcatt atcccaggct 14760
atgtttcgtc catcatcgtt gcgcagagtg aataattctt ttgtattcgg tagttcaaat 14820
atatgatcca tgcatagatc ggcaaagcta ttgtagatgt gatttttcct aaatctaata 14880
taaaactcgt ttactagcaa acactttcct gatttatcga ccaagacaca tatggtttct 14940
aaatctatca agtggtgggg atccatagtt atgacgcagt aacatagatt attacattct 15000
tgactgtcgc taatatctaa atatttattg ttatcgtatt ggattctgca tatagatggc 15060
ttgtatgtca aagatataga acacataacc aatttatagt cgcgctttac attctcgaat 15120
ctaaagttaa gagatttaga aaacattata tcctcggatg atgttatcac tgtttctgga 15180
gtaggatata ttaaagtctt tacagatttc gtccgattca aataaatcac taaataatat 15240
cccacattat catctgttag agtagtatca ttaaatctat tatattttat gaaagatata 15300
tcactgctca cctctatatt tcgtacattt ttaaactgtt tgtataatat ctctctgata 15360
caatcagata tatctattgt gtcggtagac gataccgtta catttgaatt aatggtgttc 15420
cattttacaa cttttaacaa gttgaccaat tcatttctaa tagtatcaaa ctctccatga 15480
ttaaatattt taatagtatc cattttatat cactacggac acaaagtagc tgacataaac 15540
cattgtataa tttttatgtt ttatgtttat tagcgtacac attttggaag ttccggcttc 15600
catgtatttc ctggagagca agtagatgat gaggaaccag atagtttata tccgtacttg 15660
cacttaaagt ctacattgtc gttgtatgag tatgatcttt taaacccgct agacaagtat 15720
ccgtttgata ttgtaggatg tggacattta acaatctgac acgtgggtgg atcggaccat 15780
tctcctcctg aacacaggac accagagtta ccaatcaacg aatatccact attgcaacta 15840
taagttacaa cgctcccatc ggtataaaaa tcctcgtatc cgttatgtct tccgttggat 15900
atagatggag gggattggca tttaacagat tcacaaatag gtgcctcggg attccatacc 15960
atagatccag tagatcctaa ttcacaatac gatttagatt caccgatcaa ctgatatccg 16020
ctattacaag agtacgttat actagagcca aagtctactc cgccaatatc aagttggcca 16080
ttatcgatat ctcgaggcga tgggcatctc cgtttaatac attgattaaa gagtgtccat 16140
ccagtacctg tacatttagc atatataggt cccatttttt gctttctgta tccaggtaga 16200
catagatatt ctatagtgtc tcctatgttg taattagcat tagtttccac actattctta 16260
aattttatat taatgggacg tgaaggaata ggacagtatg atagaacgca tcctattccc 16320
aacaatgtca ggaacgtcac gctctccacc ttcatattta tttatccgta aaaatgttat 16380
cctggacatc gtacaaataa taaaaaagcc catatatgtt tgctattgta gaaattgttt 16440
ttcacagttg ctcaaaaacg atggcagtga cttatgagtt tcatctttag taaacatatc 16500
ataatattcg atattacgag ttgacatatc gaacaaattc caagtatttg attttggata 16560
atattcgtat tttgcatctg ctataattaa gatataatca ccgcaagaac acacgaacat 16620
ctttcctaca tggttaaagt acatgtataa ttctatccat ttgtcttcct taactatata 16680
tttgtataga taattacgag tctcataagt aattccagta attgcataga tgtcaccatc 16740
gtactctaca gcataaacta tactatgatg tctaggcatg ggagactttt ttatccaacg 16800
atttttagtg aaacattcta catcgtttaa tactacatat ttctcatacg tggtataaac 16860
tccacccatt acatatatat catcgtttac gaataccgac gcgcctgaat atctaggagt 16920
aattaagttt ggaagtctta tccatttcga agtgccgtgt ttcaaatatt ctgccacacc 16980
cgttgaaata gaaaattcta atcctcctat tacatataac tttccatcgt taacacaagt 17040
actaacttct gattttaacg acgacatatt agtaaccgtt ttccattttt tcgttttaag 17100
atctacccgc gatacggaat aaacatgtct attgttaatc atgccgccaa taatgtatag 17160
acaattatgt aaaacatttg cattatagaa ttgtctatct gtattaccga ctatcgtcca 17220
atattctgtt ctaggagagt aatgggttat tgtggatata taatcagagt ttttaatgac 17280
tactatatta tgttttatac catttcgtgt cactggcttt gtagatttgg atatagttaa 17340
tcccaacaat gatatagcat tgcgcatagt attagtcata aacttgggat gtaaaatgtt 17400
gatgatatct acatcgtttg gatttttatg tatccacttt aataatatca tagctgtaac 17460
atcctcatga tttacgttaa cgtcttcgtg ggataagata gttgtcagtt catcctttga 17520
taattttcca aattctggat cggatgtcac cgcagtaata ttgttgatta tttctaacat 17580
cgacgcatta tatagttttt taattccata ttgtttagaa aagttaaaca tccttataca 17640
atttgtggaa ttaatattat gaatcatagt ttttacacat agatctacta caggcgtaac 17700
atcaattatt acggcagcaa ctagtatcat ttctacattg tttatggtga tgtttatctt 17760
cttccagcgc atatagtcta atagcgattc aaacgcgtga tagtttatac cattcaatat 17820
aatcacttca tcatttatat ggtgctcctg aatgcgttta aaaaaattat acggagacgc 17880
cgtaataatt tccttattca cttgtataat ttccccattg atagaaaata tcacgctttc 17940
cattcttgaa gtactataag taattatagt ataatgtaaa cgtttatata ttcaatattt 18000
ttataaaaat cattttgaca ttaattcctt tttaaatttc cgtctatcat ctatagaaac 18060
gtattctatg aatttataaa atgcttttac gtgtcctatc gtaggcgata gaaccgctaa 18120
aaagcctatc gaatttctac aaaagaatct attatatggt atagggagag tataaaacat 18180
taaatgcccg tacttattaa agtattcagt agccaatcct aactctttcg aatacttatt 18240
aatggctctt gttctgtacg aatctatttt tttgaacaac ggacctagtg gtatatcttg 18300
ttctatgtat ctaaaataat gtctgactag atccgttagt ttaatatcct cagtcatctt 18360
gtctagaatg gcaaatctaa ctgcgggttt aggctttagt ttagttttta tatctacatc 18420
tatgtcttta tctaacacca aaaatataat agctaatatt ttattacaat catccggata 18480
ttcttctacg atctcactaa ctaatgtttc tttggttata ctagtatagt cacgatcaga 18540
caaataaaga aaatcagatg atcgatgaat aatacattta aattcatcat ctgtaagatt 18600
tttgagatgt ctcattaaaa tattattagg gttagtactc attatcattc ggcagctatt 18660
acttatttta ttatttttca ccatatagat caatcattag atcatcaaaa tatgtttcaa 18720
tcatcctaaa gagtatggtg aatgactctt cccatctaat ttctgaacgt tcaccaatgt 18780
ctctagccac tttggcacta atagcgatca ttcgcttagc gtcttctata ttattaactg 18840
gttgattcaa tctatctagc aatggaccgt cggacagcgt cattctcatg ttcttaatca 18900
atgtacatac atcgccgtca tctaccaatt catccaacaa cataagcttt ttaaaatcat 18960
cattataata ggtttgatcg ttgtcatttc tccaaagaat atatctaata agtagagtcc 19020
tcatgattag ttaacaacta ttttttatgt taaatcaatt agtacaccgc tatgtttaat 19080
acttattcat attttagttt ttaggattga gaatcaatac aaaaaattaa tgcatcatta 19140
attttagaaa tacttagttt ccacgtagtc aatgaaacat ttgaactcat cgtacaggac 19200
gttctcgtac aggacgtaac tataaaccgg tttatatttg ttcaagatag atacaaatcc 19260
gataactttt tttacgaatt ctacgggatc cactttaaaa gtgtcatacc gggttctttt 19320
tattctttta aacagatcaa tggtgtgatg ttgattaggt cttttacgaa tttgatatag 19380
aatagcgttc acatatcctc cataatggtc aatcgccatt tgttcgtatg tcataaattc 19440
tttaattata tgacactgtg tattatttag ttcatccttg ttcatcatta ggaatctatc 19500
caaaatggca attatactag aactataggt gcgttgtata cacatattga tgtgtctgtt 19560
tatacaatcc atgatatttg gatccatgct actaccttcg ggtaaaattg tagcatcata 19620
taccatttct agtactttag gttcattatt atccattgca gaggacgtca tgatcgaatc 19680
ataaaaaaat atattatttt tatgttattt tgttaaaaat aatcatcgaa tacttcgtaa 19740
gatactcctt catgaacata atcagttaca aaacgtttat atgaagtaaa gtatctacga 19800
tttttacaaa agtccggatg cataagtaca aagtacgcga taaacggaat aataatagat 19860
ttatctagtc tatctttttc tatagctttc atagttagat acatggtctc agaagtagga 19920
ttatgtaaca tcagcttcga taaaatgact gggttattta gtcttacaca ttcgctcata 19980
catgtatgac cgttaactac agagtctaca ctaaaatgat tgaacaatag atagtctacc 20040
attgtttcgt attcagatag tacagcgtag tacatggcat cttcacaaat tatatcattg 20100
tctaatagat atttgacgca tcttatggat cccacttcaa cagccatctt aaaatcggta 20160
aaatcatatt gctttccttt atcattaata atttctaaaa catcatctct atcataaaag 20220
atacaaatat taactgtttg atccgtaata acattgctag tcgatagcaa tttgttaata 20280
agatgcgctg ggctcaatgt cttaataaga agtgtaagag gactatctcc gaatttgttt 20340
tgtttattaa catccgttga tggaagtaaa agatctataa tgtctacatt cttgactgtt 20400
ttagagcata caatatggag aggtgtattt ccatcatgat ctggttttga gggactaatt 20460
cctagtttca tcatccatga gattgtagaa gcttttggat tgtctgacat aagatgtcta 20520
tgaatatgat ttttgccaaa tttatccact atcctggctt cgaatccgat ggacattatt 20580
tttttaaaca ctctttctga aggatctgta cacgccaaca acggaccaca tccttcttca 20640
tcaaccgagt tgttaatctt ggctccatac tgtaccaata aatttattct ctctatgact 20700
tcatcatctg ttcccgagag ataatataga ggtgttttat tatgtttatc acacgcgttt 20760
ggatctgcgc cgtgcgtcag cagcatcgcg actattctat tattattaat tttagaagct 20820
atatgcaatg gataatttcc atcatcatcc gtctcatttg gagagtatcc tctatgaaga 20880
agttcttcga caaatcgttc atctagtcct ttaattccac aatacgcatg tagaatgtga 20940
taattatttc cagaaggttc gatagcttgt agcatattcc taaatacatc taaattttta 21000
ctattatatt tggcataaag agatagataa tactcggccg acataatgtt gtccattgta 21060
gtataaaaat taatatttct atttctattt ctgtatattt gcaacaattt actctctata 21120
acaaatatca taacttagtt cttttatgtc aagaaggcac tggtttagtt catctataaa 21180
tgtcacgcca taactaccac gcatgccata ctcagaatta tgataaagat atttatcctt 21240
ggggtgtagg taatggggat taatctttgt tggatcagtc tctaagttaa cacatgtcac 21300
acatgatcca tttatagtta tatcacacga tgatgattta tgaattgatt ccggaagatc 21360
gctatcgtat tttgtggttc cacaattcat ttccatacat gttattgtca cactaatatt 21420
atgatgaact ttatctagcc gctgagtggt aaacaacaga acagatagtt tattatcttt 21480
accaacaccc tcagccgctg ccacaaatct ctgatccgta tccatgatgg tcatgtttat 21540
ttctagtccg tatccagtca acactatgtt agcatttctg tcgatatagc tttcactcat 21600
atgacactca ccaataatag tagaattaat gtcgtaattt acaccaatag tgagttcggc 21660
ggcaaagtac caataccggt aatcttgtcg aggaggacat atagtattct tgtattctac 21720
tgaatacccg agagatgcga tacaaaagag taagactaat ttgtaaacca tcttactcaa 21780
aatatgtaac aatagtacga tgcaatgagt aagacaatag gaaatctatc ttatatacac 21840
ataattattc tatcaatttt accaattagt tagtgtaatg ttaacaaaaa tgtgggagaa 21900
tctaattagt ttttctttac acaattgacg tacatgagtc tgagttcctt gtttttgcta 21960
attatttcat ccaatttatt attcttgact atatcgagat cttttgtata ggagtcagac 22020
ttgtattcaa catgcttttc tataatcatt ttagctattt cggcatcatc caatagtaca 22080
ttttccagat tagcagaata gatattaatg tcgtatttga acagagcctg taacatctca 22140
atgtctttat tatctatagc caatttaatg tccggaatga agagaaggga attattggtg 22200
tttgtcgacg tcatatagtc gagcaagaga atcatcatat ccacgtgtcc attttttata 22260
gtggtgtgaa tacaactaag gagaatagcc agatcaaaag tagatggtat ctctgaaaga 22320
aagtaggaaa caatacttac atcattaagc atgacggcat gataaaatga agttttccat 22380
ccagttttcc catagaacat cagtctccaa tttttcttaa caaacagttt taccgtttgc 22440
atgttaccac tatcaaccgc ataatacaat gcggtgtttc ccttgtcatc aaattgtgaa 22500
tcatccagtc cactgaatag caaaatcttt actattttgg tatcttccaa tgtggctgcc 22560
tgatgtaatg gaaattcatt ctctagaaga tttttcaatg ctccagcgtt caacaacgta 22620
catactagac gcacgttatt atcagctatt gcataataca aggcactatg tccatggaca 22680
tccgccttaa atgcatcttt gctagagaga aagcttttca gctgcttaga cttccaagta 22740
ttaattcgtg acagatccat gtctgaaacg agacgctaat tagtgtatat tttttcattt 22800
tttataattt tgtcatattg caccagaatt aataatatct ctaatagatc tgattagtag 22860
atacatggct atcgcaaaac aacatataca catttaataa aaataatatt tattaagaaa 22920
attcagattt cacgtaccca tcaatataaa taaaataatg attccttaca ccgtacccat 22980
attaaggaga ttccacctta cccataaaca atataaatcc agtaatatca tgtctgatga 23040
tgaacacaaa tggtgtatta aattccagtt tttcaggaga tgatctcgcc gtagctacca 23100
tgatagtaga tgcctctgct acagttcctt gttcgtcgac atctatcttt gcattctgaa 23160
acattttata aatatataat gggtccctag tcatatgttt aaacaacgca ttatctggat 23220
taaacatact aggagccatc atttcggcta tcgacttaat atccctctta ttttcgatag 23280
aaaatttagg gagtttaaga ttgtacactt tattccctaa ttgaaacgac caatagtcta 23340
attttgcagc cgtaatagaa tctgtgaaat gggtcatatt atcacctatt gccaggtaca 23400
tactaatatt agcatcctta tacggaaggc gtaccatatc atattcttcg tcatcgattg 23460
tgattgtatt tccttgcaat ttagtaacta cgttcatcat gggaaccgtt ttcgtaccgt 23520
acttattagt aaaactagca ttgcgtgttt tagtgatatc aaacggatat tgccatatac 23580
ctttaaaata tatagtatta atgattgccc atagagtatt attgtcgagc atattagaat 23640
ctactacatt agacataccg gatctacgtt ctactataga attaatttta ttaaccgcat 23700
ctcgtctaaa gtttaatcta tataggccga atctatgata ttgttgataa tacgacggtt 23760
taatgcacac agtattatct acgaaacttt gataagttag atcagtgtac gtatatttag 23820
atgttttcag cttagctaat cctgatatta attctgtaaa tgctggaccc agatctcttt 23880
ttctcaaatc catagtcttc aataattcta ttctagtatt acctgatgca ggcaatagcg 23940
acataaacat agaaaacgaa taaccaaacg gtgagaagac aatattatca tcttgaatat 24000
ttttatacgc tactataccg gcattggtaa atccttgcag acgataggta gacactgaac 24060
acgttaacga tagtatcaat aacgcaatca tgattttatg gtattaataa ttaaccttat 24120
ttttatgttc ggtataaaaa ttattgatgt ctacacatcc ttttgtaatt gacatctata 24180
tatccttttg tataatcaac tctaatcact ttaactttta cagttttccc taccagttta 24240
tccctatatt caacatatct atccatatgc atcttaacac tctctgccaa gatagcttca 24300
aagtgaggat agtcaaaaag ataaatatat agagcataat cattctcgta tactctgccc 24360
tttattacat cacccgcatt gggcaacgaa taacaaaatg caagcatctt gttaacgggc 24420
tcgtaaattg ggataaaaat tatgttttta tatctatttt attcaagaga atattcagga 24480
atttcttttt ccggttgtat ctcatcgcag tatatatcat ttgtacattg tttcatattt 24540
tttaatagtc tacacctttt agtaggacta gtatcgtaca attcatagct gtattttgaa 24600
ttccaatcac gcataaaaat atcttccaat tgttgacgaa gacctaatcc atcatccggt 24660
gtaatattaa tagatgctcc acatgtatcc gtaaagtaat ttcctgtcca atttgaggta 24720
cctatatacg ccgttttatc ggttaccata tatttggcat ggtttaccct agaatacgga 24780
atgggaggat cagcatctgg tacaataaat agctttactt ctatatttat gtttttagat 24840
tttagcatag cgatagatct taaaaagttt ctcatgataa acgaagatcg ttgccagcaa 24900
ctaatcaata gcttaacgga tacttgtctg tctatagcgg ctcttcttaa ttcatcttct 24960
atataaggcc aaaacaaaat attgcctgcc ttcgaataaa taatagggat aaagttcata 25020
acagatacat aaacgaattt actcgcattt ctaatacatg acaataaagc ggttaaatca 25080
ttggttcttt ccatagtaca tagttgttgc ggtgcagaag caataaatac agagtgtgga 25140
acaccactta cgttaatact aagaggatga tctgtattat aatacgacgg ataaaagttt 25200
ttccaattat atggtagatt gttaactcca agataccagt atacctcaaa aatttgagtg 25260
agatccgctg ccaagttcct attattgaag atcgcaatac ccaattcttt gacctgagtt 25320
agtgatctcc aatccatgtt agcgcttcct aaataaatat gtgtattatc agatatccaa 25380
aattttgtat gaagaactcc tcctaggata tttgtaatat ctatgtatcg tacttcaact 25440
ccggccattt gtagtctttc aacatccttt aatggtttgt tagatttatt gacggctact 25500
ctaactctta ctcctctttt gggtaattgt acaatctcgt ttaatattat cgtgccgaaa 25560
ttcgtaccca cttcatccga taaactccaa taaaaagatg atatatctag tgtttttgtg 25620
gtattggata gaatttccct ccacatgtta aatgtagaca aatatacttt atcaaattgc 25680
atacctatag gaatagtctc tgtaatcact gcgattgtat tatccggatt cattttattt 25740
gttaaaaaat aatcctatat cacttcactc tattaaaaat ccaagtttct atttctttca 25800
tgactgattt tttaacttca tccgtttcct tatgaagatg atgtttggca ccttcataaa 25860
tttttatttc tctattacaa tttgcatgtt gcatgaaata atatgcacct aaaacatcgc 25920
taatctcatt gtttgttccc tggagtatga gagtcggggg gtgttaatct tgggaattat 25980
ttttctaacc ttgttggtag ccttcaagac ctgactagca aatccagcct taattttttc 26040
atgattgatt aatgggtcgt attggtattt ataaacttta tccatatctc tagatactga 26100
ttctggacat agctttccga ctggcgcatt tggtgtgatg gttcccataa gtttggcagc 26160
tagcagattc agttttgaaa cagcatctgc attaactaga ggagacatta gaatcattgc 26220
tgtaaacaag tttggattat cgtaagaggc tagtatagaa attgttgctc ccatggaatg 26280
cccaataaga agactggaac tcctaaataa gtagatttaa tagttaccac gtgctgtacc 26340
acatctctaa catacgtacc aaagtcatca atcatcattt tttcaccatt acttcttcca 26400
tgtccaatat gatcatgtga gaatactaaa attcctaacg atgatatgtt ttcagctagt 26460
tcgtcataac gtccagaatg tttaccagct ccatgactta tgaatactaa tgccttagga 26520
tatgtaatag gtttccaata tatgtaatca ttgtccagat tgaacataca gtttgcactc 26580
atgattcacg ttatataact atcaatatta acagttcgtt tgatgatcat attattttta 26640
tgttttattg ataattgtaa aaacatacaa ttaaatcaat atagaggaag gagacggcta 26700
ctgtcttttg tgagatagtc atggcgacta aattagatta tgaggatgct gttttttact 26760
ttgtggatga tgataaaata tgtagtcgcg actccatcat cgatctaata gatgaatata 26820
ttacgtggag aaatcatgtt atagtgttta acaaagatat taccagttgt ggaagactgt 26880
acaaggaatt gatgaagttc gatgatgtcg ctatacggta ctatggtatt gataaaatta 26940
atgagattgt cgaagctatg agcgaaggag accactacat caattttaca aaagtccatg 27000
atcaggaaag tctattcgct accataggaa tatgtgctaa aatcactgaa cattggggat 27060
acaaaaagat ttcagaatct agattccaat cattgggaaa cattacagat ctgatgaccg 27120
acgataatat aaacatcttg atactttttc tagaaaaaaa attgaattga tgatataggg 27180
gtcttcataa cgcataatta ttacgttagc attctatatc cgtgttaaaa aaaattatcc 27240
tatcatgtat ttgagagttt tatatgtagc aaacatgata gctgtgatgc caataagctt 27300
tagatattca cgcgtgctag tgttagggat ggtattatct ggtggtgaaa tgtccgttat 27360
ataatctaca aaacaatcat cgcatatagt atgcgatagt agagtaaaca tttttatagt 27420
ttttactgga ttcatacatc gtctacccaa tttggttata aatgaaattg tcgccaatct 27480
tacacccaac cccttgttat ccattagtat agtattaact tcgttattta tgtcataaac 27540
tgtaaatgat tttgtagatg ccatatcata catgatattc atgtccctat tataatcatt 27600
actaacttta tcacaatata tgttgataat atctatatat gatctagtct ttgtgggcaa 27660
ctgtctatac aagtcgtcta aacgttgttt actcatatag tatcgaacag ccatcattac 27720
atggtcccgt tccgttgata gataatcgag tatgttagtg gacttgtcaa atctatatac 27780
catattttct ggaagtggat atacatagtc gtgatcaaca ttattgctag cctcatcttc 27840
tatatcatgt actataccat tatctatatc atctacataa tctacgatat tattacacat 27900
aaacatcgac aacatactat tgtttattat ctaagtcctg ttgatccaaa cccttgatct 27960
cctctatttg tactatctag agattgtact tcttccagtt ctggataata tatacgttga 28020
tagattagct gagctattct atctccagta tttacattaa acgtacattt tccattatta 28080
ataagaatga ctcctatgtt tcccctataa tcttcgtcta ttacaccacc tcctatatca 28140
atgcctttta gtgacagacc agacctagga gctattctac catagcaaat cttaggcatg 28200
gacatactaa tatctgtctt aattaactgt ctttctcctg gagggatagt ataatcgtaa 28260
gcgctataca aatcatatcc ggcagcaccc ggcgattgcc tagtaggaga tttagctctg 28320
ttagtttcct taacaaatct aactggtgag ttaatattca tgttgaacat aaaactaata 28380
ttttatttca aaattattta ccatcccata tattccatga ataagtgtga tgattgtaca 28440
cttctatagt atctatatac gattcacgat aaaatcctcc tatcaatagc agtttattat 28500
ccactatgat caattctgga ttatccctcg gataaatagg atcatctatc agagtccatg 28560
tattgctgga ttcacaataa aattccgcat ttctaccaac caagaataac cttctaccga 28620
acactaacgc gcatgattta taatgaggat aataagtgga tggtccaaac tgccactgat 28680
catgattggg tagcaaatat tctgtagttg tatcagtttc agaatgtcct cccattacgt 28740
atataacatt gtttatagat gccactgctg gattacatct aggtttcaga agactcggca 28800
tattaaccca agcagcatcc ccgtggaacc aacgctcaac agatgtggga tttggtagac 28860
ctcctactac gtataattta ttgttagcgg gtatcccgct agcatacagt ctggggctat 28920
tcatcggagg aattggaatc caattgtttg atatataatt tacagctata gcattgttat 28980
gtatttcatt gttcatccat ccaccgatga gatatactac ttctccaaca tgagtacttg 29040
tacacatatg gaatatatct ataatttgat ccatgttcat aggatactct atgaatggat 29100
acttgtatga tttgcgtggt tgtttatcac aatgaaatat tttggtacag tctagtatcc 29160
attttacatt atttatacct ctgggagaaa gataatttga cctgattaca tttttgataa 29220
ggagtagcag atttcctaat ttatttcttc gctttatata ccacttaatg acaaaatcaa 29280
ctacataatc ctcatctgga acatttagtt catcgctttc tagaataagt ttcatagata 29340
gataatcaaa attgtctatg atgtcatctt ccagttccaa aaagtgtttg gcaataaagt 29400
ttttagtatg acataagaga ttggatagtc cgtattctat acccatcatg taacactcga 29460
cacaatattc ctttctaaaa tctcgtaaga taaagtttat acaagtgtag atgataaatt 29520
ctacagaggt taatatagaa gcacgtaata aattgacgac gttatgacta tctatatata 29580
cctttccagt atacgagtaa ataactatag aagttaaact gtgaatgtca aggtctagac 29640
aaaccctcgt aactggatct ttatttttcg tgtatttttg acgtaaatgt gtgcgaaagt 29700
aaggagataa ctttttcaat atcgtagaat tgactattat attgccacct atagcatcaa 29760
taattgtttt gaatttctta gtcatagaca atgctaatat attcttacag tacacagtat 29820
taacaaatat cggcatttat gtttctttaa aagtcaacat ctagagaaaa atgattatct 29880
ttttgagaca taactcccat tttttggtat tcacccacac gtttttcgaa aaaattagtt 29940
tttccttcca atgatatatt ttccatgaaa tcaaacggat tggtaacatt ataaattttt 30000
ttaaatccca attcagaaat caatctatcc gcgacgaatt ctatatatgt tttcatcatt 30060
tcacaattca ttcctataag tttaactgga agagccgcag taagaaattc ttgttcaatg 30120
gatactgcat ctgttataat agatctaacg gtttcttcac tcggtggata caataaatgt 30180
ttaaacatca aacatgcgaa gtcgcagtgt agaccctcgt ctctactaat tagttcgttg 30240
gaaaacgtga gtccgggcat taggccacgc tttttaagcc aaaatatgga agcgaatgat 30300
ccggaaaaga agattccttc tactgcagca aaggcaataa gtctctctcc ataaccggcg 30360
ctgtcatgta tccacttttg agcccaatcg gccttctttt ttacacaagg catcgtttct 30420
atggcattaa agagatagtt tttttcatta ctatctttaa cataagtatc gatcaaaaga 30480
ctatacattt ccgaatgaat gttttcaatg gccatctgaa atccgtagaa acatctagcc 30540
tcggtaatct gtacttctgt acaaaatcgt tccgccaaat tttcattcac tattccgtca 30600
ctggctgcaa aaaacgccaa tacatgtttt ataaaatatt tttcgtctgg tgttagttta 30660
ttccaatcat tgatatcttt agatatatct acttcttcca ctgtccaaaa tgatgcctct 30720
gcctttttat acatgttcca gatgtcataa tattggattg ggaaaataac aaatctattt 30780
ggatttggtg caaggatggg ttccataact aaattaacaa tatcaataaa ttttttttca 30840
gttatctata tgcctgtact tggatttttt gtacatcgat atcgccgcaa tcactacaat 30900
aattacaagt attattgata gcattgttat tagtactatc ataattaaat tatcgacatt 30960
catgggtgct gaataatcgt tattatcatc attatcattt tgtaattgtg acatcatact 31020
aaataaatcg tttgcgagat tgttgtggga agcgggcatg gaggatgcat tatcattatt 31080
atttaacgcc ttccatttgg attcacaaat gttacgcaca ttcaacattt tatggaaact 31140
ataattttgt gaaaacagat aacaagaaaa ctcgttatcg ttcaaatttt taacgatagt 31200
aaaccgatta aacgtcgagc taatttctaa cgctagcgac tctgttggat atgggtttcc 31260
agatatatat cttttcagtt cccctacgta tctataatca tctgtaggaa atggaagata 31320
tttccattta tctactgttc ctaatatcat atgtggtggt gtagtagaac cattaagcgc 31380
gaaagatgtt atttcgcatc gtattttaac ttcgcaataa tttctggtta gataacgcac 31440
tctaccagtc aagtcaatga tattagcctt tacagatata ttcatagtag tcgtaacgat 31500
gactccatct tttagatgcg atactccttt gtatgtacca gaatcttcgt acctcaaact 31560
cgatatattt aaacaagtta atgagatatt aacgcgtttt atgaatgatg atatataacc 31620
agaagtttta tcctcggtgg ctagcgctat aaccttatca ttataatacc aactagtgtg 31680
attaatatgt gacacgttag tgtgggtaca aatatgtaca ttatcgtcta cgtcgtattc 31740
gatacatccg catacagcca acaaatataa aatgacaaat actctaacgc cgttcgtacc 31800
catcttgatg cggtttaata aatgttttga tttcaattta ttgtaaaaaa agattcggtt 31860
ttatactgtt cgatattctc attgcttata ttttcatcta tcatctccac acagtcaaat 31920
ccgtggttag catgcacctc atcaaccggt aaaagactat cggactcttc tatcattata 31980
actctagaat atttaatttg gtcattatta atcaagtcaa ttatcttatt tttaacaaac 32040
gtgagtattt tactcatttt ttataaaaac ttttagaaat atacagactc tatcgtgtgt 32100
ctatatcttc tttttatatc caatgtattt atgtctgatt tttcttcatt tatcatatat 32160
aatggtccaa attctacacg tgcttcggat tcatccagat cattaaggtt cttataattg 32220
taacatcctt ctcttccctc ttctacatct tccttcttat tcttattctt agcgtcacag 32280
aatctaccac agcaggatcc catgacgagc gtcatattaa actaattcat tttcaattat 32340
aatatactgg taatgaccat taaaataaaa atattcttca taaccggtaa gaaagtgaaa 32400
agttcacatt gaaactatgt cagtagtata catcatgaaa tgagatgaaa tgatgatata 32460
tatactctat tttggtggag gattatatga tataattcgt ggataatcat ttttaagaca 32520
catttcttta ttcgtaaatc ttttcacgtt aaatgagtgt ccatattttg caatttcttc 32580
atatgatggc ggtgtacgtg gacgaggctg ctcctgttct tgttgtagtc gccgactgtc 32640
gtgtttgcgt ttagatccct ccattatcgc gattgcgtag atggagtact attatatacc 32700
ttgtaattaa atttttttat taattaaacg tataaaaacg ttccgtatct gtatttaaga 32760
gccagatttc gtctaataga acaaatagct acagtaaaaa taactagaat aattgctaca 32820
cccactagaa accacggatc gtaatacggc aatcggtttt cgataatagg tggaacgtat 32880
attttattta aggacttaac aattgtctgt aaaccacaat ttgcttccgc ggatcctgta 32940
ttaactatct gtaaaagcat atgttgaccg ggcggagccg aacattctcc gatatctaat 33000
ttctgtatat ctataatatt attaacctcc gcatacgcat tacagttctt ttctagcttg 33060
gataccgcac taggtacatc gtctagatct attcctattt cttcagcgat agctcttcta 33120
tccttttccg gaagcaatga aatcacttca ataaatgatt caaccatgag tgtgaaacta 33180
agtcgagaat tactcatgca tttgttagtt attcggagcg cgcaattttt aaactgtcct 33240
ataacctctc ctatatgaat agcacaagtg acattagtag ggatagaatg ttgagctaat 33300
ttttgtaaat aactatctat aaaaagatta tacaaagttt taaactcttt agtttccgcc 33360
atttatccag tctgagaaaa tgtctctcat aataaatttt tccaagaaac taattgggtg 33420
aagaatggaa acctttaatc tatatttatc acagtctgtc ttggtacaca tgatgaattc 33480
ttctaatgct gtactaaatt cgatatcttt ttcgatttct ggatatgttt ttaataaagt 33540
atgaacaaag aaatggaaat cgtaatacca gttatgttta actttgaaat tgttttttat 33600
tttcttgtta atgattccag ccacttggga aaagtcaaag tcgtttaatg ccgatttaat 33660
acgttcatta aaaacaaact ttttatcctt tagatgaatt attattggtt cattggaatc 33720
aaaaagtaag atattatcgg gtttaagatc tgcgtgtaaa aagttgtcgc agcatggtag 33780
ttcgtaaatt ttaatgtata acagagccat ctgtaaaaag ataaacttta tgtattgtac 33840
caaagattta aatcctaatt tgatagctaa ctcggtatct actttatctg cagaatacag 33900
tgctagggga aaaattataa tatttcctct ttcgtattcg tagttagttc tcttttcatg 33960
ttcgaaaaag tgaaacatgc ggttaaaata gtttataaca ttaatattac tgttaataac 34020
tgccgggtaa aagtgggata gtaatttcac gaatttgata ctgtcctttc tctcgttaaa 34080
cgcctttaaa aaaactttag aagaatatct caatgagagt tcctgaccat ccatagtttg 34140
tatcaataat agcaacatat gaagaacccg tttatacaga gtatgtaaaa atgttaattt 34200
atagtttaat cccatggccc acgcacacac gattaatttt ttttcatctc cctttagatt 34260
gttgtataga aatttgggta ctgtgaactc cgccgtagtt tccatgggac tatataattt 34320
tgtggcctcg aatacaaatt ttactacata gttatctatc ttaaagacta taccatatcc 34380
tcctgtagat atgtgataaa aatcgtcgtt tataggataa aatcgtttat ccttttgttg 34440
gaaaaaggat gaattaatgt aatcattctc ttctatcttt agtagtgttt ccctattaaa 34500
attcttaaaa taatttaaca atctaactga cggagcccaa ttttggtgta aatctaattg 34560
ggacattata ttgttaaaat acaaacagtc tcctaatata acagtatctg ataatctatg 34620
gggagacatc cattgatatt caggggatga atcattggca acacccattt attgtacaaa 34680
aagccccaat ttacaaacga aagtccaggt ttgatagaga caaactatta actattttgt 34740
ctctgttttt aatttcttta gtaatgaaat tattcacaat atcagtatct tctttatcta 34800
ccagagattt tactaacttg ataaccttgg ctgtctcatt caatagggta gtaatatttg 34860
tatgtgtgat attgatatct ttttgaattg tttcttttag aagtgattct ttgatggtgc 34920
cagcatacga attacaataa tgcagaaact cggttaacat gcaggaatta tagtaagcca 34980
attccaattg ttgcctgtat tgtattagag tattaatatg cgcaatggtg tccttgcgtt 35040
tctctgatag aatgcgagca gcgattttgg cgttatcatt tgacgatatt tctggaatga 35100
cgaatcctgt ttctactaac tttttggtag gacaaagtga aacaatcaag aagatagctt 35160
ctcctcctat ttgtggaaga aattgaactc ctctagatga tctactgacg atagtatctc 35220
cttgacagat attggaccga attacagaag tacctggaat gtaaagccct gaaaccccct 35280
cattttttaa gcagattgtt gccgtaaatc ctgcactgtg accaagatag agagctcctt 35340
tggtgaatcc atctctatgt ttcagtttaa ccaagaaaca gtcagctggt ctaaaatttc 35400
catctctatc taatacagca tctaacttga tgtcaggaac tatgaccggt ttaatgttat 35460
atgtaacatt gagtaaatcc ttaagttcat aatcatcact gtcatcagtt atgtacgatc 35520
caaacaatgt ttctaccggc atagtggata cgaagatgct atccatcaga atgtttccct 35580
gattagtatt ttctatatag ctattcttct ttaaacgatt ttccaaatca gtaactatgt 35640
tcattttttt aggagtagga cgcctagcca gtatggaaga ggattttcta gatcctctct 35700
tcaacatctt tgatctcaat ggaatgcaaa accccatagt gaaacaacca acgataaaaa 35760
taatattgtt tttcactttt tataatttta ccatctgact catggattca ttaatatctt 35820
tataagagct actaacgtat aattctttat aactgaactg agatatatac accggatcta 35880
tggtttccat aattgagtaa atgaatgctc ggcaataact aatggcaaat gtatagaaca 35940
acgaaattat actagagttg ttaaagttaa tattttctat gagctgttcc aataaattat 36000
ttgttgtgac tgcgttcaag tcataaatca tcttgatact atccagtaaa cagtctttaa 36060
gttctggaat attatcatcc cattgtaaag cccctaattc gactatcgaa tatcctgctc 36120
tgatagcagt ttcaatatcg acggacgtca atactgtaat aaaggtggta gtattgtcat 36180
catcgtgata aactactgga atatggtcgt tagtaggtac ggtaacttta cacaacgcga 36240
tatataactt tccttttgta ccatttttaa cgtagttggg acgtcctgca gggtattgtt 36300
ttgaagaaat gatatcgaga acagatttga tacgatattt gttggattcc tgattattta 36360
ctataatata atctagacag atagatgatt cgataaatag aaaaggtata tcgttggtag 36420
gataatacat ccccattcca gtattctcgg atactctatt aatgacacta gttaagaaca 36480
tgtcttctat tctagaaaac gaaaacatcc tacatggact cattaaaact tctaacgctc 36540
ctgattgtgt ctcgaatgcc tcgtacaagg atttcaagga tgccatagat tctttgacca 36600
acgatttaga attgcgttta gcatctgatt tttttattaa atcgaatggt cggctctctg 36660
gtttgctacc ccaatgataa caatagtctt gtaaagataa accgcaagaa aatttatacg 36720
catccatcca aataacccta gcaccatcgg atgatattaa tgtattatta tagattttcc 36780
atccacagtt attgggccag tatactgtta gcaacggtat atcgaataga ttactcatgt 36840
aacctactag aatgatagtt cgtgtactag tcataatatc tttaatccaa tctaagaaat 36900
ataaaattag atcttttaca ctgttaaagt taacaaaggt attacccgga tacgtggata 36960
tcatatatgg cattggtcca ttatcagtaa tagctccata aactgatacg gcgatggttt 37020
ttatatgtgt ttgatctaac gaggaagaaa ttcgcgccca caattcatct ctagatatgt 37080
atttaatatc aaacggtaac acatcaattt cgggacgcgt atatgtttct aaatttttaa 37140
tccaaatata atgatgacct atatgcccta ttatcatact gtcaactata gtacacctag 37200
agaacttacg atacatctgt ttcctgtaat cgttaaattt tacaaatcta taacatgcta 37260
aaccttttga cgacaaccat tcattaattt ctgatatgga atctgtattc tcgataccgt 37320
attgttctaa agccagtgct atatctccct gttcgtggga acgctttcgt ataatatcga 37380
tcaacggata atctgaagtt tttggagaat aatatgactc atgatctatt tcgtccataa 37440
acaatctaga cataggaatt ggaggcgatg atcttaattt tgtgcaatga gtcgtcaatc 37500
ctataacttc taatcttgta atattcatca tcgacataat actatctatg ttatcatcgt 37560
atattagtat accatgacct tcttcatttc gtgccaaaat gatatacagt cttaaatagt 37620
tacgcaatat ctcaatagtt tcataattgt tagctgtttt catcaagatt tgtaccctgt 37680
ttaacatgat ggcgttctat acgtttctat tttctatttt ttaaattttt aacgatttac 37740
tgtggctaga tacccaatct ctctcaaata tttttttagc ctcgcttaca agctgtttat 37800
ctatactatt aaaactgacg aatccgtgat tttggtaatg ggttccgtcg aaatttgccg 37860
aagtgatatg aacatattcg tcgtcgacta tcaacaattt tgtattattc tgaatagtga 37920
aaaccttcac agatagatca ttttgaacac acaacgcgtc tagacttctg gcggttgcca 37980
tagaatatac gtcgttctta tcccaattac caactagaag tctgatctta actcctctat 38040
taatggctgc ttctataatg gagttgtaaa tgtcgggcca atagtagcta ttaccgtcga 38100
cacgtgtagt gggaactatg gccaaatgtt caatatctat actagtctta gctgacctga 38160
gtttatcaat aactacatcg gtatctagat ctctagaata tcccaatagg tgttccggag 38220
aatcagtaaa gaacactcca cctataggat tcttaatatg atacgcagtg ctaactggca 38280
gacaacaagc cgcagagcat aaattcaacc atgaattttt tgcgctatta aaggctttaa 38340
aagtatcaaa tcttctacga agatctgtgg ccagcggggg ataatcagaa tatacaccta 38400
acgttttaat cgtatgtata gatcctccag taaatgacgc gtttcctaca taacatcttt 38460
catcatctga cacccaaaaa caaccgagta gtagtcccac attatttttt ttatctatat 38520
taacggttat aaaatttata tccgggcagt gactttgtag ctctcccaga tttcttttcc 38580
ctcgttcatc tagcaaaact attattttaa tccctttttc agatgcctct tttagtttat 38640
caaaaataag cgctccccta gtcgtactca gaggattaca acaaaaagat gctatgtata 38700
tatatttctt agctagagtg ataatttcgt taaaacattc aaatgttgtt aaatgatcgg 38760
atctaaaatc catattttct ggtagtgttt ctaccagcct acattttgct cccgcaggta 38820
ccgatgcaaa tggccacatt tagttaacat aaaaacttat acatcctgtt ctatcaacga 38880
ttctagaata tcatcggcta tatcgctaaa attttcatca aagtcgacat cacaacctaa 38940
ctcagtcaat atattaagaa gttccatgat gtcatcttcg tttatttcta tatccgtatc 39000
cattgtagat tgttgaccga ttatcgagtt taaatcatta ctaatactca atccttcaga 39060
atacaatctg tgtttcattg taaatttata ggcggtgtat ttaagttggt agattttcaa 39120
ttatgtatca atatagcaac agtagttctt gctcctcctt gattctagca tcctcttcat 39180
tattttcttc tacgtacata aacatgtcca atacgttaga caacacaccg acgatggcgg 39240
ccgccacaga cacgaatatg actaaaccga tgaccattta aaaacccctc tctagctttc 39300
acttaaactg tatcgattat tcttttagaa catgtataat ataaaaacat tattctattt 39360
cgaatttagg cttccaaaaa tttttcatcc gtaaaccgat aataatatat atagacttgt 39420
taatagtcgg aataaataga ttaatgctta aactatcatc atctccacga ttagagatac 39480
aatatttaca ttctttttgc tgtttcgaaa ctttatcaat acacgttaat acaaacccag 39540
gaaggagata ttgaaactga ggctgttgaa aatgaaacgg tgaatacaat aattcagata 39600
atgtaaaatc atgattccgt attctgatga tattagaact gctaatggat gtcgatggta 39660
tgtatctagg agtatctatt ttaacaaagc atcgatttgc taatatacaa ttatcctttt 39720
gattaattgt tattttattc atattcttaa aaggtttcat atttatcaat tcttctacat 39780
taaaaatttc catttttaat ttatgtagcc ccgcaatact cctcattacg tttcattttt 39840
tgtctataat atccattttg ttcatctcgg tacatagatt atccaattga gaagcgcatt 39900
tagtagtttt gtacatttta agtttattga caaatcgtcg aaaactagtt atagttaaca 39960
ttttattatt tgataccctg atattaatac ccctgccgtt actattattt ataactgatg 40020
taatccacgt aacattagaa ttaattatcg atagtaatgc atcgacgctt ccaaaattgt 40080
ctattataaa ctcaccgata atttttttat tgcatgtttt catattcatt aggattatca 40140
aatctttaat cttattacga ttgtatgcgt tgatattgca agacgtcatt ctaaaagacg 40200
gaggatctcc atcaaatgcc aaacaatcac gtacaaagta catggaaata ggttttgttc 40260
tattgcgcat catagattta tatagaacac ccgtagaaat actaatttgt tttactctat 40320
aaaatactaa tgcatctatt tcatcgtttt gtataacgtc tttccaagtg tcaaattcca 40380
aatttttttc attgatagta ccaaattctt ctatctcttt aactacttgc atagataggt 40440
aattacagtg atgcctacat gccgtttttt gaaactgaat agatgcgtct agaagcgatg 40500
ctacgctagt cacaatcacc actttcatat ttagaatata tgtatgtaaa aatatagtag 40560
aatttcattt tgtttttttc tatgctataa atgaattctc attttgcatc tgctcatact 40620
ccgttttata tcaataccaa agaaggaaga tatttggttc taaaagccgt taaagtatgc 40680
gatgttagaa ctgtagaatg tgaaggaagt aaagcttcct gcgtactcaa agtagataaa 40740
ccctcatcac ccgcgtgtga gagaagacct tcgtcccctt ccagatgcga gagaatgaat 40800
aacccaggaa aacaagttcc gtttatgagg acggacatgc tacaaaatat gttcgcggct 40860
aatcgcgata atgtagcttc tagacttttg tcctaaaata ctattatatc cttttcgata 40920
ttaataaatc cgtgtcgtcc aggtttttta tctctttcag tatgtgaata gataggtatt 40980
ttatctctat tcatcatcga atttaagaga tccgataaac attgtttgta ttctccagat 41040
gtcagcatct gatacaacaa tatatgtgca cataaacctc tggcacttat ttcatgtacc 41100
ttccccttat cactaaggag aatagtattt gagaaatatg tatacatgat attatcatga 41160
attagatata cagaatttgt aacactctcg aaatcacacg atgtgtcggc gttaagatct 41220
aatatatcac tcgataacac attttcatct agatacacta gacatttttt aaagctaaaa 41280
tagtctttag tagtgacagt aactatgcga ttattttcat cgatgataca tttcatcggc 41340
atattattac gcttaccatc aaagactata ccatgtgtat atctaacgta ttctagcatg 41400
gttgccatac gcgcattaaa cttttcagga tctttggata gatcttccaa tctatctatt 41460
tgagaaaaca tttttatcat gttcaatagt tgaaacgtcg gatccactat atagatatta 41520
tctataaaga ttttaggaac tacgttcatg gtatcctggc gaatattaaa actatcaatg 41580
atatgattat cgttttcatc ttttatcacc atatagtttc taagatatgg gattttactt 41640
aatataatat tatttcccgt gataaatttt attagaaagg ccaaatctat aagaaaagtc 41700
ctagaattag tctgaagaat atctatatcg ccgtatagta tatttggatt aattagatat 41760
agagaatatg atccgtaaca tatacaactt ttattatggc gtctaagata ttcttccatc 41820
aacttattaa catttttgac tagggaagat acattatgac gtcccattac ttttgccttg 41880
tctattactg cgacgttcat agaatttagc atatctcttg ccaattcttc cattgatgtt 41940
acattataag aaattttaga tgaaattaca tttggagctt taatagtaag aactcctaat 42000
atgtccgtgt atgtggtcac taatacagat tgtagttcta taatcgtaaa taatttacct 42060
atattatatg tttgagtctg tttagaaaag tagctaagta tacgatcttt tatttctgat 42120
gcagatgtat taacatcgga aaaaaatctt tttttattct tttttactaa agatacaaat 42180
atgtctttgt taaaaacagt tattttttga atatttctag cttgtaattt taacatatga 42240
tattcgttca cactaggtac tctgcctaaa taggtttcta taatctttaa tgtaatatta 42300
ggaaaagtat tctgatcagg attcctattc attttgagga tttaaaactc tgattattgt 42360
ctaatatggt ctctacgcaa actttttcac agagcgatag agtttttgat aactcgtttt 42420
tcttaagaaa tataaaacta ctgtctccag agctcgctct atcttttatt ttatctaatt 42480
cgatacaaac tcctgatact ggttcagaaa gtaattcatt aattttcagt cctttataga 42540
agatatttaa tatagataat acaaaatctt cagtttttga tatcgatctg attgatccta 42600
gaactagata tattaataac gtgctcatta ggcagtttat ggcagcttga taattagata 42660
tagtatattc cagttcatat ttattagata ccgcattgcc cagattttga tattctatga 42720
attcctctga aaataaatcc aaaataacta gacattctat tttttgtgga ttagtgtact 42780
ctcttccctc tatcatgttc actactggtg tccacgatga taaatatcta gagggaatat 42840
aatatagtcc ataggatgcc aatctagcaa tgtcgaataa ctgtaatttt attcttcgct 42900
cttcattatg aattgattct tgaggtataa acctaacaca aattatatta ttagactttt 42960
cgtatgtaat gtctttcatg ttataagttt ttaatcctgg aatagaatct attttaatga 43020
ggcttttaaa cgcagagttc tccaacgagt caaagcataa tactctgttg tttttcttat 43080
atacgatgtt acgattttct tctttgaatg gaataggttt ttgaattagt ttataattac 43140
aacataatag ataaggaagt gtgcaaatag tacgcggaaa aaacataata gctcccctgt 43200
tttcatccat ggttttaagt aaatgatcac tggcttcttt agtcaatgga tattcgaaca 43260
ttaaccgttt catcatcatt ggacagaatc catatttttt aatgtaaaga gtgatcaaat 43320
cattgtgttt attgtaccat cttgttgtaa atgtgtattc ggttatcgga tctgctcctt 43380
tttctattaa agtatcgatg tcgatctcgt ctaagaattc aactatatcg acatatttca 43440
tttgtataca cataaccatt actaacgtag aatgtatagg aagagatgta acgggaacag 43500
ggtttgttga ttcgcaaact attctaatac ataattcttc tgttaatacg tcttgcacgt 43560
aatctattat agatgccaag atatctatat aattattttg taagatgatg ttaactatgt 43620
gatctatata agtagtgtaa taattcatgt attttgatat atgttccaac tctgtctttg 43680
tgatgtctag tttcgtaata tctatagcat cctcaaaaaa tatattcgca tatattccca 43740
agtcttcagt tctatcttct aaaaaatctt caacgtatgg aatataataa tctattttac 43800
ctcttctgat atcattaatg atatagtttt tgacactatc ttctgtcaat tgattcttat 43860
tcactatatc taagaaacgg atagcgtccc taggacgaac tactgccatt aatatctcta 43920
ttatagcttc tggacataat tcatctatta taccagaatt aatgggaact attccgtatc 43980
tatctaacat agttttaaga aagtcagaat ctaagacttg atgttcatat attggttcat 44040
acatgaaatg atctctattg atgatagtga ctatttcatt ctctgaaaat tggtaactca 44100
ttctatatat gctttccttg ttgatgaagg atagaatata ctcaatagaa tttgtaccaa 44160
caaactgttc tcttatgaat cgtatatcat catctgaaat aatcatgtaa ggcatacatt 44220
taacaattag agacttgtct cctgttatca atatactatt cttgtgataa tttatgtgtg 44280
aggcaaattt gtccacgttc tttaattttg ttatagtaga tatcaaatcc aatggagcta 44340
cagttcttgg cttaaacaga tatagttttt ctggaacgaa ttctacaaca ttattataaa 44400
ggactttggg tagataagtg ggatgaaatc ctattttaat taatgcgata gccttgtcct 44460
cgtgcagata tccaaacgct tttgtgatag tatggcattc attgtctaga aacgctctac 44520
gaatatctgt gacagatatc atctttagag aatatactag tcgcgttaat agtactacaa 44580
tttgtatttt ttaatctatc tcaataaaaa aattaatatg tatgattcaa tgtataacta 44640
aactactaac tgttattgat aactagaatc agaatctaat gatgacgtaa ccaagaagtt 44700
tatctactgc caatttagct gcattatttt tagcatctcg tttagatttt ccatctgcct 44760
tatcgaatac tcttccgtcg atatctacac aggcataaaa tgtaggagag ttactaggcc 44820
ccactgattc aatacgaaaa gaccaatctc tcttagttat ttggcagtac tcattaataa 44880
tggtgacagg gttagcatct ttccaatcaa taattttttt agccggaata acatcatcaa 44940
aagacttatg atcctctctc attgattttt cgcgggatac atcatctatt atggcgtcag 45000
ccataacatc agcatccggc ttatccgcct ccgttgtcat aaaccaacga ggaggaatat 45060
cgtcggagct gtacaccata gcactacgtt gaagatcgta cagagcttta ttaacttctc 45120
gcttctccat attaagttgt ctagttagtt gtgcagcagt agctccttcg attccaatgt 45180
ttttaatagc cgcacacaca atctctgcgt cagaacgctc gtcaatatag atcttagaca 45240
tttttagaga gaactaacac aaccagcaat aaaactaatt tattttatca tttttttatt 45300
catcatcctc tggtggttcg tcgtttctat cgaatgtgga tctgattaac ccgtcatcta 45360
taggtgatgc tggttctgga gattctggag gagatggatt attatctgga agaatctctg 45420
ttatttcctt gttttcatgt atcgattgcg ttgtaacatt aagattgcga aatgctctaa 45480
atttgggagg cttaaagtgt tgtttgcaat ctctacacgc atgtctaact agtggaggtt 45540
cgtcagcggc tctagtttga atcatcatcg gcgtagtatt cctactttta cagttaggac 45600
acggtgtatt gtatttctcg tcgagaacgt taaaataatc gttgtaactc acatccttta 45660
ttttatctat attgtattct actcctttct taatgcattt tataccgaat aagagatagc 45720
gaaggaattc tttttcggtg ccgctagtac ccttaatcat atcacatagt gttttatatt 45780
ccaaatttgt ggcaatagac ggtttatttc tatacgatag tttgtttctg gaatcctttg 45840
agtattctat accaatatta ttctttgatt cgaatttagt ttcttcgata ttagattttg 45900
tattacctat attcttgatg tagtactttg atgatttttc catggcccat tctattaagt 45960
cttccaagtt ggcatcatcc acatattgtg atagtaattc tcggatatca gtagcggcta 46020
ccgccattga tgtttgttca ttggatgagt aactactaat gtatacattt tccatttata 46080
acacttatgt attaactttg ttcatttata ttttttcatt attatgttga tattaacaaa 46140
agtgaatata tatatatgtt aataattgta ttgtggttat acggctacaa ttttataatg 46200
agtgaaagtc agtgtccgat gatcaatgac gatagcttta ctctgaaaag aaagtatcaa 46260
atcgatagtg cggagtcaac aataaaaatg gataagaaga ggataaagtt tcagaataga 46320
gccaaaatgg taaaagaaat aaatcagaca ataagagcag cacaaactca ttacgagaca 46380
ttgaaactag gatacataaa atttaagaga atgattagga ctactactct agaagatata 46440
gcaccatcta ttccaaataa tcagaaaact tataaactat tctcggacat ttcagccatc 46500
ggcaaagcat cacagaatcc gagtaagatg gtatatgctc tgctgcttta catgtttccc 46560
aatttgtttg gagatgatca tagattcatt cgttatagaa tgcatccaat gagtaaaatc 46620
aaacacaaga tcttctctcc tttcaaactt aatcttatta gaatattagt ggaagaaaga 46680
ttctataata atgaatgcag atctaataaa tggaaaataa ttggaacaca agttgataaa 46740
atgttgatag ctgaatctga taaatataca atagatgcaa ggtataacct aaaacccatg 46800
tatagaatca agggagaatc tgaagaagat accctcttta tcaaacagat ggtagaacaa 46860
tgtgtgacat cccaggaatt ggtggaaaaa gtgttgaaga tactgtttag agatttgttc 46920
aagagtggag aatacaaagc gtacagatac gatgatgatg tagaaaatgg atttattgga 46980
ttggatacac taaaattaaa cattgttcat gatatagttg aaccatgtat gcctgttcgt 47040
aggccagtgg ctaagatact gtgtaaagaa atggtaaata aatactttga gaatccgcta 47100
catattattg gtaaaaatct tcaagagtgc attgactttg ttagtgaata ggcatttcat 47160
ctttctccaa tactaattca aattgttaaa ttaataatgg atagtataaa tagttattag 47220
tgataaaata gtaaaaataa ttattagaat aagagtgtag tatcatagat aactctcttc 47280
tataaaaatg gattttattc gtagaaagta tcttatatac acagtagaaa ataatataga 47340
ttttttaaag gatgatacat taagtaaagt aaacaatttt accctcaatc atgtactagc 47400
tctcaagtat ctagttagca attttcctca acacgttatt actaaggatg tattagctaa 47460
taccaatttt tttgttttca tacatatggt acgatgttgt aaagtgtacg aagcggtttt 47520
acgacacgca tttgatgcac ccacgttgta cgttaaagca ttgactaaga attatttatc 47580
gtttagtaac gcaatacaat cgtacaagga aaccgtgcat aaactaacac aagatgaaaa 47640
atttttagag gttgccgaat acatggacga attaggagaa cttataggcg taaattatga 47700
cttagttctt aatccattat ttcacggagg ggaacccatc aaagatatgg aaatcatttt 47760
tttaaaactg tttaagaaaa cagacttcaa agttgttaaa aaattaagtg ttataagatt 47820
acttatttgg gcatacctaa gcaagaaaga tacaggcata gagtttgcgg ataatgatag 47880
acaagatata tatactctat ttcaacaaac tggtagaatc gtccatagca atctaacaga 47940
aacgtttaga gattatatct ttcccggaga taagactagc tattgggtgt ggttaaacga 48000
aagtatagct aatgatgcgg atatcgttct taatagacac gccattacca tgtatgataa 48060
aattcttagt tatatatact ctgagataaa acagggacgc gttaataaaa acatgcttaa 48120
gttagtttat atctttgagc ctgaaaaaga tatcagagaa cttctgctag aaatcatata 48180
tgatattcct ggagatatcc tatctattat tgatgcaaaa aacgacgatt ggaaaaaata 48240
ttttattagt ttttataaag ctaattttat taacggtaat acatttatta gtgatagaac 48300
gtttaacgag gacttattca gagttgttgt tcaaatagat cccgaatatt tcgataatga 48360
acgaattatg tctttattct ctacgagtgc tgcggacatt aaacgatttg atgagttaga 48420
tattaataac agttatatat ctaatataat ttatgaggtg aacgatatca cattagatac 48480
aatggatgat atgaagaagt gtcaaatctt taacgaggat acgtcgtatt atgttaagga 48540
atacaataca tacctgtttt tgcacgagtc ggatcccatg gtcatagaga acggaatact 48600
aaagaaactg tcatctataa aatccaagag tagacggctg aacttgttta gcaaaaacat 48660
tttaaaatat tatttagacg gacaattggc tcgtctaggt cttgtgttag atgattataa 48720
aggagacttg ttagttaaaa tgataaacca tcttaagtct gtggaggatg tatccgcatt 48780
cgttcgattt tctacagata aaaaccctag tattcttcca tcgctaatca aaactatttt 48840
agctagttat aatatttcca tcatcgtctt atttcaaagg tttttaagag ataatctata 48900
tcatgtagaa gaattcttgg ataaaagcat ccatctaacc aagacggata agaaatatat 48960
acttcaattg ataagacacg gtagatcata gaacagacca aatatattat taataatttg 49020
tatatacata gatataatta tcacatatta aaaattcaca catttttgat aaatgggaac 49080
tgctgcaaca attcagactc ccaccaaatt aatgaataaa gaaaatgcag aaatgatttt 49140
ggaaaaaatt gttgatcata tagttatgta tattagtgac gaatcaagtg attcagaaaa 49200
taatcctgaa tatattgatt ttcgtaacag atacgaagac tatagatctc tcattataaa 49260
aagtgatcac gagtttgtaa agctatgtaa aaatcatgca gagaaaagtt ctccagaaac 49320
gcaacaaatg attatcaaac acatatacga acaatatctt attccagtat ctgaagtact 49380
attaaaacct ataatgtcca tgggtgacat aattacatat aacggatgta aagacaatga 49440
atggatgcta gaacaactct ctaccctaaa ctttaacaat ctccgcacat ggaactcatg 49500
tagcataggc aatgtaacgc gtctgtttta tacatttttt agttatctga tgaaagataa 49560
actaaatata taagtataat cccattctaa tactttaacc tgatgtatta gcatcttatt 49620
agaatattaa cctaactaaa agacataaca taaaaactca ttacatagtt gataaaaagc 49680
ggtaggatat aaatattatg gctgccaccg ttccgcgttt tgacgacgtg tacaaaaatg 49740
cacaaagaag aattctagat caagaaacat tttttagtag aggtctaagt agaccgttaa 49800
tgaaaaacac atatctattt gataattacg cgtatggatg gataccagaa actgcaattt 49860
ggagtagtag atacgcaaac ttagatgcaa gtgactatta tcccatttcg ttgggattac 49920
ttaaaaagtt cgagtttctc atgtctctat ataaaggtcc tattccagta tacgaagaaa 49980
aagtaaatac tgaattcatt gctaatggat cgttctctgg tagatacgta tcatatcttc 50040
gaaagttttc tgctcttcca acaaacgagt ttattagttt tttgttactg acttccattc 50100
caatctataa tatcttgttc tggtttaaaa atactcagtt tgatattact aaacacacat 50160
tattcagata cgtctataca gataatgcca aacacctggc gttggctagg tatatgcatc 50220
aaacaggaga ctataagcct ttgtttagtc gtctcaaaga gaattatata tttaccggtc 50280
ccgttccaat aggtatcaaa gatataaatc accctaatct tagtagagca agaagtccat 50340
ccgattatga gacattagct aatattagta ctatattgta ctttaccaag tatgatccgg 50400
tattaatgtt tttattgttt tacgtacctg ggtattcaat tactacaaaa attactccag 50460
ccgtagaata tctaatggat aaactgaatc taacaaagag cgacgtacaa ctgttgtaaa 50520
ttattttatg cttcgtaaaa tgtaggtttt gaaccaaaca ttctttcaaa gaatgagatg 50580
cataaaactt tattatccaa tagattgact atttcggacg tcaatcgttt aaagtaaact 50640
tcgtaaaata ttctttgatc actgccgagt ttaaaacttc tatcgataat tgtttcatat 50700
gttttaatat ttacaagttt tttggtccat ggtacattag ccggacaaat atatgcaaaa 50760
taatatcgtt ctccaagttc tatagtttct ggattatttt tattatattc agtaaccaaa 50820
tacatattag ggttatctgc ggatttataa tttgagtgat gcattcgact caacataaat 50880
aattctagag gagacgatct actatcaaat tcggatcgta aatctgtttc taaagaacgg 50940
agaatatcta tacatacctg attagaattc atccgtcctt cagacaacat ctcagacagt 51000
ctggtcttgt atgtcttaat catattctta tgaaacttgg aaacatctct tctagtttca 51060
ctagtacctt tattaattct ctcaggtaca gattttgaat tcgacgatgc cgagtatttc 51120
atcgttgtat atttcttctt cgattgcata atcagattct tatataccgc ctcaaactct 51180
attttaaaat tattaaacaa tactctatta ttaatcagtc gttctaactc ctttgctatt 51240
tctatggact tatctacatc ttgactgtct atctctgtaa acacggagtc ggtatctcca 51300
tacacgctac gaaaacgaaa tctgtaatct ataggcaacg atgttttcac aatcggatta 51360
atatctctat cgtccatata aaatggatta cttaatggat tggcaaaccg taacataccg 51420
ttagataact ctgctccatt tagtaccgat tctagataca agatcattct acgtcctatg 51480
gatgtgcaac tcttagccga agcgtatgag tatagagcac tatttctaaa tcccatcaga 51540
ccatatactg agttggctac tatcttgtac gtatattgca tggaatcata gatggccttt 51600
tcagttgaac tggtagcctg ttttaacatc tttttatatc tggctctctc tgccaaaaat 51660
gttcttaata gtctaggaat ggttccttct atcgatctat cgaaaattgc tatttcagag 51720
atgaggttcg gtagtctagg ttcacaatga accgtaatat atctaggagg tggatatttc 51780
tgaagcaaga gctgattatt tatttcttct tccaatctat tggtactaac aacgacaccg 51840
actaatgttt ccggagatag atttccaaag atacacacat taggatacag actgttataa 51900
tcaaagatta atacattatt actaaacatt ttttgttttg gagcaaatac cttaccgcct 51960
tcataaggaa acttttgttt tgtttctgat ctaactaaga tagttttagt ttccaacaat 52020
agctttaaca gtggaccctt gatgactgta ctcgctctat attcgaatac catggattga 52080
ggaagcacat atgttgacgc acccgcgtct gtttttgttt ctactccata atactcccac 52140
aaatactgac acaaacaagc atcatgaata cagtatctag ccatatctaa agctatgttt 52200
agattataat ccttatacat ctgagctaaa tcaacgtcat cctttccgaa agataattta 52260
tatgtatcat taggtaaagt aggacataat agtacgactt taaatccatt ttcccaaata 52320
tctttacgaa ttactttaca tataatatcc tcatcaacag tcacataatt acctgtggtt 52380
aaaacctttg caaatgcagc ggctttgcct ttcgcgtccg tagtatcgtc accgatgaac 52440
gtcatttctc taactcctct atttaatact ttacccatgc aactgaacgc gttcttggat 52500
atagaatcca atttgtacga atccaatttt tcagattttt gaatgaatga atatagatcg 52560
aaaaatatag ttccattatt gttattaacg tgaaacgtag tattggccat gccgcctact 52620
cccttatgac tagactgatt tctctcataa atacagagat gtacagcttc ctttttgtcc 52680
ggagatctaa agataatctt ctctcctgtt aataactcta gacgattagt aatatatctc 52740
agatcaaagt tatgtccgtt aaaggtaacg acatagtcga acgttagttc caacaattgt 52800
ttagctattc gtaacaaaac tatttcagaa cataaaacta gttctcgttc gtaatccatt 52860
tccattagtg actgtatcct caaacatcct ctatcgacgg cttcttgtat ttcctgttcc 52920
gttaacatct cttcattaat gagcgtaaac aataatcgtt taccacttaa atcgatataa 52980
cagtaacttg tatgcgagat tgggttaata aatacagaag gaaacttctt atcgaagtga 53040
cactctatat ctagaaataa gtacgatctt gggatatcga atctaggtat ttttttagcg 53100
aaacagttac gtggatcgtc acaatgataa catccattgt taatctttgt caaatattgc 53160
tcgtccaacg agtaacatcc gtctggagat atcccgttag aaatataaaa ccaactaata 53220
ttgagaaatt catccatggt ggcattttgt atgctgcgtt tctttggctc ttctatcaac 53280
cacatatctg cgacggagca ttttctatct ttaatatcta gattataact tattgtctcg 53340
tcaatgtcta tagttctcat ctttcccaac ggcctcgcat taaatggagg aggagacaat 53400
gactgatata tttcgtccgt cactacgtaa taaaagtaat gaggaaatcg tataaatacg 53460
gtctcaccat ttcgacatct ggatttcaga tataaaaatc tgttttcacc gtgactttca 53520
aaccaattaa tgcaccgaac atccatttat agaatttaga aatatatttt catttaaatg 53580
aatcccaaac attggggaag agccgtatgg accattattt ttatagtact ttcgcaagcg 53640
ggtttagacg gcaacataga agcgtgtaaa cgaaaactat atactatagt tagcactctt 53700
ccatgtcctg catgtagacg gcacgcgact atcgctatag aggacaataa tgtcatgtct 53760
agcgatgatc tgaattatat ttattatttt ttcatcagat tatttaacaa tttggcatct 53820
gatcccaaat acgcgatcga tgtgacaaag gttaaccctt tataaactta acccattata 53880
aaacttatga ttagtcacga ctgaaataac cgcgtgatta ttttttggta taattctaca 53940
cggcatggtt tctgtgacta tgaattcaac ccccgttaca ttagtgaaat ctttaacaaa 54000
cagcaagggt tcgtcaaaga cataaaactc attgtttaca atcgaaatag accccctatc 54060
acacttaaaa taaaaaatat ccttatcctt taccaccaaa taaaattctg attggtcaat 54120
gtgaatgtat tcacttaaca gttccacaaa tttatttatt aactccgagg cacatacatc 54180
gtcggtattt tttatggcaa actttactct tccagcatcc gtttctaaaa aaatattaac 54240
gagttccatt tatatcatcc aatattattg aaatgacgtt gatggacaaa tgatacaaat 54300
aagaaggtac ggtacctttg tccaccatct cctccaattc atgctctatt ttgtcattaa 54360
ctttaatgta tgaaaacagt acgccacatg cttccatgac agtgtgtaac actttggata 54420
caaaatgttt gacattagta taattgttca agactgtcaa tctataatag atagtagcta 54480
taatatattc tatgatggta ttgaagaaga tgacaacctt ggcatattga tcatttaaca 54540
cagacatggt atcaacagat agcttgaatg aaagagaatc agtaattgga ataagcgtct 54600
tctcgatgga gtgtccgtat accaacatgt ctgatatttt gatgtattcc attaaattat 54660
ttagtttttt ctttttattc tcgttaaaca gcatttctgt caacggaccc caacatcgtt 54720
gaccgattaa gttttgattg atttttccgt gtaaggcgta tctagtcaga tcgtatagcc 54780
tatccaataa tccatcgtct gtgcgtagat cacatcgtac actttttaat tctctataga 54840
agagcgacag acatctggag caattacaga cagcaatttc tttattctct acagatgtaa 54900
gatacttgaa gacattccta tgatgatgca gaattttgga taacacggta ttgatggtat 54960
ctgttaccat aattcctttg atggctgata gtgtcagagc acaagatttc caatctttga 55020
caatttttag caccattatc tttgttttga tatctatatc agacagcatg gtgcgtctga 55080
caacacaagg attaagacgg aaagatgaaa tgattctctc aacatcttca atggatacct 55140
tgctattttt tctggcatta tctatatgtg cgagaatatc ctctagagaa tcagtatcct 55200
ttttgatgat agtggatctc aatgacatgg gacgtctaaa ccttcttatt ctatcaccag 55260
attgcatggt gatttgtctt ctttctttta tcataatgta atctctaaat tcatcggcaa 55320
attgtctata tctaaaatca taatatgaga tgtttacctc tacaaatatc tgttcgtcca 55380
atgttagagt atttacatca gttttgtatt ccaaattaaa catggcaacg gatttaattt 55440
tatattcctc tattaagtcc tcgtcgataa taacagaatg tagataatca tttaatccat 55500
cgtacatggt tggaagatgc tcgttgacaa aatctttaat tgtcttgatg aaggtgggac 55560
tatatctaac atcttgatta ataaaattta taacattgtc cataggatac tttgtaacta 55620
gttttataca catctcttca tcggtaagtt tagacagaat atcgtgaaca ggtggtatat 55680
tatattcatc agatatacga agaacaatgt ccaaatctat attgtttaat atattatata 55740
gatgtagtgt agctcctaca ggaatatctt taactaagtc aatgatttca tcaaccgtta 55800
gatctatttt aaagttaatc atataggcat tgatttttaa aaggtatgta gccttgacta 55860
cattctcatt aattaaccat tccaagtcac tgtgtgtaag aagattatat tctatcataa 55920
gcttgactac atttggtccc gataccatta aagaattctt atgatataag gaaacagatt 55980
ttaggtactc atctactcta caagaatttt ggagagcctt aacgatatca gtgacgttta 56040
ttatttcagg aggaaaaaac ctaacattga gaatatcgga attaatagct tccagataca 56100
gtgattttgg caatagtccg tgtaatccat aatccagtaa cacgagctgg tgcttgctag 56160
acaccttttc aatgtttaat ttttttgaaa taagctttga taaagccttc ctcgcaaatt 56220
ccggatacat gaacatgtcg gcgacatgat taagtattgt tttttcatta tttttatatt 56280
ttctcaacaa gttctcaata ccccaataga tgatagaata tcacccaatg cgtccatgtt 56340
gtctatttcc aacaggtcgc tatatccacc aatagaagtt ttcccaaaaa agattctagg 56400
aacagttcta ccaccagtaa tttgttcaaa atagtcacgc aattcatttt cgggtttaaa 56460
ttctttaata tcgacaattt catacgctcc tcttttgaaa ctaaacttat ttagaatatc 56520
cagtgcattt ctacaaaaag gacatgtata cttgacaaaa attgtcactt tgttattggc 56580
caacctttgt tgtacaaatt cctcggccat tttaatattt aagtgatata aaactatctc 56640
gacttattta actctttagt cgagatatat ggacgcagat agctatatga tagccaacta 56700
cagaaggcaa acgctataaa aaacataatt acgacgagca tatttataaa tatttttatt 56760
cagcattact tgatatagta atattaggca cagtcaaaca ttcaaccact ctcgatacat 56820
taactctctc attttcttta acaaattctg caatatcttc gtaaaaagat tcttgaaact 56880
ttttagaata tctatcgact ctagatgaaa tagcgttcgt caacatacta tgttttgtat 56940
acataaaggc gcccatttta acagtttcta gtgacaaaat gctagcgatc ctaggatcct 57000
ttagaatcac atagattgac gattcgtctc tcttagtaac tctagtaaaa taatcataca 57060
atctagtacg cgaaataata ttatccttga cttgaggaga tctaaacaat ctagttttga 57120
gaacatcgat aagttcatcg ggaatgacat acatactatc tttaatagaa ctcttttcat 57180
ccagttgaat ggattcgtcc ttaaccaact gattaatgag atcttctatt ttatcatttt 57240
ccagatgata tgtatgtcca ttaaagttaa attgtgtagc gcttcttttt agtctagcag 57300
ccaatacttt aacatcacta atatcgatat acaaaggaga tgatttatct atggtattaa 57360
gaattcgttt ttcgacatct gtcaaaacca attccttttt gcctgtatca tccagttttc 57420
catcctttgt aaagaaatta ttttctacta gactattaat aagactgata aggattcctc 57480
cataattgca caatccaaac tttttcacaa aactagactt tacaagatct acaggaatgc 57540
gtacttcagg tttcttagct tgtgattttt tcttttgtgg acattttctt gtgaccaact 57600
catctaccat ttcattgatt ttagcagtga aataagcttt caatgcacgg gcactgatac 57660
tattgaaaac gagttgatct tcaaattccg ccatttaagt tcaccaaaca acttttaaat 57720
acaaatatat caatagtagt agaataagaa ctataaaaaa aataataatt aaccaatacc 57780
aaccccaaca accggtatta ttagttgatg tgactgtttt ctcatcactt agaacagatt 57840
taacaatttc tataaagtct gtcaaatcat cttccggaga ccccataaat acaccaaata 57900
tagcggcgta caacttatcc atttatacat tgaatattgg cttttcttta tcgctatctt 57960
catcatattc atcatcaata tcaacaagtc ccagattacg agccagatct tcttctacat 58020
tttcagtcat tgatacacgt tcactatctc cagagagtcc gataacgtta gccaccactt 58080
ctctatcaat gattagtttc ttgagtgcga atgtaatttt tgtttccgtt ccggatctat 58140
agaaaactac aggtgtgata attgccttgg ccaattgtct ttctctttta ctgagtgatt 58200
ctagttcacc ttctatagat ctgagaatgg atgattctcc agtcgaaaca tattctacca 58260
tggctccgtt taatttgttg atgaagatgg attcatcctt aaatgttttc tctgtaatag 58320
tttccaccga aagactatgc aaagaatttg gaatgcgttc cttgtgctta atgtttccat 58380
agacggcttc tagaagttga tacaacatag gactagccgc ggtaactttt atttttagaa 58440
agtatccatc gcttctatct tgtttagatt tatttttata aagtttagtc tctccttcca 58500
acataataaa agtggaagtc atttgactag ataaactatc agtaagtttt atagagatag 58560
acgaacaatt agcgtattga gaagcattta gtgtaacgta ttcgatacat tttgcattag 58620
atttactaat cgattttgca tactctataa cacccgcaca agtctgtaga gaatcgctag 58680
atgcagtagg tcttggtgaa gtttcaactc tcttcttgat taccttactc atgattaaac 58740
ctaaataatt gtactttgta atataatgat atatattttc actttatctc atttgagaat 58800
aaaaatgttt ttgtttaacc actgcatgat gtacagattt cggaatcaca aaccaccggt 58860
ggttttattt tatccttgtc caatgtgaat tgaatgggag cggatgcggg tttcgtacgt 58920
agatagtaca ttcccgtttt tagaccgaga ctccatccgt aaaaatgcat actcgttagt 58980
ttggaataac tcggatctgc tatatggata ttcatagatt gactttgatc gatgaaggct 59040
cccctgtctg cagccatttt tatgatcgtc ttttgtggaa tttcccaaat agttttataa 59100
actcgcttaa tatcttctgg aaggtttgta ttctgaatgg atccaccatc tgccataatc 59160
ctattcttga tctcatcatt ccataatttt ctctcggtta aaactctaag gagatgcgga 59220
ttaactactt gaaattctcc agacaatact ctccgagtgt aaatattact ggtatacggt 59280
tccaccgact cattatttcc caaaatttga gcagttgatg cagtcggcat aggtgccacc 59340
aataaactat ttctaagacc gtatgttctg attttatctt ttagaggttc ccaattccaa 59400
agatccgacg gtacaacatt ccaaagatca tattgtagaa taccgttact ggcgtacgat 59460
cctacatatg tatcgtatgg tccttccttc tcagctagtt cacaactcgc ctctaatgca 59520
ccgtaataaa tggtttcgaa gatcttctta tttagatctt gtgcttccag gctatcaaat 59580
ggataattta agagaataaa cgcgtccgct aatccttgaa caccaatacc gataggtcta 59640
tgtctcttat tagagatttc agcttctgga ataggataat aattaatatc tataatttta 59700
ttgagatttc tgacaattac tttgaccaca tccttcagtt tgagaaaatc aaatcgccca 59760
tctattacaa acatgttcaa ggcaacagat gccagattac aaacggctac ctcattagca 59820
tccgcatatt gtattatctc agtgcaaaga ttactacact tgatagttcc taaattttgt 59880
tgattactct ttttgttaca cgcatcctta taaagaatga atggagtacc agtttcaatc 59940
tgagattcta taatcgcttt ccagacgact cgagccttta ttatagattt gtatctcctt 60000
tctctttcgt atagtgtata caatcgttcg aactcgtctc cccaaacatt gtccaatcca 60060
ggacattcat ccggacacat caacgaccac tctccgtcat ccttcactcg tttcataaag 60120
agatcaggaa tccaaagagc tataaataga tctctggttc tatgttcctc gtttcctgta 60180
ttctttttaa gatcgaggaa cgccataata tcagaatgcc acggttccaa gtatatggcc 60240
ataactccag gccgtttgtt tcctccctga tctatgtatc tagcggtgtt attataaact 60300
ctcaacattg gaataatacc gtttgatata ccattggtac cggagatata gcttccactg 60360
gcacgaatat tactaattga tagacctatt ccccctgcca ttttagagat taatgcgcat 60420
cgttttaacg tgtcatagat accctctatg ctatcatcga tcatgttaag tagaaaacag 60480
ctagacattt ggtgacgact agttcccgca ttaaataagg taggagaagc gtgcgtaaac 60540
catttttcag aaagtagatt gtacgtctca atagctgagt ctatatccca ttgatgaatt 60600
cctactgcga cacgcattaa catgtgctga ggtctttcaa cgatcttgtt gtttattttc 60660
aacaagtagg atttttccaa agttttaaaa ccaaaatagt tgtatgaaaa gtctcgttcg 60720
taaataataa ccgagttgag tttatcctta tatttgttaa ctatatccat ggtgatactt 60780
gaaataatcg gagaatgttt cccattttta ggattaacat agttgaataa atcctccatc 60840
acttcactaa atagtttttt tgtttccttg tgtagatttg atacggctat tctggcggct 60900
agaatggcat aatccggatg ttgtgtagta caagtggctg ctatttcggc tgccagagtg 60960
tccaattcta ccgttgttac tccattatat attccttgaa taaccttcat agctatttta 61020
ataggatcta tatgatccgt gtttaagcca taacataatt ttctaatacg agacgtgatt 61080
ttatcaaaca tgacattttc cttgtatcca tttcgtttaa tgacaaacat ttttgttggt 61140
gtaataaaaa aattatttaa cttttcatta atagggattt gacgtacgta gcgtacaaaa 61200
tgattgttcc tggtatatag ataaagagtc ctatatattt gaaaatcgtt acggctcgat 61260
taaactttaa tgattgcata gtgaatatat cattaggatt taactccttg actatcaggg 61320
cggcaccaga aattaccatc aaaagcatta atacagttat gcctatcgca gttagaacgg 61380
ttatagcatc caccatttat atctaaaaat tagatcaaag aatatgtgac aaagtcctag 61440
ttgtatattg agaattgaca aaacaatgtt tcttacatat ttttttttta ttagtaaccg 61500
acttaatagt aggaactgga aaactagact tgattattct ataagtatag atacccttcc 61560
aaataatatt ctctttgata aaagttccag aaaatgtaga attttttaaa aagttatctt 61620
ttgctattac caagattgtg tttagacgct tattattaat atgagtgatg aaatccacac 61680
cgcctctaga tatcgccttt atttccacat tagatggtaa atccaatagt gaaactatct 61740
ttttaggaat gtatggactc gcgtttagag gagtgaacgt cttgggcgtc ggaaaggatg 61800
attcgtcaaa cgaataaaca atttcacaaa tggatgttaa tgtattagta ggaaattttt 61860
tgacgctagt ggaattgaag attctaatgg atgatgttct acctatttca tccgataaca 61920
tgttaatttc cgacaccaac ggttttaata tttcgatgat atacggtagt ctctctttcg 61980
gacttatata gcttattcca caatacgagt cattatatac tccaaaaaac aaaataacta 62040
gtataaaatc tgtatcgaat gggaaaaacg aaattatcga cataggtata gaatccggaa 62100
cattgaacgt attaatactt aattcttttt ctgtggtaag taccgatagg ttattgacat 62160
tgtatggttt taaatattct ataacttgag acttgataga tattagtgat gaattgaaaa 62220
ttatttttat caccacgtgt gtttcaggat catcgtcgac gcccgtcaac caaccgaatg 62280
gagtaaaata aatatcatta atatatgctc taaatattag tatttttatt aatcctttga 62340
ttatcatctt ctcgtacgcg aatgattcca tgatcaagag tgatttgaga acatcctccg 62400
gagtattaat gggcttagta aacagtacat cgttgcaata ataaaagtta tccaagttaa 62460
aggatattat gcattcgttt aaagatatca cctcatctga cggagacaat tttttggtag 62520
gttttagaga ctttgaagct acttgtttaa caaagttatt catcgtcgtt tactattcta 62580
tttaattttg tagttaattt atcacatatc acattaattg actttttggt ccacttttcc 62640
atacgtttat attcttttaa tcctgcgtta tccgtttccg ttatatccag tgatagatcg 62700
tgcaggttaa atagaatgct cttaaataat gtcattttct tatccgctaa aaatttaaag 62760
aatgtataaa cctttttcag agatttgaaa ctcttaggtg gtgtcctagt acacaatatc 62820
ataaacaaac taataaacat tccacattca gattccaaca gctgattaac ttctacatta 62880
atacagccta ttttcgctcc aaatgtacat tcgaaaaatc tgaataaaac atcgatgtca 62940
caatttgtat tatccaatac agaatgtctg tgattcgtgt taaaaccatc ggagaaggaa 63000
tagaaataaa aattattata gtggtggaat tcagttggaa tattgcctcc ggagtcataa 63060
aaggatacta aacattgttt tttatcataa attacacatt tccaatgaga caaataacaa 63120
aatccaaaca ttacaaatct agaggtagaa cttttaattt tgtctttaag tatatacgat 63180
aagatatgtt tattcataaa cgcgtcaaat ttttcatgaa tcgctaagga gtttaagaat 63240
ctcatgtcaa attgtcctat ataatccact tcggatccat aagcaaactg agagactaag 63300
ttcttaatac ttcgattgct catccaggct cctctctcag gctctatttt catcttgacg 63360
acctttggat tttcaccagt atgtattcct ttacgtgata aatcatcgat tttcaaatcc 63420
atttgtgaga agtctatcgc cttagatact ttttcccgta gtcgaggttt aaagaaatac 63480
gctaacggta tactagtagg taactcaaag acatcatata tagaatggta acgcgtcttt 63540
aactcgtcgg ttaactcttt cttttgatcg agttcgtcgc tactattggg tctgctcagg 63600
tgccccaact ctactagttc caacatcata ccgataggaa tacaagacac tttgccagcg 63660
gttgtagatt tatcatattt ctccactaca tatccgttac aatttgttaa aaatttagat 63720
acatctatat tgctacataa tccagctagt gaatatatat gacataataa attggtaaat 63780
cctagttctg gtattttact aattactaaa tctgtatatc tttccattta tcatggaaaa 63840
gaatttacca gatatcttct tttttccaaa ctgcgttaat gtattctctt acaaatattc 63900
acaagatgaa ttcagtaata tgagtaaaac ggaacgtgat agtttctcat tggccgtgtt 63960
tccagttata aaacatagat ggcataacgc acacgttgta aaacataaag gaatatacaa 64020
agttagtaca gaagcacgtg gaaaaaaagt atctcctcca tcactaggaa aacccgcaca 64080
cataaaccta accgcgaagc aatatatata cagtgaacac acaataagct ttgaatgtta 64140
tagttttcta aaatgtataa caaatacaga aatcaattcg ttcgatgagt atatattaag 64200
aggactatta gaagctggta atagtttaca gatattttcc aattccgtag gtaaacgaac 64260
agatactata ggtgtactag ggaataagta tccatttagc aaaattccat tggcctcatt 64320
aactcctaaa gcacaacgag agatattttc agcgtggatt tctcatagac ctgtagtttt 64380
aactggagga actggagtgg gtaagacgtc acaggtaccc aagttattgc tttggtttaa 64440
ttatttattt ggtggattct ctactctaga taaaatcact aactttcacg aaagaccagt 64500
cattctatct cttcctagga tagctttagt tagattgcat agcaatacca ttttaaaatc 64560
attgggattt aaggtactag atggatctcc tatttcttta cggtacggat ctataccgga 64620
agaattaata aacaaacaac caaaaaaata tggaattgta ttttctaccc ataagttatc 64680
tctaacaaaa ctatttagtt atggcactct tattatagac gaagttcatg agcatgatca 64740
aataggagat attattatag cagtagcgag aaagcatcat acgaaaatag attctatgtt 64800
tttaatgact gccacgttag aggatgaccg agaacggcta aaagtatttt tacctaatcc 64860
cgcatttata catattcctg gagatacact gtttaaaatt agcgaggtat ttattcataa 64920
taagataaat ccatcttcca gaatggcata catagaagaa gaaaagagaa atttagttac 64980
tgctatacag atgtatactc ctcctgatgg atcatccggt atagtctttg tggcatccgt 65040
tgcacagtgt cacgaatata aatcatattt agaaaaaaga ttaccgtatg atatgtatat 65100
tattcatggt aaggtcttag atatagacga aatattagaa aaagtgtatt catcacctaa 65160
tgtatcgata attatttcta ctccttattt ggaatccagc gttactatac gcaatgttac 65220
acacatttat gatatgggta aagtttttgt ccccgctcct tttggaggat cgcaagaatt 65280
tatttctaaa tctatgagag atcaacgaaa aggaagagta ggaagagtta atcctggtac 65340
atacgtctat ttctatgatc tgtcttatat gaagtctata cagcgaatag attcagaatt 65400
tctacataat tatatattgt acgctaataa gtttaatcta acactccccg aagatttgtt 65460
tataatccct acaaatttgg atattctatg gcgtacaaag gaatatatag actcgttcga 65520
tattagtaca gaaacatgga ataaattatt atccaattat tatatgaaga tgatagagta 65580
tgctaaactt tatgtactaa gtcctattct cgctgaggag ttggataact ttgagaggac 65640
gggagaatta actagtattg tacgagaagc cattttatct ctaaatttac gaattaagat 65700
tttaaatttt aaacataaag atgatgatac gtatatacac ttttgtaaaa tattattcgg 65760
tgtctataac ggaacaaacg ctactatata ttatcataga cctctaacgg gatatatgaa 65820
tatgatttca gatactatat ttgttcctgt agataataac taaaaatcaa actctaatga 65880
ccacatcttt ttttagagat gaaaaatttt ccacatctcc ttttgtagac acgactaaac 65940
attttgcaga aaaaagttta ttagtgttta gataatcgta tacttcatca gtgtagatag 66000
taaatgtgaa cagataaaag gtattcttgc tcaatagatt ggtaaattcc atagaatata 66060
ttaatccttt cttcttgaga tcccacatca tttcaaccag agacgtttta tccaatgatt 66120
tacctcgtac tataccacat acaaaactag attttgcagt gacgtcgtac ctggtattcc 66180
taccaaacaa aattttactt ttagttcttt tagaaaattc taaggtagaa tctctatttg 66240
ccaatatgtc atctatggaa ttaccactag caaaaaatga tagaaatata tattgataca 66300
tcgcagctgg ttttgatcta ctatacttta aaaacgaatc agattccata attgcctgta 66360
tatcatcagc tgaaaaacta tgttttacac gtattccttc ggcatttctt tttaatgata 66420
tatcttgttt agacaatgat aaagttatca tgtccatgag agacgcgtct ccgtatcgta 66480
taaatatttc attagatgtt agacgcttca ttaggggtat acttctataa ggtttcttaa 66540
ttagtccatc atttgttgcg tcaagaacta ctatcggatg ttgttgggta tctctagtgt 66600
tacacatggc cttactaaag tttgggtaaa taactatgat atctctatta attatagatg 66660
catatatttc atttgtcaag gatattagta tcgacttgct atcgtcatta atacgtgtaa 66720
tgtaatcata taaatcatgc gatagccaag gaaaattcaa atagatgttc atcatataat 66780
cgtcgctata attcatatta atactttgac attgactaat ttgtaatata gcctcgccac 66840
gaagaaagct ctcgtattca gtttcatcga taaaggatac cgttaaatat aactggttgc 66900
cgatagtctc atagtctatt aagtggtaag tttcgtacaa atacagaatc cctaaaatat 66960
tatctaatgt tggattaatc tttaccataa ctgtataaaa tggagacgga gtcataacta 67020
ttttaccgtt tgtacttact ggaatagacg aaggaataat ctccggacat gctggtaaag 67080
acccaaatgt ctgtttgaag aaatccaatg ttccaggtcc taatctctta acaaaaatta 67140
cgatattcga tcccgatatc ctttgcattc tatttaccag catatcacga actatattaa 67200
gattatctat catgtctatt ctcccaccgt tatataaatc gcctccgcta agaaacgtta 67260
gtatatccat acaatggaat acttcatttc taaaatagta ttcgttttct aattctttaa 67320
tgtgaaatcg tatactagaa agggaaaaat tatctttgag ttttccgtta gaaaagaacc 67380
acgaaactaa tgttctgatt gcgtccgatt ccgttgctga attaatggat ttacaccaaa 67440
aactcatata acttctagat gtagaagcat tcgctaaaaa attagtagaa tcaaaggata 67500
taagtagatg ttccaacaag tgagcaattc ccaagatttc atctatatca ttctcgaatc 67560
cgaaattaga aattcccaag tagatatcct ttttcatccg atcgttgatg aaaatacgaa 67620
ctttattcgg taagacaatc atttactaag gagtaaaata ggaagtaatg ttcgtatgtc 67680
gttatcatcg tataaattaa aggtgtgttt tttaccatta agtgacatta taattttacc 67740
aatattggaa ttataatata ggtgtatttg cgcactcgcg acggttgatg catcggtaaa 67800
tatagctgta tctaatgttc tagtcggtat ttcatcattt cgctgtctaa taatagcgtt 67860
ttctctatct gtttccatta cagctgcctg aagtttattg gtcggataat atgtaaaata 67920
ataagaaata catacgaata acaaaaataa aataagatat aataaagatg ccatttagag 67980
atctaatttt gtttaacttg tccaaattcc tacttacaga agatgaggaa tcgttggaga 68040
tagtgtcttc cttatgtaga ggatttgaaa tatcttatga tgacttgata acttactttc 68100
cagataggaa ataccataaa tatatttcta aagtatttga acatgtagat ttatcggagg 68160
aattaagtat ggaattccat gatacaactc tgagagattt agtctatctt agattgtaca 68220
agtattccaa gtgtatacgg ccgtgttata aattaggaga taatctaaaa ggcatagttg 68280
ttataaagga caggaatatt tatattagag aagcaaatga tgacttgata gaatatctcc 68340
tcaaggaata cactcctcag atttatacat attctaatga gcgcgtcccc ataactggtt 68400
caaaattaat tctttgtgga ttttctcaag ttacatttat ggcgtataca acgtcgcata 68460
taacaacaaa taaaaaggta gatgttctcg tttccaaaaa atgtatagat gaactagtcg 68520
atccaataaa ttatcaaata cttcaaaatt tatttgataa aggaagcgga acaataaaca 68580
aaatactcag gaagatattt tattcggtaa ccggtggcca aactccataa tttgcttttt 68640
ctatttcgga ttttagaatt tccaaattca ccagcgattt atcggttttg gtgaaatcca 68700
aggatttatt aatgtccaca aatgccattt gttttgtctg tggattgtat ttgaaaatgg 68760
aaacgatgta gttagataga tgcgctgcaa agtttcctat tagggttccg cgctttacgt 68820
cacccagcat acttgaatca ccatccttta aaaaaaatga taagatatca acatggagta 68880
tatcatactc ggattttaat tcttctactg catcactgac attttcacaa atactacaat 68940
acggtttacc gaaaataatc agtacgttct tcatttatgg gtatcaaaaa cttaaaatcg 69000
ttactgctgg aaaataaatc actgacgata ttagatgata atttatacaa agtatacaat 69060
ggaatatttg tggatacaat gagtatttat atagccgtcg ccaattgtgt cagaaactta 69120
gaagagttaa ctacggtatt cataaaatac gtaaacggat gggtaaaaaa gggagggcat 69180
gtaacccttt ttatcgatag aggaagtata aaaattaaac aagacgttag agacaagaga 69240
cgtaaatatt ctaaattaac caaggacaga aaaatgctag aattagaaaa gtgtacatcc 69300
gaaatacaaa atgttaccgg atttatggaa gaagaaataa aggcagaaat gcaattaaaa 69360
atcgataaac tcacatttca aatatattta tctgattctg ataacataaa aatatcattg 69420
aatgagatac taacacattt caacaataat gagaatgtta cattatttta ttgtgatgaa 69480
cgagacgcag aattcgttat gtgtctcgag gctaaaacac atttctctac cacaggagaa 69540
tggccgttga taataagtac cgatcaggat actatgctat ttgcatctac tgataatcat 69600
cctaagatga taaaaaactt aactcaactg tttaaatttg ttccctcggc agaggataac 69660
tatttagcaa aattaacggc gttagtgaat ggatgtgatt tctttcctgg actctatggg 69720
gcatctataa cacccaccaa cttaaacaaa atacaattgt ttagtgattt tacaatcgat 69780
aatatagtca ctagtttggc aattaaaaat tattatagaa agactaactc taccgtagac 69840
gtgcgtaata ttgttacgtt tataaacgat tacgctaatt tagacgatgt ctactcgtat 69900
gttcctcctt gtcaatgcac tgttcaagaa tttatatttt ccgcattaga tgaaaaatgg 69960
aacaatttta aatcatctta tttagagacc gttccgttac cctgccaatt aatgtatgca 70020
ttagaaccac gcaaggagat tgatgtttca gaagttaaaa ctttatcatc ttatatagat 70080
ttcgaaaata ctaaatcaga tatcgatgtt ataaaatcta tatcttcgat cttcggatat 70140
tctaacgaaa actgtaacac tatagtgttc ggcatctata aggataattt actactgagt 70200
ataaatagtt cattttactt taacgatagt ctgttaataa ccaatactaa aagtgataat 70260
ataataaata taggttacta gattaaaaat ggtgttccaa ctcgtgtgct ctacatgcgg 70320
caaagatatt tctcacgaac gatataaatt gattatacga aaaaaatcat taaaggatgt 70380
actcgtcagt gtaaagaacg aatgttgtag gttaaaatta tctacacaaa tagaacctca 70440
acgtaactta acagtgcaac ctctattgga tataaactaa tatggatccg gttaatttta 70500
tcaagacata tgcgcctaga ggttctatta tttttattaa ttataccatg tcattaacaa 70560
gtcatttgaa tccatcgata gaaaaacatg tgggtattta ttatggtacg ttattatcgg 70620
aacacttggt agttgaatct acctatagaa aaggagttcg aatagtccca ttggatagtt 70680
tttttgaagg atatcttagt gcaaaagtat acatgttaga gaatattcaa gttatgaaaa 70740
tagcagctga tacgtcatta actttattgg gtattccgta tggatttggt catgatagaa 70800
tgtattgttt taaattggta gctgaatgtt ataaaaatgc cggtattgat acatcgtcta 70860
aacgaatatt aggtaaagat atttttctga gccaaaactt cacagatgat aatagatgga 70920
taaagatata tgattctaat aatttaacat tttggcaaat tgattacctt aaagggtgag 70980
ttaatatgca taactactcc tccgttgttt tttccctcgt tctttttctt aacgttgttt 71040
gccatcactc tcataatgta aagatattct aaaatggtaa acttttgcat atcggacgca 71100
gaaattggta taaatgttgt aattgtatta tttcccgtca atggactagt cacagctcca 71160
tcagttttat atcctttaga gtatttctca ctcgtgtcta acattctaga gcattccatg 71220
atctgtttat cgttgatatt ggccggaaag atagattttt tattttttat tatattacta 71280
ttggcaattg tagatataac ttctggtaaa tatttttcta ccttttcaat ctcttctatt 71340
ttcaagccgg ctatatattc tgctatattg ttgctagtat caataccttt tctggctaag 71400
aagtcatatg tggtattcac tatatcagtt ttaactggta gttccattag cctttccact 71460
tctgcagaat aatcagaaat tggttcttta ccagaaaatc cagctactat aataggctca 71520
ccgatgatca ttggcaaaat cctatattgt accagattaa tgagagcata tttcatttcc 71580
aataattctg ctagttcttg agacattgat ttatttgatg aatctagttg gttctctaga 71640
tactctacca tttctgccgc atacaataac ttgttagata aaatcagggt tatcaaagtg 71700
tttagcgtgg ctagaatagt gggcttgcat gtattaaaga atgcggtagt atgagtaaac 71760
cgttttaacg aattatatag tctccagaaa tctgtggcgt tacatacatg agccgaatga 71820
catcgaagat tgtccaatat ttttaatagc tgctctttgt ccattatttc tatatttgac 71880
tcgcaacaat tgtagatacc attaatcacc gattcctttt tcgatgccgg acaatagcac 71940
aattgtttag ctttggactc tatgtattca gaattaatag atatatctct taatacagat 72000
tgcactatac attttgaaac tatgtcaaaa attgtagaac gacgctgttc tgcagccatt 72060
taactttaaa taatttacaa aaatttaaaa tgagcatccg tataaaaatc gataaactgc 72120
gccaaattgt ggcatatttt tcagagttca gtgaagaagt atctataaat gtagactcga 72180
cggatgagtt aatgtatatt tttgccgcct tgggcggatc tgtaaacatt tgggccatta 72240
tacctctcag tgcatcagtg ttctaccgcg gagccgaaaa cattgtgttt aatcttcctg 72300
tgtccaaggt aaaatcgtgt ttgtgtagtt ttcacaatga tgccatcata gatatagaac 72360
ctgatctgga aaataatcta gtaaaacttt ctagttatca tgtagtaagt gtcgattgta 72420
acaaggaact gatgcctatt aggacagata ctactatttg tctaagtata gatcaaaaga 72480
aatcttacgt gtttaatttt cacaagtatg aagaaaaatg ttgtggtaga accgtcattc 72540
atttagaatg gttgttgggc tttatcaagt gtattagtca gcatcagcat ttggctatta 72600
tgtttaaaga tgacaatatt attatgaaga ctcctggtaa tactgatgcg ttttccaggg 72660
aatattctat gactgaatgt tctcaagaac tacaaaagtt ttctttcaaa atagctatct 72720
cgtctctcaa caaactacga ggattcaaaa agagagtcaa tgtttttgaa actagaatcg 72780
taatggataa tgacgataac attctaggaa tgttgttttc ggatagagtt caatccttta 72840
agatcaacat ctttatgacg tttttagatt aatactttca atgagataaa tatgggtggc 72900
ggagtaagtg ttgagctccc taaacgggat ccgcctccgg gagtacccac tgatgagatg 72960
ttattaaacg tggataaaat gcatgacgtg atagctcccg ctaagctttt agaatatgtg 73020
catataggac cactagcaaa agataaagag gataaagtaa agaaaagata tccagagttt 73080
agattagtca acacaggacc cggtggtctt tcggcattgt taagacaatc gtataatgga 73140
accgcaccca attgctgtcg cacttttaat cgtactcatt attggaagaa ggatggaaag 73200
atatcagata agtatgaaga gggtgcagta ttagaatcgt gttggccaga cgttcacgac 73260
accggaaaat gcgatgttga tttattcgac tggtgtcagg gggatacgtt cgatagaaac 73320
atatgccatc agtggatcgg ttcagccttt aataggagta atagaactgt agagggtcaa 73380
caatcgttaa taaatctgta taataagatg caaacattat gtagtaaaga tgctagtgta 73440
ccaatatgtg aatcattttt gcatcattta cgcgcacaca atacagaaga tagcaaagag 73500
atgatcgatt atattctaag acaacagtct gcggacttta aacagaaata tatgagatgt 73560
agttatccca ctagagataa gttagaagag tcattaaaat atgcggaacc tcgagaatgt 73620
tgggatccag agtgttcgaa tgccaatgtt aatttcttgc taacacgtaa ttataataat 73680
ttaggacttt gcaatattgt acgatgtaat actagcgtga acaacttaca gatggataaa 73740
acttcctcat taagattgtc atgtggatta agcaatagtg atagattttc tactgttccc 73800
gtcaatagag caaaagtagt tcaacataat attaaacact cgttcgacct aaaattgcat 73860
ttgatcagtt tattatctct cttggtaata tggatactaa ttgtagctat ttaaatgggt 73920
gccgcggcaa gcatacagac gacggtgaat acactcagcg aacgtatctc gtctaaatta 73980
gaacaagaag cgaatgctag tgctcaaaca aaatgtgata tagaaatcgg aaatttttat 74040
atccgacaaa accatggatg taacctcact gttaaaaata tgtgctctgc ggacgcggat 74100
gctcagttgg atgctgtgtt atcagccgct acagaaacat atagtggatt aacaccggaa 74160
caaaaagcat acgtgccagc tatgtttact gctgcgttaa acattcagac gagtgtaaac 74220
actgttgtta gagattttga aaattatgtg aaacagactt gtaattctag cgcggtcgtc 74280
gataacaaat taaagataca aaacgtaatc atagatgaat gttacggagc cccaggatct 74340
ccaacaaatt tggaatttat taatacagga tctagcaaag gaaattgtgc cattaaggcg 74400
ttgatgcaat tgacgactaa ggccactact caaatagcac ctaaacaagt tgctggtaca 74460
ggagttcagt tttatatgat tgttatcggt gttataatat tggcagcgtt gtttatgtac 74520
tatgccaagc gtatgttgtt cacatccacc aatgataaaa tcaaacttat tttagccaat 74580
aaggaaaacg tccattggac tacttacatg gacacattct ttagaacttc tccgatggtt 74640
attgctacca cggatatgca aaactgaaaa tatattgata atattttaat agattaacat 74700
ggaagttatc actgatcgtc tagacgatat agtgaaacaa aatatagcgg atgaaaaatt 74760
tgtagatttt gttatacacg gtctagagca tcaatgtcct gctatacttc gaccattaat 74820
taggttgttt attgatatac tattatttgt tatagtaatt tatattttta cggtacgtct 74880
agtaagtaga aattatcaaa tgttgttggc gttggtggcg ctagtcatca cattaactat 74940
tttttattac tttatactat aatagtacta gactgacttc taacaaacat ctcacctgcc 75000
ataaataaat gcttgatatt aaagtcttct atttctaaca ctattccatc tgtggaaaat 75060
aatactctga cattatcgct aattgacaca tcggtgagtg atatgcctat aaagtaataa 75120
tcttctttgg gcacatatac cagtgtacca ggttctaaca acctatttac tggtgctcct 75180
atagcatact ttttctttac cttgagaata tccatcgttt gcttggtcaa tagcgatatg 75240
tgatttttta tcaaccactc gaaaaagtaa ttggagtgtt catatcctct acgggctatt 75300
gtctcatggc cgtgtatgaa atttaagtaa cacgactgtg gtagatttgt tctatagagc 75360
cggttgccgc aaatagatag aactaccaat atgtctgtac aaatgttaaa cattaattga 75420
ttaacagaaa aaacaatgtt cgttctggga atagaaacca gatcaaaaca aaattcgtta 75480
gaatatatgc cacgtttata cattgaatat aaaataacta cagtttgaaa aataacagta 75540
tcatttaaac atttaacttg cggggttaat ctcacaactt tactgttttt gaactgttca 75600
aaatatagca tagatccgtg agaaatacgt ttagccgcct ttaatagagg aaatcccacc 75660
gcctttctgg atctcaccaa cgacgatagt tctgaccagc aactcatttc ttcatcatcc 75720
acctgtttta acatataata ggcaggagat agatatccgt cattgcaata ttccttctcg 75780
taggcacaca atctaatatt gataaaatct ccattctctt ctctgcattt attatcttgt 75840
ttcggtggct gattaggctg tagtcttggt ttaggctttg gtatatcgtt gttgaatcta 75900
ttttggtcat taaatctttc atttcttcct ggtatatttt tatcacctcg tttggttgga 75960
tttttgtcta tattatcgtt tgtaacatcg gtacgggtat tcatttatca caaaaaaaac 76020
ttctctaaat gagtctactg ctagaaaacc tcatcgaaga agataccata ttttttgcag 76080
gaagtatatc tgagtatgat gatttacaaa tggttattgc cggcgcaaaa tccaaatttc 76140
caagatctat gctttctatt tttaatatag tacctagaac gatgtcaaaa tatgagttgg 76200
agttgattca taacgaaaat atcacaggag caatgtttac cacaatgtat aatataagaa 76260
acaatttggg tctaggagat gataaactaa ctattgaagc cattgaaaac tatttcttgg 76320
atcctaacaa tgaagttatg cctcttatta ttaataatac ggatatgact gccgtcattc 76380
ctaaaaaaag tggtaggaga aagaataaga acatggttat cttccgtcaa ggatcatcac 76440
ctatcttgtg tattttcgaa actcgtaaaa agattaatat ttataaagaa aatatggaat 76500
ccgcgtcgac tgagtataca cctatcggag acaacaaggc tttgatatct aaatatgcgg 76560
gaattaatgt cctgaatgtg tattctcctt ccacatccat gagattgaat gccatttacg 76620
gattcaccaa taaaaataaa ctagagaaac ttagtactaa taaggaacta gaatcgtata 76680
gttctagccc tcttcaagaa cccattaggt taaatgattt tctgggacta ttggaatgtg 76740
ttaaaaagaa tattcctcta acagatattc cgacaaagga ttgattacta taaatggaga 76800
atgttcctaa tgtatacttt aatcctgtgt ttatagagcc cacgtttaaa cattctttat 76860
taagtgttta taaacacaga ttaatagttt tatttgaagt attcgttgta ttcattctaa 76920
tatatgtatt ttttagatct gaattaaata tgttctttat gcctaaacga aaaatacccg 76980
atcctattga tagattacga cgtgctaatc tagcgtgtga agacgataaa ttaatgatct 77040
atggattacc atggatgaca actcaaacat ctgcgttatc aataaatagt aaaccgatag 77100
tgtataaaga ttgtgcaaag cttttgcgat caataaatgg atcacaacca gtatctctta 77160
acgatgttct tcgcagatga tgattcattt tttaagtatt tggctagtca agatgatgaa 77220
tcttcattat ctgatatatt gcaaatcact caatatctag actttctgtt attattattg 77280
atccaatcaa aaaataaatt agaagccgtg ggtcattgtt atgaatctct ttcagaggaa 77340
tacagacaat tgacaaaatt cacagacttt caagatttta aaaaactgtt taacaaggtc 77400
cctattgtta cagatggaag ggtcaaactt aataaaggat atttgttcga ctttgtgatt 77460
agtttgatgc gattcaaaaa agaatcctct ctagctacca ccgcaataga tcctattaga 77520
tacatagatc ctcgtcgtga tatcgcattt tctaacgtga tggatatatt aaagtcgaat 77580
aaagtgaaca ataattaatt ctttattgtc atcatgaacg gcggacatat tcagttgata 77640
atcggcccca tgttttcagg taaaagtaca gaattaatta gacgagttaa acgttatcaa 77700
atagctcaat ataaatgcgt gactataaaa tattctaacg ataatagata cggaacggga 77760
ctatggacgc atgataagaa taattttgaa gcattggaag caactaaact atgcgatgtt 77820
ttggaattaa ttacagattt ctccgtgata ggtatcgatg aaggacagtt ctttccagac 77880
attgttgaat tctgtgagcg tatggcaaac gaaggaaaaa tagttatagt agccgcactc 77940
gatgggacat ttcaacgtaa accgtttaat aatattttga atcttattcc attatctgaa 78000
atggtggtaa aactaactgc tgtgtgtatg aaatgcttta aggaggcttc cttttctaaa 78060
cgattgggtg aggaaaccga gataaaaata ataggaggta atgatatgta tcaatcggtg 78120
tgtagaaagt gttacatcga ctcataatat tatatttttt atctaaaaaa ctaaaaataa 78180
acattgatta aattttaata taatacttaa aaatggatgt tgtgtcgtta gataaaccgt 78240
ttatgtattt tgaggaaatt gataatgagt tagattacga accagaaagt gcaaatgagg 78300
tcgcaaaaaa actgccgtat caaggacagt taaaactatt actaggagaa ttattttttc 78360
ttagtaagtt acagcgacac ggtatattag atggtgccac cgtagtgtat ataggatctg 78420
ctcccggtac acatatacgt tatttgagag atcatttcta taatttagga gtgatcatca 78480
aatggatgct aattgacggc cgccatcatg atcctatttt aaatggattg cgtgatgtga 78540
ctctagtgac tcggttcgtt gatgaggaat atctacgatc catcaaaaaa caactgcatc 78600
cttctaagat tattttaatt tctgatgtga gatccaaacg aggaggaaat gaacctagta 78660
cggcggattt actaagtaat tacgctctac aaaatgtcat gattagtatt ttaaaccccg 78720
tggcgtctag tcttaaatgg agatgcccgt ttccagatca atggatcaag gacttttata 78780
tcccacacgg taataaaatg ttacaacctt ttgctccttc atattcagct gaaatgagat 78840
tattaagtat ttataccggt gagaacatga gactgactcg agttaccaaa ttagacgctg 78900
taaattatga aaaaaagatg tactacctta ataagatcgt ccgtaacaaa gtagttgtta 78960
actttgatta tcctaatcag gaatatgact attttcacat gtactttatg ctgaggaccg 79020
tgtactgcaa taaaacattt cctactacta aagcaaaggt actatttcta caacaatcta 79080
tatttcgttt cttaaatatt ccaacaacat caactgaaaa agttagtcat gaaccaatac 79140
aacgtaaaat atctagcaaa aattctatgt ctaaaaacag aaatagcaag agatccgtac 79200
gcggtaataa atagaaacgt gctactgaga tatactaccg atatagagta taatgattta 79260
gttactttaa taaccgttag acataaaatt gattctatga aaactgtgtt tcaggtattt 79320
aacgaatcat ccataaatta tactccggtt gatgatgatt atggagaacc aatcattata 79380
acatcgtatc ttcaaaaagg tcataacaag tttcctgtaa attttctata catagatgtg 79440
gtaatatctg acttatttcc tagctttgtt agactagata ctacagaaac taatatagtt 79500
aatagtgtac tacaaacagg tgatggtaaa aagactcttc gtcttcccaa aatgttagag 79560
acggaaatag ttgtcaagat tctctatcgc cctaatatac cattaaaaat tgttagattt 79620
ttccgcaata acatggtaac tggagtagag atagccgata gatctgttat ttcagtcgct 79680
gattaatcaa ttagtagaga tgagataaga acattataat aatcaataat atatcttata 79740
tcttatatct tatatcttat atcttgttta gaaaaatgct aatattaaaa tagctaacgc 79800
tagtaatcca atcggaagcc atttgatatc tataataggg tatctaattt cctgatttaa 79860
atagcggaca gctatattct cggtagctac tcgtttggaa tcacaaacat tatttacatc 79920
taatttacta tctgtaatgg aaacgtttcc caatgaaatg gtacaatccg atacattgca 79980
ttttgttata ttttttttta aagaggctgg taacaacgca tcgcttcgtt tacatggctc 80040
gtaccaacaa taatagggta atcttgtatc tattcctatc cgtactatgc ttttatcagg 80100
ataaatacat ttacatcgta tatcgtcttt gttagcatca cagaatgcat aaatttgttc 80160
gtccgtcatg ataaaaattt aaagtgtaaa tataactatt atttttatag ttgtaataaa 80220
aagggaaatt tgattgtata ctttcggttc tttaaaagaa actgacttga taaaaatggc 80280
tgtaatctct aaggttacgt atagtctata tgatcaaaaa gagattaatg ctacagatat 80340
tatcattagt catgttaaaa atgacgacga tatcggtacc gttaaagatg gtagactagg 80400
tgctatggat ggggcattat gtaaaacttg tgggaaaacg gaattggaat gtttcggtca 80460
ctggggtaaa gtaagtattt ataaaactca tatagttaag cctgaattta tttcagaaat 80520
tattcgttta ctgaatcata tatgtattca ctgcggatta ttgcgttcac gagaaccgta 80580
ttccgacgat attaacctaa aagagttatc gggacacgct cttaggagat taaaggataa 80640
aatattatcc aagaaaaagt catgttggaa cagcgaatgt atgcaaccgt atcaaaaaat 80700
tactttttca aagaaaaagg tttgtttcgt caacaagttg gatgatatta acgttcctaa 80760
ttctctcatc tatcaaaagt taatttctat tcatgaaaag ttttggccat tattagaaat 80820
tcatcaatat ccagctaact tattttatac agactacttt cccatccctc cgctgattat 80880
tagaccggct attagttttt ggatagatag tatacccaaa gaaaccaatg aattaactta 80940
cttattaggt atgatcgtta agaattgtaa cttgaatgct gatgaacagg ttatccagaa 81000
ggcggtaata gaatacgatg atattaaaat tatttctaat aacactacca gtatcaattt 81060
atcatatatc acatccggca aaaataatat gattagaagt tatatcgtcg cccggcgaaa 81120
agatcagacc gctagatctg taattggtcc cagtacatct atcaccgtta atgaggtagg 81180
aatgcccgca tatattagaa atacacttac agaaaagata tttgttaatg cctttacagt 81240
ggataaagtt aaacaactat tagcgtcaaa ccaagttaaa ttttacttta ataaacgatt 81300
aaaccaatta acaagaatac gccaaggaaa gtttatcaaa aataaaatac atttattgcc 81360
tggtgattgg gtagaagtag ctgttcaaga atatacaagt attatttttg gaagacagcc 81420
gtctctacat agatacaacg tcatcgcttc atctatcaga gctaccgaag gagatactat 81480
caaaatatct cccggaattg ccaactctca aaatgctgat ttcgacgggg atgaggaatg 81540
gatgatatta gaacaaaatc ctaaagctgt aattgaacaa agtattctta tgtatccgac 81600
gacgttactc aaacacgata ttcatggagc ccccgtttat ggatctattc aagatgaaat 81660
cgtagcagcg tattcattgt ttaggataca agatctttgt ttagatgaag tattgaacat 81720
cttggggaaa tatggaagag agttcgatcc taaaggtaaa tgtaaattca gcggtaaaga 81780
tatctatact tacttgatag gtgaaaagat taattatccg ggtctcttaa aggatggtga 81840
aattattgca aacgacgtag atagtaattt tgttgtggct atgaggcatc tgtcattggc 81900
tggactctta tccgatcata agtcgaacgt ggaaggtatc aactttatta tcaagtcatc 81960
ttatgttttt aagagatatc tatctattta cggttttggg gtgacattca aagatctgag 82020
accaaattcg acgttcacta ataaattgga ggccatcaac gtagaaaaaa tagaacttat 82080
caaagaagca tacgccaaat atctcaacga tgtaagagac gggaaaatag ttccattatc 82140
taaagcttta gaggcggact atgtggaatc catgttatcc aacttgacaa atcttaatat 82200
ccgagagata gaagaacata tgagacaaac gctgatagat gatccagata ataacctcct 82260
gaaaatggcc aaagcgggtt ataaagtaaa tcctacagaa ctaatgtata ttctaggtac 82320
gtatggacaa caaaggattg atggtgaacc agcagagact cgagtattgg gtagagtctt 82380
accttactat cttccagact ctaaggatcc agaaggaaga ggttacattc ttaattcttt 82440
aacaaaagga ttaacgggtt ctcaatatta cttttcgatg ctggttgcaa gatctcaatc 82500
tactgatatc gtctgtgaaa catcacgtac cggaacactg gctagaaaaa tcattaaaaa 82560
gatggaggat atggtggtcg acggatacgg acaagtagtt ataggtaata cgctcatcaa 82620
gtacgccgcc aattatacca aaattctagg ctcagtatgt aaacctgtag atcttatcta 82680
tccagatgag tccatgactt ggtatttgga aattagtgct ctgtggaata aaataaaaca 82740
gggattcgtt tactctcaga aacagaaact tgcaaagaag acattggcgc cgtttaattt 82800
cctagtattc gtcaaaccca ccactgagga taatgctatt aaggttaagg atctgtacga 82860
tatgattcat aacgtcattg atgatgtgag agagaaatac ttctttacgg tatctaatat 82920
agattttatg gagtatatat tcttgacgca tcttaatcct tctagaatta gaattacaaa 82980
agaaacggct atcactatct ttgaaaagtt ctatgaaaaa ctcaattata ctctaggtgg 83040
tggaactcct attggaatta tttctgcaca ggtattgtct gagaagttta cacaacaagc 83100
cctgtccagt tttcacacta ctgaaaaaag tggtgccgtc aaacaaaaac ttggtttcaa 83160
cgagtttaat aacttgacta atttgagtaa gaataagacc gaaattatca ctctggtatc 83220
cgatgatatc tctaaacttc aatctgttaa gattaatttc gaatttgtat gtttgggaga 83280
attaaatcca gacatcactc ttcgaaaaga aacagatagg tatgtagtag atataatagt 83340
caatagatta tacatcaaga gagcagaaat taccgaatta gtcgtcgaat atatgattga 83400
acgatttatc tcctttagcg tcattgtaaa ggaatggggt atggaaacat tcattgagga 83460
tgaggataat attagattta ctgtctacct aaatttcgtt gaaccggaag aattgaatct 83520
tagtaagttt atgatggttc ttccgggtgc cgccaacaag ggcaagatta gtaaattcaa 83580
gattcctatc tctgactata cgggatatga cgacttcaat caaacaaaaa agctcaataa 83640
gatgactgta gaactcatga atctaaaaga attgggttct ttcgatttgg aaaacgtcaa 83700
cgtgtatcct ggagtatgga atacatacga tatcttcggt atcgaggccg ctcgtgaata 83760
cttgtgcgaa gccatgttaa acacctatgg agaagggttc gattatctgt atcagccttg 83820
tgatcttctc gctagtttac tatgtgctag ttacgaacca gaatcagtga ataaattcaa 83880
gttcggcgca gctagtactc ttaagagagc tacgttcgga gacaataaag cattgttaaa 83940
cgcggctctt cataaaaagt cagaacctat taacgataat agtagctgcc acttttttag 84000
caaggtccct aatataggaa ctggatatta caaatacttt atcgacttgg gtcttctcat 84060
gagaatggaa aggaaactat ctgataagat atcttctcaa aagatcaagg aaatggaaga 84120
aacagaagac ttttaattct tatcaataac atatttttct atgatctgtc ttttaaacga 84180
tggattttcc acaaatgcgc ctctcaagtc cctcatagaa tgatacacgt ataaaaaata 84240
tagcataggc aatgactcct tatttttaga cattagatat gccaaaatca tagccccgct 84300
tctatttact cccgcagcac aatgaaccaa cacgggctcg tttcgttgat cacatttaga 84360
taaaaaggcg gttacgtcgt caaaatattt actaatatcg gtagttgtat catctaccaa 84420
cggtatatga ataatattaa tattagagtt aggtaatgta tatttatcca tcgtcaaatt 84480
taaaacatat ttgaacttaa cttcagatga tggtgcatcc atagcatttt tataatttcc 84540
caaatacaca ttattggtta cccttgtcat tatagtggga gatttggctc tgtgcatatc 84600
tccagttgaa cgtagtagta agtatttata caaacttttc ttatccattt ataacgtaca 84660
aatggataaa actactttat cggtaaacgc gtgtaattta gaatacgtta gagaaaaggc 84720
tatagtaggc gtacaagcag ccaaaacatc aacacttata ttctttgtta ttatattggc 84780
aattagtgcg ctattactct ggtttcagac gtctgataat ccagtcttta atgaattaac 84840
gagatatatg cgaattaaaa atacggttaa cgattggaaa tcattaacgg atagcaaaac 84900
aaaattagaa agtgatagag gtagacttct agccgctggt aaggatgata tattcgaatt 84960
caaatgtgtg gatttcggcg cctattttat agctatgcga ttggataaga aaacatatct 85020
gccgcaagct attaggcgag gtactggaga cgcgtggatg gttaaaaagg cggcaaaggt 85080
cgatccatct gctcaacaat tttgtcagta tttgataaaa cacaagtcta ataatgttat 85140
tacttgtggt aatgagatgt taaatgaatt aggttatagc ggttatttta tgtcaccgca 85200
ttggtgttcc gattttagta atatggaata gtgttagata aatgcggtaa cgaatgttcc 85260
tgtaaggaac cataacagtt tagatttaac gttaaagatg agcataaaca taataaacaa 85320
aattacaatc aaacctataa cattaatatc aaacaatcca aaaaatgaaa tcagtggagt 85380
agtaaacgcg tacataactc ctggataacg tttagtagct gccgttccta ttctagacca 85440
aaaattcggt ttcatgtttt cgaaacggtg ttctgcaaca agtcggggat cgtgttctac 85500
atatttggcg gcattatcca gtatctgcct attgatcttc atttcgtttt caattctggc 85560
tatttcaaaa taaaatcccg atgatagacc tccagacttt ataatttcat ctacgatgtt 85620
cagcgccgta gtaactctaa taatataggc tgataagcta acatcatacc ctcctgtata 85680
tgtgaatatg gcatgatttt tgtccattac aagctcggtt ttaactttat tgcctgtaat 85740
aatttctctc atctgtagga tatctatttt tttgtcatgc attgccttca agacgggacg 85800
aagaaacgta atatcctcaa taacgttatc gttttctaca ataactacat attctacctt 85860
tttattttct aactcggtaa aaaaattaga atcccatagg gctaaatgtc tagcgatatt 85920
tcttttcgtt tcctctgtac acatagtgtt acaaaaccct gaaaagaagt gagtatactt 85980
gtcatcattt ctaatgtttc ctccagtcca ctgtataaac gcataatcct tgtaatgatc 86040
tggatcatcc ttgactacca caacatttct tttttctggc ataacttcgt tgtcctttac 86100
atcatcgaac ttctgatcat taatatgctc atgaacatta ggaaatgttt ctgatggaag 86160
tctatcaata actggcacaa caataacagg agttttcgcc gccgccattt agttattgaa 86220
attaatcata tacaactctt taatacgagt tatattttcg tctatccatt gtttcacatt 86280
tacatatttc gacaaaaaga tataaaatgc gtattccaat gcttctctgt ttaatgaatt 86340
actaaaatat acaaacacgt cactgtctgg caataaatga tatcttagaa tattgtaaca 86400
atttattttg tattgcacat gttcgtgatc tatgagttct tcttcgaatg gcataggatc 86460
tccgaatctg aaaacgtata aataggagtt agaataataa tatttgagag tattggtaat 86520
atataaactc tttagcggta taattagttt ttttctctca atttctattt ttagatgtga 86580
tggaaaaatg actaattttg tagcattagt atcatgaact ctaatcaaaa tcttaatatc 86640
ttcgtcacac gttagctctt tgaagttttt aagagatgca tcagttggtt cgaccgatgg 86700
agtaggtgca acaatttttt gttcgatgta tgtatgtact ggagccattg ttttaactat 86760
aatggtgctt gtatcgaaaa actttaatgc agatagcgga agctcttcgc cgcgactttc 86820
tacatcgtaa ttgggttcta acgccgatct ctgaatggat actagttttc taagttctaa 86880
tgtgattctc tgaaaatgta aatccaattc ctccggcatt atagatgtgt atacatcggt 86940
aaataaaact atagtatcca acgatccctt ctcgcaaatt ctagtcttaa ccaaaaaatc 87000
gtatataacc acggagatgg cgtatttaag agtggattct tctaccgttt tgttcttgga 87060
tgtcatatag gaaactataa agtccgcact actgttaaga atgattacta acgcaactat 87120
atagttcaaa ttaagcattt tggaaacata aaataactct gtagacgata cttgactttc 87180
gaataagttt gcagacaaac gaagaaagaa cagacctctc ttaatttcag aagaaaactt 87240
tttttcgtat tcctgacgtc tagagtttat atcaataaga aagttaagaa ttagtcggtt 87300
aatgttgtat ttcattaccc aagtttgaga tttcataata ttatcaaaag acatgataat 87360
attaaagata aagcgctgac tatgaacgaa atagctatat ggttcgctca aaaatatagt 87420
cttgttaaac gtggaaacga taactgtatt tttaatcacg tcagcggcat ctaaattaaa 87480
tataggtata tttattccac acactctaca atatgccaca ccatcttcat aataaataaa 87540
ttcgttagca aaattattaa ttttagtgaa atagttagcg tcaactttca tagcttcctt 87600
caatctaatt tgatgctcac acggtgcgaa ttccactcta acatcccttt tccatgcctc 87660
aggttcatcg atctctataa tatctagttt tttgcgtttc acaaacacag gctcgtctct 87720
cgcgatgaga tctgtatagt aactatgtaa atgataacta gatagaaaga tgtagctata 87780
tagatgacga tcctttaaga gaggtataat aactttaccc caatcagata gactgttgtt 87840
atggtcttcg gaaaaagaat ttttataaat ttttccagta ttttccaaat atacgtactt 87900
aacatctaaa aaatccttaa tgataatagg aatggataat ccgtctattt tataaagaaa 87960
tacatatcgc acattatact tttttttgga aatgggaata ccgatgtgtc tacataaata 88020
tgcaaagtct aaatattttt tagagaatct taattggtcc aaattctttt ccaagtacgg 88080
taatagattt ttcatattga acggtatctt cttaatctct ggttctagtt ccgcattaaa 88140
tgatgaaact aagtcactat ttttataact aacgattaca tcacctctaa catcatcatt 88200
taccagaata ctgatcttct tttgtcgtaa atacatgtct aatgtgttaa aaaaaagatc 88260
atacaagtta tacgtcattt catctgtggt attcttgtca ttgaaggata aactcgtact 88320
aatctcttct ttaacagcct gttcaaattt atatcctata tacgaaaaaa tagcaaccag 88380
tgtttgatca tccgcgtcaa tattctgttc tatcgtagtg tataacaatc gtatatcttc 88440
ttctgtgata gtcgatacgt tataaaggtt gataacgaaa atatttttat ttcgtgaaat 88500
aaagtcatcg taggattttg gacttatatt cgcgtctagt agatatgctt ttatttttgg 88560
aatgatctca attagaatag tctctttaga gtccatttaa agttacaaac aactaggaaa 88620
ttggtttatg atgtataatt tttttagttt ttatagattc tttattctat acttaaaaaa 88680
tgaaaataaa tacaaaggtt cttgagggtt gtgttaaatt gaaagcgaga aataatcata 88740
aattatttca ttatcgcgat atccgttaag tttgtatcgt aatggcgtgg tcaattacga 88800
ataaagcgga tactagtagc ttcacaaaga tggctgaaat cagagctcat ctaaaaaata 88860
gcgctgaaaa taaagataaa aacgaggata ttttcccgga agatgtaata attccatcta 88920
ctaagcccaa aaccaaacga gccactactc ctcgtaaacc agcggctact aaaagatcaa 88980
ccaaaaagga ggaagtggaa gaagaagtag ttatagagga atatcatcaa acaactgaaa 89040
aaaattctcc atctcctgga gtcagcgaca ttgtagaaag cgtggccgct gtagagctcg 89100
atgatagcga cggggatgat gaacctatgg tacaagttga agctggtaaa gtaaatcata 89160
gtgctagaag cgatctttct gacctaaagg tggctaccga caatatcgtt aaagatctta 89220
agaaaattat tactagaatc tctgcagtat cgacggttct agaggatgtt caagcagctg 89280
gtatctctag acaatttact tctatgacta aagctattac aacactatct gatctagtca 89340
ccgagggaaa atctaaagtt gttcgtaaaa aagttaaaac ttgtaagaag taaatgcgtg 89400
cactttttta taaagatggt aaactcttta ccgataataa ttttttaaat cctgtatcag 89460
acgataatcc agcgtatgag gttttgcaac atgttaaaat tcctactcat ttaacagatg 89520
tagtagtata tgaacaaacg tgggaggagg cgttaactag attaattttt gtgggaagcg 89580
attcaaaagg acgtagacaa tacttttacg gaaaaatgca tgtacagaat cgcaacgcta 89640
aaagagatcg tatttttgtt agagtatata acgttatgaa acgaattaat tgttttataa 89700
acaaaaatat aaagaaatcg tccacagatt ccaattatca gttggcggtt tttatgttaa 89760
tggaaactat gttttttatt agatttggta aaatgaaata tcttaaggag aatgaaacag 89820
tagggttatt aacactaaaa aataaacaca tagaaataag tcccgatgaa atagttatca 89880
agtttgtagg aaaggacaaa gtttcacatg aatttgttgt tcataagtct aatagactat 89940
ataaaccgct attgaaactg acggatgatt ctagtcccga agaatttctg ttcaacaaac 90000
taagtgaacg aaaggtatac gaatgtatca aacagtttgg tattagaatc aaggatctcc 90060
gaacgtatgg agtcaattat acgtttttat ataatttttg gacaaatgta aagtccatat 90120
ctcctcttcc atcaccaaaa aagttaatag cgttaactat caaacaaact gctgaagtgg 90180
taggtcatac tccatcaatt tcaaaaagag cttacatggc aacgactatt ttagaaatgg 90240
taaaggataa aaatttttta gatgtagtat ctaaaactac gttcgatgaa ttcctatcta 90300
tagtcgtaga tcacgttaaa tcatctacgg atggatgata tagatcttta cacaaataat 90360
tacaagaccg ataaatggaa atggataagc gtatgaaatc tctcgcaatg accgctttct 90420
ttggggagct aagcacatta gatattatgg cattgataat gtctatattt aaacgccatc 90480
caaacaatac cattttttca gtggataagg atggtcagtt tatgattgat ttcgaatacg 90540
ataattataa ggcttctcaa tatttggatc tgaccctcac tccgatattt ggagatgaat 90600
gcaagactca cgcatcgagt atagccgaac aattggcgtg tgcggatatt attaaagagg 90660
atattagcga atacatcaaa actactcccc gtcttaaacg atttataaaa aaataccgca 90720
atagatcaga tactcgcatc agtcgagata cagaaaagct taaaatagct ctagctaaag 90780
gcatagatta cgaatatata aaagacgctt gttaataagt aaatgaaaaa aaactagtcg 90840
tttataataa aacacaatat ggatgccaac atagtatcat cttctactat tgcaacgtat 90900
atagacgctt tagcgaagaa tgcttcagaa ttagaacaga ggtctaccgc atacgaaata 90960
aataatgaat tggaactagt atttattaag ccgccattaa ttactttgac aaatgtagtg 91020
aatatctcta cgattcagga atcgtttatt cgatttaccg ttactaataa ggaaggtgtt 91080
aaaattagaa ctaagattcc attatctaag gtacatggtc tagatgtaaa aaatgtacag 91140
ttagtagatg ctatagataa catagtttgg gaaaagaaat cattagtgac ggaaaatcgt 91200
cttcacaaag aatgcttgtt gagactatcg acagaggaac gtcatatatt tttggattac 91260
aagaaatatg gatcctctat ccgactagaa ttagtcaatc ttattcaagc aaaaacaaaa 91320
aactttacga tagactttaa gctaaaatat tttctaggat ccggtgccca atctaaaagt 91380
tctttgttgc acgctattaa tcatccaaag tcaaggccta atacatctct ggaaatagaa 91440
ttcacaccta gagacaatga aaaagttcca tatgatgaac taataaagga attgacgact 91500
ctatcacgtc atatatttat ggcttctcca gagaatgtaa ttctttctcc gcctattaac 91560
gcacctataa agacttttat gttgcctaaa caagatatag taggtctgga tctggaaaat 91620
ctatatgccg taactaagac tgacggcatt cctataacta tcagagttac atcaaacggg 91680
ttgtattgtt attttacaca tcttggttat attattagat atcctgttaa gagaataata 91740
gattccgaag tagtagtctt tggtgaggca gttaaggata agaactggac cgtatatctc 91800
attaagctaa tagagcctgt gaatgcaatc aatgatagac tagaagaaag taagtatgtt 91860
gaatctaaac tagtggatat ttgtgatcgg atagtattca agtcaaagaa atatgaaggt 91920
ccgtttacta caactagtga agtcgtcgat atgttatcta catatttacc aaagcaacca 91980
gaaggtgtta ttctgttcta ttcaaaggga cctaaatcta acattgattt taaaattaaa 92040
aaggaaaata ctatagacca aactgcaaat gtagtattta ggtacatgtc cagtgaacca 92100
attatctttg gagaatcgtc tatctttgta gagtataaga aatttagcaa cgataaaggc 92160
tttcctaaag aatatggttc tggtaagatt gtgttatata acggcgttaa ttatctaaat 92220
aatatctatt gtttggaata tattaataca cataatgaag tgggtattaa gtccgtggtt 92280
gtacctatta agtttatagc agaattctta gttaatggag aaatacttaa acctagaatt 92340
gataaaacca tgaaatatat taactcagaa gattattatg gaaatcaaca taatatcata 92400
gttgaacatt taagagatca aagcatcaaa ataggagata tctttaacga ggataaacta 92460
tcggatgtgg gacatcaata cgccaataat gataaattta gattaaatcc agaagttagt 92520
tattttacga ataaacgaac tagaggaccg ttgggaattt tatcaaacta cgtcaagact 92580
cttcttattt ctatgtattg ttccaaaaca tttttagacg attccaacaa acgaaaggta 92640
ttggcgattg attttggaaa cggtgctgac ctggaaaaat acttttatgg agagattgcg 92700
ttattggtag cgacggatcc ggatgctgat gctatagcta gaggaaatga aagatacaac 92760
aaattaaact ctggaattaa aaccaagtac tacaaatttg actacattca ggaaactatt 92820
cgatccgata catttgtctc tagtgtcaga gaagtattct attttggaaa gtttaatatc 92880
atcgactggc agtttgctat ccattattct tttcatccga gacattatgc taccgtcatg 92940
aataacttat ccgaactaac tgcttctgga ggcaaggtat taatcactac catggacgga 93000
gacaaattat caaaattaac agataaaaag acttttataa ttcataagaa tttacctagt 93060
agcgaaaact atatgtctgt agaaaaaata gctgatgata gaatagtggt atataatcca 93120
tcaacaatgt ctactccaat gactgaatac attatcaaaa agaacgatat agtcagagtg 93180
tttaacgaat acggatttgt tcttgtagat aacgttgatt tcgctacaat tatagaacga 93240
agtaaaaagt ttattaatgg cgcatctaca atggaagata gaccgtctac aaaaaacttt 93300
ttcgaactaa atagaggagc cattaaatgt gaaggtttag atgtcgaaga cttacttagt 93360
tactatgttg tttatgtctt ttctaagcgg taaataataa tatggtatgg gttctgatat 93420
ccccgttcta aatgcattaa ataattccaa tagagcgatt tttgttccta taggaccttc 93480
caactgtgga tactctgtat tgttaataga tatattaata cttttgtcgg gtaacagagg 93540
ttctacgtct tctaaaaata aaagtttgat aacatctggc ctgttcataa ataaaaactt 93600
ggcgattcta tatatactct tattatcaaa tctagccatt gtcttataga tgtgagctac 93660
tgtaggtgta ccatttgatt ttctttctaa tactatatat ttctctcgaa gaagttcttg 93720
cacatcatct gggaataaaa tactactgtt gagtaaatca gttatttttt ttatatcgat 93780
attgatggac atttttatag ttaaggataa taagtatccc aaagtagata acgacgataa 93840
cgaagtattt atacttttag gaaatcacaa tgactttatc agatcaaaat taacaaaatt 93900
aaaggagcat gtattttttt ctgaatatat tgtgactcca gataaatatg gatctttatg 93960
cgtcgaatta aatgggtcta gttttcagca cggcggtaga tatatagagg tggaggaatt 94020
tatagatgct ggaagacaag ttagatggtg ttctacatcc aatcatatat ctgaagatat 94080
acccgaagat atacacactg ataaatttgt catttatgat atatacactt ttgacgcttt 94140
caagaataaa cgattggtat tcgtacaggt acctccgtcg ttaggagatg atagctattt 94200
gactaatccg ttattgtctc cgtattatcg taattcagta gccagacaaa tggtcaatga 94260
tatgattttt aatcaagatt catttttaaa atatttatta gaacatctga ttagaagcca 94320
ctatagagtt tctaaacata taacaatagt tagatacaag gataccgaag aattaaatct 94380
aacgagaata tgttataata gagataagtt taaggcgttt gtattcgctt ggtttaacgg 94440
cgtttcggaa aatgaaaagg tactagatac gtataaaaag gtatctaatt tgatataatg 94500
aattcagtga ctgtatcaca cgcgccatat actattactt atcacgatga ttgggaacca 94560
gtaatgagtc aattggtaga gttttataac gaagtagcca gttggctgct acgagacgag 94620
acgtcgccta ttcctgataa gttctttata cagttgaaac aaccgcttag aaataaacga 94680
gtatgtgtgt gcggtataga tccgtatccg aaagatggaa ctggtgtacc gttcgaatca 94740
ccaaatttta caaaaaaatc aattaaggag atagcttcat ctatatctag attaaccgga 94800
gtaattgatt ataaaggtta taaccttaat ataatagacg gggttatacc ctggaattat 94860
tacttaagtt gtaaattagg agaaacaaaa agtcacgcga tctactggga taagatttcc 94920
aagttactgc tgcagcatat aactaaacac gttagtgttc tttattgttt gggtaaaaca 94980
gatttctcga atatacgggc caagttagaa tccccggtaa ctaccatagt cggatatcat 95040
ccagcggcta gagaccgcca attcgagaaa gatagatcat ttgaaattat caacgtttta 95100
ctggaattag acaacaaggc acctataaat tgggctcaag ggtttattta ttaatgcttt 95160
agtgaaattt taacttgtgt tctaaatgga tgcggctatt agaggtaatg atgttatctt 95220
tgttcttaag actataggtg tcccgtcagc gtgcagacaa aatgaagatc caagatttgt 95280
agaagcattt aaatgcgacg agttagaaag atatattgag aataatccag aatgtacact 95340
attcgaaagt cttagggatg aggaagcata ctctatagtc agaattttca tggatgtaga 95400
tttagacgcg tgtctagacg aaatagatta tttaacggct attcaagatt ttattatcga 95460
ggtgtcaaac tgtgtagcta gattcgcgtt tacagaatgc ggcgccattc atgaaaatgt 95520
aataaaatcc atgagatcta atttttcatt gactaagtct acaaatagag ataaaacaag 95580
ttttcatatt atctttttag acacgtatac cactatggat acattgatag ctatgaaacg 95640
aacactatta gaattaagta gatcatctga aaatccacta acaagatcga tagacactgc 95700
cgtatatagg agaaaaacaa ctcttcgggt tgtaggtact aggaaaaatc caaattgcga 95760
cactattcat gtaatgcaac caccgcatga taatatagaa gattacctat tcacttacgt 95820
ggatatgaac aacaatagtt attacttttc tctacaacaa cgattggagg atttagttcc 95880
tgataagtta tgggaaccag ggtttatttc attcgaagac gctataaaaa gagtttcaaa 95940
aatattcatt aattctataa taaactttaa tgatctcgat gaaaataatt ttacaacggt 96000
accactggtc atagattacg taacaccttg tgcattatgt aaaaaacgat cgcataaaca 96060
tccgcatcaa ctatcgttgg aaaatggtgc tattagaatt tacaaaactg gtaatccaca 96120
tagttgtaaa gttaaaattg ttccgttaga tggtaataaa ctgtttaata ttgcacaaag 96180
aattttagac actaactctg ttttattaac cgaacgagga gaccatatag tttggattaa 96240
taattcatgg aaatttaaca gcgaagaacc cttgataaca aaactaattt tgtcaataag 96300
acatcaacta cctaaggaat attcaagcga attactctgt ccaagaaaac gaaagactgt 96360
agaagctaac atacgagaca tgttagtaga ttcagtagag accgatacct atccggataa 96420
acttccgttt aaaaatggtg tattggacct ggtagacgga atgttttact ctggagatga 96480
tgctaaaaaa tatacgtgta ctgtatcaac cggatttaaa tttgacgata caaagttcgt 96540
cgaagacagt ccagaaatgg aagagttaat gaatatcatt aacgatatcc aaccattaac 96600
ggatgaaaat aagaaaaata gagagctata tgaaaaaaca ttatctagtt gtttatgtgg 96660
tgctaccaaa ggatgtttaa cattcttttt tggagaaact gcaactggaa agtcgacaac 96720
caaacgtttg ttaaagtctg ctatcggtga cctgtttgtt gagacgggtc aaacaatttt 96780
aacagatgta ttggataaag gacctaatcc atttatcgct aacatgcatt tgaaaagatc 96840
tgtattctgt agcgaactac ctgattttgc ctgtagtgga tcaaagaaaa ttagatctga 96900
caatattaaa aagttgacag aaccttgtgt cattggaaga ccgtgtttct ccaataaaat 96960
taataataga aaccatgcga caatcattat cgatactaat tacaaacctg tttttgatag 97020
gatagataac gcattaatga gaagaattgc cgtcgtgcga ttcagaacac acttttctca 97080
accttctggt agagaggctg ctgaaaataa tgacgcgtac gataaagtca aactattaga 97140
cgaggggtta gatggtaaaa tacaaaataa tagatataga ttcgcatttc tatacttgtt 97200
ggtgaaatgg tacagaaaat atcatgttcc tattatgaaa ctatatccta caccggaaga 97260
gattccggac tttgcattct atctcaaaat aggtactctg ttagtatcta gctctgtaaa 97320
gcatattcca ttaatgacgg acctctccaa aaagggatat atattgtacg ataatgtggt 97380
cactcttccg ttgactactt tccaacagaa aatatccaag tattttaatt ctagactatt 97440
tggacacgat atagagagct tcatcaatag acataagaaa tttgccaatg ttagtgatga 97500
atatctgcaa tatatattca tagaggatat ttcatctccg taaatatatg ctcatatatt 97560
tatagaagat atcacatatc taaatgaata ccggaatcat agatttattt gataatcatg 97620
ttgatagtat accaactata ttacctcatc agttagctac tctagattat ctagttagaa 97680
ctatcataga tgagaacaga agcgtgttat tgttccatat tatgggatca ggtaaaacaa 97740
taatcgcttt gttgttcgcc ttggtagctt ccagatttaa aaaggtttac attctagtgc 97800
ctaatatcaa cattttgaaa atttttaatt ataatatggg tgtagctatg aacttgttta 97860
atgacgaatt catagctgag aatatcttta ttcattccac aacaagtttt tattctctta 97920
attataacga taacgtcatt aattataacg gattatctcg ctacaataac tctattttta 97980
tcgttgatga ggcacataat atctttggga ataatactgg agaacttatg accgtgataa 98040
aaaataaaaa caagattcct tttctactat tgtctggatc tcccattact aacacaccta 98100
atactctggg tcatattata gatttaatgt ccgaagagac gatagatttt ggtgagatta 98160
ttagtcgtgg taagaaagta attcagacac ttcttaacga acgcggtgtg aatgtactta 98220
aggatttgct taaaggaaga atatcatatt acgaaatgcc tgataaagat ctaccaacga 98280
taagatatca cggacgtaag tttctagata ctagagtagt atattgtcac atgtctaaac 98340
ttcaagagag agattatatg attactagac gacagctatg ttatcatgaa atgtttgata 98400
aaaatatgta taacgtgtca atggcagtat tgggacaact taatctgatg aataatttag 98460
atactttatt tcaggaacag gataaggaat tgtacccaaa tctgaaaata aataatggcg 98520
tgttatacgg agaagaattg gtaacgttaa acattagttc caaatttaaa tactttatta 98580
atcggataca gacactcaac ggaaaacatt ttatatactt ttctaattct acatatggtg 98640
gattggtaat taaatatatc atgctcagta atggatattc tgaatataat ggttctcagg 98700
gaactaatcc acatatgata aacggcaaac caaaaacatt tgctatcgtt actagtaaaa 98760
tgaaatcgtc tttagaggat ctattagatg tgtataattc tcctgaaaac gatgatggca 98820
gtcaattgat gtttttgttt tcatcaaaca ttatgtccga atcctatact ctaaaagagg 98880
taaggcatat ttggtttatg actatcccag atactttttc tcaatacaac caaattcttg 98940
gacgatctat tagaaaattc tcttacgccg atatttctga accagttaat gtatatcttt 99000
tagccgccgt atattccgat ttcaatgacg aagtaacgtc attaaacgat tacacacagg 99060
atgaattgat taatgtttta ccatttgaca tcaaaaagct gttgtatcta aaatttaaga 99120
cgaaagaaac gaatagaata tactctattc ttcaagagat gtctgaaacg tattctcttc 99180
caccacatcc atcaattgta aaagttttat tgggagaatt ggtcagacaa tttttttata 99240
ataattctcg tattaagtat aacgactcca agttacttaa aatggttaca tcagttataa 99300
aaaataaaga agacgctagg aattacatag atgatattgt aaacggtcac ttctttgtat 99360
cgaataaagt atttgataaa tctcttttat acaaatacga aaacgatatt attacagtac 99420
cgtttagact ttcctacgaa ccatttgttt ggggagttaa ctttcgtaaa gaatataacg 99480
tggtatcttc tccataaaac tgatgaaata tataaagaaa taaatgtcga gctttgttac 99540
caatggatac cttccagtta cattggaacc acacgagctg acgttagaca taaaaactaa 99600
tattaggaat gccgtatata agacgtatct ccatagagaa attagtggta aaatggccaa 99660
gaaaatagaa attcgtgaag acgtggaatt acctctcggc gaaatagtta ataattctgt 99720
agttataaac gttccgtgtg taataaccta cgcgtattat cacgttgggg atatagtcag 99780
aggaacatta aacatcgaag atgaatcaaa tgtaactatt caatgtggag atttaatctg 99840
taaactaagt agagattcgg gtactgtatc atttagcgat tcaaagtact gcttttttcg 99900
aaatggtaat gcgtatgaca atggcagcga agtcactgcc gttctaatgg aggctcaaca 99960
aggtatcgaa tctagttttg tttttctcgc gaatatcgtc gactcataaa aaagagaata 100020
gcggtaagta taaacacgaa tactatggca ataattgcga atgttttatt ctcttcgata 100080
tatttttgat aatatgaaaa acatgtctct ctcaaatcgg acaaccatct cataaaatag 100140
ttctcgcgcg ctggagaggt agttgctgct cgtataatct ccccagaata atatacttgc 100200
gtgtcgtcgt tcaatttata cggatttcta tagttctctg ttatataatg cggttttcca 100260
tcatgattag acgacgacaa tagtgttctg aatttagata gttgatcaga atgaatgttt 100320
attggcgttg gaaaaattat ccatacagcg tctgcagagt ggttgatagt tgttcctaga 100380
tatgtaaaat aatccaactt actaggcagc aaattgtcta gataaaatac tgaatcaaac 100440
ggtgcagacg tattggcgga tctaatggaa tccaattgat taactatctt ttgaaaatat 100500
acatttttat gatccaatac ttgtaagaat atagaaataa tgataagtcc atcatcgtgt 100560
ttttttgcct cttcataaga actatatttt tttttattcc aatgaacaag attaatctct 100620
ccagagtatt tgtacacatc tatcaagtga ttggatccat aatcgtcttc ctttccccaa 100680
tatatatgta gtgatgataa cacatattca ttggggagaa accctccact tatatatcct 100740
cctttaaaat taatccttac tagttttcca gtgttctgga tagtggttgg tttcgactca 100800
ttataatgta tgtctaacgg cttcaatcgc gcgttagaaa ttgctttttt agtttctata 100860
ttaataggag atagttgttg cggcatagta aaaatgaaat gataactgtt taaaaatagc 100920
tcttagtatg ggaattacaa tggatgagga agtgatattt gaaactccta gagaattaat 100980
atctattaaa cgaataaaag atattccaag atcaaaagac acgcatgtgt ttgctgcgtg 101040
tataacaagt gacggatatc cgttaatagg agctagaaga acttcattcg cgttccaggc 101100
gatattatct caacaaaatt cagattctat ctttagagta tccactaaac tattacggtt 101160
tatgtactac aatgaactaa gagaaatctt tagacggttg agaaaaggtt ctatcaacaa 101220
tatcgatcct cactttgaag agttaatatt attgggtggt aaactagata aaaaggaatc 101280
tattaaagat tgtttaagaa gagaattaaa agaggaaagt gatgaacgta taacagtaaa 101340
agaatttgga aatgtaattc taaaacttac aacacgggat aaattattta ataaagtata 101400
tataagttat tgcatggcgt gttttattaa tcaatcgttg gaggatttat cgcatactag 101460
tatttacaat gtagaaatta gaaagattaa atcattaaat gattgtatta acgacgataa 101520
atacgaatat ctgtcttata tttataatat gctagttaat agtaaatgaa cttttacaga 101580
tctagtataa ttagtcagat tattaagtat aatagacgac tagctaagtc tattatttgc 101640
gaggatgact ctcaaattat tacactcacg gcattcgtta accaatgcct atggtgtcat 101700
aaacgagtat ccgtgtccgc tattttatta actactgata acaaaatatt agtatgtaac 101760
agacgagata gttttctcta ttctgaaata attagaacta gaaacatgtc tagaaagaaa 101820
cgattatttc tgaattattc caattatttg tccaaacagg aaagaagtat actatcgtca 101880
tttttttctc tagatccagc tactactgat aatgatagaa tagatgctat ttatccgggt 101940
ggcataccca aaaggggtga gaatgttcca gagtgtttat ccagggaaat taaagaagaa 102000
gttaatatag acaattcttt tgtattcata gacactcggt tttttattca tggcatcata 102060
gaagatacca ttattaataa attttttgag gtaatcttct ttgtcggaag aatatcttta 102120
acgagtgatc aaatcattga tacatttaaa agtaatcatg aaatcaagga tctaatattt 102180
ttagatccga attcaggtaa tggactccaa tacgaaattg caaaatatgc tctagatact 102240
gcaaaactca aatgttatgg ccatagagga tgttattacg aatcattaaa aaaattaact 102300
gaggatgatt gattagaaaa tataaattaa tttaccatcg tgtattttta taacgggatt 102360
gtccggcata tcatgtagat agttaccgtc tacatcgtat actcgaccat ctacgccttt 102420
aaatcctcta tttattgaca ttaatctatt agaattggaa taccaaatat tagtaccctc 102480
aattagttta ttggtaatat tttttttaga cgatagatcg atggctcttg aaaccaaggt 102540
tttccaaccg gactcattgt cgatcggtga gaagtctttt tcattagcat gaatccattc 102600
taatgatgta tgtttaaaca ctctaaacaa ttggacaaat tcttttgatt tgctttgaat 102660
gatttcaaat aggtcttcgt ctacagtagg cataccatta gataatctag ccattataaa 102720
gtgcacgttt acatatctac gttctggagg agtaagaacg tgactattga gacgaatggc 102780
tcttcctact atctgacgaa gagacgcctc gttccatgtc atatctaaaa tgaagatatc 102840
attaattgag aaaaaactaa taccctcgcc tccactagaa gagaatacgc atgttttaat 102900
gcattctccg ttagtgtttg attcttggtt aaactcagcc accgccttga ttctagtatc 102960
ttttgttcta gatgagaact ctatattaga gataccaaag actttgaaat atagtaataa 103020
gatttctatt cctgactgat taacaaatgg ttcaaagact agacatttac catgggatgc 103080
taatattccc aaacatacat ctataaattt gacgcttttc tcttttaatt cagtaaatag 103140
agagatatca gccgcactag catccccttt caatagttct ccctttttaa aggtatctaa 103200
tgcggattta gaaaactctc tatctcttaa tgaattttta aaatcattat atagtgttgc 103260
tatctcttgc gcgtattcgc ccggatcacg attttgtctt tcaggaaagc tatcgaacgt 103320
aaacgtagta gccatacgtc tcagaattct aaatgatgat atacctgttt ttatttcagc 103380
gagtttagcc ttttgataaa tttcttcttg ctttttcgac atattaacgt atcgcattaa 103440
tactgttttc ttagcgaatg atgcagaccc ttctacgtca tcaaaaatag aaaactcgtt 103500
attaactatg tacgaacata ggcctcctag tttggagact aattctttct catcaactag 103560
acgtttattc tcaaatagcg attggtgttg taaggatcct ggtcgtagta agttaaccaa 103620
catggtgaat tcttgcacac tattaacgat aggtgtagcc gataaacaaa tcatcttatg 103680
gttttttaat gcgatggtct tagataaaaa attatatact gaacgagtag gacggatctt 103740
accatcttct ttgattaatg atttagaaat gaagttatga cattcatcaa taatgacgca 103800
tattctactc ttggaattaa tagttttgat attagtaaaa aatttatttc taaaattttg 103860
atcatcgtaa ttaataaaaa tacaatcctt cgttatctct ggagcgtatc tgagtatagt 103920
gttcatccaa ggatcttcta tcaaagcctt tttcaccaat aagataatag cccaattcgt 103980
ataaatatcc ttaagatgtt tgagaatata tacagtagtc attgttttac cgacacccgt 104040
ttcatggaac aataaaagag aatgcatact gtctaatcct aagaaaactc ttgctacaaa 104100
atgttgataa tccttgaggc gtactacgtc cgaccccatc atttcaacgg gcatattagt 104160
agttctgcgc aatgcataat cgatataggc cgcgtgtgat ttactcattt atgagtgata 104220
agtaataact atgttttaaa aatcacagca gtagtttaac tagtcttctc tgatgtttgt 104280
tttcgatact ttttgaatca gaagtcatac tagaataaag caacgagtga acgtaataga 104340
gagcttcgta tactctattc gaaaactcta agaacttatt aatgaattcc gtatccactg 104400
gattgtttaa aatactaaat tgaacactgt tcacatcctt ccaagaagaa gacttagtga 104460
cggacttaac atgagacata aataaatcca aatttttttt acaaacatca ctagccacca 104520
taatggcgct atctttcaac cagctatcgc ttacgcattt tagcagtcta acatttttaa 104580
agagactaca atatattctc atagtatcga ttacacctct accgaataaa gttggaagtt 104640
taataataca atatttttcg tttacaaaat caaataatgg tcgaaacacg tcgaaggtta 104700
acatcttata atcgctaatg tatagattgt tttcagtgag atgattatta gatttaatag 104760
catctcgttc acgtttgaac agtttattgc gtgcgctgag gtcggcaact acggcgtccg 104820
ctttagtact cctcccataa tactttacgc tattaatctt taaaatttca tagactttat 104880
ctagatcgct ttctggtaac atgatatcat gtgtaaaaag ttttaacatg tcggtcggca 104940
ttctatttag atcattaact ctagaaatct gaagaaagta attagctccg tattccagac 105000
taggtaatgg gcttttacct agagacagat taagttctgg caatgtttca taaaatggaa 105060
gaaggacatg cgttccctcc cggatatttt ttacaatttc atccatttac aactctatag 105120
tttgttttca ttattattag ttattatctc ccataatctt ggtaatactt accccttgat 105180
cgtaagatac cttatacagg tcattacata caactaccaa ttgtttttgt acataataga 105240
ttggatggtt gacatccatg gtggaataaa ctactcgaac agatagttta tctttccccc 105300
tagatacatt agccgtaata gttgtcggcc taaagaatat ctttggtgta aagttaaaag 105360
ttagggttct tgttccatta ttgctttttg tcagtagttc attataaatt ctcgagatgg 105420
gtccgttctc tgaatataga acatcatttc caaatctaac ttctagtcta gaaataatat 105480
cggtcttatt cttaaaatct attcccttga tgaagggatc gttaatgaac aaatccttgg 105540
cctttgattc ggctgatcta ttatctccgt tatagacgtt acgttgacta gtccaaagac 105600
ttacaggaat agatgtatcg atgatgttga tactatgtga tatgtgagca aagattgttc 105660
tcttagtggc atcactatat gttccagtaa tggcggaaaa ctttttagaa atgttatata 105720
taaaagaatt ttttcgtgtt ccaaacatta gcagattagt atgaagataa acactcatat 105780
tatcaggaac attatcaatt tttacataca catcagcatc ttgaatagaa acgataccat 105840
cttctggaac ctcaacaatc tcggcagact ccggataacc agtcggtggg ccatcactaa 105900
caataactag atcatccaac aatctactca catatgcatc tatataatct ttttcatctt 105960
gtgagtaccc tggatacgaa ataaatttat tatccgtatt tccataataa ggtttagtat 106020
aaacagagag cgatgttgcc gcatgaactt cagttacagt cgccgttggt tggtttattt 106080
gacctattac tctcctaggt ttctctataa acgatggttt aatttgtaca ttcttaacca 106140
tatatccaat aaagctcaat tcaggaacat aaacaaattc tttgttgaac gtttcaaagt 106200
cgaacgaaga gtcacgaata acgatatcgg atactggatt gaaggttacc gttacggtaa 106260
tttttgaatc ggatagttta agactgctga atgtatcttc cacatcaaac ggagttttaa 106320
tataaacgta tactgtagat ggttctttaa tagtgtcatt aggagttagg ccaatagaaa 106380
tatcattaag ttcactagaa tatccagagt gtttcaaagc aattgtatta ttgatacaat 106440
tattatataa ttcttcgccc tcaatttccc aaataacacc gttacacgaa gagatagata 106500
cgtgattaat acatttatat ccaacatatg gtacgtaacc gaatcttccc atacctttaa 106560
cttctggaag ttccaaactc agaaccaaat gattaagcgc agtaatatac tgatccctaa 106620
tttcgaagct agcgatagcc tgattgtctg gaccatcgtt tgtcataact ccggatagag 106680
aaatatattg cggcatatat aaagttggaa tttgactatc gactgcgaag acattagacc 106740
gtttaataga gtcatcccca ccgatcaaag aattaatgat agtattattc attttctatt 106800
taaaatggaa aaagcttaca ataaactccg tagagaaata tctataattt gtgagttttc 106860
cttaaagtaa cagcttccgt aaacgccgtc tttatctctt agtaagttta ttgtatttat 106920
aaccttttcc ttatcttcat agaatactaa aggcaacaaa gaaatttttg gttcttctct 106980
aagagctacg tgagacttaa ccatagacgc caacgaatcc ctacatattt tagaacagaa 107040
atacccaact tcaccaccct tgaatgtctc aatactaata ggtttaaaaa ccaaatcttg 107100
attacaaaac caacacttat caattacact atttgtctta atagacacat ctgccataga 107160
tttataatac tttggtagta tacaagcgag tgcttcttct ttagcgggct taaagactgc 107220
tttaggtgct gaaataacca catctggaag gcttactcgc ttagccattt aattacggaa 107280
ctattttttt atacttctaa tgagcaagta gaaaacctct catctacaaa aacatactcg 107340
tgtccataat cctctaccat agttacacgt tttttagatc tcatatgtgc taaaaagttt 107400
tcccatacta attggttact attatttttc gtataatttt taacagtttg aggttttaga 107460
tttttagtta cagaagtgat atcgaatatt ttatccaaaa agaatgaata attaattgtc 107520
ttagaaggag tgttttcttg gcaaaagaat accaagtgct taaatatttc tactacttca 107580
ttaatctttt ctgtactcag attcagtttc tcatctttta cttgattgat tatttcaaag 107640
actaacttat aatccttttt atttattctc tcgttagcct taagaaaact agatacaaaa 107700
tttgcatcta catcatccgt ggatatttga tttttttcca tgatatccaa gagttccgag 107760
ataatttctc cagaacattg atgagacaat aatctccgca atacatttct caaatgaata 107820
agtttattag acacatggaa gtttgacttt ttttgtacct ttgtacattt ttgaaatacc 107880
gactcgcaaa aaatacaata ttcatatcct tgttcagata ctataccgtt gtgtctacaa 107940
ccgctacata atcgtagatt catgttaaca ctctacgtat ctcgtcgtcc aatattttat 108000
ataaaaacat tttatttcta gacgttgcca gaaaatcctg taatattttt agttttttgg 108060
gctgtgaata aagtatcgcc ctaatattgt taccgtcttc cgccaatata gtagttaaat 108120
tatccgcaca tgcaaaagaa caccgcttag gcggattcag tacaatgtta tatttttcgt 108180
accaactcat ttaaatatca taatctaaaa tagttctgta atatgtctag cgctaatata 108240
ttgatcataa tcctgtgcat aaattaagat acaacaatgt ctcgaaatca tcgacatggc 108300
ttcttccata gttagaagat cgtcgtcaaa gttagcaacg tgattcatca acatttgctg 108360
ttttgaggca gcaaatactg aaccgtcgcc attcaaccat tcataaaaac catcgtctga 108420
atccattgat aatttcttgt actggttttt gagagctcgc atcaatctag catttctagc 108480
tcccggattg aaaacagaaa gaggatcgta catccagggt ccattttctg taaatagaat 108540
cgtataatgt cccttcaaga agatatcaga cgatccacaa tcaaagaatt ggtctccgag 108600
tttgtaacaa actgcggact ttaacctata catgataccg tttagcatga tttctggtga 108660
tacgtcaatc ggagtatcat ctattagaga tctaaagccg gtgtaacatt ctccaccaaa 108720
catattctta ttctgacgtc gttctacata aaacatcatt gctccattaa cgataacagg 108780
ggaatgaaca gcactaccca tcacattagt tcccaatgga tcaatgtgtg taactccaga 108840
acatcttcca tatcctatgt taggaggagc gaacaccact cttccactat tgccatcgaa 108900
tgccatagaa taaatatcct tggaattgat agaaatcgga ctgtcggatg ttgtgatcat 108960
cttcatagga ttaacaacta tgtatggtgc cgcctgaagt ttcatatcgt aactgatgcc 109020
gtttataggt ctagccacag aaaccaacgt aggtctaaat ccaactatag acaaaataga 109080
agccaatatc tgttcctcat ctgtcataac ttgagagcat ccagtatgaa taatcttcat 109140
tagatgggga tctaccgcat catcatcgtt acaataaaaa attcccattc taatgttcat 109200
aattgctttt ctaatcatgg tatgcatgtt tgctctctga atctctgtgg aaattagatc 109260
tgatacacct gtaatcacta tcggattatc ctccgtaaga cgattaacca acaacatata 109320
attataagac tttacttttc taaattcata aagttgctgg attaggctat aggtgtctcc 109380
atgtacatac gcgttctcga gcgcaggaag tttaataccg aatagtgcca tcagaatagg 109440
atgaatatag taattagttt ctggttttct ataaataaaa gacaaatctt gtgaactaga 109500
catatcggta aaatgcatgg attggaatcg tgtagtcgac agaagaatat gatgattaga 109560
tggagagtat attttatcta actctttgag ttggtcaccg attctaggac tagctcgaga 109620
atgaataagt actaaaggat gagtacattt cacagaaaca ctagcattgt tcaatgtgct 109680
ctttacatgg gtaaggagtt gaaatagctc gtttctattt gttctgacaa tatttagttt 109740
attcataatg ttaagcatat cctgaatagt aaagttagat gtgtcatact tgttagtagt 109800
tagatattta gcaattgcat tcccatcatt tctcaatctc gtactccaat catgtgtaga 109860
tgctacttcg tcgatggaaa ccatacaatc ctttttgata ggctgttgag attgattatt 109920
tcctgcacgt ttaggtttgg tacgttgatt tctagcccct gcagatataa agtcatcgtc 109980
tacaattttg gataatgaat tgcatacact acaagacaaa gatttatcag aagtgtgaat 110040
atgatcttca tctaccaaag aaagagtttg attagtataa ctagatttta gtcctgcgtt 110100
agatgttaaa aaaacatcgc tattgaccac ggcttccatt atttatattc gtagttttta 110160
ctcgaaagcg tgattttaat atccaatctt attacttttg gaatcgttca aaacctttga 110220
ctagttgtag aatttgatct attgccctac gcgtatactc ccttgcatca tatacgttcg 110280
tcaccagatc gtttgtttcg gcctgaagtt ggtgcatatc tttttcaaca ctcgacatga 110340
gatccttaag ggccatatcg tctagatttt gttgagatgc tgctcctgga tttggatttt 110400
gttgtgctgt tgtacatact gtaccaccag taggtgtagg agtacataca gtggccacaa 110460
taggaggttg aggaggtgta accgttggag tagtacaaga aatacttcca tccgattgtt 110520
gtgtacatgt agttgttggt aacgtctgag aaggttgggt agatggcggt gtcgtcgtct 110580
tttgatcttt attaaattta gagataatat cctgaacagc attgctcggc gtcaacgctg 110640
gaaggagtga actcgccggc gcatcagtat ctgcagacag ccaatcaaaa agattagaca 110700
tatcagatga tgtattagtt tgttgtcgtg gttttggtgt aggagcagta ctactaggta 110760
gaagaatagg agccgatgta ggtgtcggaa ccggaaccgg ctgtggagtt atatgaatag 110820
ttggttgtag cggttggata ggctgtctgc tggcggccat catattatct ctagctagtt 110880
gttctcgcaa ctgtctttga taatacgact cttgagactt tagtcctatt tcaatcgctt 110940
catccttttt cgtatccgga tccttttttt cagaataata gattgacgac tttggtgtag 111000
aggattctgc cagcccctgt gagaacttgt taaagaagtc catttaaggc tttaaaattg 111060
aattgcgatt ataagattaa atggcagaca cagacgatat tatcgactat gaatccgatg 111120
atctcactga atacgaggat gatgaagaag aggaagaaga tggagagtca ctagaaacta 111180
gtgatataga tcccaaatct tcttataaga ttgtagaatc agcatccact catatagaag 111240
atgcgcattc caatcttaaa catataggga atcatatatc tgctcttaaa cgacgctata 111300
ctagacgtat aagtctattt gaaatagcgg gtataatagc agaaagctat aacttgcttc 111360
aacgaggaag attacctcta gtttcagaat tttctgacga aacgatgaag caaaatatgc 111420
tacatgtaat tatacaagag atagaggagg gttcttgtcc tatagtcatc gaaaagaacg 111480
gagaattgtt gtcggtaaac gattttgaca aagatggtct aaaattccat ctagactata 111540
ttatcaaaat ttggaaactt caaaaacgat attagaattt atacgaatat cgttctctaa 111600
atgtcacaat caagtctcgc atgttcagca atttattgtc gtactttata tcgtgttcat 111660
taacgatatc ttgcaaaata gtaatgattc tatcttcctt cgatagatat tcttcagaga 111720
ttattgtctt atattctttc ttgttatccg atatgaattt gataagactt tgaacattat 111780
taatacccgt ctgtttaatt ttttctacag atattttagt tttggcagat tctatcgtat 111840
ctgtcaatag acatccaaca tcgacattcg acgtcaattg tctataaatc aacgtataaa 111900
ttttagaaat aacattagcg aattgttgtg cattgatgtc gttattctga aacagtatga 111960
ttttaggtag cattttctta acaaagagaa cgtatttatt gttactcagt tgaacagatg 112020
atatatccag attactaacg catctgattc cgtataccaa actttcagaa gaaatggtgt 112080
acaattgttt gtattcattc aatgtctcct tttcagaaat tagtttagag tcgaatactg 112140
caataatttt caagagatag ttttcatcag ataagatttt atttagtgta gatatgataa 112200
aactattgtt ttgttggaga acttgatacg ccgcgttctc tgtagtcgac gctctcaaat 112260
gggaaacgat ctccattatt tttttggaat cggatactat atcttcggta tcttgacgca 112320
gtctagtata catagagtta agagagatta gagtttgtac attaagcaac atgtctctaa 112380
atgtggctac aaacttttcc tttttcacat catctagttt attatatacc gatttcacaa 112440
cggcaccaga tttaaggaac cagaatgaaa aactctgata actacaatat ttcatcatag 112500
ttacgatttt atcatcttct atagttggtg taatagcgca tacctttttc tccaagactg 112560
gaaccaacgt cataaaaatg tttaaatcaa aatccatatc aacatctgat gcgctaagac 112620
cagtctcgcg ttcaagatta tctttactaa tggtgacgaa ctcatcgtat agaactctaa 112680
gtttgtccat tatttattta cagatttagt tgtttaattt atttgtgctc ttccagagtt 112740
gggatagtat ttttctaacg tcggtattat attattagga tctacgttca tatgtatcat 112800
aatattaatc atccacgttt tgataaatct atctttagct tctgaaataa cgtatttaaa 112860
caaaggagaa aaatatttag ctacggcatc agacgcaata acattttttg taaatgtaac 112920
gtatttagac gacagatctt cgttaaaaag ttttccatct atgtagaatc catcggttgt 112980
taacaccatt cccgcgtcag attgaatagg agtttgaata gtttgttttg gaaatagatc 113040
cttcaataac ttatagttgg gtgggaaaaa atcgatttta tcactagact ctttcttttt 113100
tactatcatt acctcatgaa ctatttcttg aatgagtata tgtattttct ttcctatatc 113160
ggacgcgttc attggaaaat ataccatgtc gttaactata agaatatttt tatcctcgtt 113220
tacaaactga ataatatcag atgtagttcg taaacgaact atatcatcac cagcacaaca 113280
tctaactata tgatatccac tagtttcctt tagccgttta ttatcttgtt ccatattagc 113340
agtcattcca tcatttaaga aggcgtcaaa aataataggg agaaatgaca ttttggattc 113400
tgttacgact ttaccaaaat taaggatata cggacttact atctttttct caacgtcaat 113460
ttgatgaaca cacgatgaaa atgtgcttct atgagattga tcatgtagaa aacaacaagg 113520
gatacaatat ttccgcatat catgaaatat attaagaaat cccaccttat tatatttccc 113580
caaaggatcc atgcacgtaa acattatgcc gttatcatta ataaagactt ctttctcatc 113640
ggatctgtaa aagttgttac tgattttttt cattccagga tctagataat taataatgat 113700
gggttttcta ttcttattct ttgtattttg gcatatccta gaccagtaaa cagtttccac 113760
tttggtaaaa tcagcagact tttgaacgct attaaacatg gcattaatgg caataactaa 113820
aaatgtaaaa tatttttcta tgttaggaat atggtttttc actttaatag atatatggtt 113880
tttggccaaa atgatagata tttttttatc cgaggatagt aaaatattat tagtcgccgt 113940
ctctataaaa atgaagctag tctcgatatc caattttatt ctagaattga taggagtcgc 114000
caaatgtacc ttatacgtta tatctccctt gatgcgttcc atttgtgtat ctatatcgga 114060
cacaagatct gtaaatagtt ttacgttatt aatcatcacg gtatcgccgt cgctagataa 114120
cgctaatgta ccatccaagt cccaaatgga gagatttaac tgttcatcgt ttagaataaa 114180
atgattaccg gtcatattaa taaagtgttc atcgtatcta gataacaacg acttataatt 114240
aatgtccaag tcttgaactc gctgaatgat cttttttaac ccagttagtt ttagattggt 114300
acgaaatata ttgttaaact ttgattctat agtaatgtcc aaatctagtt gtggaaatac 114360
ttccatcaac attgtttcaa acttgataat attattatct acatcttcgt acgatccaaa 114420
ttccggaata gatgtatcgc acgctctggc cacccagata accaaaaagt cacacgctcc 114480
aggatataca ttgtataaaa agctatcgtt ttttagtagg gtttttttct gcgtgtatac 114540
gaagggatta aaaatagtat tatcaacgta actatattcc aaattattct tatgagaata 114600
gataataata tcgtccttaa tatctaacaa atttcctaaa tatcccttta attgagtcat 114660
tcgaagcgtc aatagaatat gtctcttaac tatttccggc tgttgtatat ttaaatgact 114720
tcgtaaaaaa taatatatgg gcgacttctc atctatgtaa tcatatggag tgagatatag 114780
ggctcgttct acctcctgcc ccttacccac ctgtaatacc aattgcggac ttactatata 114840
tcgcatattt atatcgtggg gtaaagtgaa aatctactac cgatgatgta agtcttacaa 114900
tgttcgaacc agtaccagat cttaatttgg aggcctccgt agaactaggg gaggtaaata 114960
tagatcaaac aacacctatg ataaaggaga atagcggttt tatatcccgc agtagacgtc 115020
tattcgccca tagatctaag gatgatgaga gaaaactagc actacgattc tttttacaaa 115080
gactttattt tttagatcat agagagattc attatttgtt cagatgcgtt gacgctgtaa 115140
aagacgtcac tattaccaaa aaaaataaca ttatcgtggc gccttatata gcacttttaa 115200
ctatcgcatc aaaaggatgc aaacttacag aaacaatgat tgaagcattc tttccagaac 115260
tatataatga acatagtaag aaatttaaat tcaactctca agtatccatc atccaagaaa 115320
aactcggata ccagtttgga aactatcacg tttatgattt tgaaccgtat tactctacag 115380
tagctctggc tattcgagat gaacattcat ctggcatttt taatatccgt caagagagtt 115440
atctggtaag ttcattatct gaaataacat atagatttta tctaattaat ctaaaatctg 115500
atcttgttca atggagtgct agtacgggcg ctgtaattaa tcaaatggta aatactgtat 115560
tgattacagt gtatgaaaag ttacaactgg tcatagaaaa tgattcacaa tttacatgtt 115620
cattggctgt ggaatcaaaa cttccaataa aattacttaa agatagaaat gaattattta 115680
caaaattcat taacgagtta aaaaagacca gttcattcaa gataagcaaa cgcgataagg 115740
atacgctact aaaatatttt acttaggact ggagttagaa tttatagacg actcatttcg 115800
tttatcatta ttactaccat cattattagt attcttcttg ttatcttgtt cagaaatata 115860
cagcaatgct atgcctaata ctaaatacat tatcatgctt gcaatggctc taacaacgac 115920
gaaccaaaat gaatttggtc gtagcttttg ttcacaaaaa tacataaaga aatgtctaca 115980
taaatctatg gcgccattgg ctacttgaaa tagcgccagt cctcctacag attttaatat 116040
agctgtataa catgacattt attcatcatc aaaagagaca gagtcaccat ctgtcatatt 116100
tagatttttt ttcatgtgtt caaagtatcc tctactcatt tcattataat agtttatcat 116160
acttagaatt ttaggacgga tcaatgagta agacttgact agatcgtcag tagtaatttg 116220
tgcatcgtct attctgcatc cgcttcgtcg aataatgtat agcatcgctt tgagattctc 116280
catagctatc aagtctttat acaatgacat ggaaatatct gtgaatactt tatacttctc 116340
caacatcgat gccttaacat catcgcctac tttagcattg aaaatacgtt ctattgtgta 116400
gatggatgta acaagatttt taaacaacaa tgccatctta cacgatgatt gcctcaagtc 116460
tccaatcgtt tgtttagaac gattagctac agagtccaat gcttggctga ctagcatatt 116520
attatcttta gaaattgtat tcttcaatga ggcgtttatc atatctgtga tttcgttagt 116580
catattacag tctgactggg ttgtaatgtt atccaacata tcacctatgg atacggtaca 116640
cgtaccagca tttgtaataa tcctatctaa gatgttgtat ggcattgcgc agaaaatatc 116700
ttctcctgta atatctccac tctcgataaa tctactcaga ttattcttaa atgccttatt 116760
ctctggagaa aagatatcag tgtccatcat ttcattaata gtatacgcag aaaagatacc 116820
acgagtatca attctatcca agatacttat cggttccgag tcacagataa tggtttcctc 116880
tccttcggga gatcctgcat agaaatatct aggacaatag tttctatact gtctgtaact 116940
ctgataatct ctaaagtcac taactgatac catgaaattg agaagatcaa acgctgaagt 117000
aattaatttt tctgcctcgt ttttactaca actagttttc atcaatgtag tgacgatgta 117060
ttgtttagtt acttttggtc taatactgat gatagagata ttattgcttc ccataatgga 117120
tcttctagta gtcaccttaa agcccattga tgcgaatagc agatagataa agtcttggta 117180
tgactccttt ctaatatagt acggactacc tttgtcaccc aactttatac ccacataagc 117240
cataacaacc tctttaatag ccgtttcatg aggtttatca gccatgagcc tgagtagttg 117300
gaagaatctc atgaatcccg tctcagaaag tcctatatgc atgatagatt tatctttcct 117360
gggaaactct cgtatagtca tagatgaaat actcttcaaa gtttctgaaa taagattagt 117420
aacagtctta cctccgacta ctctgggtaa caaacaaact ctaataggtg ttttctctgc 117480
ggagataata tcagaaagga tagagcaata agtagtatta ttgtgattat aaagaccgaa 117540
tacataacag gtagaattta taaacatcat gtcctgaagg tttttagact tgtattcctc 117600
gtaatccata ccgtcccaaa acatggattt ggtaactttg atagccgtag atctttgttc 117660
cttcgccaac aggttaaaga aattaataaa gaatttgttg tttctattta tgtccacaaa 117720
ttgcacgttt ggaagcgcca cggttacatt cactgcagca ttttgaggat cgcgagtatg 117780
aagtacgatg ttattgttta ctggtatatc tggaaagaaa tctaccagtc taggaataag 117840
agattgatat cgcatagaaa tagtaaagtt tataatctca tcatcgaaga gcattttgtt 117900
accattgtaa taaatatcca ctctgtcata tgtataaatg aagtactgtt caaacatgat 117960
gagatgttta tatgttggca tagtagtgag atcgacgttt ggtaatggca atgtattaag 118020
attaactcca taatgtctag cagcatctgc gatgttataa gcgtcgtcaa agcggggtcg 118080
atcttgtatt gttatatatt gtctaacacc tataagatta tcaaaatctt gtctgcttaa 118140
tacaccgtta acaatttttg ccttgaattc ttttattggt gcattaataa catccttata 118200
gaggatgtta aacaaataag tgttatcaaa gttaagatct ggatatttct tttctgctag 118260
aacatccatt gagtcggagc catctggttt aatataacca ccgataaatc tagctctgta 118320
ttctgtatcc gtcaatctaa tattaagaag gtgttgagtg aaaggtggaa gatcgtaaaa 118380
gctgtgagta ttaatgatag gattagtttc cgaactaatg ttaattgggg tattaataat 118440
atctatattt ccagcgttaa gtgtaacatt aaacagtttt aattcacgtg aagtagtatc 118500
aattaaataa ttaatgccca atttggatat agcagcctga agctcatctt gtttagttac 118560
ggatcctaat gagttattaa gcaatatatc gaacggatga acgaaggttg ttttgagttt 118620
gtcgcatact ttgtaatcta gacatagatg cggaagaacg gtagaaacta tacgaaataa 118680
atattcagag tcctctaatt gatcaagagt aactattgac ttaataggca tcatttattt 118740
agtattaaat gacgaccgta ccagtgacgg atatacaaaa cgatttaatt acagagtttt 118800
cagaagataa ttatccatct aacaaaaatt atgaaataac tcttcgtcaa atgtctattc 118860
taactcacgt taacaacgtg gtagatagag aacataatgc cgccgtagtg tcatctccag 118920
aggaaatatc ctcacaactt aatgaagatc tatttccaga tgatgattca ccggccacta 118980
ttatcgaacg agtacaacct catactacta ttattgacga tactccacct cctacgtttc 119040
gtagagagtt attaatatcg gaacaacgtc aacaacgaga aaaaagattt aatattacag 119100
tatcgaaaaa tgctgaagca ataatggaat ctagatctat gataacttct atgccaacac 119160
aaacaccatc cttgggagta gtttatgata aagataaaag aattcagatg ttagaggatg 119220
aagtggttaa tcttagaaat caacgatcta atacaaaatc atctgataat ttagataatt 119280
ttaccaaaat actatttggt aagactccgt ataaatcaac agaagttaat aagcgtatag 119340
ccatcgttaa ttatgcaaat ttgaacgggt ctcccttatc agtcgaggac ttggatgttt 119400
gttcagagga tgaaatagat agaatctata aaacgattaa acaatatcac gaaagtagaa 119460
aacgaaaaat tatcgtcact aacgtgatta ttattgtcat aaatattatc gagcaagcat 119520
tgctaaaact cggatttgaa gaaatcaaag gactgagtac cgatatcact tcagaaatta 119580
tcgatgtgga gatcggagat gactgcgatg ctgtagcatc aaaactagga atcggtaaca 119640
gtccggttct taatattgta ttgtttatac tcaagatatt cgttaaacga attaaaatta 119700
tttaatttaa tacattccca tatccagaca acaatcgtct ggattaatct gttcctgtcg 119760
tctcataccg gacgacatat taatcttttt attagtgggc atctttttag atggtttctt 119820
tttcccagca ttaactgagt cgatacctag aagatcgtga ttgatctctc cgaccattcc 119880
acgaacttct aattggccgt ctctgacggt accataaact attttaccag cattagtaac 119940
agcttggaca atctgaccat ccatcgcatt gtacgatgta gtagtaactg ttgttctacg 120000
tttaggagca ccagaagtat ttttggagcc cttggaggct gatgtagaag aagacgagga 120060
ttttgatttt ggtttacatg taatacattt tgaactcttt gattttgtat cacatgcgcc 120120
ggcagtcaca tctgtttgag aattaagatt attgttgcct cctttgacgg ctgcatctcc 120180
accgatttgc gctagtagat ttttaagctg tggtgtaatc ttattaactg tttcgatata 120240
atcatcgtaa ctgcttctaa cggctaaatt ttttttatcc gccatttaga agctaaaaat 120300
atttttattt atgcagaaga tttaactaga ttatacaatg aactaatatg atccttttcc 120360
agattattta caaacttggt attttttggt tctggaggag gcgaatttaa attcggactt 120420
ggattcagat tttgtaagtt cttgatctta ttatacatcg agtataggat ggcgacagta 120480
actgctacac aaataccgat caaaagaaga ataccaatca tttattgaca ataacttcac 120540
tattgatcaa gtatgcaata tatcatcttt tcactaaata agtagtaata atgattcaac 120600
aatgtcgaga tatatggacg ataataattt agttcatgga aatatcgcta tgattggtgt 120660
gaatgactcc gctaactctg tggggtgcgc agtgctttcc ccacatagaa taaattagca 120720
ttccgactgt gataataata ccaagtataa acgccataat actcaatact ttccatgtac 120780
gagtgggact ggtagactta ctaaagtcaa taaaggcgaa gatacacgaa agaatcaaaa 120840
gaatgattcc agcgattagc acgccggaaa aataatttcc aatcataagc atcatgtcca 120900
tttaactaat aaaaatttta aatcgccgaa tgaacaaagt ggaatataaa ccatataaaa 120960
acaatagttt gtactgcaaa aataatatct atttttgttt tcgaagatat ggtaaaatta 121020
aatagtagta cacagcatgt tataactaac agcagcaacg gctcgtaatt acttatcatt 121080
tactagacga aaaggtggtg ggatattttc ttgctcaaat aatacgaata tatcacccat 121140
ccattttatg cgatgtttat atactctaat ctttaataga tctatagacg acgggtttac 121200
caacaatata gattttatcg attcatctaa tttaaaccct tccttaaacg tgaatgatct 121260
attatctggc ataacgatga ctctacctga tgaatcggac aatgtactgg gccatgtaga 121320
ataaattatc aacgaattat cgtctacgaa catttatatc atttgtttta attttaggac 121380
gcgaataaat ggatataaaa tagaaaataa cagatattac aaccagtgtt atggccgcgc 121440
ccaaccaggt aggcagtttt attttatctt ttactacagg ttctcctgga tgtacgtcac 121500
caacggcgga cgtagttcta gtacaattag acgtaagttc cgcttgggaa ttttttaacg 121560
ctaaagagtt aacgttaatc gtgcacccaa cgtatttaca tctagttctt tgaacatctt 121620
gattataata taaccatttt ctatctctag attcgtcggt gcactcatgt aaccaacata 121680
ccctaggtcc taaatattta tctccggaat tagattttgg ataattcgcg caccaacaat 121740
ttctatttcc tttatgatcg ttacaaaaga cgtataatgc cgtatcccca aaagtaaaat 121800
aatcaggacg aataattcta ataaactcag aacaatatct cgcatccata tgtttggagc 121860
aaatatcgga ataagtagac atagccggtt tccgttttgc acgtaaccat tctaaacaat 121920
tggggtttcc aggatcgttt ctacaaaatc cagtcatgaa atcgtcacaa tgttctgtct 121980
tgtaattatt attaaatatt tttggacagt gtttggtatt tgtcttagaa caacattttg 122040
ctacgctatc actatcgccc aggagataat ccttttttat aaaatgacat cgttgcccgg 122100
atgctatata atcagtagcg tgttttaaat ccttaatata ttcaggagtt acctcgttct 122160
gataatagat taatgatcca ggacgaaatt tgaaagaact acatggttct ccatgaatta 122220
atacatattg tttagcaaat tcaggaacta taaaactact acaatgatct atcgacatac 122280
catctatcaa acaaaacttg ggtttaattt ctcccggaga tgtttcataa tagtacgtat 122340
aactttcttc tgcaaactta acagctctat tatattcagg ataattaaaa cctaattcca 122400
tatatttgtc tcgtatatct gctattcctg gtgctatttt gattctatta agagtaacag 122460
ctgcccccat tcttaataat cgtcagtatt taaactgtta aatgttggta tatcaacatc 122520
taccttattt cccgcagtat aaggtttgtt gcaggtatac tgttcaggaa tggttacatt 122580
tatacttctt ctatagtcct gtctttcgat gttcatcaca tatgcaaaga acagaataaa 122640
caaaataatg taagaaataa tattaaatat ctgtgaattc gtaaatacat tgattgccat 122700
aataattaca gcagctacaa tacacacaat agacattccc acagtgttgc cattacctcc 122760
acgatacatt tgagttacta agcaataggt aataactaag ctagtaagag gcaatagaaa 122820
agatgagata aatatcatca atatagagat tagaggaggg ctatatagag ccaagacgaa 122880
caaaatcaaa ccgagtaacg ttctaacatc attatttttg aagattccca aataatcatt 122940
cattcctcca taatcgtttt gcatcatacc tccatcttta ggcataaacg attgctgctg 123000
ttcctctgta aataaatctt tatcaagcac tccagcaccc gcagagaagt cgtcaagcat 123060
attgtaatat cttaaataac tcatttatat attaaaaaat gtcactatta aagatggagt 123120
ataatcttta tgccgaacta aaaaaaatga cttgtggtca acccctaagt ctttttaacg 123180
aagacgggga tttcgtagaa gttgaaccgg gatcatcctt taagtttctg atacctaagg 123240
gattttacgc ctctccttcc gtaaagacga gtctagtatt cgagacatta acaacgaccg 123300
ataataaaat cactagtatc aatccaacaa atgcgccaaa gttatatcct cttcaacgca 123360
aagtcgtatc tgaagtagtt tctaatatga ggaaaatgat cgaatcaaaa cgtcctctat 123420
acattactct tcacttggcg tgtggatttg gtaagactat taccacgtgt tatcttatgg 123480
ctacacacgg tagaaaaacc gtcatttgcg tacccaataa aatgttaata catcaatgga 123540
agacacaggt agaggcagtc ggattggaac ataagatatc catagatgga gtaagtagtc 123600
tattaaagga actaaagact caaagtccgg atgtattaat agtagtcagt agacatctga 123660
caaacgatgc cttttgtaaa tatatcaata agcattatga tttgttcatc ttggatgaat 123720
cacatacgta taatctgatg aacaatacag cagttacaag atttttagcg tattatcctc 123780
cgatgatgtg ttatttttta actgctacac ctagaccatc taacagaatt tattgtaaca 123840
gtattattaa tattgccaag ttatccgatc taaaaaaaac tatctatgcg gtagatagtt 123900
tttttgagcc atattccaca gacaatatta gacatatgat aaaacgatta gatggaccat 123960
ctaataaata tcatatatat actgagaagt tattatctgt agacgagcct agaaatcaac 124020
ttattcttga taccctggta gaagaattca agtcaggaac tattaatcgc attttagtta 124080
ttactaaact acgtgaacat atggtattct tctacaaacg attattagat cttttcggac 124140
cagaggttgt atttatagga gacgcccaaa atagacgtac tccagatatg gtcaaatcaa 124200
tcaaggaact aaatagattt atattcgtat ccaccttatt ttattccggt actggtttag 124260
atattcctag tttggattcg ttgttcattt gctcggcagt aatcaacaat atgcaaatag 124320
agcaattact agggagggta tgtcgagaaa cagaactatt agataggacg gtatatgtat 124380
ttcctaacac atccatcaaa gaaataaagt acatgatagg aaatttcatg caacgaatta 124440
ttagtctgtc tgtagataaa ctaggattta aacaaaaaag ttatcggaaa catcaagaat 124500
ccgatcccac ttctgtatgt acaacatcct ccagagaaga acgtgtatta aatagaatat 124560
ttaactcgca aaatcgttaa gaagtttaag cgacgatccg catgctgcgc aggccagtgt 124620
attacccctc atagtattaa tataatccaa tgatactttt gtgatgtcgg aaatcttaac 124680
caatttagac tgacaggcag aacacgtcat gcaatcatca tcgtcatcga taactgtagt 124740
cttgggcttc tttttgcggc tcttcattcc ggaacgcaca ttggtgctat ccatttaggt 124800
agtaaaaaat aagtcagaat atgccctata gcacgatcgt gcaaaacctg gtatatcgtc 124860
tctatcttta tcacaatata gtgtatcgac atctttatta ttattgacct cgtttatctt 124920
ggaacatgga atgggaacat ttttgttatc aacggccatc tttgccttaa ttccagatgt 124980
tgtaaaatta taactaaaca gtctatcatc gacacaaatg aaattcttgt ttagacgttt 125040
gtagtttacg tatgcggctc gttcgcgtct cattttttca gatattgcag gtactataat 125100
attaaaaata agaatgaaat aacataggat taaaaataaa gttatcatga cttctagcgc 125160
tgatttaact aacttaaaag aattacttag tctgtacaaa agtttgagat tttcagattc 125220
tgcggctata gaaaagtata attctttggt agaatgggga acatctactt actggaaaat 125280
aggcgtgcaa aaggtagcta atgtcgagac gtcaatatct gattattatg atgaggtaaa 125340
aaataaaccg tttaatattg atccgggcta ttacattttc ttaccggtat attttgggag 125400
cgtctttatt tattcgaagg gtaaaaatat ggtagaactt ggatctggaa actcttttca 125460
aataccagat gatatgcgaa gtgcgtgtaa caaagtatta gacagcgata acggaataga 125520
ctttctgaga tttgttttgt taaacaatag atggataatg gaagatgcta tatcaaaata 125580
tcagtctcca gttaatatat ttaaactagc tagtgagtac ggattaaaca tacccaaata 125640
tttagaaatt gaaatagagg aagacacatt atttgacgac gagttatact ctattataga 125700
acgctctttc gatgataaat ttccaaaaat atccatatcg tatattaagt tgggagaact 125760
taggcggcaa gttgtagact ttttcaaatt ctcgttcatg tatattgagt ccatcaaggt 125820
agatcgtata ggagataata tttttattcc tagcgttata acaaaatcag gaaaaaagat 125880
attagtaaaa gatgtagacc atttaatacg atccaaggtt agagaacata catttgtaaa 125940
agtaaaaaag aaaaacacat tttccatttt atacgactat gatggaaacg gaacagaaac 126000
tagaggagaa gtaataaaac gaattataga cactatagga cgagactatt atgttaacgg 126060
aaagtatttc tctaaggttg gtagtgcagg cttaaagcaa ttgactaata aattagatat 126120
taatgagtgc gcaactgtcg atgagttagt tgatgagatt aataaatccg gaactgtaaa 126180
acgaaaaata aaaaaccaat cagcatttga tttaagcaga gaatgtttgg gatatccaga 126240
agcggatttt ataacgttag ttaataacat gcggttcaaa atagaaaatt gtaaggttgt 126300
aaatttcaat attgaaaata ctaattgttt aaataacccg agtattgaaa ctatatatgg 126360
aaactttaac cagttcgtct caatctttaa tatcgtcacc gatgtcaaaa aaagattatt 126420
cgagtgaaat aatatgcgcc tttgatatag gtgcaaaaaa tcctgccaga actgttttag 126480
aagtcaagga taactccgtt agggtattgg atatatcaaa attagactgg agttctgatt 126540
gggaaaggcg catagctaaa gatttgtcac aatatgaata cactacagtt cttctagaac 126600
gtcagcctag aaggtcgccg tatgttaaat ttatctattt tattaaaggc tttttatatc 126660
atacatcggc tgccaaagtt atttgcgtct cgcctgtcat gtctggtaat tcatatagag 126720
atcgaaaaaa gagatcggtc gaagcatttc ttgattggat ggacacattc ggattgcgag 126780
actccgttcc ggatagacgc aaattagacg atgtagcgga tagtttcaat ttggctatga 126840
gatacgtatt agataaatgg aatactaatt atacacctta taataggtgt aaatctagaa 126900
attacataaa aaaaatgtaa taacgttagt aacgccatta tggataatct atttaccttt 126960
ctacatgaaa tagaagatag atatgccaga actattttta actttcatct aataagttgc 127020
gatgaaatag gagatatata tggtcttatg aaagaacgca tttcctcaga ggatatgttt 127080
gataatatag tgtataataa agatatacat cctgccatta agaaactagt gtattgcgac 127140
atccaactta ctaaacacat tattaatcag aatacgtatc cggtatttaa cgattcttca 127200
caagtgaaat gttgtcatta tttcgacata aactcagata atagcaatat tagctctcgt 127260
acagtagaga tatttgagag ggaaaagtca tctcttgtat catatattaa aactaccaat 127320
aagaagagaa aggtcaatta cggcgaaata aagaaaactg ttcatggagg cactaatgca 127380
aattactttt ccggtaaaaa gtctgacgag tatctgagta ctacagttag atccaacatt 127440
aatcaacctt ggatcaaaac catctctaag aggatgagag ttgatatcat taatcactct 127500
atagtaacgc gtggaaaaag ctctatatta caaactatag aaattatttt tactaataga 127560
acatgtgtga aaatattcaa ggattctact atgcacatta ttctatccaa ggacaaggat 127620
gaaaaggggt gtatacacat gattgacaaa ttattctatg tctattataa tttatttctg 127680
ttgttcgagg atatcatcca aaacgagtac tttaaagaag tagctaatgt tgtaaaccac 127740
gtactcacgg ctacggcatt agatgagaaa ttattcctaa ttaagaaaat ggctgaacac 127800
gatgtttatg gagttagcaa tttcaaaata gggatgttta acctgacatt tattaagtcg 127860
ttggatcata ccgttttccc ctctctgtta gatgaggata gcaaaataaa gttttttaag 127920
gggaaaaagc tcaatattgt agcattacga tctctggagg attgtataaa ttacgtgact 127980
aaatccgaga atatgataga aatgatgaag gaaagatcga ctattttaaa tagcatagat 128040
atagaaacgg aatcggtaga tcgtctaaaa gaattgcttc taaaatgaaa aaaaacactg 128100
attcagaaat ggatcaacga ctcggatata agtttttggt gcctgatcct aaagccggag 128160
ttttttatag accgttacat ttccaatatg tatcgtattc taattttata ttgcatcgat 128220
tgcatgaaat cttgaccgtc aagcggccac tcttatcgtt taagaataat acagaacgaa 128280
ttatgataga aattagcaat gttaaagtga ctcctccaga ttactcacct ataatcgcga 128340
gtattaaagg taagagttat gacgcattag ccacgttcac tgtaaatatc tttaaagagg 128400
taatgaccaa agagggtata tccatcacta aaataagtag ttatgaggga aaagattctc 128460
atttgataaa aattccgcta ctaataggat acgggaataa aaatccactt gatacagcca 128520
agtatcttgt tcctaatgtc ataggtggag tctttatcaa taaacaatct gtcgaaaaag 128580
taggaattaa tctagtagaa aagattacaa catggccaaa atttagggtt gttaagccaa 128640
actcattcac tttctcgttt tcctccgtat cccctcctaa tgtattaccg acaagatatc 128700
gccattacaa gatatctctg gatatatcac aattggaagc gttgaatata tcatcgacaa 128760
agacatttat aacggtcaat attgttttgc tgtctcaata tttatctaga gtgagtctag 128820
aattcattag acgtagttta tcatacgata tgcctccaga agttgtctat ctagtaaacg 128880
cgataataga tagtgctaaa cgaattactg aatctattac tgactttaat attgatacat 128940
acattaatga cctggtggaa gctgaacaca ttaaacaaaa atctcagtta acgattaacg 129000
agttcaaata tgaaatgctg cataactttt tacctcatat gaactataca cccgatcaac 129060
taaagggatt ttatatgata tctttactaa gaaagtttct ctactgtatc ttccacactt 129120
ctagatatcc agatagagat tcgatggttt gtcatcgcat cctaacgtac ggcaaatatt 129180
ttgagacgtt ggcacatgat gaattagaga attacatagg caacatccga aacgatatca 129240
tgaacaatca caagaacaga ggcacttacg cggtaaacat tcatgtacta acaactcccg 129300
gacttaatca cgcgttttct agcttattga gtggaaagtt caaaaagtca gacggtagtt 129360
atcgaacaca tcctcactat tcatggatgc agaatatttc tattcctagg agtgttggat 129420
tttatccgga tcaagtaaag atttcaaaga tgttttctgt cagaaaatac catccaagtc 129480
aatatcttta cttttgttca tcagacgttc cggaaagagg tcctcaggta ggtttagtat 129540
ctcaattgtc tgtcttgagt tccattacaa atatactaac gtctgagtat ttggatttgg 129600
aaaagaaaat ttgtgagtat atcagatcat attataaaga tgatataagt tactttgaaa 129660
caggatttcc aatcactata gaaaatgctc tagtcgcatc tcttaatcca aatatgatat 129720
gtgattttgt aactgacttt agacgtagaa aacggatggg attcttcggt aacttggagg 129780
taggtattac tttagttagg gatcacatga atgaaattcg cattaatatt ggagcgggaa 129840
gattagtcag accattcttg gttgtggata acggagagct catgatggat gtgtgtccgg 129900
agttagaaag cagattagac gacatgacat tctctgacat tcagaaagag tttccgcatg 129960
tcatcgaaat ggtagatata gaacaattta cttttagtaa cgtatgtgaa tcggttcaaa 130020
aatttagaat gatgtcaaag gatgaaagaa agcaatacga tttatgtgac tttcctgccg 130080
aatttagaga tggatatgtg gcatcttcat tagtgggaat caatcacaat tctggaccca 130140
gagctattct tggatgtgct caagctaaac aagctatctc ttgtctgagt tcggatatac 130200
gaaataaaat agacaatgga attcatttga tgtatccaga gaggccaatc gtgattagta 130260
aggctttaga aacttcaaag attgcggcta attgcttcgg ccaacatgtt actatagcat 130320
taatgtcgta caaaggtatc aatcaagagg atggaattat catcaaaaaa caatttattc 130380
agagaggcgg tctcgatata gttaccgcaa agaaacatca agtagaaatt ccattggaaa 130440
actttaataa caaagaaaga gataggtcta acgcctattc aaaattagaa agtaatggat 130500
tagttagact gaatgctttc ttggaatccg gagacgctat ggcacgaaat atctcatcaa 130560
gaactcttga agatgatttt gctagagata atcagattag cttcgatgtt tccgagaaat 130620
ataccgatat gtacaaatct cgcgttgaac gagtacaagt agaacttact gacaaagtta 130680
aggtacgagt attaaccatg aaagaaagaa gacccattct aggagacaaa tttaccacta 130740
gaacgagtca aaagggaaca gtcgcgtatg tcgcggatga aacggaactt ccatacgacg 130800
aaaatggtat cacgccagat gtcattatta attctacatc catcttctct agaaaaacta 130860
tatctatgtt gatagaagtt attttaacag ccgcatattc tgctaagccg tacaacaata 130920
agggagaaaa ccgacctgtc tgttttccta gtagtaacga aacatccatc gatacatata 130980
tgcaattcgc taaacaatgt tatgagcatt caaatccgaa attgtctgat gaagaattat 131040
cggataaaat cttttgtgaa aagattctct atgatcctga aacggataag ccttatgcat 131100
ccaaagtatt ttttggacca atttattact tgcgtctgag acatttaact caggacaagg 131160
caaccgttag atgtagaggt aaaaagacga agctcattag acaggcgaat gagggacgaa 131220
aacgtggagg aggtatcaag ttcggagaaa tggagagaga ctgtttaata gcgcatggcg 131280
cagccaatac tattacagaa gttttgaaag attcggaaga agattatcaa gatgtgtatg 131340
tttgtgaaaa ttgtggagac atagcagcac aaatcaaggg tattaataca tgtcttagat 131400
gttcaaaact taatctctct cctctcttaa caaaaattga taccacgcac gtatctaaag 131460
tatttcttac tcaaatgaac gccagaggcg taaaagtcaa attagatttc gaacgaagac 131520
ctccttcgtt ttataaacca ttagataaag ttgatctcaa gccgtctttt ctggtgtaat 131580
attctagttt ggtagtagat acatatcaat atcatcaaat tcgagatccg aattataaaa 131640
tgggcgtgga ttgttaacta tagaatcgga cgtctgatat tcgaaaatct gtggagtttc 131700
aggttttggt ggaggtgtaa ctgctacttg ggatactgaa gtctgatatt cagaaagctg 131760
tggatgttct ggttcggcat ccaccgatgg tgtcacatca ctaatcggtt cggtaacgtc 131820
tgtggatgga ggtgctactt ctacagaacc tgtagcctca gttgtcaacg gagatacatt 131880
tttaatgcga gaaaatgtat aatttggtaa tggtttctca tgtggatctg aagaagaggt 131940
aagatatcta ctagaaagat accgatcacg ttctagttct cttttgtaga acttaacttt 132000
ttctttctcc gcatctagtt gatattccaa cctcttcacg ttactacgtt cagattccaa 132060
ttcacgttcg catgggttac ctccgcagtt tttacgagcg atttcacgtt cagccttcat 132120
gcgtctctcc ctctctctat cgagtttatc agagcagtct ttctgaaggc gatcgaactc 132180
cataaatttc tccaacgctt tgattgtttc catagatttc cgaacttcag cttctaggac 132240
ggcgattctt tttctttcga attcacagct ggatgtacaa ccgtttccat taccgccatc 132300
tctaagtttc ttttctagat cggcaacatt tcatccccat gccttttaca ttcctcgagt 132360
ctactgtcgt cgaaatatcg ttccagctcc ttttcgacat caataacttt agcacgttgt 132420
ctctcaagct ctcttttgta gttatctgat tccctggcac gtttaagatc ttcatgcaat 132480
tgagtcagct cttaacttcc tctcttgctt cttcgtcata gtacgcgcaa tcactgtgag 132540
atccattgtt accacgtcta cactcggcga gctcgcgttt aagagattca atttcccgtt 132600
tgtattggtc catgtttcca ttgctaccac cattagattt acaggctgct agttgtcgtt 132660
cgagatcaga aatacgggtt ttcttggaat tgatttcgtc gatgtacttg gcatcgaaac 132720
acttattaag ttctttttcc aattctacga ttttatttct ttcgcgagtc aattccctcc 132780
tgtagtaact atctgttttg tcagattcac gctctctacg tagactttct tgcaagttac 132840
taatttgttc cctagcacgt ccgagtttag ttttatatgc tgaatagagt tctgattcat 132900
cctttgagca gatctctagc gatcgtttaa gattcctgat tctagtcttt agcctattta 132960
cctcctcaga agatgttccg ttaccgttgc gtttacactc gttaagctgt ctatcaagat 133020
ccatgattct atctctaaga cgttgcatct ctctttccat atcagcattg ctttcattat 133080
tacgtctgca gtcactcaac tgtctttcaa tatctgagat tctatctcta agacgtcgca 133140
tctctctctg tttcagcatt ggtttcatta ttacgtctac agtcgttcaa ctgtctttca 133200
agatctgata ttctagattg gagtctgcta atctctgtag cattttcacg gcattcactc 133260
agttgtcttt caagatctga aattttagat tggagtctgc taatctctgt aagatttcct 133320
cctccgctct cgatgcagtt ggtcaactta ttctctagtt ctctaatacg cgaacgcagt 133380
gcatcaactt cttgcgtgtc ttcctggttg cgtgtacatt catcgagtct agattcgaga 133440
tctctaacgc gtcgtcgttc ttcctcaagt tctctgcgta ctacagaaag cgtgtcccta 133500
tcttgttgat atttagcaat ttctgattct agagtactga ttttgcttac gtagttacta 133560
atagttgtct tggccttatc aagatcctcc ttgtatttgt cgcattcctt gatatcccta 133620
cgaagtctgg acagttccca ttcgacatta cgacgtttat cgatttcagc tcggagatcg 133680
tcatcgcgtt gttttagcca catacgactg agttcaagtt ctcgttgaca agatccatct 133740
acttttccat tcctaatagt atccagttcc ttttctagtt ctgaacgcat ttctcgttcc 133800
ctatcaagcg attctctcaa ttctcggata gtcttcttat caatttctaa taaatctgaa 133860
ccatcatctg tcccattttg aatatccctg tgttctttga tctcttttgt aagtcggtcg 133920
attctttcgg ttttataaac agaatccctt tccaaagtcc taatcttact gagtttatca 133980
ctaagttctg cattcaattc ggtgagtttt ctcttggctt cttccaactc tgttttaaac 134040
tctccactat ttccgcattc ttcctcgcat ttatctaacc attcaattag tttattaata 134100
actagttggt aatcagcgat tcctatagcc gttcttgtaa ttgtgggaac ataattagga 134160
tcttctaatg gattgtatgg cttgatagca tcatctttat cattattagg gggatggaca 134220
accttaattg gttggtcctc atctcctcca gtagcgtgtg gttcttcaat accagtgtta 134280
gtaataggct taggcaaatg cttgtcgtac gcgggcactt cctcatccat caagtattta 134340
taatcgggtt ctacttcaga atattctttt ctaagagacg cgacttcggg agttagtaga 134400
agaactctgt ttctgtatct atcaacgctg gaatcaatac tcaagttaag gatagcgaat 134460
acctcatcgt catcatccgt atcttctgaa acaccatcat atgacatttc atgaagtcta 134520
acgtattgat aaatagaatc agatttagta ttaaacagat ccttaacctt tttagtaaac 134580
gcatatgtat attttagatc tccagatttc ataatatgat cacatgcctt aaatgtcagt 134640
gcttccatga tataatctgg aacactaatg ggtgacgaaa aagatacagc accatatgct 134700
acgttgataa ataaatctga accactaagt agataatgat taatgttaag gaaaagaaaa 134760
tattcagtgt ataggtatgt cttggcgtca tatcttgtac taaacacgct aaacagtttg 134820
ttaatgtgat caatttccaa tagattaatt agagcagcgg gaataccaac aaacatatta 134880
ccacatccgt attttctatg aatatcacat atcatgttaa aaaatcttaa tagaagagcg 134940
aatatctcgt ctgacttaat gagacgtagt tcagcagcaa cataagtcat aactgtaaat 135000
agaacatact ttcctgtagt gttgattcta gactccacat caacaccatt attaaaaata 135060
gttttatata catctttaat ctgctctccg ttaatcgtcg aacgttctag tatacggaaa 135120
cactttgatt tcttatctgt agttaatgac ttagtgatat cacgaagaat attacgaatt 135180
acatttcttg tttttcttga gagacctgat tcagaactca actcatcgtt ccatagtttt 135240
tctacctcag tggcgaaatc tttggagtgc ttggtacatt tttcaataag gttcgtgacc 135300
tccatttatt ataaaaaatt tattcaaaac ttaactacaa tcgggtaatt ataagatcgt 135360
aaatctccca tgtggcggaa tactaccatc tatcgcatgt ggatggacag taggtaatgg 135420
ccatgggaac agtaatgatt gcatatttat ctttcttgct agtattactg catattgtcc 135480
caatgtttcg atgtgatgtt ctaacctatc aactgccgct gtatcacaac aatagtgtcc 135540
gatgaaatta agattatgat ccaatgtgtt taatatatga ttatcaagtc ttatacgatc 135600
cgcgtctttt ttgacaggat caggttcttc tacaggaaga agtttcggcc tcttatgata 135660
ttcatgtctg ggaaacggtg gtctagggtg aggctccggt atcggagtgg gttttggatt 135720
ataatcatca tcgtctatga catcatcatc atcttcgact tcgatattta ttttgctatc 135780
ttgatgatgt cctgtatcag ttgcattttc agcactcgac tgaatattag cgcattcatt 135840
gtctattatt accatatttc taaacccaaa atgtatgtgt tgaacatcag tactatcgtt 135900
gatgagtctt atagcatgaa ttcgcttatc gttatcgggt ttatcttctg tcaccttagc 135960
aattcctttt ttattaaact ctacataatc atatccattt ctattgtttg ttctaatata 136020
aacgagtata gcatcattgc taaatttttc aatagtatcg aaaacagaat atcctaaacc 136080
atataatata tattcaggga cactcaaact aaatgtccag gattctccta aatacgtaaa 136140
ctttaatagt gcgaaatcat tcaaaaatct accacttata gatagatagt acataaatgc 136200
gtatagtagt ctacctatct ctttattatg aaaaccggca ttacgatcat atatgtcgtg 136260
atatacctgt gatccgttta cgttaaacca taaatacatg ggtgatccta taaacatgaa 136320
tttatttcta attctcagag ctatagttaa ttgaccgtgt aatatttgct tacatgcata 136380
cttgatacgc tcattaataa aatttttatc attgctcgtt atctcagaat cgtatatata 136440
aggagtacca tcgtgattct taccagatat tatacaaaat actatatata aaatatattg 136500
accaacgtta gtaatcatat aaatgtttaa cgttttaaat tttgtattca atgatccatt 136560
atcatacgct agcatggtct tatgatattc attctttaaa atataatatt gtgttagcca 136620
ttgcattggg gctcctaatg gagatttttt attctcatcc attttaggat aggctttcat 136680
aaagtcccta ataacttcgt gaataatgtt tctatgtttt ctactgatgc atgtatttgc 136740
ttcgattttt ttatcccatg tttcatctat catagattta aacgcagtaa tgctcgcaac 136800
attaacatct tgaaccgttg gtacaattcc gttccataaa tttataatgt tcgccattta 136860
tataactcat tttttgaata tacttttaat taacaaaaga gttaagttac tcatatgggc 136920
gccgtccagt ctgaacatca atctttttag ccagagatat catagccgct cttagagttt 136980
cagcgtgatt ttccaaccta aatagaactt catcgttgcg tttacaacac ttttctattt 137040
gttcaaactt tgttgttaca ttagtaatct ttttttccaa attagttagc cgttgtttga 137100
gagtttcctc attgtcgtct tcatcggctt taacaattgc ttcgcgttta gcctctggct 137160
ttttagcagc ctttgtagaa aaaaattcag ttgctggaat tgcaagatcg tcatctccgg 137220
ggaaaagagt tccgtccatt taaagtacag attttagaaa ctgacactct gcgttattta 137280
tatttggtac aacacatgga ttataaatat cgatgttaat aacatcagaa aatgtaaagt 137340
ctatacattg ttgcatcgtg ttaaattttc taatggatct agtattattg ggtccaactt 137400
ctgcctgaaa tccaaatatg gaagcggata caaaaccgtt tcctggataa accacacatc 137460
tccacttttg ctttacatca gaaattgtgt cgttgacatc ttgaactctc ctatctaatg 137520
ccggtgttcc acctatagat tttgaatatt cgaatgctgc atgagtagca ttaaattcct 137580
taatattgcc ataattttca tatattgagt aaccctggat aaaaagtaaa cacaccgcag 137640
ccgtcgctac cacaataaaa aaaattgata gagagttcat ttataatcta ttagaagctg 137700
acaaaatttt tttacacgca tcagacaatg ctttaataaa tagttcaaca tctacttttg 137760
tcatatcgaa ccgatggtat gattctaacc tagaattaca tccgaaaaag ttgactatgt 137820
tcatagtcat taagtcatta acaaacaaca ttccagactc tggattataa gacgatactg 137880
tttcgtcaca attacctacc ttaatcatgt gattatgaat attggctatt agagcacctt 137940
ctaagaaatc tataatatct ttgaaacacg atttaaaatc aaaccacgaa tatacttcta 138000
cgaagaaagt tagtttaccc ataggagaaa taactataaa tggagatcta aatacaaaat 138060
ccggatctat gatagtttta acattattat attctctatt aaatacctcc acatctaaaa 138120
atgttaattt tgaaactatg tcttcgttta ttaccgtacc tgaactaaac gctataagct 138180
ctattgtttg agaactcttt aaacgatatt cttgaaatac atgtaacaaa gtttccttta 138240
actcggtcgg tttatctacc atagttacag aatttgtatc cttatctata atataataat 138300
caaaatcgta taaagttata taattatcgc gttcagattg ggatcttttc aaatagacta 138360
aaaaccccat ttctctagta agtatcttat gtatatgttt gtaaaatatc ttcatggtgg 138420
gaatatgctc taccgcagtt agccattcct cattgacagc ggtagatgta ttagacaaaa 138480
ctattccaat gtttaacaag ggccatttta cgagattatt aaatccttgt ttgataaatg 138540
tagccaatga gggttcgagt tcaacgacga ttgaattctc ttcccgcgga tgctgcatga 138600
tgaacgacgg gatgttgttc gattgatttg gaattctttt tcgacttttt gtttatatta 138660
aatattttaa aatttatagc ggatagcaat tcatgtacca cggataatgt agacgcgtat 138720
tgcgcatcga tatctttatt attagataaa tttatcaata aatgtgagaa gtttgcctcg 138780
ttaaggtctt ccatttaaat attatataaa catttgtgtt tgtatcttat tcgtctttta 138840
tggaatagtt ttttactagt aaagctgcaa ttacacactt tgtccgtaaa acataaatat 138900
aaacaccagc ttttatcaat cgttccaaaa agtcgacggc ggacattttt aacatggcat 138960
ctattttaaa tacacttagg tttttggaaa aaacatcatt ttataattgt aacgattcaa 139020
taactaaaga aaagattaag attaaacata agggaatgtc atttgtattt tataagccaa 139080
agcattctac cgttgttaaa tacttgtctg gaggaggtat atatcatgat gatttggttg 139140
tattggggaa ggtaacaatt aatgatctaa agatgatgct attttacatg gatttatcat 139200
atcatggagt gacaagtagt ggagcaattt acaaattggg atcgtctatc gatagacttt 139260
ctctaaatag gactattgtt acaaaagtta ataattatga tgatacattt tttgacgacg 139320
atgattgatc gctattgcac aattttgttt ttttactttc taatatagcg tttagattct 139380
ttttcatgtg cgaatattga tttactaaaa tatcgatgtt taacttttgt tctatgacgt 139440
ccttatcagc ggtatcggta catatacgta attcaccttc acaaaatacg gagtcttcga 139500
taataatagc caatcgatta ttggatctag cggtctgtat catattcaac atgtttaata 139560
tatcctttcg tttccccttt acaggcatcg atcgtagcat attttccgcg tctgagatgg 139620
aaatgttaaa actacaaaaa tgcgtaatgt tagcccgtcc taatattggt acgtgtctat 139680
aagtttggca tagtagaata atagacgtgt ttaaatgcct tccaaagttt aagaattcta 139740
ttagagtatt gcattttgat agtttatcgc ctacatcatc aaaaataagt aaaaagtgtg 139800
ctgatttttt atgattttgt gcgacagcaa tacatttttc tatgttactt ttagttcgta 139860
tcagattata ttctagagat tcctgactac taacgaaatt aatatgattt ggccaaatgt 139920
atccatcata atctggatta taaacgggtg taaacaagaa tatatgttta tattttttaa 139980
ctagtgtaga aaacagagat agtaaataga tagtttttcc agatccagat cctcccgtta 140040
aaaccattct aaacggcatt tttaataaat tttctcttga aaattgtttt tcttggaaac 140100
aattcataat tatatttaca gttactaaat taatttgata ataaatcaaa atatggaaaa 140160
ctaaggtcgt tagtagggag gagaacaaag aaggcacatc gtgacataaa taacatttat 140220
tatcatgatg acaccagaaa acgacgaaga gcagacatct gtgttctccg ctactgttta 140280
cagagacaaa attcagggaa agaataaacg caaacgcgtg attggtctat gtattagaat 140340
atctatggtt atttcactac tatctatgat taccatgtcc gcgtttctca tagtgcgcct 140400
aaatcaatgc atgtctgcta acgaggctgc tattactgac gccgctgttg ccgttgctgc 140460
tgcatcatct actcatagaa aggttgcgtc tagcactacg caatatgatc acaaagaaag 140520
ctgtaatggt ttatattacc agggttcttg ttatatatta cattcagact accagttatt 140580
ctcggatgct aaagcaaatt gcactgcgga atcatcaaca ctacccaata aatccgatgt 140640
cttgactacc tggctcattg attatgttaa ggatacatgg ggatctgatg gtaatccaat 140700
tacaaaaact acatccgatt atcaagattc tgatgtatca caagaagtta gaaagtattt 140760
ttgtgttaaa acaatgaact aatatttatt tttgtacatt aataaatgaa atcgcttaat 140820
agacaaactg taagtaggtt taagaagttg tcggtgccgg ccgctataat gatgatactc 140880
tcaaccatta ttagtggcat aggaacattt ctgcattaca aagaagaact gatgcctagt 140940
gcttgcgcca atggatggat acaatacgat aaacattgtt atttagatac taacattaaa 141000
atgtctacag ataatgcggt ttatcagtgt cgtaaattac gagccagatt gcctagaccg 141060
gatactagac atctgagagt attgtttagt attttttata aagattattg ggtaagttta 141120
aaaaagacca atgataaatg gttagatatt aataatgata aagatataga tattagtaaa 141180
ttaacaaatt ttaaacaact aaacagtacg acggatgctg aagcgtgtta tatatacaag 141240
tctggaaaac tggttaaaac agtatgtaaa agtactcaat ctgtactatg tgttaaaaaa 141300
ttctacaagt gacaacaaaa aatgaattaa taataagtcg ttaacgtacg ccgccatgga 141360
cgccgcgttt gttattactc caatgggtgt gttgactata acagatacat tgtatgatga 141420
tctcgatatc tcaatcatgg actttatagg accatacatt ataggtaaca taaaaactgt 141480
ccaaatagat gtacgggata taaaatattc cgacatgcaa aaatgctact ttagctataa 141540
gggtaaaata gttcctcagg attctaatga tttggctaga ttcaacattt atagcatttg 141600
tgccgcatac agatcaaaaa ataccatcat catagcatgc gactatgata tcatgttaga 141660
tatagaagat aaacatcagc cattttatct attcccatct attgatgttt ttaacgctac 141720
aatcatagaa gcgtataacc tgtatacagc tggagattat catctaatca tcaatccttc 141780
agataatctg aaaatgaaat tgtcgtttaa ttcttcattc tgcatatcag acggcaatgg 141840
atggatcata attgatggga aatgcaatag taatttttta tcataaaagt tgtaaagtaa 141900
ataataaaac aataaatatt gaactagtag tacgtatatt gagcaatcag aaatgatgct 141960
ggtacctctt atcacggtga ccgtagttgc gggaacaata ttagtatgtt atatattata 142020
tatttgtagg aaaaagatac gtactgtcta taatgacaat aaaattatca tgacaaaatt 142080
aaaaaagata aagagttcta attccagcaa atctagtaaa tcaactgata gcgaatcaga 142140
ctgggaggat cactgtagtg ctatggaaca aaacaatgac gtagataata tttctaggaa 142200
tgagatattg gacgatgata gcttcgctgg tagtttaata tgggataacg aatccaatgt 142260
tatggcgcct agcacagaac acatttacga tagtgttgct ggaagcacgc tgctaataaa 142320
taatgatcgt aatgaacaga ctatttatca gaacactaca gtagtactta atgaagatac 142380
caaacagaat cctaactatt catccaatcc tttcgtaaat tataataaaa ccagtatttg 142440
tagcaagtca aatccgttca ttacagaact caacaataaa tttagtgaga ataatccgtt 142500
tagacgagca catagcgatg attatcttaa taagcaagaa caagatcatg aacacgatga 142560
tatagaatca ttggtgtgat tagtttcctt tttataaaat tgaagtaata tttagtatta 142620
ttgctgccgt cacgttgtac aaatggagat attccctgta ttcggcattt ctaaaattag 142680
caattttatt gctaataatg actgtagata ttatatagat acagaacatc aaaaaattat 142740
atctgatgag atcaatagac agatggatga aacggtactt cttaccaaca tcttaagcgt 142800
agaagttgta aatgacaatg agatgtacca tcttattcct catagattat cgacgattat 142860
actctgtatt agttctgtcg gaggatgtgt tatctctata gataatgacg tcaatggcaa 142920
aaatattcta acctttccca ttgatcatgc tgtaatcata tccccactga gtaaatgtgt 142980
cgtagttagc aagggtccta caaccatatt ggttgttaaa gcggatatac ctagcaaacg 143040
attggtaaca tcgtttacaa acgacatact gtatgtaaac aatctatcac tgattaatta 143100
tttgccgttg tctgtattca ttattagacg agttaccgac tatttggata gacacatatg 143160
cgatcagata tttgcgaata ataagtggta ttccattata accatcgaca ataagcagtt 143220
tcctattcca tcaaactgta taggtatgtc ctctgccaag tacataaatt ctagcatcga 143280
gcaagatact ttaatacatg tttgtaacct cgagcatcca ttcgacttag tatacaaaaa 143340
aatgcagtcg tacaattctg tacctatcaa ggaacaaata ttgtacggta gaattgataa 143400
tataaatatg agcattagta tttctgtgga ttaatagatt tctagtatgg ggatcattaa 143460
tcatctctaa tctctaaata cctcataaaa cgaaaaaaaa gctattatca aatactgtac 143520
ggaatggatt cattctcttc tctttttatg aaactctgtt gtatatctac tgataaaact 143580
ggaagcaaaa aatctgataa aaagaataag aataagatca aggattatta taaaataaca 143640
atagttcctg gttcctcttc cacgtctact agctcgtggt attatacaca tgcctagtaa 143700
tagtctcttt gcgttgacgg aaagcagact agaaataaca ggctaaaatg ttcagacacc 143760
ataatagttc ccaacccaga taataacaga gtaccatcaa cacattcctt taaactcaat 143820
cccaaaccca aaaccgttaa aatgtatccg gccaattgat agtagataat gaggtgtaca 143880
gcgcatgata atttacacag taaccaaaat gaaaatactt tagtaattat aagaaatata 143940
gatggtaacg tcatcatcaa caatccaata atatgccgga gagtaaacat tgacggataa 144000
aacaaaaatg ctccgcataa ctctatcatg gcaataacac aaccaaatac ttgtaagatt 144060
cctaaattag tagaaaatac aacggatatc gatgtataag tgatctcgag aaataataag 144120
aataaagtaa tgcccgtaaa gataaacatc aacattgttt ggtaatcatt aaaccaatta 144180
gtatgaagtt gaactaattt cacagtagat tttattccag tattatcccc gcatgtataa 144240
gtacctggta agatatcttt atattccata atcaatgaga catcactatc tgataacgaa 144300
tgaagtctag cactagtatg ccatttactt aatattgtcg tcttggaagt tttattataa 144360
gttaaaatat catggttatc caatttccat ctaatatact ttgtcggatt atctatagta 144420
cacggaataa tgatggtatc attacatgct gtatactcta tggtctttgt agttgttata 144480
acaaccaacg tatagaggta tatcaacgat attctaactc ttgacatttt ttatttattt 144540
aaaatgatac ctttgttatt tattttattc tattttgcta acggtattga atggcataag 144600
tttgaaacga gtgaagaaat aatttctact tacttattag acgacgtatt atacacgggt 144660
gttaatgggg cggtatacac attttcaaat aataaactaa acaaaactgg tttaactaat 144720
aataattata taacaacatc tataaaagta gaggatgcgg aaccaataac ggaaatccca 144780
aatgttggaa aatagacggt tcagacgacc caaaacatag aggtagagga tacgctcctt 144840
atcaaaatag caaagtaacg ataatcagtc acaacggatg tgtactatct gacataaaca 144900
tatcaaaaga aggaattaaa cgatggagaa gatttgacgg accatgtggt tatgatttat 144960
acacggcgga taacgtaatt ccaaaagatg gtttacgagg agcattcgtc gataaagatg 145020
gtacttatga caaagtttac attcttttca ctgatactat cggctcaaag agaattgtca 145080
aaattccgta tatagcacaa atgtgcctaa acgacgaagg tggtccatca tcattgtcta 145140
gtcatagatg gtcgacgttt ctcaaagtcg aattagaatg tgatatcgac ggaagaagtt 145200
atagacaaat tattcattct agaactataa aaacagataa tgatacgata ctatatgtat 145260
tcttcgatag tccttattcc aagtccgcat tatgtaccta ttctatgaat accattaaac 145320
aatctttttc tacgtcaaaa ttggaaggat atacaaagca attgccgtct ccagctcctg 145380
gtatatgttt accagctgga aaagttgttc cacataccac gtttgaagtc atagaaaaat 145440
ataatgtact agatgatatt ataaagcctt tatctaacca acctatcttc gaaggaccgt 145500
ctggtgttaa atggttcgat ataaaggaga aggaaaatga acatcgggaa tatagaatat 145560
acttcataaa agaaaattct atatattcgt tcgatacaaa atctaaacaa actcgtagct 145620
cgcaagtcga tgcgcgacta ttttcagtaa tggtaacttc gaaaccgtta tttatagcag 145680
atatagggat aggagtagga atgccacaaa tgaaaaaaat acttaaaatg taatcttaat 145740
cgagtacacc gcacgacaat gaacaaacat aagacagatt atgctggtta tgcttgctgc 145800
gtaatatgcg gtctaattgt tggaattatt tttacagcga cactattaaa agttgtagaa 145860
cgtaaattag ttcatacacc atcaatagat aaaacgataa aagatgcata tattagagaa 145920
gattgtccta ctgactggat aagctataat aataaatgta tccatttatc tactgatcga 145980
aaaaacctgg gaggaaggac gtaatgcatg caaagctcta aatccaaatt cggatctaat 146040
taagatagag actccaaacg agttaagttt tttaagaagc cttagacgag gctattgggt 146100
aggagaatcc gaaatattaa accagacaac cccatataat tttatagcta aaaatgccac 146160
gaagaatgga actaaaaaac ggaaatatat ttgtagtaca acgaatactc ccaaactgca 146220
ttcgtgttac actatataac aattacacta catttttatc ataacactac ttcggttaga 146280
tgttttagaa aaaaataaat atcgccgtac cgttcttgtt tttataaaaa taacaattaa 146340
caattatcaa attttttctt taatatttta cgtggttgac cattcttggt ggtaaaataa 146400
tctcttagtg ttggaatgga atgctgttta atgtttccgc actcatcgta tattttgacg 146460
tatgcagtca catcgtttac gcaatagtca gactgtagtt ctatcatgct tcctacatca 146520
gaaggaggaa cagttttaaa gtctcttggt tttaatctat tgccattagt tttcatgaaa 146580
tcctttgttt tatccacttc acattttaaa taaatgtcca ctatacattc ttctgttaat 146640
tttactagat cgtcatgggt catagaattt ataggttccg tagtccatgg atccaaacta 146700
gcaaacttcg cgtatacggt atcgcgatta gtgtatacac caactgtatg aaaattaaga 146760
aaacagttta ataaatcaac agaaatattt aatcctccgt ttgatacaga tgcgccatat 146820
ttatggattt cggattcaca cgttgtttgt ctgaggtgtt cgtctagtgt tgcttctacg 146880
taaacttcga ttcccatata ttctttattg tcagaatcgc ataccgattt atcatcatac 146940
actgtttgaa aactaaatgg tatacacatc aaaataataa ataataacga gtacattctg 147000
caatattgtt atcgtaattg gaaaattagt gttcgagtga gtcggattat gtgagtactg 147060
gattgtatat tttattttat attttgtaat aagaataaaa tgctaatgtc aagtttattc 147120
caatagatgt cttattaaaa aacatatata ataaataaca atggctgaat ggcataaaat 147180
tatcgaggat atctcaaaaa ataataagtt cgaggatgcc gccatcgttg attacaagac 147240
tacaaagaat gttctagctg ctattcctaa cagaacattt gccaagatta atccgggtga 147300
aattattcct ctcatcacta atcgtaatat tctaaaacct cttattggtc agaaatattg 147360
tattgtatat actaactctc taatggatga gaacacgtat gctatggagt tgcttactgg 147420
gtacgcccct gtatctccga tcgttatagc gagaactcat accgcactta tatttttgat 147480
gggtaagcca acaacatcca gacgtgatgt gtatagaacg tgtagagatc acgctacccg 147540
tgtacgcgca actggtaatt aaaataaaaa gtaatattca tatgtagtgt caattttaaa 147600
tgatgatgat gaaatggata atatccatat tgacgatgtc aataatgccg gtattggcat 147660
acagctcatc gatttttaga tttcattcag aggatgtgga attatgttat gggcatttgt 147720
attttgatag gatctataat gtagtaaata taaaatataa tccgcatatt ccatatagat 147780
ataattttat taatcgcacg ttaaccgtag atgaactaga cgataatgtc ttttttacac 147840
atggttattt tttaaaacac aaatatggtt cacttaatcc tagtttgatt gtctcattat 147900
caggaaactt aaaatataat gatatacaat gctcagtaaa tgtatcgtgt ctcattaaaa 147960
atttggcaac gagtacatct actatattaa catctaaaca taagacttat tctctacatc 148020
ggtccacgtg tattactata ataggatacg attctattat atggtataaa gatataaatg 148080
acaagtataa tgacatctat gattttactg caatatgtat gctaatagcg tctacattga 148140
tagtgaccat atacgtgttt aaaaaaataa aaatgaactc ttaattatgc tatgctatta 148200
gaaatggata aaatcaaaat tacggttgat tcaaaaattg gtaatgttgt taccatatcg 148260
tataacttgg aaaagataac tattgatgtt acacctaaaa agaaaaaaga aaaggatgta 148320
ttattagcgc aatcagttgc tgtcgaagag gcaaaagatg tcaaggtaga agaaaaaaat 148380
attatcgata ttgaagatga cgatgatatg gatgtagaaa gcgcataata cgatctataa 148440
aaataagtat ataataaata ctttttattt acggtactct tgtagtggtg ataccctact 148500
caattatttt tttaaaaaaa tacttattct gattcttcta gccatttccg tgttcgttcg 148560
aatgccacat cgacgttaaa gataggggag tagttgaaat ctagttctgc attgttggta 148620
cgcacctcaa atgtagtgtt ggatatcttc aacgtatagt tgttgagtag tgatggtttt 148680
ctaaatagaa ttctcttcat atcattcttg cacgcgtaca tttttagcat ccatcttgga 148740
attctagatc cttgttctat tcccaatggt ttcatcaata gaagattaaa catatcgtac 148800
gaacacgatg gagagtaatc gtagcaaaag taagcatttc ctttaatctt agatcccgga 148860
tactggatat attttgcagc caacacgtgc atccatgcag catttcctac atatacccgg 148920
ctatgcaccg cgtcatcatc gactgtacga tacataatgt taccgtgttg cttacattgc 148980
tcgtaaaaga ctttcgtcaa tttgtctcct tctccgtaaa ttccagtggg tcttaggcaa 149040
caagtataca attttgctcc attcatgatt acggaattat tggctttcat aaccagttgc 149100
tcggccatac gtttactttt tgcgtataca tgtcctggtg atatatcata aagggtatgc 149160
tcatggccga tgaatggatc accgtgttta ttgggtccta ttgcttccat gctactagta 149220
tagatcaaat acttgattcc taggtccaca caagctgcca atatagtctg tgttccataa 149280
tagtttactt tcatgatttc attatcggtg tattttccaa atacatccac tagagcagcc 149340
gtatgaataa tcagatttac cccatctagc gcttctctca ccttatcaaa gtcgtttata 149400
tcacattgta tatagtttat aaccttaact ttcgaggtta ttggttgtgg atcttctaca 149460
atatctatga ctctgatttc ttgaacatca tctgcactaa ttaacagttt tactatatac 149520
ctgcctagaa atccggcacc accagtaacc gcgtacacgg ccattgctgc cactcataat 149580
atcagactac ttattctatt ttactaaata atggctgttt gtataataga ccacgataat 149640
atcagaggag ttatttactt tgaaccagtc catggaaaag ataaagtttt aggatcagtt 149700
attggattaa aatccggaac gtatagtttg ataattcatc gttacggaga tattagtcaa 149760
ggatgtgatt ccataggcag tccagaaata tttatcggta acatctttgt aaacagatat 149820
ggtgtagcat atgtttattt agatacagat gtaaatatat ttacaattat tggaaaggcg 149880
ttatctattt caaaaaatga tcagagatta gcgtgtggag ttattggtat ttcttacata 149940
aatgaaaaga taatacattt tcttacaatt aacgagaatg gcgtttgata tatcagttaa 150000
tgcgtctaaa acaataaatg cattagttta cttttctact cagcaaaata aattagtcat 150060
acgtaatgaa gttaatgata cacactacac tgtcgaattt gatagggaca aagtagttga 150120
cacgtttatt tcatataata gacataatga caccatagag ataagagggg tgcttccaga 150180
ggaaactaat attggttgcg cggttaatac gccggttagt atgacttact tgtataataa 150240
gtatagtttt aaactgattt tagcagaata tataagacac agaaatacta tatccggcaa 150300
tatttattcg gcattgatga cactagatga tttggctatt aaacagtatg gagacattga 150360
tctattattt aatgagaaac ttaaagtaga ctccgattcg ggactatttg actttgtcaa 150420
ctttgtaaag gatatgatat gttgtgattc tagaatagta gtagctctat ctagtctagt 150480
atctaaacat tgggaattga caaataaaaa gtataggtgt atggcattag ccgaacatat 150540
atctgatagt attccaatat ctgagctatc tagactacga tacaatctat gtaagtatct 150600
acgcggacac actgagagca tagaggatga atttgattat tttgaagacg atgattcgtc 150660
tacatgttct gccgtaaccg acagggaaac ggatgtataa ttttttttat agcgtgaagg 150720
atatgataaa aaatataatt gttgtattta tcccattcca atcaccttat atgattctgt 150780
aaaaaaatta tactgtaaca caataaagga gtcttataga tgtatagagg tcagatactg 150840
gtttgataaa ctgtttattc cacataagta tgtttgactt tatggttaga cccgcatact 150900
ttaacaaatc actgaaaatt ggagttaggt attgacctct cagaatcagt tgccgttctg 150960
gaacattaaa tgtatttttt atgatatact ccaacgcatt tatgtgggca tacaacaagt 151020
cattactaat ggagtattcc aagagtttta gttgtctagt atttaacaag agaagagatt 151080
tcaacagact gtttatgaac tcgaacgccg cctcattgtc gcttatattg atgatgtcga 151140
attctcccaa tatcatcact gatgagtagc tcatcttgtt atcgggatcc aagttttcta 151200
aagatgtcat taaaccctcg atcatgaatg gatttatcat catcgttttt atgttggaca 151260
tgagcttagt ccgtttgtcc acatctatag acgacgattt ctgaattatt tcatatatcc 151320
ctctctttaa ctccaggaac ttgtcaggat ggtctacttt aatatgttct cgtctaagag 151380
atgaaaatct ttggatggtt gcacgcgact tttctttaaa ggatgacgtt gcccaagatc 151440
ctctcttaaa tgaatccatc ttatccttgg acaagatgga cagtctattt tccttagatg 151500
gtttaatatt tttgttaccc atgatctata aaggtagacc taatcgtctc ggatgaccat 151560
atatttattt tcagttttat tatacgcata aattgtaaaa aatatgttag gtttacaaaa 151620
atgtctcgtg gggcattaat cgtttttgaa ggattggaca aatctggaaa aacaacacaa 151680
tgtatgaaca tcatggaatc tataccggca aacacgataa aatatcttaa ctttcctcag 151740
agatccactg tcactggaaa gatgatagat gactatctaa ctcgtaaaaa aacctataat 151800
gatcatatag ttaatctatt attttgtgca aatagatggg agtttgcatc ttttatacaa 151860
gaacaactag aacagggaat tactttaata gttgatagat acgcattttc tggagtagcg 151920
tatgccgccg ctaaaggcgc gtcaatgact ctcagtaaga gttatgaatc tggattgcct 151980
aaacccgact tagttatatt cttggaatct ggtagcaaag aaattaatag aaacgtcggc 152040
gaggaaattt atgaagatgt tacattccaa caaaaggtat tacaagaata taaaaaaatg 152100
attgaagaag gagatattca ttggcaaatt atttcttctg aattcgagga agatgtaaag 152160
aaggagttga ttaagaatat agttatagag gctatacaca cggttactgg accagtgggg 152220
caactgtgga tgtaatagtg aaattacatt ttttataaat agatgttagt acagtgttat 152280
aaatggatga agcatattac tctggcaact tggaatcagt actcggatac gtgtccgata 152340
tgcataccga actcgcatca atatctcaat tagttattgc caagatagaa actatagata 152400
atgatatatt aaacaaggac attgtaaatt ttatcatgtg tagatcaaac ttggataatc 152460
catttatctc tttcctagat actgtatata ctattataga tcaagagatc tatcagaccg 152520
aattgattaa ttcattagac gacaatgaaa ttatcgattg tatagttaac aagtttatga 152580
gcttttataa ggataaccta gaaaatatag tagatgctat cattactcta aaatatataa 152640
tgaataatcc agattttaaa actacgtatg ccgaagtact cggttccaga atagccgata 152700
tagatattaa acaagtgata cgtaagaata tactacaatt gtctaatgat atccgcgaac 152760
gatatttgtg aaaaatatta aaaaaaaata ctttttttat taaatgacgt cgcttcgcga 152820
atttagaaaa ttatgctgtg atatatatca cgcatcagga tataaagaaa aatctaaatt 152880
aattagagac tttataacag atagggatga taaatatttg atcattaagc tattgcttcc 152940
cggattagac gatagaattt ataacatgaa cgataaacaa attataaaat tatatagtat 153000
aatatttaaa caatctcagg aagatatgct acaagattta ggatacggat atataggaga 153060
cactattagg actttcttca aagagaacac agaaatccgt ccacgagata aaagcatttt 153120
aactttagaa gaagtggata gttttttaac tacgttatca tccgtaacta aagaatcgca 153180
tcaaataaaa ttattgactg atgtagcatc tgtttgtaca tgtaatgatt taaaatgtgt 153240
agtcatgctt attgataaag atctaaaaat taaagcgggc cctcggtacg tacttaacgc 153300
tattagtcct catgcctatg atgtgtttag aaaatctaat aacttgaaag agataataga 153360
aaatgcatct aaacaaaatc tagactctat atctatttct gttatgactc caattaatcc 153420
catgttagcg gaatcgtgtg attctgtcaa taaggcgttt aaaaaatttc catcaggaat 153480
gtttgcggaa gtcaaatacg atggtgaaag agtacaagtt cataaaaata ataacgagtt 153540
tgccttcttt agtagaaaca tgaaaccagt actctctcat aaagtggatt atctcaaaga 153600
atacataccg aaagcattta aaaaagctac gtctatcgta ttggattctg aaattgttct 153660
tgtagacgaa cataatgtac cgctaccgtt tggaagttta ggaatacaca aaaagaaaga 153720
atataaaaac tctaacatgt gtttgttcgt gtttgactgt ttgtactttg atggattcga 153780
tatgacggac attccattgt acgaacgaag atcttttctc aaagatgtta tggttgaaat 153840
acccaataga atagtattct cagagttgac gaatattagt aacgagtctc agttaactga 153900
cgtattggat gatgcactaa cgagaaaatt agaaggattg gtcttaaaag atattaatgg 153960
agtatacgaa ccgggaaaga gaagatggtt aaaaataaag cgagactatt tgaacgaggg 154020
ttccatggca gattctgccg atttagtagt actaggtgcc tactatggta aaggagcaaa 154080
gggtggtatc atggcagtct ttctaatggg ttgttacgac gatgaatccg gtaaatggaa 154140
gacggttacc aagtgttcag gacacgatga taatacgtta agggagttgc aagaccaatt 154200
aaagatgatt aaaattaaca aggatcccaa aaaaattcca gagtggttag tagttaataa 154260
aatctatatt cccgattttg tagtagagga tccgaaacaa tctcagatat gggaaatttc 154320
aggagcagag tttacatctt ccaagtccca taccgcaaat ggaatatcca ttagatttcc 154380
tagatttact aggataagag aggataaaac gtggaaagaa tctactcatc taaacgattt 154440
agtaaacttg actaaatctt aatagttaca tacaaactga aaattaaaat aacaccattt 154500
agttggtggt cgccatggat ggtgttattg tatactgtct aaacgcgtta gtaaaacatg 154560
gcgaggaaat aaatcatata aaaaatgatt tcatgattaa accatgttgt gaaagagttt 154620
gtgaaaaagt caagaacgtt cacattggcg gacaatctaa aaacaataca gtgattgcag 154680
atttgccata tatggataat gcggtatccg atgtatgcaa ttcactgtat aaaaagaatg 154740
tatcaagaat atccagattt gctaatttga taaagataga tgacgatgac aagactccta 154800
ctggtgtata taattatttt aaacctaaag atgttattcc tgttatcata tctataggaa 154860
aggataaaga tgtctgtgaa ctattaatct catcagacat atcgtgtgca tgcgtggagt 154920
taaattcata tcacgtagcc attcttccca tgaatgtttc cttttttacc aaaggaaatg 154980
cctcgttgat tattctcctg tttgatttct ctatcgatgc agcacctctc ttaagaagtg 155040
taaccgataa taatgttatt atatctagac accagcgtct acatgacgag cttccgagtt 155100
ccaattggtt caagttttac ataagtataa agtccgacta ttgttctata ttatatatgg 155160
ttgttgatgg atctgtgatg catgcgatag ctgataatag aactcacgca attattagca 155220
aaaatatatt agacaatact acaattaacg atgagtgtag atgctgttat tttgaaccac 155280
agattaggat tcttgataga gatgagatgc tcaatggatc atcgtgtgat atgaacagac 155340
attgtattat gatgaattta cctgatgtag gcgaatttgg atctagtatg ttggggaaat 155400
atgaacctga catgattaag attgctcttt cggtggctgg taatttaata agaaatcgag 155460
actacattcc cgggagacga ggctatagct actacgttta cggtatagcc tctagataat 155520
ttttttaagc acgaaataaa aaacataatt ttaaaccaat ctatttcata ctattttgtg 155580
tgatcaccat ggacataaag atagatatta gtatttctgg tgataaattt acggtgacta 155640
ctaggaggga aaatgaagaa agaaaaaaat atctacctct ccaaaaagaa aaaactactg 155700
atgttatcaa acctgattat cttgagtacg atgacttgtt agatagagat gagatgttta 155760
ctattctaga ggaatatttt atgtacagag gtctattagg cctcagaata aaatatggac 155820
gactctttaa cgaaattaaa aaattcgaca atgatgcgga agaacaattc ggtactatag 155880
aagaactcaa gcagaaactt agattaaatt ctgaagaggg agcagataac tttatagatt 155940
atataaaggt acaaaaacag gatatcgtca aacttactgt atacgattgc atatctatga 156000
taggattgtg tgcatgcgtg gtagatgttt ggagaaatga gaaactgttt tctagatgga 156060
aatattgttt acgagcgatt aaactgttta ttaatgatca catgcttgat aagataaaat 156120
ctatactgca gaatagacta gtatatgtgg aaatgtcata gaaagttaat gagagcaaaa 156180
atatataagg ttgtattcca tatttgttat tttttctgta atagttaaaa aaatacattc 156240
gatggtctat ctatcagatt attatgtgtt ataaggtact ttttctcata ataaactaga 156300
gtatgagtaa gatagtgttt ttcaaaacat ataaatctaa aattgatgga tgagatatac 156360
agctattaat ttcgaaaata tataaatcta aaattgatgg ataagatata cagctattaa 156420
tttcgaaaat atattttaat ctgataactt taaacatgga tttttgatgg tggtttaacg 156480
ttttaaaaaa agattttgtt attgtagtat atgataatat taaaagatgg atataaagaa 156540
tttgctgact gcatgtacta ttttttacat tactacattg gctacggcag atatacctac 156600
tccgccacca acgggtcatg tgacaaggga gaatatcttg ataagaggca taatcaatgt 156660
tgtaatcggt gtccacctgg agaatttgcc aaggttagat gtaatggtaa cgataacaca 156720
aaatgtgaac gctgcccacc tcatacatat accacaatcc ccaattattc taatggatgt 156780
catcaatgta gaaaatgccc aaccggatca tttgataagg taaagtgtac cggaacacag 156840
aacagtaaat gttcgtgtct tcctggttgg tattgcgcta ctgattcttc acagactgaa 156900
gattgttgaa attgtgtacc aaaaaggaga tgtccatgcg gatactttgg tggaatagat 156960
gaacaaggaa atcctatttg taaatcgtgc tgtattggtg aatattgcaa ctacctacgt 157020
aattatagac ttgatccatt ttctccatgc aaactatcta aatgtaatta attatgattt 157080
tgatgataat gttaccatac attatatcgc tacttggtta gtgtattatt cagtatgaag 157140
acctattaat aattacttat cttttgacga tcttgttata attataatat aaaaacttat 157200
ggcatagtaa ctcataattg ctgacgcgat aaattcgtaa taatctgttt tgttcaaatt 157260
tttataagga atctacaggc ataaaaataa aaatataatt tataatatac tcttacagcg 157320
cgccatcatg aatagcagca gtaaattaat tgctgttatt aatggattta gaaatagtgg 157380
acgattttgt gatattaata tagttattaa tgatgaaagg ataaacgctc acagactcat 157440
cctatctgga gcctccgaat atttttccat tctgttttcc aataatttta tcgattctaa 157500
tgaatacgaa gttaatctaa gtcatttaga ttatcaaagt gttaacgatt tgatcgatta 157560
catttatggg atacctttga gcctaactaa cgataacgtg aaatatattc tttcaaccgc 157620
tgatttttta caaattggat ctgccattac tgagtgcgaa aaatacatac ttaaaaatct 157680
ttgttctaga aactgtatcg atttctacat atacgctgat aaatataata acaagaaaat 157740
agaatcagcg tcgtttaaca caatattacg aaatattttg agactcatca acgatgaaaa 157800
ctttaaatac ttaacagagg aatcaatgat aaaaatttta agcgatgata tgttaaatat 157860
aaaaaatgag gattttgcac cactaattct cattaaatgg ttagagagta ctcaacaatc 157920
atgcaccgtc gagttactta gatgcctcag aatatcattg ctttccccac aagttataaa 157980
atcactttat agtcatcaac tggttagttc aatctacgaa tgtataacat tcttaaacaa 158040
tatagcattc ttggatgaat catttcctag ataccatagc atcgagttga tatctatcgg 158100
tataagtaat tcgcatgata agatttccat aaactgctac aatcataaaa aaaatacatg 158160
ggaaatgata tcttcacgta gatataggtg tagtttcgca gtggccgtcc tggataatat 158220
tatctatatg atgggtggat atgatcagtc cccgtataga agttcaaagg ttatagcgta 158280
caatacatgt acaaattctt ggatatatga tataccagag ctaaaatatc ctcgttctaa 158340
ttgtggggga ctggctgatg acgaatacat ttattgtata ggcggcatac gcgatcagga 158400
ttcatcgttg acatctagta ttgatagatg gaagccatca aaaccatatt ggcagaagta 158460
tgctaaaatg cgcgaaccaa aatgtgatat gggggttgcg atgttaaacg gattaatata 158520
tgtcatgggt ggaatcgtta aaggtgacac gtgtaccgac gcactagaga gtttatcaga 158580
agatggatgg atgaagcatc aacgtcttcc aataaaaatg tccaatatgt cgacgattgt 158640
tcatgatggc aagatttata tatctggagg ttacaacaat agtagtgtag ttaatgtaat 158700
atcgaatcta gtccttagct ataatccgat atatgatgaa tggaccaaat tatcatcatt 158760
aaacattcct agaattaatc ccgctctatg gtcagcgcat aataaattat atgtaggagg 158820
aggaatatct gatgatgttc gaactaatac atctgaaaca tacgataaag aaaaagattg 158880
ttggacattg gataatggtc acgtgttacc acgcaattat ataatgtata aatgcgaacc 158940
gattaaacat aaatatccat tggaaaaaac acagtacacg aatgattttc taaagtattt 159000
ggaaagtttt ataggtagtt gatagaacaa aatacataat tttgtaaaaa taaatcactt 159060
tttatactaa tatgacacga ttaccaatac ttttgttact aatatcatta gtatacgcta 159120
caccttttcc tcagacatct aaaaaaatag gtgatgatgc aactctatca tgtaatcgaa 159180
ataatacaaa tgactacgtt gttatgagtg cttggtataa ggagcccaat tccattattc 159240
ttttagctgc taaaagcgac gtcttgtatt ttgataatta taccaaggat aaaatatctt 159300
acgactctcc atacgatgat ctagttacaa ctatcacaat taaatcattg actgctagag 159360
atgccggtac ttatgtatgt gcattcttta tgacatcaac tacaaatgac actgataaag 159420
tagattatga agaatactcc acagagttga ttgtaaatac agatagtgaa tcgactatag 159480
acataatact atctggatct acacattcac cagaaactag ttctgagaaa ccagaggata 159540
tagataattt taattgctcg tcggtattcg aaatcgcgac tccggaacca attactgata 159600
atgtagaaga tcatacagac accgtcacat acactagtga tagcattaat acagtaagtg 159660
catcatctgg agaatccaca acagacgaga ctccggaacc aattactgat aaagaagaag 159720
atcatacagt cacagacact gtctcataca ctacagtaag tacatcatct ggaattgtca 159780
ctactaaatc aaccaccgat gatgcggatc tttatgatac gtacaatgat aatgatacag 159840
taccaccaac tactgtaggc ggtagtacaa cctctattag caattataaa accaaggact 159900
ttgtagaaat atttggtatt accgcattaa ttatattgtc ggccgtggca atattctgta 159960
ttacatatta tatatataat aaacgttcac gtaaatacaa aacagagaac aaagtctaga 160020
tttttgactt acataaatgt ctgggatagt aaaatctatc atattgagcg gaccatctgg 160080
ttcaggaaag acagccatag ccaaaagact atgggaatat atttggattt gtggtgtccc 160140
ataccactag atttcctcgt cctatggaac gagaaggtgt cgattaccat tacgttaaca 160200
gagaggccat ctggaaggga atagccgccg gaaactttct agaacatact gagtttttag 160260
gaaatattta cggaacttct aaaactgctg tgaatacagc ggctattaat aatcgtattt 160320
gtgtgatgga tctaaacatc gatggcgtta gaagtcttaa aaatacgtac ctaatgcctt 160380
actcggtgta tataagacct acctctctta aaatggttga gaccaagctt cgttgtagaa 160440
acactgaagc ggatgatgag attcatcgtc gtgtgatgtt ggcaaaaact gacatggatg 160500
aggcaggtga agccggtcta ttcgacacta ttatcattga agatgatgtg aatttagcat 160560
atagtaagtt aattcagata ctacaggacc gtattagaat gtattttaac actaattaga 160620
gacttaagac ttaaaacttg ataattaata atataactcg tttttatatg tggctatttc 160680
aacgtctaat gtattagtta aatattaaaa cttaccacgt aaaacttaaa atttaaaatg 160740
atatttcatt gacagataga tcacacatta tgaactttca aggacttgtg ttaactgaca 160800
attgcaaaaa tcaatgggtc gttggaccat taataggaaa aggtggattc ggtagtattt 160860
atactactaa tgacaataat tatgtagtaa aaatagagcc caaagctaac ggatcattat 160920
ttaccgaaca ggcattttat actagagtac ttaaaccatc cgttatcgaa gaatggaaaa 160980
aatctcacaa tataaagcac gtaggtctta tcacgtgcaa ggcatttggt ctatacaaat 161040
ccattaatgt ggaatatcga ttcttggtaa ttaatagatt aggtgcagat ctagatgcgg 161100
tgatcagagc caataataat agattaccaa aaaggtcggt gatgttgatc ggaatcgaaa 161160
tcttaaatac catacaattt atgcacgagc aaggatattc tcacggagat attaaagcga 161220
gtaatatagt cttggatcaa atagataaga ataaattata tctagtggat tacggattgg 161280
tttctaaatt catgtctaat ggcgaacatg ttccatttat aagaaatcca aataaaatgg 161340
ataacggtac tctagaattt acacctatag attcgcataa aggatacgtt gtatctagac 161400
gtggagatct agaaacactt ggatattgta tgattagatg gttgggaggt atcttgccat 161460
ggactaagat atctgaaaca aagaattgtg cattagtaag tgccacaaaa cagaaatatg 161520
ttaacaatac tgcgactttg ttaatgacca gtttgcaata tgcacctaga gaattgctgc 161580
aatatattac catggtaaac tctttgacat attttgagga acccaattac gacgagtttc 161640
ggcacatatt aatgcagggt gtatattatt aagtgtggtg tttggtcgat gtaaaatttt 161700
tgtcgataaa aattaaaaaa taacttaatt tattattgat ctcgtgtgta caaccgaaat 161760
catggcgatg ttttacgcac acgctctcgg tgggtacgac gagaatcttc atgcctttcc 161820
tggaatatca tcgactgttg ccaatgatgt caggaaatat tctgttgtgt cagtttataa 161880
taacaagtat gacattgtaa aagacaaata tatgtggtgt tacagtcagg tgaacaagag 161940
atatattgga gcactgctgc ctatgtttga gtgcaatgaa tatctacaaa ttggagatcc 162000
gatccatgat caagaaggaa atcaaatctc tatcatcaca tatcgccaca aaaactacta 162060
tgctctaagc ggaatcgggt acgagagtct agacttgtgt ttggaaggag tagggattca 162120
tcatcacgta cttgaaacag gaaacgctgt atatggaaaa gttcaacatg attattctac 162180
tatcaaagag aaggccaaag aaatgaatgc actcagttca ggacctatca tcgattacca 162240
cgtctggata ggagattgta tctgtcaagt tactgctgtg gacgtacatg gaaaggaaat 162300
tatgagaatg agattcaaaa agggtgcggt gctacagatc ccaaatctgg taaaagttaa 162360
acttggggag aatgatacag aaaatctttc ttctactata tcggcggcac catcgaggta 162420
accacctctc aagaagaccg cgtgaataat gtactcatga aacgtttgga aactatacgc 162480
catatgtggt ctgttgtata tgatcatttt gatattgtga atggtaaaga atgctgttat 162540
gtgcatacgc attcatctaa tcaaaatcct ataccgagta ctgtaaaaac aaatttgtac 162600
atgaagacta tgggatcatg cattcaaatg gattccatgg aagctctaga gtatcttagc 162660
gaactgaagg aatcaggtgg atggagtccc agaccagaaa tgcaggaatt tgaatatcca 162720
gatggagtgg aagacactga atcaattgag agattggtag aggagttctt caatagatca 162780
gaacttcagg ctggtaaatt agtcaaattt ggtaattcta ttaattgtta aacatacatc 162840
tgtttcagct aagcaactaa gaacacgtat acggcagcag cttcctttta tactctcatc 162900
ttttaccaac acaaagggtg gatatttgtt cattggagtt gataataata cacacaaagt 162960
atttggattc acggtgggtt acgactacct cagactgata gagaatgata tagaaaagca 163020
tatcaaaaga ctttgtgttg tgcatttctg tgagaagaaa gaggacatca agtacacgtg 163080
tcgattcatc aaggtatata aacctgggga tgaggctacc tcgacatacg tgtgcgctat 163140
caaagtggaa agatgctgtt gtgctgtgtt tgcagattgg ccagaatcat ggtatatgga 163200
tactaatggt atcaagaagt attctccaga tgaatgggtg tcacatataa aattttaatt 163260
aatgtaacta tagagaacaa ataataggtt gtaatatcat atagacaata actaacaatt 163320
aattagtaac tgttatctct tttttaacta accaactaac tatataccta ttaatacatc 163380
gtaattatag ttcttaacat ctattaatca ttgattcgct tctttaattt tttataaact 163440
aacattgtta attgaaaagg gataacatgt tacagaatat aaattatata tggatttttt 163500
taaaaaggaa atacttgact ggagtgtata tttatctctt cattatatag cacgcgtgtg 163560
ttccaattct tccacatccc atataataca ggattataat ctcgttcgaa catacgagaa 163620
agtggataaa acaatagttg attttttatc taggttgcca aatttattcc atattttaga 163680
atatggggaa aatattctac atatttattc tatggatgat gctaatacga atattataat 163740
tttttttcta gatagagtat taaatattaa taagaacggg tcatttatac acaatctcag 163800
gttatcatca tccattaata taaaagaata tgtatatcaa ttagttaata atgatcatcc 163860
agataatagg ataagactaa tgcttgaaaa tggacgtaga acaagacatt ttttgtccta 163920
tatatcagat acagttaata tctatatatg tattttaata aatcatggat tttatataga 163980
tgcagaagac agttacggtt gtacattatt acatagatgt atatatcact ataagaaatc 164040
agaatcagaa tcatacaatg aattaattaa gatattgtta aataatggat ccgatgtaga 164100
taaaaaagat acgtacggaa acacaccttt tatcctatta tgtaaacacg atatcaacaa 164160
cgtggaattg tttgagatat gtttagagaa tgctaatata gactctgtag actttaatag 164220
atatacacct cttcattatg tctcatgtcg taataaatat gattttgtaa agttattaat 164280
ttctaaagga gcaaatgtta atgcgcgtaa taaattcgga actactccat tttattgtgg 164340
aattatacac ggtatctcgc ttataaaact atatttggaa tcagacacag agttagaaat 164400
agataatgaa catatagttc gtcatttaat aatttttgat gctgttgaat ctttagatta 164460
tctattatcc agaggagtta ttgatattaa ctatcgtact atatacaacg aaacatctat 164520
ttacgacgct gtcagttata atgcgtataa tacgttggtc tatctattaa acagaaatgg 164580
tgattttgag acgattacta ctagtggatg tacatgtatt tcggaagcag tcgcaaacaa 164640
caacaaaata ataatggaag tactattgtc taaacgacca tctttgaaaa ttatgataca 164700
gtctatgata gcaattacta aaaataaaca acataatgca gatttattga aaatgtgtat 164760
aaaatatact gcgtgtatga ccgattatga tactcttata gatgtacagt cgctacagca 164820
atataaatgg tatattttaa aatgtttcga tgaaatagat atcatgaaga gatgttatat 164880
aaaaaataaa actgtattcc aattagtttt ttgtatcaaa gacattaata ctttaatgag 164940
atatggtaaa catccttctt tcgtgaagtg cactagtctc gacgtatacg gaagtcgtgt 165000
acgtaatatc atagcatcta ttagatatcg tcagagatta attagtctat tatccaagaa 165060
gctggatgcg ggagataaat ggtcgtgttt tcctaacgaa ataaaatata aaatattgga 165120
aaactttaac gataacgaac tatccacata tctaaaaatc ttataaacac tattaaaata 165180
taaaatctaa gtaggataaa atcacactac atcattgttt ccttttagtg ctcgacagtg 165240
tatactattt ttaacactca taaataaaaa tgaaaacgat ttccgttgtt acgttgttat 165300
gcgtactacc tgctgttgtt tattcaacat gtactgtacc cactatgaat aacgctaaat 165360
taacgtctac cgaaacatcg tttaatgata aacagaaagt tacatttaca tgtgatcagg 165420
gatatcattc tttggatcca aatgctgtct gcgaaacaga taaatggaaa tacgaaaatc 165480
catgcaagaa aatgtgcaca gtttctgatt atgtctctga attatatgat aagccattat 165540
acgaagtgaa ttccaccatg acactaagtt gcaacggcga aacaaaatat tttcgttgcg 165600
aagaaaaaaa tggaaatact tcttggaatg atactgttac gtgtcctaat gcggaatgtc 165660
aacctcttca attagaacac ggatcgtgtc aaccagttaa agaaaaatac tcatttgggg 165720
aatatatgac tatcaactgt gatgttggat atgaggttat tggtgcttcg tacataagtt 165780
gtacagctaa ttcttggaat gttattccat catgtcaaca aaaatgtgat ataccgtctc 165840
tatctaatgg attaatttcc ggatctacat tttctatcgg tggcgttata catcttagtt 165900
gtaaaagtgg ttttatacta acgggatctc catcatccac atgtatcgac ggtaaatgga 165960
atcccatact cccaacatgt gtacgatcta acgaaaaatt tgatccagtg gatgatggtc 166020
ccgacgatga gacagatttg agcaaactct cgaaagacgt tgtacaatat gaacaagaaa 166080
tagaatcgtt agaagcaact tatcatataa tcatagtggc gttaacaatt atgggcgtca 166140
tatttttaat ctccgttata gtattagttt gttcctgtga caaaaataat gaccaatata 166200
agttccataa attgctaccg taaatataaa tccgttaaaa taattaataa tttaataaca 166260
aacaagtatc aaaagattaa agacttatag ctagaatcaa ttgagatgtc ttcttcagtg 166320
gatgttgata tctacgatgc cgttagagca tttttactca ggcactatta taacaagaga 166380
tttattgtgt atggaagaag taacgccata ttacataata tatacaggct atttacaaga 166440
tgcgccgtta taccgttcga tgatatagta cgtactatgc caaatgaatc acgtgttaaa 166500
caatgggtga tggatacact taatggtata atgatgaatg aacgcgatgt ttctgtaagc 166560
gttggcaccg gaatactatt catggaaatg tttttcgatt acaataaaaa tagtatcaac 166620
aatcaactaa tgtatgatat aattaatagc gtatctataa ttctagctaa tgagagatat 166680
agaagcgctt ttaacgacga tggtatatac atccgtagaa atatgattaa caagttgtac 166740
ggatacgcat ctctaactac tattggcacg atcgctggag gtgtttgtta ttatctgttg 166800
atgcatctag ttagtttgta taaataatta tttcaatata ctagttaaaa ttttaagatt 166860
ttaaatgtat aaaaaactaa taacgttttt atttgtaata ggtgcattag catcctattc 166920
gaataatgag tacactccgt ttaataaact gagtgtaaaa ctctatatag atggagtaga 166980
taatatagaa aattcatata ctgatgataa taatgaattg gtgttaaatt ttaaagagta 167040
cacaatttct attattacag agtcatgcga cgtcggattt gattccatag atatagatgt 167100
tataaacgac tataaaatta ttgatatgta taccattgac tcgtctacta ttcaacgcag 167160
aggtcacacg tgtagaatat ctaccaaatt atcatgccat tatgataagt acccttatat 167220
tcacaaatat gatggtgatg agcaacaata ttctattact gcagagggaa aatgctataa 167280
aggaataaaa tatgaaataa gtatgatcaa cgatgatact ctattgagaa aacatactct 167340
taaaattgga tctacttata tatttgatcg tcatggacat agtaatacat attattcaaa 167400
atatgatttt taaaaattta aaatatatta tcacttcagt gacagtagtc aaataacaaa 167460
caacaccatg agatatatta taattctcgc agttttgttc attaatagta tacacgctaa 167520
aataactagt tataagtttg aatccgtcaa ttttgattcc aaaattgaat ggactgggga 167580
tggtctatac aatatatccc ttaaaaatta tggcatcaag acgtggcaaa caatgtatac 167640
aaatgtacca gaaggaacat acgacatatc cgcatttcca aagaatgatt tcgtatcttt 167700
ctgggttaaa tttgaacaag gcgattataa agtggaagag tattgtacgg gactatgcgt 167760
cgaagtaaaa attggaccac cgactgtaac attgactgaa tacgacgacc atatcaattt 167820
gtacatcgag catccgtatg ctactagagg tagcaaaaag attcctattt acaaacgcgg 167880
tgacatgtgt gatatctact tgttgtatac ggctaacttc acattcggag attctaaaga 167940
accagtacca tatgatatcg atgactacga ttgcacgtct acaggttgca gcatagactt 168000
tgtcacaaca gaaaaagtgt gcgtgacagc acagggagcc acagaagggt ttctcgaaaa 168060
aattactcca tggagttcga aagtatgtct gacacctaaa aagagtgtat atacatgcgc 168120
aattagatcc aaagaagatg ttcccaattt caaggacaaa atggccagag ttatcaagag 168180
aaaatttaat aaacagtctc aatcttattt aactaaattt ctcggtagca catcaaatga 168240
tgttaccact tttcttagca tgcttaactt gactaaatat tcataactaa tttttattaa 168300
tgatacaaaa acgaaataaa actgcatatt atacactggt taacgccctt ataggctcta 168360
accattttca agatgaggtc cctgattata gtccttctgt tcccctctat catctactcc 168420
atgtctatta gacgatgtga gaagactgaa gaggaaacat ggggattgaa aatagggttg 168480
tgtataattg ccaaagattt ctatcccgaa agaactgatt gcagtgttca tctcccaact 168540
gcaagtgaag gattgataac tgaaggcaat ggattcaggg atatacgaaa caccgataaa 168600
ttataaaaaa agcaatgtgt ccgctgtttc cgttaataat actattttcg taactggcgg 168660
attattcata aataactcta atagcacgat cgtggttaac aatatggaaa aacttgacat 168720
ttataaagac aaacaatggt cgattataga aatgcctatg gctagggtat atcacggcat 168780
cgactcgaca tttggaatgt tatattttgc cggaggtcta tccgttaccg aacaatatgg 168840
taatttagag aaaaacaacg agatatcttg ttacaatcct agaacgaata agtggtttga 168900
tatttcatat actatttata agatatccat atcatcattg tgtaaactaa ataacgtctt 168960
ctatgtattt agtaaggaca ttggatatgt ggaaaagtat gatggtgcat ggaagttagt 169020
acatgatcgt ctccccgcta taaaggcatt atcaacttct ccttattgat tgaaaatgaa 169080
aatataaata gtttttatgt atagcagtat taccctatag ttttattgct tactactaac 169140
atggatacag atgttacaaa tgtagaagat atcataaatg aaatagatag agagaaagaa 169200
gaaatactaa aaaatgtaga aattgaaaat aataaaaaca ttaacaagaa tcatccaagt 169260
ggatatatta gagaagcact cgttattaat acaagtagta atagtgattc cattgataaa 169320
gaagttatag aatgtatcag tcacgatgta ggaatataga tcatatctac taatttttat 169380
aatcgataca aaacataaaa aacaactcgt tattacatag caggcatgga atccttcaag 169440
tattgttttg ataacgatgg caagaaatgg attatcggaa atactttata ttctggtaat 169500
tcaatactat ataaggtcag aaaaaatttc actagttcgt tctacaatta cgtaatgaaa 169560
atagatcaca aatcacacaa gccattgttg tctgaaatac gattctatat atctgtattg 169620
gatcctttga ctatcgacaa ctggacacgg gaacgtggta taaagtattt ggctattcca 169680
gatctgtatg gaattggaga aaccgatgat tatatgttct tcgttataaa gaattcggga 169740
agagtattcg ccccaaagga tactgaatca gtcttcgaag catgcgtcac tatgataaac 169800
acgttagagt ttatacactc tcgaggattt acccatggaa aaatagaacc gaggaatata 169860
ctgattagaa ataaacgtct ttcactaatt gactattcta gaactaacaa actatacaag 169920
agtggaaact cacatataga ttacaacgag gacatgataa cttcaggaaa tatcaattat 169980
atgtgtgtag acaatcatct tggagcaaca gtttcaaaac gaggagattt agaaatgttg 170040
ggatattgca tgatagaatg gttcggtggc aaacttccat ggaaaaacga aagtagtata 170100
aaagtaataa aacaaaaaaa agaatataaa aaatttatag ctactttctt tgaggactgt 170160
tttcctgaag gaaatgaacc tctggaatta gttagatata tagaattagt atacacgtta 170220
gattattctc aaactcctaa ttatgacaga ctacgtaaac tgtttataca agattgaaat 170280
tatattcttt ttttatagag tgtggtagtg ttacggatat ctaatattaa tattagacta 170340
tctctatcgc gctacacgac caatatcgat tactatggat atcttcaggg aaatcgcatc 170400
ttctatgaaa ggagagaatg tattcatttc tccagcgtca atctcgtcag tattgacaat 170460
actgtattat ggagctaatg gatccactgc tgaacagcta tcaaaatatg tagaaacgga 170520
ggagaacacg gataaggtta gcgctcagaa tatctcattc aaatccatga ataaagtata 170580
tgggcgatat tctgccgtgt ttaaagattc ctttttgaga aaaattggcg ataagtttca 170640
aactgttgac ttcactgatt gtcgcactat agatgcaatc aacaagtgtg tagatatctt 170700
tactgagggg aaaatcaatc cactattgga tgaaccattg tctcctgata cctgtctcct 170760
agcaattagt gccgtatact ttaaagcaaa atggttgatg ccattcgaaa aggaatttac 170820
cagtgattat cccttttacg tatctccgac ggaaatggta gatgtaagta tgatgtctat 170880
gtacggcaag gcatttaatc acgcatctgt aaaggaatca ttcggcaact tttcaatcat 170940
agaactgcca tatgttggag atactagtat gatggtcatt cttccagaca agattgatgg 171000
attagaatcc atagaacaaa atctaacaga tacaaatttt aagaaatggt gtaactctct 171060
ggaagctacg tttatcgatg ttcacattcc caagtttaag gtaacaggtt cgtataatct 171120
tgtggatact ctagtaaagt caggactgac agaggtgttc ggttcaactg gagattatag 171180
caatatgtgt aattcagatg tgagtgtcga cgctatgatt cacaaaacgt atatagatgt 171240
caatgaagag tatacagaag cagctgcagc aacttgtgca ctggtgtcag actgtgcatc 171300
aacaattaca aatgagttct gtgtagatca tccgttcatc tatgtgatta ggcatgttga 171360
tggaaaaatt cttttcgttg gtagatattg ctctccgaca actaattgtt aaccattttt 171420
tttaaaaaaa tagaaaaaac atgtggtatt agtgcaggtc gttgttcttc caattgcaat 171480
tggtaagatg acggccaact ttagtaccca cgtcttttca ccacagcact gtggatgtga 171540
cagactgacc agtattgatg acgtcagaca atgtttgact gaatatattt attggtcgtc 171600
ctatgcatac cgcaacaggc aatgcgctgg acagttgtat tccacactcc tctcttttag 171660
agatgatgcg gaatcagtgt tcatcgacat tcgcgagctg gtaaaaaata tgccgtggga 171720
tgatgtcaaa gattgtacag aaatcatccg ttgttatata ccggatgagc aaaaaaccat 171780
cagagagatt tcggccatca tcggactttg tgcatatgct gctacttact ggggaggtga 171840
agaccatccc actagtaaca gtctgaacgc attgtttgtg atgcttgaga tgctcaatta 171900
cgtggattat aacatcatat tccggcgtat gaattgatga gttgtacatc ttgacatttt 171960
ctttcttctc ttctcccttt cttctcttct cccttcctcc ctcttctccc tttcccagaa 172020
acaaactttt ttacccacta taaaataaaa tgagtatact acctattata tttcttccta 172080
tattttttta ttcttcattc gttcagactt ttaacgcgcc tgaatgtatc gacaaagggc 172140
aatattttgc atcattcatg gagttagaaa acgagccagt aatcttacca tgtcctcaaa 172200
taaatacgct atcatccgga tataatatat tagatatttt atgggaaaaa cgaggagcgg 172260
ataatgatag aattataccg atagataatg gtagcaatat gctaattctg aacccgacac 172320
aatcagactc tggtatttat atatgcatta ccacgaacga aacctactgt gacatgatgt 172380
cgttaaattt gacaatcgtg tctgtctcag aatcaaatat agatcttatc tcgtatccac 172440
aaatagtaaa tgagagatct actggcgaaa tggtatgtcc caatattaat gcatttattg 172500
ctagtaacgt aaacgcagat attatatgga gcggacatcg acgccttaga aataagagac 172560
ttaaacaacg gacacctgga attattacca tagaagatgt tagaaaaaat gatgctggtt 172620
attatacatg tgttttagaa tatatataca gaggtaaaac atataacgta accagaattg 172680
taaaattaga ggtacgggat aaaataatac cttctactat gcaattacca gatggcattg 172740
taacttcaat aggtagtaat ttgactattg cgtgtagagt atcgttgaga cctcccacaa 172800
cggatgcaga cgtcttttgg ataagtaatg gtatgtatta cgaagaagat gatggggacg 172860
gagacggtag aataagtgta gcaaataaaa tctatatgac cgataagaga cgtgttatta 172920
catcccggtt aaacattaat cctgtcaagg aagaagatgc tacaacgttt acgtgtatgg 172980
cgtttactat tcctagcatc agcaaaacag ttactgttag tataacgtga atgtatgttg 173040
ttacatttcc atgtcaattg agtttataag aatttttata cattatcttc caacaaacaa 173100
ttgacgaacg tattgctatg attaactccc acgatactat gcatattatt aatcattaac 173160
ttgcagacta tacctagtgc tattttgaca tactcatgtt cttgtgtaat tgcggtatct 173220
atattattaa agtacgtaaa tctagctata gttttattat ttaattttag ataatatacc 173280
gtctccttat ttttaaaaat tgccacatcc tttattaaat catgaatggg aatttctatg 173340
tcatcgttag tatattgtga acaacaagag cagatatcta taggaaaggg tggaatgcga 173400
tacattgatc tatgtagttt taaaacacac gcgaactttg aagaatttat ataaatcatt 173460
ccatcgatac atccttctat gttgacatgt atatatccag gaattctttt attaatgtca 173520
ggaaatgtat aaactaaaac attgcccgaa agcggtgcct ctatctgcgt tatatccgtt 173580
cttaacttac aaaatgtaac caataccttt gcatgacttg ttttgttcgg caacgttagt 173640
ttaaacttga cgaatggatt aattacaata gcatgatccg cgcatctatt aagttttttt 173700
actttaacgc ccttgtatgt ttttacagag actttatcta aatttctagt acttgtatgt 173760
gttataaata taacgggata tagaactgaa tcacctacct tagataccca attacatttt 173820
atcagatcca gataataaac aaattttgtc gccctaacta attctatatt gttatatatt 173880
ttacaattgg ttatgatatc atgtaataac ttggagtcta acgcgcatcg tcgtacgttt 173940
atacaattgt gatttagtgt agtatatcta cacatgtatt tttccgcact atagtattct 174000
ggactagtga taaaactatc gttatatctg tcttcaatga actcatcgag atattgctct 174060
ctgtcatatt catacacctg cataaacttt ctagacatct tacaatccgt gttattttag 174120
gatcatattt acatatttac gggtatatca aagatgttag attagttaat gggaatcgtc 174180
tataataatg aatattaaac aattatatga ggacttttac cacaaagcat cataaaaatg 174240
agtcgtcgtc tgatttatgt tttaaatatc aaccgcaaat caactcataa aatacaagag 174300
aatgaaatat atacatattt tagtcattgc aatatagacc atacttctac agaacttgat 174360
tttgtagtta aaaactatga tctaaacaga cgacaacatg taactgggta tactgcacta 174420
cactgctatt tgtataataa ttactttaca aacgatgtac tgaagatatt attaaatcat 174480
gacgtaaatg taacgatgaa aaccagtagc ggacgtatgc ctgtttatat attgcttact 174540
agatgttgca atatttcaca tgatgtagtg atagatatga tagacaaaga taaaaaccac 174600
ttattacata gagactattc caacctatta ctagagtata taaaatctcg ttacatgtta 174660
ttaaaggaag aggatatcga tgagaacata gtatccactt tattagataa gggaatcgat 174720
cctaacttta aacaagacgg atatacagcg ttacattatt attatttgtg tctcgcacac 174780
gtttataaac caggtgagtg tagaaaaccg ataacgataa aaaaggccaa gcgaattatt 174840
tctttgttta tacaacatgg agctaatcta aacgcgttag ataattgtgg taatacacca 174900
ttccatttgt atcttagtat tgaaatgtgt aataatattc atatgactaa aatgctgttg 174960
acttttaatc cgaatttcaa aatatgtaat aatcatggat taacgcctat actatgttat 175020
ataacttccg actacataca acacgatatt cttgttatgt taatacatca ctatgaaaca 175080
aatgttggag aaatgccgat agatgagcgt cgtatgatcg tattcgagtt tatcaaaaca 175140
tattctacac gtccggcaga ttcgataact tatttgatga ataggtttaa aaatataaat 175200
atttataccc gctatgaagg aaagacatta ttacacgtag catgtgaata taataataca 175260
cacgtaatag attatcttat acgtatcaac ggagatataa atgcgttaac cgacaataac 175320
aaacacgcta cacaactcat tatagataac aaagaaaatt ccccgtatac catcgattgt 175380
ttactgtata tacttagata tattgtagat aagaatgtga taagatcgtt ggtggatcaa 175440
cttccatctc tacctatctt cgatataaaa tcatttgaga aattcatatc ctactgtata 175500
cttttagatg acacatttta cgataggcac gttaagaatc gcgattctaa aacgtatcga 175560
tacgcatttt caaaatacat gtcgtttgat aaatacgatg gtataataac taaatgtcac 175620
gacgaaacaa tgttactcaa actgtccact gttctagaca ctacactata tgcagtttta 175680
agatgccata attcgaaaaa gttaagaaga tacctcaacg agttaaaaaa atataataac 175740
gataagtcct ttaaaatata ttctaatatt atgaatgaga gataccttaa tgtatattat 175800
aaagatatgt acgtgtcaaa ggtatatgat aaactatttc ctgttttcac agataaaaat 175860
tgtctactaa cattactacc ttcagaaatt atatacgaaa tattatacat gctgacaatt 175920
aacgatcttt ataatatatc gtatccacct accaaagtat agttgtattt ttctcatgcg 175980
atgtgtgtaa aaaaactgat attatataaa tattttagtg ccgtataata aagatgacga 176040
tgaaaatgat ggtacatata tatttcgtat cattattgtt attgctattc cacagttacg 176100
ccatagacat cgaaaatgaa atcacagaat tcttcaataa aatgagagat actctaccag 176160
ctaaagactc taaatggttg aatccagcat gtatgttcgg aggcacaatg aatgatatag 176220
ccgctctagg agagccattc agcgcaaagt gtcctcctat tgaagacagt cttttatcgc 176280
acagatataa agactatgtg gttaaatggg agaggctaga aaagaataga cggcgacagg 176340
tttctaataa acgtgttaaa catggtgatt tatggatagc caactataca tctaaattca 176400
gtaaccgtag gtatttgtgt accgtaacta caaagaatgg tgactgtgtt cagggtatag 176460
ttagatctca tattaaaaaa cctccttcat gcattccaaa aacatatgaa ctaggtactc 176520
atgataagta tggcatagac ttatactgtg gaattcttta cgcaaaacat tataataata 176580
taacttggta taaagataat aaggaaatta atatcgacga cattaagtat tcacaaacgg 176640
gaaagaaatt aattattcat aatccagagt tagaagatag tggaagatac aactgttacg 176700
ttcattacga cgacgttaga atcaagaatg atatcgtagt atcaagatgt aaaatactta 176760
cggttatacc gtcgcaagac cacaggttta aactaatact agatccaaaa atcaacgtaa 176820
cgataggaga acctgccaat ataacatgca ctgctgtgtc aacgtcatta ttgattgacg 176880
atgtactgat tgaatgggaa aatccatccg gatggcttat aggattcgat tttgatgtat 176940
actctgtttt aactagtaga ggcggtatta ccgaggcgac cttgtacttt gaaaatgtta 177000
ctgaagaata tataggtaat acatataaat gtcgtggaca caactattat tttgaaaaaa 177060
cccttacaac tacagtagta ttggagtaaa tacacaatgc atttttatat acattactga 177120
ataattatta ttattattta tatcgtattt gtgctataac gcgactatct aggtatttgt 177180
atctcactga tagagaacat ataaatatag actctattaa acagttgtgt aaaatatcaa 177240
atcctaatag atgtggatgt acggctttac atgagtactt ttataattat agatcagtca 177300
acggaaaata caagtataga tacaacggtt actatcaata ttatttatct agcgattatg 177360
aaaattataa tgaatattat tatgatgatt atgatagaac tggtatgaac agtgagagtg 177420
ataatatatc aatcaaaaca gaatatgaat tctatgatga aacacaagat caaagtacac 177480
aactagtagg ttacgacatt aaactcaaaa ccaatgagga tgattttatg gctatgatag 177540
atcagtgggt gtccatgatt atatagatga atcaattaat aaagtagtat atggaagaga 177600
gtctcacgta agatggcggg atatatggca agaacataat gatggcgtat acagtatagg 177660
aaaggagtgc atagataata tatacgaaga caaccatacc gtagacgaat tctacaagat 177720
agacagcgta tcagatgtag atgacgcgga acacatatct ccgataacta atgatgtatc 177780
tacacaaaca tgggaaaaga aatcagagtt agatagatac atggaaatgt atcctcgtca 177840
tagatatagt aagcattctg tctttaaggg attttctgac aaagttagaa aaaatgattt 177900
agacatgaat gtggtaaaag aattactttc taacggtgca tctctaacaa ttaaggatag 177960
cagtaataag gatccaataa ccgtttattt tcgaagaacg ataatgaatt tagaaatgat 178020
tgatattatt aacaaacata caactattga tgaacgaaag tatatagtac actcctatct 178080
aaaaaattat aaaaatttcg attatccatt tttcaggaag ttagttttga ctaataaaca 178140
ttgtctcaac aattattata atataagcga cagcaaatat ggaacaccgc tacatatatt 178200
ggcgtctaat aaaaaattaa taactcctaa ttacatgaag ttattagtgt ataacggaaa 178260
tgatataaac gcacgaggtg aagatacaca aatgcgaact ccattacaca aatatttgtg 178320
taaatttgta tatcataata ttgaatatgg tatccgatac tataatgaaa agattataga 178380
cgcatttata gagttaggag ccgatctaac tattccaaat aacgatggaa tgataccagt 178440
agtttactgt atacactcaa atgcagaata tggttataac aatattacta acataaagat 178500
aatacgtaaa ctacttaatc ttagtagacg tgcgtcacat aatctattta gagatcgagt 178560
catgcacgat tatataagta atacatatat tgatcttgag tgtttagata ttattagatc 178620
gttggatgga ttcgatatca atggttactt tgaaggacgt acaccacttc attgcgctat 178680
acaacataac ttcactcaga ttgctaagta cttattagat cgaggagctg atatagtcgt 178740
acccaacaca ttgattatac atcagtacat acagtaaata gcatagatat ggaggaggat 178800
acaaatattt caaataaagt tataaggtac aacactgtca ataatatatg gaagacatta 178860
cctaacttct ggactggaac tataaatcca ggcgtggtct cgcataaaga tgatatatat 178920
gttgtatgcg acatcaaaga tgaaaaaaat gttaagactt gtatatttag atataacacg 178980
aatacgtata acggatggga attggttacg acgacagaaa gcagattatc agctctgcat 179040
actattcttc atgacaatac cataatgatg ttacattgtt atgaatcgta tatgttacaa 179100
gatacattta atgtgtacac tcgcgaatgg aatcatatgt gtcatcaaca ttcgaatagt 179160
tatatcatgt acaatatact acccatctac taaatataat agaataaaat aaatgagtat 179220
gatcatttta gataacgatt gattttatca ttaccgcttc attcttatat tctttgctta 179280
cggaacctat atttagaaac atctactaac gattttttat gcttgcatta ttaatggtat 179340
gtaatatgat tgattgtgta cgcaatacca atttgttaag tatgaatacg gggtacaaac 179400
ataaactgaa atttaacatt atttatttat gatatatatc gttatcgtta ttgtttggtc 179460
tataccatgg atatctttaa agaactaatc ttaaaacacc ctgatgaaaa tgttttgatt 179520
tctccagttt ctattttatc tactttatct attctaaatc atggagcagc tggttctaca 179580
gctgaacaac tatcaaaata tatagagaat atgaatgaga atacacccga tgataagaag 179640
gatgacaata atgacatgga cgtagatatt ccgtattgtg cgacactagc taccgcaaat 179700
aaaatatacg gtagcgatag tatcgagttc cacgcctcct tcctacaaaa aataaaagac 179760
gattttcaaa ctgtaaactt taataatgct aaccaaacaa aggaactaat caacgaatgg 179820
gttaagacga tgacaaatgg taaaattaat tccttattga ctagtccgct atccattaat 179880
actcgtatga cagttgttag cgccgtccat tttaaagcaa tgtggaaata tccattttct 179940
aaacatctta catatacaga caagttttat atttctaaga atatagttac cagtgttgat 180000
atgatggtgg gtaccgagaa taacttgcaa tatgtacata ttaatgaatt attcggagga 180060
ttctctatta tcgatattcc atacgaggga aactctagta tggtaattat actaccggac 180120
gacatagaag gtatatataa catagaaaaa aatataacag atgaaaaatt taaaaaatgg 180180
tgtggtatgt tatctactaa aagtatagac ttgtatatgc caaagtttaa agtggaaatg 180240
acagaaccgt ataatctggt accgatttta gaaaatttag gacttactaa tatattcgga 180300
tattatgcag attttagcaa gatgtgtaat gaaactatca ctgtagaaaa atttctacat 180360
acgacgttta tagatgttaa tgaggagtat acagaagcat cggccgttac aggagtattt 180420
atgactaact tttcgatggt atatcgtacg aaggtctaca taaaccatcc attcatgtac 180480
atgattaaag acaacacagg acgtatactt tttataggga aatactgcta tccgcaataa 180540
atataaacaa atagactttt atcacgttta tctatgtcta aatattacaa atagtaatag 180600
tataaactaa agctgataat acttaaaaaa ataataatat catttacaat taatagtata 180660
aactaaaaat taaacaaatc gttattataa gtaatatcaa aatgatgata tacggattaa 180720
tagcgtgtct tatattcgtg acttcatcca tcgctagtcc actttatatt cccgttattc 180780
cacccattac ggaagataaa tcgttcaata gtgtagaggt attagtttcc ttgtttagag 180840
atgaccaaaa agactatacg gtaacttctc agttcaataa ctacactatc gataccaaag 180900
actggactat cggcgtacta tccacacctg atggtttgga tataccattg actaatataa 180960
cttattggtc acggtttact ataggtcgtg cattgttcaa atcagagtct gaggatattt 181020
tccaaaagaa aatgagtatt ctaggtgttt ctatagaatg taagaagtcg tcgacattac 181080
ttactttttt gaccgtgcgt aaaatgactc gagtatttaa taaatttcca gatatggctt 181140
attatcgagg agactgttta aaagccgttt atgtaacaat gacttataaa aatactaaaa 181200
ctggagagac tgattacacg tacctctcta atggggggtt gcctgcatac tatcgtaatg 181260
gggtcgatgg ttgattattg attagtatat tccttattca cacaaaaaga acatttttat 181320
aaacatgaaa ccactgtcta aatgtaatta tgatcttgat ttatagatga agatcagcct 181380
ttagaggatt ttaaccagta tgtttaatat gaaaaaaata aacataacat attttgagat 181440
taagcgctat tgtgcttaat tattttgctc tataaactga atatatagcc acaattattg 181500
acgggcttgt ttatgaccgg caatcatgaa tttacagaaa ttatctctgg ctatatatct 181560
tactgcgaca tgttcgtggt gttatgaaac atgcataaga aaaactgcgt tgtatcatga 181620
cattcaattg gagcatgtag aagacaataa agatagtgta gcgtcgctac cgtacaagta 181680
gtcaatcaaa gagaacgtag tagattgttg gctacattta attggacaga tatagctgag 181740
ggtgttagaa atgagttcat taaaatatgt gatatcaacg gaacatattt atataattat 181800
actattgctg ttagtataat tattgattcc acggaagaac taccaacagt tactccaatt 181860
acaacaacat atgaaccttc tacatataat tatactatcg atgatagcac tgttattact 181920
actgaagaac tacaagtgac tcctcatatg gatctccatc gatgatacat gtattaaaat 181980
actttccgaa taagtctttt aaatattgta ttaattatga aaaactatgc tatgcgagta 182040
tgatgcaaag atgtttaatg atacgatact agattttatc tctagcgaga gatgtcgtta 182100
gaatcattta tcataactac gtttaataat aattcatcaa cgaatatcga taacatgtgt 182160
catttatacg ttaaagtctg tccgtcttct ctattgttta gactgtttgt agaatgctgt 182220
gatataaaca aactagtaga aggtacgact ccgttacact gttatctaat gaatgaagga 182280
tttgaatcat ctgttttaaa aaacctatta aaggagtatg tcatgaatac gtttaatgtt 182340
catgacatcc attacacaaa tatttaactc atgatgaagt tgagaatgat atgctttctg 182400
atagtataga tagctttagc taatataaaa atatattaat ccactatata ttctagactt 182460
gatttaaaac cgataaacta ctactacgta ctgtataagt tgttaaaaaa aggagcagac 182520
cctaattatg tagatgatag aggtaatact tttcttcatt acttctgcat ctatatgtcc 182580
acttatgaga aaacgtcatt taataagatg catcgtgaaa agaaatttat taaagagttg 182640
gtaaaatatg aaaccgaaag taaataatat aggaaataca cctctacata actacgtatc 182700
tcaatatgat atcactctca ttcctcatcc acaacccatt aaaaaaatgg aaattaaagc 182760
cctctattag cataaacggc tacaggtcta cctttacaat ggcctctcct tgtgcccagt 182820
tcagaccctg tcattgccac gctactaagg actccctgaa taccgtggcc gacgtcagac 182880
attgtctgac tgaatacatc ctgtgggttt ctcatagatg gacccataga gaaagcgcag 182940
ggtctctcta caggcttctc atctctttca gaactgatgc aacggagctc tttggtggtg 183000
agttgaagga ttcacttccg tgggacaata tcgacaattg cgtggagatc attaaatgtt 183060
tcatcagaaa tgactccatg aaaaccgccg aagaacttcg tgcaatcatt ggactttgta 183120
ctcaatcagc tatcgtctct ggaagagtct tcaacgataa gtatatcgac atactactta 183180
tgctgcgaaa gattctgaac gagaacgact atctcaccct cttggatcat atccgcactg 183240
ctaaatacta aatctccttc atgctctctc actacacttt ttatcatctt atgaggaatg 183300
attgccttca tcatttttcg tgaaatagga ataattagca ccagaatagc tatggattgc 183360
acatgtattc tatgtcgtct actggatgaa gatgtgacgt acaaaaaaat aaaactagaa 183420
attgaaacgt gtcacaactt atcaaaacat atagatagac gaggaaacaa tgcgctacat 183480
tgttacgtct tcaataaatg cgatacagac attaagattg ttcgactgtt actctctcgc 183540
ggagtcgaga gactttgtag aaacaacgaa ggattaactc cgctaggagc atacagtaag 183600
catagatacg taaaatctca aattgtgcat ctactgatat ccagctattc gaattcctct 183660
aacgaactca agtcgaatat aaatgatttc gatctgtatt cgtatatgtc ttcggataat 183720
atcgacttac gtctgctaaa atacctaatt gtggataaac ggatacgtcc gtccaagaat 183780
acgaattatg caatcaatgg tctcggattg gtggatatat acgtaacgac gcctaatccg 183840
agaccagaag tattgctatg gcttcttaaa tcagaatgtt acagcaccgg ttacgtattt 183900
cgtacctgta tgtacgacag tgatatgtgt aagaactctc ttcattacta tatatcgtct 183960
catagagaat ctcaatctct atccaaggat gtaattaaat gtttgatcaa taacaatgtt 184020
tccatccatg gcagagacga aggaggatct ttacccatcc aatactactg gtcttgctca 184080
accatagata tagagattgt taaattatta ataaaggatg tggacacgtg tagagtatac 184140
gacgtcagcc ctatattaga ggcggattat ctaaacaagc gatttagagt aaccccatat 184200
aatgtagaca tggaaatcgt taatcttctt attgagagac gtcatactct tgtcgacgta 184260
atgcgtagta ttacttctta cgattccaga gactataacc actacatcat cgataacatt 184320
ctaaagagat ttagacaaca ggatgaatcc atcgtacaag ccatgttgat aaactactta 184380
cattacggcg atatggtcgt tcgatgcatg ttagataacg gacaacaact atcctctgca 184440
cgactacttt gttaataata atctcgtcga tgtaaacgtc gtaaggttta tcgtggaaaa 184500
taatggacac atggctgtaa atcacgtatc gaacaatggc cgtctatgta tgtacggtct 184560
gatattatcg agatttaata attgcgggta tcactgttat gaaaccatac taatagatgt 184620
atttgatata ctaagcaagt acatggataa tatagatatg atcgataatg agaataaaac 184680
tctactatat tacgcggtcg atgtcaataa tatacaattt gcaaagcggt tattggaata 184740
tggagcgagt gttacaacat cacgctcgat aatcaatacg gccatccaga aaagtagtta 184800
cagaagagaa aacaaaacga ggatagttga tttattactt agctaccatc ccactctaga 184860
gactatgatt gacgcattta atagagatat acgctatcta tatcctgaac cattattcgc 184920
ctgtatcaga tacgccttaa tcctagatga tgattttcct tctaaagtaa gtatgatatc 184980
tccggtcgtc ataaggaact aaagcgctat agagtagaca ttaatagaat gaagaatgcc 185040
tacatatcag gcgtctccat gtttgatata ttatttaaac gaagcaaacg ccacagattg 185100
agatacgcaa agaatccgac atcaaatggt acaaaaaaga actaacgtcc atcattacag 185160
aaactgtaaa gaacaatgag aggatcgact ccatagtgga caacattaat acagacgata 185220
acttgatttc gaaattaccc atggagatac tttattactc cattaaataa tttatcatgg 185280
agcgataatg tcctgtttca tttgtttcca tgacatatta caaaatcgat tccgtccaag 185340
atgataaaaa catttaccgg catcataaac acggagttta ttttatatgt ctcgcataaa 185400
cattactaaa aaaatatatt gttctgtttt tctttcacat ctttaattat gaaaaagtaa 185460
atcattatga gatggacgag attgtacgca tcgttcgcga cagtatgtgg tacataccta 185520
acgtatttat ggacgacggt aagaatgaag gtcacgtttc tgtcaacaat gtttgtcata 185580
tgtattttac gttctttgat gtggatacat cgtctcatct gtttaagcta gttattaaac 185640
actgcgatct gaataaacga ggtaactctc cattacattg ctatacgatg aatacacgat 185700
ttaatccatc tgtattaaag atattgttac accacggcat gcgtaacttt gatagcaagg 185760
atgaaaaagg acatattcct ctacaccact atctgattca ttcactatca atcgataaca 185820
agatctttga tatactaacg gacaccattg atgactttag taaatcatcc gatctattgc 185880
tgtgttatct tagatataaa ttcaatggga gcttaaacta ttacgttctg tacaaaggat 185940
ccgaccctaa ttgcgtcgac gaggatggac tcacttctct tcattactac tgtaaacaca 186000
tatccacgtt ctacaaaagc aattattaca agttaagtca cactaagatg cgagccgaga 186060
agcgattcat ctacgcgata atagattatg gagcaaacat taacgcggtt acacacttac 186120
cttcaacagt ataccaaaca tagtcctcgt gtggtgtatg ctcttttatc tcgaggagcc 186180
gatacgagga tacgtaataa tcttgattgt acacccatca tggaacgatt gtgcaacagg 186240
tcatattctc ataatgttac tcaattggca cgaacaaaag gaagaaggac aacatctact 186300
ttatctattc ataaaacata atcaaggata cactctcaat atactacggt atctactaga 186360
taggttcgac attcagaaag acgaatacta taataccgcc tttcaaaatt gtaacaacaa 186420
tgttgcctca tacatcggat acgacatcaa ccttccgact aaagacggta ttcgacttgg 186480
tgtttgaaaa cagaaacatc atatacaagg cggatgttgt gaatgacatc atccaccaca 186540
gactgaaagt atctctacct atgattaaat cgttgttcta caagatgtct ctccctacga 186600
cgattactac gtaaaaaaga tactagccta ctgcctatta agggacgagt cattcgcgga 186660
actacatagt aaattctgtt taaacgagga ctataaaagt gtatttatga aaaatatatc 186720
attcgataag atagattcca tcatcgtgac ataagtcgcc ttaaagagat tcgaatctcc 186780
gacaccgacc tgtatacggt atcacagcta tcttaaagcc atacattcag acagtcacat 186840
ttcatttccc atgtacgacg atctcaaacc cgtacccaga aataccttta actatatcga 186900
tgtggaaatt aatctgtatc ccgtcaacga cacatcgtgt actcggacga ccactaccgg 186960
tctcagcgaa tccatctcaa cgtcggaact aactattact atgaatcata aagactgtaa 187020
tcccgtcttt cgtgatggat acttctccgt tcttaataag gtagcaactt caggattctt 187080
tacaggagaa aggtgtgcac tctgaatttc gagattaaat gcaataacaa agattcttcc 187140
tccaaacagt taacgaaagc aaagaatgat actatcatgc cgcattcgga gacagtaact 187200
ctagcgtcga catctatata ctatatagta ataccaatac tcaagactac gaaactgata 187260
caatctctta tcatgtgggt aatgtagcca tatgcccggt agttgcgata tacataaact 187320
gatcactaat tccaaaccca cccgcttttt atagtaagtt tttcacccat aaatacaata 187380
attaatttct cgtaaaagta gaaaatatat tctaatttat tgcacggtaa ggaagtagaa 187440
tcataaagaa cagtactcaa tcaatagcaa tcatgaaaca atatatcgta ctggcatgca 187500
tgtgcctgcc agtcttcagc aatcatcctc atcgtgtacg gaagaagaaa acaaacatca 187560
tatgggaatc gatgttatta tcaaagtcac aaagcaagac caaacaccga ccgatgataa 187620
gatttgccaa tccgtaacgg aaattacaga gtccgagtca gatccagatc ccgaggtgga 187680
atcagtcgag gatgtagatc ctcctaccac ttattactcc atcatcggtg gaggtctgag 187740
aatgaacttt ggattcacca aatgtcctca gattaaatcc atctcagaat ccgctgatgg 187800
aaagactgtg aggtgtctat cgacatcaga tgtagcgaag aagagaaaga cagcgacatc 187860
aagacccatc cagtactcgg gtctaacatc tctcataaga aagtgagtta cgaagatatc 187920
atcggttcaa cgatcgtcga tacaaaatgt gtcaagaatc tagagtttag cgttcgtatc 187980
ggagacatgt gcaaggaatc atctgaactt gaggtcaagt atgtcgacgg atcggcatct 188040
gaaggtgcaa ccgatgatac ttcactcatc gattcaacaa aactcaaagc gtgtgtctga 188100
atcgataact ctattcatct gaaattggat gagtagggtt aatcgaacga ttcaggcaca 188160
ccacgaatta aaaaagtgta ccggacacta tattccggtt tgcaaaacaa aaagttacct 188220
ctcgcgactt cttctttttc tgtctcaata gtgtgatacg attatgacac tattcctatt 188280
cctatttcct ttcagggtat cacaaaaata ttaaacctct ttctgatggt ctcataaaaa 188340
aagttttaca aaaatatttt tttattctct ttctctcttt gatggtctca taaaaaaagt 188400
tttacaaaaa tatttttatt ctctttctct ctttgatggt ctcataaaaa aagttttaca 188460
aaaatatttt tattctcttt ctctctttga tggtctcata aaaaaagttt tacaaaaata 188520
tttttattct ctttctctct ttgatggtct cataaaaaaa gttttacaaa aatattttta 188580
ttctctttct ctctttgatg gtctcataaa aaaagtttta caaaaatatt tttattctct 188640
ttctctcttt gatggtctca taaaaaatat taaacctctt tctgatggtg tcactaaaat 188700
atttttattc tcattctcat tttctctttc tctcttcaat ggagtcataa aatattttta 188760
ttctctttct ctcttcgatg gtctcacaaa aatattaaac ctctttctga tggtgtcact 188820
aaaatatttt tattctcatt ctcattttct ctttctctct tcaatggagt cataaaatat 188880
ttttattctc tttctctctt cgatggtctc acaaaaatat taaacctctt tctgatggag 188940
tcgtaaaaaa gttttatctc tttctctctt cgatggtctc actaaaatat tttttattct 189000
ctttctgatg catcaactat ttcttaaaca ataacgtcca acaacatata ctcgtcgagc 189060
ttatcaacat cccctatgcc catctaggtt accagacaat tgtatatcat aaaataatgt 189120
ttataattta cacgttaaaa tcatataata aaacgtagat cgtataatat tttttggtat 189180
ataaatgatc tagtaaaatc catgtagggg atactgctca cattttttct ttggtacaaa 189240
atttcacaca agtttttata cagacaaatt cttgtccata tattttaaaa cattgacttt 189300
tgtactaaga aaaatatcta gactaactat ctctttctct ttctctcttc gatggtctca 189360
caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctc 189415
<210> 2
<211> 138203
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 2
ccggcgaagc cgcggatccg ctgttccggc gaaggcagga cagacatttt ttccagccca 60
taaattaaaa agaatcaaca gaaaattatc atgatgataa aaacttttag gattgtattt 120
agttgaacgt ttcgtcaata aatcaacctc aaattttttc acatgtaatt tcttgttctt 180
tttaatttat gggctggaaa aaatgtctgt cctgccttcg ccggaacagc ggatccgcgg 240
cttcgccggg gcggcggccg gctcccgcgg cggctgagcc gcgctgccgc gagaacgcgg 300
accaggagtt cctgcgggag gagctacggc agaggctgga actgctgaat gctttcgagg 360
acgggcgtcc gcgggaacgc gactccgcgg aggcggcacc ccgcagccgc gagacctcgc 420
tctggagtca gggagtcagg gagtcgggag tcagggagtc gggagtcagg gagtcgggag 480
tcagggagtc gggagtcagg gagtcgggag tcagggagtc gggagtcagg gagtcgggag 540
tcagggagtc gggagtcagg gagtcgggag tcagggagtc gggagtcagg gagtcgggag 600
tcagggagtc gggagtcagg gagtcgggag tcagggagtc gggagtcagg gagtcgggag 660
tcagggagtc gggagtcagg gagtcgggag tcagggaaac agaagtcaag tagtcgggta 720
gacaggagtc aggtggtcgg gtgaccgcgc cgtccgagtc ccgcaaaaag tttttagact 780
ctgagagagg ccgacctgcc tccaacggtt ccgcggaaaa gtttttataa aaagttttcg 840
ggagaggccg actgccttcc aacggttcct cctctcgcgt gccgcgggcg gccgctctcc 900
cgcgacggtc ccgccaacgc gtttacaaag ttttaaaagt tttcgagaga ggccgacctg 960
tcttccaacg gttgcgcgaa aaggttctgc ggaggtttgg aagagccgcc cgccctccga 1020
catcctccga aaagttttcg caaaaagttt ttaaaggttt cgcgaggagt tttcgaggga 1080
ggcgacctgc ctccgaggtt ccgcgtaaac gtttttacaa agcgtcggag gtgggggcga 1140
cctgcccttc ctctcctccg aaaagctctt gagagtgtgg gagaggcggc cggccttcgc 1200
ggtcgcgcga aaaggttctg cgggagttcg cgggagctga cccgccctcc gcgcccctcc 1260
gaaaagtttt tgcacgaagt cttttggcgt tctcgagagg acgcctaccc cgacggtaac 1320
gcggaacgtc tcgggaggtc ggcctctccg ctcccgcggt cgcgggcggc ggcccgtctc 1380
cggaggttcc gcgaaaagtt ttataaaaag ttttgaggga ggtaccgacc tcctaaagtt 1440
ttacagagag ttctcgcaaa agttttggga ggtcgacctg acctcctaaa gttatcgaag 1500
agttctcgcg aagagttctc gcaaagagtt tgagaggccg acctgcctcc aacggttccg 1560
cggaaaagtt ttataagagt tttgagagag gtcgacctac cttccaacgg ttccgcggaa 1620
aagttttata agagttttga gagaggtcga cctactctcc gaggttccgc ggaaagtttt 1680
ataaaaagtt tttacaaagt ttttgaggga ggtcgacacc ctccggatcc tccgcctcgc 1740
gtgccgcggg cggcctccaa gagttttacg gaacgttctg gagaggagag gccgacctcc 1800
caaagatttt gcggaacgtt ttggagagga ggactggcct cgaaaagatt ttacaaagag 1860
tttggaggga ggactggcct ccaacggttc cgcgaaaaag ttttgcaaga gtttggagag 1920
aggtcgacca ccctccgagg ttccgcgaaa gtgtttgcgg agagtccgag agaggcagac 1980
actgcctgcg aaaagttttc gcggacggtt gagcgggtca ccgacctccg acagtttaca 2040
aacgttttac ggagagttag agaggcagca gaccgacctc cgaacagttt agttttacaa 2100
agttttggag ggtgaactgt catcgggaaa gttttacgaa gagttttggg agaggccgac 2160
ggttagccga gcgagcgcgc gagcgagttt acgttctctc gctcgtgtgc gcgttaactc 2220
gcactggttc cctctctaac tcggagtggg cgagcgagtg gttgactcgt cctccgctct 2280
cactctgagt ggtgataact gttaaccatt aactcgtcct ccactctctc actctctcac 2340
tctgagtgag gattgacttg ttaactcgtc ctccactctc tcgctctctc gctctgagtg 2400
agtgaggatt aactgttcaa ctcgtcaact cgtcctctgc ctctcatcca agactgagtg 2460
ggtagttgac tgctcttgtt ctcttactcc gaggggtgat tgagttagca acagctactc 2520
gttctcttgt tctctcacac cgagtgagcg agtgagcaac gttacttgtt ctctcacacc 2580
gagtgagcga gtgagcaacg gttaactcgt tctctcgttc tctcgttcta ttattccgag 2640
gagtggcgag tgaggtaacg gttactgtta cttgttctct gttcccttcc tcggtgagcg 2700
gtgcgtcaac ttgttctcgt gagtgagtac ggtcacttgt tctctcgttc tctacctcga 2760
ggagtgagtc aacttgttct cgtgagtgag ttgaccgtaa ccgttccctt acctcaagtg 2820
agtggcggtc gcttgttctc gtgagtgggt taaccgcgtt cccttaccgg agtgagcggg 2880
cgggcgataa aaataatcaa ttgactgatt cgctcgtgag cgagcgaagg gcggcggaca 2940
agggcgcggg atgctggtct aatctactaa ggccgattac aaaaacggat gggagaccgg 3000
gagggagagg gtcacagctc cgagcggtgc atccgcgcca gctggcggcg ccactcggcc 3060
gcgggccgcg cggccgccca ggccgcgttg tagccgcccg ccaccgcgac gcaggtcagc 3120
tcgaactccg gcccgagcgc gcgcacgtcg tagatgtgca cggtcgcgac gttcagcagc 3180
agcgcgccct tgcgcagcga ggcgaaggtc gcgtgcatgc cggcggcgag cgggtacacc 3240
ggcgagagcg tcccgccgcc gtgcgcgacc accgccatgt gccgcccgtc gccgccgacg 3300
gtcaggcagg tcaccgaggc ggagccgttc gcgcggacgg ggcccgcctc cacgagggcg 3360
gccggcagcg gcggcgccgc ggggcggaag agcccgccga ggaggaagcc cagcgccacc 3420
agcgcgagcg cgccgagcag cctgcgcggc gaggggtgca tgcttgttgg ctgcggtgtt 3480
ggcgtctggc gggtggaagg cgggtgtggg gtgtccgcgg ctgcggcggg agggtctcga 3540
ctgctaggcg gtcctttttc actttgctcc gtggcgcctg gtccggggca agggctgcgg 3600
cgggcgcccg ggcgggcggg ccgctacccc gccgcgcggc ccgcggccgc cagcgccgcg 3660
gccagccgcc gccaccgcgg gcccgccgcg cgcagcagcc ccgccgccga gcgccccgcg 3720
ccgccgcggg cgcgcgccga ggccgcggcc ccgcgccgcg ccagcagcag cggcagccgc 3780
gcgtccagcg ggccgccgcg gcgcagcgcc gcgcgcagca gcgccgccag cggcagccgc 3840
cccgccgcgt ccgggcccgc cgcgcgcgcg cccgccgcca gcagcgcgcg caccagcgcc 3900
ggcgaggggc gccgcgcgcg gaccaggtgc tccacgagca gggtggtgag caaggattct 3960
cgagaagtag gagtcatgtg tgacgacaag gagagacgtt atattaggcg cgtcctactt 4020
cactttgaag atggtgtaaa gtgttaaaac ttgaacaccg ttcactccac cactgccgtt 4080
accgtgtcct gccccaaaag caaccacagt gctttttcca ccacctgttc caaatccgtt 4140
ccaaaagctc ccatccattg ttgttagaac tttcagatgt ttctctaggt tgtttagttc 4200
cactgcaagt ttcgaccatt atcgttactg gacatgctgt tggtaatgag tttaataacc 4260
aatcataaaa atagttataa tttgttataa agctaataaa gtagcaaaca ctttaatgtt 4320
atattttgcc taaccctccg ttaacaccac cattaacacc accacttaag cttttactac 4380
caccactacc acctccaaca cacattcttt tctctaaagg tccccaaatt ccacctcctg 4440
aacttggacg ttttacagca cctccgggtg tacttgcgta ccctttagaa gttccactgt 4500
gactgtagat atgatactgt ccttctccag gcatgattaa agtgtgttgt aattagtgtt 4560
atctacgcaa ctgtgcgaga ctctcgaata aaaagaagct acattttaca attttgatta 4620
gctgatgtac cacgctgtat cgcggccacc acaagcaccc gatccagtag aaccaaatcc 4680
agagtcgccg cggtcagtgt tgtccaagca gttaacctct tgaactgctg ggcacgatat 4740
gcgttcgcat attagctgag ctatcctgtc tcccttctta acctcaaagt cactgtttcc 4800
aaagttaaac agcaccactc cgacgttgcc tcggtagtct tcgtcgatca cgccagcgcc 4860
cacgtcgata aagtgtttga ctgcaaggcc agaacgtggt gctatgcgtc cgtagcaacc 4920
agaagggggc tttatcagaa ggtcagtaaa tactacgcga ctgcaatgcg aagggatgac 4980
acagtcgtat gcactacata ggtctaatcc tgcggcacca ggagatcctc tggctggtat 5040
agtggcgttt tggctgaggc gaacaacctg aagagtttcc gtgtggcaga actccatggc 5100
tagggtggcg agcggccgat cgactacggg gtgtacaatt tacactttct ccagaaaaat 5160
caggggcggg tcagcatggc gcggcgcaag tccagcagcg agtcgtacga caggaagcac 5220
aggatggagg tcacgatctc cggcggcagg gcgcacgggc acatgaggcc ggcgatctgc 5280
tcggccagcg agacgcgcag ccgcatcatg cagatcttgc cgaagagcgc cgtcccgtag 5340
atggggaact cggccgcgcg ctccaaaaag gcgttctgca cgaagagcgc cttcgcgtcg 5400
tccgacgcgc gcagcacgtc caacagcgtc gcgtccgtgt ggcagcgcac cgcgcgcatg 5460
cttgcgatct cctgctcgca cgcgcggatc acggtcgcgt agtccgccag cgcgcgctcc 5520
gccagcatgc gcgcgccctc gccgcgcagc gccagctcct gcacgcacag cagcgcggcc 5580
tccgagcgtc ggaacacgtg gccccattgc tcggatgtga tcagcgcgcg cgcgagcagc 5640
tccgtcggcg gccggcgcgc gagcacggcc gccgtcgcgc gcacgttgtt gcggcgcagc 5700
atctccgaaa ccgcgcatag gcccgaggcc gacatgtgct cgagctccgc gcccatgcgc 5760
accagccggc agcaggcgcc gtggctgaac accgccgcgc ggtgcagcgc ggtctgcagg 5820
ttgttgttgc gcaggttcag gtccagcccg cgctcgagca cgaagtccac gacgccgcgc 5880
tcgcagctcc cgtaggtcgc catgtagtgc agcatggtgt tcccacacgc gtctacggcg 5940
gccgggtcca cgcctaggcc cgtgagcgtg cgcaccatgc cctcggagat cttggccgtg 6000
cgcgcgaggt ggtgcagcgt tgtgcgcccg tacgcgtcca cgacgcacgc gtccgcgccc 6060
gcgcgcagca tcatgtccac gagcgcggcg gagacgccgc cggagcacag cagcgccgcc 6120
agcggcgtca agccgttgca gtcgcaggcg tttgggttcg cgccgcgctc gagcagcagc 6180
cgcagcacgt cctcgcggat ccactggttc ttggcgtaca cgtgcagcgg cgttacgccg 6240
taggtgttgc cctcgttcac gcgcgcgccc gcgtccagca gcagccgcgc gacctcgagc 6300
tcggcgccgt cggggccgca gaaagccagg aaggaggaga gcacgctgtc gcagacaacg 6360
acgctggcgt cgcagaccac gtccgcgccc gcctccagca tgagcgcgac cacctccggc 6420
cgcacgccgt cgtactgcac gtaggcgtgc agcggcgtgc ggccgcagga gtccttggct 6480
ttcacgtccg caccggcctc cagcagcacg cgcacgatct ccgcgcactg ctcgtgccgc 6540
gcgaagtgca cgcagaggtg cagcggcgtg cgcccgtgct cgccgcggaa gttcacgtct 6600
gcgtcggtgg ctacgagcgc gcggaccgtt tcgaggtcca cctgcccgga ctccaggtag 6660
cggaagagca ggtccgcgtg cgggaccacg acggactccc gcgagagcat ggcggcgttt 6720
acaaatattg aaatcttttt tcactcatct ttatgggcgc tgaacgcgca ataagggtga 6780
gagtaaaaaa cttctacaaa aagcgtacaa aaggtacaaa aggtaaaaaa ggcggggcgg 6840
ggacgggctg gggtgctgcg agctgaattg gcctctacac agggacgccc tcgccggagc 6900
cggtgagccg gtagccggcg ccggcgatca tggtcaagcg ctgcacgagc tcgttgcgct 6960
tgacgccggc ctctgaaacg cacaccatgt ggtggatgta ccgctcgatg cactcgcagc 7020
gcgggagagt ggagtcaaga tcggatgcga gttgcagaat gtcatcccag agctcggaga 7080
acttgctgta cagttctcgg aggtctctct ccattcgagc cgtaagagag tcaggatgcg 7140
gtgttccttc gggagtctga gcgaacaccg cgaacaggct ggttatgccg tgttctagaa 7200
tagagtggtt ccgcgttaat gccgcagaca agggtcgtcg tccgcgcaac gactggcggc 7260
agagcgctgt ttgtgccgca ccgcccattc ctctggcgat cgcatccacc gacgcagtga 7320
tcatctgcgc gccgacgtca ttgtagcgcg cgttaaactc agtaatcatg attacgagat 7380
tgcagatttc atagtagcac ttttccaagt cgacgcgcag tttcacgatc tggttgacaa 7440
tcttgcacgc ctttcgccgc gtctccgcca cgttggcgac tcggacttgc gcttcctggt 7500
cgatggacgg cggaaacact tcaaacccaa ggtcgcacag ttcagcggtg gggactagcg 7560
tcacgatgat gtactccgca tcgccaccca cttgcggcag gaagaacacc gaccgcgcgg 7620
cgggaacgac cagaacgtcg ccttcctgca tgttggtttt tagaaactta gtgttgttca 7680
cggagatgcc ggccatgccc tcgtttttga cacatattat ggtgacgtac gcggcgaccg 7740
tgggggccat gtggtggcgc atgtaccact cgtcgtgctt gagtttcaga ccgtgagatt 7800
cgccaacctc gaagtgcatg ttggcgtctc tgacgtagcg cgagaactcg ctgcgacaga 7860
ttcgcgcggg cgcccggtgg aacgtcgact cgaagagact gatggctgtc cattcgccca 7920
catgagtgac caccgaagaa gtgttttcga tccgagtctc gaacaccgag tccacgagca 7980
ccggacagtt ggttccgggc accgtcagca ccaagggccg cgcctccacg ggggcgacgg 8040
acgaagccac ggagtcggtg tccccgtacc cgtagtcgtc gtcggagtcg ccgcctccgt 8100
cggccccgtc gcgcggcctc cgcagcggca tgcagccggc ggtgggaacg cactggtttc 8160
ggccacggcc gaagcggcca aacagtctcg ccagggctga catccttgga cggccacacc 8220
aaaaccaaaa aaacatattt tatcagttat ttgtcgattt tcaccggctc accgagggca 8280
ggacctcctg gatcccggac acccccgcca ggcagcgggc cgcgcgctcg cgcacccaaa 8340
agcggtcgta gccgtgccgg agcacgaagg ccgccgtggc gtggcagtcc acgcgctcga 8400
tgaagccgtg gacggcgcgg cgcgcgtagc tcgccgcgaa ggcgcggacc accgccgagc 8460
agcgccccga gggcgagtcg tccgtctcca gcgccagcgg catgctcgcg atgcgcgaca 8520
tcaggttgga ggtctgcggg atgttgagct cgcgcgtggc ggtcatctgc gcctcgagcc 8580
cggccttgag cacctcgtcg cagcggcccc actccagcgc gcagaccacg cggatctcgt 8640
accccttgag ccgcagcgcg gtctcgatgt ccacggaggt gagcaccgcg ctgaagcgca 8700
ggcgctcttc gtccgcgggg tcgaagagca cggggatctt aacctccgcg ctgcgcgtga 8760
cctcgcagag cgcgatcgcg agcagcccgc gcgtgagctt gctcaccatg cgcggcttgc 8820
ccacggggta cagctggctc gcgacctcgc gcagcgggta cgccagtcgg aagcagcgcg 8880
cgtccgcggg caccgggctc gcgcccgtct cctcgaggaa gagcgcggcc tcaaccatgt 8940
tcagcgcgga gaagtgcacc gggcaggcgg cgcagccgcg cgcggcgttc gcgagcacca 9000
tctcgcgcag cccgcggaag gccgccatgt cgcaggaggg gaagatgcgc gcgagcgcgg 9060
cctggtgcgc gagcgccgcg tccgagagcg cctgcgcggc cgcggcggcg gcctcctcgg 9120
cggcggccgc gctctcgtcc gcggagacca cgtcttcggg cacgtccacg cagacgccgc 9180
cccagaactc gcagtactcg gagaagagcg tcgcgggcgc aaagcgcgcg aggtccacga 9240
aggcgacgcg gttgccgagc ctggagagca gcgtgttctc cgagatgcgc gtccagccct 9300
tgccggcgag ctccatgacc tgccgcgtgt cgaagaggga gctgtagaag ccgtacacgg 9360
tgatgttttc cttgcacgtc gtcagccaca tgaggaagtc gcgcaccacc agcttcgcgc 9420
agtctccgga gaacacgggg ccggcgttcg tcgcgatgga gttcaggcgc acggtgccgt 9480
cactgccgaa gcggtacacg aaccaggcgg ccacgctgtt gccagagggc gtgtgaacgt 9540
gtggctgcgc ccaggagtcg gcgctcgcgg cggtgcgcac gtcgtgcgag agcacctcgg 9600
tgtcggggcg cgagtaggtg ctggggtctt tgatccagat ggcgtagctg cccacgcagc 9660
acacgttcat gaggtcgagc agcgtctgcc ggcgcagcgg cgtgccgagc cggcgcacgg 9720
cgtcgtgcga gaccatgcgc aggtcgtaga ggcccacgtc cgagagccac tggttgagct 9780
cgtccatgga cagggcgtcg cgggggggcg ggctgtcttc gaaggcggcg cggagctcgg 9840
gctccgtctc cgcgcgctgc cgcaggatgt ccaggaaggg gctggaggag tcggggatgt 9900
agcagtcggg gtcgtgcctg gacactatag cgaaccgctg cgtcgcgggc ggcggggcta 9960
gcgcgtcggc gcgtgcgtcg atgaaggtgc acgatatacg cacggacttg agcgagggga 10020
ggacgactgc ggcggcgcgc gcgccctccg cgtcgaagat catcgtcttt ccgtccctcg 10080
cctttgcgag cgcgtattct ccaggcacga ggtccgtcgg cggcggctcg tcccaggcct 10140
gccggtcagg gacgccgccg cacacctttc cccagaaccc cagcatcctc caaaatacct 10200
ataaggacgg ccaatagcgg ggcttgcggg cgttcggacc ttccgcgctt taattttaat 10260
ttattggctt gcagaactcc gagcgccagt cccgctcgaa gaccgcggac aggtccttga 10320
cgatgtcgcc cttctcggcg ttcacgctca cgaaggcgtg gtagcggtag tgcgtgccgt 10380
cgaggttggc gaccgtgagg tgcgcgaagg tgtcgtccac gatgagcagc ttagtgttgt 10440
tcgcggcgtc gtcccggccg ggtaccacga acttgcgcac ggacatgtcc acgctgccga 10500
cgccaaagtc gtcgaggctg cgcgcggccg agaccgaaag cgggtccgcg ttcttccact 10560
cggtaatgat cacgcgcacg cgcacgccgc ggttgatggc cgcgcgcagc agcgcgtcaa 10620
tgatctgcgg ccagtactcc acggcgctgg cgtgcttgat caccggcacc atcgagagca 10680
gcgagaggtc gatgctgttc ttggcgttct cgatgcggtg cagcacgagg tcctcgtcga 10740
gcgtgcggta gaagcctagg aagcgctccg gcgagtccga gaagaatacg ccgcccccgg 10800
agtggtcgag gtggaagttc gtggccgtgg gcgtgacgat ggcgcagcag agccgcgtga 10860
acggcacctt cggctccacg atcatggagt agaaggtgtt gtagcggttc atgaggtccc 10920
aggccaggtg cttgttggtg gagtagagcc cgaggttctt gatggtggac acggacccgc 10980
ccgtgagcga ggcgcttccc acgtaccagt gcccggcgtc cgagagccag aagctgccga 11040
gaaggttgcc gacgccctcc ttggtggaca ccttgacctt gtagtagttg acgcccgcct 11100
cgcgcagctc gtccgcgtcc ttgtccttgc tctgcacgtc cacgagcagc gtgacgtcta 11160
cgccctcctt ggcgagcgtg cagagcttgt ccttgacgtc gacgccctcc ttggtggagc 11220
tcaggttgca gcagaagctg cagatgtaca agaacttctt cgcggactcg gcgatagcgg 11280
tgaagcagtc gagggtgctc atgttgccct gcgccaaaga cgccacctct gcgggcagcg 11340
tctccacgac gcggcagtcg gcgcccaggg ggatggagga gaacggccac atttatttat 11400
ctcacaaaaa taatagggct tcagggaaag tcttttagca ggcgggcgag ttcttcgagt 11460
tcgcttagga gttcttccat ttcttcggaa gtcagcaact ggagctcgga cttgatttga 11520
atatcttcga ggaaaccgtc tagcatgttc gccatgtctt ccggggagca ctgcgccaca 11580
tcttcgggga caggatcggg tgtgggcatt aggtctccgc ttacttgaac gtcgtccatc 11640
atcctgtcga tgaggtcttc gacttctaga cggggtccgt agatcagcat atttggtgat 11700
ggaggtagtt taaggtgcga gagttagtgt tatacgaccg ccaacgtgtg tttatcgcgc 11760
gtacattttc aataattaac aaactcccct tcctgcgcct gctcgagaag cagctcgtcc 11820
agctcctcct gtcggcgcgc ggccacgcgt ctttccgcga agagtaccat cagctccagc 11880
cccacgccgc acagacccag gacgccgaac accaccgccg ccgagatcga cagacccagc 11940
agcaccgaca tcctcacgcg ggcatccggc tatttaatcg ttctggaaac gtattaatat 12000
gggcgtcgtc atgtgcgggt gtctgtttgt gtgggcgggc tggatcgcgc gccgcgtgcg 12060
cggcctctgc gcggcgctgc gccagagggt gtcgcgcgac aagggctacg tggccgtcat 12120
ccagacctgc gacgacgact acttcacaga ggaggagttc gacgacggca agcaggtggt 12180
cgcgctcctg cgcgacgtct cgcgcgtggt tgccgcgccc gcgggcgtga cggaataagt 12240
taggataagg agtcgagggg agaaaaacag cggtcacact ataaactcgc gcgaggccga 12300
ttttgacgtg ctcatgtctg gaagctccgc tttctgcagc gcggagcggc acacgaagca 12360
cacttccgtg ttggtgggag ttatgcagtg gacgtggtag ccgtgcccgc acaccatgac 12420
ttggaacgga cacgcgccgg gacaggccgc gtttatgcat ccttccggcg agcgcttgtt 12480
gcagatgtag cacacgtctg agcacgccag cgtgcaggac acggccagct tccactgctt 12540
aaccttaacg ggcatggcta gttgaacacg accatgggcg agtcgcgagc ctcgagtcgg 12600
gggttcaggg caaaccgttt cacgccgtca acggttcttc tctttgcaat tttctctctg 12660
cacaggctcg tcagcgtcat ctcggccagg cgcgcgtcgt tgcctaggtg ccgcgcggcg 12720
tcctcgaccg tcacgcccgt cttgccggcc tcgtccatga gcacaatgca taccaggtgc 12780
gcgctagagc atatgacctc ctgctcgcgc ccgccggcag cggggatggt tagctccgcg 12840
cgcccgaagg ccgccagcgg cgccacgtcg taggcagtgt ctgctcgggc gagcgccgac 12900
tccacggcac cgcggagcga ctccggcggc gtcagcgcgg ccagcggcac cggcgtgggc 12960
acggtgtaca cgttcacggg catgagcacc atctccgggt cgtggtggcc gctctcttcg 13020
ccgtcgtgct ccatgggctg cggcggcggc agcagcggga gcagcagccg tccggacatg 13080
agccggcgca caaggtcgtt gagcgcggac gaggccatcg gcgggtacag ctccatggcc 13140
agcttcagcg ataggtgctt ctcgaggttg acgccggtgt agacgctctt cacgatgcgc 13200
gcgaaggcca cgcgcgcgaa ggccgccagc tcctcgcgcg gcaggcgctc gatgtaggag 13260
agcagcatgt cggtgtcgca cggcggcgcc gcgaccaccg cgccgtagag cgccttgccc 13320
gagagctttt ccagcgccct tgcgtgcagg ccgtgggtct tgagcacgtc cacgtagttc 13380
acgtacaggc agagcgcgcg atcgaggttg ctctccgcga cgtgcgtctc gatgcactcc 13440
acgatgagcg ggcccatgcg gtccttgatg aggtctatga gcccgccgta ggcgactcgc 13500
gcgctcatga ggcacgtgcg gcagtacgcc atcaggccct cgaggtccgc ggctatcacg 13560
tcctcgacca cgttcgccac gacgcgctgc cagagccgca ccttgctcac gttctggtgc 13620
cgcaccatgt ccacgagctc gtcgtacgag ccgccgggct cgtgcgcgcg atcgacgatg 13680
cacctcgcca tggtgcggct ctggcgcatg agctcgttcg tgaagcgcac gcacgcgtcc 13740
tcggagaaga gcgcgctcag gcaggagtag cagcggtccg cgacgaggtg cgggaagcgg 13800
cactccacga cgccgcggcc gatccgcagc acgcactcgc cgtacatctc gtccatggcc 13860
tcgcgcagac agtcgtccag cacgtccgcg ttgtgcgccc actggatcac gcagaggtag 13920
ggctcgatgt tctcgcgcgc gttttccacc tcctgcacca tgtactcgag cacggtcatg 13980
tcctcgtgga tgtcggtgcc cagcatgcgc ccgggcggca gccagctctt gcgcgcgatc 14040
gcctctcgca ggcacgccac cgccgtgaag gtgttgacgc ggagcttggt cagcagccgc 14100
cgcagtcggg agatgtgtgc cacggagagg tccatctcca tggcctgggc gatgaggcgc 14160
gtgagttcct cctccatggc ggcggctccg cgggcagata tacgcgaaca acggtaagcc 14220
gtgctatttc atttttggac aaaaagctag tcgtcgacgc gcatgttgtc gaggttccgg 14280
cacagcgaga gcacgtcgtc gcgcgcgcgc ctccggcgca gttgattgtt cgcgcgccgc 14340
gcgtccgcga gcgcctgtct gtacatcgcg gagtccgcgt acccgtgcag cggcgagcgc 14400
cgagcgccgg gcctcgggct cgcgcggcgc gggagcggcg ttggcgcgcg cctcgagcgc 14460
cgcgcgaagt gcgcctgcat ggccagcagg caaccgaacg gcaccatgta tcggtccatg 14520
aggcactggc tggccgcgga cggctcgcgc gggtgcatca cgccgccgcc cacgtcctcc 14580
atgacgtcgc gcagcacgca gcgcagcatg gtctccatgc cgtccacggg cttgaaccgc 14640
accggggagg cgtcgacgta gaagccgtcg gccacgaagt agagcgcgtc cagcccgccg 14700
agtttctcgc cgagaccgac gaagagctcg tccacgtgcc agtccaccac cgaggccttg 14760
aagagcacca cgtgccggat gtcgtgcgag cgcgcgagct cccaggtgtc ctcgccgatg 14820
ttgctggcgt cgatgcggcc tgtcatgcgc acgctcacgc acggcgtcat cccgttcttg 14880
tagcagaact ggcgcgcgag ctcctcctgg cgtacgatgt cgaccatgct ctccatgaag 14940
gaggtggaga gcagcatcgc gccgcgcgcg gcgcgggtcg cgttttcgtc cacctccact 15000
tccatcccgc cgccgatcct aatcatctat cgtatttaaa ttttcggcgg agcagacacg 15060
cggctgctcg ctgcgcgatc gcttcagccg cggcggcgtc acgcacgcgt tgcggcggcc 15120
ggcacgcacg gacgaccgcc ggggctcttc gctgagcgag cgccgcggcc gcgtgacgcg 15180
acagtcgcag gtgggttgcc gggagtcgct cgcgcgcctt cttcgcattt cgccggaacg 15240
ccgcgtttat gtaggggatt atattttcaa cgtaactaaa tggacggggg cgtgcacaaa 15300
cggcctttca tcgtgaacgt ggatggcatg ggcaaggtgc tcgtgctccg gtacttgcgg 15360
atgtgcgagg tgcccgaggc caagtgcgag ggctcgcgcg cgtcctgcgt gctcaagatg 15420
gaccctcccc gctcacccag ctgcgagcgc aggccgtctc tcccgccgtc ccccccatgc 15480
cccatgcgca cgcctcccgg gtcgccgctc caggctccct tgatgcgcac gcagatgctc 15540
caggggctgt tcgacgctgc caaaaacaac ggcgagcaga tgtgccgccg ccagtaacct 15600
aggctgcgca gtacgaaagt tagtgcgtga tcacgttttt tgcaatgtcg atcacgccgt 15660
gcgtgcccgt cttgcgctcg cgctccacca cgctagtcac gggccgcgcg tccgagacta 15720
gcgaccccag catcgagcgc acggcgccct ccgcggcggg gtggcgcgtc agcagcagga 15780
acatcacgat gtgcgcggag acgccgcgcc ggctcagatc gtgcacggcg tcgccgtcca 15840
tgagcacggt gttcgagaag tacgtgaaca gagtgttgtc tcgcaccagg aaggccgagt 15900
tcgagacgct ctcgaagtcc acgatctcgt cgtcctgcac gcccatgtcc aacagcgtct 15960
gcacgagcgc gggctcgtcc aggaacacca ctgcgcgcgc gaacccgcag tccagcgcgc 16020
gcgcgtccgc ctccaacacg cgcgaggcgc cgccctccgg cggcaggaag gcgcagggca 16080
gcggcgtgcg tccgtccgcc ggcgcctccc cgagctcctc gagcgcgaag gccagcagcg 16140
tctccatgcg cgcgcgcgcc ttgtcgaagt tgtccgcgag gtcgcggatg cggtctgtct 16200
gcgagaacat cttcagcatc gccatgagct gcacgaaggg gtgcagcacg tatatgttgt 16260
ccacgagcag cgtgggcagc gcgcgcagcg tggcctgccg cacgttgaag ctgtccagga 16320
tgtgcccgcc ctcctcgtcc tgcagcacca cgtagttctt caggtagggc acgcgcagca 16380
gcacggtctg ccgccccgtg acgaagtata tcaggaaggc gaggttgatc aggaacgggc 16440
gcgcgttcgt ctgcaccatg tcgatgtcgc cgtactctat ctcggggttc agcaggtgca 16500
gggcgtacga gccgtagcac acgcaccgct tgttgtgtcg gcgcaggtgc tccttcacga 16560
gccgcttgac cacctccacc aggtccgagt gcttgtgccg cgccatcggc gcggcctcct 16620
cgggcggcgg cagcactgcg tacgagttga gcgcgcggct ggcgagcgcg cgcgcgcggg 16680
gcgcgtccac gcgccgcacc gccgcgttga ttgcaggcgt cggcgtcgtg agagagccca 16740
gcgtgcgcgt gaactcgctc acgatcacgc tctgcagctc cagcaccgtc aggatctggc 16800
ccagcttctc caggcgccgc tgcctcgaga agtactcctc gatgcgcgcg gcgatctcct 16860
tctcggagcc gcctagcttc ttgaagaagc gacgacgact ctttacaaca agagagagaa 16920
aaagcttcct atcgaagttg aggacgcggg tcatgttgcg gcgctgcgcg cgcaggagca 16980
cgcagcgctc catggagggg cgcgagccga ggtactcttc gatcacgggt ggagccatga 17040
cagctatttt ctgaacccgc gattattgta cagcgcaagc cgcgcgcaga cctgctggca 17100
cagcagcgtc gtgtttcgca tgcacacgcg cgaggactcg atcgtgcgcg cgtccggtgc 17160
ccaggcgcgc agctccatca gttcctgctc gacgaagtcc acgggctcca cgaagcgctc 17220
tgcgcagagt ccgtccgtga acgcgttgac gatctgccgc acgagcacta ccacgtccac 17280
ctgctccacg aggcgcacgc ccatggcgac gtgcacgaag aggcagcgga agagcgcgtc 17340
catggccatc tggtggtccg agcagggccc gaccgcggtc ttgcagccca gcgcgaagcg 17400
cccgatgccg cggtactgca ccatctccga gggcgagaag gagagccgct ccatcttgag 17460
cacgggcggc gggcccgccg gcagtccgcg cgcgaggtcc agcaccggcg tccacccggg 17520
cgtgaacatg tccgggatca ggaagagccc gtagctggcc atgcgcgcga tgtcgaaggc 17580
gtggtccacg accttgttca cggcgctgtc cgcgcggttt acgcgcagcg cctgcaggat 17640
cacgtttccg gaagcgtgcc gcgtgatcgc gaggtccgcg gtcgcgtacc cgcgcaggcc 17700
cggcaccgcg tacgcggtca gacacacggc caggcgcgcg ctgtgctccg aggagaagat 17760
ctcctgctcg tagccctcct cgggctcctc gcactcgcga gggcgccgca cgtcctcgac 17820
cgagcgcagc cgcatctctc cctccgacac cagacagcca agcgactccc tcaccgccgg 17880
cgcgagcacc tccgtggcgc agagcgcgtc gtgcacgcgc ttgagtgtgt tcggcttcag 17940
cgcgtagccg aagagcagcc gcgtcatccg cgagcccgag aacgcgaagc ggcgcacgta 18000
ctcctccgcg agctcggggc ggtcgttgat ccacgaggta gagaagacgt ggtcggaggc 18060
gaaggggtct gcaccaaccg cgagcagtgt ggacagaggt acggtgtcga ggaagtccac 18120
gacgtcgggg aagttctggc gcacgcaggc ctcggcgacg cgtctggtgt gcacgcacat 18180
gtcggtgacg ggcacccggt ggccggactc cacgacggac acgcagacgt cctcggtgac 18240
ggcgtccacg ggcatggtcc gcagcagctt gccgagcacg tcgccgaacc cgccctcgag 18300
cgccttgcgc cacacgaacc ccgcgtcgaa cttcccgggg aagtccgcga tcaccgaaag 18360
ctccgcgtgc gagaggttgt ccacgttgag gtaggtggcg gcgtccacga agatgggccc 18420
gaaggcgccg gtgtcggaga cgcggtctct gaggtagtcc ctggcgtagt ggaggtactc 18480
ccgcacctgg ccggcgcgga tgcgctcgag cgcgaaggcc ttcatggtct cggagcagag 18540
cacggagtgc cgcagcccgt ccagtgtgcg ccgcacgtcg tagacgccgc gcatctgcgc 18600
gagcatctcg acggcgtccg ccggcgtcgc cgccgcgagc cccgggttca ctggaggtat 18660
cctgtgttct gcgagcatgc gcttgaggaa acagaggtcc agcggccgcg tggtgtacag 18720
cgcggaggcc atctcggggc gcgtctcgac gatgtcctcg atcatctcgt ccgtgaatgc 18780
cgcgttgatg ttgtgcacgc tgcgcgcgtt cacgtgcagg aggatgtcgc ccacgttgtc 18840
ggggaatcgc tcctcgatga gccggacgtc gtcctccgtg atgttcatgt agggaataca 18900
gcggcagagc agcgcgtagt ccgcgaactg cgcgatgtag ggcgtgtgga actcgatgtg 18960
tctggcgaag agcgcgccgc agcgccgccg cgagagctct tcgagcaggt cctcgggcgt 19020
gacgtgctgc gggcggaaga ggtgcaggtg cgtggggtgc tcggcggcca cgcgcgcgta 19080
cagccgccgc gggaggtgtc tggggtgcac gccggcgagc acgagatcca tggcctctga 19140
ggtagacagt gcggcgaacg cgcgctcggt gccgcccgcg gcgacagcgg cgccgacaaa 19200
tctcttgagc agctgcagca tcgcgtgttt gggctttcgc ggaaggcgct tattttaatg 19260
ttattggcgg tggccggtgc gagataaaaa ttagaactga tgccgcagtt gttgatgata 19320
tgatgattgc gctggccggc gcgagataaa aattagaagc tgatgccgca gttgttgatg 19380
aggatggtga gtgcgctgga gcaagcggtg tggcgcgcta gcttcttgct ggccccgtcg 19440
gccacggcaa cgacctttcc ggatatcgtg atggtgcagg tgaagcgcgg acagtgatcc 19500
tctccgccag cacgcgtctc gcagaactcc agaggtctgt gtgtcatcat gcagaactcg 19560
ttgaccgcgc tgaccgggtt aagacttttg aggcgtatca cggcagactg agtcatgatg 19620
tcgatgtcgc cgccgaaaag cgtatcgcac ccagcctcgg tctccatggg ctcggtgtcg 19680
gagttttcgt cctcctcggt gggcgcggag ggcgcgcact ctacgaacca gcggggcggg 19740
tttccgtcct cacagcaaac ctcgtccgag tccagcaggc ggtacagctg gcggtttgcc 19800
tcgtgtttgg atatgccgag ctccttcgcg atttgcttgg ccggcagctt gtcgtcggat 19860
tttctgagaa gctcgaggat cagagacgcg cactcgcagg ccattgtggc gatttacggg 19920
gcgtgcgttt ttttaggatt ttggcttgcc tttcttttcg cagaacttgg gaggattgaa 19980
actcttttgg caatttttgc aggcgtactt gatcaagggc ggctcgtccg ccgagcgcgt 20040
ctggatcatc atcggcatgg tgttcttgct ctggcacgag gggcagggca ggttgaactt 20100
ctcgtcgagc acgttgaagt acccgctgta gtcgtggtcc ggcacctcct cgatgtcgta 20160
gggcacgcgc gcggccacgc acttgaccgc gaagagcagg taccgcagcg cgtcgtgctc 20220
cgcgccgctg gtcgcgcgga tctgcgcgca caggtccgcg tagtcctcgt tcgcgtccac 20280
ctccaggctg cgcttgttct tgtacgagag ccggttcttg gcgtccttcg agtactcgat 20340
gccgatgttg tgcgcggggt caaagttggt ctcgtcggtg ttcgaggtct tggtgttcac 20400
gatgttcttc agcgcgaagc gctgcgcgca gtccagcgcc catcgcgcga tgcgcgcggc 20460
ctccgccgcg tcggtgtgct tcgccgcgag gtcgcgcagc cggtcttcgt ccatcgcccg 20520
attttaggtt gggtatatta tctcaattcc gctcttccgc gggccgcggg cgcgcgcccg 20580
cggcaaatta ggcgttacaa atggacttcg tgcggcggaa gtacatgata cacgccatcg 20640
accgcaacct cgacttcatg aaggccgagg tccagcagaa ggtctccatc ttctccctcg 20700
ggcacgtgct cgcgctccac tacctggtca ccgcctttcc gcaggcggtc atcaccaagg 20760
acgtgctcgc gagcacaaac ttcttcgtgt tcgtgcacat gtcgcagcgg cacgaggtct 20820
tcgacgccgt gctcaaggcg gccttcgacg cgcctcagct ctttgtgcgg gcgctctcgc 20880
ggcacttcga ggccttcgtt gccgccatcc gggcctaccg cgcgacctgc gcggagctgc 20940
tggccgacgc gcgcttcatg gaggtggctg cgcgcgcggc cgagctcgcg gaggtcattg 21000
gcgtgaacca cgacatcgcc gcgaacccgc tcttcgcgga cggcgagccc gtgcgcgacg 21060
cggagctcat tttcgcaaag accttccgca agaccgagtt ccgcgccgtc aagcgcctcg 21120
ccgtgctgcg gctgctggtc tgggccttcc tcgtgaagaa ggaccttggc ggcgagtacg 21180
cggacaacga ccgccaggac ctgtttacgc tgctgcagaa ggccgcgggg cccgtgcgcc 21240
acagcgcgct cacagagagc atccgcgagt acctcttccc cggagacagg cccagccact 21300
gggtctggct gaacgcgcgc gtggccgacg acgcagaggt gtaccgcgac cggcccgcgc 21360
gcacgctcta cgagcgcgtg ctcagctacg cgtactcaga ggtcaagcag gggcgcgtga 21420
acgccaacac gctcaagctc gtgtaccggc tcgaggacga ccccgacatc aagggtctgc 21480
tgctgcagct catctacgac gtgcccgcgg acatcgtcgg cgtcgtggac tccgcgaacg 21540
aggagtggcg gagctacttc gtgagtctgt accgcgagaa cttcgtcgac ggacgcacct 21600
tcacctcgga cgcgcgcttc cgcgacgacc tcttccgcgt ggtcgccgcc gtcgatcccg 21660
acttcttcga gcccgagcgc atccgcgagg ccttcagcgc agacgcgcgg ctgcgagagc 21720
gcttcacgga catggacctc aacaacgcct tcatgtcgca cctcatctac gactccgtgg 21780
accccgacgt cgccgccgcc gagcgcgggc tcgcactgcg cgtgcacaac gaggactccg 21840
actacttcat ccgggagtac aacacctacc tcttcctcag cgagaaggac ccgctggtgc 21900
tggaccgcgg ggcgctcacg cggctctcgg acgtccccgc cgagcgcttc cgcgacctct 21960
tcagcgacag tgtgctgcgg tacttcctgg acgcgaagct gggcacgctc gggctggtgc 22020
tcgaggacta ccgcgaggac gtggtcgccg ccatgcttcg gcacctgcgc cgcgtcgagg 22080
acgtgtcttc cttcgtgacg tacgccgcgc gcaagaaccc cgcctgcgtt cccggcgtcg 22140
tgcgcgcggt cgtgagcaac ttcaaccccg cggtggtcgc ggccatgcgc cccttcctgc 22200
gcgagcacat gacgcgcgtg gacgcgctgc tggacggaat gccgcacctc tcggaggccg 22260
accgtcggta catccgccgc gtggtgctgc agggccgcgc ctgattcgcc gtcaataaat 22320
cgcgatggtg gacagcggca cgcacgacgt ggactccgcc gcgcaggagc gcacgcccaa 22380
ccagcagacc ttcttcacca aggggctcag tccgctgatg cgccacacct acatctacaa 22440
caactacgcc tacggctgga ttcccgagac cgcgctctgg agcagccgtc tgggcgacta 22500
ccgcgtcacg gacttctacc cgatctcgct gggcatgctc aagaagttcg agttcatgtt 22560
ctcgctgctg gcggaccccg gcggcgcctg ccccgcgtac gagcccaagc tcaacaccga 22620
gttcctgaac cgcggctcct tctcgggacg gtacgtgaac cccttccacc gcttcgcggc 22680
gctgcccgag cgcgagtaca tatccttcct gctgctgagc tcggtgccca tcttcaacat 22740
cctcttctgg tttaagggcg agaccttcga cactgccaag cacagcctgc tcggcgccgt 22800
gtacaccacg cccgagcggc acatcgagct cgcgcggtac ctgcggcgca cgggcgacta 22860
caagccgctg ttcagccgcc tgggcaacga cgacacctac tcgaagccct tctctgggtt 22920
cacgcgcatc agcaacccca cgcccatcgg gcggctgccg ccctcggact tcgagacgct 22980
ggccaacctg agcaccattc tctactacac gcgctacgac ccggtgctct gtttcctggt 23040
cttctacgtg ccggggctct ccgcgaccac gaagatcacg cccggcgtgg agttcctcat 23100
ggagaagctc tcgctcgcgc ccgagaacgt ggtgctgctg tagcctcaaa cataaaatat 23160
aggcgccttt gatcgcactg cttcagttca gacagagcta agatggcttc ctacatcagc 23220
ggcgctagcg ccagcgcgaa caccgcccag ggcggcgatt ctcagtaccc acagtactat 23280
tatcacacac gcacctccca aggcgacatc cgcgacgaaa gcgaaggttg cttccacacc 23340
acggacgacg agcacttgga tctgtccgac gactacctcg gcgatggcgc accacactgc 23400
ggacacagcc acaaccacag tcgcagagat ggagatcggc accgccagcg cgcaccgcgg 23460
ctctatgagg acccggtgcc cgcgaacatc atggtgccca cgctcagtct agagcagctg 23520
ctggaggaaa cctcggtcgc ggggggcctt ctcggcggca ggacagagag ggacgtggaa 23580
cagctcctgg aggagttctc cgcactctgt cccggggacc agatcaccgc gctgcgctgc 23640
atggcggcct ccttttaccg cgacgcgctg ttcgcgccgt acgcctgcat gcacctcatc 23700
gccagtcgga tgcgcgtgca ctacgcgcgc gaggtcgtgc acgtggccga ggacctcgcg 23760
gacgcgatgt ctgcgaacag cggcgtctgc ttccggcggt accgaaagcg cgtgctagag 23820
gacatgctcg cggaggagat gggcgtgtac aattacctcg cgcgcgccaa cgcggacatc 23880
tgcgaggaca acctgctatc ggccgtggag acgctgctgc ggcgcttccg tcggatgggc 23940
tgctaccgct ctctgtgcat gctcaagatc ctcgcgctgc agcacgagga cctggccggc 24000
ttcatccgcc gcagcataag aaaaacctgc aacttggcac acgcgcgcac gcacacggtt 24060
tacgtgtagt taccctgtaa agacgggctt gctcccgaac aagcgctcga agaagagcgt 24120
gcacatagcc ttattgtcca gcaagttgac tatctctgta cacagcctct tgaagtacac 24180
ctcgtacatg atccgctcgt ttttatccag tctgaaggtc ttgtcgacca cgcgctcgta 24240
ggacttcacg ttcgcgatcc ggcgccgcca ggggccctcc tcgcacacgt acgcgaagaa 24300
gtagcgctcg ccgatctcga tggcctccgc gttcgccgcg ttgtaccgcg tcactagcgc 24360
cacgttgggg ttgtcggggg acttgaagtt cttgtggtgc gttcggctca gcaggaacca 24420
gtccagcggc atgctgcgcg cctcgaactc gaaggtgagc tcgtcctcca gcgagcgcag 24480
gatctccacg cccacgttcc cggagccctc ctccgccagc gcgcggcaga gcatgtcctt 24540
gtacttgcgg atcatgagct tgtggaaggg cgccacgtcg cggcgcgtct cgctggtgcc 24600
cttgctcacg cgctcgctgc cgccgccgtc gctcaccgca aacttgatcg tggtgtactt 24660
cttcttggac tgcatgatca ggttgcagta caccgcttcg aactccacct tgaagttcgc 24720
gaagagcacg tgctcgttga tcacgcgctc cagacagcgc cccacgcgcc gcgagaacgc 24780
gatgtcggag gcgcccacct ccaggaacac ggagtcggtg tcgccgtaca cgctgcggaa 24840
gcccacgcgc tccgtgcgct cgccggccac cgccgcgtcg atctctagct ccgcggcgcg 24900
gcccgcgaag gcctcgtcgc gcagcagcgg gttgtccggc gccgccgcca gcgacagccg 24960
cgtgccgcac accgacgcgc cgtctagcgt gcgctccagg tacgcgatca tggtgcgccc 25020
gatggccgtg cagctcttgg ccgaggcgta cgagaagagc gcgctgttgc ggaagcccat 25080
gagcccgtac acggagttgg ccgtgatctt gtacgtgtac tgcatcgagt tgtagatctc 25140
gcggtccacc gcggtctccg cggccttcat cagcttcttg tacttggcgc gcgcgtccag 25200
gaaggagcgc agcagcatcg ggatgatgcc cttggcctcg cggtcgaaga tggccacctc 25260
ggcgacgagc tccggcgagc gcggctcgca gggcaccgcg atgtaccgcg gcgccgggaa 25320
catccgccgg acgtccacgg ccgcgacctc cgcgtcgagc cggttgtccg agacgaccac 25380
gccgacaagc gtctccggcg acaggttcgc gtagatgcac acgttcgggt acaggctgtt 25440
gtagtcgaag atgagcacgt gcttgttgtg catcttctgc ttgggcgcca tcacgcggcc 25500
gccctcgtag aagaacttgg acttcgtgtc cgcgcgcacc atcaccgtgc ggttctccag 25560
cagcagcttc atcagcgggc ccttgatgca ggtgctcgcg cggtactcga agaccacgct 25620
ctgcggcagc aggtacgtgg acgcggcggc cgcgatcttg gtctccacgc cgtagtgcga 25680
ccagaggtag aggcagaggc aggcgtcgtg caggcagtac cgcgccatgt ccagacacac 25740
gtccagcgag tagttcgcgt acatgtccgc gaggctgacg tcgtccttgc cgaaggccag 25800
cgtgacgcgg tcgccgggcg cgcgcgccgc ggggtccgcg aggtccacgg tgaagccgtc 25860
ctcgtcgacg cgtttgtgca gcacgcggca cacgcgctcg tccacggtca cgtagttgcc 25920
ggtgctgagc acgcgagcga acacggccgc gttcccgtcg gcgtcggtgc tgcggtcgcc 25980
gcgaaagcgg accgcgtccg gccgcgcgtc ctccacgacc gcggtgcagt ggaaggcgtt 26040
cttggatatg gcgtccagct tgtaggagtc cagcttctcg gtgcgctgga tgaaggcgta 26100
caggtcgaag tagatggtcc cgttgttgtt gttgatgtgg aaggtggtgc tcgagacgcc 26160
gccgacgccc ttgtggctgg acttcgtgcg ctcgtacacg cagaagttga ctgtctcggt 26220
cccgtccggc agccggaagc ggatgtgctc gcccgtgagc agcgacagcc gcgagtccag 26280
gtaccgcagg tcgaagttgt ggccgttgaa ggtgaccacg aagtccagcg gcatctcgag 26340
caggcgcttg gccacgcgca gcagcgtcac ctcgggacac agcgtgacct ccgcgtcgaa 26400
cttcacgtcc gccgggtcca ggcagaccgg gatctcgcgc cgtgccgcct cctcgaggtc 26460
cgcgtcggag agcatatcgg agttcgtaag cgtgaatcgc cgctccgcgc cgtccttgtc 26520
caccacgcag aagctgatgt gcgagacggc gttcttgaag acggaaggaa actttttctc 26580
gaagtggcac tctatgtcga ggaagagccc cgagcgcgtc acgttgaagc gcgggatctt 26640
ctccgcgaag cacgcgccgg ggtcgtcgca gtggaagcag ttgctcccca ggtcgcgcag 26700
cagcgcgggg tccacgcggt agcacccgtc agggtcgatg tcgtgcgcca cgaagaacca 26760
ggacacgttc agaaagtcgg acatgaagac ctctggcggc gcgagcttgc gctcgctggc 26820
caccagacac agctctatct ccgagcgctg gcgctccgga atcttcgccg agcgcgctac 26880
gatctcgtcg atgctgacca cggacatggg cccgagcgcg cgcgtccacg ccagcggctg 26940
ggcgatgtcg gccaccgcgt ccgcgcgcac cacgtagtaa aagtgctgca cgaagcgcag 27000
gtacacgacg gcgttgtcgg cgcggcgcgc cttgaggaag aggaaccggc tgtcattgcc 27060
gcggttctcg aaccagttca aacatttcag ctccatttca aagagcataa taacatttca 27120
tttaaatgga gcctcgcttc tggggccgcg ccatgtgggc ggtgatcttc atcgtgctgc 27180
ggcgcttcga ggagcaccgc gacctcgagc gctgcaagcg gcagctgtac gtgatctgct 27240
ccacgctgcc ctgcatcgcg tgccgacgac acgccaccgc cgccatcgag aaaaacaacg 27300
tcctctccag cgaggacccc aactacgtgc tcttcttctt catcaagctc ttcaacaacc 27360
tcgccttcga cgacagatac aagatcgacc ccgcgaaggt gcgcccgctc gtctagagca 27420
tgccctcgta cgcgcgcgag ttgtccgagt acacggtcac cgcgatgccc tcgcgcggcg 27480
tcacgtgcac gtgcatggag tccgtgatca cgaagcccac gcccgtgacc ggctcctcgc 27540
ccgcgtcgtc cgtgaagagc agcccgtggt tgaagaggta gaactcgttc tctgcgagcg 27600
aaagccgccc gcggtcgcag aggtagtaga agatgtcgta gtcgcgcacg gccagcgtga 27660
acgtggactc gctcaccacg atgtacttgt ccagctcctc cagcacggac gcggccgcgc 27720
ggcgcgcggt ggcgcggcac tgcgtcgggc actcgcacgt gtctgcagag tacaggatgc 27780
gcgttcgccc cgaggcggtc tcgagaaaaa cgttaatcgc ctccatcgcc cagaagcgac 27840
tcgaggatcg cgagcaccgt gcgcagcacg agcccgatgg tgcagaaggg aacctctccc 27900
gactccgagc actcgcggat ctccgtctcc acgcggtcgt gcacttttat ggagggagcc 27960
gtcgttccag tggcctccat cgcgacggac accaccttgg ccacgaactc gcggatcttg 28020
ctcatgcgcc ggagcacggt cacgcggaag aagacggccg cgagcaggta ctcggccacg 28080
cagctcacgg cgatgagcgc ctgcgcgtgc ctggtgttga gcacgtgcgc gtcgggcacg 28140
aagtccgaga tcttcaggtg cgagagccgc acgagcgcgt tggtgtcctt gacgccgtcg 28200
caggaaatgt tcgcgaagat gagcttctcg tagtcgagcg cctcgaccac gcgctgcgcg 28260
tccatgtgcc gctcgcccga gagcgcgcgg ctcaaagggc cccagcacac cgagcccgcg 28320
aagcaggggt ccaccacgcc gtgcatcgcc agcagcgtca cgtcggccac cgccgcgagg 28380
atggccgcgt cgtcgagctc gttcgcgggc gtcgcgcccg tcagggacgc gctgcgcagc 28440
gcggacccgc ccggcgccgc gtgccgcgcg cagaactcgc acccgcagcc cggcggcagc 28500
ggcggcttcg agagcagact tatgagcccg cccacgtgcc cgtgctcggt gatcagaagc 28560
gccaggatgc tgtcggtgct gccctctatg gcggctgtgg ccgcgctaga aggctctccc 28620
gtgacctgcc atccgcagac aaccttgagc atcttgcgct tgagctcgtt gggcgcctcc 28680
gaggccagca tcgtgcgcgg gaacgtcgcg ttgaggcgga agtcctgcag cagcttttcg 28740
agcgtcgcgg tcttggcgtg ccgccctttg cgccactcct cccccaggtg ccacatgagc 28800
tcctcggccg tgtccagcgt cggcgagacg cgggccttgg gcacgcgcgc cgcgctgcgc 28860
atcagcggct ccgaggcgcg gaagctgccg cgcgcgtgca ggcgcatgga cgcagacgag 28920
gaccgcatcg agggtctctg gtggaagctc gtcatcgtga agcgccgcgt gagcggacct 28980
acctcgtcgc gcgactcgtc gaagtccggg tcagggtccg tcgtgtcggt ctcggcgctg 29040
tgcgtgctgg gcgcgctgct gcgggcgctg cgcgtgctgc gcgtgctgcg ggtgctctgc 29100
gtgctgaagc tgcgcgagca ggagtccgcc gtgtccgctt cctcgtagtg gaagtccacg 29160
tgctcctccg gcagccggcg cgagcgcgac ttggagatgc cgaccatctt gtccgcgccg 29220
accgggcgca cgcagagcgc catcgcgccc tcgcgcaccg cctgcgcgaa ctcgcggctg 29280
gcaaccatgc tggggttgag gaacttgatg atgttgaagt atggccactc gcagacgagc 29340
cgcgcgcagg tcgcgacgtc gtcgacgctt ctgagggccc tgttcagcgg ggggatgttg 29400
ctgccgtcgg ccagtgcgac gaggtcctcg ggggagatct cgagcttggg aatcatctcg 29460
ttcacgagcg cggggtcgat ggcgtggcag acggtctcta cctcggtgcg cgagagcttg 29520
agctgcgcgc aggccgccca cggcgcgcac gtgagcgcga acaccgcgga gactcggccc 29580
ttgccgacca tcgccacaac ctcgggctcg tagaccaggc cggccttgag cagagcctcg 29640
agcacctcta tgtcgtcggc ggcgagcagc gcgcgcctgt ggaagcacac cgcgggcatc 29700
atcttcttgc agatgccgcg ggtgctcttg agggccgtga taaggtcggg gagcctgacg 29760
tgctgcggct ggaagaacat gacgttggcg gggctcgcgg ccaccgcctc gtcgtacacc 29820
gacatcggca ggtcgccgtg gagcccgcac ggcagcaggc tcagcagctg cgcgcgcgag 29880
agcttctcgg cgcagaagtt cttcttggcc agggcggccg ccgcgtcgcg ggccttcttg 29940
gggtataaca acatggcggg ctttaaacac gaaacaaaaa tccgggttgt aacatttcaa 30000
ttttgcatgt tctgggcctc ctcgcagagt ttctccaggc cgccggccac gatggcgtcg 30060
acgaagaggt cggcctcggt gaagcggtgg ttgccgcgca ccgccaccag cgcgttctcg 30120
gtgaccacca ccgacagctg ctgcgcagcc gtgcgcaggt cgaagtgtcg gcacgcgagc 30180
ccgtggccca gagtctggtc cagcgccgcg agcacctcct ccaggctctc ctcgcggtgg 30240
ttgtagaacc acatcagcac gaagtaggcc acgtaggtgt agaggtagtg cgcgaccgcg 30300
cgggcgcgca ccagcggctg gttgcagcgc gcgaaggcca ttccgctggc gatgaggtcg 30360
tcgtccagcg tggcgtagtc gccccagttg agcgcgctga actgcacgct gtagaccgcg 30420
cgcacgaacc cggactcgag gatgtcgatc tgcgacggcg cgccccaggt caccagccgg 30480
tacacgatgc cgcgctgcat cagccgcatg aggtcgccgc cgacctcgcg caggcggtgc 30540
gtcagcgagg cgaaggccag cttccgctgc gtgtactgca ggcccacggc cacgcacccg 30600
tccgactcca ccagcacgag cttgtggtcc gtgcagccgt cgctgcgcag gccgccctcg 30660
cgcgccatca tgtcggtgac gaacatgtac ttgcgcgcgc gcggcccgac caggatgcgc 30720
ttcttgcctt ccatgcgcag caccacgtcc tctagcagcc gcgtgctgtc cacgcgctcc 30780
acctgcgggt ggatggtggg ctggtagttg tacagcagcc gcggggacca gttgtaggcg 30840
aacgcgaaga ggtgcgtgtc caggagagag atggggaaga cgccgccttc ggtggcgcgc 30900
cggaggatgg cgagcttggt ctccgcgggc agcaggctcc cggtcaccgc gccgaagaac 30960
atggggtggt tgcggaactt gagcgcgtac gcgctcagca cctcctctcg cgagaatatc 31020
gagtccgcgg ggttggagct cgcgggcagg agcacgtcct ccacgctcag cacctcgtcg 31080
atgaagggca gcaccatgtc cacgttggag gcggtgaacc actccatgtc cacggcgttg 31140
cgctccacga tcacccggat cgtctcctcg gatatgttct cggcgaaggc gctctgcagc 31200
tcgatcaggt tctcggtggc gtcgatgctg agcccgaggc gcatgccctg ttgcagcacg 31260
tcgttgatgg ggttcacgta catggccacc gccatgcacc cggccggctg cacgcgccag 31320
aggttggagt acgcggacac gtccgtgatg cgcagcgtct ccagcacgtt gtacatcgcc 31380
gcgcgcattt ccagcgtgtc cacgtacacc tccgcgtgct cgaagatgat gtcgagctcg 31440
aacgcggaca gcggcagact cacgtagatc tggcaggcgt caaagagttc ctgcgcgtac 31500
tcagagaagc acgcgtacgc gatcacgccc gcgcggttga cgatgtagtc cgccttgaac 31560
atcttcgtga ggtaggcgta cagcgaccgg caggccacgt gcggccttag ctcgtcgagc 31620
acggcgtcca gcacctcgcg gtgctgcagc acggaggggt gcaggaactg cgtgaagtcc 31680
accgcggtct catccatgaa gtcggggatg gtctcgacca ccaagcggtg gttccgcacc 31740
gcgcggaagc cggtgttcat cggcgcgatg ctgtgctggt cgtggacctc cagcaggatc 31800
tcgtagccga tctctcggca gctcagcgcc gcgcgcgcct ccgtcacgct cgcgttccgg 31860
aagaactgcc gcaggtgctc gtccgtgcgg cagagcgtga cggattgggg gatgcgggaa 31920
aggtcgcaaa gagggctgtg gacggagatg cgccgcagcg cgtggtctac gaactcaaaa 31980
ccgcgcctcg acatcgtgaa gtcgcggagg gcgtacatgt tgtaggaaca gaggcggaag 32040
aggcagtcta tgtctagcat gttggaaacg cagtacgcgt gtctgtggag gtgcgggagc 32100
atggcgggca cgacctcggt cgtgttctgg agcatggtgc atacgaggtc gggcgctgtg 32160
aggtcggggg tgacgatgag gatgcaggag ctggagaact tgctgagctc ggaggccagc 32220
cggtgaaggt tgtagtcgtg gcgctggctg aagttgctgt ttatcgtgcc cgtgaagccc 32280
atgagcgccg ccagcgtcag gtcctcgcgc tcgatggccc agatgtctag gccggaggct 32340
atcatgcagc gcaccagcgc ggcggcgcgg tcgctcgtgg ggtagctcat ggtgctgtcg 32400
gtcgtgcgaa tcagcatggg ataatgcttc atttttacgg tcgggggttg cggactgtgg 32460
ggcgcacagg gcctgcgggc ggctcgtgcc ggtccgcggc gttcgccgaa cgcaggaacg 32520
ggcccatgcg cgcccaggcc atccacagcc ccgccgtcag cgccagcagc cagacgaata 32580
ccacgatcat cttttatgta gctggaactc gcgctcactc cccgccgcac ggcgacgggg 32640
agagcccaga gccgagctcc atgcgcgtgc tctgcacggt gagcgactcc acgagcttgg 32700
acacgttcat gcgcgtgttg tcgggcacca ggtgcgcgag gcgcgcgtac acgtcatcgt 32760
gcatgcgctt gctgcagcgg tccaggctcg cggagagcgc ggagactagc gcggtgtgct 32820
tcgcgtacac gaagtcgccg agacacacgg tctcgagccc gagcacgtcg gcgctctccg 32880
cgtccttgag cgccacgaat atcttctgct cctcgcgcgt catcgagcgc atgaggtagt 32940
cgtgcagccg cgagcgcgag atgagcccct gagagatctg cgggctgcgc atgaagcgcc 33000
ggcgcatcgc gcacagcagc tcctcgtcga cgacgtacat gctgtccttg atggagctct 33060
tctcgtcgat cacgagcaga ccgtcgttgg cgaccacgtt gatgaaatcg tccacgtgcc 33120
gcgcgtctat gtcgtagcgc gtgccgccgc actcgatgtg cgagggcggc gacttgagcc 33180
ggttcgcgag cgccttcacg tcggagacgt cgatgtacag cgaggactcg cgcgggacgc 33240
agccgaggat gcgcgtctcg agcggcgtga ggatgagcac gcgctcggcg ccgtcgacga 33300
gcttgccgtc gtcgggggaa aagaagttgt tctccacgat gctcgagacg aggctggcga 33360
gcacgccgtc gcggtaggcg ccgagcgcaa actcctgcac aaagggcgcg tgcagcaagt 33420
ccacgggaat gcgcatctcc acgcggcgcg cgaccgactt cttcttctgc aggtgccgcc 33480
ggtccaccat ctcgtccacg atgtccgata tgcgggagca gaggtacgcc ttgaggacgt 33540
tggcgtttac cttgttgaag atgagccgtt cgtcctccat ttaagctgct cagacgagct 33600
ttaaatagtg gaaacacagc agcacgccga tcgccgccgc tatcaggccg attagaaaaa 33660
cggtggtcca ggggacgccc ttgggcctat cgcacgccgg cttttcggtc attacggtgc 33720
gcacgatgtt taggaactcc tcgaagtcct cgtccgagtt ggagaggaag gagccgaaga 33780
cgccggtgta cagtttgtcc atttactact agatattaaa cggcgcttcc aactcctcgt 33840
cctcgaagcc cgcgccaggc tcgacgacgc ccaggccgcg cacgtcctgc tcctcgttga 33900
acgtggtctg agtctcgctc atgcgcacac acgtctgctc gccctcgaga ccgagcacgg 33960
tcagcgagca ctcgcgcggc atggtgatct tcttaaccgc gaaggtgact ttgccctcgc 34020
cgcccgagcg gtagaacacc accggcgcca ggatgagcgt cgccatctgc gcgtcgcggg 34080
ttgcgaggtt ttctatctct cgcgtcagcg gacatatctg cggctgggtg tcgtcgtcgc 34140
tggtgaactc caggagagcg ccggtcaggc ggttgagata cagacatccg gacttaaagg 34200
tgttgtcgat ggccgtttcg gtgttgaagt tgcgcagcga cggcggaacg cgagcgccgg 34260
ttttgatgtt gtcgtatatg ttctccagca gctggtagag cagcggactg gcgctcacgg 34320
gcttgaggcg accgaagtac ccgctgtcgt tctgccgctg catgtcggtc ttcttgctcg 34380
ggtagatctt aaactcgccc ttcacgacga tgagcggcga gacgagcttg gatgctagac 34440
tttcgacgag acacacgttg atgttggagc agctcgggta ctgcgacgga gttagagtca 34500
cggcctcgat gaccttggtt tggctcgacg agagcgactt agcgaagttg atcgcgtcgg 34560
tgcacgacat cgcctggttc tcgccgaacc gcctggcgga cgctgcatcc tcctgctgag 34620
gagcgcggtt agacgcgacg gtggttttgg atacagcgcg tttcattatt gcggcgattt 34680
taaagtacgt gtatactttc agttttgtcg ccgagcgttc agcgcctgca tgcagaggaa 34740
gtacaggatg atggtgcacg ggatcgtggt cagcagcgat acgaagtcca tcactgtgag 34800
gacgcgcagc gccccgcgcg agcggatgcc cagcgagggc gcgccgcggc gcgcgatggt 34860
ggccccgttc gtcaccacta ccagcagcat taggatggtc gcgcccacgg cgacgcccag 34920
gtcccgcgac tccatttata gtacagtata gagcgaccgc gtcacgaact ctcggctggc 34980
caacacgcgt ccgtcgggcg ggtgtccgcc ggccttcccg cggaactccg ggacctcgaa 35040
gctggacttc gtcacgcggt acgtgtactt gccgcgccag accaggtttt ccttctggaa 35100
gacgccgtcc atggtcacgc ccgccatgaa ggcgtccttg acgatgacca gcaccgcgtc 35160
tagcttgcgc ccgttgatgt gcgtgacgaa gtccgtgccg ctgcggctcg cgcagcggat 35220
gtccacgccc gagggcaggt ccaccacgaa cacgaagcgc ttcggcgcgt agagcaccag 35280
gtccgaggac ggcgacgccg aaggcgccga ggggaactgc cggtggtcaa aagggtgcac 35340
cacgcccacg atggacgtga cgcggtcgtc cgggaactgc gtcgcggcgc cgccgccgcg 35400
gtgccgcgtg accgtgcttc tgcccacgtc gtcgcagacc acgtgcagct ccgacacgat 35460
cggcagcagc gtggccagca tgcggtcggt ctctgtgcgc gtcgcgcagc ggtacgcgat 35520
cccgcagtgc gcgtcctgcg tgcgcccgaa gaagagcacc agcacgctcg cgtcctggtc 35580
gaagggacac acggccatca cgcccaccgg cggcggcccg tggcctgcgt acgcggagga 35640
gaactcctgc acctcgacca cggcgtcctc gcgcgcctcg ccgggcacca tcgccgccgc 35700
cggccgcagc gcccgcacgg tctgcttaac cgcacgcgcg gcggaggccg cgctcggcgc 35760
gactacgcgc acggccgcgt gcgcgcccgg cggcggcgcg gttccggcca tccagcccac 35820
cggcgagaag aacacgtcgc agacgtgcac gcccgcggcc tgcagcgcgc gcgcgagcgc 35880
gcgcacggcc tcccactcct cgcgaaaggc gctcgcgacc gcgagcgcct tcagcaccgt 35940
gtccacggag ttgacgggct tctggaagag gttctcgttg ttgtagatga actcggggag 36000
ctccacgggc actgtgaaca gcctaatctc gtgcgcgccg ctgggcgtga gccgcgtcgc 36060
gggcttgcgc acgccggcgc cgatctgctt gaagaagtgg ttcatggcgc cgccggcttc 36120
tcgggctccg gcgggagcag actatttatt cgggaggtta tcctttccga aagcacctgc 36180
acggacttcc gcgtccagcg ctccatcttc atgtactcct tcatgccgtc gctgagcacc 36240
tcgacggcct ccagcttggg cgctgtcggg tcgaagagga tgctcttgag cagcgtcatc 36300
ttcttgtccg cgaggaagcg gaagtaagtg tagatgcagc gcagcgcgcg gaagttctcc 36360
gggtgcttga tggtgcacag gatcatgaag atgcaggtga acatgccgca ctcggactcc 36420
atgagctggt tgacctcgag gttgatgcag ccgcgccgcg ccttgaagtt gtccacgaag 36480
aagcgcatga gcacgtccac gtcgcagttg cggttgtcca ggtccgcggt ctcggcgttc 36540
acgttgaagc cgtccgagaa ggagtagaag tagaagtact tgcaggggtg gaactccgag 36600
gggctgttgc cgccggagtc gtagaaggac acgagccgcg agacggtgtc gaagatgcag 36660
cacttccagt ggaacatgta gcagaagccg aacatcacgt agcgccgccc ggcgcgctcg 36720
atcttgtcct tgagcgtgag gctgaccatg ttgcagcgga agcggtccgc cttttcgtgg 36780
atggccgcgc cgttgaggaa gttcaggttg aactggccca ggtacgcgac ctcggtgccg 36840
aacgcgaagg gcgccaccag actctggatg ctcacgttgc tcatccaggc gctgcggtcg 36900
ggctttatgg cgatgggcac taccttggtg ttcacgcccg tgctgacgcc cgcgcgcgcg 36960
aggtcgtcca cgttcagcgg catctgcgag aagtccacgg cctcggacac cttctcgcgc 37020
aacgagggct tgaagaagaa gcccagcggg accttccact ccagcgcgat cgcctcgcgg 37080
aagccgtagc gacccttgag gctggccagc aacgcggtct tctgcgcgac ctcgtccttc 37140
tcggtgtccg gcggcgcggc gtcgatgagc ccgcgcttcg cgaagtccag cagcgccgcc 37200
agcgggatgc acgagacgcg accggccgtc gcggattcgt cgaagcgccg caccacgtac 37260
ccgttgcagt tggtcttgaa gttggacacg tccaggtgcg cgctgagccc caccaccgag 37320
tagatgtggc acagaaggtt ggtgaacccc agctccggga ttttgctcac cactaaatcc 37380
gtgtacttgt ccatttatca tggagaatca tctgccggac atgctgatgt ttcccaactg 37440
cgtttctgtg tttccctttg agtactcgct ggaggacgtg ttccgcctcc ccgaggagcg 37500
acggcgcgcg ttcgccatgg ccgtgttccc gctctccaag caccgctgga ggggcgcgcg 37560
gctccagcgc gacgagcgaa gcgtgtggct cagcgtcgag gaggaccgcg ggcgcgcgct 37620
ggacgagcgg aactgctcct ggctctcgga cgtggccgcg cgcatggtcg acgacgaggg 37680
ccgcgcggtc acgcccgagg cgtacgcctt catgcgcgcc gcgcccggcg cgcgcgtcgc 37740
cgagctcgcc gcggacgcgg gcgtgctagc gggccttgtc gccggcggca acgcgctgcg 37800
cgtcttctcc tcggagtcca cgcaggcgcg cgagggctgg aaggcgcgca gcgtgggcgt 37860
gctcggcaac gcggcgccgc tggcgcccgt gccgctggca tcgctgcgtc cggaagtgca 37920
gcgcgagctc ttcgccgcct ggatcggccg ccgccccgtg gtgctcacgg gcggcacggg 37980
cgtggggaag acctcgcagg ttcccaagct gctgatgtgg ttcaactacc tcttcggcgg 38040
cttcgagcgc ctggacgccg tccgcgagtt cgcggagcgc ccgctcgtgc tctcgctgcc 38100
gcgcgtcacg ctggtgcgcg cgcacaccgc gacctacctc gcctcgctgg gcttcggctc 38160
ggccgacggc tccccggtct cgccgcggta cggcgccatc ccggacgccg agcggaacac 38220
ggccccgcgc gcctacgggc tcgtggtggc cactcaccgg ctcacactga ctgccatccg 38280
ccgctacgac acggtcgtag tggacgagat ccacgagcac gaccagatgg gcgacatcgt 38340
ggtcgcggtc gcgcggaaac tgggctcgaa catgcgatcg ctggtgctta tgacggccac 38400
gctcgaggac gaccgcgcgc gcctggagga gttcctggac cggcccgcct ttgtgcacat 38460
agagggcgac acgctcttcc ccatccgcga ggtctacgtg aagaacacgc aacagccgcc 38520
gctctcgcgc aagtacgcgg aggcggagct gcagaacgtg gcgcaggcgc tgggcacctt 38580
cgtccccgag cagggaaagt gcggcatcct cttcgtagcc acggtggcgc agtgcgcgct 38640
cttcgcggag accatcgagg ccaagcaccc cgggctgctg gtgcgcgtgg tgcacggaaa 38700
ggtgccctcc gtggccgcgg tgctcgagga ggtatacgcc gcggaccggc ccgcggtgct 38760
ggtttccacg ccgtacctgg agtccagcgt gaccgtgcgc accgccacgc acgtctacga 38820
cactgggcgc gtgtacgtgc ccgagccctt cggcggccgc gagaccttcg tctccaagtc 38880
catgtacacg cagcgcaagg gccgcgtggg ccgcgtggcg cccggcacct acgtgcgctt 38940
cttcgacacg cggctcgcgc tgccgctgaa gcgcatcgac tccgagttcc tgcacccgta 39000
cgtgctttac gcgcgcatct tcgggctaac gctgcccgac gacctgctcg tgcagcccag 39060
cgacctcgcg ctgctgcgcc gcaccgagga gtacgtcgac ggcttcggca tcagcctctc 39120
gcgctggacg cagctgctgg accggcacta catgcacatg gtcgagtacg cgaaggtgta 39180
cgtgcgcggc gggcgcctcg ccgccgcgct ggacgccttc gagcgcaccg gcgtgatgac 39240
gcacgaggcc accgaggcca tccgcgccgt ggacatgctc gcggccgtcc taaacgtgcg 39300
caagtccaag gaccgctacc gcgcggagtg caaggtgctc ttcgggccct tcgcgggcaa 39360
aaagttcgtg gtcgccgggc ggcgtccgcc cggctcgcac gtgctcatgg tcacagaccg 39420
cgtcttcatc gaggccgagc ccccattctg aggaccacct tcttggagac gcccgagaag 39480
tcgtcggcga cgccgcggcg cgccaccaca aggcagtacg aggtcacgtg cgggcagcgc 39540
gcgatgcagc ggaaggcttc ctcctgcgac agcgagaagg cgaacacgta gaaggtgtgc 39600
ggggacttca gcggcgtgtg gtccatcgag tagatgacac cgagcttctt catgcgccac 39660
ataagcgcgt tgatgtggtc ggcgcgcagc gcgcggccct tgagcacgcc gcagacgaag 39720
ctcgagcagg ccacgacgtc gtagcgcgtg ttcctgccga agaccaggtg cggcgcgccg 39780
gcggcgcgcc gcgcggccgc gcgattctcc acgatgtcct ctatggagcg ctcgctcgca 39840
aagaagtcca ggaacatgta ctggtaggcc acggccgggc gcgacttgct gaacttcatg 39900
aaggcgtccg agtccatgat ggcgtccatg tcctcagcgg cgagccggtg ctgcagccgg 39960
atgccctcga aggtgtggaa gagccgcgcg tccgcgtgca tggacagcgc gagagtgacg 40020
aagttgagaa ggtccgcgtc gccaaagcgc acgagcacgt taccgggcgt gcgcgtcttg 40080
cgcatgagcc gcgcgggcgc gccgtcgttg tggctgcggc ggcgcatttt gtcgccgggg 40140
gactcgggcg gcaggtcgat catgaccagc cggtgccgct gcgcgtcctc ggcgttgaag 40200
atcgaggacg tgaagcccgg gtacagcacc acgcagtcgc gctccgagat ggcgtgcagc 40260
acgtcgcgct tgagcccggc caccagccgc tccgcgttct cgacgaagta gttctcgtag 40320
tccaggatgt cgtgcgccat ccaggggaag ttcaggtacg cgttcatggc gtagtcctcg 40380
gcgtcgaagc agatgcgcgt gtctggcgtc gccgcgatcg gaaggtcctt gatgccgcgg 40440
agcagcccgt cgtagtcgga ctcgtccacg aaggagagca ccacaaagag gtcctcgccc 40500
acggtttcgt agtcgaagag gtggtaaagc tctcttagcg ccagcacggc gagcgcgttg 40560
tccagcgagg cgtgcacgcg cgccaggatg ctgtagaagg gcgtggccat catcacggcc 40620
ttgccgccct cgcaggcaac ggcgcgcggg aaaatgacct ccggcgtgcg cggcagccgc 40680
ccgaacgtcg cgttcagcag cgcgaccgtg gccgcgtcgc tctggcgcag gaacactacc 40740
accgaggggc ccgagatgct gagcatgcgc tcgcgcatgc gcgctggcag gtccggcgtg 40800
gtcacgaggt ccgcgaagcg gccgccgttg tagaggtcgc cgccgccgag gaaggtgagc 40860
acgtcgaagc agtgcagcac ctcgttgcgg aagtagtact cgttctcgag ctccttggcg 40920
tacgcgcgta tgtccacgtt ctcgaagttt gttcgcagac cgccgccgtc gaagaaccag 40980
gacgcgagct cgcggacggc gtccgcgggc ctgttgcggc ggctcttgca ccagaagctc 41040
atgtagttgc gcgaggtgga ggcgttcgcc aggaagaagc ggtggtcgaa ggagatgagc 41100
acatgctcga gcaggtgcgc gagccccagg accgcgccca cgtcgcgccc aaaaccgaag 41160
tttgatatcc ccaggtagac gtcccgtttc atagacggcc tcaggaacac cctgacgccg 41220
ttttccaaca ctatcattct ccggtattta cttacccaaa agtagtatgg ggagaagtgt 41280
ttgaacgtcc cctcgccttt ttaaatcaaa agtagacttc tcgcgcccgt gcgccaccgt 41340
cacgcgcgcg cggcgcgagt ccataccggc gatcaccgcg ctgctctgcg gtgcgtccgg 41400
ccgcgggaag agcacggtct cggagatccc gtccagctgc gcgtcggtgc gctgccgcca 41460
cgcgtgcgcg tccgcgagct cgcgcacggc cagctgcatc ttgttcgtcg gcaggaacgt 41520
gaacacgtac gccgccgcca ggaaggctgc gaagagcacg aactcaaccg cccatgacat 41580
ttagggagct gattttgttc cacgcggcga cgcacgtcgt gacgggcgac cccgaggcgc 41640
cgcggcgcgc ggcctcgctg tgccgcggct tcggcgtgga cttccgcgcg attcacgcgg 41700
agttcgcgcg gcggtacccg cgcaccgcgg ccgccgtgga gcgcgcgcag ccgctgcccg 41760
aagtcgatgc cgcctttccg ccggacgcgc gccggcaagt cgtgcggctg cgcctcgagg 41820
ctgcggcgct ggtcgtcaag gagtcgcgtg cgctatcggc ctccatgcgc ggcgtggcgg 41880
tggtcgacgg ctgctgcgtg cgcgtgtgcc gcgccaacga cgagctgcta gagttcctcg 41940
cgcggcgcta cgaccccgcg gtctaccgct acgcggaggt gccctcgccg agcgtgcgcc 42000
cgggctcgaa agtcttcgcg tgcgcgggcc gcagcgtcac ctttgcggcc gcgcaccgga 42060
gccgcatcac ggccaaccgc ccgctgcgcg tggtcgtgac cgaggcctgt gtggacggcg 42120
tgctcgcgcg cggcgccgcg gaggtcttcg accgcggctc cggcgtgctg ccccgcgcgc 42180
tgcgcgagat cttctaccgc ctcgacgagg acggctgtcc cacgggccag acgccaggct 42240
tcgcggacag tatggcgtcg cgcagctgat ctatgtccac ctttttctcg tcgatctgcg 42300
ccacgaccac gaaactgcga atgtccacag cggccatggt cttggccacc gggtcgtact 42360
tgaggagcag cacgtactcg ttgccgaagt gctcggtgac ctcggtgatg agccggtaca 42420
cgcccatgcc gagcacgttc accgcaccgt ccttggcgaa gagcgagagg atgttcacgc 42480
acttcagctc catctcgccc tcgaggcgcg cgagcatgcg ccgggtgacc tcgcatactg 42540
aacaaagagg cttacctagt aagataagcg ttagcttagc cgcggtcggt gacgcgtcgg 42600
aggccattta tggggatcaa aaacttaaag gcgttgctgc tcagccacgg cgcgctgacc 42660
ccgcacgagc cgggcggcga cgagcgcttc cctgccgtgt tcgtggacgg cttcagcgtc 42720
atgatgacca tggcgtactc gtgcgcggac gaagacgagt tccgcgcggc cgtcgaggag 42780
cgcgtgcagc actggatgag cgtgtccgag agcgggcgga tcgtggtctt cctcgaccgc 42840
ggcgagattc cgatcaagca gccgctgcgc gaccagcgcc gcaaagccac gcgcgaccgc 42900
gccgcgcgcc accgcgagtt catcgccgcc gcggaggcag acgcggcggc agaggccgtt 42960
ggcgcccgcg aggacaaaca ggaggacgag cacgcggagt tcgccgagga gatccgcgct 43020
gagaagcagc taaagctgca gcgcatccgc ttccagctca gcatcgccaa ccacgaggtc 43080
gttaagtcgc tgatagagtc cacgctcgcg cgcgctggcg atgccgtgga gatcgtcttc 43140
tgcgacggcg tcgacgcgga gatggtcatg tgcgcgcgcg gacgcgccga ggccgagcgt 43200
cgcgggcgct ggccgctgct cgtgaccacg gaccaggacg cgcttttgtt cacgtccacc 43260
gatcgcgacg agaagatagt gagcaccgtc tccgcctgct acgcgttcag gcccaccgag 43320
acgaccgagt acctgtgcaa acttgcggcg ctggccaacg gctgcgactt cttccccggg 43380
ctcggcggca tatgcgtgag tgtggagtcg ctgcgccgcg ccacgctttt cccggaattc 43440
tccgtgcgca acgccgccgt gagtctgtgc acgcggccca tgcggctgtc cacgcaggac 43500
gcgctggagc cagaggccgc cgccgaggtc gtggaattca tcaggcggta cgccgccggc 43560
gacgagcgca tctaccgcga ggtgccgccc ggcgcgtgct gcggacgcgc gtttgtgcgc 43620
ggagcgctcg cggccgagtg ggccgacgcg ctgccggcgg ccacgggtct gagcgtggtc 43680
gcggacatga tcgcgtgtct gcccgcgcgg cgggaccccg cgcccgagga ggtagagcgg 43740
ctgctggcgc tggaggcgcg cgcgcgaggc gcgcgcgtca cggatgcgat gctcgcgcag 43800
actgcgcagc tgctgggtta cggcgcgagt gcgggcgccg acggcgcctc cgccttcgcg 43860
gtctcgggcg ccaagggcct gatgtgtcgc ctgcgcggca cggccatgtt cttcaacgcg 43920
gagtacgtgg aaattgaaag cgaacccaga ctgttaaagc tgcggtagca tggtgttccc 43980
gatcgtgtgc tcaacgtgcg gccgcgacct gtcgcacgag cggtttctgc tcatcgtgcg 44040
acagcggccg ctaaaggttg ttttgcggac ggtgcgcaac gtctgctgcc gtataaagtt 44100
gtctacacaa atagagccgc accggaacct gacggtgctg cccatgctcg acataagctg 44160
atttttcttt tccgctcgta tgcgcgagtt cggactcgcg gcgcgcatgg cccgcgccat 44220
cgaggacgtg tgtccgcgcg gcgcggtgat attcgtatcc agcgccgcgt ccatgaccga 44280
ctgcctgaac ccgtcggtgt tcaagcacgc ggcgatatac gcggggcgcg tggaccgcgc 44340
gccgctgccg ccgccctcgc cggtcccggc ggaggccgtg acggagccct gtgcgataga 44400
cgccatagcg ccttacggcg cgcgcgtggt cctgctctcg gagctgctgc ggagctgcgt 44460
ggccgttcag gcctaccgcc tggcagtccc cggcgccctc gcgctcatga acctcgcggc 44520
cgacgcggcc ttcgagctcg tgggcacgcc ctacggcttt aacagcgacc gaacgtactg 44580
cttcaagctc gttgccgact gctttgctag cgtgggcgtg acaacgaaga ccaggcgcat 44640
catgggtcgc gacgtcgtgc tcagccagga cttcctggag agcggcatgt ggaccaaggt 44700
gctggactcc gccgcggagc cgccgtggct ggtctagaac agcggcggcg cgcgggtccc 44760
gagcacgggc cgcgccacct gcagccgctg ctgcagcgcg cggcactgcg cctcggcgtc 44820
ggccgtctcg gcggggtcga cgggcgtcgg agttgcggag gtggtcctga acggctgcgt 44880
gttcaccgag acgcggatgc gctccttgca ggagcgctgc tcgatgcagt tggccagcat 44940
cttcatcacg tgcaggtact ccagcaacac gaacttttcg agggtgatgc cgtcgaaggg 45000
cgacgacccc accacgccca gcgggctgga caccgcgccg tcgagcacct cgccgcggga 45060
ctccttgcgc gcgcgctcga gcaggtcctc tgtccgagcc accacactgc cgaagtcggc 45120
ggccgcgggg gcgggaacag gcgcagcagc gctgtccgcg tccgccggca tctcctcgat 45180
cttgagaccg gccgcgaact ccgaggccgc gtgcacgggc gaggcgccgc gccgcaccat 45240
gaagtcgcac agacgcgata gcgcggagga gcgcaccggc atgtcgagca ggcgctcggc 45300
ctccatctcg gcgaccgagt cggcgcacgc gtccggcgcg cccgcccgca cgagctcgtc 45360
gcagcacccc gcctccttca tgagcgcggg catgagcttg tactgcgcca tgttcaccag 45420
cccgtacttg agctcgagca ggtccgcgag ctcggaggcc atgggtcggt ttttggtgta 45480
gatgacgcgc tccacggcct ccgccatgtc cacggcctgc atgagctcgc cgacgagcac 45540
gctggccacg agcgtggcca gcgtgacgcg cacggtgggc acgcagaccg cgaagaagga 45600
ggtggagtgg gtgaagcgca tgagcgcgcc gtgcagacgc gcgaggtccg cgctgttgcc 45660
cgcgtgcacg aagcgccggc gcagccgcgc cagcgcctcc acaaggtcct ctcgcgtggt 45720
cacgcgcacg ttcgcgatgc acaggtcgtg gatcgcgttg gcgatctgcg cgcggcgctg 45780
cggcgagctg ccgggcagca gccgcgcctt ggcctcgacg tcgacggtgc tcgagagaca 45840
gccgcaggcg gcgccgcgga cgacgaactt caacaacgac tcgaacacgc gcgcgcccgc 45900
gcggggcgct tgcttggacg actccattta ctttaaataa tttacgagat caaaataaaa 45960
tgactctgcg catcaaactc gagaagctca agcagatcgt aacttacttc tcggagttca 46020
gcgaggaggt ctcggtgaac gtggacgtcg gcgatggcct catgtacata ttcgcggcgc 46080
tgggcgggtc cgtgaacatc tggaccatcg tgccgctcag cgcgagcgtg gtatacgacg 46140
gcgatgtcag ccgcgtgttc aacctgcccg tgctcaaggt gaaggcctgt ctgtgcagct 46200
tccaccccga ctcggtggtg agcctggagc ccgacctcga ggacaacgtg gtgcggctct 46260
cgagccacca cgtggtcagc gtggactgcg acaacgagcc cgtggcgcac cgcacgaaca 46320
ccgccatctg cctgggcatt aaccagcgca agtcctacgt gttcaacttc cggcgctacg 46380
aggagaagtg ctgcggccgc accatcgtca acctggacct gctgctgggg ttcatcaagt 46440
gcatccacca gtaccagtac atcacggtct gcttccgcga caagaagatg gtgctgcaca 46500
cgcccgggaa ggtggacaac ttcttccgcg agtactccat gaccgagtgg gcgcccgacc 46560
tcgagcgctt ctcgttcaag atccccatct cctccgtgaa caaactccgc ggcttcaaga 46620
agcgcgtggt catgttcgag tcgcgcgtgg tcatggacgc cgacgacaac atcatcggca 46680
tgctcttcac cgaccgcgtg ggcatgtacc gcgtgaacgt gttcatgtcc tttcaggacc 46740
ggtctctttc atgcgactaa atactcatgg gcgggtcggt gagcctgccc tcgcgggacc 46800
tgccgccgcc ggtgcgcacg ccggagatga acatcgtgcc cgagcgcgac ctcgcggaca 46860
cgatggcgcg cctctccacc gcagacccgc cgcagccgct gggcgtcggc gacgacgcgc 46920
gcatggccgt gctgaagacg accttccccg agttcgcgat atcgcggccc gcgacgggca 46980
tgctcgccgc gcagcgaatc aggtacgacg gcgacccgcg cgtctgctgc ggcgggttcg 47040
ggatctcgca ttactgggag aagggggcgc gccgatcgaa cgtcgcgttc gagggcgcgg 47100
cgctgcgcac ctgcgacccc acgcgcttcg acgcgggcgc gtgcgacgcg ctgctcttcc 47160
gcgagtgcgc cgccggcggc gtcgacgcgg acttctgcgc gcactggatc aacgcggccg 47220
tgacgcggcg cacggaccga cagtcgcgcg cgcggctgaa cgacatgttc gtgcgcgatt 47280
gccaaaacga cgccgcccgg cctcactgcg tggcctggat ccgcgcgatg cgaagcgcgc 47340
gcgcgacggc ggacgacggt ctaatagacg ccgtgctctc ggtgcagagt cccgagttca 47400
agggcaagca catgcgctgc agctacccct cgccggccac tctcgccatg gccgcgaacg 47460
tggacgagcc gcgcgagtgc tgggaccccg agtgcgtggc cgggaacgtg gacttcatgc 47520
taagcgataa ctacacgaac ctgggcttgt gtcggctctc gcgctgctcc atcggcgtca 47580
cacacctgcg gattgacgcg cgttcgcggc tgcgcatgcg gtgcgccggc gcgcttgccg 47640
ggctcacgaa ggcgcccgtg aaccagactg tcgtcgtcgg cgacaacctc gcgcgcgcct 47700
tcgagccgcg cgtggaaacg ctcagcgtgt tggcgctgtg cgtggtgtat ctgctaattg 47760
tctggctcta aatgggggcc gccgccagca ttcagaccac cgtgaccacc gtcagcgagc 47820
gcatccgcaa cgagctcgag cagagcgcga gcgctagcgc gaccgccgac tgcgacgtca 47880
ccatcgggag tctgattatc cgcaagaacc taggatgcag cgtttccgtc cggaacatgt 47940
gctcggccaa cgccggcgcg cagctggacg ccgtcatgaa ggccgtgagc agcaccttca 48000
acgacctctc gtcggaccag aaggcctacg tgcccgggct gctcacggcc gcgctcaaca 48060
tccagaccac ggtgaacacc gccgtcaagg acttcgagac gtacatgaag cagacctgca 48120
cggcggacgc ggtcgttcac aacaaaatca agatccaaaa catcgtcatg gaagagtgcg 48180
cctctctgcc agggagtccg gccacgcacc tggatttcgt gaacaccggc acggccgtgg 48240
gcaactgcgg cgtgaaggcc gtgatggacg tgctcgcgaa ggccagcacc accgtgcgca 48300
acgaccagga ggccggcaag ggctaccaga ccatcatcat cgcgatcgtg gtcgccatcc 48360
tggcggccat cttcgcctgg tacgcgcggc acatgctatt catgtccacc tccgacaaaa 48420
tcaagctcga gctcgccaag aagcccgtgg tgcactggac cacctacctg gacaccttct 48480
ttacggaatt tccgccgtcc gtctagatac gcgcaacatt gaaacattat atccacctct 48540
caaacggcgg tatggtccga cgcgtcctcc tcgagcgcgt ggacggcatc gtcgagcact 48600
cgcgcgcaga ccgacgctac ttggaggcca ttcagcgaca cctcgagggg tctacgcccg 48660
ggctgcggca gatgtggcgc ttcctctacg acctgctgct gacggtgttc gtcgtcatgt 48720
acatcgtctt ccgcctaatc gtgcgcaacc ccggcatctg cgccatcctc gcgctcgcgg 48780
ccgcggtgta ctacctgttt ttgtgtctct ttagcatgga ctgatggcga tcacagacag 48840
accatcgccc gcgcgcgcgt gaccagctcc ggcgccgcga agacgtcctg caccgggaag 48900
tcgtcgatct cgaacacgga gccgtccgcg gaccagatca cgcgcacgtt gtcgctcacc 48960
gagacctcgg tcagcgtcac gcccagcaca accgcgtcgt tggtgctcac cagcaccagc 49020
gcgccgggct ccgcgcgccg gtgcagcggc ggccccgaga ctgagcgccg ctgcacgcgg 49080
aacatgtccg cgaactgctt cgagagcaag tccaggtggt tgcggatgat ccactcgaag 49140
aagtacgcgc aaccgccgcc gccgcacagg aagcgcgaac ccgcgggcat cagcagccgc 49200
acaacgtcca tgtagcaggc ctgcggcagg ctcgcgcggt acagccgcgt cttcggcgag 49260
agcaccacca ggctggaggt gctcatctgg aagaccagct ggctaacgga gacggtgagc 49320
gtgcacgcgg gcacggaaac cacgtccagg cagatgtcgt ccagaaagat gctccgctgg 49380
tagaggtggt acaggatggc cacgatctga aaggccgtgg cgtcgctgat ggcgcagggg 49440
cggtcggcgc agcgcatctg cgcgcaggac cagcccccga aggactcgaa gcagacggtg 49500
agcatgcccg tgctcggaca gtgtggcgag cgccgacaca ccggaaagcc cacggccttg 49560
cggcagcgca ccatggtcga gagctctatc cagcagcctg cctcctcctc gcccatgccc 49620
atggctaccg gcgtgaaggc cgtgacgtcg tcgcagatgc gccgctccag aaaccccacg 49680
cccgaggagg ggtgcgcggc cggcggcgag gtgatgcgcg ccgggacgcg gctcggagcg 49740
ggctcgggag gcgagctgcg ctcgacccgg gcagtcgccg ccggccgcga tgccctgcgc 49800
gcgggcgcgc gctcgcgcaa cttgtttgac ttgctggcct cgtcgctagc gtcatcgaag 49860
cggtcgttcc tgtcgccgcg gacgtccgcc tcgtcgcccg tcggctgcgc ggcgggcgac 49920
gtgccgtccc gcgtacggcc cgcgttcggc gcgaatgtca cgcgccggtg cacgtacggc 49980
tccgtagagc ccgtgggggc gccgcgcccg cgcccgcggc ggaaggcctg ccgggacgcg 50040
ccgaagcggg cgaactcccc cttcgcccgg cccctttttt cttccatgat atttatcaca 50100
aaaaaaactt ctctaaatga ccaatctgct ttcgttggtc gacccggagg acctggcctt 50160
ctgcgccggg ttcccgtcct tcgacgagac catgctcgtg atcgcggggg cgcgagtgcg 50220
cttcccacgc tcgctgctct cgctcttcaa cgtggtgccg cgcaccatga cgcgctacga 50280
aaccgagctc gtgggcaccg agatggtggt gggcgccgtg ttcaccaccg cgtacaacgt 50340
ccgccgcaac ctaggcctcg gcgaggagcc cgtgaccatg cgcgacatcg agaagtactt 50400
cctggactcc gagaacgagg tgctcacgct catcgtgcac aacaccgact tttccgccat 50460
gagcggcgtg cgccggcgcg gcggccggcg catcgccaac cccgtcatct tccgcagcgg 50520
gtccacgccg ctgctcatcg tgatggagtc gcgcaagaag accaacatct accgcgagcg 50580
caccgcggag caggccaacg cctcctacag ggaggtcggc tcctcgctcg cgctggtcac 50640
tcggtacgcg ggtctgcagc tggttgacgt gcacacgccc agctccgtgc taacggtctc 50700
cgccgtctac ggcttcaccg aggacaaggg gctcaagaag ctgggctccg acaaggagct 50760
cgcggactac cagtccacgc cgctcaccga ccccatccgg ctcagcgact tctccaatat 50820
attcgacggc gtcaagaaga gcatccagct cacgaacgtg cccgtgccct ccaccggcgc 50880
cgaggccgcg ccgtaggctt tcatgcgcga taaatcggat ggcggcgccg acgacgcccg 50940
cggtgcacct cacgccggtg ttcgtggagc ctacgatcgc gcactcgctg ctgcgcgcag 51000
agtcctacct cgcgatcgcg gtccttgagc tcgtgctcgc gctcgcgctc gcgctcgtct 51060
tcttccgcga cgagctaggc tcgctattcc gctgcgcgcc gcgagcgcct tcgccgctgg 51120
acgcgtacct gcaggcgagc ctcgtctgcg acggcgacgc gctgctgatc gagctgcccg 51180
agggccgggt gccggcgctc gcgctggacg ggcggcccgt cgcgttcccg gggtgcgaga 51240
gccttttgta ccgcataaat ggaccacgaa aagtacgtct tgtcgatgtt cttggaggaa 51300
gataactcct tcttctcgtt cgtcgccgcg ctgtccgatg acgaggcgct cggcgccgtg 51360
cagtccgctg ccgccctcct ggacttcctg ctctccgtgg tggtccgcgg caaggagaag 51420
ctcgccgccg cggggcacca ctacgactcc atcgcggacg gacgcgcgcg cgccgcgttc 51480
gagttccgag acctgcgcga gctggcgcag ctcttcgacc ggcggccctg cggcgtccag 51540
gaccgcgtgc gtgtgcgcga cgggcccgcg cgcgccttcg tggacgcggc actggggctc 51600
atgcgcgagc gaggcttcga cggcacgcag gccgcggagc gcgcgcgcta catcgcgccg 51660
aacgatctgc ccgcgctggg ggcaatatcg gccacgctct cgccgggtct ataacgtaaa 51720
aaatattagt aaaattctga aggtccgtgt gtttcgcggg cggccaacaa accagtcgct 51780
taaatggagg gggtggaaat ggacaagccg ctcctctact tcgacgagat cgcgggcgcg 51840
cgcgactacg acgcggcctt cgcggagaag cacgagccgc ccaagatccc cggccgcgga 51900
cagatgaagc tgctggtctg cgagctcgtg tttctcaacc ggctgcacct gcacggcatg 51960
ctcgacggca gcgtcatcgt gtacgtgggc tccgcgcccg gacggcacat ctgctgcctg 52020
cactcgcact tccaggagct cggcgtctcg cttaagtggg tgctcattga cgggcgcaag 52080
cacgacccct gtctctcggg gctgcggaac gtgaccacgg tgacgcgatt cgcggacgag 52140
gcctacctcc gcgagctgcg cggcgagctg cggcgcgcca agatcgtgct catttcggac 52200
atccgctcca accgcgtgga cacagagccc accaccgcgg acctgctgcg cgactacgcg 52260
ctccagaaca ccatggtgag cgtgctcaag cccgtggcct ccagcctgaa gtggcgctgc 52320
cccttcccgg actcctggga gaaggacttc tacgtgccct gcggcaagga gatgctgcag 52380
ccgttcgcgc cgccgttctc cgcggagatg cggctgctca ccgtgtactc ggagacgcgc 52440
ccgaagctgc gtctgatcac gctcagcgac gcggtcaact atgaaaagag gatgttctac 52500
ctcaatagcg tggtccgcca gcgcgtaatt ctgaactttg actatcccaa ccaggagtac 52560
gacttctttc acatgttctg tctgctctcg tcggtggtgt gctcgtgcga atttaaatcg 52620
cccaaagaga aggtgctgag cctgcagaac cgcttcttcc gcttcctgcg catcccgccc 52680
tccatcacgc tcgggctgcg ccggcacgat gaaccgccac aacacgcggt acctggccaa 52740
gatcctctgc ctaaaggccg cggtaagaag cgaccccttc gcggtggtaa gtagggacac 52800
cgtgcgcatg tacgacatcg aggtcgagta cggcgacctc gtgacggtgg tcaccgtcac 52860
gcacaaactc gagaccagcc gcaccgtctt ccaggtcttc aacgagacct ctgtcgcgta 52920
ctcgccgctg ccggacgact acggcgagcc catcgtgctc accacgtaca tgcagcgcga 52980
gcacaccaag ttcccgctct ccatgctcta catcgacgtg gtcgcctcgg acatgttccc 53040
cacgtttaag cgccccaccg aggaggaggc cgcggtggtc gcggccatgc agcgcgtggg 53100
cgggcgccgc gagcccgtgc tcaagctccc gcgcatgctg gacaccgagc tcgtgtgcaa 53160
gatactgcac ctgcccgagc acccgctgcg cgtggtgcgc ttcctgcgcc gaaacatgtt 53220
cacgggcgtg gaggtcgccg accgctcggt gtccgtggtc ctcgactgac gaagggcagc 53280
acggtcagcg aggccgccgc caccaagcac agcggcagcc acgcgcgcgg gtccgccacg 53340
ggcacgaaga cgtgctggtt caggtacttc gcctggaagc gctccgcggt ggagtccacc 53400
ttggacccgc aggcgttggt gaggcgcacg accgcgtccg cgacgcgcac gtccccgagc 53460
gatatcacgc agtcagagac gttgcacccg gcgatgtttt tcttcagcgc gcgcggcagc 53520
agcgcgtccg cgcgcttgca gggcgcgtac cagcagtagt agggcaggcg cgtgtcgcgg 53580
ccggtgtcga ccacggcctg gctgggcttg aggcacgcgc agcgctcgtc gtccgggtgc 53640
gcgtcgcaga aggcgtaaat ctcctcgtcg ggcgcgtccg gcccgggcgc ggtcggcggc 53700
gccgcgcgac ggcggaagaa catctctgaa aaaatacttc gaccagaaaa cgaccaccga 53760
tcttatttca aagataaaaa tactattaat acgcactcgg agaatcatgt cggtggtggc 53820
gcgcgtgtcg tacagcctgt actcgcagag cgagataagc gccacggacg tggtcatcag 53880
ccagttgaag aacgacgagg acctgggcac ggtgaaggac ccgcgcctgg gcgcctcgga 53940
cgggtccata tgccgcacct gcgggctcac ggagatggag tgtttcgggc actggggcaa 54000
ggtgcgcatc tacgagtcct acatcgtgcg ccccgagtac atccccgagg tggtgcggct 54060
gctcaaccac ctctgcgtgc gctgcgggct gctgcgctcg cgcgacccgt acacgacgga 54120
cttggccgcg ctcagcgtgc acgagatgcg caagatgaag gaccggatga tgtccaagaa 54180
gaaggcctgc tggaacagca agtgtctgca gccgtaccag aagatcgtct tctccaagaa 54240
gaagatctgc ttcgtgaaca aggtggacga gatacccgtc cccaacgcgc tcatctacca 54300
gaagctgacc tccatccacc gcaagttctg gccgctgctg gaggtgttcc aggaccccgc 54360
gaacctgttc tacaaggagt acatgcccgt cccgccgctg ctcatccggc cggcgatcag 54420
cttctggata gacaacatcc ccaaggagac caacgagctc acctacctgc tgggcatgat 54480
cgtgaagtac tgctccatga acgccgagga gcaggtcatc cagcgcgccg tgatcgagta 54540
cgacaacatc aagatcatct cctcgaactc gagcagcatc aacctctcct acatcatcgc 54600
gggcaagagc aacatgctgc gcagcttcgt ggtcgcgcgg cgcaaggacc agaccgcgcg 54660
ctcggtcatc gggcccgact ccgcgctctc ggtgtgcgag gtcggcatcc ccgactacat 54720
ccggaacacg ctcacgcaga aggtgttcgt gaactacctc accagcaagc gcgtgcgcgc 54780
gctgttcgag gaccgcgcgg tcaagttcta cttcaacaag cggctgcgcc agctcacgcg 54840
catcaaggag ggcaagttca tcaaggacaa gatccacctg ctgcccggcg actgggtgga 54900
gatccccatg tccgagggca cgaacgtgat attcggccgc cagccctcgc tgcaccgaca 54960
caacgtcata tcctcgaccg cgcgcgcctc gcccggctac accatcaaga tcccgcccgg 55020
gatcgcgaac tcgcagaacg cggacttcga cggcgacgag gagtgggccg tgctcgagca 55080
gaaccccaag tccgtgatcg agcagagcgt gctcatgtac ccggtgacta tcttcaagca 55140
cgacgcgcac ggcgcgccgg tgtacgggtc catccaggac gagatcgtgg ccgcgttctc 55200
gctgttccgg caccagaacc tctcgctgga cgaggtgctg aacctgctcg ggcgctacgg 55260
gcgagacttc gcgccggagc ctggccagaa gaccttctcg ggcgccgacg tcttccgatt 55320
catgataggc gcggacataa acttcaaggg cgtgctcgag aacgggcgcg tggtggcgcc 55380
gaacgtcgac agcgacctcg tggtggccat gcgcgcaacc tcgctagcgg ggctgatcgc 55440
ggactacgcc acgaacgtgg agggcgtgcg cttcgtggac atggcctcct acgtgtacaa 55500
gcggtacctg gccatctacg gcttcggcgt gaccttccgc gacctgcgcc cggacccgag 55560
tttggttcgc cggctgcacg cgctgaacac cgagaagata gagcagatca aggacgcgta 55620
ctcgcggtac ctgcaggacg tcgcggacgg gaagctggtg ccgatggcgc ccgcggacga 55680
ggccgacgcg ctggactcgc tgctggccaa cctgaccaac ctcaacgtgc gcgagatcaa 55740
cgagtacatg cgcgagacgc tggagcgcaa ccccgataac agcctgctaa agatggcgcg 55800
cgccgggtac aaggtcaacc ccacagagct catgtacctg ctgggcacct acgggcagca 55860
gcgcgtgaac ggcgccgtcg ccgagaccaa gatatacggg cgcgtgctcc cgtacgcgtt 55920
ccccgactcc gcggacccgg aggcgcgcgg ctacatcatc aactcgctca tgaacggtct 55980
ctccggctcg cagttctact tcgcgatgct ggtggcgcgc tcgcagtcca cggacatcgt 56040
ctgcgagacc tcgcgcacgg gcacgctcgc gcgcaaggtc atcaagaaga tggaggacac 56100
ggtcgtggac gggtacggac agatcgtgag cggctcggta ctgctcaagt acgcggccaa 56160
ctacgcgaag atcccggggt ccaccaccaa gcccgtggag ctgctcttcc cgcacgagag 56220
catgacctgg ttcctggaga taagcgcgct ctggacgaag atccggcacg ggttcgtgcg 56280
catgcaccgg cagcgcctgg ccaccaagat cctggcgccg ttcaacttcc tggtcttcgt 56340
gaaaccggcg ccctcggagg cggaggcgct ctccgcgcgg gacctgtacc acatgatcca 56400
gcgcgtgatg aacgacgtgc gcgagaagta cttcttctcg ctggcgaacg tggacttcat 56460
ggagtacgtc ttcctcacgc acctgaaccc ctcgcgcgtg cgcatcacgc gcgcgaccgc 56520
cgagctcatc ttccgcaagc tgtaccagaa gctgaacgcg ctgctcggcg gcggcacgcc 56580
cgtgggcatc atgtccgcgc aggtgctctg cgagaagttc acgcagcagg cgctctcgag 56640
cttccacacc accgagaaga gcggcgccgc gaaggtgaag ctgggcttca acgagttcag 56700
caacctcatc agcatgagcc gcaaccacac cgagatagtg gcgctgaccg cgccgagcgc 56760
ggacaagctg atgccgctga aggtaaactt cgagttcgtg tgtctgggcg agctcgtgcc 56820
cgagatcgag acccggccct cgggacggcc ctccgtgcac cgcgtggaca tcacggtgca 56880
ccgcctgcgc atcaagcgcg cgcacctgac cgaggtcctg gtggacacca tcatcgagcg 56940
cttcgtgtcc ttcaacgtgc tcgtgaagga gtggggcagc gacatgaccg tggagggcga 57000
ccgcgtcacg tacacgctgc tgctgcgctt cgtggagccg gagcagctca acttccacaa 57060
gttcatgctg gtgctgcccg gcgccgcgaa caagggcaag gtgagcaggt tcaagatccc 57120
gatcaccgag accacggtct acgacgactt cgacgccgcg cgcaaggcct accgcatgaa 57180
catcgagctc atgagtctga aggagctggg gatattcgac ctcgaggacg tgaacgtggt 57240
ccccggcatg tggaacacct tcgacatatt cggcatcgag gccgcgcgcg ggcacctctg 57300
cgagagcatg ctggacacct acggcacggg cttcgactac ctgtttccct cctgcgacct 57360
gctcgcgagc ctgctctgct ccgggtacga gcccgagtcc gtaaacaagt tcaagttctg 57420
gaacgcgagc gcgctgaaga aggccacctt cggcgacggc cgcgcgctgc tgaacgcggc 57480
gctgcacaac cgcaccgacg cggtcgcgga caacagcagc tgccacttct tcagcaagac 57540
gccctgcgtg ggcacgggct actacaagta cttcgtgaac gtggagatgt tcatgcgcat 57600
ggagcgcgag atccaggcgc gcgtggcggc gcgcaagatg gaggagatcg aggaggccgc 57660
cgaggaggag ttctaggcgc gacggcgcct tactttgcga ccgtgtcacg acgacacgac 57720
acggttagga cggcgagtcg cagacgaaca tttttatgag ctggtagcgg aagttggcgt 57780
tttccaggaa ggcgccgcgg aggtcccgga tctcgtagta ggttttgagg aagtacacga 57840
agcgcgcggg ctgcgtcata gtcgggttct ccgcaagccg cttgtgcatc acgtacccca 57900
tggcggcggc gccgctgcgg ttgacgccgg ccacgcagtg cacgagcgtg ggcttctgct 57960
cggcctcgag gcgcgccagc agcttcacga gcgcgggcat gatggaagcg atgttcgtcg 58020
tgtcgtcgtc tctcagcgga atgtggtacg ccgttatccc cgcgggcgtc gagtacttgg 58080
acatggtcat gttaaccaga cacttgaagt cgacgccgga gtccccccgc agcacggcgc 58140
gcgcgtcctc ggcgctgccc aagtacacgt ggtccgtgag ccgcgtcatg cccgagggca 58200
gggccagcgg cggccccgcg cgcgtgcacc gcagcaggag cctggcgtac cactcgctct 58260
tatcgcccat atttatttat atgatacaaa tggcagacgt cacaacactg acggccaacg 58320
gtctgaccct ggagttcgcg cgcgagcgcg ctctgcgcag tctgcgcgcc gcgcgcacct 58380
ccacgctggt gttcttcacg ctcacgctcg cggcctcgct gttcgtgctc tggctgcagc 58440
taaccgagtt tcccgtcttc gaggagctcg gcaagtacgc gcgcatcaag agcgcggtgc 58500
ggtcctggcg cccgctggtg gaggctaaga cagagatcga gtccgacctc ggccggcaga 58560
agaccgccga ccggcccgag ctcttcgagt tcaggtgcgt ggacttcggc aagttctacc 58620
tgccggtgag gtacagcccc acgaccttcc tgccgcaagc cgtgcgccgc ggcgcgggcg 58680
atggctggat ggtgcacaag gcggcggccg tggacctcgc cgcgcagcag ttctgcgagt 58740
ccgtgctgcg gcaccgcgcc aacaacgtca tcacatgcgg gtcagagatg atgcggctgg 58800
tgggctacag cggctacttc gaggacgacc actggtgcgc cgcgacgtcc ggcgtgctga 58860
cgtgaacgat cacacgatgg ccgtgaccag cagcccggcg atgaaccaca gcagccgcga 58920
gttcggcagc agcagcacga gcaccagcag gtacgccagg atgaagatgt cgaccacgtc 58980
cacgtcgaag agccccatga aggagaagag cggcgtggtg aggaagtaga tggcgccggg 59040
ccagaagcgc gccagccacg tggcgagcag cgaccacagg gagggcgcgc cgctgagccg 59100
cgtcttcacc tgtatgtagt actcggggta gaccacctgc tcggcgccgg agagcaccac 59160
gcgcgccaga gagagccgct tctccagcgt gaacacctcg gtgagcaggc cgctgcgcag 59220
ccctccctcc ttgatgatcg cgtcgtagag cttcttcatg ccgccgacgc tgatgatgta 59280
ggcgtctagc gagacgtcgt acccgccggg gtagaccatg agctcggggt cgccggtgcc 59340
ggggacgttg gtggccagcg cgccggtcat gtaggtctcc ttgagctgcg tcatgtacca 59400
gccgttcgcc ttcatcgcct cgatgagcgg cttcaccatc tcgggcttgc ggaaggtcat 59460
gtcgttgtcg accaccagga tgaagtcatc gtcggagtac ttggtgggga cagtgccggc 59520
cgatatgctc tcccagaggt tgaggtggtg cgctgcgcgg cgctgcatct ccttcggaca 59580
cgtggacttg cacatgtccg tgaagaagtg cgggtagtct ttggagtcca cgtctttcca 59640
ttccaccgcc ttgagcacgt ggtcgccctt ggggtgcggc gcgggaggag atggcttggg 59700
tgccggcgcg ggggccggtg cgggggctgg ggcaggagag ggagcaggcg cgggttgagg 59760
cttgggcggg tcgtcggcga ggcccaccag gtacggcagc gtggggaaca cctccttggt 59820
cccgcggcct tcggcaaccc cgattatgta ggccgtgatt tcgggtggat ccatttagtt 59880
attaaaatta atcatataca actcttttat ggcggctatg gattcggcta tccagtcctt 59940
gaccgagccc acgatgcccg ccaggaacag gaagaaggcg aactccaggt ccacgcggtt 60000
cagagagtcg ctgaagtaca cgaagacgtc gctgtccggg aagaagctgc gccggaacat 60060
gttgtacccg ttgaccttgt gcgcgacgtg ctccgcgctc agcagcgtct cgtcgaaggg 60120
gtacgggtcg ctgaagcgga acacgtacat ggccgggttt gcgtagtagt acttcatggt 60180
gtttgtgacg aagaggctcg ccagcgagat gatgattttt ttcttctcga tctcgatctt 60240
gatgtggtcc tcgaagcgct tcatgttgta ggcgttggtg tcgtgcacgc ggatgagcac 60300
gcgcgagtcc gacatgatgt cctggaactc cgcgcgcgcg tcggggctct cggcgggcgt 60360
ctccgcgggc cgcgccacct ccgcgcacac cgtcggccta gcgcgcggcg gcgtgcgcat 60420
gggccgcgcc cccacgcgct gcgaagcgaa aaactccacg gcgcgagcct cgcccgcgtc 60480
cgcgtacgac tccaccaggt agttgcggct gcgcgtggtg cggccgatgg tgttcagccg 60540
gtgcagctcc gcgaccagcc ggcggtagtg cgcctccagc tcctcgggca tgatggaggt 60600
gtacacctcg gtgagcagca tcacggtgtc gaagtcctcc ttgccgcaga cgcgcgtctt 60660
cacgaggaag tggtgcacag ccgtcgcgat agagagccgc agcgtggact cggtgacctc 60720
gacgctggcg tccttggtct tcttcgcgct ccgcgaggcc atgaacgaga cgaggaagtc 60780
cgcgctgctg ttgagcacga tgaccagcgc gacgatgaag ttgaggttca gcgtcttcgc 60840
ggactggaac agctcggtgg ccgacgcgtg cacgtcgagc aggttcgcgg agagccgcag 60900
gaagaacacg ccgcgcttga tctcggccgc gaagcgacgt tcgtactcct gccggcgcgc 60960
gttgatcgcg atgaggaagt tcaggatgag ccggttgatg ttgtacttca cggcccaggt 61020
ctgcgtcttc atgatggtgt cgaaggacat cacgatgttg aagatgaagc gctggctgtg 61080
cgagaagtag ctgtagggct cgctgaggaa gatggacttg ttggtcgcgg gcaccaccac 61140
gcccgcgcgc gcgccggacg cgtcggtgtt caggtccggg atgttcatgc cgcagatgcg 61200
gcagtaggcc atgccgtcct caaagtacac gaactcctcc acgaactcgt tgatcttggc 61260
gaagtagtcc acgtccacgc gcatcgcgac cgcgagccgg atctggtgct cgcagggcgg 61320
cgactcgaag cgcaccccct cgccccagcc cggcggctcg cgcacgacca gcgcggtgcg 61380
cgaggccggg cggaacttgg cgtcgcgcgc gttgagcagc gccgggaaga ggtcgcagag 61440
gtgccggctc gagaggaaca cgtacttgta cagcagccgg cgcgcgtccg cggccatggc 61500
gtccacgaag gcgcggcccc actccgcgac cgcgggctgc tcctccgcaa agttgttcgg 61560
gtagaccttg tccgtggccg cgaggaacac cttcttcacg tcgaggaagt cgcggatcac 61620
gatggggacg cgcgcgccgt cgagctcgta catgaacacg tagcgcaggt tgagcttgcg 61680
ccgcgagacc gggatgccga tgtgccgaca caggtacgcg aactcgaggt acttcttcga 61740
gaagcggatg cggtccaggt tcttggagac gtactgcagc atgttgcgca tgttgaaggg 61800
gatctcgcgc acggcgggct ccgcggcgtc gtcgaaggcg gtgcgcagat cgctggtgcg 61860
ctgtacgacc acggcttcgc cggtggcgtc gtcgtgcacc agcacgttaa cgcgccgctg 61920
ccggatgacc atgtcgaagg tgttgaagaa catctcgtac atgctgtgcc gagtgtcgtc 61980
cgcgatgcgc tcgcccaccg agaggctcgc ggtggcgtcg tcacgcacct gcttctcgaa 62040
cttgtacccg atgtaggaga atatcgagat cagcgtggcg tcgtcggcgt cggggttctg 62100
ctccatggtc gcgaagagca ggcggatgtc gtcctccgtg atcgcgtcca cgttgtacag 62160
gttgaccacg aagatggact tgttctcggc gatgaagtcc gtgtaggact tggtggccgt 62220
gttcgggtcg cgcatgtacg cgcggatctt cggcacgatg ctcgcgagga tggactccct 62280
ggaatccatt taaggacggc aagggcgcgc gagaccgtct caaaactgaa atcgtataaa 62340
ctcttaaaaa atcggtattg aaagtacgca ccaccaaata aagcgtcgag gtcgggcatg 62400
tcttcgtggc gactcaaaat gagcaagtgt tcaggttcca gcagcgtcca gactctcgag 62460
gatctgcgta atcgtcttcg ctccgaggcc ttgggcaacg attgccaaga gccccgcgac 62520
gacctcttcc ccagcggcga ggagtgtctg gacatcgacg ggccctgccc ttgcgatgag 62580
gcggagcagg agatcgacca ggagcagttg cccgtgcccg aaaccgtgcc cgaaccgccg 62640
gccaagactc ctaagcgccg accagtgaag aaggataagg cagataaggc agataaggac 62700
aagtcgacca gaggcgcaaa gaaaccgtgc ccttcggacg acaaggatga cgagctcaag 62760
agcaacgacg tcgacaacaa cgaagagtcc ggcgacacag acggcggcgc gagcgcccga 62820
agccccagcg acatcgacaa cgtggacgaa atggacgact ccgacctcat ggtggcgttc 62880
tccaccatcc tcgcagactt caaggacctt acccaacgag tgaaagctct ttcgtccgtg 62940
ctcacggacg tgcaggcggc cggcatacgc aggagcttct cgacgctcgg caaggctctg 63000
acggaggcgg cccacatcgc caacaccgga tctaagccag tcactgcgcc tcgcaagaag 63060
aaggccgccg cctgcaagaa gtaggcgcac taaatagcga ggctcggtat gcgggcgctg 63120
cacctgtcag acggcaaact tttttttgac aaggagctga cgcagccggt ccccgacgac 63180
aaccccgcgt acgctgtcct tgcgaagatc cggatcccac cgcacctctc ggatgtggtc 63240
gtgtacgagc aggacctcga gtctgcgcag cagggcctca tcttcgtcgg gcgcgacgcc 63300
aagggccgaa agcagtactt ctacgggcgc ggacacgtgg agcggcgcac ggccgtccgc 63360
aacgccgtgt tcgtgcgcgt gcaccgcgtc atgaacaaga taaacgcctt catcgacgac 63420
cacctcgcct ccggcagcga ggccgaggcg cagatggccg ccttcctgct catggagacg 63480
agcttcttca tccgcgtcgg caagacgcgc tacgagcgcg agagcggcac cgtgggcatg 63540
ctcacgctgc gcaacaagca cctcgccgag gccgagggcg gtgaggagat ccgcgtcgcc 63600
ttcgtgggca aggaccgagt cgcgcacgag tttgccgtgc gcgaggggca gcggctcttc 63660
gcggcgctgc gtcggctctg ggacccgggc gcgcccgaca ggctgctgtt cgaccggctg 63720
agcgagcgcc gcgtgtacac cttcatgcga cgcttcggca tccgcgtcaa ggacctgcgc 63780
acctacggcg tgaactacac cttcctgtac aacttctggt ccaacgtgcg ctcgctggag 63840
ccgcgtccct ccgtgaagtc gctcatctgc acctccgtgc ggcagaccgc cgagacggtg 63900
gggcacacgc cctcgatctc gcgcagcgcc tacatggcca ccgcggtgct cgagctcgtc 63960
agggacggcg cgttcctgga cagagtcgcc gccaccgaca cgctcgacga cttcgtggac 64020
atcgtcgtgg actatgtaaa taactctgag caggtaaatg gatgaggcgc tgcgcgtggc 64080
ggcgcgcgtc gtggacgggc tccggccgct ggacgtggcc gtgtgtctcg cgcagctgcg 64140
cggagccgcg cccgagcgcc gcttcccggc gctcgacgag tgctccggcg aggccttcct 64200
ggactttgag ttcgccggcg gggacgtggc gtcgcggtac ctctccgcgc acacgcgcga 64260
gctccgtgcg gcggagcggc gcgagcacat ggccgcgatc gcgcgctgcg tcaccgaggc 64320
cgacctggcg ctcgcagacc gcccccgggg caaggcgcgc gcggcgctgc gcgtgtgccg 64380
caaccgcgag aaagtcgcgc gcttggcgag gctgctgcgc gacgccgaga gcagcggcgc 64440
ggacttcgcc ttcatacgcg cggccgtggc gtagcaaaac gtaaaaacaa cacattccct 64500
aaatcgccat ggacgcgcca agtctcgact gcatgctcgc cgcactcgcg gcgaaggcgg 64560
cctcggtgga ccgaggcgct cccgaggacg aggtgcacca cgaagtggag ctcgtgctcg 64620
tggacccgcc gctgtccacc ctggccgcca cgctgcgcct ggcctcggag acggagtcct 64680
tcatcctctt cacggtgacc gcgctcgcca aggaggaggg caagctgcgc gcgcgcgtgc 64740
ccatgtcgcg cgtcgtcggc ctggacgtga agaacgtgca gctggtcaac gccatcgaca 64800
gcatcgtctg ggagcgcaag gcgctcgtgg aggagaccgc gctgcaggaa ggctgtctgc 64860
tgcgccactc caccgagcgg cggcacctct tcgtggacta caagaagtac ctctcggcca 64920
tccgcgtgga gctggtaaac cgcgtgcgcg tgcgctccaa agaagtcgtc gcggacttca 64980
agttcaagta ctttctgggg tccggcgcgc aggccaagag ctcgctgctg cacgcactca 65040
accaccccaa ggtgcggccc tcgcccacgc tggagttcga ggtcgtcccc gcgggcgagg 65100
ccgtggacga ggccgccgtg ctcgcggagc tgcgcgccgt ggcgaaggcg ctcttcatgg 65160
cgcccaccga cgccgtcttc ctggcgccgc cggccgagat gccggtgcgc acgctcatgc 65220
tgcagaagca ggagatcccc gcgctagacc tcgacggcct tttcgcggtc tccaagacgg 65280
acggcgtctc cgcgagcgtg tgcgtggacg aggacggcgt cttctgcgcg ttctcgcacc 65340
tcgcgtacac catccggtac ccgctcgcgc gcgaagtgca gggccggtac cggctctggt 65400
gcgaggccgt gcggcccgtg ggcgagcgcg tgtggtccat gttcgtgctg gtcgtggagg 65460
agcctgcggg cgatgaccgc gtcgcggccg tggccggcgc cgtggaggcg ctgcgcggcg 65520
tgtgtgcacg cgtcgagttc aaacctaagc gcgtggacgg gcccttctcg gcgacctccg 65580
agctggtgga gcacatcaag agcgcgctgc agacggagcc agagggcgtg gtgctcttct 65640
acgcgcgcgg agagaagtcc aagcgcgacc tcaaggtcaa gcgcgacaac acggtggacc 65700
agaccacgaa cgtgatgttc cggtacatgt ccagcgagcc catcgtcttc ggcgagggct 65760
ccaccttcct ggagttcaag cggtacagca acgaccgcgg gttccccaag gagtacggcg 65820
cggggcgcat cttcctgcgc gaggacgtgg tctaccacaa caacatctac tgcatcgagt 65880
tcacgaagac gcacctggag gtgggcctcc gcagcgtggt cgtgcccgtg aagttcatcg 65940
gcgagttctc gcaggagggg tacctgctgc ggccgcgcct ggccaaaacg gagtgctact 66000
tccgcaaccc ctcattctac gggaaccagc actcggtggt gctcgagcac actcgcgacc 66060
agctgctctc ggtgggggac gtgttcgacg agagccgcat ggccgccgtc gggcagacgc 66120
tggccaacga cgccttccgc ctgaacccgg acacgcccta cttcaccaac cgacgcacgc 66180
gcgggccgct gggcgtgctc tccaactacg tgaagacgct catgatatcg ctgtactgct 66240
cgaagacctt cctgaacaac gccgagcgac gcaaggtgct ggccgtggac ttcggcaacg 66300
gcgcggacct ggagaagtac ttcttcggcg agatcgcgtc catggtggcc acggacccgg 66360
acgcgcgcgc gatcgagcgc gccatggagc gctacaaccg cctcaacgcg gggctgaagt 66420
cgcgctacta caagtttaac tacatccagg agaccatccg atccgagacc tacgtggaga 66480
gcatccgcca ggtcatgtac ttcgggcgct tcaacatcgt ggactggcag atggccatcc 66540
actactcctt ccacccgcgg cacttcgcca cggtgatgcg caacctgcgc gagctcaccg 66600
cgcccggctg caaggtgctc atcaccacca tggacgggga cttcctgtcg acgctctccg 66660
agaagaccag cttcgtgatc aaccgcaacc tgcaggagag cgaaaacttc atgtcgatcg 66720
agcgcgtggc cgatgaccag gtcatggtct acgcgccctc gaccatggcg cagcccatga 66780
cggagtacat cgtgcgccgc gcggacatcg tcaagctctt cgcggacaac ggcttcgacc 66840
tcgtggacca cgcgaacttc gagaccgtga tccggcgcag ccgccgcttc gtcgagggcg 66900
tctcgcggct ggagacgcgg ccctccacca agaacttctt cgagctcaac cgcaacgcgc 66960
tcacggagat ggacagcacc gacgtggccg cgctgctaaa gatctacgtg ctgtacgtct 67020
tcagcaagcg gtaggcagaa ccagggcgtc gattccgcgc ccgcgccggc gcggaaggcg 67080
ttgaacagct ccgccagcca ggctgcggtc tcgcgcgcgt cgatcgggcc gccgtcgtcc 67140
ggcggcggct cgcgcgccgc gcgcaacacc agcgtctccg cgggcggcag aggctccaga 67200
gcctcgaaga ccgcgcggct cgggaacagc gcgcgcatca tgcgcgcgcg gtggccgaac 67260
accgccttga ccgcgcgcag tgccgagcgg ttgtccagcc gcagcgctcg gtcaaaacga 67320
tgcacgcgcg cgggcgcgcc gcggtggtcg cgctccacga gcacgtgccg ccacgccagc 67380
gccgcgccga cgcggtccag gctgggcgcg agcgccacca ggcttttcag cgcatgtaaa 67440
tctccgcgca tggccgacgg ctccatttac tactgcggag gaacgcacgt ggtcgcggcc 67500
gcgccgggcg ccgcgcttgt ggtgctggac gcgcccggtg cggcggcggc ggccgcgccc 67560
gcggggcagc gcgtcttctt cgccgagtac ggcctcgaga agcgggccgg cggcccgatc 67620
acggcgcggc tgcgccgctc cgggttccgc ggcgccgcga acgcctgggc ctccgtggcg 67680
gacttcgagg ccggcggccg tccctccgcg tggacgctgc gcgcggagga ggcttcgcgc 67740
gtgccgctgc cgacggacgc ggcgctggtc ctggcctggg gcgcgcgcga ggagccgctg 67800
cgggcgtgcg tgctggcgcg cgcggcagac gcggaggcgc cggtgggcgc cgcgctcaaa 67860
gaagccgcct tcgacgcgcg ggcgccggcg gccgcgctgt tcgcggcgct gggcgcgccc 67920
gcgctcgcgc ccccgctgcg ggcgcggcta gtggcgccgc cgggcgcgcc gccgcggacg 67980
cggctctgcg agaacccggc catgctgcgc gcgttcgcgg tgggctggtt cggcgcgcag 68040
ctgggcgagg cctccgaaaa tgaaaaggta tttgccgcct ttgataaggc gaggtcgtgt 68100
ttggacgacc gctgatggcg acgcccgcga acgcgcccgc gctgctcgtc gcggcgctgc 68160
gacaccgccc gtaccgcgtg gagtaccacc cggactggga gccggtcatc gagacgctgg 68220
tggacgagta cgacgcggtc gcgccctggc tgctgcgcga cgcgacgagc cccgagcccg 68280
agcgcttctt cgcgcagctg gcgaagccgc tggcggacaa gcgagtgtgc gtgtgcggca 68340
tcgacccgta cccgcgcggc ggcaccggcg tgcccttcca gtccccggac ttcagcaaga 68400
agaccatccg cgcgatcgcg agctcggtcg cgcgcacgac cggcacgcag ggctacgcga 68460
actacgacct ggacgcggtt ccgggcgtgc tgccctggaa ctactacctc tcctgccgcg 68520
agggcgagac caagagccac gcgatgtact gggagcgcat ctcgcggctg ctgctgcagc 68580
acgtggccaa gcacgtgagc gtgctctact gcatggggcg cacggacttc cagaacgtgc 68640
gcgcgcgcct ggacgtgccg gtgacgctgg tggtgggctt ccaccccgcg gcgcgcgacg 68700
ggcagttcgc gcgcgagcgg gccttcgagg tcatcaacgc cttattggag ctcaacggga 68760
agtctcaagt ggactgggcg cgaggatttt ctttttatag tgaaaattaa tccgtggtcc 68820
taaatggcgg cgcccatatg cgataactct cacgtgttcc tcctcaagcg cctgggcgtg 68880
ccgtcttcct gccggcgctc ggaggacccg cgcttcgtgg agatcctgac tcccttcgag 68940
ctctcaaact acatcgagcg gcacccggga tgctgcctct tcgagacgct gcgcgacgag 69000
gaggactgct ccgtcgtgcg cgtcttcgcg gacgtggaca tggacagcgt gctcgaggag 69060
gaggacttcg tcgcggcgct ggaggacctc atcgtggagc tcgcggcctt cttcgaccgc 69120
ttcgcgagcg gctcctgcgg caccgtgccc ggcgaggtca agcgcgccat gctcgcgaac 69180
ttctcggtca cgcgatccac ggccgagcac aagaccagct tccacctgat cttcacggag 69240
acgtacacca cgctggacac gctggtggcg gcgaagcgcc cgctgctgga cctgtgccgg 69300
cgctcggaca acgtgctgct gcgcgcgctg gacacggccg tgtaccgccg cggcgcgacg 69360
ctgcgcgtgg tgggcacgcg caagacgccg gagtcgagcg cggtccaccg catgcagtcg 69420
cccgacgacg acatcaagga ctacctgttc acgttcgtgg agctctcgga cgcgagcgtg 69480
tacttcgagc tcgcggagcg cgagcagcac acgctgagca ccgtctgctg ggagacctcc 69540
tacatcccct tcggcgacgc gatgcggcgc gtgtgccagg cggtggtcaa cgacatcgtg 69600
aacctccgcg acatcaccga ggacaacttc ctcgacacgc cgctggtcat cgactacgcg 69660
acgcgctgcg cgctgtgcaa gaagcccaag cacaagcacg cgcaccacat caccatgggc 69720
aacggctgcc tgcgcctggt caagggcggg aacgcgcaca gctgcaaggt caagatcatc 69780
cagctcgagg gcaaccggct cttcacggcc gcgcagatca tcatcgcgtc cgaggtcgtg 69840
aagctcaccg agcgcaacga ctacatcgtg tggctgaaca actcctggcg cttcagcgcg 69900
gaggagtcgc tcatcaccaa gctcatcctg gacgtgcggc actcgctgcc cgcggactac 69960
gccaacgaca tgctgtgtcc gcgcaagcgc aaggtcgtgg agaccaacat ccgcgacatg 70020
ctcgtggaca tctccgagac ggacacgcag tacgacaagc tgcccttcac gaacggcgtg 70080
ctggacctgg ccacgggcga gttcctcacc ggcgaccgcg cgaaggcctg cgtgtgcacg 70140
gtctccaccg ggtacgcctt ctcgcgcgag gagttcgcgg ccgcggcgga ctcggaggcc 70200
atgcgccggc tggtcggcgt catcgacgac atccagccgg acacgcccga gaacgccgat 70260
aaccgcgcgc tgtacgagcg cgccatgtcc agcgcgctct gcggcgccac gaagacggtc 70320
atcgtcttct tctacggcga caccatgacc ggcaagtcca cgagcaagcg tctgctcatg 70380
tccgcgctcg gcggactctt catcgagacc gggcagaccg tgctcacgga cgtgctcgac 70440
aagggcccga accccttcgt ggccaacatg cacctgcggc gcgcggtctt ctgcagcgag 70500
ctcccggact tcgcctgcaa caacgcgcgc aagctgcgct ccgacaactt caagaagctg 70560
accgagccct gcatcgtggg ccggccctgc ttctccaaca agatccacaa ccgcaaccac 70620
gccaccttca tcatcgacac caactaccgc ccggtcttcg accgcgtgga caacgcgctc 70680
atgcgccgcg tggcgctggt gcgcttccgc acgcacttct cctcgtcggc cactcgcgcg 70740
gccgccgcgc acaacgtcga gtacagcgcg gtcaaggaga tggacgagag cctggacacc 70800
aagatccagc gcaactactt ccgctacgcc ttcctgcgcc tgctcgtgca gtggttcggc 70860
aagtaccacg tcccgcaggt ctcgctggcg cccacgcccg acgcggtccc cgacttcgcc 70920
ttccaccgcc gcgtggccga gctggtggtg gccagcaacg acgcgcaccg ccgcgcgatg 70980
gagtcgctgt ccaagctggg gtacgtgctc gtgggcggca acgtggccat gcccgcggac 71040
gccttccggc agcggctggc cgcgcacttc aacgcgcgcg tgcacggcgg cgacatagac 71100
gccttcatgt tcaagcacaa gaaggtcgtc aacgtaacgg aggagtacgt ggagtacgta 71160
ttcatcgaag atgtcgagaa taaatagacg ggtatgaact cggacgtgat aaagctgttc 71220
gtcgggcacg acgagtccgt gcccggcatc ctgccgcacc agctcgcgac cgtggacttc 71280
ctgatacgcc gcgttctaga cgacaacgtc agcgtgcttc tcttccacat catgggctct 71340
gggaagaccg tcatcgcgct gctgttcgcg atggtggcct cgcgcaccaa gaaggtgtac 71400
atcctggtgc ccaacgtgaa cgtcatgaac atattcaact acagcatggt catggtcgct 71460
aacctgttca acgcgccctt cgtggccgag aacatattcg tgtactcgac gactagtttt 71520
tattcgctaa actgcaacga cggcgtcata aactacaacg gcctcggcaa gtacgagaac 71580
tcggtcttcg tggtcgacga ggcgcacaac atcttcggga acaacaccgg cgagctcatg 71640
atggtgatca agaacaagac gcgcgtgccc ttcctgctgc tctcggcctc gccgatcacg 71700
aacacgccgc tcacgctcag cagcatcatc agcctcatgt ccgagaagga cgtggacgtc 71760
ggcgacatcg tggtgcaggg caagaaggtg ttccagatcc tgctgaacga gcacggcgtg 71820
cgcgtgatcc gcgaggtgct caaggggcgc atctcctact acgagatgcc ggacacggac 71880
atgcccgagg tgctctacca cgggcgccgc ttcctggaca cgcgcgtggt ctactgccgc 71940
atgtcgcgcc ggcaggagga cgactacctc accgtgcgcc ggctctgcaa caacgagatg 72000
ttcgagaaga acatgaacaa cgtgtccatg gcggtgctgg gcccgctgaa cctggtgaac 72060
aacctggacg tgctcttcca ggcgcaggac aaggacctgt acccgaacct gcgcatcagc 72120
aacggcgtgc tctacgggaa cgagctcacc aagctggaca tcagctgcaa gttcaagttc 72180
ttcatctcga aggtgggcgc catgcgcggg aagcacttca tctacttctc caactcgacc 72240
tacggcagcc tggtcatccg caacgtgatg ctcagcaacg ggtactcgga gttcggcggc 72300
tcgcagagca acaatccgca caccacgccc gacgggcgcg ccaagacctt cgcgatcgtg 72360
accagcaaga tgaaggcctc gctggaggag ctgctcgagg tgtacaactc cgcggagaac 72420
aacgacggtg gcaagctcat gttcctcttc tcctcgaaca tcatgtccga gtcctacacg 72480
ctcaaggagg tgcggcacat ctggttcatg accatccccg acaccttctc gcagttcaac 72540
cagatcctgg gccgcgccgt gcgcaagttc tcctacgcgg acgtggccgc gcccgtgaac 72600
gtgtacctca tggcggcggt gtactcggac ttcgacgagg acatcgtctc gctggaggac 72660
tacagcgtgg aggacatcaa cgcgctgccc ttcgacgtga agaagctctt ctacctcaag 72720
ttcaaggcca aggaaaccaa ccgcgtgtac gccatcctgc aggagctctc ggacgcgtac 72780
tccgcgcgcc cgcacccgca gctcgtggac gtggtgctgg gggagatcgt gcgccagttc 72840
ttcgcacggc actgccgcgt gcccgccgag gacgccgcgc tcgtggccgc cgtcgaggcc 72900
gttctcggca cgcgcgaggc agcggccgag tacatccgcg cgatagtgga cggacacttc 72960
ttcgtgacca acaagacctt cgggaagtgc ctgctcttcc ggcacgagcg cgacatcgtg 73020
accgtgccct tcgagctcga gcacgacccc ttcgcgtggg cgatcaactt ccgcaaggag 73080
gtcagtgtgg tgaatatata acggcaaaca taaatagaaa gactgtcctt ttgcgcgatg 73140
tcgaccttcc ggcagacggt gtacctggcg gtgacgctgc agccgcacga gctcacgctc 73200
gacttccgcg gcaacgtcgc ggaggcggtc atgcgcgagt acctctacaa ggagaagggc 73260
gggctcatgg ccaccgacat cgaggtctgc ctcggaaacg agatgccgct ggggcgcatc 73320
gtgaacaacg cggttgtggt ctcggtgccc tgcaacgtga ccttcaagta ctaccgcgtc 73380
ggcgacaccg tgagcggcac gctcaacgtc gaggacgaga ccaacgtctt cgtggactgc 73440
ggagacctca tctgccagct cggcaagagc tcgggcggcg tgaccttcaa cgagtccaag 73500
tactgcctcg tgcgcaacgg agtcgtctac gagcacggca gccgggtctc ggctgtgctg 73560
cgcgaggcgc gctccggacg cgagtccgcg ttcgtgttct ccgcagtgct gctggacggc 73620
gtccccgccg aggagaagga cgagaagaag gacgagggcg agaaggccgc ggaggaggag 73680
acgcccgcga gccccgccgc caaaaactag cattattggg ccgcgcgaac cttcgataaa 73740
tgcgcacgta cacgtcgctg ctctcgaagc tgctcaagag caaccggcgg ctcgggagca 73800
cgcgcgtctt ccgcgacccg ctgcagcaca tcagcgcgac cgcctttgtg caccggcgca 73860
tcgaccggca ccggcgcgtc tccatctgcg ccgtgctcac caccaccgac gggctcgtgg 73920
tcgcgtgccg gcgccggtac tcctttttgt cctccgagct cgcggagacg cgctcgcccg 73980
cgcggcgcgt gctgctcgca accaagcacg cggacgctct cgcgcgcctc ggcgccgcgc 74040
gcccgcgcga cgacgtcatg tttccgggcg gcgccccgct gtccggggag tcgccgctgg 74100
cgtgcgtgct gcgcgaggtc gaggaggaga ccgggctgcg cggcgaccag gtcagcgtgg 74160
acgagcggct gttcgtgcac gccttcatcg acgacctggt ctcgggccgc gacttcgacg 74220
cgatcatctt cacgggcgca gtcgcgcttt cgagcgcgga ggtggcgaag cagttccggc 74280
ccaacgacga ggtcaagggg ctggtcttcc tgcaccccga ggacgcggag ggcgtgggcg 74340
tgatggcgcg gctggcggcg ttcgcgcgct gcgcggcgcg cctgcgctgc tggggcgcgg 74400
ccgtcacgcg atagaggcgg ggtccaccac gtacacgagg cgcccgccgc tcacgcgcac 74460
ggtgggcggg tcgcccagcg cggtcaggaa gttcccgtcg tcgtcgaaga ggcgcccgcc 74520
gcgctcgagg aagcccttgc gcaccgtgac cagcgccgtg gaggtggagt accacacgct 74580
ctgcccgtcc gcgagccgcg ccgcgcgcgc gggcccgcgc gcgtccgccg ggcgcgccac 74640
cagcgcggac cagccggagt cgtcctccag cggcgcgaag tccgtgaagg cctcgcgcac 74700
ccactccagc gagcagcgct tgagcacgcg gaagagctgc gtgaactgcc gggacttgtc 74760
gcggatgagg gccagcaggt cctcgtccac ggtggcggcg ccggagtcct ggcgcgcgac 74820
cacgaagtgc acgttcacgt agcggcggtc gggcggcgtc atctcgtggc tgttcaggcg 74880
caccgcgcgg cccacgatct ggcgcagcga ggcctcgttc caggtcatgt ccaggatgaa 74940
gatgtcgttg atggagagga agctgaggcc ctcggagccg ctcagcgaga acacacagac 75000
cttgatcttc tcgccgtcgg tgttgtcgca ggcgttgaag gcgtccacga gcttggcgcg 75060
cgtgtcgcgc gtgcgcgagg agaactccac gctggagacg ccgaaggcgc ggaagtagag 75120
cagcagcatc tcgatgccgg tcacgttgac gaagggctcg aagaccagac acttgcccgg 75180
cgaggccagg atgcgcaggc agacctcggt gtacttgcag ctgcgctcgc gcagctccgc 75240
gagcagcgag acgtccgcgg aggtcatgcg gtcgccgctg acgggcgcgc cgctgcggaa 75300
gagccgcatg gccgcctccg agaagacgcg gtccttgacg gcgcgcgcga agtccaggaa 75360
gagcgcggcc acggcctcgt cgtactcctg cttggagagc acggacttgt cgggcgcgtc 75420
ctcgaaggcg aaggtggccg cgatgcgccg gtacacgcgg aagaccgcgg cgccggactt 75480
gcgctccatg gcggccgcgc ggcggtaggc ctcggtctgc ttcgcggtca tgtccacgta 75540
catcatgcgc acgcgcttgc gcgcgaaggc ggcggagccg tcgacgtcgt cgaagatgga 75600
ggcctcgttg gtgactaagt acgagcacag gccgccgagc ttgtccacga ggtcctcggg 75660
gttcgcgagc gcgccgccgt tgaagagcgg cgtctgcccg accacgccgg ggcgcagcag 75720
gttcacggcc atggagaact ccttgacgct gttcaccacc ggcgtggccg tgaggcagag 75780
cagcttcccg cggcccatgg ggatgttctt cgcgaggtag ttgtacaccg tgcgcgcggg 75840
ccgctggcgc ccgtcctcct tggtcagcga catcgagatg aagttgtgga actcgtcgat 75900
gaccacgcag acgcggctgc tcgacgaggc ggtcttcatc agcgtgaaga agcggtggtg 75960
gaagcgcggg tcgtcgtagt tgatgaaggt gcacccgggc acggcctcgg gcgcgaagcg 76020
catcatcgtc gaggtccagg gctgctccac gagcgccttc ttcacgagca cgaccaccgt 76080
ccagtccgtg aagacgtcgc gcaggtgctt gagcacgtac accgcggtca cggtcttgcc 76140
cacgcccgtc tcgtggaaga gcagcagcga gtgcatgctg tccaggccca ggaacacgcg 76200
cgccacgaag agctggtagt ccttgaggcg cacggactcc tccacgccct gcatctcgga 76260
gggcatgtgc gcggtgcgcc gcagcgcgta gtcgatgtag gccgcgtgcg cgctggtcat 76320
ggcgacggtc ggcgctcctt ttacggggtc tgtcgtctat ctattgtcgg cgcgggtctg 76380
atttaggggc agtagttaca aaaacgtttc cgctgctcgg cgcggcgttt ggaggagcgg 76440
ttgcggccgc ggcggcgcag gcgcgcgcgg cgcgtcttcg tggtgcggtg gccgaaccag 76500
cgccggtgca tgaccgggtg cgagaccgcg gccgcgcgat ccgcgctcat gcaggttgcg 76560
taggtgcggc acatgctgcg cagcacgcgc cgcgtgcgcc gctccacggc gtcgagccgc 76620
ctcgcgacga tgggaaagag ccggcgccag ccgcgcacgg cgaagagcgg gcgctcgcag 76680
accgggcgcg cgagcgcgtg gtaggcgccc agcagccgcg ggtccagcga gcgcacgtag 76740
gtctccacga agccgttgcc gaagacgatg gcctgtgcgc atagcgggtt cgtcatctcc 76800
ctcttggagg cgatggcgtc gcccacgaag gcgcgcacgc cgcagtgccg cagcaccagg 76860
cgccgccgcg ggaagtgcag gtgcgggccg agcgccgcgc gggcggcggg gatgtgcagc 76920
cgcggagaaa aacgcgcgcg tccctccatg gcatctaagc gctccgtctg ttttcagtta 76980
tatcgccgcg ggcggctact gcagcagcag cttgagcttg cgctggctct cgttctcgat 77040
gctcttggac tcggaggtca tgctctcgta gagcagcgag tgcgtgacgt agagcgcctc 77100
gtacacgcgg ctggcgaagg ccacgaagcg gtccacgaac tcgctctcta cggggtcctt 77160
gagcacgcgg aagggcacgg ccagcgcgtc gcgccaggcg gcggccttgg tgcgctcgcg 77220
cacgtgcgtc acgaaggcgg cgatggccgc gcgccgcggc tcgctggcga ccatgacggc 77280
gctgtccttg agccagctgt cgctcacgca cttgaagagg cgcacggtgc cgaagaggct 77340
gcagtacacg cgcagcgcgt gcaccacgtc ggtgccgaag agcgtgggca gcttgagcac 77400
cacgaagcgc tcctgcgtga tctcgagcag cgggcgcatc accgcgaagg tgatcgcgtg 77460
gtagtcagcc acgtagaggt tgttctcggt gaggtggttg ttggagcgga tggcgccgcg 77520
ctccttgcgg tagagccggt tgcgcgcgct gaggtcgagc acgaccgcgt cggccctgcc 77580
gcgcgctctg gagcgcacgc tggtgatgcc gtgcgcctcg agcaccttct cgacgtcgcg 77640
ctcgtcgatc atgaggtcgt gcgtgtacag actcagcatc tccgtgggca tgcggttgat 77700
gtcgttcacg cgcgagcact gcaggaagta gttggtcccg taggccaggc tgggcaggtg 77760
cccgacgccg agctgcaggt ccagcgcggg cgtcgagtcg aaggtgggca gcgtcacgct 77820
gagcccctcg cggatgctgc ggcgcacggc ctccaccgcg tccatggccg atttattgga 77880
cgcacagtct gttttcattt cgcggctact gcgcagtcac cttctcggcc acgatccccg 77940
cgtcgtagct gagccggtac acctcgttgc acaccacgac catctgccgc ggcacgtaca 78000
tgagcgggtt gtgcgcctcc atgtgcgcgg tggtcacgcg caccgccagc ttgtccttgc 78060
ccctggagac gttggagttc agcgcggtgg gcgagaagaa ggtgctgggc gtaaagttga 78120
actgcagcgt gcgcacgccg ggcgtcttgc cgaggatctc gccgaagacg cgcgagactg 78180
cgctgttctc cgagtacagc acctcgttgc cgaagcgcac gtccatgcgc gcgatgacgt 78240
cgatcttgtt cttgaagtcc acgcccttga ggaaggggtc ggccacgaag aggtccttgg 78300
cgcgcgcctc cggcgagcgg ttgtcgccgt tgtacacgtt gcgctggcag gtccacacgc 78360
ccacgggcac ggaggcgtcg ccgatgttca cggagtggat ggcggtcgtg aagcggatgc 78420
gggaggtcgc gcggctgtag gcccccgtga tggcggagaa cttcttggac atgttgtaca 78480
cgacggagtt cttcctggtg gcgaacacta ggatgttcgt gtgcaggaac acgcgcatgc 78540
ccacgggcac gtcgtcgatg cgcacgaaga cgtcggtgtc ctggatggac acgacgcccg 78600
acgggggcac ctcgactatc tccgcggtct cggggaagcc ctcggggtag cagttcgaga 78660
cgatcaccat gtcctccagc aggcgctcca cgaaggccat cacgaagtcg ccctcggact 78720
gctggaagcc ggggtacgat atgaagcggt tgttggcgtc gctgagcacg ggcttcatgt 78780
acacggacag ggaggtgcac gcgtgcacgt ccgtgatcac cgcggtggtg tggttgatct 78840
gctccacgcg ccgccgcggc atctcgatga aggccgggcg cgggcacagg ttcttgacca 78900
tgtagccgat gaagctcagc tccatggagt aggggaactc cttggcgagc ttggcggcgt 78960
cgaaggtctc gtcgtagacc atgacgcagg cgacggggtt cagcgtgacc gtgaccgtga 79020
ccttgctgtc gctgagcttg agcgtgctga aggtcttgtc cgcgtcaaag ggcgtcttga 79080
tgtaggcgtg cacgcaggcg gcctccttga tgacgtcgtt gggcgagctc ccggtggaga 79140
ggtcgttgag ctcgcgcgag aagcccgaga gctccatcac gcgctcgttg tccaggcagg 79200
agtcgaacag ctcctcgccg gaggtctccc agatggtgtc cgcggcggag ttcacggcca 79260
cgtggcggat gagcttgtac gcgatgtagg gcacgtagca catcttgccc acgcccttta 79320
tctcgggcag gtccacgctc agcacgaagt tgttcatggc cgagatgtac ttgtcgcgga 79380
tctcgaaggt cacggtgacc gcgtcgctgg tggtgtccac cacgccctgc gtggtgatgt 79440
actgcggcat gtacaccgtg ggcgcgcggt ggtccgtggc gaacacgctg gcgcgccgca 79500
cggcgtcgtc gccgcccacc aggctcacca cggagttatt catttattcc ctgggaaaac 79560
cagttaaata aggctcttca gagccatgcg caccgtccgg ccgtcgggct ccaggtagca 79620
gcgcccgtag acgccctccg tggcgcgcgt ctcgttgatg agcgcgcgca cgcggtcggg 79680
gtccgcgtac atctccagcg gcagcagctc gatcttgggc tcctcgcgca gcgcgacgag 79740
gtgccggatg gagcccgcga aggagtcgcg gcacaaccgc gagcagaact cgcccacggc 79800
gccgccgtcg agcgtctcca cggccagcgc ggccgtgccc acgcgctgac ggcagaacca 79860
gcacgtgccg tccgcggcgc gcagcgccag ccgctccgcg gacaccgtgt tgaagtactt 79920
cggcagcacg tactcgatgc ggcacgccgc cggcggcgcg caggccgacg cccgcggcgc 79980
ggatatgtcc acccgcgaga gcgcgatgcg cttcatgggc ggcggtggct gctatttatg 80040
tcgcccgcgg cttttcaaag gtcgagcgag cacgccgcga agcgcgcggg cgagaacacg 80100
tactcgtggc cgaactccgg gatctgcgcg gcgcgcttgc gcgcgcgcat gtgcgcgagg 80160
aagttctccc aggtgagctg gttgctgttg ttcttcgcgt agttcttcac ggtctgcgga 80220
cgcaggttgc gcgtcacgcc cgtgacctcg aagatcttgt ccaggaagaa ggagtagttg 80280
atggttttgg tgggcgtgat ctcctggcag aagaagacca gctgcttgaa tatctcgatg 80340
acctcgttga tcttctcggt gctgaggtcc agcttctcgt ttttgacctg gttgatgatc 80400
tcgaagacca gcttgtagtc cttcttgttg atcatttcgc tgtccttgag gaagctggag 80460
acgtagttgg cgtccacgtc ctcgggccgg atctggtgcc ggtccatcat cgcgcgcagg 80520
tcgcggatga cctcctccga gcactgcttg gagagcagcc gccggagcac gttccgcagg 80580
tggatgagct tgttcgacac gtggaagttg gacctcttct gcacgcggat gcccatggga 80640
aacacggtct cgcagaacag gcagaactcg tagtccgcgt cggacacgag cccgttgcgg 80700
cggcagccgc cgcacatgcg caggttcatg cttgctccag ccccagcacg cgcaggatct 80760
cgcggtccag cactttagtg tccagcgtgc gggttctaca gaactggagg aagcccgcga 80820
gcgcgcgcgc gcgccctggc tgcgagagca gcagcatgcg cgcgttctcg gggtcctcgt 80880
tgatgacgcg cgtgaggttc agcgagcacc gcgtgcagcg ccgcggcggg tcgagctcga 80940
ccgagtacgc cgcgaaccag acgttgtcgc ccatgtatta tttattaaca cagaacgtcg 81000
cacatgttgc gcgaggacat gtacgggtcg tactcctgcc cgtagatgag gatggtgcag 81060
taccgcgaga tcatgagcat ggcctcctcc atggtgagca ggtcgtcctc gaacatggcc 81120
ttgtgctgca tgtgctggct ctgcttggcg gccatcgcgg ccgcgccgtc gccgcgcagc 81180
cactcgttca gacactggcc gtcgccgccg gcgccgctct cctgcgcgaa ggtgttgcgc 81240
atggcgcgca tgagcctggc ctccctggcc gagcggctga gcacggtcat ggggtcgtag 81300
agccaggggc ctgcgtccgt gaacaggatg gtgcagtacc cgttggcgaa ggcgtccgcg 81360
ccgctgcagt tgtcgatgcc gtcgccgacc ctgtagcaca ccgcggagac cagccggtac 81420
atgatgccgt tgagcatcat gtcctgcgac acctcgatgg gaatgtcgct gatcacgggc 81480
cgcatgttcg tgaagcagtc gcccgtgctg gccatgcccc cgcgccggtt caccaggaac 81540
accagcacgc cgttcgtgat cacgggcgcg cggtcgcgct cgtagaggta gccgctcgcc 81600
gcgcacacgg cggacgccac gtccgtgcgc gagaccgcgc ccatgttctg ggcgggcatg 81660
tacagcactc gcccggcctc cgcggtgcac gagaagggct gctccccgcc cacgtggatg 81720
ggcgccgtcg atgtcgtgat catcttgctg gagtccacca ccaggtaggg caccgtgtgc 81780
atggccatgt cgcccatgcc cccgatcccc gttccgaacg acggccgcga cacgctcacg 81840
agcgtcggct tgaacgagac tatggagaag atggaggcca agatctgctc ctcgtcggtc 81900
atgatggagg cgcacgaggg gtggatgatc ttcattaggg cgttgtcgat ggactcgtcg 81960
ctctcgcagt agaagacgcc catgcggagg ttcaggatgc accgccgcag gttggtgtgc 82020
agcaccgcgc gctggatctc catggacacg gagtcgccga cgccgggcat cacgatgggc 82080
gtttcctcgg tgagcttgtt caccagcagc tggtagttgt tgggtcgcac gcggctgttg 82140
tggtggagct gcgccaggag cgagaggctg tccccgttga cgaacgcgga ctcgatggcc 82200
ggcagcttta cgccgaacag cgccatggcg atggggtgca cgaagcccac ggagtcggac 82260
gacttgaacg agaagagcag gtcgcccgag gagctcatgt ctttgaagtg cacggactgg 82320
aactgcgtgg cggagagcaa gttctggtag ctggacatgc tctgcaggtc gtcgatctcc 82380
ttcatctgct tgtttacgcg ggtcgagttc ctcccgtaga tgatcaccag cgggtgcgtc 82440
tggctcacgg atagccccga gtccgtcatg gcggcgcgca cgctgttcag cagatcgaac 82500
agctccgacc ggtctctgtt ctggatcccg acctttgcca tcacagacat gagctcctgg 82560
atggtcatgt tcttgtggtc tcggcgcgtg gaccgcaggt agtcggcgat catctcgccc 82620
tccttacgga tcttcatctg ccagtcgtgc atggaggtca tgcggtccac aggcatgagc 82680
acgctgtcgg aggacgactg cgcggcgctg ccggactggc gcgagccagg gcgcgcggac 82740
gacgggcgcg cggagctgcc gcggctggag gaggacctgg acctccgcga ggatcttcgc 82800
tgcgaagagc tgcgcacggg ccgctgggcg cgcgccccgg cggaaaccat gtcctcgcgg 82860
tttatgctga ggagcgagct gcagaccgcg cacgacagcg actgctttgg aatgtggatg 82920
tggtcgcact ccagggacat gcccgcattg tcgtagcccg ggaccaagtc gaactttgca 82980
ttaaaaaaat ctgatgcgca cgcgggcgat tccatttata ccggaagttt ttatgaggtg 83040
ccggtattat ccacgcgatc tcgcagtgtg ctgggagact ctagcgtagc cacggacccc 83100
gtgagcagac gacgcaagtc gttgatggcc gactgcgtga cggacttcgc cgtctcgatg 83160
tcgcgcgtaa ggctgagcga ctcggcgttg aggtcgcgca cgctgtccgc gatgtcggcc 83220
agctcctttt tgatgaaatc cttatcatta tcggcgttga tgactttgtc cggcactcta 83280
gactctagaa ccggtgacgc ggcgggcgcc ttgatcgtcg ggcagctgga cgccgggtac 83340
tggggcggcg gcaatgattg ctgtaggaag atgggcttag cggcaggcgc cggttttgtc 83400
ggcaagggcg gcgccggcgg gcactgtcgt gtagacggcg ggcacgccgg cgcggggcac 83460
gccgccggtg gcggacatgt cggcgcagtt gcgggtggac acgcgggcgc gggcgccggc 83520
gcgggacacg tcgcggcagg agccgggcac gcgggagccg gagctggagc cgggcacggc 83580
gcggcaggag ccgggcacgt cgcggcaggc gcagggcacg cgggagccgg agccgggcac 83640
gccggcgcag gaggacatgc cggcgcagcg gcaggacaga ccaccgctgt cgcggagcac 83700
gcggcaaccg gcgtggagca cgcggcgggc attacgttca gaggcgtcga ctggaccttg 83760
gcaccgcggg gcagtagcga tggcgctagg ggcgactgtc cggtggttgg acgctgcatg 83820
caggcagtcg cagatttcag acgggactgg taatacctgc ccgcttcctt caccgtgtac 83880
ttgtcgacgg agtctacctc ctcatctgga ggacatggct gctccggtgc gggaacgact 83940
gtttgaggac acttggtgaa cagactggag ctggtctccg atagcaccag tttagacttg 84000
gccaagtcgg aggcaaacct tcttctgaga tccatttaag ccttcaaaat tgaacgtgta 84060
cgccgaccgc taaatggaag aatcggtggc cgtcgagtac gcggacgagg acgaagatga 84120
gattgaggag tacgaggagg aggacgatga cgaggaggaa gagtctgccg agggcgccgc 84180
cgcctcctcg gtcagcgacg tagcgctctc tgccgccgag aagctggtgg cctcggaggt 84240
cccggacgac gcggctgccg cggacaccaa cgtgcgtcaa cgcgtcaccg cgcgcgtgga 84300
ggagcttaag gcgcgctaca cacggcggat gagtctattt gagctcaccg gaattgtagc 84360
agagagtttc aatcttctgt gtcgcgggcg gctgccgctc gtggcggacg ccgcagaccc 84420
ggcgctcgac aacgagctaa aagtggtggt tcgggagctc gaggagggcg tctgccccat 84480
cgtcatcgag aaaaacggcg agttcctctc gccgggcgac ttcgaccccg agtgcctgcg 84540
ctaccacctg acgtacatga ccgacctctg gaagtcccag gggcgcatgt agccgcggct 84600
acgccgactc ggcggcctcc gcgatttttt cttttatcat gtccagcagc tcgcgcacca 84660
cgatggggcg gccgcagtac gtgatgccgt tttcggatat cacgctctgt gcgatgtcca 84720
ccagcgagcc ctcgcgctcc cagtactcgc gcgcgagcac ctccttgtac aacgcgcggt 84780
ggttggccac gtaccgcacc agcgtctgga tgttcttcac gcccacgctc ttgaggtcct 84840
gcggcgagaa cttctcgcgc agcgacacga agacgtcccg gacgagcttg ccgatctcca 84900
cgttggtctt gaactcgttg tacagcacca cgtagagctt gcacacgacc gtagcgaact 84960
tcgcgggctt gagatccttg ttctggaaga ccagcatgct gctcatcacc ttcttcatga 85020
aggccaggta cttcgcgcgg tcgccctcga cgctcacgct cccgacctcg aggtcggaca 85080
cgcagcggat tccgtgctcc gcgctctccg cggagacgcg cagcagctcc tggtactcct 85140
tgagcttctg cttgtccgtc atcagcgagt tgtcgaatac cgccaccagc ttgagcacgt 85200
agttctcgtc cgagaagacc ttgttcagac acttcaccag gaagctgtag tggctctgca 85260
ggatcttcat gaccgcgttg gcgccgctgg ctccgcggac gtgcgatatc atctccatga 85320
tcttcttaga gtcgtcgatg atctcctcgg tgtcgttgcg catgttgcgg tacattgcgt 85380
tcagcgagac cagcgtctgc gcggccagga gcacgtcgcg gaacacgcgc gcgaactcgc 85440
gcttctcctc cgcgtcggtg atgctgttgt acacggactt cgccaccgcg ttcgacttca 85500
ggaaccagaa ggagagcgcc tggtagttga agtgcttcat cagcgccagc acgtccgcct 85560
cgctcatttc cggcgcaatg gggcacaccg agctctcgag cacgggcacc atgctgacga 85620
gcgtgtccac gtccgtgtcg aagtccaggc agtccacgca gagcccggtg ccgcggctca 85680
ggtgatcgcg gctgatgtcg tagaagcgct cgtagcaggt gcggaggcgg tccatgtcgg 85740
ctgcgtttta gagagacaca cactcttgaa ttatggctgc gggtagaact cctgcagcag 85800
cgccggcgca cgcgcggagt ccggctccac tcccagcttc agcgcgcagt tcacggacca 85860
ggtcttcatg aagcggtcgg gcgcgtccgt gaccacgtgc cggaagagct tcgcgaagtg 85920
gcggctcacg gcgttgggca cggtcgcgtt gcgcacgaag gccgtgaagc gcgaggtcag 85980
cttcggcgcg aagcgcttgc cgtccacgaa gaagcccgag gtggtgagcg agagcccgtt 86040
ctcctcgcgc accacgcgtc gcgcggcctt gtgcggaaac atgctcgcga ggcgcccgct 86100
cgcgtcctgg tctaggtgga tggcgtccgt ggccgcgtcc ttgcggatgc gcaccacgtc 86160
gtgcacgatc tcctggatga ggatgcgcgt ggccgcggtc tccgccagcc gcatggggaa 86220
gtagaccatg tccccggaga tgagcacgtt cccgctagcg tttacgtagc tcactatctc 86280
ggacacggtg cgcagacgca cgatcgcgcc ttcgcagcag tgcaccacgt agtacccagc 86340
ggtggcgcgc aggcgcttgt tgtccgcctc gaagtccgcc tccaacccct cgttgaagta 86400
cttgtcgaat atgatgggca ggaaggatag ttttgactcg gtgaccacct ttccgaagtt 86460
gaggatgtac gggttcagcg cgctgcggtc gacctcttcg tcgtacacgc aggacttgaa 86520
ggtgtcggtg tgcgcctggc tgcgcaggaa gcagcacgga atgcagatgc gctgcaggcg 86580
gtggaagatg gagaggaagc ccacgctgtt gtagcgcccg tcggggtcca tgcacgaaaa 86640
catgacgccg tttccgttta cgaagacctc gcgcgtctcg gacttgaaga agttgttgct 86700
gaccttggcc atgttcgcgt ccagcgactg cacgatcacg ggcttgcggt tcttggtctt 86760
ggtgttctgg cagatgcgcg accagtacac ggtctccacc ttggtgaagt ccgaggactg 86820
cttcacgttg ttgaacatca cgctgatggc cacgatcaag aacgtgaagt acttctcgat 86880
gttcgggatg tagttcttta ccttcacgga cacgtgcgac ttcgcgagga tgatcgagat 86940
gcgcttgtcc gtggagagca ggatgttgtt ggtcgccgtc tccacgaaga tgaagctcgt 87000
ttccatgtcc agcttcatct tagacgtgat ggtcgtgttc agcgacacct tgtaggtgat 87060
gtcgcccttg acgcggtcca tctttacgtc catgctctcg atgagcttcg tgaacagact 87120
cacgtcgttc accgtgagcg tcttcccgtc gctcgagatg accaggtcgc cttccgggcc 87180
ccacaccgag aggttcagcg gctcgtccac cagcaggaag cgagtccccg tcatcgacac 87240
gaagaagtcg tccgtcttcg agagcaggat gtcgaagtcg cccacctccg ctcgcttgtc 87300
cggcgactgc tgcgcgatcg cgcggagccc ggactcgcgc aggttcgtgc ggaagatgtt 87360
gttgaacttg gtctccacgt tcatgtttag gtcgaggttc gcgaactcgc ggatgagccg 87420
ctcctcgaac ttgaggatgg agtcgttggg ctcctcgaag gagccgaact ccggcgcgga 87480
ggtgtccgcc gcgcgcgcca cccagaccac caggaagttg cacgcgtccg cgtacgcgtt 87540
gtagaggatg ccgtccgtgc ggatgagcgt tttcttttgc gtgggcgaga acgggttgaa 87600
gatggtgttg tccacgtagc tgtactccag gttgttcttg tgcgagtaca cgatgatctc 87660
gtcctgcagg cccagcaggc tccccaagta ccccttgagc tgccgcacgc gcatggtcag 87720
caagatgtgt ctgcgcacgt gctcggggtc cttctggatg tactgcttcg cgaagaagta 87780
gatcggcgag gcctcgtcca cggagtcgta cagcgatagg tacagcacgc gctcgatctc 87840
ctggtggcgc cccaccagca ccaccagctg cggcgcgacg gtgtagagca tgttcgcgcg 87900
ggcgtattta tagccggcgt taaactgaaa taaaatacgc gggtcgcgag gcagcgccat 87960
gttccagccg gtgcccgaca tggccgccga ggccgacatc gacctcggcg acgtcagcgt 88020
ggacgcgacg cgcgcgggcg cgcgcgagaa gaccgtcttc ttcgcgcgca acaagcgcat 88080
gtacccgcac cgcagcaagg acgaggagcg caagctgtcg ctgggcttct tcttgcagcg 88140
gctggacttc ctcacgtcgc gcgaggtcaa cctgcagttc cggtcgctgg acgcgctgcg 88200
caccgagaac gtcatgaaga agaacaacgt gctcgtggcg ccgtacatcc tcatcgcgac 88260
gctcgcgggg cgcggtttcc gcatgacgga gaccatggtc gagctctact tccccgagct 88320
gtaccgcgag accagcaagc gcttccgctt ctgcgcgcag ataaaggtca tccaggactt 88380
cctggggttc gcccacgaca gctaccacac ttacgacttc gagacgtact tcgcgttcgt 88440
ggcgctggtg ctgcgcggcg cggactctgc ggccgaggcc ttcgacgtcc gcgccgagag 88500
cgggcttgtg cgcagcctca ccgagatcac gtaccggctc tacgtgatgc agctgcgctc 88560
cgacgccgcg cagtggagcg tgagcaccgg cgccgtagtc tcgcaggcgg tgaacaccgt 88620
gctgtcggtc gtcggcgacc tcgctgcgcg cgcggaggcc gagcggctca cgcccgtgtg 88680
cgacctcgcg cgcgagaacc cgctctcgct cgaggacctg cgcaagtacg gcccgcggct 88740
gcgctcgctg ctcacgacca tggcgcgcgc gcgatccttc aagacgaacc ggcgggacaa 88800
ggacgcgctg tcccggttct gccgactgac ggcgggccct agcccgtctg cgtgccgcgc 88860
gtcgccatag gcgtcggcgc gcgctcgccg ccggaacact cggggtcgct gaacatgtag 88920
atgagcgcga cgcctagcag caggtacatg atcatgctga tcacggtttt gaacacgacg 88980
gcggcgaacg tgttggaccg cagtcggtgc tcgcagaagt gcatgaacag gtgccgcatg 89040
aggtcgatgg ccccgttggc cacctggaaa agggcgaggc cgccgatgga cttgatcacc 89100
gtcacgtagc acggccgcat tccgacgacg ctatttactc actgtcaaaa gaaacggcgc 89160
catccgaccg gaggttgagg ttgcgcttca tgttgttcca gtacatctca ccgatgctcg 89220
agtagtacgc cgtcagccgc gatatttttt ctcgcaccag ctcgtaggcc ttctgcatct 89280
ccgcaacgcc gatctccgcg tcgcccacgt accggccgct gcggcgcacg atcagcagca 89340
gcgccttcag gttctccagc gcgatcatgt ccatgtacag cgacttcgag agctgcacga 89400
agaggttgta ccgctccagg atgctgttct tcacctcgtc cgcgatcggg actccgaaga 89460
tgcgctccgt ggtgtacacg gactgcgtga gctgcttgaa gagcgcggag atgcagcagg 89520
tcgcgcgctt gacggcgtcg agctgcttct cggagcgcgc gctcgcgatg ctcagcgcgc 89580
tgttcacgac gttgctcgtg tcgcgcacgt agcgcgtctt cagcgcggcg ttgatggcat 89640
ccgcgatctc gttgctgctc acgctcgagt cgtccgagct gcccgagacc tcgtccagca 89700
gccccgagat cgtgatgtcg ggcgagccgc cgacggtcac cagacggtcg agcaggttgc 89760
agggcatgga catgaggatg ccctcgctcg agaggcagcc ctcgtcgatc atgctctgca 89820
ggttgcgctt gaaggccgtg ttttcgggca tgaacccgtc cacgctcatg agctcgtcga 89880
ccgtgctcgc ggaaaagatg cccctcacgt tgatgcggtc cagcatgccc atgtcctgcg 89940
agcacagcac caccgactgg tcggccgtct cggcggcgtc cttggcgccg ccgtagatga 90000
tgcgcggaaa ccgccagctc gccggaaaag agaaggaggg aaaccggcac tgcgcgctcg 90060
ggcctcggta gccctgcgcg tcgcgcacgt tggtggccgt gaccatgaac tgcagcaggt 90120
cgtgcgcgga cgccatgatc ttctccacct cctccttgct gcagcagacc ttgcccaggc 90180
tgcgcgcgat gttcgttttg ctcactgagg gcgagaccgt gacggcggtg tgtcggcggc 90240
tgccgagcgt gtacgcgctc acgctaacgc ggtaccccat ggcgccgaag agcagcttca 90300
cgaagtccag gtagctctcc ttattgatgt agtgcggcgc gcccttgtct tccatcctca 90360
gcccggcgta ggccatgagc acttccttca tcgccgtctc ggggtccgag ttgcacacca 90420
gccgcagcat ctggaagaac tgcatgaagg cgcgctgcga gagcccgatg tggtggttgg 90480
gctgcgtcga ccggcgcggg aactccctgg gcgtcatggc gttgatgccc gagagcgtct 90540
ccatcacgag cgcgcccacg gtcttctggc ccatgacgcg cgggtaaaag cacacgcgga 90600
ggggctcctt gccggccgcg agcgcgtccg agagcagcga gcagtacgtg acgttgtcgt 90660
ggtcgaagag cgcgaaggtg tagcagacgg agctcatgaa gagcgagtcg gcggtgctca 90720
tggacttgaa ctccgtgtac gcgattccgt cccagaacag gctctttccg ggcgcgatca 90780
gcggggacgc gcggtcggcg cgcatcagca tggagagcag cgtcacgtag taacggatgt 90840
tggcggaaat gtctacgaac tgcatgccgg gcgaggccac gcgcagggtc gcgcccgagg 90900
tagtgagcac ctccaggctg tccatgagcg tcacgctggg gtgcagctgc gcaaggcgcg 90960
ccagctggct ctggtagaag atggacacgg cgaggctggc cacgctgccg cgtgccatgc 91020
gcaggttttg cccgttgaag gtgagctggc gcagcgagaa cacggagtcg aagtactgga 91080
agaaggtgag caggtacttg agcggcatgg tcgtcagctc ggtatccacc tgcggcgtct 91140
gtgcgagcac gattccgttc ttggccgcgg cgtcggggat gtcgtacatg gcgtccattc 91200
tggcgcggga ggcgtcggtg agcagcgcgc gcacgttgag cagcatgagc aggtcccgcg 91260
ctagcatggt cccgtcgacc agccgggcgc gaaagccgat ctcggcgggg ccggcgatgt 91320
tggggtagat caggttcagc aggtacgtgt tgtcgaagct cagcgagggg aaggagatgg 91380
gagacttcgc cgggaggccg gtggggtagc gcacgtagcc gccgcagatg cgcgcgtgcg 91440
cctcaaagct ggtcacgcga gtcttcagca ggttgcgggt gaagggcggc acgtccttga 91500
aggactgcgt gcagatcacg gggttggcgg tgtcggtcag cttgaggttg gtgggcttaa 91560
gctccgcgaa gttggggccc agcagcacgg ggacgaggtg cgagttggcg gcgctgtcga 91620
gcaggaagtt gatgccgaac tgcttcacgg cgacctcggt ttcctcgtcg ctggcgagct 91680
tctccgcgtc ctcgaggaag agcgcgtcca gcgggtgcac gtacgtgcgg ttgacgtcgt 91740
agctgggctt gaagtccgaa cacagcgtgg ggagcacggt ggagacgagc tggaacatgt 91800
attccgcgcc ctccacatgg tgcaaggcca tgtgcacgtt tggggccgtc atttatttag 91860
tattaaatga cggccgtacc ggtaaccgat attcctggag actacgggcc gacgtccttt 91920
tcggaggaca actacccgct gaacaagcac tacgagctca ccaaaggcca gctctcgatc 91980
ctgcgcacgg tcaacgacaa gctgctcgcg cgcaccgtgc agcactcgga cggggagagc 92040
gatgagagcg aaagcgagga ggacgacatc tccagtccgc tgccgccgga cgaggaggag 92100
ccggactcgt gcgtggcccg ggtcatgccg cgggacgcgg acctggcggc gccaaaaaag 92160
gccgacggct acatcattgc cgccgagcag cagcgccagc agcgcataaa cattctggta 92220
tccgatcgag aggccgtcgt ggagcgggag ccggttcaga cgtcgttcgc gcgcgtctcg 92280
gctatcccga tccacgggga cggcgcgcgc cgcaccaccg cctccttctc cgcgaccacg 92340
ccgtcgctgg gcgccgtgtt cgacgacgcc aagcgcgtgc ggctgctgga ggaggaggtc 92400
aaggagctcc gcagaaagtg cgcgacctct caggataacg gaaacctgga gaacttcacc 92460
aaggtgctgt tcggcaaggc gccgcgcgcg agcgagctga acaagcgcgt ggtcatcgtg 92520
aactacgcca cgctgaacaa cgtgacgctg tccatggagg acctcgagaa gtgctccgac 92580
gaggaagtgg accgcatgta ctcggtcatc cggcgctaca acgagacgcg gaagaagaag 92640
atcctggtca cgaacgtggt catcatcggg atcaccgtgc tcgagcacgt gctggtgaag 92700
cttggcttct cggaggtgcg cgggctcagc gccgacctct cgtcggagct catcgacgtg 92760
gagatcggcg aggactgcga gcacatcgcg gagcgcctgg ggttcgggaa cagcccggtg 92820
ctaaacgtgg cgctcttcgt ggtaaagctg ttcgtgcgga agctgaacct gatctgatca 92880
acacatgccg ccgtcgaggt ccatggcgtt catgaggttg gaggcgcggc ggcgcgcgcc 92940
ggtggaagcg gtggaggcgc tcgaggtcgt ggagcaggga gtgttgctgg aggaggcgcg 93000
gcggcgggag ctagaagcgg aactcgaggt tccgctggtg gtgctgcggc gactcgtgcc 93060
gctcgtgccg ctcctgctag tgccagtgcc agtgccgctg cggcgtgaag taccggtgcc 93120
ggacctgccg ctggagcttt tcttgcggcc gccgttaacg ctgtcgatgc cgagcaggtc 93180
ctcgcacacc tcgccgacgg ttccctgcac gtccaacttg ccgttcttga caaccccgta 93240
cacgatcttg ccgcagttgg acacagcctg gatggtggtc tcgtcgctgt caaaggcgtt 93300
cattccgccg cacccgccgt cgttgtttct tcgagaaggc gcgccgctgc ggcgactcct 93360
ggtgctgccg ctggaccgag ttccggagga cctggagccc gtggaccggc tgccggtcga 93420
cctggtgccg gtagtgcgct ttctggacga agaggaggag gcgcttccgc ggcgggtgga 93480
cgaactagcc tccagcgcac cggcgccgcc cacacaatcc acgtcggcgg cggcgcctcc 93540
gcgaatgacc tgctcgttgt tgagctgcgt caggagagat cgcagctgcg gcgcgatctt 93600
ctgcaaggtg ctcacgtagt cgtcgtagct gctctgcggg cgctgcgcca ttttttcgga 93660
cgccatttat tacgcggaat atctacgacg acgcagcact gaatcggttt ctcgcgacgg 93720
gagattccgc ggtcggcgcc ggtgcggggt tgtcaccggg cgacgaggta accagcgcgt 93780
ggaaggcgcg cacctggtcg tccgtcatct tgtcctcgaa cgaggacgcg cccgggggga 93840
gcaggtcctt gttgcgcgga acggcgggcg ccgagacgca cgaccggcgg tacatcatga 93900
tgacgatgta gcacacgatc gagatgacga tcacggtcag cagcgcgtcg aggagcccca 93960
tttattacct gtatatgccc gcgtttaccg ggcggtgagc tcaatgtcgg tgttgtttag 94020
ccgggcgtac gggacgctgc cggagcactt cctgtacatg ctgaacacga acagcccgag 94080
cagcagcacg gcgcccacta tgaagcaggt tacgcacagc gcgcgccaca cgtagtcggt 94140
gacgttgttg gtgttcttgc tgaaatccac gaaggcgaag acgcaggcgg ccgtcagcag 94200
cagcacgccg catatcagca ctccggagta gtaagagctc aaggtctcga atatgtccat 94260
ttatctgagg agaaatttaa attactgaat ggacgaagtg gaatagaaac cacgagaaca 94320
cgacggactg cagcacgaag atggtgctca gcttcgtctt catgggcatg cagaagttcg 94380
cggccagcgc catacagaag atgaacacga gcaccgccgg gtcgtagtcg gacaccattt 94440
acactacgct aaaaggcata tctcggcgcg cgacgtccac gagcaccagc acgcggacgc 94500
ccgcgggcgc gccggcggcg accgcggcga gctgcccggc cgtggggttc accagcagca 94560
gtgcgcgcgc ggttcgcggg acggggtctt cgtaggccat ggtcggcgtg gacccgggac 94620
gcagcggccg cccctgtctg tcgaagaggc cctcgggaaa cgaggtgccc ggaacggcca 94680
cgacgacggt gtcgctatct agaaacattt atggtcttgg tttccacgga tcgcctcgag 94740
tagaccgcca cgaagtagaa gatgacgccc gccgcgagcg ccgccaccag gaagggcggc 94800
acggcgggca ggttcgcgga cgcgttgtcg cgcacgccgg ggtccgggtc tgcgtagccc 94860
gcgcccacgg ccttgccgca gtcggcgatc atgtgcgcgc gcgagttctg catgaccagg 94920
ctgtccacgt cgatgcggca gcccacgtag cggcaccgcg agcgctgctc gtcctggctg 94980
aagaagagcc acttgcggtc gcgcgactgg tccgtgcact cgtgcgcgcg acagacgcgc 95040
gggcccaggt acttcccgag cgtggtgccc gcgacacacg cgcactccgg cgcggcgcgg 95100
tgcgcgtcgc agtagcgccg cagcgcggag tcgccgaagg cgaaggaggc gggccgcgcc 95160
acgcgcacga actccgagca gaagcgcgcg tccatgtgct tggcgcagag cgccgcgtag 95220
gtgtccagcg ccgcgtagcg gcccgtgcgc agccaggcca tgcactcggg cgcgtcaggc 95280
tccaccgcgc agcggctggc cataacgccg tcgcagtgcg cggtcttgta cccgttcgcg 95340
aacacggacg ggcacccggg ctccggattt gtgcagcagc gcgccatggc ggcgtccgtg 95400
ggcggcgccg aggcgccgat ctcgaacgcg cacatggtgc cctggcgcag gtacggcttc 95460
gcgatctcgg gaacgtagtc tgcgcgcagc agcgagcccg ggcggaagaa gagcgagtcg 95520
cagggcgggc ctcgcacgag ccgcgcgcgg ctcgccagct ctggcgagag gaagcgcccg 95580
cactgcccgg ggtccatggt cggcagcaga cagaaccgcg gccgtacggt cttcagcttc 95640
gggtcggaga aggtttctga ttcttccgcg aaggcgaagg tgtccgtggc gctcgtgtgt 95700
gtgacgcgca gcgcgtactc gcctggcgtc ggcgtgtcga gcacctccac cttggatacg 95760
gtgtccccca tttgaagacg ctatttacgc cgctgcctac tcggcgaaga ataggtcctc 95820
cgacttggcg cccgcgtaca ccgggcaggc gggcgcggcg gagcgagtgc gcacgatacc 95880
gcggccagtg aggcggaagg cgtagatggc gaacagcagg ccgagcacga tgtacatgaa 95940
agtggtggcg cccacagacc cggtcacgtg cgtcacgatg atggtgacga tggacatgat 96000
cgtgcacacg atggccatgc cggtgttgtt ggccgcgtag gggtgcatga tctgcatggc 96060
cgcacagtat ccgatgacca ggcacggcag cgggaggata agtgaggcaa tacctatcat 96120
tactagagcg agcacggggg tggacgtcaa ggccaataca aaaatcacaa tacctgttag 96180
tatgcggata tcctcgtact ggaggacgct gtaaggcgcg atattccctc cgggcactgg 96240
cctggggtta gccgggacta ggggggagtc ggcagtgccg gggtccttgg ggagaaaggc 96300
attctgctcc tccgggctga agagctcggc gtcctgaacg ccgccggcgg tgaactcgtc 96360
gttatagtaa ctaaagtagc tttccattta tatgttgaaa aatgtttgga ggcgtacagg 96420
tggacgacaa actctacgcg tacctaaaaa aactcgccgg acgcgggcgg ccgctgtgtc 96480
tgttccgcga caacggcgag ttcgtcgaag tcttcgcggg gtccgcgttc cgctttgtgc 96540
tgcccgtggg cctcttcgcg gacctgcgcg tgcgcacgcg cggcgtggcc ttcccgaaac 96600
tgcgcgactc cgcgcgcatg cgcggcgtgc gggtggacgc gcacacgctg ccctcgctgt 96660
accccaacca gcgcatcgtg gtggacgagg tgctcgcggc ccgcgaccag ttgctggccg 96720
cgggccgcgc cgtgtacgtg acgctgcatc tggcttgcgg cttcgggaag acgctgaccg 96780
cgtgccacct catcgccacg cacggccgcc gcgcggtggt gtgcgtgccc aaccgcatgc 96840
tggtgccgca gtggcgcgcg gccgtggcgg agctgcgggt gcccttcgcg gtctcctgtg 96900
acggcgcggc ctcgctgctg cgctcgggcg agctcgaccg cgccatggtg gccatcgtgg 96960
tcagccggca cttcgccaac gacgacttct gccgcgcggt gagccggcag tttgacgtgc 97020
tcgtgctcga cgagtcgcac acatacaacc tcatgaacaa caccgcggtc tcgcgcttct 97080
tgaccaagta cccgccgccc atgtgcttct tcctgaccgc gacgccgcgc acggccaacc 97140
gcatctactg caaccgcgtg gtgaacgtgt ccgtggtcag ccgcctcacc aaggtagtgc 97200
gcgtggtgga cgccttcttc gagccgtaca ccacgcccaa gatccgcacg ctcgagcgca 97260
gcctcgaggg accccagaac aagtaccacg tcttcaccga gaagatcctc ggcgaggacg 97320
tgcaccgcaa caagctcatc gtggacaccg tggtcgcggc catggccgcg ggcgaggcgc 97380
ggcgcgtgct cgtgctcacc aagctgcgcg aacacatggt cgggctgcac gccgcgctct 97440
gcgagcgcct cggtgcggag acggtctttc tcggcgacgc caagaacagg aagacgcccg 97500
aggtcacgcg cgcactgcgc gacaaggacc gcttcgtgct cgtgtccacg gtcttcttct 97560
cgggcacggg cctggacctg cccaacctgg acgcgctcgc ggtggccgcg gccgtgctca 97620
accgcatggt catggagcag atgatcggac gcgtgtgtcg cgagtcgcac gccaacacgc 97680
gcacgctgtt cgtgttcccg gactcctccg tgcgcgcgat ccgcgacacc gtgtctgcgt 97740
ttgcgcagcg gctcgtggcg ctggcggtgg acgggctggg cttcgtccgc gagcgcgccg 97800
ccgccggcgc gaagaacgag ccggcgctgt acagcgccat cagcgggcga gatctcgcag 97860
cggtgtaagc gcggacccgc acgccgcgca cgagagcgtg ctggagcagg cgagtcccag 97920
cgacagtgtg gacagcctgt ccacgtcctt gatgctcacc agccgcgagt tgcacgacga 97980
gcacacgggg tcgctactat catcgaccac cgtggtgacg cggcggcgtc tgcgcttttt 98040
gtttccagcg gcgacatcga ccacgcctcc cttagagccc cccttcgccc ccgccttagc 98100
tttcaccgcg ctcatctttt atttatcata aaaacacgtc tgcgtacgcg ttcgcgcaca 98160
cgtcccgcaa atccgcgcgc gcgccgcagc gcgtgaagcg cgcggcgtcc gcctccgcga 98220
tccgcgcgca cggcagcggc gcgcccttct cgtccgccat cacgcgcgca gagatcccgg 98280
tggcccccag cgcgtacgac accaccacgt cgccgacgca gcggtacacg ttgccggagc 98340
cggcgaggcg gtcgaacgcg gcgccctcct ggcgcagctt gtcgaatatg cgaggaacga 98400
ggatgttaaa aatgagaacg aaatagcaga tcagcaaaaa cagcgagatc atgacctccg 98460
agagcgattt atataccttg aaagagctaa tacgacttcg ggactcgctg cacctcgcca 98520
ccggcgccgc cgtcgagcgc tacaacgcgc tcgtggagtg ggccgcgcgc acgtactgga 98580
cggtcgcggt gctgccctcc gcgccgtgcg cctccatcga gaagtactac tgcgtgtgca 98640
aacccgactg cgcgctcgag cccggcgagt actccgtgag ccggctgcac ttcggactca 98700
cgcacgcctg ggtgcgcggc gccgccttca actcggccag cggcgccgag gtcgagccgc 98760
cagaggaggt gcgtagggcc tgcgaggcgc tcgacgccgc cttcgcggac ctcaccttcg 98820
tgcgcttctc ggtcttcggc cgcgagtgga cggtcgacga cgccgtcaca gaccactcct 98880
cgcgcgacga ggtgctcgcc gcgtgcgccg cctccggcgt gcgcgtcgcg cgcacgctgc 98940
gtgtgcgcgt gcgggcggga gagtccttcg cgcgcgcaga cttcgacgcg gtgcacgccg 99000
cgctgcgcgc ggagggcgac gtcgctcgcg gcaccgcggt ctgtctcgcg ctgcgcgggt 99060
catcgcgccg ctggatagcg gaccgcgcgc ctcgatgctt catgcgcgtg cgccgcgtgg 99120
agctcgagcc cgtggacgcg cggcaccact gcccggtgct gatctccgcg cgcggcgacc 99180
gggtgctctg ccgcggcgtg gggcacctcg cggacgcgcg cgcgcgcgag ggcgtcttcg 99240
tggccgtgcg caggtacccg gagtgtctgg tgctctgcga cgaggcggcc gccggcgcgg 99300
cggagtgctc gcgcgaggag gcgctgcggc tgctggtgcg ccgcttcggg cgcgacttcg 99360
ccgtcagcga ggagggctac gtcttccgcg tgcaggacat ggacttgcgc ggcgtgtccg 99420
cgcgactggg gctcgcgccc tgcgcgagcc tggaggagct gcgccgagcg gtggagcgcg 99480
accgcgcgct gatgaggcgg ctgcgcgcgg agggcgccgt gcgcctcgcg tgcgagtgcg 99540
tgggataccc gcgccagaac gcggtggagc tcataaataa tatgcgcttt caaataacgg 99600
aagaaggcgc ggtggcgaac tttgagctgg cgaacgcgag ctgtctcggc aacccgaccg 99660
cggagtccat cttcgcgagc ttcgcgcagt tcgtgccggt cttcaacgtg ctctcggcga 99720
tcgcgcgcgc gcagccatga tcgtggcggc cttcgacctt ggcacgcgca accccgcgcg 99780
caccgtgctg gaggtgctcg acggcacggt gcgcgtggtg gacgtggcca agctggactg 99840
gagccgcgac tgggagaagc gcgtgcaccg cgacgtgacc gccttccccg cgaacgtggt 99900
gctcgtggag cgccagtgca agatgtcgcc tttttctaag ttcatatact tcatacgcgg 99960
gctgctctac gacgggcggc gccgcacgcg cgtgctcgcg gtgccgccgg ccatgaccgg 100020
cagcacctac cggcagcgca agcgccgctc ggtgcgcacc ttcctcgcgc tcgcggagag 100080
cttcggcatc ctggacgccg tgcccgcgcg gaagaagctc gacgacgtcg cggacagctt 100140
caacatggcc atcaattacg tgctccgaac aaactgaaat acgactggaa cgaataagtc 100200
atgctggcgc tgttcgagtt cctgcggtcc gtggaggact gctaccggcg caccatcttc 100260
aacttccaca tcgcgcacag cgccgaggcg ggcgatgtct acggcgtgct gcgcgaccgc 100320
attttggcgg ccacgcgctt cgaggaggta gcgccgccag ggctcgcgga cgcgctggcc 100380
aaggtggtct actgcgacat aagcaccacc aagcacctgg tcaaccacgc ggccttcgcg 100440
gcgcgcgcgc ggccggcgcg gcgcggaggc agcctcgcgc agttcttcga cgtgcacgtg 100500
ggcgaggacg cggagagccg ccgcaccgcg gagatcttcg accgcgagcg ctcctcgctg 100560
gtctcgtacg tgaagaccac ggccaagcgc tgcaagatcg actacggcga gatcaagcgc 100620
accatccacg gcgggcggca gacctacttc tcggggcggc gctcggacga cttcctgagc 100680
accaccgtgc gcgcggaccc gagcaagccc tggatcaagt ccatctccaa gcagctgcgc 100740
gtggacatcc tgcaccacgc gatctgcacg cgcggcaaga gctccatcct gcagaccatc 100800
gagatcgtgc tcacgaaccg cacctgcgtg aagatattca aggactcgac catgcacata 100860
atcctctcca aggacgaccg cgagcgcggg ctcgcggacc tcgcggacaa gctcttcggg 100920
acctacgcga ccaccttccg cgtcatcgcg gccatcaccg gcaacgcctg cttcgcggcg 100980
gtggcggacg cggccgcgcg cgtggtcgcg ctcccggacg cggacgcgaa gctggcggcg 101040
gtgcgcgggc tcgcggagtg ctacggcgtg cgcaacttca aaatcggcat gttcaacctc 101100
accttcacgg gcgccatcga gcacacggtc ttcccctcgc tgatccccgc ggagagcaag 101160
atcaagttct tcaagggcaa gaagcttaac atcgtcgcgg tgcgctccac cgaggagggc 101220
cgcgagtgcg tggagcaggc gcaggcgctg ctcgcggcca tgcgcgagcg ctccgcgcgg 101280
ctcgcggccg cggacgtggc caccgcgagc gtggacttcc tcaaggagct gctggggcca 101340
tagtgaaata atactgattt cttaaatatg gagcaggcgc tcggatacaa gtttttgttg 101400
cccgacccca aggacgacgt ctactaccgc ccgctccact tccagtatga gtcatacgcc 101460
aacttcatca agcaccggct taaggacatc ctcacggtgc ggcgcacgct gctcaccttc 101520
aagaacggca ccgagtccat cgtgctcgag atcgacgacg tgaagatctc ggcgccggag 101580
ttctcgccca tcgtggccag catcaagggc cacagctacg aggcgctggt caccttcacg 101640
gtgaacatct accggcacgt gatgaccaag gacggcctca ccgttaccaa gatcaacagc 101700
tacgagggca ccgactcgca cctcgtcaag ctcccgctgc tcatcggcta cgggaacaag 101760
aacgcgctgg acccctccaa gttcgtggtc ccgaacgcca tcggcggcgt cttcatcaac 101820
aagcagtcca tcgagaagct cggcatcaac atgatcgaga agatcaccac ctggcccaag 101880
ttccgcgccg tgaaggccaa ctccttcacg ctctccttct cctcgatctc gcccgtgcac 101940
gtgatgcccg cgcggtaccg acactacaag atcctgctcg acgtgaacca gcccgacaac 102000
ttcgtgatct cctccgcgaa gaccttcatc accgtgaacg tgatcgtgat ggtgcagttc 102060
ctcgcggacg tcacgctcga gttcgtggcg cgcaacctct gcttcgacat gccgcccgag 102120
gccgcgcacc tggccaccgc gctcgtggag agcgcgaaga ccgtgcccgc gggcgcggac 102180
gtggccgagt acgtgaacgc gctcatcgcg gccgagcacg cgaagcagaa gtcgacgctg 102240
tccaaggagg agttccgcta cgagatgctc agcaacttcc tcccgcacat gcaggacagc 102300
gccaaccagc tcaagggcct gtacctgctc tcgctggtgc gcaagatggt cttctgcgtg 102360
ttcttcccga accggtaccc ggaccgcgac tcgctggtct gccaccgcgt gtacacctac 102420
gggcgctact tcgaggcgct ggccatggac gagctcgaga cctacatcgg gaacatccgc 102480
aacgacatcc tcgcgaacca caagaaccgc ggcacctgca ccgtgaacat ccacgtgctg 102540
accacgcccg gcttcaacca cgccttcgcg gcgctgctca gcggcaagtt ccgcaagtcc 102600
gacggcagct tccgcacgca cccgcactac tcctggatgc agagcatctc catcccgcgc 102660
agcgtgggct tctaccccga gcaggtcaag atctcgaaga tgttcaaggt gcgcatgtac 102720
caccccagcc agtacggctt cttctgcgcc tcggacgtgc ccgagcgcgg gccgcaggtc 102780
gggctcatct cgcagctctc cgtgctcgcc tccatctcga acatccgcac cgcggacttc 102840
gtcgagctca ccaagcgcgt ctgcgactac gtgcgctcct accccgcgcg cgacatcagc 102900
tacttcgaga ccgggttcgc ggtcaccgtc gagaacgcgc tcgtggcctc gctgaacccc 102960
gcgatcgtgg acgcgttcgt gctcgacctg cgccggcgca agcggctcgg cttcttcggg 103020
aaccgcgaga tcggcgtcgc gctcgtgcgc gaccgcatga acgaggtgcg catcaacttc 103080
ggcgcgggcc ggctcatccg cccgctgctc gtggtcgaga acggcgtgct cgtcatggac 103140
gcggaggcgg agcggctcga gcgcgacctc gccgcgatga ccttctcgga cgtgctgcgc 103200
gagttcccgc acgtgatcga gatcgtggac gtggagcagt tcagcttcag caacgtctgc 103260
gactccgtgc agcgcttccg cacgctgccg cccgaggagc gcgcgctctt cgacttctgc 103320
gacttcccgg ccgagttccg cgacgggtac gtggcctcct cgctcgtggg catcaaccac 103380
aactccgcgc cgcgcgccat cctcggctgc gcgcaggcca agcaggccat ctcctgcctg 103440
agcgcggacc tgcgcaacaa ggtcgacaac ggcatccacc tcatgttcgc ggagcggccc 103500
atcgtggtca gcaaggcgct ggagacctcc aagatcgcgg acaactgctt cgggcaccac 103560
gtcaccatcg cgctcatgtc cttccgcggc atgaaccagg aggacggcat catcctgaag 103620
cggcagttcg cggagcgcgg cgggctcgac atcctcacct gcaagaagta ccaggtcgag 103680
atcccgctcg agaacttcaa caaccgcgag cgcgtgcgct ccgcggcgta ctccaagatc 103740
gacgtcaacg gcgtggtgcg cctgaacgcc ttcctcgagc agggcgacgc catcgcgcgg 103800
aacgtgtcct cgcgcacgct cgacgacgac ttcgtcgccg acaaccagat cagcttcgac 103860
atcgcggagc ggtactcgga catctacgcc gcgcgcgtgg agcgcgtgca ggccgacctc 103920
accgacaagg tcaaggtgcg cgcgctgacc gtgcgcgagc gccgcgccat cctcggggac 103980
aagttcacca cgcgcaccag ccagaagggc acggtcgcgt acgtggccga cgagactgag 104040
ctgccctacg acgagaacgg gatcgcgccg gacgtgatca tcaactcgac ctccatcttc 104100
tcgcggaaga cgctctccat gctcatggag gtcatcctca ccacggccta cgggcacaag 104160
cccttcgccg aggacggctc caaccgcccg atctgcttcc ccagcaccaa cgagaccgac 104220
ttcgagacct acatcgagtt cgcgcggcgc tgctacgcgc tctcgcaccc cgaggccgcc 104280
gcggacgacc ccgagttcga gcaccgcgtc ttctgcgagc gcgtgctctt cgaccccgag 104340
accgacgagc ccttcgcggc gcgcgtcttc ttcgggccgc tgtactacct gcgtctgcgg 104400
cacctcacgc tggacaaggc cacggtgcgc tgccgcgggc gcaagaccaa gctcatccgg 104460
caggccaacg agggccgccg ccgcggcggc ggcatcaaga tcggcgagat ggagcgcgac 104520
tgcatgatct cgcacggcgc ggccttcacc gtcgccgaga tcctgcgcga ctccgaggag 104580
gacgcgcagg aggtgctcgt ctgcgagaac tgcggcgaca tcgcggcgcg gctcaacggc 104640
acgcacgtct gcatccgctg ctccaagatg agcctctcgc cggtgctcac gcgcatggac 104700
tccacgcacg tgagcaaggt cttcaccacg cagatgaacg cgcgcggcat aaagatccgc 104760
gtggagttcg agaagcagga cccctgcttc tacgggactc cgaaacggtt cagcctcgcg 104820
cccgacgagt cgctgttctc gccggaggac tgaacccgcc gtcgcgaccg cgtcgcgacg 104880
actagcttat cgttcgactg atgcgaaacg cgcggcggcg ccgcgactta gcttatctcg 104940
actgatgcga acgcgcgacc tctcgcgact ttctagcttc tcagactgat gctaccatat 105000
cgcggcgtgc tggccccacc accagggctt ctcgccgtgg ctgacgcggg gctggctgcg 105060
acgcgcgctg cagtagctgc gcgcgcccca gtcgccgcgc acgtgcgccg ggggcaggct 105120
cccgtccagc gcgtgccgcg tcacctcggc gccgggccgg cggcacgtgt gcacgtccgt 105180
cttgttggag acgagcaccg cgtactgccg catggtctct atgtgatgct ccaagtgctt 105240
gcccgccatc cggttggact cgcagcacgt ttttgcttcg gctaaggttt tttctagagg 105300
ggatagtagc ttatccacgc gctcgggcag gacgcacgcg gagccgtcga accctacttt 105360
gaacggggtc accttgatgt tcccgtcgta gcggtcccac agcatcctga ggtaggttgt 105420
accgtcgggg tctgggtctg tccacactct aagcttttcg ctacagcggc cgtcgtacgt 105480
aagacggtct ctacgctcgt agtagtttct gcttatgttg ttggggtctc catgctcgta 105540
gtagtataaa tcgtacgcgc ctggcttttt taagtcgttt tcgtcgttgc tgacgtgtat 105600
cacgtcggga taataggata tcctaactgc actacaatct atagtatttg gtctagtaag 105660
ctgttcgaga tcaccttgtt catcatgatc tactgatttg tacacggcac cgtcgtgttc 105720
cgacggacgt atgaatatgt ccatggtaaa cgatgtaccc actttggaaa acgtatccca 105780
tgcagtaaag catagtccgt ccattataaa ctcaggaaca ctcataacaa atcgaaatct 105840
gtgaagtttt tcgaacacca cttttacatg gtctttgtca cgaacatcat tgccgtttac 105900
ttcagacatg aattgaagga acgctaaaga gtttcttgtt tcttcatgaa tctttccatt 105960
atacgtccat ccagtttcta gaattctata tatgcttttt gcatcgaccc cgtaccacca 106020
gtacatggga actccgaaat atatagctgg gtttgagtac caatgggcaa gagtgcccat 106080
tgcgtttaaa aagtcttgac aaaaaaatgc agtttttctg tcgataactt gacttggact 106140
acgttcgtgg acatcgtaca tgtccataat tggttcattg gtaacggtta catgacccgt 106200
cattatcttt ttaacaatca taagatacag tttgcctaaa gtcgaaatat gtataacgtt 106260
aatttttaca tgttctccta acgtaattgc gtttttactt agccattcgt cgtctacaaa 106320
aatcttacga tacataggat ttctctctac gtatcttcta aagtatagat ttaccggtct 106380
accggcgaca ttagcgccat ctatagcagg agcaagctgt atgtatcgtc gtataatgtc 106440
tcgtataagc tttctgtctt ctctgggaat acacgacacg gaacttagag actggtgcca 106500
gtgtctttca accaaagact tgaacctagc aaccaacgcg ttgtcactct ccatttataa 106560
ttaaataatt atcccaactt cgtatgttaa tccttattac cagatagcac cgctccttcc 106620
tctccaccac gtactatcta aaggatacct gtaagggtaa tgtctggata acgggcgtgt 106680
gagccaagac gtgttatggt gtcttcccca ccaacggtcc acttctctaa ctaccggagt 106740
gctagacgtt gtcgatccca ctactgttgt ttctccatta cctgtaatct ttgaagcgca 106800
acaagtgtta gtctttgcca aatcttctaa cggcttaatt aggtcgttaa gtctgtcaat 106860
atccatgcac tgaggtgtat cgttaccagt ttccccaact ttgggaggaa cttcctgttt 106920
agtgtccaaa taacccataa acctgtctct aagcattctt ctgtacgtgc ttttgtcatt 106980
gtctatgtct cccaaaaacc tgtgatttac gcatccgttg tacgtaagtc tgtcccttcg 107040
ctctcgctcg ttatttccta cttcttctat tgtactgtaa tgttgatagt ccaagtaata 107100
gccactgttt tcatgatttc ttgtaaatat aatcggtgtt ttattattga catcgtgttg 107160
cctactgtac gtatcttcca tggatctagg aacttgtcta gaaaattgag gactagaaat 107220
acgccttcca aatcctggat gataaaccaa acgcaatgca ctacagtcga catcgtcact 107280
gtctctagtt atcccatcaa caactccttc tttgtgatgc tccactgttt taaagttaac 107340
tcctctgtat atgttgagtg ttaaaaaaat atccacattg aacgcagttc catattttgt 107400
tattttatcc cacgacgtat aacacaaacc atccataatg aattccggaa ccgatactac 107460
aaaattagta tcgaacttat caaacgaaat gtttactcgc ggttgtgctt cgtatttttt 107520
gtcatacaca tctgtcatgt attgtacaaa atctatagct cctctagcat cgggcatgct 107580
aacgtctgga aaatcatttt ttaactgttc tagtacgaac tgttgatttt ggtcatctct 107640
ccaccagtac attggcaatc ctatcacaag agacttattt ttataataat ttgctacaga 107700
agctatatgc cacatgaaat tatagcaaaa ataatccatc tgtatgttta aaaccggttt 107760
actagtctgc tgagagtagc tatccatgat agtgtttccc tcgccaatac ttcctgacat 107820
tattctgtaa acaaccatta acaaaaatct tcctaccgtt gttatgttgt caaaagttct 107880
tatgttttga gcactttcga gtaaccatat gttattttca aatatacttt tgtaaactgg 107940
atttctgtcc acataactct ttaaaaatag atttactgga aggccgcttg ggttatctcc 108000
ctgtataggc ggcgcttgct ttatgtattc gcgtaacaaa tctcttacaa cttttctagt 108060
tcttctaggt atacatgacc tattattcaa aggctttgtc cagttagcgt ttataaacgt 108120
tgtaaagtca ctgactagct tctccattta taattaaata attacagacg gcaacacagc 108180
ggttatctaa tatctgctgt atcctgtctg tacatctatt tttctgttga gatcaagaag 108240
agctttacgt agactctcca agtgtctttc tagtctgtct aaccggttac ctgtttctct 108300
gcagcaatca gttatagttt tgtaactgtc taacaagctt acgaggcgct cttccacact 108360
ttctttagtt ggagctccag ccgcgtacac tccgttggtt gaattgcctg tatcatcagg 108420
ctgagtcaat aggttttctc cgtcattttc atccatattg agtccaacga acacaaacga 108480
gtaagtgttc ctctatttaa agtattgatt ttagaaaaag gcaagcctcg ctgccctgat 108540
tcggcggcaa acacgggttg aacacgcgga agtcgctcgc ggccgtgaag atctcgtccg 108600
cgcacgcctc cacgctcgcg aagcgcccag gcgagacgcc gtcgtgcgag cggaacccga 108660
actccgaggc cgccaccgcc gcgcccttga agagcacgca gcgccacttc ttgcgcacgt 108720
cgaaggcctc gtcgttgggg tcgaacacgc gccggtccac gcgcgggccg cccgccgtgc 108780
gcgcgaactc cagcgccgcg ttcgccgcgt tgaactcgcg gatgttgtcg tagttctcgt 108840
agacggccca gagctgcagc gccacgaaca tggcggccgc cgccgcgagg gccacgcaga 108900
gcgcggacac cgcgtccatc ttttatgtgc agaattattc gttggcgcgg agctcgcgca 108960
gctccgcggc gcgcagccgc gcgaaggctg ctttgagcgc gcgcagcagc tcctcggtgt 109020
ccgcgcgcag catgtcgaag cggtggtagc tgtccaggcg cgcgcggcag ccgaagaagc 109080
gtgcgacgca cgcggtgacg atgtcgttca cgtagagcac gcccgaggcc gtgcagtaca 109140
cggagcgcgg ctcgcgcggg tccggcggca cgtccacggc gaccgcgtgc gcggccacgt 109200
cctcgagcac cttgcgctcg agcacggcga ggaagtcgcg cagctggcgg cggttgtcca 109260
gccaggcgta ggtggtcgcg aagagcgtga gccgcccgcg cggcgcgatc gcggtgtagg 109320
gcgcgtaccc gcggaactcc cgggggtgca cgaccttgac gttctcgtgc tcgcgacgga 109380
aggcctcggt gtcgagcagc gccgcgagcg cgtccacgag cttgtcggag acctccacgc 109440
ccgcgccgaa ggcgatgagc tcgatcttct gctcgctctt ggggcggaag tcgtggaagg 109500
tgtgcagcag catctcgcgg agctgcggcg gcttctcgac ggcctcgagc gcgtcgccgc 109560
ggacgaggaa gtagtcgagg tcgtgcagcg agacgtgctg cccggcggcg ctctgcacaa 109620
acttgaggaa gacgcagagg cccgcgcggc gctcgagcac gtcctcgacg tgcgcgtgga 109680
atacgtgccg cgagggcatg gcctcgatcg cggagagcca ctcctcgttg acgcaggtgg 109740
tggtgttctc cagcaccacg ccctgcgtga gcgcgggcca ctgcaggtgg aaggcgaact 109800
cgtgcttgat gagcgaggcc acggccgggt ccaggtccac ggccagcgcg gcctcgccga 109860
cgaggggagc gtccgccatc acgcggagga cgcctggccc atctcctttt tcgccttttt 109920
attcaggatc attattcttt cgttgacgag gtccatgagc atcttgatgg cggcggccgc 109980
ggccgccgcg tcgccgccgc acatctgcgc gatgcgcgtg agcatgtgca gcagcgcggc 110040
ctcgtttagg tcctcctcca tttagaggcc gtgagggcgc gcgtcgtcgc gacgagggga 110100
cgcctcccgc ggcagcgtgg tgcgcacggc gaaggcgagc agcgcgccgg cgcactgcgt 110160
gagcacacac tccgcgagcg cgacgaggag ctcggagggc gcgagcacca tttagaggcg 110220
cgcgcgggtt taattgccgc cgtcagagtc ggcatcatcg cccttgtcgc cgccgtcctt 110280
gcagtcgccc ttggtctcgg cgtcgacgat gtcggcgagc cgcgtcttca tgtgcgagaa 110340
ctgcgcgagc aggatgccgg ggtcgagaca gcgcttgacg acgctctcgt cggcgaagtc 110400
gtagcagatg cgctcctggt tctggcagaa caccgagtct tcgatgatca acaccctcct 110460
ggtcccggcc gaccgcatga tggccatggc ccggatgagc ctcttcttcg atccgcgtat 110520
ggacatggac cggagcacgt tctccacgtc ggagtcggag acgttgcagc agcagaggtg 110580
cgtgatgctg gcgcgcccgt tgacggggat gtgcttgtag gtctggcaga gcagcaccag 110640
cgacacgttg atgtgccgcc cgtagttcat gaggcccaag agtgtgggcg accgcgtctg 110700
cgtgtcgccc atatcgtcga gaatgatgag gaacttctgc ttcttcgtct gcgcgtgccg 110760
ctcgatcttg cgcttggcga ccgagaggtt gtactcgagc tcctcgtgcg tggtgacctt 110820
gtggatgtgg tccggccaca cgaagccgtc gtaggcggcg ttgtagacgg gcgtgaagag 110880
caggatgtgc ttgaagcggc gcacgagcgt gcggaagagc gagagcaggt aggcggtctt 110940
gccggagccg gagccgccga cgagcgccat cctgaagggc gcctcgatga gactctcccg 111000
cttgaagcgc acctcctgca cgacatccat cgtatattta ctgtcactaa attaccggct 111060
ccgagaaata tagaaattag agcctcctag agcacaccga ggcgcatcgg caagatggca 111120
cataacacgt tcgaaaacga tagcgagtcg gcagctaaca accagtacgt ggcgtcagtc 111180
aagcgccaga aaatgattcg gcgatacatt aagatgttct tccggttcgt tacggcgata 111240
gctatcattg tcctggctat tctagttgtg attctgtcgc tatctctaga cgaatgtctg 111300
cacagagaac accctcatga ctattcacat gtacaaaatt caacatgcga cggcattact 111360
ttaggtggtg aaaagtgtct cagacttaat ttgccagcaa cgtgggaaga tgctaataga 111420
caatgtggta atcttgggtt ttacctacca tctactggcc ttgaaaagaa atttccttgg 111480
cttgtgacct atctcgacgg aacttgggga aacactcaga actccgtatt tggaccaacc 111540
ggtgacttgc agaatgtcat aggaccgaaa gaatacaaat atttttgtgt gtccgattag 111600
atgattataa tctaataaat gggttgctgt aaggtcccta accgccagtc tataaggact 111660
ttgaaaaagg cgtcctgtcc ggtcgccagt ctcgtcacca ttctctccct agtcaccagc 111720
ctcggtgcga tagtcagata caccaatttt tttctaaaag aagcatgtga cgaaggatgg 111780
atgcccataa aaaacatatg cattttaaac acgcactttg aagccaccaa tgacgatgcc 111840
cacaggatat gtgaaaacct agacggaaag ccgccggcca tccctaaccc tactctgtta 111900
aagggtgtca cagttctcac cggcgaaaag aaattttgga tgacccatca cgaagactat 111960
actactgtgt ttgagcatat agacgatagg acgactccta aaaacacaga ctatgacagt 112020
aaaaaacaca cttgtttgat gagcgaggac ggattgatac accataactg catgatgaac 112080
gtgactgtgg tatgcatgaa ggagatgcac ggataactga aaatatactg tttgaacgca 112140
aagacgccat gtcgcgactt caaatactga cctcatttgg acaaatcttc gcacccgacg 112200
aagctcggct gcgcgagatc gcgcgtgatt tgggaatatg caccataaaa cgcgcattcg 112260
gcgacatgct gtacggcttt atagacttcg acccggtgcc cctgacccaa gtaaacatgc 112320
tcatgtccaa ctgctacttc gcggtcaacg gcaacctgct tccgtgcacg gaggacttcc 112380
ggctcagact cccggcaacg gagatctctg cggcctacct gacgagaacg ggacggacga 112440
tcctgtgcgg caaagacttc aacatagtag cgccgtcggg gttcaagccg tccatgcggc 112500
tgcgcgacct cagtcacgtg tctgcgcttg tagagatcct ggaagtctac gacgagtccg 112560
gggagtacca attcgtgctc ggccccagcg cgcagttcat gctgcggctg atggagaagg 112620
agaacgtctg tctgttcggc agcgggtggt gcatagtgga cctgcgcaag ctggacgtac 112680
ccatataatc agcatccttg tttttatcct gtctttttat cagtttttta gctagttaaa 112740
acataaatag taaagctaaa aagaggagtt ctggagtctt gcaacaacca ggatgaaggc 112800
ggtgttgttg ctggcgttac tgggagcgtt caccaacgca gcgcctttgt tagaaagcca 112860
gcgttctaac agtgaggaaa aagcaaattt ctgctcgacg cataatgatg aagtgtacgc 112920
caggttcagg cttcagatgc gcgtgggtgt acgacacagt ccgctctaca ctcccagcaa 112980
catgtgcatg ctggacatag aagactccgt tgaggacata gaagagtcca cagaaaaaga 113040
atacgcgtct acggccacgg gtgaggcggc cggagtgaac gtgtcagtgg cactagtggg 113100
agaaggcgtg agcataccgt ttagttacat aggccttgga ttcaacccgt cgcttgaaga 113160
tagctacctg tacgtcaacg tctcgtcacg agctccttgg gttaaacaga cttcggacct 113220
atccgcgaac ggcggctggg gtatcaaaca ggttctagaa aaagagttac tggccatcca 113280
aatagggtgc gacaaccaaa aatttcccga agaacccaca actacacccc cctcacctgt 113340
cactacaacg ctttcctcaa caactccaga tctgaatgaa gaaaacacag aaaatacgcc 113400
gacgaccacc ggcgccagtg tagacagaaa gcgcaatcca gctgacattg acttctcgct 113460
gctcgtggac ccccgatgcg tgacctctgt agacctgcac gtcgagctca gggacgcgtg 113520
catagactac aaacaagagt cgccgttgtc gctgaagggg aaatatggag acggcgaact 113580
agtaaaaaag gagattaaag acgtgggaaa gaatcacaat atgtgcagtc ttaacctcaa 113640
ccctggcaat tgagctgttt ttattcggca atataatagg tgattattga acattaaaca 113700
aaacttatcc cacaacgccg caacaatgga agtgctggtg atcatctcta ttatcgtcgc 113760
cgtaatatgc ttgaccggag cggtaatgta cctccttatt gaactcggct tagccgccga 113820
gcgcgctaac aaacgcgcgc gcgtgaagaa aaatatgcgc aaattagcca ctcaattggg 113880
aaatggatct gtcgactccg gcataggcat aggcccgtgc ataatgtcgc gcaccatgga 113940
ctctggaccc agtcgctggg acagcgacag tgaggatgac ggggacagcc tgtccacgac 114000
gtccaccagc ggagggggga ctctcacccg agtgtgggtt gggagcgccg ggcctatgta 114060
cgaaaacttc tgcgggaacg gcacccgcca ctcccccacc aacgaccctg gctaccactc 114120
gcgggagact ctctgcagcg gacctccccg tcaggcgccg gcgctaccgc ccaccccgaa 114180
gcccgacgag gtaacggtgg acgtggggcc cggtcccgac gaccaacacg gtccgtacga 114240
ggaacctgat cccattcccc cgcaggaacc cgagccgccg gtgcagattg aggtaaccat 114300
caacgggccc ggtggagaag gcgaggcgga aggagaattt ttctacgacg agtagccgcc 114360
aaaactgaat aactatcggg cttcgtaaac gcgcagacat gccgctgttc cggaagctca 114420
tggtttcgcg ctccctggtc aaggaatgtc tgactctgga cttccggcag ggcgagcgtc 114480
tccctacgcg atgcttcctc ccggtgcccg cggggacgac attccacaga gtctgcgaca 114540
cctcgccgct gacggacgaa gtctcccggc acgtgcagga gcccgtcatg ggcaccggac 114600
gggtccagta ctactacttc gagagcggcc agggcatgat cggcgacaac gcgggcatgg 114660
cgcgcatgct cgtgtgcacg cggtcggcgt acaacggcgg cgacgtcgtc gtgcggtcca 114720
cgcggagcag agcagacaag accgtggtcg cgccctgcca gggcatggcg ctgctgctga 114780
gccccttctg cgccttcgac atcacgccgg tcgagagcgg ctccgcgata ttcgcggagg 114840
tcatcgtcac cgcgcccagc atggactacg tcgaggcggt caccggcacg ggcgaggcgg 114900
ccgtgcggat attcaactcg caccacccgc tctggccgcg acacggctcg aacgtctgct 114960
tcgcgctgcg gttgctgcga gacgtgcgca cgggcgagcg cgtggtcgag cagatgttca 115020
tggacgggcg ctggcacacc gtgctgagga cgtcctgcgg caacaaggtc tgcgtgcccg 115080
ccgacctcgt gggccagacg aacctcgagg aggtgccctt ctgcgacgtg acgcccgaga 115140
tcatgcgccg cgcgctggcg atcgacccgc cgtacgaggc cgtggcgcac ccgcaccgct 115200
gcgtgtacgg cgccatggac gtccggtgcg cgaacgagta cctcgtgtac tgcaccttca 115260
agacggagcc gacacggcgc agcacgtcct cgccgggccc ggacagcccg ctgtcgcccg 115320
cgactccgtc gacctcgcgg gccgcggccg cgcgcgtccc cacgacgccg caggaagtgg 115380
cctcgccgac cacgaggctc ctggagacct gtctgcgcga cgccctcgac ggactctgac 115440
ccgaaggacc caccgtccac tcacattcca ctgccagaca actcaagctt tttctgcatc 115500
tacctcgcta ataattgaat tgttatagga caaacaggcg cactcgagca caatggcgtg 115560
ttttatcgaa ttgttagact ccatcttcaa ccgacgccac cgtaatttcg ggccggagga 115620
catgtacagg ccctctgacg ccccgccccc caaatcgcac acgcctcgca ctccccgcac 115680
cccgcggacc cagtgtcccg gacacccgcg gcgacaaagc tcctctccca tctacggcgc 115740
ttatgtggac tccctgccga ggaacagaaa gcggttccag aatcaacaca gttgtcccgg 115800
agattacgag cggtgtcaac tctcggacac catcagcctg gatgcgacgc tactcacggt 115860
tacagtgacg tccatctcca gcatatccag ctctagtagc tcagactcta tctctctggg 115920
gcagtgcaga ctgtccatgg tgtccgcaac atcaacctcc acctccacaa ccttctcctc 115980
ctcggaatga gcgccacact tatttttgta taatagtttg tattgaacct tagagacatc 116040
cacaaatagt taggaagcat gagtagttca agtagcgaga ccacccctaa gcccaagccc 116100
atccctgctc ctcccatgac tcaggaggag tttaacaaag aagtgaagaa acgaaaagaa 116160
cagaaaaagg aaaaatctag aaccgttgaa cgtgagtcag aaaccgtaac tgtatcttcc 116220
gacggatcag agataaaaaa gacttacgag cgcgagtctg agagaacaac cgaaacagaa 116280
aagaacaaca cgtcaaccga tgataataag cagaacaccc ctgtagagaa accagaggaa 116340
accaagcctg cttctactcc tgaaggtgtg aagccagccg agactcctgc cccgactact 116400
gacccccaac ctactacaca accacccgca gaatcaaacc ctggaagtca acccgcacct 116460
gcttcagaac caacccccgc acctgagcct gcaccggaac ccactcagcc tgcatcagta 116520
actcaacccg ctccaacacc agagccaagt ccagccccta agcctactcc ggcttctgaa 116580
ccaaccccag catctgagcc tacttctgct ccagaaccta caccatccgc agaaccaact 116640
cctcaaccaa ctgtagaaac accaccatct gctccagcac caactcccga ggcccaacca 116700
cccgccaaca gcaatcccac tactgaaact accactggta ccagcacctc ctaagtgagt 116760
acgtaagcat ttcggagtaa cgtcgtagca agcgctagtc cgccgcgagc ggttctcgca 116820
agttttttcg ggtaaaaagc gtacaccgtc gccttgtcgc ggcggtgtac gcttttttca 116880
cgcccttttt gcaaaattta aattgtaccc gcgccggctc taggaaagat ggcgtgcctc 116940
agagtgttcc tggcggtgct cgcgctgtgc gggagcgtgc actcggcgca atggatcggc 117000
gagcgcgact tctgcacggc ccacgcgcag gacgtcttcg cgcggctgca ggtgtggatg 117060
cgcattgacc ggaacgtgac cgccgcggac aacagctcgg cctgcgcgct ggcgatagag 117120
acgccgccga gcaacttcga cgcggacgtc tacgtcgccg cggccggcat aaacgtcagc 117180
gtgtccgcga tcaactgcgg cttcttcaac atgcgccagg tagagacgac gtacaacacg 117240
gcacgccggc agatgtacgt gtacatggac tcctgggacc cttgggtgat cgacgacccc 117300
cagccgctct tcagccagga gtacgaaaac gaaacgcttc cgtacctgct ggaggttctg 117360
gagctagcga ggctgtacat tcgcgtgggc tgcacggtgc ccggagagca gcccttcgag 117420
gtgatcccgg ggatcgacta cccgcacacc ggcatggagt ttctccagca cgttctacgg 117480
ccgaaccgcc ggttcgctcc ggcgaagctg cacatggacc tcgaggtgga ccaccggtgc 117540
gtgagcgccg tccacgtgaa ggcgttcctg caggacgcct gtagcgcccg caaggcgcgg 117600
acgccactct acttcgcggg gcatggctgc aaccatccag atcgccggcc aaaaaaccca 117660
gtaccgcgcc ctcagcacgt atcgtcgccg atctccagga agtgcagcat gcagacggcg 117720
cgctaagggc gctcaccgcg ctgacggcgg ccgtggtgtg cgcgatcgcc atcgcgctcg 117780
agcgcggggc ggaggccgac gccgtggacc ttatccttat aaaattttca atgatatgct 117840
agtttttatg cgaccttcct tagaaaattc ggaattcaaa aatgaaataa aacggcgttt 117900
agcacgcata ttattaatac cgaccaccat ggcaggcgtc cgcagctgcc agaagaaagt 117960
cccttctact gcgggctcca tgtcatttca acggggcaac cggagcatcc agccggcgat 118020
gtccgaggcg ttgcagaatg atttcagcta caacccgcga ccgcctccgc cgagcgcaga 118080
agagattgac ttcttctgcg tggacatgcg caaagtactg atggaaattg aggccaagcc 118140
cagcagctcc aagtaccccg atttcatcac ccggttgaca gcagcccgcc gtgcacgccg 118200
gcgcgcaagc gcaacggctt cggccgcaag gcactgaaca aaacccaggt gccgcagcag 118260
gccaagcgtg acggctactc ccgctaatgc agtccacaca cttcacacac tacatcagca 118320
ctcaagctta taatcactac acaatgaatc agcccaccac gtgcgaagca cacacataaa 118380
atcacccacc tgtcctgatc gttcccaata ctcccaatca ccgtgcttta cacgcacgtt 118440
aatcaccctt tccttccttc atgcgttcct gatcgttcct cctccttaat cacacacaca 118500
ccccgtaatt ttgtactttt gtactttaat ttgtacactt tacacactga ctttgtactg 118560
cctttgtact ttatttttgt actgaaattg gacgatactt atctttgtat tcacatccaa 118620
gttttgcaaa ttccacagcc ggtagcgaaa agtgaaatcg taccgtttta ggcttcgatc 118680
cccctcccgc gcgaagactc gccagcatgg actctcgtag gctcgctctt gccgtcgcct 118740
tcggaggcgt cctcgccagc atgacacagc gccgccgcct ggcttctctc atcgccagca 118800
tcggccaacg gctgatgggc ggcgacggca tgcgtcgcgt cgccgttcgg ttgatcgacc 118860
agctcatggc cggacccccg gacatcaacg acgaggcctt ccagcgcgag atccgcgtgg 118920
gcgagctctt ccaggcgctc caccgcgtgg tcgagcaggc acgccgagag aagtacttcg 118980
aggtctgcgg cgccggcaac gacgccgacg cgcccgtcgt cgagatggac accgcggccg 119040
cacccccgca gccccagccc gcgcccctcg tggtcacgcc gcagaacgcg ttcatgttcg 119100
tgccgcaagg cagccacgtg cacgtggacg agagcgtgga cccgttcttc ggcatgagcc 119160
cctccatctt cgggcgcgac ctcccccctc agccgcccga ggagctgctg agcgactacg 119220
acccgctcat gagccaggcc ggcgagccgc cgagcccgcg gtcgccctgc gaggccgacc 119280
tctggtgctt cgagacgctc ggcgacagcg acagcgattg agaccgcacc acaccctacc 119340
tcacccaccc cacactccac ctcacctcac cctaacaccc aacacccaac acctcaaccg 119400
gacaatgaag gagtcccaca tttcactgaa ggacgcggat gaagccgcac tcccccacat 119460
gaaggattgg caacggtcaa acatttcacc tgcaatgaag gacgatgcgc ggtcgcattg 119520
gcctgcgacc gacatcgcac acatgaagga cacaattggt ttgttaatcc ggacaatgaa 119580
ggacaaattg tttttgttaa tcaggacaat tagaacacaa tcaaattttt gtacgatcat 119640
aaaatcgata tttgatgcac atatattagt aagtatatta gactaaattc tccggggagg 119700
caagcagttg gatacggcgg ggcggggcac gacgtgcacg gagagttcgg gcgggtcccc 119760
cttcccccca cccccacgca ccacgatgcg cctaatctta gcgctcgtgg cctgcttgtt 119820
ggcggcgccg atgccgttat cgggtcgttc gacaagcact ccaaacacgt ccccctccgc 119880
actcggctcg acgagttcgg aaccaagctc ggaagacgct gtggcttcga gcacaacgac 119940
aagcacactc acaagcacta caagcacact cactatgtcc acaagtgtgg acaccactac 120000
tacctcgggc gctacaacgt ccgcaaacag cactcctgca gcgagtgtga gctcctccac 120060
acccgcaact accgaggcat cgacggcacc aacgacgccg tcgacgccga cgacagtgaa 120120
ggtaacgaag ggcaaggaag acacgaaggc gtctgcctac ctcgttttac taatcacgtt 120180
catggtcatg accacgctcg tgatggtcgt ggtcgtggtc gtggtcgtgt acaaacaggg 120240
actctgtaac tgctgctgta agtttccctg ctgcaaagag ctcaaggact acctcgacga 120300
ggaggagagc gccgggctgt acgacgcctt gacgtggagc cactcagact ccggcctccg 120360
gctcgtcgtg cgcgcggacc ccagatgatg aggatcggat aagatcggcg tgtttttccc 120420
gcccgtcgcg aacattatgc ctctaaatgc cgagaattaa ctgaaattca aacacgcttt 120480
gggactcaac tccgtgaccc acactcaacc atggctggct tcctaggcgc attcagaggc 120540
gtgtgctccg acttatggca gtcgctccgt ggacacggac accactcttc cagctgcccg 120600
cgacgacgcg ccaacagcat ggacgaccgc gaccggcgcc gacaccgcca ccgcgagatc 120660
cccaacagct cggcgtcgct gaacagcgac ccgatgccgc aacgcagtgc gggtgcgcgc 120720
cggcactacg actgccgccc ctcggaaaag agcagacact cctccgacaa gcaccactcg 120780
gcggaccgac accactcggc ggaccgacac caatcggcgg acagggacag acaccgtcgc 120840
agtcgcaaga actacgactc gcacccgtcg cgcaggaacc gcaactacga gcgggcggac 120900
taccagagac acccctcaca aacccaccca gacgcccccg cgcagacctc gacgctcaag 120960
gtgacctccc taagcaccag ctgcagcacc ctgtcccaac atcactacga gacccccgac 121020
cacatctacg acatcccgga agacagtcgc ggggcgtcgg ctccccctcg cgcggacctc 121080
gcgctccccc cgctcgccat gcccaaatcc aagccgcgtc gcacgcgccc ggcgtccatg 121140
aacgactgcc tgatgaagca ctgcggcgcc ggcagaccca acctccaaga cgacatatgc 121200
acactatgta ctgatataga gacacagctg agcgcactag agaagtctct ggagtcagag 121260
ctcaacttct atcgtcgcta catacaagac actaagacat tgctcgccac gcgagcagca 121320
aacatcggca gcaaagctct gatctacacc gacgactaca acggcagtgg cgacgtcggc 121380
gaaaaggagc actgctcgga ggagtgctgc aaagtggagg aagttctgtg agaaagtgcg 121440
tttttctgta atgtgaaata agatagcctt atgtgtgcac agacatggcg aacaggctcg 121500
tgtttctcga ccccgagacc ctagccgagg ccgacggcat ccccggctat ggggtgttcg 121560
agcccggcaa gaagaaatgc atcttcacaa agatccgcac cagcgtcgca ctcgcgtgcc 121620
ggtacgccgt ctcggacggc ggcctcatcg acgagttcgt catggctaca tacgggacca 121680
gacgcgcgtg ccggctcgtc cggcacctga cgataggcgc ggagggcgtg atgacccggc 121740
ccgccagcaa ctgcgcgccg cacatggtgc tcatctgcct cagaggcgtg gccgccgtgt 121800
ccagcgagga catgggcttc ggtcgctgca tcatggagcg cggcaccatg ttcatggtca 121860
agtccgcgca cagcgccgtc gtctgcggca accccgcctg cgagctgctc gtcctcttct 121920
acgactactt cacccccatc ccccggccgc tctccggaga cgaggtgctg ttcacccgcg 121980
acctcgcgca cgtggactac gcccccgagt cggcggtcgt cttcaagatg gattacaacc 122040
tcgagaccga cgtggccacg ctgtttgtcg gggggtacat attccgcgcc aagggcctga 122100
tgatggagac gcgcgaacaa gtgggcgacg agtgcgactg ctgccgccac agctcgccgg 122160
tgctcgtcat ggatcgcgag aagatgatgt cgtcgctgcg catgatcccc agcatcgtgc 122220
ccggccagcg ggagatttgg cttcgcgagc gcggctgggc cgtcctcgag acggacgccc 122280
gcggacactg cgagcccggc gtcctgaggc tggcgctcgc cggcctgcgg ctgttcgcag 122340
gatgcctgcg ctccgtcgtg gggcggcgcg agctgtcgct gttctgctac ggcgtcgctc 122400
ccaagttcgg cggggagttc gaggacgcgc cgcgccccat ggagatcgac ggttagttgt 122460
ttttatccct gtacatacgc cgcaaactga aactttaggg caccgcgtaa tagtgcacga 122520
acgcccagtg gaccgcttcc gcagccatgg aaaacaacga cggcaacgaa cgcaacaacg 122580
aacacccgca cgttcgagaa ttcaaggagg cgtccctgta cgggtttctg gtggcggccg 122640
cggacgtgac cgtcgaagac gtgcaccggt accttcagtt cggcgcggac gtgaactaca 122700
ggggcgcgta cctgtgcacg ccgctgcacg cgtacctgca gtccggctgc gaaaagcgcc 122760
tagacgtcgt ggacgcgctg ctggacgccg gcgcagacat caacgccaag gagatctgcg 122820
gtctcacgcc cgtgcacctg tacgcgagct acgcggacgt ggacgtagag ttcatgcgcg 122880
ggctcatcga gcgcggcgcg agcgtgtgcg gcgagagctc ggtcacgggc tgcctgtact 122940
cgtacctgta cacacacagc gtggacggcg gcgcgcgcct ggacgtggtc gagctgctcg 123000
tgcaggcggg cgcggacgtg aacgtccgcg gcgaggcgcg caagacgccg ctgcacgtgc 123060
actgcgcggg cttcgaggtg gattcggaca tcgtggatct gctgctgcgc gcgggcgcgg 123120
accccgaggc gctcgacgaa cacgggctca cgcccgcgga cgtgctcgtg aagtccgtgg 123180
gcgccaacgt ggagacgctg cggctcttcc tcgacgcggg cgtgagcgtg gccacgtcgc 123240
gcgacgcgcg cggacgcacg ccgctgcacc accacgcaga ctccttccgg gcgagtgcgg 123300
gcatcgtgcg cgaactgctc gccgccggct gcgacgcggc ggccgccgac gacctcggaa 123360
acacgcccct gcacagcctc gccaccttct gctcgtgccg gcgctcggtg ctcgaccagc 123420
tcatcgccgg cggcgcggac atcaacgccc gcaaccacta cggccacacc tgtctgtact 123480
acgcgtccat ctacaacccc tccgtctgct cgcggctcat cgccgcgggt gcggacgtga 123540
ccgcgcgcac gccggacgga cgcacgccgc tctcgggcat gatcatgcgc aagcacacgc 123600
gcgccgtgcg cgccgccctg gcgacgcggc ctcccgcgga cgccgtcgcc gcgtcgctgg 123660
acgtcgcagt acagcccgag cccacggacg ccactcgcgc gtgcgtgcgg tacgtggtgc 123720
tctgcggcgg cacgctctcg gcgcgcgtgc ggtcgcgaca cgcggacttc gtgcgagagt 123780
gcgaaagcga ggtggtcgtg ctcagaacca ccgtggtggg gctgcccggc acctcgctgc 123840
tggacatcgt gcgtgcggcg cagccgccgc cggtactgct ctccccgcgc gtgcaccacg 123900
tgctgcagaa gctgtgcgtg tacgcggagt tggtggacgc gcggctgcgc gagatgcggc 123960
acaagaccaa cctcgtggac gcggtgtcgc ggctcgtgtg tccgtgcgcg ctgccgccgg 124020
aggtggtgcg cggcatcctc gtgcacgtgc cgatagacag cctgcggcac acgttgaccc 124080
tcggcgtggc gcaggcctcg cgtttccttc cctcgcataa atgaaatatt attttttgtg 124140
gtagaccgga tctccccgat ggaccccgcc ggacaacgac tgcgcgcgcc agggccgtgg 124200
cgcctgaacc cgccgaccgc ggccgcgctg gaaagcgcgc tgctgcggcc cgcggcgtcg 124260
gcgggcgccg accgctgcgc gaacgcgcac gtggaccgcc gcaacatggg cgtcggcgag 124320
ggccgcgagg tgcccgcgga cgtcgagggg ctcatgaccg agatccacct gcggtacgga 124380
atgacgcgcg tccaccggaa cgttcacttc gtgcagttct ggcacggcga gcacgtgcgc 124440
cggcgccccg cgcgacacgt gttcacggtc tggatctgcc tcagcggcga ggtgcgcatc 124500
tacgcagagt gctgccaggc ggggcacggc ttcgtgctct gccgacagat ggcggcaggg 124560
tacatgttcg tgaccgaacc cacggactcg gtcacggtct cggtgccgca ccgactgcgc 124620
aactcgcggt cgccggtgtg gctggcggcg gtcttcgcca cgcggcactt cgagccgctg 124680
ccgccgccca tgtacgccgt gcccgggcac gtggtgctcg cgcgcagcgc ctccatgctc 124740
tgcgactgct ggccgtcgga cccgcggcgc cgcaacgtga tcttctacat gcggctgtcg 124800
ggcgcgatgg tgcgcgtggt cgtgccgggc gcggagctcg agatcgagtg cacctcgggg 124860
ttccggccgg accacttctc catcaacgac gagtgcgtgt gctgcgagcg tccgcacgtc 124920
gcgcgaaccg cggtgtggac gctggcggag atttgccgcg gcgccacggt ggtgctcgcg 124980
ccgccactgc cccgcgaccg cgccgcgggg ctgctcgcgg agatccgcct ggcctcgctg 125040
cgatgggtgc gcgtgcgtgc ggtccgcagc ggcagagaaa gcgtgggccc gttcccctcg 125100
gtggtgtggg cggcggtctt ctccgccgtt cggctcttcc tggacggaac cgtgcctgcc 125160
ttcccggcgt gtgtggagaa tggacgcgcg gcgtacggca tggtgtacgt gcccccggag 125220
gagccgcgga tggacgggct ctgtgtgttc ccgacgcccg ccgagccggc ggcgctcttc 125280
gtccgcggag accaggtgct tgaggccggc gcggccgccg ccataatcgc ggccgctgag 125340
aagcgcgtcc aggccgccaa tgggtctcct gctgccgcgg aggaggacat aggtgcggcg 125400
gccgatgccg ccgcagagag cgtggagcag gaccagcgcg tcgagttcga ccttgggcct 125460
gggcctgacc ccagccaaga agcgcccgcg gacgcgcagc gtgccgattc ggacgacgac 125520
accggctccg agaccgagac cggcgacgag agtgtgggcg gcgaggatga cagcgactcc 125580
tcctcctctt actcggtgat gtcggacgac gaaaacgaca gcggcgacga gggctggggc 125640
gactctagcg actccggcat cgaggacgac gacggcggtg tcggccaggc cgccgaggaa 125700
gaagaggagg aagagcgcga cgtcctcggc gcagcggccc agatgctcgg agactgaccg 125760
gtggtgaaaa cataaaaata aactgttcaa cacttgtact ccgggcacca acactactat 125820
ccatacccac cctccctcca cacactacaa tggcaaacag agaagagatt gacgcctccg 125880
ccgtcatggc tgcctacctc gcgagagagt acgcggcggc tgtagaagaa cagctgacgc 125940
cgcgcgagcg cgatgcgctc gaagcccttc gcgtttccgg cgaggaggtc cggtcgccgc 126000
tgctgcaaga actctcgaac gcgggcgagc accgcgccaa ccccgaaaac tcgcacatcc 126060
ccgccgccct cgtctccgcg cttctcgaag cccccacctc ccccggccgc atggtcactg 126120
cgattgagct ctgcgcgcag atgggccggg tatggacgcg cggccgccag ctcgtcgaat 126180
tcatgcggct cgtgtacgtg ctcctagacc gtctgccgcc cacggccgac gaggacctca 126240
gcacctggct gcaggccgtc gcgcgcgtgc acggcacgcg gcgccgcctg caccgcgttc 126300
tcggcgtcgg ggccgtcatg gcaggcgtcg gtatgctgct gctcggcgtg cgcgtgttgc 126360
ggcgcacata actttttatc tcggctcaaa ctgaaatacg acattggact acgaaaccta 126420
tgattttgct cacggccgcg cgagatagga taataaataa cctttgagca actaacatgg 126480
ccgatgagag agaggccgac ggcgcgctgt tccggtacct ggagagcgag gaccgtccgg 126540
acgtggagca catgcgccgg ctgctggacg agggtgcgga cgtgaactac gcgggcccgc 126600
gcgggtacgc gccgctgcac atgctcatgc gcggcaaccc gctagacccc gacgcggtgc 126660
gactgctgct cgccgcgggc gcggacgtga acgcgacatc gctctgcggg ttcacgccgc 126720
tgcactccta catgtgcttc gggaccgtga cgccagacac gctgcgtgcg ctcatgcgcc 126780
acggcgcgag cgtcagcgac ctcgagcgca acatcaacgc gctgatcgag tacttcaacc 126840
gcgacggctg catgggcggc gcggaggcga ccgtgatcgc actgctggtg gagcacggcg 126900
cgcacgtgaa cgccaaagac gaccttggac gaacgccgct gcacatctac ctgtccggct 126960
tcttcgtgtc ggcaccggtg gcgctcgcgc tgatcgcgct cggcgcgaac ccgaacgcca 127020
cggacgcgta cgggcgcacg ccactgcacg ccttcctgcg ctcccgcgac gtggaccccg 127080
ctgtgctgaa gacgctcatc gccgcgggcg cagacccgct cgcgcgcgac atcatccggc 127140
gcacggcgct gcactaccac tgcgagtcct tcaagacgcg cgctagtgtt atagagacgc 127200
tggtggccgc cggctgcgac cccgcgagca cagacctgct cgacaacacg gcgctgcaca 127260
gcatggccat gggcagctcc tgccgcgcct cgctgatccg cccgctgctg gccgcgggcg 127320
tgtccgtgaa cgcgcgcaac gcgcggctgc agacgccgct gcacctcgcg gccgtgttca 127380
acccgccggc ctgcgcgcgg ctgctggccg cgggcgcgga ccccgcgctc gcggacctgg 127440
acgagacaac gccgctgctg agcatggtgc ggcacaactg cgcacgcgcg ctgcgcacgg 127500
cgctgccctt ggcgccggac gcgctggtgg ccggcgcggt gaaccgcgtg aacgcgcgca 127560
cgccgagcgc ggccacgcga gagtgcgtga tggcgctggc gctgcgcggc gcgctggacc 127620
tgctgagcgc ggagagcgtt gccacccacg cggccgcgat ccgcgcctgc gaggcggagg 127680
tcgcgctgct gcggcgcacg cgcctgggcg cgccgccgac gacgctcttc gcgctgctga 127740
caggacgacc gaacacgctg gtttccgcga aggcggcgcg acgcgcgatg gcggacgtgt 127800
gtgtctaccg cgcggcgctg gccgcgcgcg tggagcgcgt gcgccgcaag tcctcgctgg 127860
tcgagcgcct caccgccatg gtgtgtccgt gcgctctgcc gccagagcta gtgacgcgca 127920
tcctcgcgct cctgaccgtg gaggaactcg cttgcgcaat gcgcaaataa taatgaacta 127980
taactaggct tattagaggc actatttgtg cagagtcgtt agttatagtt agtgtactta 128040
caattggaat gtcgaagaac aaaattctgg tgtgttttgt aattattctt acttatacat 128100
tatacacaga tgcgtattgt gttgagtatg aggaaagtga ggaagataaa caacagtgcg 128160
gtagtagtag taattttcct gcgagtttac cgcacatgct tagagaactc agggcagcgt 128220
tcggaaaggt aaaaactttc ttccagatga aagaccaact gaacagtatg ctactcacac 128280
agtcgctcct cgacgacttc aaaggctacc tcgggtgtca ggcactttct gagatgatac 128340
agttttactt ggaagaggtg atgccgcagg cggaaaatca cgggccggac atcaaagagc 128400
acgttaactc gctgggagaa aaactcaaaa cgctgcgtct tcgactgcgt cgctgccacc 128460
gcttcctgcc gtgtgagaac aagagtaagg ccgtggagca agtcaaacgt gtgttcaaca 128520
tgctgcagga acgaggtgtt tacaaggcca tgagcgagtt cgacatattc atcaactaca 128580
tagaatcata catgactact aaaatgtaaa aatgtataca acttttagtt atcgttcgga 128640
ttctcgtatc gttctgcata ctatgtatat aaaatgtata ttaacatagt tacagttaca 128700
gttacagcta tatttttatg ctcacaagat gctatataat tgaaaggaaa ttgttcactc 128760
tctgtcaggg cgccatggac tttctaggcg ccgcgcttca cgactacgtt gccgatgcgc 128820
ccaaggtctg cgccgaggag gtgcggcggc tgctggccgc aggcgcctct gtggagtacg 128880
cgggcgagtt cgggaagacc gcgctgcacc agtacatggg ccgttccggc gcggaccccg 128940
ccgtcgtgcg cgcgctgctg gacgccggcg cgcgcgtgga cctcccggag acctgctgcg 129000
gctgcacgcc cgtgcacctc tgcctcatgg ccgccaatat cgacgtggag gttctccgca 129060
tgctcgtcca cgagggccgc gtcgaggact gcggccgcgc cgagctcgcc tccgtggtgc 129120
tcaaggagtt cgtggtgaac cgcgccttcg acgagaacgt caccgagcga gtgatgcgcg 129180
ttcttgtggc cgcgggcgcg gacgtgaacg ccgccagcgt ggtcgaccgc acgccgctgc 129240
acgtctgcct cacgggcatg tccacgcacc cgggcaccat cgccgcgctg ctgcgcttcg 129300
gcgcggacgt gaacgccgtg gacctctgcg gcatgtcgcc gctggcggtg ctcgtgcgct 129360
cgcgcgcggc gaccgcagag ctggtgcgca tgctgctcga cgcgggcgca gacgcacacg 129420
ctgtcgacag tcgcctggac tcgctgctgc accagcactt tcagtccgcg cgcccgcggc 129480
cggaggtggt gcgcgagctc atccgccacg gctgctcgcc gcgggcgcgg aaccgaatcg 129540
gcaacacgcc gctgcacgag gccgcaaaac actcctcctg caaacactcg ctggtggggc 129600
cgctgctggc tgccggcgcg agcgtggacg cgcgaaataa cacgggcagg acgccgctcc 129660
acttggcggt ggcgtccaac ccgcgcgcgt gccgccggct gatcgcgctt ggggcggacg 129720
tggtcgcgcg cagttacgcg ggcgtcacgc cgctggcgca gctgatcgcg gacaataact 129780
ccgcgctggt gaccgcggcg ctgaacacgc agcccgagcc gcgggccgtg gcagagtcgc 129840
tgcgagcgac cacgcccgtc ggcgagacag cgtgctcgcg gctctgtgtg gcgtacgtgg 129900
tggcgcgcgc gccgagcgag gtcctcggcg agcccgagcg cgccctgcac gcggccttcg 129960
tggcggagtg cttagcggag gtagcggcca tacacgccgt gcgctgcggc acacctccgg 130020
tctcgctgct ggagatcctg gtggccgcgc gcccgccgcg gagcctgctc tcgcgccgcg 130080
cgtggcggct ggccagccgg acgacagttt accgcgcgcc gctccgtgca cgcatcgcgg 130140
ccatgcgcca tcgctcgcga ctggtggagc gcgcgctgcg cacgctgcgc ggctgcgtgc 130200
tcccgcgcga ggtgctggag cgcgtgctgc ggtgtctgtc cacacaggac ctgcgggcct 130260
ccggactggc cgagtagctt tttctgagat aagtgaataa acatggtggg attcgatcgc 130320
gccgccaacg ccacgccatg gacgccgccg agatggagga tctcgacatc aacgcggagt 130380
cggcgctgta cgactacttc atcctgaacg cggacagagc ccgcgtgggc gaggtggtta 130440
tgcttctcgc acagggcgcg gaaataaact acgcggacag cttcgacaag acgccgctgc 130500
acctgtactt gcacacgcga cacccgcgct cggacgtgat tctggcgctg atggaggcgg 130560
gcgcggtcgt ggacacgccg gagcgctgct gcggcgcgac cgcggcgcac ctgtacatcc 130620
tcaacgcggc caaggtcgac ctgtcggtgc tggaggccat gctgacctgg ggcgtgcgcc 130680
agaacgacca gcactcggag cggctgctct cgagcttgtt gcgcgagtac gtggtgaccc 130740
gcgcctactc ggatcagacc gagccgatca tggacttgct catcggcatg ggcgccgacg 130800
tggacatgcc ggtcggcgtg agtcgcacgg cgctgcacgc ctgccttacg ggcctgaacg 130860
cgaacccgtg catgattcgc gcgctgcttc ggcgcggcgc cagcgtgacc gcaaaagaca 130920
cctacgagat gacgccgctg gcggtgctgc tgaagtccgc gagcgcgacg ccggagctcg 130980
tgcgcatcct cgtggaggca ggctccgacg tgagcgccac cgacttccgc ctcaacggca 131040
tgctgcacca gcacgcgcag tccacgcgcc cgcgcgcgag cgtcatgcgc gagctcatcc 131100
ggctggggtg cagcccagcg gccaaaaaca tgtttgggaa cacgccgatg cacatgctgg 131160
ccatggaaag ctcctgccgc cgctcactga tcctcccgct gctggaggca gggctttccg 131220
tgaacgagga gaacccgcac tacggcaccg tgcctctgca cgtggcctcg gggtacgaca 131280
acacgcaggg ctgcctcaag ctcctccggc atggaggaga ccccaccgtc gtgtcggccg 131340
ccggacgcac gccgctctcg aacatgctcg tcaaacgcaa ccacgtggcg gtcgccggcg 131400
cgctgtcgac gcacccgagc gcggcagtag tcgtgcaggc tctcgagcag gctctcgaga 131460
acgtgctgaa cgccgggccc agcgaggcct cgcggctcgc cgtggccttt gtggtggcgc 131520
gcgccggcgc atccgcgcta ccggaggccg tgcgccgtct gcacgagggc tttgtcgccg 131580
actgcgagcg cgaagtcgag ctgctttccc gcaccatgct cggcacaccg gccgtgagcg 131640
cgctggtcgt gctggtcagc aaggaggtct ttggcactgt tatctcctcg cgtgcgctgc 131700
gcgtcgtgcg ggaggtccgc gtgtacgcaa ggccgctccg cgaggcgctc ataaatctgc 131760
gccacaaatg ccgcttagtt tccagcctta aaaggcaggt gggaccttgc tcgctgcccg 131820
gcgaactggt ggagcgcgtg ctcgcgaccg tgccactgac cgacttgcgc cgctcgtgcg 131880
gccgccgcgc gcccgagtaa ctgcccgtcc cgttgctacg cgactcgaga ctgcccgctg 131940
tttttctttc cccgtttctt cttattagga gttgttgccc gcctccatga tcctcgcacg 132000
cgccggcggg caacctcgca cgcccgcggc ggccgcggcc gccgccgagg acggcgagca 132060
cagtgatcgc cggaagcgca agcgcaagac gcccaactgc gaagacgccg acaactccga 132120
cgacgagcta gcgcagacgc cgtgcgaccg cgagtggccg gactgtcgcg cgagctcgat 132180
cacgagctcc gactcggtct ctctcggcga cgagatctac ctgcgatacg tggcctcgca 132240
ggtggacttc gcgcagacct gggccccgcc agtgcggctg ctgcgcttct tcgggaactt 132300
ctcgaaggaa acgctcaacc gcatgtcgcg gcgcgggtac gtgaaccgct cctacttcca 132360
gatggcgcac gcgcgcttct cgcccaccaa cgacgacatg taccacatgg ccacgggcgg 132420
gtacggcatc gtgttccgct tcgaccgcta cgtggttaag tacgtcttcg agcaccgcaa 132480
cggcatgtcc gagatggacg cctctacgga gtacacggtg ccgcggttcc tgcgcaataa 132540
cctcaagggc gacgagcgcg agttcgtggt ctgcgcgctg gccatggggc tgaactaccg 132600
gctgggcttc ctgcactcgc tgtaccggcg cgtgctgcac acgctgctgc tgctcatgcg 132660
cgtggaggaa ggccagcggc cctcggtgga gatgtccaag aagccgctgc tgcgctggtt 132720
cgaggcgcgc aaggacagcg agtccttcgt gcgcctgatc tcgtacttct acccctcggc 132780
cgtgcagagc aacgtgaacc tgatcaacaa cttccaccac ctggtgcact tcttcgagca 132840
cgagaagcgc gcgcggtacg tgttcgaccg cggggccgtg atcgtgttcc ctctggcgcg 132900
cgggtccgcg gactcgatct cgccggaggc ggcggcggcg ctgggcttcg cgccgcactc 132960
ggagttcctc aagttcgtgt tcctgcagat cgcgctgctg tacctgaaga tctacgagct 133020
cccgggctgc acgaacttcc tgcacgtgga cctgaagccc gacaacgtgc tcatcttcga 133080
cagtgcgcgc gcgctcagcg tgaccgcggc cggcgcgact ttccgcttcg aggagcccgt 133140
gcgcgcggcg ctgaacgact tcgacttcgc gcgcgtggcc accatcgaga accgcaagat 133200
cgcgggcagc gtccgcgtgc cgcagaactg gtactacgac ttccacttct tcgcgcacac 133260
gctgctgcgc gcgtacccgc acatcgccgc ggaggacccg ggcttccacg cgctgctctc 133320
ggagctcacg gtctcgtgct cgcgcgggac ctgcgaccgc ttccggctgc gcgtgtcctc 133380
gccgcacccc atcgagcacc tcgcgcggct ggtgcgccgc gacgtcttct cccgctggat 133440
aaatgccgcc gcggacgccc ccgacgccgc cgcactctcc tgagcccacg cccgcggcgc 133500
cgggctcgct gtacgacgtc ttcctcgcgc gcttcctgcg ccggctggcc gcgcgcgcgg 133560
cgccggcctc ggccgcctgc gccgtgcgcg tgggtgcggt gcgcggccgc ctgcggaact 133620
gcgagctagt ggtgctgaac cgctgccacg cggacgcggc cggcgcgctc gcgctagcct 133680
ccgcggcgct cgccgagacg ctggcggagc tcccgcgcgc ggacaagctc gccgtcgcgc 133740
tcgagctggg cgtggacccc gagcacccgg agctgacgcc ggaccccgcc tgcgcaggcg 133800
agagcgcact cgcacagaac atcgacatcc agacgctgga cctgggcgac tgcggagacc 133860
ccaaaggccg ccgactgcgc gtggcgctgg tgaacagcgg ccacgcggcc gcgaactgcg 133920
cgctcgcgcg cgtggcgacc gcgctgacgc gccgcgtgcc cgcgagccgg cacggcctcg 133980
cggagggcgg cacgccgccg tggacgctgc tgctggcggt ggccgcggtg acggtgctcg 134040
gcgtggtggc ggtttcactg ctgcggcgcg cgctgcgggt acgctaccgc ttcgcgcggc 134100
cggccgcgct gcgcgcgtag ccgcgcaaaa tgtaaattat aacgcccaac ttttaagggt 134160
gaggcgccat gaagttgctc gtcggcatac tagtagccgt gtgcttgcac cagtatctgc 134220
tgaacgcgga cagcaacacg aaaggatggt ccgaagtgct gaaaggcagc gagtgcaagc 134280
ctaggccgat tgttgttcct gtaagcgaga cgcacccaga gctgacttct cagcggttca 134340
acccgccgtg tgtcacgttg atgcgatgcg gcgggtgctg caacgacgag agcttggaat 134400
gcgtccccac ggaagaagta aacgtgacga tggaactcct gggggcgtcg ggctccggta 134460
gtaacgggat gcaacgtctg agcttcgtag agcataagaa atgcgattgt agaccacgat 134520
tcacaaccac gccaccgacg accacaaggc cgcccagaag acgccgctag aactttttat 134580
ggaccgcaga tccaaacgat gatgcgatca ggtcatgcgg aagaaggcgc cacggagcaa 134640
agtgaaaaag gaccgcctag cagtcgagac cctcccgccg cagccgcgga caccccacac 134700
ccgccttcca cccgccagac gccaacaccg cagccaacaa gcatgcaccc ctcgccgcgc 134760
aggctgctcg gcgcgctcgc gctggtggcg ctgggcttcc tcctcggcgg gctcttccgc 134820
cccgcggcgc cgccgctgcc ggccgccctc gtggaggcgg gccccgtccg cgcgaacggc 134880
tccgcctcgg tgacctgcct gaccgtcggc ggcgacgggc ggcacatggc ggtggtcgcg 134940
cacggcggcg ggacgctctc gccggtgtac ccgctcgccg ccggcatgca cgcgaccttc 135000
gcctcgctgc gcaagggcgc gctgctgctg aacgtcgcga ccgtgcacat ctacgacgtg 135060
cgcgcgctcg ggccggagtt cgagctgacc tgcgtcgcgg tggcgggcgg ctacaacgcg 135120
gcctgggcgg ccgcgcggcc cgcggccgag tggcgccgcc agctggcgcg gatgcaccgc 135180
tcggagctgt gaccctctcc ctcccggtct cccatccgtt tttgtaatcg gccttagtag 135240
attagaccag catcccgcgc ccttgtccgc cgcccttcgc tcgctcacga gcgaatcagt 135300
caattgatta tttttatcgc ccgcccgctc actccggtaa gggaacgcgg ttaacccact 135360
cacgagaaca agcgaccgcc actcacttga ggtaagggaa cggttacggt caactcactc 135420
acgagaacaa gttgactcac tcctcgaggt agagaacgag agaacaagtg accgtactca 135480
ctcacgagaa caagttgacg caccgctcac cgaggaaggg aacagagaac aagtaacagt 135540
aaccgttacc tcactcgcca ctcctcggaa taatagaacg agagaacgag agaacgagtt 135600
aaccgttgct cactcgctca ctcggtgtga gagaacaagt aacgttgctc actcgctcac 135660
tcggtgtgag agaacaagag aacgagtagc tgttgctaac tcaatcaccc ctcggagtaa 135720
gagaacaaga gcagtcaact acccactcag tcttggatga gaggcagagg acgagttgac 135780
gagttgaaca gttaatcctc actcactcag agcgagagag cgagagagtg gaggacgagt 135840
taacaagtca atcctcactc agagtgagag agtgagagag tggaggacga gttaatggtt 135900
aacagttatc accactcaga gtgagagcgg aggacgagtc aaccactcgc tcgcccactc 135960
cgagttagag agggaaccag tgcgagttaa cgcgcacacg agcgagagaa cgtaaactcg 136020
ctcgcgcgct cgctcggcta accgtcggcc tctcccaaaa ctcttcgtaa aactttcccg 136080
atgacagttc accctccaaa actttgtaaa actaaactgt tcggaggtcg gtctgctgcc 136140
tctctaactc tccgtaaaac gtttgtaaac tgtcggaggt cggtgacccg ctcaaccgtc 136200
cgcgaaaact tttcgcaggc agtgtctgcc tctctcggac tctccgcaaa cactttcgcg 136260
gaacctcgga gggtggtcga cctctctcca aactcttgca aaactttttc gcggaaccgt 136320
tggaggccag tcctccctcc aaactctttg taaaatcttt tcgaggccag tcctcctctc 136380
caaaacgttc cgcaaaatct ttgggaggtc ggcctctcct ctccagaacg ttccgtaaaa 136440
ctcttggagg ccgcccgcgg cacgcgaggc ggaggatccg gagggtgtcg acctccctca 136500
aaaactttgt aaaaactttt tataaaactt tccgcggaac ctcggagagt aggtcgacct 136560
ctctcaaaac tcttataaaa cttttccgcg gaaccgttgg aaggtaggtc gacctctctc 136620
aaaactctta taaaactttt ccgcggaacc gttggaggca ggtcggcctc tcaaactctt 136680
tgcgagaact cttcgcgaga actcttcgat aactttagga ggtcaggtcg acctcccaaa 136740
acttttgcga gaactctctg taaaacttta ggaggtcggt acctccctca aaacttttta 136800
taaaactttt cgcggaacct ccggagacgg gccgccgccc gcgaccgcgg gagcggagag 136860
gccgacctcc cgagacgttc cgcgttaccg tcggggtagg cgtcctctcg agaacgccaa 136920
aagacttcgt gcaaaaactt ttcggagggg cgcggagggc gggtcagctc ccgcgaactc 136980
ccgcagaacc ttttcgcgcg accgcgaagg ccggccgcct ctcccacact ctcaagagct 137040
tttcggagga gaggaagggc aggtcgcccc cacctccgac gctttgtaaa aacgtttacg 137100
cggaacctcg gaggcaggtc gcctccctcg aaaactcctc gcgaaacctt taaaaacttt 137160
ttgcgaaaac ttttcggagg atgtcggagg gcgggcggct cttccaaacc tccgcagaac 137220
cttttcgcgc aaccgttgga agacaggtcg gcctctctcg aaaactttta aaactttgta 137280
aacgcgttgg cgggaccgtc gcgggagagc ggccgcccgc ggcacgcgag aggaggaacc 137340
gttggaaggc agtcggcctc tcccgaaaac tttttataaa aacttttccg cggaaccgtt 137400
ggaggcaggt cggcctctct cagagtctaa aaactttttg cgggactcgg acggcgcggt 137460
cacccgacca cctgactcct gtctacccga ctacttgact tctgtttccc tgactcccga 137520
ctccctgact cccgactccc tgactcccga ctccctgact cccgactccc tgactcccga 137580
ctccctgact cccgactccc tgactcccga ctccctgact cccgactccc tgactcccga 137640
ctccctgact cccgactccc tgactcccga ctccctgact cccgactccc tgactcccga 137700
ctccctgact cccgactccc tgactcccga ctccctgact cccgactccc tgactcccga 137760
ctccctgact ccctgactcc agagcgaggt ctcgcggctg cggggtgccg cctccgcgga 137820
gtcgcgttcc cgcggacgcc cgtcctcgaa agcattcagc agttccagcc tctgccgtag 137880
ctcctcccgc aggaactcct ggtccgcgtt ctcgcggcag cgcggctcag ccgccgcggg 137940
agccggccgc cgccccggcg aagccgcgga tccgctgttc cggcgaaggc aggacagaca 138000
ttttttccag cccataaatt aaaaagaaca agaaattaca tgtgaaaaaa tttgaggttg 138060
atttattgac gaaacgttca actaaataca atcctaaaag tttttatcat catgataatt 138120
ttctgttgat tctttttaat ttatgggctg gaaaaaatgt ctgtcctgcc ttcgccggaa 138180
cagcggatcc gcggcttcgc cgg 138203
<210> 3
<211> 188455
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 3
ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc 60
atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt 120
ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga 180
taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga 240
gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga 300
ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat 360
ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga 420
ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc 480
atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt 540
ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga 600
taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga 660
gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga 720
ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat 780
ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga 840
ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc 900
atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt 960
ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga 1020
taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga 1080
gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga 1140
ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga ggtttaatat 1200
ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc atcagaaaga 1260
ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga taaaactttt ttacgactcc 1320
atcagaaaga ggtttaatat ttttgtgaga ccatcgaaga gagaaagaga aagagatagt 1380
tagtctagat atttttctta gtacaaaagt caatgtttta aaatatatgg acaagaattt 1440
gtctgtataa aaacttgtgt gaaattttgt accaaagaaa aaatgtgagc agtatcccta 1500
catggatttt actagatcat ttatatacaa aaaatattat acgatctacg ttttattata 1560
tgattttaac gtgtaaatta taaacattat tttatgatat acaattgtct ggtaacctag 1620
atgggcatag gggatgttga taagctcgac gagtatatgt tgttggacgt tattgtttaa 1680
gaaatagttg atgcatcaga aagagaataa aaaatatttt agtgaaacca tcgaagagag 1740
aaagagataa aactttttta cgactccatc agaaagaggt ttaatatttt tgtgagacca 1800
tcgaagagag aaagagaata aaaatatttt atgactccat tgaagagaga aagagaaaat 1860
gagaatgaga ataaaaatat tttagtgaca ccatcagaaa gaggtttaat atttttgtga 1920
gaccatcgaa gagagaaaga gaataaaaat attttatgac tccattgaag agagaaagag 1980
aaaatgagaa tgagaataaa aatattttag tgacaccatc agaaagaggt ttaatatttt 2040
ttatgagacc atcaaagaga gaaagagaat aaaaatattt ttgtaaaact ttttttatga 2100
gaccatcaaa gagagaaaga gaataaaaat atttttgtaa aacttttttt atgagaccat 2160
caaagagaga aagagaataa aaatattttt gtaaaacttt ttttatgaga ccatcaaaga 2220
gagaaagaga ataaaaatat ttttgtaaaa ctttttttat gagaccatca aagagagaaa 2280
gagaataaaa atatttttgt aaaacttttt ttatgagacc atcaaagaga gaaagagaat 2340
aaaaatattt ttgtaaaact ttttttatga gaccatcaaa gagagaaaga gaataaaaat 2400
atttttgtaa aacttttttt atgagaccat caaagagaga aagagaataa aaatattttt 2460
gtaaaacttt ttttatgaga ccatcaaaga gagaaagaga ataaaaatat ttttgtaaaa 2520
ctttttttat gagaccatca aagagagaaa gagaataaaa atatttttgt aaaacttttt 2580
ttatgagacc atcaaagaga gaaagagaat aaaaatattt ttgtaaaact ttttttatga 2640
gaccatcaaa gagagaaaga gaataaaaat atttttgtaa aacttttttt atgagaccat 2700
caaagagaga aagagaataa aaatattttt gtaaaacttt ttttatgaga ccatcaaaga 2760
gagaaagaga ataaaaatat ttttgtaaaa ctttttttat gagaccatca aagagagaaa 2820
gagaataaaa atatttttgt aaaacttttt ttatgagacc atcaaagaga gaaagagaat 2880
aaaaatattt ttgtaaaact ttttttatga gaccatcaaa gagagaaaga gaataaaaat 2940
atttttgtaa aacttttttt atgagaccat caaagagaga aagagaataa aaatattttt 3000
gtaaaacttt ttttatgaga ccatcaaaga gagaaagaga ataaaaatat ttttgtaaaa 3060
ctttttttat gagaccatca gaaagaggtt taatattttt gtgataccct gaaaggaaat 3120
aggaatagga ataggaatag tgtcataatc gtatcacact attgagacag aaaaagaaga 3180
agtcgcgaga ggtaactttt tgtgaatgta gttaagaaca tttttgtttt gcaaaccgga 3240
atatagtgtc cggtacactt ttttaattcg tggtgtgcct gaatcgttcg attaacccta 3300
ctcatccaat ttcagatgaa tagagttatc gattcagaca cacgctttga gttttgttga 3360
atcgatgagt gaagtatcat cggttgcacc ttcagatgcc gatccgtcga catacttgaa 3420
tccatccttg acctcaagtt cagatgattc cttgcacatg tctccgatac gaacgctaaa 3480
ctctagattc ttgacacatt ttgtatcgac gatcgttgaa ccgatgatat cttcgtaact 3540
cactttctta tgagagatgt tagacccgag tactggatgg gtcttgatgt cgctgtcttt 3600
ctcttcttcg ctacatctga tgtcgataga cacctcacag tctttgatca tagcaagagc 3660
ttcttcatga gtgatcgcgg gagagtcctt accttgtcct ggggacacgc tggacaatct 3720
agcattcact gtgtttccat cagcggattc tgagatggat ttaatctgag gacatttggt 3780
gaatccaaag ttcattctca gacctccacc gatgatggag taataagtgg taggaggatc 3840
tacatcctcg actgatgtgg aatcatcttc tgattccacc tcgggatctg gatctgactc 3900
ggactctgta atttccgtta cggattggca aatcttatca ttggtcggtg tttggtcttg 3960
ctttgtgact ttgataataa catcgattcc catatgatgt ttgttttctt cttccgtaca 4020
cgaggaggag gatgaggatg attgctgaag actggcaggc atagcagctg ccgccaggca 4080
catgcatgcc agtacgatat attgtttcat aattgctatt gattgagtac tgttctttat 4140
gattctactt ccttaccgtg caataaatta gaatatattt tctactttta cgagaaatta 4200
attattgtat ttattattta tgggtgaaaa acttactata aaaagtgggt gggtttggaa 4260
ttagtgatca gtttatgtat atcgcaacta ccgggcatat ggctatcgac atcgagaaca 4320
ttaccacatg ataagagatt gtatcagttt cgtagtcttg agtattggta ttactatata 4380
gtatatagat gtcgcccact agagttactg tctccgaatg cggcatgata gtatcattct 4440
ttgctttcgt taactgtttg gaggaagaat ctttgttatt gcatttaatc tcgaaattca 4500
gagtgcacac ctttctcctg taaagaaacc tgaagtcgct accttattaa gaacggagaa 4560
gtatccatca cgaaagacgg gatcgcagtc tttatgattc atagtaatag ttagttccga 4620
cgttgagatg gattcgctga gaccggtagt ggtcgtccga gtacacgacg tgtcgttgac 4680
gggatacaga ttaatttcca catcgatata gttaaaggta tttctgggta cgggttcgca 4740
tttatctgcg gaagagacgg tgtgagaata tgttccgaga ccacacggag aacagatgac 4800
gtctccggat actccgtatc ctattccaca ttttgtttgg gaaacacatg ccttgcatcc 4860
ggatgatcct ttgagaagac aataatatcc gggagagcat tcacagattc tattgtgagt 4920
cgtgttacac gatcgcgtct tccgttacaa cttagacaag cgggtaaatg attattgcga 4980
gatgtgaagg tacccgaacc acacggcgta catcgtgtgt tagtcttgct atcgcataat 5040
ctggaagcgt atgttcccgg acacaaatta tggcgtttgt attcgttgtc tttacacttt 5100
ccatcggatg gtgcatgcgg tgctatatct cttccgttta ttattataca tgagagaaac 5160
aatatatacg agtataatac ggacttcatg atttaataat gtagtaatcg tcgtcttgtt 5220
cctgtttcct acttctccaa tcatatagat attttctttc tatcatggat aatatttgta 5280
atggttcttt ccgtacaaca tactgtttag atgatattgc gcataatttc cggaggcaaa 5340
tacgatagtc tagattgacc gatggtagac tctaatttat tgagtgcttt gtcgacgagt 5400
ttacttttac gctccatcga tagatggcac tgttctatga gatcgtcgta catgggaaat 5460
gaaatgtgtc tgtctgaatg tatggcttta agatagctgt gataccgtat acaggtcggt 5520
gtcggagatt cgaatctctt taaggcgact tatgtcacga tgatggaatc tatcttatcg 5580
aatgatatat ttttcataaa tacactttta tagtcctcgt ttaaacagaa tttactatgt 5640
agttccgcga atgactcgtc ccttaatagg cagtaggcta gtatcttttt tacgtagtaa 5700
tcgtcgtagg gagagacatc ttgtagaaca acgatttaat cataggtaga gatactttca 5760
gtctgtggtg gatgatgtca ttcacaacat ccgccttgta tatgatgttt ctgttttcaa 5820
acaccaagtc gaataccgtc tttagtcgga aggttgatgt cgtatccgat gtatgaggca 5880
acattgttgt tacaattttg aaaggcggta ttatagtatt cgtctttctg aatgtcgaac 5940
ctatctaata gataccgtag tatattgaga gtgtatcctt gattatgttt tatgaataga 6000
taaagtagat gttgtccttc ttccttttgt tcgtgccaat tgagtaacat tatgagaata 6060
tgacctgttg cacaatcgtt ccatgatggg tgtacaatca agattattac gtatcctcga 6120
gataaaagag catacaccac acgaggacta tgtttggtat actgttgaag gtaagtgtgt 6180
aaccgcgtta atgtttgctc cataatctat tatcgcgtag atgaatcgct tctcggctcg 6240
catcttagtg tgacttgact tgtaataatt gctttcgtag aacgtggata tgtgtttaca 6300
gtagtaatga agagaagtga gttcatcctc gtcggcgcaa ttagggtcgg atcctttgta 6360
cagaacgtaa tagtttaagc tcccattgaa tttatatcta agataacaca gcaatagatc 6420
ggatgattta ctaaagtcat caatggtgtc cgttagtata tcaaagatct tgttatcgat 6480
tgatagtggt catccttgct atcaaagtta cgcatgccgt ggtgtaacaa tatctttaat 6540
acagatggat taaatcgtgt attcatcgta tagcaatgta atggagagtt acctcgttta 6600
ttcagatcgc agtgtttaat aactagctta aacagatgag acgatgtatc cacatcaaag 6660
aacgtaaaat acatatgaca gacattgttg acagaaacgt gaccttcatt cttaccgtcg 6720
tccataaata cgttaggtat aaaccacata ctatcgcgaa cgatgctcac aatctcgtcc 6780
atctcataat gatttacttt ttcataatta aagatgtgaa agaaaaacag aacaatatat 6840
ttttttagta atgtttatgc gagacatata aaataaactc cgtgtttatg atgccggtaa 6900
atgtttttat catcttggac ggaatcgatt ttgtaatatg tcatggaaac aaatgaaaca 6960
ggacattatc gctccatgat aaattattta atggagtaat aaagtatctc catgggtaat 7020
ttcgaaatca agttatcgtc tgtattaatg ttgtccacta tggagtcgat cctctcattg 7080
ttctttacag tttctgtaat gatggacgtt agttcttttt tgtaccattt gatgtcggat 7140
tctttgcgta tctcagtctg tggcgtttgc ttcgtttaaa gaatatatca aacatggaga 7200
cgcctgatat gtagacattc ttcattctat taatgtctgc tctatagcgc tttagttcct 7260
tatgacgacc ggagatatca tactttactt tagaaggaaa atcatcatct aggattaagg 7320
cgtatctgat acaggcgaat aatggttcag gatatagata gcgtatatct ctattaaatg 7380
cgtcaatcat agtctctaga gtgggatggt aactcagtaa taaatcaact atcctcgttt 7440
tgttttctct tctgtaactg cttttctgga tggccgtatt gattatcgag cgtttacttt 7500
agaaggaaaa tcatcatcta ggattaaggc gtatctgata caggcgaata atggttcagg 7560
atatagatag cgtatatctc tattaaatgc gtcaatcata gtctctagag tgggatggta 7620
actcagtaat aaatcaacta tcctcgtttt gttttctctt ctgtaactgc ttttctggat 7680
ggccgtattg attatcgagc gtgatgttgt aacactcgct ccatattcca ataaccgctt 7740
tgcaaattgt atattattga catcgaccgc gtaatatagt agagttatcg atcatatcta 7800
tatcatccat gtacttgctt agtatatcaa atacatctat cagtatggtt tcataacagt 7860
gatacccgca attattaaat ctcgataata tcagaccgta catacataga cggccattgt 7920
tcgatacgtg atttacagcc gcgtgtccat attttccacg ataaacctta cgacgtttac 7980
atcgacgaga ttattattaa caaagtagtc gtgcagagga tagttgttgt ccgttatcta 8040
acatgcatcg aacgaccata tcgccgtaat gtaagtagtt tatcaacatg gcttgtacat 8100
cctgttgtct aaatctcttt agaatgttat cgatgatgta gtggttatat tctctggaat 8160
cgtacgaagt aatactacgc attacgtcga caagagtatg acgtctctca ataagaagat 8220
taacgatttc catgtctaca ttatatgggg ttactctaaa tcgcttgttt agataatacg 8280
cctctaatat agggctgacg tcgtatactc tacacgtgtc cacatccttt attaataata 8340
atttaacaat ctctatatct atggttgagc aagaccagta gtattggatg ggtaaagatc 8400
ctccttcgtc tctgccatgg atggaaacat tgttatcgat caaacattta attacatcct 8460
tggatagaga ttgagattct ctatgagacg atatatagta atgaagagag ttcttacaca 8520
tatcactgtc gtacatacag gtacgaaata cgtaaccggt gctgtaacat tctgatttaa 8580
gaagccatag caatacttct ggtctcggat taggcgtcgt tacgtatata tccaccaatc 8640
cgagaccatt gattgcataa ttcgtattct tggacggacg tatccgttta tccacaatta 8700
ggtattttag cagacgtaag tcgatattat acgaatacag atcgaaatca tttatattcg 8760
acttgagttc gttagaggaa ttcgaatagc tggatatcag tagatgcaca atctgagatt 8820
tgacgtatct atgcttactg tatactccta gcggagttaa tccttcgttg tttctacaaa 8880
gtctctcgac tccgcgagag agtaacagcc gaacaatctt aatgtctgta tcgcatttat 8940
tgaagacgta acaatgtagc gcattgtttc ctcgtctatc tatatgtttt gataagttgt 9000
gacacgtttc aatctctggt tttatttttt tgtacgtcac atcttcatcc agtagacgac 9060
atagaatagt gcactctcta ccacaataat ccatagctat tctggtgcta attattccta 9120
tttcacgaag gcaatcattc ctcataagat gataaaaagt gtagtgagag agcatgaagg 9180
agatttagta tttagcagtg cggatatgat ccaagagggt gagatagtcg ttctcgttca 9240
gaatctttcg cagcataagt agtatgtcga tatacttatc gttgaagact cttccagaga 9300
cgatagctga ttgagtacaa agtccaatga ttgcacgaag ttcttcggcg gttttcatgg 9360
agtcatttct gatgaaacat ttaatgatct ccacgcaatt gtcccacgga agtgaatcct 9420
tcaactcacc accaaagagc tccgttgcat cagttctgaa agagatgaga agcctgtaga 9480
gagaccctgc gctttctcta tgggtccatc tatgagaaac ccacaggatg tattcagtca 9540
gacaatgtct gacgtcggcc acggtattca gggagtcctt agtagcgtgg caatgacagg 9600
gactgaactt ggcacaagga aaggccattg tgaaggtaga cctgtagccg tttatgctaa 9660
tagagggctt taatttccat tttttaatgg gttgtggatg aggaatgaga gtgatatcat 9720
attgagatac gtagttatgt agaggtgtat ttcctatatt atttactttc ggtttcatat 9780
tttaccaact ctttaataaa tttcttttca cgatgcatct tattaaatga cgttttctca 9840
taagtggaca tatagatgca gaagtaatga agaaaagtat tacctctatc atctacataa 9900
ttagggtctg ctcctttttt taacaactta tacagtacgt agtagtagtt tatcggtttt 9960
aaatcaagtc tagaatatat agtggattaa tatattttta tattagctaa agctatctat 10020
actatcagaa agcatatcat tctcaacttc atcatgagtt aaatatttgt gtaatggatg 10080
tcatgaacat taaacgtatt catgacatac tcctttaata ggttttttaa aacagatgat 10140
tcaaatcctt cattcattag ataacagtgt aacggagtcg taccttctac tagtttgttt 10200
atatcacagc attctacaaa cagtctaaac aatagagaag acggacagac tttaacgtat 10260
aaatgacaca tgttatcgat attcgttgat gaattattat taaacgtagt tatgataaat 10320
gattctaacg acatctctcg ctagagataa aatctagtat cgtatcatac tcgcatagca 10380
tagtttttca taattaatac aatatttaaa agacttattc agaaagtatt ttaatacatg 10440
tatcatcgat ggagatccat atgaggagtc acttgtagtt cttcagtagt aataacagtg 10500
ctatcatcga tagtataatt atatgttgtt gtaattggag taactgttgg tagttcttcc 10560
gtggaatcaa taattatact aacagcaata gtataattat ataaatatgt tccgttgata 10620
tcacatattt taatgaactc atttctaaca ccctcagcta tatctgtcca attaaatgta 10680
gccaacaatc tactacgttc tctttgattg actacttgta cggtagcgac gctacactat 10740
ctttattgtc ttctacatgc tccaattgaa tgtcatgata caacgcagtt tttcttatgc 10800
atgtttcata acaccacgaa catgtcgcag taagataatt tctgtaaatt catgattgcc 10860
ggtcataaac aagcccgtca ataattgtgg ctatatattc agtttataga gcaaaataat 10920
taagcacaat agcgcttaat ctcaaaatat gttatgttta tttttttcat attaaacata 10980
ctggttaaaa tcctctaaag gctgatcttc atctataaat caagatcata attacattta 11040
gacagtggtt tcatgtttat aaaaatgttc tttttgtgtg aataaggaat atactaatca 11100
ataatcaacc atcgacccca ttacgatagt atgcaggcaa ccccccatta gagaggtacg 11160
tgtaatcagt ctctccagtt ttagtatttt tataagtcat tgttacataa acggctttta 11220
aacagtctcc tcgataataa gccatatctg gaaatttatt aaatactcga gtcattttac 11280
gcacggtcaa aaaagtaagt aatgtcgacg acttcttaca ttctatagaa acacctagaa 11340
tactcatttt cttttggaaa atatcctcag actctgattt gaacaatgca cgacctatag 11400
taaaccgtga ccaataagtt atattagtca atggtatatc caaaccatca ggtgtggata 11460
gtacgccgat agtccagtct ttggtatcga tagtgtagtt attgaactga gaagttaccg 11520
tatagtcttt ttggtcatct ctaaacaagg aaactaatac ctctacacta ttgaacgatt 11580
tatcttccgt aatgggtgga ataacgggaa tataaagtgg actagcgatg gatgaagtca 11640
cgaatataag acacgctatt aatccgtata tcatcatttt gatattactt ataataacga 11700
tttgtttaat ttttagttta tactattaat tgtaaatgat attattattt tttttaagta 11760
ttatcagctt tagtttatac tattactatt tgtaatattt agacatagat aaacgtgata 11820
aaagtctatt tgtttatatt tattgcggat agcagtattt ccctataaaa agtatacgtc 11880
ctgtgttgtc tttaatcatg tacatgaatg gatggtttat gtagaccttc gtacgatata 11940
ccatcgaaaa gttagtcata aatactcctg taacggccga tgcttctgta tactcctcat 12000
taacatctat aaacgtcgta tgtagaaatt tttctacagt gatagtttca ttacacatct 12060
tgctaaaatc tgcataatat ccgaatatat tagtaagtcc taaattttct aaaatcggta 12120
ccagattata cggttctgtc atttccactt taaactttgg catatacaag tctatacttt 12180
tagtagataa cataccacac cattttttaa atttttcatc tgttatattt ttttctatgt 12240
tatatatacc ttctatgtcg tccggtagta taattaccat actagagttt ccctcgtatg 12300
gaatatcgat aatagagaat cctccgaata attcattaat atgtacatat tgcaagttat 12360
tctcggtacc caccatcata tcaacgctgg taactatatt cttagaaata taaaacttgt 12420
ctgtatatgt aagatgttta gaaaatggat atttccacat tgctttaaaa tggacggcgc 12480
taacaactgt catacgagta ttaatggata gcggactagt caataaggaa ttaattttac 12540
catttgtcat cgtcttaacc cattcgttga ttagttcctt tgtttggtta gcattattaa 12600
agtttacagt ttgaaaatcg tcttttattt tttgtaggaa ggaggcgtgg aactcgatac 12660
tatcgctacc gtatatttta tttgcggtag ctagtgtcgc acaatacgga atatctacgt 12720
ccatgtcatt attgtcatcc ttcttatcat cgggtgtatt ctcattcata ttctctatat 12780
attttgatag ttgttcagct gtagaaccag ctgctccatg atttagaata gataaagtag 12840
ataaaataga aactggagaa atcaaaacat tttcatcagg gtgttttaag attagttctt 12900
taaagatatc catggtatag accaaacaat aacgataacg atatatatca taaataaata 12960
atgttaaatt tcagtttatg tttgtacccc gtattcatac ttaacaaatt ggtattgcgt 13020
acacaatcaa tcatattaca taccattaat aatgcaagca taaaaaatcg ttagtagatg 13080
tttctaaata taggttccgt aagcaaagaa tataagaatg aagcggtaat gataaaatca 13140
atcgttatct aaaatgatca tactcattta ttttattcta ttatattaac acatacattt 13200
ttaacagcaa cacattcaat attgtattgt tatttttata ttatttacac aattaacaat 13260
atattattag tttatattac tgaattaata atataaaatt cccaatcttg tcataaacac 13320
acactgagaa acagcataaa cacaaaatcc atcaaaaatg ttgataaatt atctgatgtt 13380
gttgttcgct gctatgataa tcagatcatt cgccgatagt ggtaacgcta tcgaaacgac 13440
atcgccagaa attacaaacg ctacaacaga tattccagct atcagattat gcggtccaga 13500
gggagatgga tattgtttac acggtgactg tatccacgct agagatatcg acggtatgta 13560
ttgtagatgc tctcatggtt atacaggcat tagatgtcag catgtagtat tagtagacta 13620
tcaacgttca gaaaacccaa acactacaac gtcatatatc ccatctcccg gtattatgct 13680
tgtattagta ggcattatta ttattacgtg ttgtctatta tctgtttata ggttcactcg 13740
acgaactaaa ctacttatac aagatatggt tgtgccataa tttttataaa ttttttttat 13800
gagtattttt acaaaaatgt ataaagtgta tgtcttatgt atatttataa aaatgctaag 13860
tatgcgatgt atctatgtta tttgtattta tctaaacaat acctctacct ctagatatta 13920
tacaaaaatt ttttatttcg gcatattaaa gtaaaatcta gttaccttga aaatgaatac 13980
agtgggtggt tccgtatcac cagtaagaac ataatagtca aatacagtat ccgattgaga 14040
ttttgcatac aatactagtc tagaaagaaa tttgtaatca tcttctgtga cgggagtcca 14100
tatatctgta tcatcgtcta gtttatcagt gtcccatgct atatttctgt tatcatcatt 14160
agttaatgaa aataactctc gcgcttcaga aaagtcaaat attgtatcca tacatacatc 14220
tccaaaacta tcgcttatac gtttatcttt aacgatacct atacctagat ggttatttac 14280
taacagacat tttccagatc tattgactat aactcctata gtttccacat caaccaagta 14340
atgatcatct attgttatat aacaataaca taactctttt ccatttttat cagtatgtat 14400
atctatatca acgtcgtcgt tgtagtgaat agtagtcatt gatctattat atgaaacgga 14460
tatgtctaga acggcaattg ttttacgtcc agttaacact ttctttgatt taaagtctag 14520
agtctttgca aacataatat ccttatccga ctttatattt cctgtagggt ggtataattt 14580
tattttgcct ccacatatcg gtgtttccaa atatattact agacaatatt ccatatagtt 14640
attagttaag ggtacccaat tagaacacgt acgcttatta tcatcatttg gatcgtattt 14700
cataaaagtt attgtgttat cgatgtcaac acattctaca ttttttaatc gtctatatag 14760
tatttttctg atattttcta taatatcaga attgtcttcc atcggaagtt gtatactatc 14820
ggaatcagtt acatgtttaa ataattctct gatgtcattc cttatacaat caaattcatt 14880
attaaacagt ttaatagtct gtagaccttt atcgtcgtaa atatccattg tcttattagt 14940
tacgcttatt tttatgtgtt ttacgttgct ttattatatt ttataagaat gattgtttga 15000
cgaatcacga gaactattaa gacacattat taggtatata ttataaaaaa gtttttgatt 15060
acgatgttat aagaggaaag aggacacatt aacatcatac atcaattaac tacattctta 15120
taacatcgta atcaaaagaa ttgcaatttt gatgtataac aactgtcaat gggttatgga 15180
attgtatatt acatattata cggtatgttg gtaacgacaa ataccggtcg gtaattgtct 15240
gccggtgtaa tagaattata tatatctatc tattacaccg gccttgtata cataataata 15300
agttgtggta gtatgatctc catatttata atttaggact ttgtattcag tatttttgga 15360
atcataaaaa ataaaaaaaa gttttactaa tttaaaattt aaaaagtatt tacatttttt 15420
tcactgttta gtcgcggata tggaattcga tcctgccaaa atcaatacat catctataga 15480
tcatgtaaca atattacaat acatagatga accaaatgat ataagactaa cagtatgcat 15540
tatccgaaat attatatcaa tatcacaaaa ataaatccac atttggctaa tcaatttcgg 15600
gcttggaaaa aacgtatcgc cggaagggac tatataacta acttatctag agatacagga 15660
atacaacaat caaaacttac tgaaactata cgtaactgtc aaaaaaatag aaacatatat 15720
ggtctatata tacactacaa tttagttatt aatgtggtta ttgattggat aaccgatgtg 15780
attatcaatc aatattaaga gggttggtaa attggtacat agctaataat acctatactc 15840
caaatacacc caataataca acaaccattt ctgagttgga tatcatcaaa atactggata 15900
aatacgagga cgtgtataga gtaagtaaag aaaaagaatg tggaatttgc tatgaagttg 15960
tttactcaaa acgatagata ctttggttta ttggattcgt gtaatcatat attttgcata 16020
acatgtatca atatatggca tagaacacga agagaaaccg gtgcgtcgga taattgtcct 16080
atatgccgta cccgttttag aaacataaca atgagcaagt tttataagct agttaactaa 16140
taaataaaaa gtttaatttg ttgacgacgt atgtcgttat tttttctcgt ataaaagatt 16200
aatttgattc taatataatc tttagtattg gataaatatc aattcaaatt aattccatta 16260
gattatatca taaataaaaa tagtagcacg cactacttca gccaaatatt cttttttgaa 16320
acgccatcta tcgtagtgag gacacaagtg aacctataat tatcaaattt attagtatca 16380
gtcacatgaa ggactttctg tagagtgacg attccactat ctgtggtacg aacggtttca 16440
tcttctttga tgccatcacc cagatgttct ataaacttgg tatcctcgtc cgatttcata 16500
tcctttgcca accaatacat atagctaaac tcaggcatat gttccacaca tcctgaacaa 16560
tgaaattctc cagaagatgt tacaatgtct agatttggac atttggtttc aaccgcgtta 16620
acatatgagt gaacacaccc atacatgaaa gcgatgagaa ataggattct catcttgcca 16680
aaatatcact agaaaaaatt tatttatcaa ttttaaaggt ataaaaaata cttattgttg 16740
ctcgaatatt ttgtatttga tggtatacgg aagattagaa atgtaggtat tatcatcaac 16800
tgattctatg gttttatgta ttctatcatg tttcactatt gcgttggaaa taatatcata 16860
tgcttccaca tatattttat tttgttttaa ctcataatac tcacgtaatt ctggattatt 16920
ggcatatcta tgaataattt tagctccatg atcagtaaat attaatgaga acatagtatt 16980
accacctacc attatttttt tcatctcatt caattcttaa ttgcaaagat ctatataatc 17040
attatagcgt tgacttatgg actctgaaat cttagacgat gtacagtcat ctataatcat 17100
ggcatattta atacattgtt ttatagcata gtagttatct acgatgttag atatttttct 17160
caataaatca atcacataat ctaatgtagg tttatgacat aatagcattt tcagcagttc 17220
aatgttttta gattcgttga tggcaatggc tatacatgta tatccgttat ttgatctaat 17280
gttgacatct gaaccggatt ctagcagtaa agatactaga gattgtttat tatatctaac 17340
agccttgtga agaagtgttt ctcctcgttt gtcaatcatg ttaatgtctt taagataagg 17400
taggcaaatg tttatagtac taagaattgg gcaagcataa gacatgtcac aaagaccctt 17460
tttgtatgta taagtgtaaa aattataaca tccatagttg gatttacata ggtgtccaat 17520
cgggatctct ccatcatcga gataattgat ggcatctccc ttcctttttt agtagatatt 17580
tcatcgtgta agaatcaata ttaatatttc taaagtatcc gtgtatagcc tctttattta 17640
ccacagttcc atattccact agagggatat cgccgaatgt catatactca attagtatat 17700
gttggaggac atccgagttc attgttttca atatcaaaga gatggtttcc ttatcatttc 17760
tccatagtgg tacaatacta cacattattc cgtgcggctt tccattctcc aaaaacaatt 17820
tgaccaaatc tacatcttta ttgtatctat aatcactatt tagataatca gccataatta 17880
ctcgagtgca acatgttaga tcgtctatat atgaataagc cgtgttatct attcctttca 17940
ttaacaattt aacgatgtct atatctatat gagatgactt aatataatat tgaagagctg 18000
tacaatagtt tttatctata aaagacggct tgattccgtg attaattaga catttaacaa 18060
cttccggacg cacatatgct ctcgtatccg actttgaata cagatgagag atgatataca 18120
gatgcaatac ggtaccgcaa tttcgtagtt gataatcatc atacgcgtat cagtactcgt 18180
cctcataaag aacactgcag ccatttttta tgaacaaatc aataatttta ggaacaggat 18240
cattgtcatt acataatttt ctataactga acgatggttt tcacatttaa cactcaagtc 18300
aaatccatgt tctaccaaca cctttatcaa gtcaacgtct acatttttgg atttcatata 18360
gctgaatata ttaaagtcat ttatgttgct aaatccagtg gcttctagta gagccatcgc 18420
tatatccttt aactttaaca tgtctactat ttgtgtattc ttctaatggg gtaagctgtc 18480
tccaattttt gcgtaatgga ttagtgccac tgtctagtag tagtttgacg acctcgacat 18540
tattacaatg ctcattaaaa aggtatgcgt gtaaagcatt attcttgaat tggttcctgg 18600
tatcattagg atctctgtct ttcaacatct gtttaagttc atcaagagcc acctcctcat 18660
tttccaaata gtcaaacatt ttgactgaat gagctactgt gaactctata cacccacaca 18720
actaatgtca ttaaatatca tgtcaaaaac ttgtacaatt attaataaaa ataatttagt 18780
gtttaaattt taccagttcc agattttaca cctccgttaa ccccactttt tacaccactg 18840
gacgatcctc ctccccacat tccaccgcca ccagatgtat aagttttaga tcctttatta 18900
ctaccatcat gtccatggat aaagacactc cacatgccgc cactaccccc tttagaagac 18960
atattaataa gacttaagga caagtttaac aataaaatta atcacgagta ccctactacc 19020
aacctacact attatatgat tatagtttct atttttacag taccttgact aaagtttcta 19080
gtcacaagag caatactacc aacctacact attatatgat tatagtttct atttttatag 19140
gaacgcgtac gagaaaatca aatgtctaat ttctaacggt agtgttgata aacgattatc 19200
gtcaatggat acctcctcta tcatgtcgtc tattttctta ctttgttcta ttaacttatt 19260
agcattatat attatttgat tataaaactt atattgctta ttagcccaat ctgtaaatat 19320
cggattatta acatatcgtt tctttgtagg tttatttaac atgtacatca ctgtaagcat 19380
gtccgtacca tttattttaa tttgacgcat atccgcaatt tctttttcgc agtcggttat 19440
aaattctata tatgatggat acatgctaca tgtgtactta taatcgacta atatgaagta 19500
cttgatacat attttcagta acgatttatt attaccacct atgaataagt acctgtgatc 19560
gtctaggtaa tcaactgttt tcttaataca ttcgatggtt ggtaatttac tcagaataat 19620
ttccaatatc ttaatatata attctgctat ttctgggata tatttatctg ccagtataac 19680
acaaatagta atacatgtaa acccatattt tgttattata ttaatgtctg cgccattatc 19740
tattaaccat tctactaggc tgacactatg cgacttaata caatgataaa gtatactaca 19800
tccatgttta tctattttgt ttatatcatt aatatacggc ttacaaagtt ttagtatcga 19860
taacacatcc aactcacgca tagagaaggt agggaataat ggcataatat ttattaggtt 19920
atcatcattg tcattatcta caactaagtt tccatttttt aaaatatact cgacaacttt 19980
aggatctcta ttgccaaatt tttgaaaata tttatttata tgcttaaatc tatataatgt 20040
agctccttca tcaatcatac atttaataac attgatgtat actgtatgat aagatacata 20100
ttctaacaat agatcttgta tagaatctgt atatctttta agaattgtgg atattaggat 20160
attattacgt aaactattac acaattctaa aatataaaac gtatcacggt cgaataatag 20220
ttgatcaact atataattat cgattttgtg atttttcttc ctaaactgtt tacgtaaata 20280
gttagataga atattcatta gttcatgacc actatagtta ctatcgaata acgcgtcaaa 20340
tatttcccgt ttaatatcgc atttgtcaag ataataatag agtgtggtat gttcacgata 20400
agtataataa cgcatctctt tttcgtgtga aattaaatag tttattacgt ccaaagatgt 20460
agcataacca tcttgtgacc tagtaataat ataataatag agaactgttt tacccattct 20520
atcatcataa tcagtggtgt agtcgtaatc gtaatcgtct aattcatcat cccaattata 20580
atattcacca gcacgtctaa tctgttctat tttgatcttg tatccatact gtatgttgct 20640
acatgtaggt attcctttat ccaataatag tttaaacaca tctacattgg gatttgatgt 20700
tgtagcgtat ttttctacaa tattaatacc atttttgata ctatttattt ctataccttt 20760
cgaaattagt aatttcaata agtctatatc gatgttatca gaacatagat attcgaatat 20820
atcaaaatca ttgatatttt tatagtcgac tgacgacaat aacaaaatca caacatcgtt 20880
tttgatatta ttatttttct tggtaacgta tgcctttaat ggagtttcac catcatactc 20940
atataatgga tttgcaccac tttctatcaa tgattgtgca ctgctggcat cgatgttaaa 21000
tgttttacaa ctatcataga gtatcttatc gttaaccatg attggttgtt gatgctatcg 21060
catttttttg gtttctttca tttcagttat gtatggattt agcacgtttg ggaagcatga 21120
gctcatatga tttcagtact gtagtgtcag tactattagt ttcgatcaga tcaatgtcta 21180
aatctataga atcaaaacac gataggtcag aagataatga atatctgtac gcttcttgtt 21240
gtactgtaac ttctggtttt gttagatggt tgcatcgtgc tttaacatca atggtacaaa 21300
ttttatcctc gctttgtgta tcatattcgt ccctactata aaattgtata ttcagattat 21360
catgagatgt gtatacgcta acggtatcaa taaacggagc acaccattta gtcataaccg 21420
taatccaaaa atttttaaag tatatcttaa cgaaagaagt tgtgtcattg tctacagtgt 21480
atggtattag atcctcataa gtgtatatat ctagagtaat gtttaattta tcaaatggtt 21540
gataatatgg atcgtcgtgg caatttccta agacgaaaat aagacataaa cacgcaataa 21600
atctaatcga agacatggtt actccttaaa aaaatacgaa taatcacctt ggctatttag 21660
taagtgtcat ttaacactat actcatatta atccatggac tcataatctc tatacgggat 21720
taacggatgt tctatatacg gggatgagta gttctcttct ttaactttat actttttact 21780
aatcatattt agactgatgt atgggtaata gtgtttgaag agctcgttct catcatcaga 21840
ataaatcaat atctctgttt ttttgttata cagatgtatt acagcctcat atattacgta 21900
atagaacgtg tcatctacct tattaacttt caccgcatag ttgtttgcaa atacggttaa 21960
tcctttgacc tcgtcgattt ccgaccaatc tgggcgtata atgaatctaa actttaattt 22020
cttgtaatca ttcgaaataa tttttagttt gcatccgtag ttatcccctt tatgtaactg 22080
taaatttctc aacgcgatat ctccattaat aatgatgtcg aattcgtgct gtatacccat 22140
actgaatgga tgaacgaata ccgacggcgt taatagtaat ttactttttc atctttacat 22200
attgggtact agttttacta tcataagttt ataaattcca caagctacta tggaataagc 22260
caaccatctt agtataacac acatgtctta aagtttatta attaattaca tgttgtttta 22320
tatatcgcta cgaatttaaa cagagaaatc agtttaggaa aaaaaattat ctatctacat 22380
catcacgtct ctgtattcta cgatagagtg ctactttaag atgagacata tccgtgtcat 22440
caaaaatata ctccattaaa atgattattc cggcagcgaa cttgatattg gatatatcac 22500
aacctttgtt aatatctacg acaatagaca gcagtcccat ggttccataa acagtgagtt 22560
tatctttctt tgaagagata ttttgtagag atcttataaa actgtcgaat gacatcgcat 22620
ttatatcttt agctaaatcg tatatgttac catcgtaata tctaaccgcg tctatcttaa 22680
acgtttccat cgctttaaag acgtttccga tagatggtct catttcatca gtcatactga 22740
gccaacaaat ataatcgtgt ataacatctt tgatagaatc agactctaaa gaaaacgaat 22800
cggctttatt atacgcattc atgataaact taatgaaaaa tgtttttcgt tgtttaagtt 22860
ggatgaatag tatgtcttaa taattgttat tatttcatta attaatattt agtaacgagt 22920
acactctata aaaacgagaa tgacataact agttatcaaa gtgtctagga cgcgtaattt 22980
tcatatggta tagatcctgt aagcattgtc tgtattctgg agctattttc tctatcgcat 23040
tagtgagttc agaatatgtt ataaatttaa atcgaataac gaacataact ttagtaaagt 23100
cgtctatatt aactctttta ttttctagcc atcgtaatac catgtttaag atagtatatt 23160
ctctagttac tacgatctca tcgttgtcta gaatatcaca tactgaatct acatccaatt 23220
ttagaaattg gtctgtgtta catatctctt ctatattatt gttgatgtat tgtcgtagaa 23280
aactattacg tagaccattt tctttataaa acgaatatat agtactccaa ttatctttac 23340
cgatatattt gcacacataa tccattctct caatcactac atctttaaga ttttcgttgt 23400
taagatattt ggctaaacta tataattcta ttagatcatc aacagaatca gtatatattt 23460
ttctagatcc aaagacgaac tctttggcgt cctctataat attcccagaa aagatatttt 23520
cgtgttttag tttatcgaga tctgatctgt tcatatacgc catgattgta cggtacgtta 23580
tgataaccgc ataaaataaa aatccatttt catttttaac caatactatt cataattgag 23640
attgatgtaa tactttgtta ctttgaacgt aaagacagta cacggatccg tatctccaac 23700
aagcacgtag taatcaaatt tggtgttgtt aaacttcgca atattcatca atttagatag 23760
aaacttatac tcatcatctg ttttaggaat ccatgtatta ttaccacttt ccaacttatc 23820
attatcccag gctatgtttc gtccatcatc gttgcgcaga gtgaataatt cttttgtatt 23880
cggtagttca aatatatgat ccatgcatag atcggtaaag ctattgtaga tgtgattttt 23940
cctaaatcta atataaaact cgtttactag caaacacttt cctgatttat cgaccaagac 24000
acatatggtt tctaaatcta tcaagtggtg gggatccata gttatgacgc agtaacatag 24060
attattacat tcttgactgt cgctaatatc taaatattta ttgttatcgt attggattct 24120
gcatatagat ggcttgtatg tcaaagatat agaacacata accaatttat agtcgcgctt 24180
tacattctcg aatctaaagt taagagattt agaaaacatt atatcctcgg atgatgttat 24240
cactgtttct ggagtaggat atattaaagt ctttacagat ttcgtccgat tcaaataaat 24300
cactaaataa tatcccacat tatcatctgt tagagtagta tcattaaatc tattatattt 24360
tatgaaagat atatcactgc tcacctctat atttcgtaca tttttaaact gtttgtataa 24420
tatctctctg atacaatcag atatatctat tgtgtcggta gacgataccg ttacatttga 24480
attaatggtg ttccatttta caacttttaa caagttgacc aattcatttc taatagtatc 24540
aaactctcca tgattaaata ttttaatagt atccatttta tatcactacg gacacaaagt 24600
agctgacata aaccattgta taatttttat gttttatgtt tattagcgta cacattttgg 24660
aagttccggc ttccatgtat ttcctggaga gcaagtagat gatgaggaac cagatagttt 24720
atatccgtac ttgcacttaa agtctacatt gtcgttgtat gagtatgatc ttttaaaccc 24780
gctagacaag tatccgtttg atattgtagg atgtggacat ttaacaatct gacacgtggg 24840
tggatcggac cattctcctc ctgaacacag gacaccagag ttaccaatca acgaatatcc 24900
actattgcaa ctataagtta caacgctccc atcggtataa aaatcctcgt atccgttatg 24960
tcttccgttg gatatagatg gaggggattg gcatttaaca gattcacaaa taggtgcctc 25020
gggattccat accatagatc cagtagatcc taattcacaa tacgatttag attcaccgat 25080
caaatgatat ccgctattac aagagtacgt tatactagag ccaaagtcta ctccaccaat 25140
atcaagttgg ccattatcga tatctcgagg cgatgggcat ctccgtttaa tacattgatt 25200
aaagagtgtc catccagtac ctgtacattt agcatatata ggtcccattt tttgctttct 25260
gtatccaggt agacatagat attctatagt gtctcctatg ttgtaattag cattagcatc 25320
agtctccaca ctattcttaa atttcatatt aatgggtcgt gacggaatag tacagcatga 25380
tagaacgcat cctattccca acaatgtcag gaacgtcacg ctctccacct tcatatttat 25440
ttatccgtaa aaatgttatc ctggacatcg tacaaataat aaaaagccca tatatgttcg 25500
ctattgtaga aattgttttt cacagttgct caaaaacgat ggcagtgact tatgagttac 25560
gttacacttt ggagtctcat ctttagtaaa catatcataa tattcgatat tacgagttga 25620
catatcgaac aaattccaag tatttgattt tggataatat tcgtattttg catctgctat 25680
aattaagata taatcaccgc aagaacacac gaacatcttt cctacatggt taaagtacat 25740
gtataattct atccatttgt cttccttaac tatatatttg tatagataat tacgagtctc 25800
gtgagtaatt ccagtaatta catagatgtc gccgtcgtac tctacagcat aaactatact 25860
atgatgtcta ggcatgggag acttttttat ccaacgattt ttagtgaaac attccacatc 25920
gtttaatact acatattttt catacgtggt ataaactcca cccattacat atatatcatc 25980
gtttacgaat accgacgcgc ctgaatatct aggagtaatt aagtttggaa gtcttatcca 26040
tttcgaagtg ccgtgtttca aatattctgc cacacccgtt gaaatagaaa attctaatcc 26100
tcctattaca tataactttc catcgttaac acaagtacta acttctgatt ttaacgacga 26160
catattagta accgttttcc attttttcgt ttcaagatct acccgcgata cggaataaac 26220
atgtctattg ttaatcatgc cgccaataat gtatagacaa ttatgtaaaa catttgcatt 26280
atagaattgt ctatctgtat taccgactat cgtccaatat tctgttctag gagagtaatg 26340
ggttattgtg gatatataat cagagttttt aatgactact atattatgtt ttataccatt 26400
tcgtgtcact ggctttgtag atttggatat agttaatccc aacaatgata tagcattgcg 26460
catagtatta gtcataaact tgggatgtaa aatgttgatg atatctacat cgtttggatt 26520
tttatgtatc cactttaata atatcatagc tgtaacatcc tcatgattta cgttaacgtt 26580
ttcgtgggat aagatagttg tcagttcatc ctttgataat tttccaaatt ctggatcgga 26640
tgtcaccgca gtaatattgt tgattatttc tgacatcgac gcattatata gttttttaat 26700
tccatatctt ttagaaaagt taaacatcct tatacaattt gtggaattaa tattatgaat 26760
catagttttt acacatagat ctactacagg cggaacatca attattatgg cagcaactag 26820
tatcatttct acattgttta tggtgatgtt tatcttcttc cagcgtatat agtctaatag 26880
cgattcaaac gcgtgatagt ttataccatt caatataatc gcttcatcct ttagatggtg 26940
atcctgaatt cgtttaaaaa aattatacgg agatgccgta ataatttcct tattcacttg 27000
tataatttcc ccattgatag aaaatatcac gctttccatt cttgaagtac tataagtaat 27060
tatagtataa tgtaaaggtt tatatattca atatttttta taaaaaaatc attttgacat 27120
taattccttt ttaaatttcc gtctatcatc tatagaaacg tattctatga atttataaaa 27180
tgcttttacg tgtcctatcg taggcgatag aaccgctaaa aagcctatcg aatttctaca 27240
aaagaatctg ttatatggta tagggagagt ataaaacatt aaatgtccgt acttattaaa 27300
gtattcagta gccaatccta actctttcga atacttatta atggctcttg ttctgtacga 27360
atctattttt ttgaacaacg gacctagtgg tatatcttgt tctatgtatc taaaataatg 27420
tctgactaga tccgttagtt taatatcctc agtcatcttg tctagaatgg caaatctaac 27480
tgcgggttta ggctttagtt tagtttttat atctacatct atgtctttat ctaacaccaa 27540
aaatataata gctaatattt tattacaatc atccggatat tcttctacga tctcactaac 27600
taatgtttct ttggttatac tagtatagtc actatcggac aaataaagaa aatcagatga 27660
tcgatgaata atacatttaa attcatcatc tgtaagattt ttgagatgtc ttattaaaat 27720
attattaggg tcagtactca ttatcattag gcagctatta cttattttat tatttttcac 27780
catatagatc aatcattaga tcatcaaaat atgtttcaat catcctaaag agtatggtga 27840
atgactcttc ccatctaatt tctgaacgtt caccaatgtc tctagccact ttggcactaa 27900
tagcgatcat tcgcttagcg tcttctatat tattaactgg ttgattcaat ctatctagca 27960
atggaccgtc ggacagcgtc attctcatgt tcttaatcaa tgtacataca tcgccgtcat 28020
ctaccaattc atccaacaac ataagctttt taaaatcatc attataatag gtttgatcgt 28080
tgtcatttct ccaaagaata tatctaataa gtagagtcct catgcttagt aatttaacta 28140
ttttagttaa caactatttt ttatgttaaa tcaattagta caccgctatg tttaatactt 28200
attcatattt tagtttttag gattgagaat caatacaaaa aattaatgca tcattaattt 28260
tagaaatact tagtttccac gtagttaatg aaacatttga actcatcgta caggacgttc 28320
tcgtacagga cgtaactata aaccggttta tatttgttca agatagatac aaatccgata 28380
acttttttta cgaattctac gggatccact ttaaaagtgt cataccgggt tctttttatt 28440
cttttaaaca gatcaatggt gtgatgttga ttaggtcttt tacgaatttg atatagaata 28500
gcgttcacat atcctccata atggtcaatc gccatttgtt cgtatgtcat aaattcttta 28560
attatatgac actgtgtatt atttagttca tccttgttca tcattaggaa tctatccaaa 28620
atggcaatta tactagaact ataggtgcgt tgtatacaca tattgatgtg tctgtttata 28680
caatccatga tatttggatc catgctacta ccttcgggta aaattgtagc atcatatacc 28740
atttctagta ctttaggttc attattatcc attgcagagg acgtcatgat cgaatcctaa 28800
aaaaatatat tatttttatg ttattttgtt aaaaataatc atcgaatact tcgtaagata 28860
ctccttcatg aacataatca gttacaaaac gtttatatga agtaaagtat ctacgatttt 28920
tacaaaagtc cggatgcata agtacaaagt acgcgataaa cggaataata atagatttat 28980
ctagtctatc tttttctata gctttcatag ttagatacat ggtctcagaa gtaggattat 29040
gtaacatcag cttcgataaa atgactgggt tatttagtct tacacattcg ctcatacatg 29100
tatgaccgtt aactacaaag tctacactaa aatgattgaa caatagatag tctaccattg 29160
tttcgtattc agatagtaca gcgtagtaca tagcatcttc acaaattata tcattgtcta 29220
atagatattt gacgcatctt atggatccca cttcaacagc catcttaaaa tcggtagaat 29280
catattgctt tcctttatca ttaataattt ctaaaacatc atctctatca taaaagatac 29340
aaatattaac tgtttgatcc gtaataacat tgctagtcga tagcaatttg ttaataagat 29400
gcgctgggct caatgtctta ataagaagtg taagaggact atctccgaat ttgttttgtt 29460
tattaacatc cgttgatgga agtaaaagat ctataatgtc tacattcttg actgttttag 29520
agcatacaat atggagaggt gtatttccat catgatctgg ttttgaggga ctaattccta 29580
gtttcatcat ccatgagatt gtagaagctt ttggattgtc tgacataaga tgtctatgaa 29640
tatgattttt gccaaattta tccactatcc tggcttcgaa tccgatggac attatttttt 29700
taaacactct ttctgaagga tctgtacacg ccaacaacgg accacatcct tcttcatcaa 29760
ccgagttgtt aatcttggct ccatactgta ccaataaatt tattctctct atgacttcat 29820
catctgttcc cgagagataa tatagaggtg ttttattatg tttatcacac gcgtttggat 29880
ctgcgccgtg cgtcagcagc atcgcgacta ttctattatt attaatttta gaagctatat 29940
gcaatggata atttccatca tcatccgtct catttggaga gtatcctcta tgaagaagtt 30000
cttcgacaaa tcgttcatct agtcctttaa ttccacaata cgcatgtaga atgtgataat 30060
tatttccaga aggttcgata gcttgtagca tattcctaaa tacatctaaa tttttactat 30120
tatatttggc ataaagagat agataatact cggccgacat aatgttgtcc attgtagtat 30180
aaaaattaat atttctattt ctatttctgt atatttgcaa caatttactc tctataacaa 30240
atatcataac ttagttcttt tatgtcaaga aggcactggt ttagttcatc tataaatgtc 30300
acgccataac taccacgcat gctatactca gaattatgat aaagatattt atccttgggg 30360
tgtaggtaat ggggattaat ctttgttgga tcagtctcta agttaacaca tgtcacacat 30420
gatccattta tagttatatc acacgatgat gatttatgaa ttgattccgg aagatcgcta 30480
tcgtattttg tggttccaca attcatttcc atacatgtta ttgtcacact aatattatga 30540
tgaactttat ctagccgctg agtggtaaac aacagaacag atagtttatt atctttacca 30600
acaccctcag ccgctgccac aaatctctga tccgtatcca tgatggtcat gtttatttct 30660
agtccgtatc cagtcaacac tatgttagca tttctgtcga tatagctttc actcatatga 30720
cactcaccaa taatagtaga attaatgtcg taatttacac caatagtgag ttcggcggca 30780
aagtaccaat accggtaatc ttgtcgagga ggacatatag tattcttgta ttctaccgaa 30840
tacccgagag atgcgataca aaagagtaag actaatttgt aaaccatctt actcaaaata 30900
tgtaacaata gtacgatgca atgagtaaga caataggaaa tctatcttat atacacataa 30960
ttattctatc aattttacca attagttagt gtaatgttaa caaaaatgtg ggagaatcta 31020
attagttttt ctttacacaa ttgacgtaca tgagtttgag ttccttgttt ttgctaatta 31080
tttcatccaa tttattattc ttgacgatat cgagatcttt tgtataggag tcagacttgt 31140
attcaacatg cttttctata atcattttag ctatttcggc atcatccaat agtacatttt 31200
ccagattagc agaatagata ttaatgtcgt atttgaacag agcctgtaac atctcaatgt 31260
ctttattatc tatagccaat ttaatgtccg gaatgaagag aagggaatta ttggtgtttg 31320
tcgacgtcat atagtcgagc aagagaatca tcatatccac gtgtccattt tttatagtga 31380
tgtgaataca actaaggaga atagccagat caaaagtaga tggtatctct gaaagaaagt 31440
aggaaacaat acttacatca ttaagcatga cggcatgata aaatgaagtt ttccatccag 31500
ttttcccata gaacatcagt ctccaatttt tcttaacaaa cagttttacc gtttgcatgt 31560
taccactatc aaccgcataa tacaatgcag tgtttccctt gtcatcaaat tgtgaatcat 31620
ccagtccact gaatagcaaa atctttacta ttttagtatc ttccaatgtg gctgcctgat 31680
gtaatggaaa ttcattctct agaagatttt tcaatgctcc agcgttcaac aacgtacata 31740
ctagacgcac gttattatca gctattgcat aatacaaggc actatgaccg ttgatatccg 31800
ccttaaatgc atctttgcta gagagaaagc ttttcagctg cttagacttc caagtattaa 31860
ttcgtgacag atccatgtct gaaacgagac gctaattagt gtatattttt tcatttttta 31920
taattttgtc atattgcacc agaattaata atatctctaa tagatctgat tagtagatac 31980
atggctatcg caaaacaaca tatacacatt taataaaaat aatatttatt aagaaaattc 32040
agatttcacg tacccatcaa tataaataaa ataatgattc cttacaccgt acccatatta 32100
aggagattcc accttaccca taaacaatat aaatccagta atatcatgtc tgatgatgaa 32160
cacaaatggt gtattaaatt ccagtttttc aggagatgat ctcgccgtag ctaccataat 32220
agtagatgcc tctgctacag ttccttgttc gtcgacatct atctttgcat tctgaaacat 32280
tttataaata tataatgggt ccctagtcat atgtttaaac gacgcattat ctggattaaa 32340
catactagga gccatcattt cggctatcga cttaatatcc ctcttatttt cgatagaaaa 32400
tttagggagt ttaagattgt acactttatt ccctaattga aacgaccaat agtctaattt 32460
tgcagccgta atagaatctg tgaaatgggt catattatca cctattgcca ggtacatact 32520
aatattagca tccttatacg gaaggcgtac catgtcatat tctttgtcat cgattgtgat 32580
tgtatttcct tgcaatttag taactacgtt catcatggga accgttttcg taccgtactt 32640
attagtaaaa ctagcattgc gtgttttagt gatatcaaac ggatattgcc atataccttt 32700
aaaatatata gtattaatga ttgcccatag agtattattg tcgagcatat tagaatctac 32760
tacattagac ataccggatc tacgttctac tatagaatta attttattaa ccgcatctcg 32820
tctaaagttt aatctatata ggccgaatct atgatattgt tgataataca acggtttaat 32880
acacacagta ttatctacga aactttgata agttagatca gtgtacgtat atttagatgt 32940
tttcagctta gctaatcctg atattaattc tgtaaatgct ggacccagat ctctttttct 33000
caaatccata gtcttcaata attctattct agtattacct gatgcaggca atagcgacat 33060
aaacatagaa aacgaataac caaacggcga gaagacaata ttatcatctt gaatattttt 33120
atacgctact ataccggcat tggtaaatcc ttgcagacga taggtagacg ctgaacacgc 33180
taacgatagt atcaataacg caatcatgat tttatggtat taataattaa ccttattttt 33240
atgttcggta taaaaaaatt attgatgtct acacatcctt ttgtaattga catctatata 33300
tccttttgta taatcaactc taatcacttt aacttttaca gttttcccta ccagtttatc 33360
cctatattca acatatctat ccatatgcat cttaacactc tctgccaaga tagcttcaga 33420
gtgaggatag tcaaaaagat aaatatatag agcataatca ttctcgtata ctctgccctt 33480
tattacatca cccgcattgg gcaacgaata acaaaatgca agcatcttgt taacgggctc 33540
gtaaattggg ataaaaatta tgtttttata tctattttat tcaagagaat attcaggaat 33600
ttctttttcc ggttgtatct catcgcagta tatatcattt gtacattgtt tcatattttt 33660
taatagttta caccttttag taggactagt atcgtacaat tcatagctgt attttgaatt 33720
ccaatcacgc ataaaaatat cttccaattg ttgacgaaga cctaatccat catccggtgt 33780
aatattaata gatgctccac atgtatccgt aaagtaattt cctgtccaat ttgaggtacc 33840
tatataggcc gttttatcgg ttaccatata tttggcatgg tttaccctag aatacggaat 33900
gggaggatca gcatctggta caataaatag ctttacttct atatttatgt ttttagattt 33960
tagcatagcg atagatctta aaaagtttct catgataaac gaagatcgtt gccagcaact 34020
aatcaatagc ttaacggata cttgtctgtc tatagcggat cttcttaatt catcttctat 34080
ataaggccaa aacaaaattt tacccgcctt cgaataaata atagggataa agttcataac 34140
agatacataa acgaatttac tcgcatttct aatacatgac aataaagcgg ttaaatcatt 34200
ggttctttcc atagtacata gttgttgcgg cgcagaagca ataaatacag agtgtggaac 34260
accacttacg ttaatactaa gaggatgatc tgtattataa tacgacggat aaaagttttt 34320
ccaattatat ggtagattgt taactccaag ataccagtat acctcaaaaa tttgagtgag 34380
atccgctgcc aagttcctat tattgaagat cgcaataccc aattccttga cctgagttag 34440
tgatctccaa tccatgttag cgcttcctaa ataaatatgt gtattatcag atatccaaaa 34500
ttttgtatga agaactcctc ctaggatatt tgtaatatct atgtatcgta cttcaactcc 34560
ggccatttgt agtctttcaa catcctttaa tggtttgtta gatttattga cggctactct 34620
aactcgtact cctcttttgg gtaattgtac aatctcgttt aatattatcg tgccgaaatt 34680
cgtacccact tcatccgata aactccaata aaaagatgat atatctagtg tttttgtggt 34740
attggataga atttccctcc acatgttaaa tgtagacaaa tatactttat caaattgcat 34800
acctatagga atagtctctg taatcactgc gattgtatta tccggattca ttttatttgt 34860
taaaaaataa tcctatatca cttcactcta ttaaaaatcc aagtttctat ttctttcatg 34920
actgattttt taacttcatc cgtttcctta tgaagatgat gtttggcacc ttcataaatt 34980
tttatttctc tattacaatt tgcatgttgc atgaaataat atgcacctaa aacatcgcta 35040
atcttattgt ttgttccctg gagtatgaga gtcggggggt gttaatcttg gaaattattt 35100
ttctaacctt gttggtagcc ttcaagacct gactagcaaa tccagcctta attttttcat 35160
gattgactaa tgggtcgtat tggtatttat aaactttatc catatctcta gatactgatt 35220
ctggacatag ctttccgact ggcgcatttg gtgtgatggt tcccataagt ttggcagcta 35280
gcagattcag ttttgaaaca gcatctgcat taactagagg agacattaga atcattgctg 35340
taaacaagtt tggattatcg taagaggcta gctcccatgg aatgacccaa taagtagatt 35400
taatagttac cacgtgctgt accaaagtca tcaatcatca ttttttcacc attacttctt 35460
ccatgtccaa tatgatcatg tgagaatact aaaattccta acgatgatat gttttcagct 35520
agttcgtcat aacgtccaga atgtttacca gctccatgac ttatgaatac taatgcctta 35580
ggatatgtaa taggtttcca atatatgtaa tcattgtcca gattgaacat acagtttgca 35640
ctcatgattc acgttatata actatcaata ttaacagttc gtttgatgat catattattt 35700
ttatgtttta ttgataattg taaaaacata caattaaatc aatatagagg aaggagacgg 35760
ctactgtctt ttgtgagata gtcatggcga ctaaattaga ttatgaggat gctgtttttt 35820
actttgtgga tgatgataaa atatgtagtc gcgactccat catcgatcta atagatgaat 35880
atattacgtg gagaaatcat gttatagtgt ttaacaaaga tattaccagt tgtggaagac 35940
tgtacaagga attgatgaag ttcgatgatg tcgctatacg gtactatggt attgataaaa 36000
ttaatgagat tgtcgaagct atgagcgaag gagaccacta catcaatttt acaaaagtcc 36060
atgatcagga aagtttattc gctaccatag gaatatgtgc taaaatcact gaacattggg 36120
gatacaaaaa gatttcagaa tctagattcc aatcattggg aaacattaca gatttgatga 36180
ccgacgataa tataaacatc ttgatacttt ttctagaaaa aaaattgaat tgatgatata 36240
ggggtcttca taacgcataa ttattacgtt agcattctat atccgtgtta aaaaaaatta 36300
tcctatcatg tatttgagag ttttatatgt agcaaacatg atagctgtga tgccaataag 36360
ctttagatat tcacgcgtgc tagtgttagg gatggtatta tctggtggtg aaatgtccgt 36420
tatataatct acaaaacaat catcgcatat agtatgcgat agtagagtaa acatttttat 36480
agtttttact ggattcatac atcgtctacc caattcggtt ataaatgaaa ttgtcgccaa 36540
tcttacaccc aaccccttgt tatccattag tatagtatta acttcgttat ttatgtcata 36600
aactgtaaat gattttgtag atgccatatc atacatgata ttcatgtccc tattataatc 36660
attactaact ttatcacaat atatgttgat aatatctata tatgatctag tctttgtggg 36720
caactgtcta tacaagtcgt ctaaacgttg tttactcata tagtatcgaa cagccatcat 36780
tacatggtcc cgttccgttg atagataatc gagtatgtta gtggacttgt caaatctata 36840
taccatattt tctggaagtg gatatacata gtcgtgatca acattattgc tagcctcatc 36900
ttctatatcc tgtactatac cattatctat atcatctaca taatctacga tattattaca 36960
cataaacatc gacaacatac tattgtttat tatctaagtc ctgttgatcc aaacccttga 37020
tctcctctat ttgtactatc tagagattgt acttcttcca gttctggata atatatacgt 37080
tgatagatta gctgagctat tctatctcca gtatttacat taaacgtaca ttttccatta 37140
ttaataagaa tgactcctat gtttccccta taatcttcgt ctattacacc acctcctata 37200
tcaatgcctt ttagtgacag accagaccta ggagctattc taccatagca gaacttaggc 37260
atggacatac taatatctgt cttaattaac tgtctttctc ctggagggat agtataatcg 37320
taagcgctat acaaatcata tccggcagca cccggcgatt gcctagtagg agatttagct 37380
ctgttagttt ccttaacaaa tctaactggt gagttaatat tcatgttgaa cataaaacta 37440
atattttatt tcaaaattat ttaccatccc atatattcca tgaataagtg tgatgattgt 37500
acacttctat agtatctata tacgattcac gataaaatcc tcctatcaat agcagtttat 37560
tatccactat gatcaattct ggattatccc tcggataaat aggatcatct atcagagtcc 37620
atgtattgct ggattcacaa taaaattccg catttctacc aaccaagaat aaccttctac 37680
cgaacactaa cgcgcatgat ttataatgag gataataagt ggatggtcca aactgccact 37740
gatcatgatt gggtagcaaa tattctgtag ttgtatcagt ttcagaatgt cctcccatta 37800
cgtatataac attgtttatg gatgccactg ctggattaca tctaggtttc agaagactcg 37860
gcatattaac ccaagcagca tccccgtgga accaacgctc aacagatgtg ggatttggta 37920
gacctcctac tacgtataat ttattgttag cgggtatccc gctagcatac agtctggggc 37980
tattcatcgg aggaattgga atccaattgt ttgatatata atttacagct atagcattgt 38040
tatgtatttc attgttcatc catccaccga tgagatatac tacttctcca acatgagtac 38100
ttgtacacat atggaatata tctataattt gatccatgtt cataggatac tctatgaatg 38160
gatacttgta tgatttgcgt ggttgtttat cacaatgaaa tattttggta cagtctagta 38220
tccattttac attatttata cctctgggag aaagataatt tgacctgatt acatttttga 38280
taaggagtag cagatttcct aatttatttc ttcgcctcat ataccactta atgacaaaat 38340
caactacata atcctcatct ggaacattta gttcatcgct ttctagaata agtttcatag 38400
atagataatc aaaattgtct atgatgtcat cttccagttc caaaaagtgt ttggcaataa 38460
agtttttagt atgacataag agattggata gtccgtattc tatacccatc atgtaacact 38520
cgacacaata ttcctttcta aaatctcgta agataaagtt tatacaagtg tagatgataa 38580
attctacaga ggttaatata gaagcacgta ataaattgac gacgttatga ctatctatat 38640
atacctttcc agtatacgag taaataacta tagaagttaa actgtgaatg tcaaggtcta 38700
gacaaaccct tgtaactgga tctttatttt tcgtgtattt ttgacgtaaa tgtgtgcgaa 38760
agtaaggaga taactttttc aatatcgtag aattgactat tatattgcca cctatagcat 38820
caataattgt tttgaatttc ttagtcatag acaatgctaa tatattctta cagtacacag 38880
tattgacaaa tatcggcatt tatgtttctt taaaagtcaa catctagaga aaaatgatta 38940
tctttttgag acataactcc cattttttgg tattcaccca cacgtttttc gaaaaaatta 39000
gtttttcctt ccaatgatat attttccatg aaatcaaacg gattggtaac attataaatt 39060
tttttaaatc ccaattcaga aatcaatcta tccgcgacga attctatata tgttttcatc 39120
atttcacaat tcattcctat aagtttaact ggaagagccg cagtaagaaa ttcttgttca 39180
atggatactg catctgttat aatagatcta acggtttctt cactcggtgg atacaataaa 39240
tgtttaaaca tcaaacatgc gaaatcgcag tgcagaccct cgtctctact aattagttcg 39300
ttggaaaacg tgagtccggg cattaggcca cgctttttaa gccaaaatat ggaagcgaat 39360
gatccggaaa agaagattcc ttctactgca gcaaaggcaa taagtctctc tccataaccg 39420
gcgctgtcat gtatccactt ttgagcccaa tcggccttct tttttacaca aggcatcgtt 39480
tctatggcat taaagagata gtttttttca ttactatctt taacataagt atcgatcaaa 39540
agactataca tttccgaatg aatgttttca atggccatct gaaatccgta gaaacatcta 39600
gcctcggtaa tctgtacttc tgtacaaaat cgttccgcca aattttcatt cactattccg 39660
tcactggctg caaaaaacgc caatacatgt tttataaaat atttttcgtc tggtgttagt 39720
ttattccaat cattgatatc tttagatata tctacttctt ccactgtcca aaatgatgcc 39780
tctgcctttt tatacatgtt ccagatgtca tgatattgga ttgggaaaat aacaaatcta 39840
tttggatttg gtgcaaggat gggttccata actaaattaa caataacaat aaattttttt 39900
tcagttatct atatgcctgt acttggatct tttgtacatc gatatcgccg caatcactac 39960
aataattaca agtattattg atagcattgt tattagtact atcataatta aattatcgac 40020
attcatgggt gctgaataat cgttattatc atcattatca ttttgtaatt gtgacatcat 40080
actagataaa tcgtttgcga gattgttgtg ggaagcgggc atggaggatg cattatcatt 40140
attatttaac gccttccatt tggattcaca aatgttacgc acattcaaca ttttatggaa 40200
actataattt tgtgaaaaca gataacaaga aaactcgtca tcgttcaaat ttttaacgat 40260
agtaaaccga ttaaacgtcg agctaatttc taacgctagc gactctgttg gatatgggtt 40320
tccaaatata tatcttttca gttcccctac gtatctataa tcatctgtag gaaatggaag 40380
atatttccat ttatctactg ttcctaatat catatgtggt ggtgtagtag aaccattaag 40440
cgcgaaagat gttatttcgc atcgtatttt aacttcgcaa taatttctgg ttagataacg 40500
cactctacca gtcaagtcaa tgatattagc ctttacagat atattcatag tagtcgtaac 40560
gatgactcca tcttttagat gcgatactcc tttgtatgta ccagaatctt cgtacctcaa 40620
actcgatata tttaaacaag ttaatgagat attaacgcgt tttatgaatg atgatatata 40680
accagaagtt ttatcctcgg tggctagcgc tataacctta tcattataat accaactagt 40740
gtgattaata tgtgacacgt cagtgtgggt acaaatatgt acattatcgt ctacgtcgta 40800
ttcgatacat ccgcatacag ccaacaaata taaaatgaca aatactctaa cgacgttcgt 40860
acccatcttg atgcggttta ataaatgttt tgatttcaat ttattgtaaa aaaagattcg 40920
gttttatact gttcgatatt ctcattgctt atattttcat ctatcatctc cacacagtca 40980
aatccgtggt tagcatgcac ctcatcaacc ggtaaaagac tatcggactc ttctatcatt 41040
ataactctag aatatttaat ttggtcatta ttaatcaagt caattatctt atttttaaca 41100
aacgtgagta ttttactcat tttttataaa aacttttaga aatatacaga ctctatcgtg 41160
tgtctatatc ttctttttat atccaatgta tttatgtctg atttttcttc atttatcata 41220
tataatggtc caaattctac acgtgcttcg gattcatcca gatcattaag gttcttataa 41280
ttgtaacatc cttctcttcc ctcttctaca tcttccttct tattcttatt cttagcgtca 41340
cagaatctac cacagcagga tcccatgacg agcgtcatat taaactaatc cattttcaat 41400
tataatatat gattagtaat gaccattaaa ataaaaaata ttcttcataa ccggcaagaa 41460
agtgaaaagt tcacattgaa actatgtcag tagtatacat catgaaatga tgatatatat 41520
atactctatt ttggtggagg attatatgat ataattcgtg gataatcatt tttaagacac 41580
atttctttat tcgtaaatct tttcacgtta aatgagtgtc catattttgc aatttcttca 41640
tatgatggcg gtgtacgtgg acgaggctgc tcctgttctt gttgtggtcg ccgactgtcg 41700
tgtctgcgtt tagatccctc cattatcgcg attgcgtaga tggagtacta ttttatacct 41760
tgtaattaaa tttttttatt aattaaacgt ataaaaacgt tccgtatctg tatttaagag 41820
ccagatttcg tctaatagaa caaatagcta cagtaaaaat aactagaata attgctacac 41880
ccactagaaa ccacggatcg taatacggca atcggttttc gataataggt ggaacgtata 41940
ttttatttaa ggacttaaca attgtctgta aaccacaatt tgcttccgcg gatcctgtat 42000
taactatctg taaaagcata tgttgaccgg gcggagccga acattctccg atatctaatt 42060
tctgtatatc tataatatta ttaacctccg catacgcatt acagttcttt tctagcttgg 42120
ataccgcact aggtacatcg tctagatcta ttcctatttc ttcagcgata gctcttctat 42180
ccttttccgg aagcaatgaa atcacttcaa taaatgattc aaccatgagt gtgaaactaa 42240
gtcgagaatt actcatgcat ttgttagtta ttcggagcgc gcaattttta aactgtccta 42300
taacctctcc tatatgaata gcacaagtga cattagtagg gatagaatgt tgagctaatt 42360
tttgtaaata actatctata aaaagattat acaaagtttt aaactcttta gtttccgcca 42420
tttatccagt ctgagaaaat gtctctcata ataaattttt ccaagaaact aattgggtga 42480
agaatggaaa cctttaatct atatttatca cagtctgttt tggtacacat gatgaattct 42540
tccaatgccg tactaaattc gatatctttt tcgatttctg gatatgtttt taataaagta 42600
tgaacaaaga aatggaaatc gtaataccag ttatgttcaa ctttgaaatt gttttttatt 42660
ttcttgttaa tgattccagc cacttgggaa aagtcaaagt cgtttaatgc cgatttaata 42720
cgttcattaa aaacaaactt tttatccttt agatgaatta ttattggttc attggaatca 42780
aaaagtaaga tattatcggg tttaagatct gcgtgtaaaa agttgtcgca acagggtagt 42840
tcgtagattt taatgtataa cagagccatc tgtaaaaaga taaactttat gtattgtacc 42900
aaagatttaa atcctaattt gatagctagc tcggtatcta ctttatctgc cgaatacagt 42960
gctaggggaa aaattataat gtttcctctt tcatattcgt agttagttct cttttcatgt 43020
tcgaaaaagt gaaacatgcg gttaaaatag tttataacat taatattact gttaataact 43080
gccggataaa agtgggatag taatttcacg aatttgatac tgtcctttct ctcgttaaac 43140
gcctttaaaa aaactttaga agaatatctc aatgagagtt cctgaccatc catagtttgt 43200
atcaataata gcaacatatg aagaacccgt ttatacagag tatgtaaaaa tgttaattta 43260
tagtttaatc ccatggccca cgcacacacg attaattttt tttcatctcc ctttagattg 43320
ttgtatagaa atttgggtac tgtgaactcc gccgtagttt ccatgggact atataatttt 43380
gtggcctcga atacaaattt tactacatag ttatctatct taaagactat accatatcct 43440
cctgtagata tgtgataaaa atcgtcgttt ataggataaa atcgtttatc cttttgttgg 43500
aaaaaggatg aattaatgta atcattctct tctatcttta gtagtgtttc cttattaaaa 43560
ttcttaaaat aatttaacaa tctaactgac ggagcccaat tttggtgtaa atctaattgg 43620
gacattatat tgttaaaata caaacagtct cctaatataa cagtatctga taatctatgg 43680
ggagacatcc attgatattc aggggatgaa tcattggcaa cacccattta ttgtacaaaa 43740
agccccaatt tacaaacgaa agtccaggtt tgatagagac aaacaattaa ctattttgtc 43800
tctgttttta acacctccac agtttttaat ttctttggta atgaaattat tcacaatatc 43860
agtatcttct ttatctacca gagattttac taacttgata accttggctg tctcattcaa 43920
tagggtagta atatttgtat gtgtgatatt gatatctttt tgaattgttt cttttagaag 43980
tgattctttg atggtgccag catacgaatt acaataatgc agaaactcgg ttaacatgca 44040
ggaattatag taagccaatt ccaattgttg cctgtgttgt attagagtgt caatatgagc 44100
aatggtgtcc ttgcgtttct ctgatagaat gcgagcagcg attttggcgt tatcatttga 44160
cgatatttct ggaatgacga atcctgtttc tactaacttt ttggtaggac aaagtgaaac 44220
aatcaagaag atagcttctc ctcctatttg tggaagaaat tgaactcctc tagatgatct 44280
actgacgata gtatctcctt gacagatatt ggaccgaatt acagaagtac ctggaatgta 44340
aagccctgaa accccctcat tttttaagca gattgttgcc gtaaatcctg cactgtgacc 44400
aagatagaga gctcctttgg tgaatccatc tctatgtttc agtttaacca agaaacagtc 44460
agctggtcta aaatttccat ctctatctaa tacagcatct aacttgatgt caggaactat 44520
gaccggttta atgttatatg taacattgag taaatcctta agttcataat catcactgtc 44580
atcagttatg tacgatccaa acaatgtttc taccggcata gtggatacga agatgctatc 44640
catcagaatg tttccctgat tagtattttc tatatagcta ttcttcttta aacgattttc 44700
caaatcagta actatgttca tttttttagg agtaggacgc ctagccagta tggaagagga 44760
ttttctagat cctctcttca acatctttga tctcgatgga atgcaaaacc ccatagtgaa 44820
acaaccaacg ataaaaataa tattgttttt cactttttat aattttacca tctgactcat 44880
ggattcatta atatctttat aagagctact aacgtataat tctttataac tgaactgaga 44940
tatatacacc ggatctatgg tttccataat tgagtaaatg aatgctcggc aataactaat 45000
ggcaaatgta tagaacaacg aaattatact agagttgtta aagttaatat tttctatgag 45060
ctgttccaat aaattatttg ttgtgactgc gttcaagtca taaatcatct tgatactatc 45120
cagtaaaccg tttttaagtt ctggaatatt atcatcccat tgtaaagccc ctaattcgac 45180
tatcgaatat cctgctctga tagcagtttc aatatcgacg gacgtcaata ctgtaataaa 45240
ggtggtagta ttgtcatcat cgtgataaac tactggaata tggtcgttag taggtacagt 45300
aactttacac aacgcgatat ataactttcc ttttgtacca tttttaacgt agttgggacg 45360
tcctgcaggg tattgttttg aagaaatgat atcgagaaca gatttgatac gatatttgtt 45420
ggattcctga ttattcacta taatataatc tagacagata gatgattcga taaatagaga 45480
aggtatatcg ttggtaggat aatacatccc cattccagta ttctcggata ctctattgat 45540
gacactagtt aagaacatgt cttctattct agaaaacgaa aacatcctac atggactcat 45600
taaaacttct aacgctcctg attgtgtctc gaatgcctcg tacaaggatt tcaaggatgc 45660
catagattct ttgaccaacg atttagaatt gcgtttagca tctgattttt ttattaaatc 45720
gaatggtcgg ctctctggtt tgctacccca atgataacaa tagtcttgta aagataaacc 45780
gcaagaaaat ttatacgcat ccatccaaat aaccctagca ccatcggatg atattaatgt 45840
attattatag attttccatc cacagttatt gggccagtat actgttagca acggtatatc 45900
gaatagatta ctcatgtaac ctactagaat gatagttcgt gtactagtca taatatcttt 45960
aatccaatct aagaaattta aaattagatt ttttacactg ttaaagttaa caaaggtatt 46020
acccggatac gtggatatca tatatggcat tggtccatta tcagtaatag ctccataaac 46080
tgatacggcg atggttttta tatgtgtttg atctaacgag gaagaaattc gcgcccacaa 46140
ttcatctcta gatatgtatt taatatcaaa cggtaacaca tcaatttcgg gacgcgtata 46200
tgtttctaaa tttttaatcc aaatataatg atgacctata tgccctatta tcatactgtc 46260
aactatagta cacctaggga acttacgata catctgtttc ctgtaatcgt taaattttac 46320
aaatctataa catgctaaac cttttgacga cagccattca ttaatttctg atatggaatc 46380
tgtattctca ataccgtatc gttctaaagc cagtgctata tctccctgtt cgtgggaacg 46440
ctttcgtata atatcgatca acggataatc tgaagttttt ggagaataat atgactcatg 46500
atctatttcg tccataaaca atctagacat aggaattgga ggcgatgatc ttaattttgt 46560
gcaatgagtc gtcaatccta taacttctaa tcttgtaata ttcatcatcg acataatact 46620
atctatgtta tcatcgtata ttagtatacc atgaccttct tcatttcgtg ccaaaatgat 46680
atacagtctt aaatagttac gcaatatctc aatagtttca taattgttag ctgttttcat 46740
caaggtttgt atcctgttta acatgatggc gttctataac gtctctattt tctatttttt 46800
aaatttttaa cgatttactg tggctagata cccaatctct ctcaaatatt tttttagcct 46860
cgcttacaag ctgtttatct atactattaa aactgacgaa tccgtgattt tggtaatggg 46920
ttccgtcgaa atttgccgaa gtgatatgaa catattcgtc gtcaactatc aacaattttg 46980
tattattctg aatagtgaaa accttcacag atagatcatt ttgaacacac aacgcatcta 47040
gacttttggc ggttgccata gaatatacgt cgttcttatc ccaattacca actagaagtc 47100
tgatcttaac tcctctatta atggctgctt ctataatgga gttgtaaatg tcgggccaat 47160
agtagctatt accgtcgaca cgtgtagtgg gaactatggc caaatgttca atatctatac 47220
tagtcttagc tgacctgagt ttatcaataa ctacatcggt atctagatct ctagaatatc 47280
ccaataggtg ttccggagaa tcagtaaaga acactccacc tataggattc ttaatatgat 47340
acgcagtgct aactggcaaa caacaagccg cagagcataa attcaaccat gaattttttg 47400
cgctattaaa ggctttaaaa gtatcaaatc ttctacgaag atctgtggcc agcgggggat 47460
aatcagaata tacacctaac gttttaatcg tatgtataga tcctccagta aatgacgcgt 47520
ttcctacata acatctttca tcatctgaca cccaaaaaca accgagtagt agtcccacat 47580
tatttttttt atctatatta acggttataa aatttatatc cgggcagtga ctttgtagct 47640
ctcccagatt tcttttccct cgttcatcta gcaaaactat tattttaatc cctttttcag 47700
atgcctcttt tagtttatca aaaataagcg ctcccctagt cgtactcaga ggattacaac 47760
aaaaagatgc tatgtatata tatttcttag ctagagtgat aatttcgtta aaacattcaa 47820
atgttgtcaa atgatcggat ctaaaatcca tattttctgg tagtgtttct accagcctac 47880
attttgctcc cgcaggtacc gatgcaaatg gccacattta gttaacataa aaacttatac 47940
atcctgttct atcaacgatt ctagaatatc atcggctata tcgctaaaat tttcatcaaa 48000
gtcgacatca caacctaact cagtcaatat attaagaagt tccatgatgt catcttcgtc 48060
tatttctata tccgtatcca ttgtagattg ttgaccgatt atcgagttta aatcattact 48120
aatactcaat ccttcagaat acaatctgtg tttcattgta aatttatagg cggtgtattt 48180
aagttggtag attttcaatt atgtatcaat atagcaacag tagttcttgc tcctccttga 48240
ttctagcatc ctcttcatta ttttcttcta cgtacataaa catgtccaat acgttagaca 48300
acacaccgac gatggcggcc gccacagaca cgaatatgac taaaccgatg accatttaaa 48360
aacccctctc tagctttcac ttaaactgta tcgatcattc ttttagcaca tgtataatat 48420
aaaaacatta ttctatttcg aatttaggct tccaaaaatt tttcatccgt aaaccgataa 48480
taatatatat agacttgtta atagtcggaa taaatagatt aatgcttaaa ctatcatcat 48540
ctccacgatt agagatacaa tatttacatt ctttttgctg tttcgaaact ttatcaatac 48600
acgttaatac aaacccagga aggagatatt gaaactgagg ctgttgaaaa tgaaacggtg 48660
aatacaataa ttcagataat gtaaaatcat gattccgtat tctgatgata ttagaactgc 48720
taatggatgt cgatggtatg tatctaggag tatctatttt aacaaagcat cgatttgcta 48780
atatacaatt atccttttga ttaattgtta ttttattcat attcttaaaa ggtttcatat 48840
ttatcaattc ttctacatta aaaatttcca tttttaattt atgtagcccc gcaatactcc 48900
tcattacgtt tcattttttg tctataatat ccattttgtt catctcggta catagattat 48960
ccaattgaga agcgcattta gtagttttgt acattttaag tttattgacg aatcgtcgaa 49020
aactagttat agttaacatt ttattatttg ataccctgat attaataccc ctgccgttac 49080
tattatttat aactgatgta acccacgtaa cattggaatt aattatcgat agtaatgcat 49140
cgacgcttcc aaaattgtct attataaact caccgataat ttttttatta catgttttca 49200
tattcattag gattatcaaa tctttaatct tattacgatt gtatgcgttg atattacaag 49260
acgtcattct aaaagacgga ggatttccat caaatgccag acaatcacgt acaaagtaca 49320
tggaaatagg ttttgttcta ttgcgcatca tagatttata tagaacaccc gtagaaatac 49380
taatttgttt tactctataa aatactaatg catctatttc atcgttttgt ataacgtctt 49440
tccaagtgtc aaattccaaa tttttttcat tgatagtacc aaattcttct atctctttaa 49500
ctacttgcat agataggtaa ttacagtgat gcctacatgc cgttttttga aactgaatag 49560
atgcgtctag aagcgatgct acgctagtca caatcaccac tttcatattt agaatatata 49620
tatgtaaaaa tatagtagaa tttcattttg ttttttctat gctataaatg aattctcatt 49680
ttgcatctgc tcatactccg ttttatatca ataccaaaga aggaagatat ctggttctaa 49740
aagccgttaa agtatgcgat gttagaactg tagaatgcga aggaagtaaa gcttcctgcg 49800
tactcaaagt agataaaccc tcatcgcccg cgtgtgagag aagaccttcg tccccgtcca 49860
gatgcgagag aatgaataac cctggaaaac aagttccgtt tatgaggacg gacatgctac 49920
aaaatatgtt cgcggctaat cgcgataatg tagcttctag acttttgtcc taaaatacta 49980
ttatatcctt ttcgatatta ataaatccgt gtcgcccggg ttttttatct ctttcagtat 50040
gtgaatagat aggtatttta tctctattca tcatcgaatt taagagatcc gataaacatt 50100
gtttgtattc tccagatgtc agcatctgat acaacaatat atgtgcacat aaacctctgg 50160
cacttatttc atgtaccttc cccttatcac taaggagaat agtatttgag aaatatgtat 50220
acatgatatt atcatgaatt agatatacag aatttgtaac actctcgaaa tcacacgatg 50280
tgtcggcgtt aagatctaat atatcactcg ataacacatt ttcatctaga tacactagac 50340
attttttaaa gctaaaatag tctttagtag tgacagtaac tatgcgatta ttttcatcga 50400
tgatacattt catcggcata ttattacgct taccatcaaa gactatacca tgtgtatatc 50460
taacgtattc tagcatggtt gccatacgcg cattaaactt ttcaggatct ttggatagat 50520
cttccaatct atctatttga gaaaacattt ttatcatgtt caatagttga aacgtcggat 50580
ccactatata gatattatct ataaagattt taggaactac gttcatggta tcctggcgaa 50640
tattaaaact atcaatgata tgattatcgt tttcatcttt tatcaccata tagtttctaa 50700
gatatgggat tttacttaat ataatattat ttcccgtgat aaattttatt agaaaggcca 50760
aatctataag aaaagtccta gaattagtct gaagaatatc tatatcgccg tatagtatat 50820
ttggattaat tagatataga gaatatgatc cgtaacatat acaactttta ttatggcgtc 50880
taagatattc ttccatcaac ttattaacat ttttgactag ggaagataca ttatgacgtc 50940
ccattacttt tgccttgtct attactgcga cgttcataga atttagcata tctcttgcca 51000
attcttccat tgatgttaca ttataagaaa ttttagatga aattacattt ggagctttaa 51060
tagtaagaac tcctaatatg tccgtgtatg tggtcactaa tacagattgt agttctataa 51120
tcgtaaataa tttacctata ttatatgttt gagtctgttt agaaaagtag ctaagtatac 51180
gatcttttat ttctgatgca gatgtatcaa catcggaaaa aaatcttttt ttattctttt 51240
ttactaaaga tacaaatatg tctttgttaa aaacagttat tttctgaata tttctagctt 51300
gtaattttaa catatgatat tcgttcacac taggtactct gcctaaatag gtttctataa 51360
tctttaatgt aatattagga aaagtattct gatcaggatt cctattcatt ttgaggattt 51420
aaaactctga ttattgtcta atatggtctc tacgcaaact ttttcacaga gcgatagagt 51480
ttttgataac tcgtttttct taagaaatat aaaactactg tttccagagc tcgctctatc 51540
ttttatttta tctaattcga tacaaactcc tgatactggt tcagaaagta attcattaat 51600
tttcagtcct ttatagaaga tatttaatat agataataca aaatcttcag tttttgatat 51660
cgatctgatt gatcctagaa ctagatatat taataacgtg ctcattaggc agtttatggc 51720
agcttgataa ttagatatag tatattccag ttcatattta ttagataccg cattgcccag 51780
attttgatat tctatgaatt cctctgaaaa taaatccaaa ataactagac attctatttt 51840
ttgtggatta gtgtactctc ttccctctat catgttcact actggtgtcc acgatgataa 51900
atatctagag ggaatataat atagtccata ggatgccaat ctagcaatgt cgaataactg 51960
taatttgatt cttcgttctt cattatgaat tgattcttga ggtataaacc taacacaaat 52020
tatattatta gacttttcgt atgtaatgtc tttcatgtta taagttttta atcctggaat 52080
agaatctatt ttaatgaggc ttttaaacgc agagttctcc aacgagtcaa agcataatac 52140
tctgttgttt ttcttatata cgatgttacg attttcttct ttgaatggaa taggtttttg 52200
aattagttta taattacaac ataatagata aggaagtgtg caaatagtac gcggaaaaaa 52260
cataatagct cccctgtttt catccatggt tttaagtaaa tgatcactgg cttctttagt 52320
caatggatat tcgaacatta accgtttcat catcattgga cagaatccat atttcttaat 52380
gtaaagagtg atcaaatcat tgtgtttatt gtaccatctt gttgtaaatg tgtattcggt 52440
tatcggatct gctccttttt ctattaaagt atcgatgtcg atctcgtcta agaattcaac 52500
tatatcgaca tatttcattt gtatacacat aaccattact aacgtagaat gtataggaag 52560
agatgtaacg ggaacagggt ttgttgattc gcaaactatt ctaatacata attcttctgt 52620
taatacgtct tgcacgtaat ctattataga tgccaagata tctatataat tattttgtaa 52680
gatgatgtta actatgtgat ctatataagt agtgtaataa ttcatgtatt tcgatatatg 52740
ttccaactct gtctttgtga tgtctagttt cgtaatatct atagcatcct caaaaaatat 52800
attcgcatat attcccaagt cttcagttct atcttctaaa aaatcttcaa cgtatggaat 52860
ataataatct attttacctc ttctgatatc attaatgata taatttttga cactatcttc 52920
tgtcaattga ttcttattca ctatatctaa gaaacggata gcgtccctag gacgaactac 52980
tgccattaat atctctatta tagcttctgg acataattca tctattatac cagaattaat 53040
gggaactatt ccgtatctat ctaacatagt tttaagaaag tcagaatcta agacctgatg 53100
ttcatatatt ggttcataca tgaaatgatc tctattgatg atagtgacta tttcattctc 53160
tgaaaattgg taactcattc tatatatgct ttccttgttg atgaaggata gaatatactc 53220
aatagaattt gtaccaacaa actgttctct tatgaatcgt atatcatcat ctgaaataat 53280
catgtaaggc atacatttaa caattagaga cttgtctcct gttatcaata tactattctt 53340
gtgataattt atgtgtgagg caaatttgtc cacgttcttt aattttgtta tagtagatat 53400
caaatccaat ggagctacag ttcttggctt aaacagatat agtttttctg gaacaaattc 53460
tacaacatta ttataaagga ctttgggtag ataagtggga tgaaatccta ttttaattaa 53520
tgcgatagcc ttgtcctcgt gcagatatcc aaacgctttt gtgatagtat ggcattcatt 53580
gtctagaaac gctctacgaa tatctgtgac agatatcatc tttagagaat atactagtcg 53640
cgttaatagt actacaattt gtatttttta atctatctca ataaaaaaat taatatgtat 53700
gattcaatgt ataactaaac tactaactgt tattgataac tagaatcaga atctaatgat 53760
gacgtaacca agaagtttat ctactgccaa tttagctgca ttatttttag catctcgttt 53820
agattttcca tcggccttat cgaatactct tccgtcgata tctacacagg cataaaatgt 53880
aggagagtta ctaggcccaa ctgattcaat acgaaaagac caatctctct tagttatttg 53940
gcagtactca ttaataatgg tgacagggtt agcatctttc caatcaataa tttttttagc 54000
cggaataaca tcatcaaaag acttatgatc ctctctcatt gatttttcgc gggatacatc 54060
atctattatg acgtcagcca tagcatcagc atccggctta tccgcctccg ttgtcataaa 54120
ccaacgagga ggaatatcgt cggagctgta caccatagca ctacgttgaa gatcgtacag 54180
agctttatta acttctcgct tctccatatt aagttgtcta gttagttgtg cagcagtagc 54240
tccttcgatt ccaatggttt taatagcctc acacacaatc tctgcgttag aacgttcgtc 54300
gatatagatt ttagacattt ttagagagaa ctaacgcaac cagcaataaa actgaaccta 54360
ctttatcatt tttttattca tcatcctctg gtggttcgtc gtttctatca aatgtagctc 54420
tgattaaccc gtcatctata ggtgatgctg gttctggaga ttctggagga gatggattat 54480
tatctggaag aatctctgtt atttccttgt tttcatgtat cgattgcgtt gtaacattaa 54540
gattgcgaaa tgctctaaat ttgggaggct taaagtgttg tttgcaatct ctacacgcgt 54600
gtctaactag tggaggttcg tcagctgctc tagtttgaat catcatcggt gtagtattcc 54660
tacttttaca gttaggacac ggtgtattgt atttctcgtc aagaacgtta aaataatcgt 54720
tgtaactcac atcctttatt ttatctatat tgtattctac tcctttctta atgcatttta 54780
taccgaataa gagatagcga aggaattctt tttcggtgcc gctagtaccc ttaatcatat 54840
cacatagtgt tttatattcc aaatttgtgg caatagacgg tttatttcta tacgatagtt 54900
tgtttctgga atcctttgag tattctatac caatattatt ctttgattcg aatttagttt 54960
cttcgatatt agattttgta ttacctatat tcttgatgta gtactttgat gatttttcca 55020
tggcccattc tattaagtct tccaagttgg catcatccac atattgtgat agtaattctc 55080
ggatatcagt agcggctacc gccattgatg tttgttcatt ggatgagtaa ctactaatgt 55140
atacattttc catttataac acttatgtat taactttgtt catttatatt ttttcattat 55200
tatgttgata ttaacaaaag tgaatatata tatgttaata attgtattgt ggttatacgg 55260
ctacaatttt ataatgagtg aaagtcagtg tccgatgatc aatgacgata gctttactct 55320
gaaaagaaag tatcaaatcg atagtgcgga gtcaacaata aaaatggata agaagaggat 55380
aaagtttcag aatagagcca aaatggtaaa agaaataaat cagacaataa gagcagcaca 55440
aactcattac gagacattga aactaggata cataaaattt aagagaatga ttatgactac 55500
tactctagaa gatatagcac catctattcc aaataatcag aaaacttata aactattctc 55560
ggacatttca gccatcggca aagcatcaca gaatccgagt aagatggtat atgctctgct 55620
gctttacatg tttcccaatt tgtttggaga tgatcataga ttcattcgtt atagaatgca 55680
tccaatgagt aaaatcaaac acaagatctt ctctcctttc aaacttaatc ttattagaat 55740
attagtggaa gaaagattct ataataatga atgcagatct aataaatgga aaataattgg 55800
aacacaagtt gataaaatgt tgatagctga atctgataaa tatacaatag atgcaaggta 55860
taacctaaaa cccatgtata gaatcaaggg agaatctgaa gaagataccc tctttatcaa 55920
acagatggta gaacaatgtg tgacatccca ggaattggtg gaaaaagtgt tgaagatact 55980
gtttagagat ttgttcaaga gtggagaata caaagcgtac agatacgatg atgatgtaga 56040
aaatggattt attggattgg atacactaaa attaaacatt gttcatgata tagttgaacc 56100
atgtatgcct gttcgtaggc cagtggctaa gatactgtgt aaagaaatgg taaataaata 56160
ctttgagaat ccgctacata ttattggtaa aaatcttcaa gagtgcattg actttgttag 56220
tgaataggca tttcatcttt ctccaatact aattcaaatt gttaaattaa taatggatag 56280
tataaatagt tattagtgat aaaatagtaa aaataattat tagaataaga gtgtagtatc 56340
atagataact ctcttctata aaaatggatt ttattcgtag aaagtatctt atatacacag 56400
tagaaaataa tatagatttt ttaaaggatg atacattaag taaagtaaac aattttaccc 56460
tcaatcatgt actagctctc aagtatctag ttagcaattt tcctcaacac gttattacta 56520
aggatgtatt agctaatacc aatttttttg ttttcataca tatggtacga tgttgtaaag 56580
tgtacgaagc ggttttacga cacgcatttg atgcacccac gttgtacgtt aaagcattga 56640
ctaagaatta tttatcgttt agtaacgcaa tacaatcgta caaggaaacc gtgcataaac 56700
taacacaaga tgaaaaattt ttagaggttg ccgaatacat ggacgaatta ggagaactta 56760
taggcgtaaa ttatgactta gttcttaatc cattatttca cggaggggaa cccatcaaag 56820
atatggaaat cattttttta aaactgttta agaaaacaga cttcaaagtt gttaaaaaat 56880
taagtgttat aagattactt atttgggcat acctaagcaa gaaagataca ggcatagagt 56940
ttgcggataa tgatagacaa gatatataca ctctatttca acaaactggt agaatcgtcc 57000
atagcaatct aacagaaacg tttagagatt atatctttcc cggagataag actagctatt 57060
gggtgtggtt aaacgaaagt atagctaatg atgcggatat cgttcttaat agacccgcca 57120
ttaccatgta tgataaaatt cttagttata tatactctga gataaaacaa ggacgcgtta 57180
ataaaaacat gcttaagtta gtttatatct ttgagcctga aaaagatatc agagaacttc 57240
tgctagaaat catatatgat attcctggag atatcctatc tattattgat gcaaaaaacg 57300
acgattggaa aaaatatttt attagttttt ataaagctaa ttttattaac ggtaatacat 57360
ttattagtga tagaacgttt aacgaggact tattcagagt tgttgttcaa atagatcccg 57420
aatatttcga taatgaacga attatgtctt tattctctac gagtgctgcg gacattaaac 57480
gatttgatga gttagatatt aataacagtt atatatctaa tataatttat gaggtgaacg 57540
atatcacatt agatacaatg gatgatatga agaagtgtca aatctttaac gaggatacgt 57600
cgtattatgt taaggaatac aatacatacc tgtttttgca cgagtcggat cccatggtca 57660
tagagaacgg aatactaaag aaactgtcat ctataaaatc caagagtaga cggctgaact 57720
tgtttagcaa aaacatttta aaatattatt tagacggaca attggctcgt ctaggtcttg 57780
tgttagatga ttataaagga gacttgttag ttaaaatgat aaaccatctt aagtctgtgg 57840
aggatgtatc cgcattcgtt cgattttcta cagataaaaa ccctagtatt ctttcatcgc 57900
taatcaaaac tattttagct agttataata tttccatcat cgtcttattt caaaggtttt 57960
tgagagataa tctatatcat gtagaagaat tcttggataa aagcatccat ctaaccaaga 58020
cggataagaa atatatactt caattgataa gacacggtag atcatagaac agaccaaata 58080
tattattaat aatttgtata tacatagata taattatcac acatttttga taaatgggaa 58140
ctgctgcaac aattcagact cccaccaaat taatgaataa agaaaatgca gaaatgattt 58200
tggaaaaaat tgttgatcat atagttatgt atattagtga cgaatcaagt gattcagaaa 58260
ataatcctga atatattgat tttcgtaaca gatacgaaga ctatagatct ctcattataa 58320
aaagtgatca cgagtttgta aagctatgta aaaatcatgc ggagaaaagt tctccagaaa 58380
cgcaacaaat gattatcaaa cacatatacg aacaatatct tattccagta tctgaagtac 58440
tattaaaacc tataatgtcc atgggtgaca taattacata taacggatgt aaagacaatg 58500
aatggatgct agaacaactc tctaccctaa actttaacaa tctccgcaca tggaactcat 58560
gtagcatagg caatgtaacg cgtctgtttt atacattttt tagttatctg atgaaagata 58620
aactaaatat ataagtataa tcccattcta atactttaac ctgatgtatt agcatcttat 58680
tagaatatta acctaactaa aagacataac ataaaaactc attacatagt tgataaaaag 58740
cggtaggata taaatattat ggctgccacc gttccgcgtt ttgacgacgt gtacaaaaat 58800
gcacaaagaa gaattctaga tcaagaaaca ttttttagta gaggtctaag tagaccgtta 58860
atgaaaaaca catatctatt tgataattac gcgtatggat ggataccaga aactgcaatt 58920
tggagtagta gatacgcaaa cctagatgct agtgactatt atcccatttc gttgggatta 58980
cttaaaaagt tcgagtttct catgtctcta tataaaggtc ctattccagt atacgaagaa 59040
aaagtaaata ctgaattcat agccaatgga tcgttctccg gtagatacgt atcatatctt 59100
cgaaagtttt ctgctcttcc aacaaacgag tttattagtt ttttgttatt gacctccatc 59160
cctatctata atatcttgtt ctggtttaaa aatactcagt ttgatattac taaacacaca 59220
ttattcagat acgtctatac agataatgcc aaacacctgg cgttggctag gtatatgcat 59280
caaacaggag actataagcc tttgtttagt cgtctcaaag agaattatat atttaccggt 59340
cccgttccaa taagtatcaa agatatagat caccctaatc ttagtagagc aagaagtcca 59400
tccgattatg agacattagc taatattagt actatattgt actttaccaa gtatgatccg 59460
gtattaatgt ttttattgtt ttacgtacct gggtattcaa ttactacaaa aattactcca 59520
gccgtagaat atctaatgga taaactgaat ctaacaaaga gcgacgtaca actgttgtaa 59580
attattttat gcttcgtaaa atgtaggttt tgaaccaaac attctttcaa agaatgagat 59640
gcataaaact ttattatcca atagattgac tatttcggac gtcaatcgtt taaagtaaac 59700
ttcgtaaaat attctttgat cactgccgag tttaaaactt ctatcgataa ttgtttcata 59760
tgttttaata tttacaagtt ttttggtcca tggtacatta gccggacaaa tatatgcaaa 59820
ataatatcgt tctccaagtt ctatagtttc tggattattt ttattatatt cagtaaccaa 59880
atacatatta gggttatctg cggatttata atttgagtga tgcattcgac tcaacataaa 59940
taattctaga ggagacgatc tactatcaaa ttcggatcgt aaatctgttt ctaaagaacg 60000
gagaatatct atacatacct gattagaatt catccgtcct tcagacaaca tctcagacag 60060
tctggtcttg tatgtcttaa tcatattctt atgaaacttg gaaacatctc ttctagtttc 60120
actagtacct ttattaattc tctcaggtac agattttgaa ttcgacgatg ctgagtattt 60180
catcgttgta tatttcttct tcgattgcat aatcagattc ttatataccg cctcaaactc 60240
tattttaaaa ttattaaaca atactctatt attaatcagt cgttctaact ctttcgctat 60300
ttctatagac ttatcgacat cttgactgtc tatctctgta aacacggagt cggtatctcc 60360
atacacgcta cgaaaacgaa atctgtaatc tataggcaac gatgttttca caatcggatt 60420
aatatctcta tcgtccatat aaaatggatt acttaatgga ttggcaaacc gtaacatacc 60480
gttagataac tctgctccat ttagtaccga ttctagatac aagatcattc tacgtcctat 60540
ggatgtgcaa ctcttagccg aagcgtatga gtatagagca ctatttctaa atcccatcag 60600
accatatact gagttggcta ctatcttgta cgtatattgc atggaatcat aaatggcctt 60660
ttcagttgaa ctggtagcct gttttagcat ctttttatat ctggctctct ctgccaaaaa 60720
tgttcttaat agtctaggaa tggttccttc tatcgatcta tcgaaaattg ctatttcaga 60780
gatgaggttc ggtagtctag gttcacaatg aaccgtaata tatctaggag gtggatattt 60840
ctgaagcaag agctgattat ttatttcttc ttccaatcta ttggtactaa caacgacacc 60900
gactaatgtt tccggagata gatttccaaa gatacacaca ttaggataca gactgttata 60960
atcaaagatt aatacattat tactaaacat tttttgtttt ggagcaaata ccttaccgcc 61020
ttcataagga aacttttgtt ttgtttctga tctaactaag atagttttag tttccaacaa 61080
tagctttaac agtggaccct tgatgactgt actcgctcta tattcgaata ccatggattg 61140
aggaagcaca tatgttgacg cacccgcgtc tgtttttgtt tctactccat aatactccca 61200
caaatactga cacaaacaag catcatgaat acagtatcta gccatatcta aagctatgtt 61260
tagattataa tccttataca tctgagctaa atcaacgtca tcctttccga aagataattt 61320
atatgtatca ttaggtaaag taggacataa tagtacgact ttaaatccat tttcccaaat 61380
atctttacga attactttac atataatatc ctcatcaaca gtcacataat tacctgtggt 61440
taaaaccttt gcaaatgcag cggctttgcc tttcgcgtct gtagtatcgt caccgatgaa 61500
cgtcatttct ctaactcctt tatttaatac tttacccatg caactgaacg cgttcttgga 61560
tatagaatcc aatttgtacg aatccaattt ttcaaatttt tgaatgaatg aatatagatc 61620
gaaaaatata gttccattat tgttattaac gtgaaacgta gtattggcca tgccgcctac 61680
tcccttatga ctagactgat ttctctcata aatacagaga tgtacagctt cctttttgtc 61740
cggagatcta aagataatct tctctcctgt taataactct agacgattag taatatatct 61800
cagatcaaag ttatgtccgt taaaggtaac gacgtagtcg aacgttagtt ccaacaattg 61860
tttagctatt cgtaacaaaa ctatttcaga acatagaact agttctcgtt cgtaatccat 61920
ttccattagt gactgtatcc tcaaacatcc tctatcgacg gcttcttgta tttcctgttc 61980
cgttaacatc tcttcattaa tgagcgtaaa caataatcgt ttaccactta aatcgatata 62040
acagtaactt gtatgcgaga ttgggttaat aaatacagaa ggaaacttct tatcgaagtg 62100
acactctata tctagaaata agtacgatct tgggatatcg aatctaggta tttttttagc 62160
gaaacagtta cgtggatcgt cacaatgata acatccattg ttaatctttg tcaaatattg 62220
ctcgtccaac gagtaacatc cgtctggaga tatcccgtta gaaatataaa accaactaat 62280
attgagaaat tcatccatgg tggcattttg tatgctgcgt ttctttggct cttctatcaa 62340
ccacatatct gcgacggagc attttctatc tttaatatct agattataac ttattgtctc 62400
gtcaatgtct atagttctca tctttcccaa cggcctcgca ttaaatggag gaggagacaa 62460
tgactgatat atttcgtccg tcactacgta ataaaagtaa tgaggaaatc gtataaatac 62520
ggtctcgcca tttcgacatc tggatttcag atataaaaat ctgttttcac cgtgactttc 62580
aaaccaatta atgcaccgaa catccattta tagaatttag aaatatattt tcatttaaat 62640
gaatcccaaa cattggggaa gagccgtatg gaccattatt tttatagtac tttcgcaagc 62700
gggtttagac ggcaacatag aagcgtgtaa acgaaaacta tatactatag ttagcactct 62760
tccatgtcct gcatgtagac ggcacgcgac tatcgctata gaggacaata atgtcatgtc 62820
tagcgatgat ctgaattata tttattattt tttcatcaga ttatttaaca atttggcatc 62880
tgatcccaaa tacgcgatcg atgtgacaaa ggttaaccct ttataaactt aacccattat 62940
aaaacttatg attagtcaca actgaaataa ccgcgtgatt attttttggt ataattctac 63000
acggcatggt ttctgtgact atgaattcaa cccccgttac attagtgaaa tctttaacaa 63060
acagcaaggg ttcgtcaaag acataaaact cattgtttac aatcgaaata gaccccctat 63120
cacacttaaa ataaaaaata tccttatcct ttaccaccaa ataaaattct gattggtcaa 63180
tgtgaatgta ttcacttaac agttccacaa atttatttat taactccgag gcacatacat 63240
cgtcggtatt ttttatggca aactttactc ttccagcatc cgtttctaaa aaaatattaa 63300
cgagttccat ttatatcatc caatattatt gaaataacgt tgatggacag atgatacaaa 63360
taagaaggta cggtaccttt gtccaccatc tcctccaatt catgctctat tttgtcatta 63420
actttaatgt atgaaaacag tacgccacat gcttccatga cagtgtgtaa cactttggat 63480
acaaaatgtt tgacattagt ataattgtcc aagactgtca atctataata gatagtagct 63540
ataatatatt ctatgatggt attgaagaag atgacaacct tggcatattg atcatttaac 63600
acagacatgg tatcaacaga tagcttgaat gaaagagaat cagtaattgg aataagcgtc 63660
ttctcgatag agtgtccgta taccaacatg tctgatattt tgatgtattc cattaaatta 63720
tttagttttt tctttttatt ttcgttaaac agcatttctg tcaacggacc ccaacatcgt 63780
tgaccaatta agttttgatt gatttttccg tgtaaggcgt atctagtcag atcgtatagc 63840
ctatccaata atccatcgtc tgtgtgtaga tcacatcgta cactttttaa ttctctatag 63900
aagagcgaca gacatctgga gcaattacag acagcaattt ctttattctc tacagatgta 63960
agatacttga agacattcct atgatgatgc agaattttgg ataacacggt attgatggta 64020
tctgttacca taattccttt gatggctgat agtgtcagag cacaagattt ccaatctttg 64080
acaattttta gcaccattat ctttgttttg atatctatat cagacagcat ggtgcgtctg 64140
acaacacagg gattaagacg gaaagatgaa atgattctct caacatcttc aatggatacc 64200
ttgctatttt ttctggcatt atctatatgt gcgagaatat cctctagaga atcagtatcc 64260
tttttgatga tagtggatct caatgacatg ggacgtctaa accttcttat tctatcacca 64320
gattgcatgg tgatttgtct tctttctttt atcataatgt aatctctaaa ttcatcggca 64380
aattgtctat atctaaaatc ataatatgag atgtttacct ctacaaatat ctgttcgtcc 64440
aatgttagag tatttacatc agttttgtat tccaaattaa acatggcaac ggatttaatt 64500
ttatattcct ctattaagtc ctcgtcgata ataacagaat gtagataatc atttaatcca 64560
tcgtacatgg ttggaagatg cttgttgaca aaatctttaa ttgtcttgat gaaggtggga 64620
ctatatctaa catcttgatt aataaaattt ataacattgt ccataggata ctttgtaact 64680
agttttatac acatctcttc atcggtaagt ttagacagaa tatcgtgaac aggtggtata 64740
ttatattcat cagatatacg aagaacaatg tccaaatcta tattgtttaa tatattatat 64800
agatgtagcg tagctcctac aggaatatct ttaactaagt caatgatttc atcaaccgtc 64860
agatctattt taaagttaat catataggca ttgattttta aaaggtatgt agccttgact 64920
acattctcat taattaacca ttccaagtca ctgtgtgtaa gaagattata ttctatcata 64980
agcttgacta catttggtcc cgataccatt aaagaattct tatgatataa ggaaacagct 65040
tttaggtact catctactct acaagaattt tggagagcct taacgatatc agtgacgttt 65100
attatttcag gaggaaaaaa cctaacattg agaatatcgg aattaatagc ttccagatac 65160
agtgattttg gcaatagtcc gtgtaatcca taatccagta acacgagctg gtgcttgcta 65220
gacacctttt caatgtttaa tttttttgaa ataagctttg ataaagcctt cctcgcaaat 65280
tccggataca tgaacatgtc ggcgacatga ttaagtattg ttttttcatt attttctcaa 65340
caagttctca ataccccaat agatgataga atatcaccca atgcgtccat gttgtctatt 65400
tccaacaggt cgctatatcc accaatagaa gtttttccaa aaaagattct aggaacagtt 65460
ctaccaccag taatttgttc aaaatagtcc cgcaattcat tttcgggttt aaattcttta 65520
atatcgacaa tttcatacgc tcctcttttg aaactaaact tatttagaat atccagtgca 65580
tttctacaaa aaggacatgt aaacttgaca aaaattgtca ctttgttatt ggccaacctt 65640
tgttgtacaa attcctcggc cattttaata tttaagtgat ataaaactat ctcgacttat 65700
ttaactcttt agtcgagata tatggacgca gatagctata tgatagccaa ctacagaagg 65760
caaacgctat aaaaaacata attacgacga gcatatttat aaatattttt attcagcatt 65820
acttgatata gtaatattag gcacagtcaa acattcaacc actctcgata cattaactct 65880
ctcattttct ttaacaaatt ctgcaatatc ttcgtaaaaa gattcttgaa actttttaga 65940
atatctatcg actctagatg aaatagcgtt cgtcaacata ctatgttttg tatacataaa 66000
ggcgcccatt ttaacagttt ctagtgacaa aatgctagcg atcctaggat cctttagaat 66060
cacatagatt gacgattcgt ctctcttagt aactctagta aaataatcat acaatctagt 66120
acgcgaaata atattatcct tgacttgagg agatctaaac aatctagttt tgagaacatc 66180
gataagttca tcgggaatga catacatact atctttaata gaactctttt catccagttg 66240
aatggattcg tccttaacca actgattaat gagatcttct attttatcat tttccagatg 66300
atatgtatgt ccattaaagt taaattgtgt agcgcttctt tttagtctag cagccaatac 66360
tttaacatca ctaatatcga tatacaaagg agatgattta tctatggtat taagaattcg 66420
tttttcgaca tccgtcaaaa ccaattcctt tttgcctgta tcatccagtt ttccatcctt 66480
tgtaaagaaa ttattttcta ctagactatt aataagactg ataaggattc ctccataatt 66540
gcacaatcca aactttttca caaaactaga ctttacgaga tctacaggaa tgcgtacttc 66600
aggtttttta gcttgtgatt ttttcttttg cggacatttt ctagtaacca actcatctac 66660
catttcattg attttagcag tgaaataagc tttcaatgca cgggcactga tactattgaa 66720
aacgagttga tcttcaaatt ccgccattta agttcaccaa acaactttta aatacaaata 66780
tatcaatagt agtagaataa gaactataaa aaaaataata attaaccaat accaacccca 66840
acaaccggta ttattagttg atgtggtagt tttctcatca cttagaacag atttaacaat 66900
ttctataaag tctgtcaaat catcttccgg agaccccata aatacaccaa atatagcggc 66960
gtacaactta tccatttata cattgaatat tggcttttct ttatcgctat cttcatcata 67020
ttcatcatca atatcaacaa gtcccagatt acgagccaga tcttcttcta cattttcagt 67080
cattgataca cgttcactat ctccagagag tccgataacg ttagccacca cttctctatc 67140
aatgattagt ttcttgagcg cgaatgtaat ttttgtttcc gttccggatc tatagaagac 67200
gataggtgtg ataattgcct tggccaattg tctttctctt ttactgagtg attctagttc 67260
accttctata gatctgagaa tggatgattc tccagtcgaa acatattcta ccatggatcc 67320
gtttaatttg ttgatgaaga tggattcatc cttaaatgtt ttctctgtaa tagtttccac 67380
cgaaagacta tgcaaagaat ttggaatgcg ttccttgtgc ttaatgtttc catagacggc 67440
ttctagaagt tgatacaaca taggactagc cgcggtaact tttattttta gaaagtatcc 67500
atcgcttcta tcttgtttag atttattttt ataaagttta gtctctcctt ccaacataat 67560
aaaagtggaa gtcatttgac tagataaact atcagtaagt tttatagaga tagacgaaca 67620
attagcgtat tgagaagcat ttagtgtaac gtattcgata cattttgcat tagatttact 67680
aatcgatttt gcatactcta taacacccgc acaagtctgt agagaatcgc tagatgcagt 67740
aggtcttggt gaagtttcaa ctctcttctt gattacctta ctcatgatta aacctaaata 67800
attgtacttt gtaatataat gatatatatt ttcactttat ctcatttgag aataaaaatg 67860
tttttgttta accactgcat gatgtacaga tttcggaatc gcaaaccacc agtggtttta 67920
ttttatcctt gtccaatgtg aattgaatgg gagcggatgc gggtttcgta cgtagatagt 67980
acattcccgt ttttagaccg agactccatc cgtaaaaatg catactcgtt agtttggaat 68040
aactcggatc tgctatatgg atattcatag attgactttg atcgatgaag gctcccctgt 68100
ctgcagccat ttttatgatc gtcttttgtg gaatttccca aatagtttta taaactcgct 68160
taatatcttc tggaaggttt gtattctgaa tggatccacc atctgccata atcctattct 68220
tgatctcatc attccataat tttctctcgg ttaaaactct aaggagatgc ggattaacta 68280
cttgaaattc tccagacaat actctccgag tgtaaatatt actggtatac ggttccaccg 68340
actcattatt tcccaaaatt tgagcagttg atgcagtcgg cataggtgcc accaataaac 68400
tatttctaag accgtatgtt ctgattttat cttttagagg ttcccaattc caaagatccg 68460
acggtacaac attccaaaga tcatattgta gaataccgtt actggcgtac gatcctacat 68520
atgtatcgta tggtccttcc ttctcagcta gttcacaact cgcctctaat gcaccgtaat 68580
aaatggtttc gaagatcttc ttatttagat cttgtgcttc caggctatca aatggataat 68640
ttaagagaat aaacgcgtcc gctaatcctt gaacaccaat accgataggt ctatgtctct 68700
tattagagat ttcagcttct ggaataggat aataattaat atctataatt ttattgagat 68760
ttctgacaat tactttgacc acatccttca gtttgagaaa atcaaatcgc ccatctatta 68820
caaacatgtt caaggcaaca gatgccagat tacaaacggc tacctcatta gcatccgcat 68880
attgtattat ctcagtgcaa agattactac acttgatagt tcctaaattt tgttgattac 68940
tctttttgtt acacgcatcc ttataaagaa tgaatggagt accagtttca atctgagatt 69000
ctataatcgc tttccagacg actcgagcct ttattataga tttgtatctc ctttctcttt 69060
cgtatagtgt atacaatcgt tcgaactcgt ctccccaaac attgtccaat ccaggacatt 69120
catccggaca catcaacgac cactctccgt catccttcac tcgtttcata aagagatcag 69180
gaatccaaag agctataaat agatctctgg ttctatgttc ctcgtttcct gtattctttt 69240
taagatcgag gaacgccata atatcagaat gccacggttc caagtatatg gccataactc 69300
caggccgttt gtttcctccc tgatctatgt atctagcggt gttattataa actctcaaca 69360
ttggaataat accgtttgat ataccattgg taccggagat atagcttcca ctggcacgaa 69420
tattactaat tgatagacct attccccctg ccattttaga gattaatgcg catcgtttta 69480
acgtgtcata gataccctct atgctatcat cgatcatgtt aagtagaaaa cagctagaca 69540
tttggtgacg actagttccc gcattaaata aggtaggaga agcgtgcgta aaccattttt 69600
cagaaagtag attgtacgtc tcaatagctg agtctatatc ccattgatga attcctactg 69660
cgacacgcat taacatgtgc tgaggtcttt caacgatctt gttgtttatt ttcaacaagt 69720
aggatttttc caaagtttta aaaccaaaat agttgtatga aaagtctcgt tcgtaaataa 69780
taaccgagtt gagtttatcc ttatatttgt taactatatc catggtgata cttgaaataa 69840
tcggagaatg tttcccattt ttaggattaa catagttgaa taaatcctcc atcacttcac 69900
taaatagttt ttttgtttcc ttgtgtagat ttgatacggc tattctggcg gctagaatgg 69960
cataatccgg atgttgtgta gtacaagtgg ctgctatttc ggctgccaga gtgtccaatt 70020
ctaccgttgt tactccatta tatattcctt gaataacctt catagctatt ttaataggat 70080
ctatatgatc cgtgtttaag ccataacata attttctaat acgagacgtg attttatcaa 70140
acatgacatt ttccttgtat ccatttcgtt taatgacaaa catttttgtt ggtgtaataa 70200
aaaaattatt taacttttca ttaataggga tttgacgtat gtagcgtaca aaattatcgt 70260
tcctggtata tagataaaga gtcctatata tttgaaaatc gttacggctc gattaaactt 70320
taatgattgc atagtgaata tatcattagg atttaactcc ttgactatca gggcggcacc 70380
agaaattacc atcaaaagca ttaatacagt tatgccgatc gcagttagaa cggttatagc 70440
atccaccatt tatatctaaa aattagatca aagaatatgt gacaaagtcc tagttgtata 70500
ctgagaattg acgaaacaat gtttcttaca tatttttttc ttattagtaa ctgacttaat 70560
agtaggaact ggaaagctag acttgattat tctataagta tagataccct tccaaataat 70620
attctctttg ataaaagttc cagaaaatgt agaatttttt aaaaagttat cttttgctat 70680
taccaagatt gtgtttagac gcttattatt aatatgagtg atgaaatcca caccgcctct 70740
agatatcgct tttatttcca cattagatgg taaatccaat agtgaaacta tctttttagg 70800
aatgtatgga ctcgcgttta gaggagtgaa cgtcttaggc gtcggaaagg atgattcatc 70860
aaacgaataa acaatttcac aaatggatgt taatgtatta gtaggaaatt ttttgacgct 70920
agtggaattg aagattctaa tggatgatgt tctacctatt tcatccgata acatgttaat 70980
ttccgacacc aacggtttta atatttcgat gatatacggt agtctctctt tcggacttat 71040
atagcttatt ccacaatacg agtcattata tactccaaaa aacaaaataa ctagtataaa 71100
atctgtatcg aatgggaaaa acgaaattat cgacataggt atagaatctg gaacattgaa 71160
cgtattaata cttaattctt tttctgtggt aagtaccgat aggttattga cattgtatgg 71220
ttttaaatat tctataactt gagacttgat agatattagt gatgaattga aaattatttt 71280
tatcaccacg tgtgtttcag gatcatcgtc gacgcccgtc aaccaaccga atggagtaaa 71340
ataaatatca ttaatatatg ctctagatat tagtattttt atcaatcctt tgattatcat 71400
cttctcgtag gcgaatgatt ccatgatcaa gagtgattta agaacatcct ccggagtatt 71460
aatgggctta gtaaacagtc catcgttgca ataataaaag ttatccaagt taaaggatat 71520
tatgcattcg tttaaagata tcacctcatc tgacggagac aattttttgg taggttttag 71580
agactttgaa gctacttgtt taacaaagtt attcatcgtc gtttactatt ctatttaatt 71640
ttgtagttaa tttatcacat atcacattaa ttgacttttt ggtccatttt tccatacgtt 71700
tatattcttt taatcctgcg ttatccgttt ccgttatatc cagggataga tcttgcaagt 71760
taaatagaat gctcttaaat aatgtcattt ttttatccgc taaaaattta aagaatgtat 71820
aaactttttt caaagattta aaacttttag gtggagttct agtacacaat atcataaaca 71880
aactaataaa catcccgcat tcagattcca acagctgatt aacttccaca ttaatacagc 71940
ctattttcgc tccaaatgta cattcgaaaa atctgaataa aacatcgatg tcacaatttg 72000
tattatccaa tacagaatgt ctgtgattcg tgttaaaacc atcggagaag gaatagaaat 72060
aaaaattatt atagtggtgg aattcagttg gaatattgcc tccggagtca taaaaggata 72120
ctaaacattg ttttttatca taaattacac atttccaatg agacaaataa caaaatccaa 72180
acattacaaa tctagaggta gaacttttaa ttttgtcttt aagtatatac gataagatat 72240
gtttattcat aaacgcgtca aatttttcat gaatcgctaa ggagtttaag aatctcatgt 72300
caaattgtcc tatataatcc acttcggatc cataagcaaa ctgagagact aagttcttaa 72360
tacttcgatt gctcatccag gctcctctct caggctctat tttcatcttg acgacctttg 72420
gattttcacc agtatgtatt cctttacgtg ataaatcatc gattttcaaa tccatttgtg 72480
agaagtctat cgccttagat actttttccc gtagtcgagg tttaaagaaa tacgctaacg 72540
gtatactagt aggtaactca aagacatcat atatagaatg gtaacgcgtc tttaactcgt 72600
cggttaactc tttcttttga tcgagttcgt cgctactatt gggtctgctc aggtgccccg 72660
actctactag ttccaacatc ataccgatag gaatacaaga cactttgcca gcggttgtag 72720
atttatcata tttctccact acatatccgt tacaatttgt taaaaattta gatacatcta 72780
tattgctaca taatccagct agtgaatata tatgacataa taaattggta aatcctagtt 72840
ctggtatttt actaattact aaatctgtat atctttccat ttatcatgga aaagaattta 72900
ccagatatct tcttttttcc aaactgcgtt aatgtattct cttacaaata ttcacaagat 72960
gaattcagta atatgagtaa aacggaacgt gatagtttct cattggcggt gtttccagtt 73020
ataaaacata gatggcataa cgcacacgtt gtaaaacata aaggaatata caaagttagt 73080
acagaagcac gtggaaaaaa agtatctcct ccatcactag gaaaacccgc acacataaac 73140
ctaaccgcga agcaatatat atacagtgaa cacacaataa gctttgaatg ttatagtttt 73200
ctaaaatgta taacaaatac agaaatcaat tcgttcgatg agtatatatt aagaggacta 73260
ttagaagctg gtaatagttt acagatattt tccaattccg taggtaaacg aacagatact 73320
ataggtgtac tagggaataa gtatccattt agcaaaattc cattggcctc attaactcct 73380
aaagcacaac gagagatatt ttcagcgtgg atttctcata gacctgtagt tttaactgga 73440
ggaactggag tgggtaagac gtcacaggta cccaagttat tgctttggtt taattattta 73500
tttggtggat tctctactct agataaaatc actgactttc acgaaagacc agtcattcta 73560
tctcttccta ggatagcttt agttagattg catagcaata ccattttaaa atcattggga 73620
tttaaggtac tagatggatc tcctatttct ttacggtacg gatctatacc ggaagaatta 73680
ataaacaaac aaccaaaaaa atatggaatt gtattttcta cccataagtt atctctaaca 73740
aaactattta gttatggcac tcttattata gacgaagttc atgagcatga tcaaatagga 73800
gatattatta tagcagtagc gagaaagcat catacgaaaa tagattctat gtttttaatg 73860
actgccacgt tagaggatga cagggaacgg ctaaaagtat ttttacctaa tcccgcattt 73920
atacatattc ctggagatac actgtttaaa attagcgagg tatttattca taataagata 73980
aatccatctt ccagaatggc atacatagaa gaagaaaaga gaaatttagt tactgctata 74040
cagatgtata ctcctcctga tggatcatcc ggtatagtct ttgtggcatc cgttgcacag 74100
tgtcacgaat ataaatcata tttagaaaaa agattaccgt atgatatgta tattattcat 74160
ggtaaggtct tagatataga cgaaatatta gaaaaagtgt attcatcacc taatgtatcg 74220
ataattattt ctactcctta tttggaatcc agcgttacta tacacaatgt tacacacatt 74280
tatgatatgg gtagagtttt tgtccccgct ccttttggag gatcgcaaga atttatttct 74340
aaatctatga gagatcaacg aaaaggaaga gtaggaagag ttaatcctgg tacatacgtc 74400
tatttctatg atctgtctta tatgaagtct atacagcgaa tagattcaga atttctacat 74460
aattatatat tgtacgctaa taagtttaat ctaacactcc ccgaagattt gtttataatc 74520
cctacaaatt tggatattct atggcgtaca aaggaatata tagactcgtt cgatattagt 74580
acagaaacat ggaataaatt attatccaat tattatatga agatgataga gtatgctaaa 74640
ctttatgtac taagtcctat tctcgctgag gagttggata actttgagag gacgggagaa 74700
ttaactagta ttgtacgaga agccatttta tctctaaatt tacgaattaa gattttaaat 74760
tttaaacata aagatgatga tacgtatata cacttttgta aaatattatt cggtgtctat 74820
aacggaacaa acgctactat atattatcat agacctctaa cgggatatat gaatatgatt 74880
tcagatacta tatttgttcc tgtagataat aactaaaaat caaactctaa tgaccacatc 74940
tttttttaga gatgaaaaat tttctacatc tccttttgta gacacgacta aacattttgc 75000
agaaaaaagt ttattagtgt ttagataatc gtatacttca tcagtgtaga tagtaaatgt 75060
gaacagataa aaggtattct tgctcaatag attggtaaat tccatagaat atattaatcc 75120
tttcttcttg agatcccaca tcatttcaac cagagacgtt ttatccaatg atttacctcg 75180
tactatacca catacaaaac tagattttgc agtgacgtcg tacctggtat tcctaccaaa 75240
caaaatttta cttttagttc ttttagaaaa ttctaaggta gaatctctat ttgccaatat 75300
gtcatctatg gaattaccac tagcaaaaaa tgatagaaat atatattgat acatcgcagc 75360
tggttttgat ctactatact ttaaaaacga atcagattcc ataattgcct gtatatcatc 75420
agctgaaaaa ctatgtttta cacgtattcc ttcggcattt ctttttaatg atatatcttg 75480
tttagacaat gataaagtta tcatgtccat gagagacgcg tctccgtatc gtataaatat 75540
ttcattagat gttagacgct tcattagggg tatacttcta taaggtttct taatcagtcc 75600
atcattggtt gcgtcaagaa ctactatcgg atgttgttgg gtatctctag tgttacacat 75660
ggccttacta aagtttgggt aaataactat gatatctcta ttaattatag atgcatatat 75720
ttcatttgtc aaggatatta gtatcgactt gctatcgtca ttaatacgtg taatgtaatc 75780
atataaatca tgcgatagcc aaggaaaatt taaatagatg ttcatcatat aatcgtcgct 75840
ataattcata ttaatacgtt gacattgact aatttgtaat atagcctcgc cacgaagaaa 75900
gctctcgtat tcagtttcat cgataaagga taccgttaaa tataactggt tgccgatagt 75960
ctcatagtct attaagtggt aagtttcgta caaatacaga atccctaaaa tattatctaa 76020
tgttggatta atctttacca taactgtata aaatggagac ggagtcataa ctattttacc 76080
gtttgtactt actggaatag atgaaggaat aatctccgga catgctggta aagacccaaa 76140
tgtctgtttg aagaaatcca atgttccagg tcctaatctc ttaacaaaaa ttacgatatt 76200
cgatcccgat atcctttgca ttctatttac cagcatatca cgaactatat taagattatc 76260
tatcatgtct attctcccac cgttatataa atcgcctccg ctaagaaacg ttagtatatc 76320
catacaatgg aatacttcat ttctaaaata gtattcgttt tctaattctt taatgtgaaa 76380
tcgtatacta gaaagggaaa aattatcttt gagttttccg ttagaaaaga accacgaaac 76440
taatgttctg attgcgtccg attccgttgc tgaattaatg gatttacacc aaaaactcat 76500
ataacttcta gatgtagaag cattcgctaa aaaattagta gaatcaaagg atataagtag 76560
atgttccaac aagtgagcaa ttcccaagat ttcatctata tcattctcga atccgaaatt 76620
agaaattccc aagtagatat cctttttcat ccgatcgttg atgaaaatac gaactttatt 76680
cggtaagaca atcatttact aaggagtaaa ataggaagta atgttcgtat gtcgttatca 76740
tcgtataaat taaaggtgtg ttttttacca ttaagtgaca ttataatttt accaatattg 76800
gaattataat ataggtgtat ttgcgcactc gcgacggttg atgcatcggt aaatatagct 76860
gtatctaatg ttctagtcgg tatttcatca tttcgctgtc taataatagc gttttctcta 76920
tctgtttcca ttacagctgc ctgaagttta ttggtcggat aatatgtaaa ataataagaa 76980
atacatacga ataacaaaaa taaaataaga tataataaag atgccattta gagatctaat 77040
tttgtttaac ttgtccaaat tcctacttac agaagatgag gaatcgttgg agatagtgtc 77100
ttccttatgt agaggatttg aaatatctta tgatgacttg ataacttact ttccagatag 77160
gaaataccat aaatatattt ctaaagtatt tgaacatgta gatttatcgg aggaattaag 77220
tatggaattc catgatacaa ctctgagaga tttagtctat cttagattgt acaagtattc 77280
caagtgtata cggccgtgtt ataaattagg agataatcta aaaggcatag ttgttataaa 77340
ggacaggaat atttatatta gagaagcaaa tgatgacttg atagaatatc tcctcaagga 77400
atacactcct cagatttata catattctaa tgagcgcgtc cccataactg gttcaaaatt 77460
aattctttgt ggattttctc aagttacatt tatggcgtat acaacgtcgc atataacaac 77520
aaataaaaag gtagatgttc tcgtttccaa aaaatgtata gatgaactag tcgatccaat 77580
aaattatcaa atacttcaaa atttatttga taaaggaagc ggaacaataa acaaaatact 77640
caggaagata ttttattcgg taaccggtgg ccaaactcca taatttgctt tttctatttc 77700
ggattttaga atttccaaat tcaccagcga tttatcggtt ttggtgaaat ccaaggattt 77760
attaatgtcc acaaatgcca tttgttttgt ctgtggattg tatttgaaaa tggaaacgat 77820
gtagttagat agatgcgctg caaagtttcc tattagggtt ccgcgcttta cgtcacccag 77880
catacttgaa tcaccatcct ttaaaaaaaa tgataagata tcaacatgga gtatatcata 77940
ctcggatttt aattcttcta ctgcatcact gacattttca caaatactac aatacggttt 78000
accgaaaata atcagtacgt tcttcattta tgggtatcaa aaacttaaaa tcgttactgc 78060
tggaaaataa atcactgacg atattagatg ataatttata caaagtatac aatggaatat 78120
ttgtggatac aatgagtatt tatatagccg tcgccaattg tgtcagaaac ttagaagagt 78180
taactacggt attcataaaa tacgtaaacg gatgggtaaa aaagggaggg catgtaaccc 78240
tttttatcga tagaggaagt ataaaaatta aacaagacgt tagagacaag agacgtaaat 78300
attctaaatt aaccaaggac agaaaaatgc tagaattaga aaagtgtaca tccgaaatac 78360
aaaatgttac cggatttatg gaagaagaaa taaaggcaga aatgcaatta aaaatcgata 78420
aactcacatt tcaaatatat ttatctgatt ctgataacat aaaaatatca ttgaatgaga 78480
tactaacaca tttcaacaat aatgagaatg ttacattatt ttattgtgat gaacgagacg 78540
cagaattcgt tatgtgtctc gaggctaaaa cacatttctc taccacagga gaatggccgt 78600
tgataataag taccgatcag gatactatgc tatttgcatc tactgataat catcctaaga 78660
tgataaaaaa cttaactcaa ctgtttaaat ttgttccctc ggcagaggat aactatttag 78720
caaaattaac ggcgttagtg aatggatgtg atttctttcc tggactctat ggggcatcta 78780
taacacccac caacttaaac aaaatacaat tgtttagtga ttttacaatc gataatatag 78840
tcactagttt ggcaattaaa aattattata gaaagactaa ctctaccgta gacgtgcgta 78900
atattgttac gtttataaac gattacgcta atttagacga tgtctactcg tatgttcctc 78960
cttgtcaatg cactgttcaa gaatttatat tttccgcatt agatgaaaaa tggaacaatt 79020
ttaaatcatc ttatttagag accgttccgt taccctgcca attaatgtat gcattagaac 79080
cacgcaagga gattgatgtt tcagaagtta aaactttatc atcttatata gatttcgaaa 79140
atactaaatc agatatcgat gttataaaat ctatatcttc gatcttcgga tattctaacg 79200
aaaactgtaa cactatagtg ttcggcatct ataaggataa tttactactg agtataaata 79260
gttcatttta ctttaacgat agtctgttaa taaccaatac taaaagtgat aatataataa 79320
atataggtta ctagattaaa aatggtgttc caactcgtgt gctctacgtg cggcaaagat 79380
atttctcacg aacgatataa attgattata cgaaaaaaat cattaaagga tgtactcgtc 79440
agtgtaaaga acgaatgttg taggttaaaa ttatctacac aaatagaacc tcaacgtaac 79500
ttaacagtgc aacctctatt ggatataaac taatatggat ccggttaatt ttatcaagac 79560
atatgcgcct agaggttcta ttatttttat taattatacc atgtcattaa caagtcattt 79620
gaatccatcg atagaaaaac atgtgggtat ttattatggt acgttattat cggaacactt 79680
ggtagttgaa tctacctata gaaaaggagt tcgaatagtc ccattggata gtttttttga 79740
aggatatctt agtgcaaaag tatacatgtt agagaatatt caagttatga aaatagcagc 79800
tgatacgtca ttaactttat tgggtattcc gtatggattt ggtcatgata gaatgtattg 79860
ttttaaattg gtagctgaat gttataaaaa tgccggtatt gatacatcgt ctaaacgaat 79920
attaggtaaa gatatttttc tgagccaaaa cttcacagat gataatagat ggataaagat 79980
atatgattct aataatttaa cattttggca aattgattac cttaaagggt gagttaatat 80040
gcataactac tcctccgttg ttttttccct cgttcttttt cttaacgttg tttgccatca 80100
ctctcataat gtaaagatat tctaaaatgg taaacttttg catatcggac gcagaaattg 80160
gtataaatgt tgtaattgta ttatttcccg tcaatggact agtcacagct ccatcagttt 80220
tatatccttt agagtatttc tcactcgtgt ctaacattct agagcattcc atgatctgtt 80280
tatcgttgat attggccgga aagatagatt ttttattttt tattatatta ctattggcaa 80340
ttgtagatat aacttctggt aaatattttt ctaccttttc aatctcttct attttcaagc 80400
cggctatata ttctgctata ttgttgctag tatcaatacc ttttctggct aagaagtcat 80460
atgtggtatt cactatatca gttttaactg gtagttccat tagcctttcc acttctgcag 80520
aataatcaga aattggttct ttaccagaaa atccagctac tataataggc tcaccgatga 80580
tcattggcaa aatcctatat tgtaccagat taatgagagc atatttcatt tccaataatt 80640
ctgctagttc ttgagacatt gatttatttg atgaatctag ttggttctct agatactcta 80700
ccatttctgc cgcatacaat aacttgttag ataaaatcag ggttatcaaa gtgtttagcg 80760
tggctagaat agtgggcttg catgtattaa agaatgcggt agtatgagta aaccgtttta 80820
acgaattata tagtctccag aaatctgtgg cgttacatac atgagccgaa tgacatcgaa 80880
gattgtccaa tatttttaat agctgctctt tgtccattat ttctatattt gactcgcaac 80940
aattgtagat accattaatc actgattcct ttttcgatgc cggacaatag cacaattgtt 81000
tagctttgga ctctatgtat tcagaattaa tagatatatc tctcaataca gattgcacta 81060
tacattttga aactatgtca aaaattgtag aacgacgctg ttctgcagcc atttaacttt 81120
aaataattta caaaaattta aaatgagcat ccgtataaaa atcgataaac tgcgccaaat 81180
tgtggcatat ttttcagagt tcagtgaaga agtatctata aatgtagact cgacggatga 81240
gttaatgtat atttttgccg ccttgggcgg atctgtaaac atttgggcca ttatacctct 81300
cagtgcatca gtgttctacc gcggagccga aaacattgtg tttaatcttc ctgtgtccaa 81360
ggtaaaatcg tgtttgtgta gttttcacaa tgatgccatc atagatatag aacctgatct 81420
ggaaaataat ctagtaaaac tttctagtta tcatgtagta agtgtcgatt gtaacaagga 81480
actgatgcct attaggacag atactactat ttgtctaagt atagatcaaa agaaatctta 81540
cgtgtttaat tttcacaagt atgaagaaaa atgttgtggt agaaccgtca ttcatttaga 81600
atggttgttg ggctttatca agtgtattag tcagcatcag catttggcta ttatgtttaa 81660
agatgacaat attattatga agactcctgg taatactgat gcgttttcca gggaatattc 81720
tatgactgaa tgttctcaag aactacaaaa gttttctttc aaaatagcta tctcgtctct 81780
caacaaacta cgaggattca aaaagagagt caatgttttt gaaactagaa tcgtaatgga 81840
taatgacgat aacattctag gaatgttgtt ttcggataga gttcaatcct ttaagatcaa 81900
catctttatg acgtttttag attaatactt tcaatgagat aaatatgggt ggcagagtaa 81960
gtgttgagct ccctaaacgg gatccgcctc cgggagtacc cactgatgag atgttattaa 82020
acgtggataa aatgcatgac gtgatagctc ccgctaagct tttagaatat gtgcatatag 82080
gaccactagc aaaagataaa gaggataaag taaagaaaag atatccagag tttagattag 82140
tcaacacagg acccggtggt ctttcggcat tgttaagaca atcgtataat ggaaccgcac 82200
ccaattgctg tcgcactttt aatcgtactc attattggaa aaaggatgga aagatatcag 82260
ataagtatga agagggtgca gtattagaat cgtgttggcc agacgttcac gacactggaa 82320
aatgcgatgt tgatttattc gactggtgtc agggggatac gttcgataga aacatatgcc 82380
atcagtggat cggttcagcc tttaatagga gtgatagaac tgtagagggt caacaatcgt 82440
taataaatct gtataataag atgcaaacat tatgtagtaa agatgctagt gtaccaatat 82500
gtgaatcatt tttgcatcat ttacgcgcac acaatacaga agatagcaaa gagatgatcg 82560
attatattct aagacaacag tctgcggact ttaaacagaa atatatgaga tgtagttatc 82620
ccactagaga taagttagaa gagtcattaa aatatgcgga acctcgagaa tgttgggatc 82680
cagagtgttc gaatgccaat gttaatttct tactaacacg taattataat aatttaggac 82740
tttgcaatat tgtacgatgt aatactagcg tgaacaactt acagatggat aaaacttcct 82800
cattaagatt gtcatgtgga ttaagcaata gtgatagatt ttctactgtt cccgtcaata 82860
gagcaaaagt agttcaacat aatattaaac attcgttcga cctaaaattg catttgatca 82920
gtttattatc tctcttggta atatggatac taattgtagc tatttaaatg ggtgccgcgg 82980
caagcataca gacgacggtg aatacactca gcgaacgtat ctcgtctaaa ttagaacaag 83040
aagcgaacgc tagtgctcaa acaaaatgtg atatagaaat cggaaatttt tatatccgac 83100
aaaaccatgg atgtaacctc actgttaaaa atatgtgctc tgcggacgcg gatgctcagt 83160
tggatgctgt gttatcagcc gctacagaaa catatagtgg attaacaccg gaacaaaaag 83220
catacgtacc agctatgttt actgctgcgt taaacattca gacgagtgta aacactgttg 83280
ttagagattt tgaaaattat gtgaaacaga cttgtaattc tagcgcggtc gtcgataaca 83340
aattaaagat acaaaacgta atcatagatg aatgttacgg agccccagga tctccaacaa 83400
atttggaatt tattaataca ggatctagca aaggaaattg tgccattaaa gcgttgatgc 83460
aattgacgac taaggccact actcaaatag cacctagaca agttgctggt acaggagttc 83520
agttttatat gattgttatc ggtgttataa tattggcagc gttgtttatg tactatgcca 83580
agcgtatgtt gttcacatcc accaatgata aaatcaaact tattttagcc aataaggaaa 83640
acgtccattg gactacttac atggacacat tctttagaac ttctccgatg gttattgcta 83700
ccacggatat gcaaaactga aaatatattg ataatatttt aatagattaa catggaagtt 83760
atcgctgatc gtctagacga tatagtgaaa caaaatatag cggatgaaaa atttgtagat 83820
tttgttatac acggtctaga gcatcaatgt cctgctatac ttcgaccatt aattaggttg 83880
tttattgata tactattatt tgttatagta atttatattt ttacggtacg tctagtaagt 83940
agaaattatc aaatgttgtt ggtggcgcta gtcatcacat taactatttt ttattacttt 84000
atactataat agtactagac tgacttctaa caaacatctc acctgccata aataaatgct 84060
tgatattaaa gtcttctatt tctaacacta ttccatctgt ggaaaataat actctgacat 84120
tatcgctaat tgacacatcg gtgagtgata tgcctataaa gtaataatct tctttgggca 84180
catataccag tgtaccaggt tctaacaacc tatttactgg tgctcctgta gcatactttt 84240
tctttacctt gagaatatcc atcgtttgct tggtcaatag cgatatgtga ttttttatca 84300
accactcaaa aaagtaattg gagtgttcat atcctctacg ggctattgtc tcatggccgt 84360
gtatgaaatt taagtaacac gactgtggta gatttgttct atagagccgg ttgccgcaaa 84420
tagatagaac taccaatatg tctgtacaaa tgttaaacat taattgatta acagaaaaaa 84480
caatgttcgt tctgggaata gaaaccagat caaaacaaaa ttcgttagaa tatatgccac 84540
gtttatacat ggaatataaa ataactacag tttgaaaaat aacagtatca tttaaacatt 84600
taacttgcgg ggttaatttc acaactttac tgtttttaaa ctgttcaaaa tatagcatcg 84660
atccatgaga aatacgttta gccgccttta atagaggaaa tcccaccgcc tttctggatc 84720
tcaccaacga cgatagttct gaccagcaac ttatttcttc atcatccacc tgttttaaca 84780
tataataggc aggagataga tatccgtcat tgcaatattc cttttcgtag gcacacaatc 84840
taatattgat aaaatctcca ttctcttctc tgcatttatt atcttgtttc ggtggctgat 84900
taggctgtag tcttggttta ggctttggta tatcgttgtt gaatctattt tggtcattaa 84960
atctttcatt tcttcctggt atatttttat cacctcgttt ggttggattt ttgtctatat 85020
tatcgtttgt aacatcggta cgggtattca tttatcacaa aaaaaacttc tctaaatgag 85080
tctactgcta gaaaacctca tcgaagaaga taccatattt tttgcaggaa gtatatctga 85140
gtatgatgat ttacaaatgg ttattgccgg cgcaaaatcc aaatttccaa gatctatgct 85200
ttctattttt aatatagtac ctagaacgat gtcaaaatat gagttggagt tgattcataa 85260
cgagaatatc acaggggcaa tgtttaccac aatgtataat ataagaaaca atttgggtct 85320
aggagatgat aaactaacta ttgaagccat tgaaaactat ttcttggatc ctaacaatga 85380
ggttatgcct cttatcatta ataatacgga tatgactgcc gtcattccta aaaaaagtgg 85440
taggagaaag aataagaaca tggttatttt ccgtcaagga tcatcaccta tcttgtgtat 85500
tttcgaaact cgtaaaaaga ttaatattta taaagaaaat atggaatccg cgtcgactga 85560
gtatacacct atcggagaca acaaggcttt gatatctaaa tatgcgggaa ttaatgtcct 85620
gaatgtgtat tctccttcca catccatgag attgaatgcc atttacggat tcaccaataa 85680
aaataaacta gagaaactta gtactaataa ggaactagaa tcgtatagtt ctagccctct 85740
tcaagaaccc attaggttaa atgattttct gggactattg gaatgtgtta aaaagaatat 85800
tcctctaaca gatattccga caaaggattg attactataa atggagaatg ttcctaatgt 85860
atactttaat cctgtgttta tagagcccac gtttaaacat tctttattaa gtgtttataa 85920
acacagatta atagttttat ttgaagtatt cattgtattc attctaatat atgtattttt 85980
tagatctgaa ttaaatatgt tcttcatgcc taaacgaaaa atacccgatc ctattgatag 86040
attacgacgt gctaatctag cgtgtgaaga cgataaatta atgatctatg gattaccatg 86100
gatgacaact caaacatctg cgttatcaat aaatagtaaa ccgatagtgt ataaagattg 86160
tgcaaagctt ttgcgatcaa taaatggatc acaaccagta tctcttaacg atgttcttcg 86220
cagatgatga ttcatttttt aagtatttgg ctagtcaaga tgatgaatct tcattatctg 86280
atatattgca aatcactcaa tatctagact ttctgttatt attattgatc caatcaaaaa 86340
ataaattaga agccgtgggt cattgttatg aatctctttc agaggaatac agacaattga 86400
caaaattcac agactttcaa gattttaaaa aactgtttaa caaggtccct attgttacag 86460
atggaagggt caaacttaat aaaggatatt tgttcgactt tgtgattagt ttgatgcgat 86520
tcaaaaaaga atcctctcta gctaccaccg caatagatcc tattagatac atagatcctc 86580
gtcgcgatat cgcattttct aacgtgatgg atatattaaa gtcgaataaa gtgaacaata 86640
attaattctt tattgtcatc atgaacggcg gacatattca gttgataatc ggccccatgt 86700
tttcaggtaa aagtacagaa ttaattagac gagttagacg ttatcaaata gctcaatata 86760
aatgcgtgac tataaaatat tctaacgata atagatacgg aacgggacta tggacgcatg 86820
ataagaataa ttttgaagca ttggaagcaa ctaaactatg tgatgtcttg gaatcaatta 86880
cagatttctc cgtgataggt atcgatgaag gacagttctt tccagacatt gttgaattct 86940
gtgagcgtat ggcaaacgaa ggaaaaatag ttatagtagc cgcactcgat gggacatttc 87000
aacgtaaacc gtttaataat attttgaatc ttattccatt atctgaaatg gtggtaaaac 87060
taactgctgt gtgtatgaaa tgctttaagg aggcttcctt ttctaaacga ttgggtgagg 87120
aaaccgagat agaaataata ggaggtaatg atatgtatca atcggtgtgt agaaagtgtt 87180
acatcgactc ataatattat attttttatc taaaaaacta aaaataaaca ttgattaaat 87240
tttaatataa tacttaaaaa tggatgttgt gtcgttagat aaaccgttta tgtattttga 87300
ggaaattgat aatgagttag attacgaacc agaaagtgca aatgaggtcg caaaaaaact 87360
accgtatcaa ggacagttaa aactattact aggagaatta ttttttctta gtaagttaca 87420
gcgacacggt atattagatg gtgccaccgt agtgtatata ggatcggctc ctggtacaca 87480
tatacgttat ttgagagatc atttctataa tttaggagtg atcatcaaat ggatgctaat 87540
tgacggccgc catcatgatc ctattttaaa tggattgcgt gatgtgactc tagtgactcg 87600
gttcgttgat gaggaatatc tacgatccat caaaaaacaa ctgcatcctt ctaagattat 87660
tttaatttct gatgtaagat ccaaacgagg aggaaatgaa cctagtacgg cggatttact 87720
aagtaattac gctctacaaa atgtcatgat tagtatttta aaccccgtgg catctagtct 87780
taaatggaga tgcccgtttc cagatcaatg gatcaaggac ttttatatcc cacacggtaa 87840
taaaatgtta caaccttttg ctccttcata ttcagctgaa atgagattat taagtattta 87900
taccggtgag aacatgagac tgactcgagt taccaaatta gacgctgtaa attatgaaaa 87960
aaagatgtac taccttaata agatcgtccg taacaaagta gttgttaact ttgattatcc 88020
taatcaggaa tatgactatt ttcacatgta ctttatgctg aggaccgtgt actgcaataa 88080
aacatttcct actactaaag caaaggtact atttctacaa caatctatat ttcgtttctt 88140
aaatattcca acaacatcaa ctgaaaaagt tagtcatgaa ccaatacaac gtaaaatatc 88200
tagcaaaaat tctatgtcta aaaacagaaa tagcaagaga tccgtacgcg gtaataaata 88260
gaaacgtgct actgagatat actaccgata tagagtataa tgatttagtt actttaataa 88320
ccgttagaca taaaattgat tctatgaaaa ctgtgtttca ggtatttaac gaatcatcca 88380
taaattatac tccggttgat gatgattatg gagaaccaat cattataaca tcgtatcttc 88440
aaaaaggtca taacaagttt cctgtaaatt ttctatacat agatgtggta atatctgact 88500
tatttcctag ctttgttaga ctagatacta cagaaactaa tatagttaat agtgtactac 88560
aaacaggcga tggtaaaaag actcttcgtc ttcccaaaat gttagagacg gaaatagttg 88620
tcaagattct ctatcgccct aatataccat taaaaattgt tagatttttc cgcaataaca 88680
tggtaactgg agtagagata gccgatagat ctgttatttc agtcgctgat taatcaatta 88740
gtagagatga gataagaaca ttataataat caataatatt atcttatatc tcgtttagaa 88800
aaatgctaat attaaaatag ctaacgctag taatccaatc ggaagccatt tgatatctat 88860
aatagggtat ctaatttcct gattcagata gcggacagct atattctcgg tagctactcg 88920
tttggaatca caaacattat ttacatctaa tttactatct gtaatggaaa cgtttcccaa 88980
tgaaatggta caatccgata cattgcattt tgttatattt ttttttaaag aggctggtaa 89040
caacgcatcg cttcgtttac atggctcgta ccaacaataa tagggtaatc ttgtatctat 89100
tcctatccgt actatgcttt tatcaggata aatacattta catcgtatat cgtctttgtt 89160
agcatcacag aatgcataaa tttgttcgtc cgtcatgata aaaatttaaa gtgtaaatat 89220
aactattatt tttatagttg taataaaaag ggaaatttga ttgtatactt tcggttcttt 89280
aaaagaaact gacttgataa aaatggctgt aatctctaag gttacgtata gtctatatga 89340
tcaaaaagag attaatgcta cagatattat cattagtcat gttaaaaatg acgacgatat 89400
cggtaccgtt aaagatggta gactaggtgc tatggatggg gcattatgta aaacttgtgg 89460
gaaaacggaa ttggaatgtt tcggtcactg gggtaaagta agtatttata aaactcatat 89520
agttaagcct gaatttattt cagaaattat tcgtttactg aatcatatat gtattcactg 89580
cggattattg cgttcacgag aaccgtattc cgacgatatt aacctaaaag agttatcggg 89640
acacgctctt aggagattaa aggataaaat attatccaag aaaaagtcat gttggaacag 89700
cgaatgtatg caaccgtatc aaaaaattac tttttcaaag aaaaaggttt gtttcgtcaa 89760
caagttggat gatattaacg ttcctaattc tctcatctat caaaagttaa tttctattca 89820
tgaaaagttt tggccattat tagaaattca tcaatatcca gctaacttat tttatacaga 89880
ctactttccc atccctccgc tgattattag accggctatt agtttttgga tagatagtat 89940
acccaaagag accaatgaat taacttactt attaggtatg atcgttaaga attgtaactt 90000
gaatgctgat gaacaggtta tccagaaggc ggtaatagaa tacgatgata ttaaaattat 90060
ttctaataac actaccagta tcaatttatc atatattaca tccggcaaaa ataatatgat 90120
tagaagttat atcgtcgccc gacgaaaaga tcagaccgct agatctgtaa ttggtcccag 90180
tacatctatc accgttaatg aggtaggaat gcccgcatat attagaaata cacttacaga 90240
aaagatattt gttaatgcct ttacagtgga taaagttaaa caactattag cgtcaaacca 90300
agttaaattt tactttaata aacgattaaa ccaattaaca agaatacgcc aaggaaagtt 90360
tatcaaaaat aaaatacatt tattgcctgg tgattgggta gaagtagctg ttcaagaata 90420
tacaagtatt atttttggaa gacagccgtc tctacataga tacaacgtca tcgcttcatc 90480
tatcagagct accgaaggag atactatcaa aatatctccc ggaattgcca actctcaaaa 90540
tgctgatttc gacggagatg aagaatggat gatattggag caaaatccta aagccgtaat 90600
tgaacaaagt attcttatgt atccgacgac gttactcaaa cacgatattc atggagcccc 90660
cgtttatgga tctattcaag atgaaatcgt agcagcgtat tcattgttta ggatacaaga 90720
tctttgttta gatgaagtat tgaacatctt ggggaaatat ggaagagagt tcgatcctaa 90780
aggtaaatgt aaattcagcg gtaaagatat ctatacttac ttgataggtg aaaagattaa 90840
ttatccgggt ctcttaaagg atggtgaaat tattgcaaac gacgtagata gtaattttgt 90900
tgtggctatg aggcatctgt cattggctgg actcttatcc gatcataagt cgaacgtgga 90960
aggtatcaac tttattatca agtcatctta tgtttttaag agatatctat ctatttacgg 91020
ttttggggtg acattcaaag atctgagacc aaattcgacg ttcactaata aattggaggc 91080
catcaacgta gaaaaaatag aacttatcaa agaagcatac gccaaatatc tcaacgatgt 91140
aagagacggg aaaatagttc cattatctaa agctttagag gcggactatg tggaatccat 91200
gttatccaac ttgacaaatc ttaatatccg agagatagaa gaacatatga gacaaacgct 91260
gatagatgat ccagataata acctcctgaa aatggccaaa gcgggttata aagtaaatcc 91320
tacagaacta atgtatattc taggtacgta tggacaacaa aggattgatg gtgaaccagc 91380
agagactcga gtattgggta gagtcttacc ttactatctt ccagactcta aggatccaga 91440
aggaagaggt tacattctta attctttaac aaaaggatta acgggttctc aatattactt 91500
ttcgatgctg gttgccagat ctcaatctac tgatatcgtc tgtgaaacat cacgtaccgg 91560
aacactggct agaaaaatca ttaaaaagat ggaggatatg gtggtcgacg gatacggaca 91620
agtagttata ggtaatacgc tcatcaagta cgccgccaat tataccaaaa ttctaggctc 91680
agtatgtaaa cctgtagatc ttatctatcc agatgagtcc atgacttggt atttggaaat 91740
tagtgctctg tggaataaaa taaaacaggg attcgtttac tctcagaaac agaaacttgc 91800
aaagaagaca ttggcgccgt ttaatttcct agtattcgtc aaacccacca ctgaggataa 91860
tgctattaag gttaaggatc tgtacgatat gattcataac gtcattgatg atgtgagaga 91920
gaaatacttc tttacggtat ctaatataga ttttatggag tatatattct tgacgcatct 91980
taatccttct agaattagaa ttacaaaaga aacggctatc actatctttg aaaagttcta 92040
tgaaaaactc aattatactc taggtggtgg aactcctatt ggaattattt ctgcacaggt 92100
attgtctgag aagtttacac aacaagccct gtccagtttt cacactactg aaaaaagtgg 92160
tgccgtcaaa caaaaacttg gtttcaacga gtttaataac ttgactaatt tgagtaagaa 92220
taagaccgaa attatcactc tggtatccga tgatatctct aaacttcaat ctgttaagat 92280
taatttcgaa tttgtatgtt tgggagaatt aaatccagac atcactcttc gaaaagaaac 92340
agataaatat gtagtagata taatagttaa tagattatac atcaagagag cagaaataac 92400
cgaattagtt gtcgaatata tgattgaacg atttatctcc tttagcgtca ttgtaaagga 92460
atggggtatg gagacattca ttgaggacga ggataatatt agatttactg tctacctaaa 92520
tttcgttgaa ccggaagaat tgaatcttag taagtttatg atggttcttc cgggtgccgc 92580
caacaagggc aagattagta aattcaagat tcctatctct gattatacgg gttatgacga 92640
cttcaatcaa acaaaaaagc tcaataagat gactgtagaa ctcatgaatc taaaagaatt 92700
gggttctttc gatttggaaa acgtcaacgt gtatcctgga gtatggaata catacgatat 92760
cttcggtatc gaggccgctc gtgaatactt gtgcgaagcc atgttaaaca cctatggaga 92820
agggttcgat tatctgtatc agccttgtga tcttctcgct agtttactat gtgctagtta 92880
cgaaccagaa tcagttaata aattcaagtt cggtgcagct agtactctta agagagctac 92940
gttcggagac aataaagcat tgttaaacgc ggctcttcat aaaaagtcag aacctattaa 93000
cgataatagt agctgccact tttttagcaa ggtccctaat ataggaactg gatattacaa 93060
atactttatc gacttgggtc ttctcatgag aatggaaagg aaactatctg ataagatatc 93120
ttctcaaaag atcaaggaaa tggaagaaac agaagacttt taattcttat caataacata 93180
tttttctatg atctgtcttt taaacgatgg attttccaca aatgcgcctc tcaagtccct 93240
catagaatga tacacgtata aaaaatatag cataggcaat gactccttat ttttagacat 93300
tagatatgcc aaaatcatag ccccgcttct atttactccc gcagcacaat gaaccaacac 93360
gggctcgttt cgttgatcac atttagataa aaaggcggtt acgtcgtcaa aatatttact 93420
aatatcggta gttgtatcat ctaccaacgg tatatgaata atattaatat tagagttagg 93480
taatgtatat ttatccatcg tcaaatttaa aacatatttg aacttaactt cagatgatgg 93540
tgcatccata gcatttttat aatttcccaa atacacatta ttggttaccc ttgtcattat 93600
agtgggagat ttggctttgt gcatatctcc agttgaacgt agtagtaagt atttatacaa 93660
acttttctta tccatttata acgtacaaat ggataaaact actttatcgg taaacgcgtg 93720
taatttagaa tacgttagag aaaaggctat agtaggcgta caagcagcca aaacatcaac 93780
acttatattc tttgttatta tattggcaat tagtgcgcta ttactctggt ttcagacgtc 93840
tgataatcca gtctttaatg aattaacgag atatatgcga attaaaaata cggttaacga 93900
ttggaaatca ttaacggata gcaaaacaaa attagaaagt gatagaggta gacttctagc 93960
cgctggtaag gatgatatat tcgacttcaa atgtgtggat ttcggcgcct attttatagc 94020
tatgcgattg gataagaaaa catatctgcc gcaagctatt aggcgaggta ctggagacgc 94080
gtggatggtt aaaaaggcgg caaaggtcga tccatctgct caacaatttt gtcagtattt 94140
gataaaacac aagtctaata atgttattac ttgtggtaat gagatgttaa atgaattagg 94200
ttatagcggt tattttatgt caccgcattg gtgttccgat tttagtaata tggaatagtg 94260
ttagataaat gcggtaacga atgttcctgt aaggaaccat aacagtttag atttaacgtt 94320
aaagatgagc ataaacataa taaacaaaat tacaatcaaa cctataacat taatatcaaa 94380
caatccaaaa aatgaaatca gtggagtagt aaacgcgtac ataactcctg gataacgttt 94440
agcagctgcc gttcctattc tagaccaaaa attcggtttc atgttttcga agcggtgttc 94500
tgcaacaagt cggggatcgt gttctacata tttggcggcg ttatccagta tctgcctatt 94560
gatcttcatt tcgttttcga ttctggctat ttcaaaataa aatcccgatg atagacctcc 94620
agactttata atttcatcta cgatgttcag cgccgtagta actctaataa tataggctga 94680
taagctaaca tcataccctc ctgtatatgt gaatatggca tgatttttgt ccattacaag 94740
ctcggtttta actttattgc ctgtaataat ttctctcatc tgtaggatat ctattttttt 94800
gtcatgcatt gccttcaaga cgggacgaag aaacgtaata tcctcaataa cgttatcgtt 94860
ttctacaata actacatatt ctaccttttt attttctaac tcggtaaaaa aattagaatc 94920
ccatagggct aaatgtctag cgatatttct tttcgtttcc tctgtacaca tagtgttaca 94980
aaaccctgaa aagaagtgag tatacttgtc atcatttcta atgtttcctc cagtccactg 95040
tataaacgca taatccttgt aatgatctgg atcatccttg actaccacaa catttctttt 95100
ttctggcata acttcgttgt cctttacatc atcgaacttc tgatcattaa tatgctcatg 95160
aacattagga aatgtttctg atggaggtct atcaataact ggcacaacaa taacaggagt 95220
tttcaccgcc gccatttagt tattgaaatt aatcatatac aactctttaa tacgagttat 95280
attttcgtct atccattgtt tcacatttac atatttcgac aaaaagatat aaaatgcgta 95340
ttccaatgct tctctgttta atgaattact aaaatataca aacacgtcac tgtctggcaa 95400
taaatgatat cttagaatat tgtaacaatt tattttgtat tgcacatgtt cgtgatctat 95460
gagttcttct tcgaatggca taggatctcc gaatctgaaa acgtataaat aggagttaga 95520
ataataatat ttgagagtat tggtaatata taaactcttt agcggtataa ttagtttttt 95580
tctctcaatt tctattttta gatgtgatgg aaaaatgact aattttgtag cattagtatc 95640
atgaactcta atcaaaatct taatatcttc gtcacacgtt agctctttga agtttttaag 95700
agatgcatca gttggttcta cagatggagt aggtgcaaca attttttgtt ctacacatgt 95760
atgtactgga gccattgttt taactataat ggtgcttgta tcgaaaaact ttaatgcaga 95820
tagcggaagc tcttcgccgc gactttctac atcgtaattg ggttctaacg ccgatctctg 95880
aatggatact agttttctaa gttctaatgt gattctctga aaatgtaaat ccaattcctc 95940
cggcattata gatgtgtata catcggtaaa taaaactata gtatccaacg atcccttctc 96000
gcaaattcta gtcttaacca aaaaatcgta tataaccacg gagatggcgt atttaagagt 96060
ggattcttct accgttttgt tcttggatgt catataggaa actataaagt ccgcactact 96120
gttaagaatg attactaacg caactatata gttcaaatta agcattttgg aaacataaaa 96180
taactctgta gacgatactt gactttcgaa taagtttgca gacaaacgaa gaaagaacag 96240
acctctctta atttcagaag aaaacttttt ttcgtattcc tgacgtctag agtttatatc 96300
aataagaaag ttaagaatta gtcggttaat gttgtatttc attacccaag tttgagattt 96360
cataatatta tcaaaagaca tgataatatt aaagataaag cgctgactat gaacgaaata 96420
gctatatggt tcgctcaaaa atatagtctt gttaaacgtg gaaacgataa ctgtattttt 96480
aatcacgtca gcggcatcta aattaaatat aggtatattt attccacaca ctctacaata 96540
tgccacacca tcttcataat aaataaattc gttagcaaaa ttattaattt tagtgaaata 96600
gttagcgtca actttcatag cttccttcaa tctaatttga tgctcacacg gtgcgaattc 96660
cactctaaca tcccttttcc atgcctcagg ttcatcgatc tctataatat ctagtttttt 96720
gcgtttcaca aacacaggct cgtctctcgc gatgagatct gtatagtaac tatgtaaatg 96780
ataactagat agaaagatgt agctatatag atgacgatcc tttaagagag gtataataac 96840
tttaccccaa tcagatagac tgttgttatg gtcttcggaa aaagaatttt tataaatttt 96900
tccagtattt tccaaatata cgtacttaac atctaaaaaa tccttaatga taataggaat 96960
ggataatccg tctattttat aaagaaatac atatcgcaca ttatactttt ttttggaaat 97020
gggaataccg atgtgtctac ataaatatgc aaagtctaaa tattttttag agaatcttaa 97080
ttggtccaaa ttcttttcca agtacggtaa tagatttttc atattgaacg gtatcttctt 97140
aatctctggt tctagttccg cattaaatga tgaaactaag tcactatttt tataactaac 97200
gattacatca cctctaacat catcatttac cagaatactg atcttctttt gtcgtaaata 97260
catgtctaat gtgttaaaaa aaagatcata caagttatac gtcatttcat ctgtggtatt 97320
cttgtcattg aaggataaac tcgtactaat ctcttcttta acagcctgtt caaatttata 97380
tcctatatac gaaaaaatag caaccagtgt ttgatcatcc gcgtcaatat tctgttctat 97440
cgtagtgtat aacaatcgta tatcttcttc tgtgatagtc gatacgttat aaaggttgat 97500
aacgaaaata tttttatttc gtgaaataaa gtcatcgtag gattttggac ttatattcgc 97560
gtctagtaga tatgctttta tttttggaat gatctcaatt agaatagtct ctttagagtc 97620
catttaaagt tacaaacaac taggaaattg gtttatgatg tataattttt ttagttttta 97680
tagattcttt attctatact taaaaaatga aaataaatac aaaggttctt gagggttgtg 97740
ttaaattgaa agcgagaaat aatcataaat tatttcatta tcgcgatatc cgttaagttt 97800
gtatcgtaat ggcgtggtca attacaaata aagcggatac tagtagcttc acaaagatgg 97860
ctgaaatcag agctcatcta aaaaatagcg ctgaaaataa agataaaaac gaggatattt 97920
tcccggaaga tgtaataatt ccatctacta agcccaaaac caaacgagcc actactcctc 97980
gtaaaccagc ggctactaaa agatcaacca aaaaggagga agtggaagaa gaagtagtta 98040
tagaggaata tcatcaaaca actgaaaaaa attctccatc tcctggagtc agcgacattg 98100
tagaaagcgt ggccgctgta gagctcgatg atagcgacgg ggatgatgaa cctatggtac 98160
aagttgaagc tggtaaagta aatcatagtg ctagaagcga tctctctgac ctaaaggtgg 98220
ctaccgacaa tatcgttaaa gatcttaaga aaattattac tagaatctct gcagtatcga 98280
cggttctaga ggatgttcaa gcagctggta tctctagaca atttacttct atgactaaag 98340
ctattacaac actatctgat ctagtcaccg agggaaaatc taaagttgtt cgtaaaaaag 98400
ttaaaacttg taagaagtaa atgcgtgcac ttttttataa agatggtaaa ctctttaccg 98460
ataataattt tttaaatcct gtatcagacg ataatccagc gtatgaggtt ttgcaacatg 98520
ttaaaattcc tactcattta acagatgtag tagtatatga acaaacgtgg gaggaggcgt 98580
taactagatt aatttttgtg ggaagtgatt caaaaggacg tagacaatac ttttacggaa 98640
aaatgcatgt acagaatcgc aacgctaaaa gagatcgtat ttttgttaga gtatataacg 98700
ttatgaaacg aattaattgt tttataaaca aaaatataaa gaaatcgtcc acagattcca 98760
attatcagtt ggcggttttt atgttaatgg aaactatgtt ttttattaga tttggtaaaa 98820
tgaaatatct taaggagaat gaaacagtag ggttattaac actaaaaaat aaacacatag 98880
aaataagtcc cgatgaaata gttatcaagt ttgtaggaaa ggacaaagtt tcacatgaat 98940
ttgttgttca taagtctaat agactatata agccgctatt gaaactgacg gatgattcta 99000
gtcccgaaga atttctgttc aacaaactaa gtgaacgaaa ggtatatgaa tgtatcaaac 99060
agtttggtat tagaatcaag gatctccgaa cgtatggagt caattatacg tttttatata 99120
atttttggac aaatgtaaag tccatatctc ctcttccatc accaaaaaag ttaatagcgt 99180
taactatcaa acaaactgct gaagtggtag gtcatactcc atcaatttca aaaagagctt 99240
atatggcaac gactatttta gaaatggtaa aggataaaaa ttttttagat gtagtatcta 99300
aaactacgtt cgatgaattc ctatctatag tcgtagatca cgttaaatca tctacggatg 99360
gatgatatag atctttacac aaataattac aaaaccgata aatggaaatg gataagcgta 99420
tgaaatctct cgcaatgaca gctttcttcg gagagctaaa cacattagat attatggcat 99480
tgataatgtc tatatttaaa cgccatccaa acaataccat tttttcagtg gataaggatg 99540
gtcagtttat gattgatttc gaatacgata attataaggc ttctcaatat ttggatctga 99600
ccctcactcc gatatctgga gatgaatgca agactcacgc atcgagtata gccgaacaat 99660
tggcgtgtgt ggatattatt aaagaggata ttagcgaata tatcaaaact actccccgtc 99720
ttaaacgatt tataaaaaaa taccgcaata gatcagatac tcgcatcagt cgagatacag 99780
aaaagcttaa aatagctcta gctaaaggca tagattacga atatataaaa gacgcttgtt 99840
aataagtaaa tgaaaaaaaa ctagtcgttt ataataaaac acgatatgga tgccaacgta 99900
gtatcatctt ctactattgc gacgtatata gacgctttag cgaagaatgc ttcggaatta 99960
gaacagaggt ctaccgcata cgaaataaat aatgaattgg aactagtatt tattaagccg 100020
ccattaatta ctttgacaaa tgtagtgaat atctctacga ttcaggaatc gtttattcga 100080
tttaccgtta ctaataagga aggtgtcaaa attagaacta agattccatt atctaaggta 100140
catggtctag atgtaaaaaa tgtacagtta gtagatgcta tagataacat agtttgggaa 100200
aagaaatcat tagtgacgga aaatcgtctt cacaaagaat gcttgttgag actatcgaca 100260
gaggaacgtc atatattttt ggattacaag aaatatggat cctctatccg actagaatta 100320
gtcaatctta ttcaagcaaa aacaaaaaac tttacgatag actttaagct aaaatatttt 100380
ctaggatccg gtgcccaatc taaaagttct ttgttgcacg ctattaatca tccaaagtca 100440
aggcctaata catctctgga aatagaattc acacctagag acaatgaaaa agttccatat 100500
gatgaactaa taaaggaatt gacgactcta tcacgtcata tatttatggc ttctccagag 100560
aatgtaattc tttctccgcc tattaacgca cctataaaga cttttatgtt gcctaaacaa 100620
gatatagtag gtctggatct ggaaaatcta tatgccgtaa ctaagactga cggcattcct 100680
ataactatca gagttacatc aaacgggttg tattgttatt ttacacatct tgggtatatt 100740
attagatatc cagttaagag aataatagat tccgaagtag tagtctttgg tgaggcagtt 100800
aaggataaga actggaccgt atatctcatt aagctaatag agcctgtgaa tgcaatcaat 100860
gatagactag aagaaagtaa gtatgttgaa tctaaactag tggatatttg tgatcggata 100920
gtattcaagt caaagaaata tgaaggtccg tttactacaa ctagtgaagt cgtcgatatg 100980
ttatctacat atttaccaaa gcaaccagaa ggtgttattc tgttctattc aaagggacct 101040
aaatctaaca ttgattttaa aattaaaaag gaaaatacta tagaccaaac tgcaaatgta 101100
gtatttaggt acatgtccag tgaaccaatt atctttggag aatcgtctat ctttgtagag 101160
tataagaaat ttagcaacga taaaggcttt cctaaagaat atggttctgg taagattgtg 101220
ttatataacg gcgttaatta tctaaataat atctattgtt tggaatatat taatacacat 101280
aatgaagtgg gtattaagtc cgtggttgta cctattaagt ttatagcaga attcttagtt 101340
aatggagaaa tacttaaacc tagaatcgat aaaaccatga aatatattaa ctcagaagat 101400
tattatggaa atcaacataa tatcatagtc gaacatttaa gagatcaaag catcaaaata 101460
ggagatatct ttaacgagga taaactatcg gatgtgggac atcaatacgc caataatgat 101520
aaatttagat taaatccaga agttagttat tttacgaata aacgaactag aggaccgttg 101580
ggaattttat caaactacgt caagactctt cttatttcta tgtattgttc caaaacattt 101640
ttagacgatt ccaacaaacg aaaggtattg gcgattgatt ttggaaacgg tgctgacctg 101700
gaaaaatact tttatggaga gattgcgtta ttggtagcga cggatccgga tgctgatgct 101760
atagctagag gaaatgaaag atacaacaaa ttaaactctg gaattaaaac caagtactac 101820
aaatttgact acattcagga aactattcga tccgatacat ttgtctctag tgtcagagaa 101880
gtattctatt ttggaaagtt taatatcatc gactggcagt ttgctatcca ttattctttt 101940
catccgagac attatgctac cgtcatgaat aacttatccg aactaactgc ttctggaggc 102000
aaggtattaa tcactaccat ggacggagac aaattatcaa aattaacaga taaaaagact 102060
tttataattc ataagaattt acctagtagc gaaaactata tgtctgtaga aaaaatagct 102120
gatgatagaa tagtggtata taatccatca acaatgtcta ctccaatgac tgaatacatt 102180
atcaaaaaga acgatatagt cagagtgttt aacgaatacg gatttgttct tgtagataac 102240
gttgatttcg ctacaattat agaacgaagt aaaaagttta ttaatggcgc atctacaatg 102300
gaagatagac cgtctacaaa aaactttttc gaactaaata gaggagccat taaatgtgaa 102360
ggtttagatg tcgaagactt acttagttac tatgttgttt atgtcttttc taagcggtaa 102420
ataataatat ggtatgggtt ctgatatccc cgttctaaat gcattaaata attccaatag 102480
agcgattttt gttcctatag gaccttccaa ctgtggatac tctgtattgt taatagatat 102540
attaatactt ttgtcgggta acagaggttc tacgtcttct aaaaataaaa gtttgataac 102600
atctggcctg ttcataaata aaaacttggc gattctatat atactcttat tatcaaatct 102660
agccattgtc ttatagatgt gagctactgt aggtgtacca tttgattttc tttctaatac 102720
tatatatttc tctcgaagaa gttcttgcac atcatctggg aataaaatac tactgttgag 102780
taaatcagtt atttttttta tatcgatatt gatggacatt tttatagtta aggataataa 102840
gtatcccaaa gtcgataacg acgataacga agtatttata cttttaggaa atcacaatga 102900
ctttatcaga tcaaaattaa caaaattaaa ggagcatgta tttttttctg aatatattgt 102960
gactccagat acatatggat ctttatgcgt cgaattaaat gggtctagtt ttcagcacgg 103020
tggtagatat atagaggtgg aggaatttat agatgctgga agacaagtta gatggtgttc 103080
tacatccaat catatatctg aagatatacc cgaagatata cacactgata aatttgtcat 103140
ttatgatata tacacttttg acgctttcaa gaataaacga ttggtattcg tacaggtacc 103200
tccgtcgtta ggagatgata gctatttgac taatccgtta ttgtctccgt attatcgtaa 103260
ttcagtagcc agacaaatgg tcaatgatat gatttttaat caagattcat ttttaaaata 103320
tttattagaa catctgatta gaagccacta tagagtttct aaacatataa caatagttag 103380
atacaaggat accgaagaat taaatctaac gagaatatgt tataatagag ataagtttaa 103440
ggcgtttgta ttcgcttggt ttaacggcgt ttcggaaaat gaaaaggtac tagatacgta 103500
taaaaaggta tctaatttga tataatgaat tcagtgactg tatcacacgc gccatatact 103560
attacttatc acgatgattg ggaaccagta atgagtcaat tggtagagtt ttataacgaa 103620
gtagccagtt ggctgctacg agacgagacg tcgcctattc ctgataagtt ctttatacag 103680
ttgaaacaac cgcttagaaa taaacgagta tgtgtgtgcg gtatagatcc gtatccgaaa 103740
gatggaactg gtgtaccgtt cgaatcacca aattttacaa aaaaatcaat taaggagata 103800
gcttcatcta tatctagatt aaccggagta attgattata aaggttataa ccttaatata 103860
atagacgggg ttataccctg gaattattac ttaagttgta aattaggaga aacaaaaagt 103920
cacgcgatct actgggataa gatttccaag ttactgctgc agcatataac taaacacgtt 103980
agtgttcttt attgtttggg taaaacagat ttctcgaata tacgggcaaa gttagaatcc 104040
ccggtaacta ccatagtggg atatcatcca gcggctagag accgtcaatt cgagaaagat 104100
cgatcatttg aaattatcaa cgttttactg gaattagaca acaaggtacc tataaattgg 104160
gctcaagggt ttatttatta atgctttagt gaaattttaa cttgtgttct aaatggatgc 104220
ggctattaga ggtaatgatg ttatctttgt tcttaagact ataggtgtcc cgtcagcgtg 104280
cagacaaaat gaagatccaa gatttgtaga agcatttaaa tgcgacgagt tagaaagata 104340
tattgagaat aatccagaat gtacactatt cgaaagtctt agggatgagg aagcatactc 104400
tatagtcaga attttcatgg atgtagattt agacgcgtgt ctagacgaaa tagattattt 104460
aacggctatt caagatttta ttatcgaggt gtcaaactgt gtagctagat tcgcgtttac 104520
agaatgcggc gccattcatg aaaatgtaat aaaatccatg agatctaatt tttcattgac 104580
taagtctaca aatagagata aaacaagttt tcatattatc tttttagaca cgtataccac 104640
tatggataca ttgatagcta tgaaacgaac actattagaa ttaagtagat catctgaaaa 104700
tccactaaca agatcgatag acactgccgt atataggaga aaaacaactc ttcgggttgt 104760
aggtactagg aaaaatccaa attgcgacac tattcatgta atgcaaccac ctcatgataa 104820
tatagaagat tacctattca cttacgtgga tatgaacaac aatagttatt acttttctct 104880
acaacgacga ttggaggatt tagttcctga taagttatgg gaaccagggt ttatttcatt 104940
cgaagacgct ataaaaagag tttcaaaaat attcattaat tctataataa actttaatga 105000
tctcgatgaa aataatttta caacggtacc actggtcata gattacgtaa caccttgtgc 105060
attatgtaaa aaacgatcgc ataaacatcc gcatcaacta tcgttggaaa atggtgctat 105120
tagaatttac aaaactggta atccacatag ttgtaaagtt aaaattgttc cgttggatgg 105180
taataaactg tttaatattg cacaaagaat tttagacact aactctgttt tattaaccga 105240
acgaggagac catatagttt ggattaataa ttcatggaaa tttaacagcg aagaaccctt 105300
gataacaaaa ctaattttgt caataagaca tcaactacct aaggaatatt caagcgaatt 105360
actctgtcca agaaaacgaa agactgtaga agctaacata cgagacatgt tagtagattc 105420
agtggagacc gatacctatc cggataaact tccgtttaaa aatggtgtat tggacctggt 105480
agacggaatg ttttactctg gagatgatgc taaaaaatat atgtgtactg tatcaaccgg 105540
atttaaattt gacgatacaa agttcgtcga agacagtcca gaaatggaag agttaatgaa 105600
tatcattaac gatatccaac cattaacgga tgaaaataag aaaaatagag agctatatga 105660
aaaaacatta tctagttgtt tatgcggtgc taccaaagga tgtttaacat tcttttttgg 105720
agaaactgca actggaaagt cgacaaccaa acgtttgtta aagtctgcta tcggtgacct 105780
gtttgttgag acgggtcaaa caattttaac agatgtattg gataaaggac ctaatccatt 105840
tatcgctaac atgcatttga aaagatctgt attctgtagc gaactacctg attttgcatg 105900
tagtgggtca aagaaaatca gatctgataa tattaaaaag ttgacagaac cttgtgtcat 105960
tggaagaccg tgtttctcca ataaaattaa taatagaaac catgcgacaa tcattatcga 106020
tactaattac aaacctgttt ttgataggat agataacgca ttaatgagaa gaattgccgt 106080
cgtgcgattc agaacacact tttctcaacc ttctggtaga gaggctgctg aaaataatga 106140
cgcgtacgat aaagtcaaac tattagacga ggggttagat ggtaaaatac aaaataatag 106200
atatagattc gcatttctat acttgttggt gaaatggtac agaaaatatc atgttcctat 106260
tatgaaacta tatcctacac ccgaagagat tcctgacttt gcattctatc tcaaaatagg 106320
tactctgttg gtatctagct ctgtaaagca tattccatta atgacggacc tctccaaaaa 106380
gggatatata ttgtacgata atgtggtcac tcttccgttg actactttcc aacagaaaat 106440
atccaagtat tttaattcta gactatttgg acacgatata gagagcttca tcaatagaca 106500
taagaaattt gccaatgtta gtgatgaata tctgcaatat atattcatag aggatatttc 106560
atctccgtaa atatatgctc atatatttat agaagatatc acatatctaa atgaataccg 106620
gaattataga tttatttgat aatcatgttg atagtatacc aactatatta cctcatcagt 106680
tagctactct agattatcta gttagaacta tcatagatga gaacagaagc gtgttattgt 106740
tccatattat gggatcaggt aaaacaataa tcgctttgtt gttcgccttg gtagcttcca 106800
gatttaaaaa ggtttacatt ctagtgccga acatcaacat cttaaaaatt ttcaattata 106860
atatgggtgt agctatgaac ttgtttaatg acgaattcat agctgagaat atctttattc 106920
attccacaac aagtttttat tctcttaatt ataacgataa cgtcattaat tataacggat 106980
tatctcgcta caataactct atttttatcg ttgatgaggc acataatatc tttgggaata 107040
atactggaga acttatgacc gtgataaaaa ataaaaacaa gattcctttt ctactattgt 107100
ctggatctcc cattactaac acacctaata ctctgggtca tattatagat ttaatgtccg 107160
aagagacgat agattttggt gaaattatta gtcgtggtaa gaaagtaatt cagacacttc 107220
ttaacgaacg cggtgtgaat gtacttaagg atttgcttaa aggaagaata tcatattacg 107280
aaatgcctga taaagatcta ccaacgataa gatatcacgg acgtaagttt ctagatacta 107340
gagtagtata ttgtcacatg tctaaacttc aagagagaga ttatatgatt actagacgac 107400
agctatgtta tcatgaaatg tttgataaaa atatgtataa cgtgtcaatg gcagtattgg 107460
gacaacttaa tctgatgaat aatttagata ctttatttca ggaacaggat aaggaattgt 107520
acccaaatct gaaaataaat aatggcgtgt tatacggaga agaattggta acgttaaaca 107580
ttagttccaa atttaaatac tttattaatc ggatacagac actcaacgga aaacatttta 107640
tatacttttc taattctaca tatggcggat tggtaattaa atatatcatg ctcagtaatg 107700
gatattctga atataatggt tctcagggaa ctaatccaca tatgataaac ggcaaaccaa 107760
aaacatttgc tatcgttact agtaaaatga aatcgtcttt agaggatcta ttagatgtgt 107820
ataattctcc tgaaaacgat gatggcagtc aattgatgtt tttgttttcg tcaaacatta 107880
tgtccgaatc ctatactctg aaagaggtaa ggcatatttg gtttatgact atcccagata 107940
ctttttctca atacaaccaa attcttggac gatctattag aaaattctct tacgccgata 108000
tttctgaacc agttaatgta tatcttttag ccgccgtata ttccgatttc aatgacgaag 108060
tgacgtcatt aaacgattac acacaggatg aattaattaa tgttttacca tttgacatca 108120
aaaagctgtt gtatctaaaa tttaagacta aagaaacgaa tagaatatac tctattcttc 108180
aagagatgtc tgaaacgtat tctcttccac cacatccatc aattgtaaaa gttttattgg 108240
gagaattggt cagacaattt ttttataata attctcgtat taagtataac gataccaagt 108300
tacttaaaat ggttacatca gttataaaaa ataaagaaga cgctaggaat tacatagatg 108360
atattgtaaa cggtcacttc tttgtatcga ataaagtatt tgataaatct cttttataca 108420
aatacgaaaa cgatattatt acagtaccgt ttagactttc ctacgaacca tttgtttggg 108480
gagttaactt tcgtaaagaa tataacgtgg tatcttctcc ataaaactga tgagatatat 108540
aaagaaataa atgtcgagct ttgttaccaa tggatacctt ccagttacat tggagccaca 108600
cgagctgacg ttagacataa aaactaatat taggaatgcc gtatataaga cgtatctcca 108660
tagagaaatt agtggtaaaa tggccaagaa aatagaaatt cgtgaagacg tggaattacc 108720
tctcggcgaa atagttaata attctgtagt tataaacgtt ccgtgtgtaa taacctacgc 108780
gtattatcac gttggggata tagtcagagg aacattaaac atcgaagatg aatcaaatgt 108840
aactattcaa tgtggagatt taatctgtaa actaagtaga gattcgggta ctgtatcatt 108900
tagcgattca aagtactgct tttttcgaaa tggtaatgcg tatgacaatg gcagcgaagt 108960
cactgccgtt ctaatggagg ctcaacaagg tatcgaatct agttttgttt ttctcgcgaa 109020
tatcgttgac tcataaaaaa gagaatagcg gtaagtataa acacgaatac tatggcaata 109080
attgcgaatg ttttattccc ttcgatatat ttttgataat atgaaaaaca tgtctctctc 109140
aaatcggaca accatctcat aaaatagttc tcgcgcgctg gagaggtagt tgctgctcgt 109200
ataatctccc cagaataata tacttgcgtg tcgtcgttca atttatacgg atttctatag 109260
ttctctgtta tataatgcgg ttttccatca tgattagacg acgacaatag tgttctaaat 109320
ttagatagtt gatcagaatg aatgtttatt ggcgttggaa aaattatcca tacagcgtct 109380
gcagagtggt tgatagttgt tcctagatat gtaaaataat ccaacttact aggcagcaaa 109440
ttgtctagat aaaatactga atcaaacggt gcagacgtat tggtggatct aatggaatcc 109500
aattgattaa ctatcttttg aaaatataca tttttatgat ccgatacttg taagaatata 109560
gaaataatga taagtccatc atcgtgtttt tttgcctctt cataagaact atattttttc 109620
ttattccaat gaacaagatt aatctctcca gagtatttgt acacatctat caagtgattg 109680
gatccataat cgtcttcctt tccccaatat atacgtagtg atgataacac atattcattg 109740
gggagaaacc ctccacttat atatcctcct ttaaaattaa tccttactag ttttccagtg 109800
ttctggatag tggttggttt cgactcatta taatgtatgt ctaacggctt caatcgcgcg 109860
ttagaaattg cttttttagt ttctatatta ataggagata gttgttgcgg catagtaaaa 109920
atgaaatgat aactgtttaa aaatagctct tagtatggga attacaatgg atgaggaagt 109980
gatatttgaa actcctagag aattaatatc tattaaacga ataaaagata ttccaagatc 110040
aaaagacacg catgtgtttg ctgcgtgtat aacaagtgac ggatatccgt taataggagc 110100
tagaagaact tcattcgcat tccaagcgat attatctcaa caaaattcag attctatctt 110160
tagagtatcc actaaactat tacggtttat gtactacaat gaactaagag aaatctttag 110220
acggttgaga aaaggttcta tcaacgatat cgatcctcac tttgaagagt taatattatt 110280
gggtggtaaa ctagataaaa aggaatctat taaagattgt ttaagaagag aattaaaaga 110340
ggaaagtgat gaacgtataa cagtaaaaga atttggaaat gtaattctaa aacttacaac 110400
acgggataaa ttatttaata aagtatatat aagttattgc atggcgtgtt ttattaatca 110460
atcgttggag gatttatcgc atactagtat ttacaatgta gaaattagaa agattaaatc 110520
attaaatgat tgtattaacg acgataaata cgaatatctg tcttatattt ataatatgct 110580
agttaatagt aaatgaactt ttacagatct agtataatta gtcagattat taagtataat 110640
agacgactag ctaagtctat tatttgcgag gatgactctc aaattattac actcacggca 110700
ttcgttaacc aatgcctatg gtgtcataaa cgagtatccg tgtccgctat tttattaact 110760
actgataaca aaatattagt atgtaacaga cgagatagtt ttctctattc tgaaataatt 110820
agaactagaa acatgtctag aaagaaacga ttatttctga attattccaa ttatttgtcc 110880
aaacaggaaa gaagtatact atcgtcattt ttttctctag atccagctac tactgataat 110940
gatagaatag atgctattta tccgggtggc atacccaaaa ggggtgagaa tgttccagag 111000
tgtttatcca gggaaattaa agaagaagtt aatatagaca attcttttgt attcatagac 111060
actcggtttt ttattcatgg catcatagaa gataccatta ttaataaatt ttttgaggta 111120
atcttctttg tcggaagaat atctttaacg agtgatcaaa tcattgatac atttaaaagt 111180
aatcatgaaa tcaaggatct aatattttta gatccgaatt caggtaatgg actccaatac 111240
gaaattgcaa aatatgctct agatactgca aaactcaaat gttatggcca tagaggatgt 111300
tattacgaat cattaaaaaa attaactgag gatgattgat tagaaaatat aaattaattt 111360
accatcgtgt atttttataa cgggattgtc cggcatatca tgtagatagt taccgtctac 111420
atcgtatact cgaccatcta cgcctttaaa tcctctattt attgacatta atctattaga 111480
attggaatac caaatattag taccctcaat tagtttattg gtaatatttt ttttagacga 111540
tagatcgatg gctcttgaaa ccaaggtttt ccaaccggac tcattgtcga tcggtgagaa 111600
gtctttttca ttagcatgaa tccattctaa tgatgtatgt ttaaacactc taaacaattg 111660
gacaaattct tttgatttgc tttgaatgat ttcaaatagg tcttcgtcta cagtaggcat 111720
accattagat aatctagcca ttataaagtg cacgtttaca tatctacgtt ctggaggagt 111780
aagaacgtga ctattgagac gaatggctct tcctactatc tgacgaagag acgcctcgtt 111840
ccatgtcata tctaaaatga agatatcatt aattgagaaa aaactaatac cctcgcctcc 111900
actagaagag aatacgcatg ttttaatgca ttctccgtta gtgtttgatt cttggttaaa 111960
ctcagccacc gccttgattc tagtatcttt tgttctagat gagaactcta tattagagat 112020
accaaagact ttgaaatata gtaataagat ttctattcct gactgattaa caaatggttc 112080
aaagactaga catttaccat gggatgctaa tattcccaaa catacatcta taaatttgac 112140
gcttttctct tttaattcag taaatagaga gatatcagcc gcactagcat cccctttcaa 112200
tagttctccc tttttaaagg tatctaatgc ggatttagaa aactctctat ctcttaatga 112260
atttttaaaa tcattatata gtgttgctat ctcttgcgcg tattcgcccg gatcacgatt 112320
ttgtctttca ggaaagctat cgaacgtaaa cgtagtagcc atacgtctca gaattctaaa 112380
tgatgatata cctgttttta tttcagcgag tttagccttt tgataaattt cttcttgctt 112440
tttcgacata ttaacgtatc gcattaatac tgttttctta gcgaatgatg cagacccttc 112500
tacgtcatca aaaatagaaa actcgttatt aactatgtac gaacataggc ctcctagttt 112560
ggagactaat tctttctcat caactagacg tttattctca aatagcgatt ggtgttgtaa 112620
ggatcctggt cgtagtaagt taaccaacat ggtgaattct tgcacactat taacgatagg 112680
tgtagccgat aaacaaatca tcttatggtt ttttaatgcg atggtcttag ataaaaaatt 112740
atatactgaa cgagtaggac ggatcttacc atcttctttg attaatgatt tagaaatgaa 112800
gttatgacat tcatcaataa tgacgcatat tctactcttg gaattaatag ttttgatatt 112860
agtaaaaaat ttatttctaa aattttgatc atcgtaatta ataaaaatac aatccttcgt 112920
tatctctgga gcgtatctga gtatagtgtt catccaagga tcttctatca aagccttttt 112980
caccaataag ataatagccc aattcgtata aatatcctta agatgtttga gaatatatac 113040
agtagtcatt gttttaccaa cacccgtttc atggaacaat aaaagagaat gcatactgtc 113100
taatcctaag aaaactcttg ctacaaaatg ttgataatcc ttgaggcgta ctacgtctgt 113160
tcccatcatt tcaacaggca tattagtagt tctgcgcaat gcataatcga tataggccgc 113220
gtgtgattta ctcatttatg agtgataagt aataactatg ttttaaaaat cacagcagta 113280
gtttaactag tcttctctga tgtttgtttt cgatactttt tgaatcagaa gtcatactag 113340
aataaagcaa cgagtgaacg taatagagag cttcgtatac tctattcgaa aactctaaga 113400
acttattaat gaattccgta tccactggat tgtttaaaat actaaattga acactgttca 113460
catccttcca agaagaagac ttagtgacgg acttaacatg agacataaat aaatccaaat 113520
tttttttaca aacatcacta gccaccataa tggcgctatc tttcaaccag ctatcgctta 113580
cgcattttag cagtctaaca tttttaaaga gactacaata tattctcata gtatcgatta 113640
cacctctacc gaataaagtt ggaagtttaa taatacaata tttttcgttt acaaaatcaa 113700
ataatggtcg aaacacgtcg aaggttaaca tcttataatc gctaatgtat agattgtttt 113760
cagtgagatg attattagat ttaatagcat ctcgttcacg tttgaacagt ttattgtgtg 113820
cgctgaggtc ggcaactacg gcgtccgctt tagtactcct cccataatac tttacgctat 113880
taatctttaa aatttcatag actttatcta gatcgctttc tggtaacatg atatcatgtg 113940
taaaaagttt taacatgtcg gtcggcattc tatttagatc attaactcta gaaatctgaa 114000
gaaagtaatt agctccgtat tccagactag gtaatgggct tttacctaaa gacaagttaa 114060
gttctggcaa tgtttcataa aatggaagaa ggacatgcgt tccctcccgg atatttttta 114120
caatttcatc catttacaac tctatagttt gttttcatta ttattagtta ttatctccca 114180
taatcttggt aatacttacc ccttgatcgt aagatacctt atacaggtca ttacatacaa 114240
ctaccaattg tttttgtaca taatagattg gatggttgac atccatggtg gaataaacta 114300
ctcgaacaga tagtttatct ttccccctag atacattggc cgtaatagtt gtcggcctaa 114360
agaatatctt tggtgtaaag ttaaaagtta gggttcttgt tccattattg ctttttgtca 114420
gtagttcatt ataaattctc gagatgggtc cgttctctga atatagaaca tcatttccaa 114480
atctaacttc tagtctagaa ataatatcgg tcttattctt aaaatctatt cccttgatga 114540
agggatcgtt aatgaacaaa tccttggcct ttgattcggc tgatctatta tctccgttat 114600
agacgttacg ttgactagtc caaagactta caggaataga tgtatcgatg atgttgatac 114660
tatgtgatat gtgagcaaag attgttctct tagtggcatc actatatgtt ccagtaatgg 114720
cggaaaactt tttagaaatg ttatatataa aagaattttt tcgtgttcca aacattagca 114780
gattagtatg aagataaaca ctcatattat caggaacatt atcaattttt acatacacat 114840
cagcatcttg aatagaaacg ataccatctt ctggaacctc aacaatctcg gcagactccg 114900
gataaccagt cggtgggcca tcactaacaa taactagatc atccaacaat ctactcacat 114960
atgcatctat ataatctttt tcatcttgtg agtaccctgg atacgaaata aatttattat 115020
ccgtatttcc ataataaggt ttagtataaa cagagagcga tgttgccgca tgaacttcag 115080
ttacagtcgc cgttggttgg tttatttgac ctattactct cctaggtttc tctataaacg 115140
atggtttaat ttgtacattc ttaaccatat atccaataaa gctcaattca ggaacataaa 115200
caaattcttt gttgaacgtt tcaaagtcga acgaagagtc acgaataacg atatcggata 115260
ctggattgaa ggttaccgtt acggtaattt ttgaatcgga tagtttaaga ctgctgaatg 115320
tatcttccac atcaaacgga gttttaatat aaacgtatac tgtagatggt tctttaatag 115380
tgtcattagg agttaggcca atagaaatat cattaagttc actagaatat ccagagtgtt 115440
tcaaagcaat tgtattattg atacaattat tatataattc ttcgccctca atttcccaaa 115500
taacaccgtt acacgaagag atagatacgt gattaataca tttatatcca acatatggta 115560
cgtaaccgaa tcttcccata cctttaactt ctggaagttc caaactcaga accaaatgat 115620
taagcgcagt aatatactga tccctaattt cgaagctagc gatagcctga ttgtctggac 115680
catcgtttgt cataactccg gatagagaaa tatattgcgg catatataaa gttggaattt 115740
gactatcgac tgcgaagaca ttagaccgtt taatagagtc atccccaccg atcaaagaat 115800
taatgatagt attattcatt ttctatttaa aatggaaaaa gcttacaata aactccgtag 115860
agaaatatct ataatttgtg agttttcctt aaagtaacag cttccgtaaa cgccgtcttt 115920
atctcttagt aagtttattg tatttataac cttttcctta tcttcataga atactaaagg 115980
caacaaagaa atttttggtt cttctctaag agctacgtga gacttaacca tagaagccaa 116040
cgaatcccta catattttag aacagaaata ccctacttca ccacccttgt atgtctcaat 116100
actaataggt ctaaaaacca aatcttgatt acaaaaccaa cacttatcaa ttacactatt 116160
tgtcttaata gacacatctg ccatagattt ataatacttt ggtagtatac aagcgagtgc 116220
ttcttcttta gcgggcttaa agactgcttt aggtgctgaa ataaccacat ctggaaggct 116280
tactcgctta gccatttaat tacggaacta tttttttata cttctaatga gcaagtagaa 116340
aacctctcat ctacaaaaac atactcgtgt ccataatcct ctaccatagt tacacgtttt 116400
ttagatctca tatgtgctaa aaagttttcc catactaatt ggttactatt atttttcgta 116460
taatttttaa cagtttgagg ttttagattt ttagttacag aagtgatatc gaatatttta 116520
tccaaaaaga atgaataatt aattgtctta gaaggagtgt tttcttggca aaagaatacc 116580
aagtgcttaa atatttctac tacttcatta atcttttctg tactcagatt cagtttctca 116640
tcttttactt gattgattat ttcaaagact aacttataat cctttttatt tattctctcg 116700
ttagccttaa gaaaactaga tacaaaattt gcatctacat catccgtgga tatttgattt 116760
ttttccatga tatccaagag ttccgagata atttctccag aacattgatg agacaataat 116820
ctccgcaata catttctcaa atgaataagt ttattagaca cgtggaagtt tgactttttt 116880
tgtacctttg tacatttttg aaataccgac tcgcaaaaaa tacaatattc atatccttgt 116940
tcagatacta taccgttgtg tctacaaccg ctacataatc gtagattcat gttaacactc 117000
tacgtatctc gtcgtccaat attttatata aaaacatttt atttctagac gttgccagaa 117060
aatcctgtaa tacttttagt tttttgggct gtgaataaag tatcgcccta atatggttac 117120
cgtcctccgc caatatagta gttaaattat ccgcacatgc aaaagaacac cgcttaggcg 117180
gattcagtac aatgttatat ttttcgtacc aactcattta aatatcataa tctaaaatag 117240
ttctgtaata tgtctagcgc taatatattg atcataatcc tgtgcataaa ttaagataca 117300
acaatgtctc gaaatcatcg acatggcttc ttccatagtt agaagatcgt cgtcaaagtt 117360
agcaacgtga ttcatcaaca tttgctgttt tgaggcagca aatactgaac cgtcgccatt 117420
caaccattca taaaaaccat cgtctgaatc cattgataat ttcttgtact ggtttttgag 117480
agctcgcatc aatctagcat ttctagctcc cggattgaaa acagaaagag gatcgtacat 117540
ccagggtcca ttttctgtaa atagaatcgt ataatgtccc ttcaagaaga tatcagacga 117600
tccacaatca aagaattggt ctccgagttt gtaacaaaca gcggacttta acctatacat 117660
gataccgttt agcatgattt ctggtgatac gtcaatcgga gtatcatcta ttagagatct 117720
aaagccggtg taacattctc caccaaacat attcttattc tgacgtcgtt ctacataaaa 117780
catcattgct ccattaacga taacagggga atgaacagca ctacccatca cattagttcc 117840
caatggatca atgtgtgtaa ctccagaaca tcttccatat cctatgttag gaggagcgaa 117900
caccactctt ccactattgc catcgaatgc catagaataa atatccttgg aattgataga 117960
aatcggactg tcggatgttg tgatcatctt cataggatta acaactatgt atggtgccgc 118020
ctgaagtttc atatcgtaac tgatgccgtt tataggtcta gccacagaaa ccaacgtagg 118080
tctaaatcca actatagaca aaatagaagc caatatctgt tcctcatctg tcataacttg 118140
agagcatcca gtatgaataa tcttcattag atggggatct accgcatcat catcgttaca 118200
ataaaaaatt cccattctaa tgttcataat tgcttttcta atcatggtat gcatgtttgc 118260
tctctgaatc tctgtggaaa ttagatctga tacacctgta atcactatcg gattatcctc 118320
cgtaagacga ttaaccaaca acatataatt ataagacttt acttttctaa attcataaag 118380
ttgctggatt aggctatagg tgtctccatg tacatacgcg ttctcgagcg caggaagttt 118440
aataccgaat agtgccatca gaataggatg aatatagtaa ttagtttctg gttttctata 118500
aataaaagac aaatcttgtg aactagacat atcggtaaaa tgcatggatt ggaatcgtgt 118560
agtcgacaga agaatatgat gattagatgg agagtatatt ttatctaact ctttgagttg 118620
gtcaccgatt ctaggactag ctcgagaatg aataagtact aaaggatgag tacatttcac 118680
agaaacacta gcattgttca atgtgctctt tacatgggta aggagttgaa atagctcgtt 118740
tctatttgtt ctgacaatat ttagtttatt cataatgtta agcatatcct gaatagtaaa 118800
gttagatgtg tcatacttgt tagtagttag atatttagca attgcattcc catcatttct 118860
caatctcgta ctccaatcat gtgtagatgc tacttcatct atagaaacca tacaatcctt 118920
tttgataggc tgttgagatt gattatttcc tgcacgttta ggtttggtac gttgatttct 118980
agcccctgcg gatataaagt catcgtctac aatttgggac aatgaattgc atacactaca 119040
agacaaagat ttatcagaag tgtgaatatg atcttcatct accaaagaaa gagtttgatt 119100
agtataacta gattttagtc ctgcgttaga tgttaaaaaa acatcgctat tgaccacggc 119160
ttccattatt tatattcgta gtttttactc gaaagcgtga ttttaatatc caatcttatt 119220
acttttggaa tcgttcaaaa cctttgacta attgtagaat ttgatctatt gccctacgcg 119280
tatactccct tgcatcatat acgttcgtca ccagatcgtt tgtttcggcc tgaagttggt 119340
gcatatctct ttcaacattc gacatgagat ccttaagggc catatcgtct agattttgtt 119400
gagatgctgc tcctggattt ggattttgtt gtgctgttgt acatactgta ccaccagtag 119460
gtgtaggagt acatacagtg gccacaatag gaggttgaga aagtgtaacc gttggagtag 119520
tacaagaaat atttccatcc gattgttgtg tacatgtagt tgttggtaac gtctgagaag 119580
gttgggtaga tggcggtgtc gtcgtctttt gatctttatt aaatttagag ataatatcct 119640
gaacagcatt gctcggcgtc aacgctggaa ggagtgaact cgccggcgca tcagtatctt 119700
cagacagcca atcaaaaaga ttagacatat cagatgatgt attagtttgt tgtcgtggtt 119760
ttggtgtagg agcagtacta ctaggtagaa gaataggagc cggtgtagct gttggaaccg 119820
gctgtggagt tatatgaata gttggttgta gcggttggat aggctgtctg ctggcggcca 119880
tcatattatc tctagctagt tgttctcgca actgtctttg ataatacgac tcttgagact 119940
ttagtcctat ttcaatcgct tcatcctttt tcgtatccgg atccttttct tcagaataat 120000
agattgacga ctttggtgta gaggattctg ccagcccctg tgagaacttg ttaaagaagt 120060
ccatttaagg ctttaaaatt gaattgcgat tataagatta aatggcagac acagacgata 120120
ttatcgacta tgaatccgat gatctcaccg aatacgagga tgatgaagaa gaggaagaag 120180
atggagagtc actagaaact agtgatatag atcccaaatc ttcttataag attgtagaat 120240
cagcatccac tcatatagaa gatgcgcatt ccaatcttaa acatataggg aatcatatat 120300
ctgctcttaa acgacgctat actagacgta taagtctatt tgaaatagcg ggtataatag 120360
cagaaagcta taacttgctt caacgaggaa gattacctct agtttcagaa ttttctgacg 120420
aaacgatgaa gcaaaatatg ctacatgtaa ttatacaaga gatagaggag ggttcttgtc 120480
ctatagtcat cgaaaagaac ggagaattgt tgtcggtaaa cgattttgac aaagatggtc 120540
taaaattcca tctagactat attatcaaaa tttggaaact tcaaaaacga tattagaatt 120600
tatacgaata tcgttctcta aatgtcacaa tcaagtctcg catgttcagc aatttattgt 120660
cgtactttat atcgtgttca ttaacgatat cttgcaaaat agtaatgatt ctatcttcct 120720
tcgatagata ttcttcagag attattgtct tatattcttt cttgttatca gatatgaatt 120780
tgataagact ttgaacatta ttgatacccg tctgtttaat tttttctaca gatattttag 120840
ttttggcaga ttctatcgta tctgtcaata gacatccaac atcgacattc gacgtcaatt 120900
gtctataaat caacgtataa attttagaaa taacattagc gaattgttgt gcattgatgt 120960
cgttattctg aaacagtatg attttaggta gcattttctt aacaaagaga acgtatttat 121020
tgttactcag ttgaacagat gatatatcca gattactaac gcatctgatt ccatatacca 121080
aactttcaga agaaatggtg tacaattgtt tgtattcatt caatgtctct ttttcagaaa 121140
ttagtttaga gtcgaatact gcaataattt tcaagagata gttttcatca gataagattt 121200
tatttagtgt agatatgata aaactattgt tttgttggag aacttgatac gccgcgttct 121260
ctgtagtcga cgctctcaaa tgggaaacaa tctccattat ttttttggaa tcggatacta 121320
tatcttcggt atcttgacgc agtctagtat acatagagtt aagagagatt agagtttgta 121380
cattaagcaa catgtctcta aatgtggcta caaacttttc ctttttcaca tcatctagtt 121440
tattatatac cgatttcaca acggcaccag atttaaggaa ccagaatgaa aaactctgat 121500
aactacaata tttcatcata gttacgattt tatcatcttc tatagttggt gtaatagcgc 121560
ataccttttt ctccaagact ggaaccaacg tcataaaaat gtttaaatca aaatccatat 121620
caacatctga tgcgctaaga ccagtctcgc gttcaagatt atctttacta atggtgacga 121680
actcatcgta taaaactcta agtttgtcca ttatttattt acagatttag ttgtttaatt 121740
tatttgtgct cttccagagt tgggatagta tttttctaac gtcggtatta tattattagg 121800
atctacgttc atatgtatca taatattaat catccacgtt ttgataaatc tatctttagc 121860
ttctgaaata acgtatttaa acaaaggaga aaaatattta gctacggcat cagacgcaat 121920
aacatttttt gtaaatgtaa cgtatttaga cgacagatct tcgttaaaaa gttttccatc 121980
tatgtagaat ccatcggttg ttaacaccat tcccgcgtca gattgaatag gagtttgaat 122040
agtttgtttt ggaaatagat ccttcaataa cttatagttg ggtgggaaaa aatcgatttt 122100
atcactagac tctttctttt ttactatcat tacctcatga actatttctt gaatgagtat 122160
atgtattttc tttcctatat cggacgcgtt cattggaaaa tataccatgt cgttaactat 122220
aagaatattt ttatcctcgt ttacaaactg aataatatca gatgtagttc gtaaacgaac 122280
tatatcatca ccagcacaac atctaactat atgatatcca ctagtttcct ttagccgttt 122340
attatcttgt tccatattag cagtcattcc atcatttaag aaggcgtcaa agataatagg 122400
gagaaatgac attttggatt ctgttacgac tttaccaaaa ttaaggatat acggacttac 122460
tatctttttc tcaacgtcga tttgatgaac acacgatgaa aatgtgcttc tatgagattg 122520
atcatgtaga aaacaacaag ggatacaata tttccgcata tcatgaaata tattaagaaa 122580
tcccacctta ttatatttcc ccaaaggatc catgcacgta aacattatgc cgttatcatt 122640
aataaagact tctttctcat cggatctgta aaagttgtta ctgatttttt tcattccagg 122700
atctagataa ttaataatga tgggttttct attcttattc tttgtatttt ggcatatcct 122760
agaccagtaa acagtttcca ctttggtaaa atcagcagac ttttgaacgc tattaaacat 122820
ggcattaatg gcaataacta aaaatgtaaa atatttttct atgttaggaa tatggttttt 122880
cactttaata gatatatggt ttttggccaa aatgatagat atttttttat ccgaggatag 122940
taaaatatta ttagtcgccg tctctataaa aatgaagcta gtctcgatat ccaattttat 123000
tctagaattg ataggagtcg ccaaatgtac cttatacgtt atatctccct tgatgcgttc 123060
catttgtgta tctatatcgg acacaagatc tgtaaatagt tttacgttat taatcatcac 123120
ggtatcgccg tcgctagata acgctaatgt accatccaag tcccaaatgg agagatttaa 123180
ctgttcatcg tttagaataa aatgattacc ggtcatatta ataaagtgtt catcgtatct 123240
agataacaac gacttataat taatgtccaa gtcttgaact cgctgaatga tcttttttaa 123300
cccagttagt tttagattgg tacgaaatat attgttaaac tttgattcta cagtaatgtc 123360
caaatctagt tgtggaaata cttccatcaa cattgtttca aacttgataa tattattatc 123420
tacatcttcg tacgatccaa attccggaat agatgtatcg cacgctctgg ccacccagat 123480
aaccaaaaag tcacacgctc caggatatac attgtataaa aagctatcgt tttttagtag 123540
ggtttttttc tgcgtgtata cgaagggatt aaaaatagta ttatcaacgt aactatattc 123600
caaattattc ttatgagaat agataataat atcgtcctta atatctaaca aatttcctaa 123660
atatcccttt aattgagtca ttcgaagcgt caatagaata tgtctcttaa ctatttccgg 123720
ctgttgtata tttaaatgac ttcgtaaaaa ataatatatg ggcgacttct catctatgta 123780
atcatatgga gtgagatata gggctcgttc tacctcctgc cccttaccca cctgtaatac 123840
caattgcgga cttactatat atcgcatatt tatatcgtgg ggtaaagtga aaatctacta 123900
ccgatgatgt aagtcttaca atgttcgaac cagtaccaga tcttaatttg gaggcctccg 123960
tagaactagg ggaggtaaat atagatcaaa caacacctat gataaaggag aatagcggtt 124020
ttatatcccg cagtagacgt ctattcgccc atagatctaa ggatgatgaa agaaaactag 124080
cactacgatt ctttttacaa agactttatt ttttagatca tagagagatt cattatttgt 124140
tcagatgcgt tgacgctgta aaagacgtca ctattaccaa aaaaaataac attatcgtgg 124200
cgccttatat agcactttta actatcgcat caaaaggatg caaacttaca gaaacaatga 124260
ttgaagcatt ctttccagaa ctatataatg aacatagtaa gaaatttaaa ttcaactctc 124320
aagtatccat catccaagaa aaactcggat accagtttgg aaactatcac gtttatgatt 124380
ttgaaccgta ttactctaca gtagctctgg ctattcgaga tgaacattca tctggcattt 124440
ttaatatccg tcaagagagt tatctggtaa gttcattatc tgaaataaca tatagatttt 124500
atctaattaa tctaaaatct gatcttgttc aatggagtgc tagtacgggc gctgtaatta 124560
atcaaatggt aaatactgta ttgattacag tgtatgaaaa gttacaactg gtcatagaaa 124620
atgattcaca atttacatgt tcattggctg tggaatcaaa acttccaata aaattactta 124680
aagatagaaa tgaattattt acaaaattca ttaacgagtt aaaaaagacc agttcattca 124740
agataagcaa acgcgataag gatacgctac taaaatattt tacttaggac tggagttaga 124800
atttatagac gactcatttc gtttatcatt gttactatta ttactattac tatcattatt 124860
agtgttggca ttattagtat tcttcttgtc atcttgttca gaaatataca gcaatgctat 124920
acctaatact aaatacatta tcatgctcgc aatggctcta acaacaacga accaaaatga 124980
atttggtcgt agcttttgtt cacaaaaata cataaagaaa tgtctacata aatctatggc 125040
gccattggct acttgaaata gcgccagtcc tcctacagat tttaatatag ctgtataaca 125100
tgacatttat tcatcatcaa aagagacaga gtcaccatct gtcatattta gatttttttt 125160
catgtgttca aagtatcctc tactcatttc attataatag tttatcatac ttagaatttt 125220
aggacggatc aatgagtaag acttgactag atcgtcagta gtaatttgtg catcgtctat 125280
tctgcatccg cttcgtcgaa taatgtatag catcgctttg agattctcca tagctatcaa 125340
gtctttatac aatgacatgg aaatatctgt gaatacttta tacttctcca acatcgatgc 125400
cttaacatca tcgcctactt tagcattgaa aatacgttct attgtgtaga tggatgtagc 125460
aagattttta aacaacaatg ccatcttaca cgatgattgc ctcaagtctc caatcgtttg 125520
tttagaacga ttagctacag agtccaatgc ttggctgact agcatattat tatctttaga 125580
aattgtattc ttcaatgagg cgtttatcat atctgtgatt tcgttagtca tattacagtc 125640
tgactgggtt gtaatgttat ccaacatatc acctatggat acggtacacg taccagcatt 125700
tgtaataatc ctatctaaga tgttgtatgg cattgcgcag aaaatatctt ctcctgtaat 125760
atttccactc tcgataaatc tactcagatt attcttaaat gccttattct ctggagaaaa 125820
gatatcagtg tccatcattt cattaatagt atacgcagaa aagataccac gagtatcaat 125880
tctatccaag atacttatcg gttccgagtc acagataatg gtttcctctc cttcgggaga 125940
tcctgcatag aaatatctag gacaatagtt tctatactgt ctgtaactct gataatctct 126000
aaagtcacta actgatacca tgaaattgag aagatcaaac gctgaagtaa ttaatttttc 126060
tgcctcgttt ttactacaac tagttttcat caatgtagtg acgatgtatt gtttagttac 126120
ttttggtcta atactgatga tagagatatt attacttccc ataatggatc ttctagtagt 126180
caccttaaag cccattgatg caaatagcag atagataaag tcttggtatg actcctttct 126240
aatatagtac ggactacctt tgtcacccaa ctttataccc acataagcca taacaacctc 126300
tttaatagcc gtttcatgag gtttatcagc catgagcctg agtagttgga agaatctcat 126360
gaatcctgtc tcagaaagtc ctatatgcat gatagattta tctttcctgg gaaactctcg 126420
tatagtcata gatgaaatac tcttcaaagt ttctgaaata agattagtaa cagtcttacc 126480
tccgactact ctaggtaaca aacaaactct aataggtgtt ttctctgcgg agataatatc 126540
agaaaggata gagcaataag tagtattatt gtgattataa agaccgaata cataacaggt 126600
agaatttata aacatcatgt cctgaaggtt tttagacttg tattcctcgt aatccatacc 126660
gtcccaaaac atggatttgg taactttgat agccgtagat ctttgttcct tcgccaacag 126720
gttaaagaaa ttaataaaga atttgtggtt tctacctatg tctacaaatt gcacgtttgg 126780
aagcgccacg gttacattca ctgcagcatt ttgaggatcg cgagtatgaa gtacgatgtt 126840
attgtttact ggtatatctg gaaagaattc taccagtcta ggaataagag attgatatcg 126900
catagaaata caaaagttca taatctcatc atctaagagc attttgttac cattgtaata 126960
aatatccact ctgtcatatg tataaatgaa gtactgttca aacatgatga gatgtttata 127020
tgttggcata gtagtgagat ctacgtttgg taatggcaat gtattaagat taactccata 127080
atgtctagca gcatctgcga tgttataagc gttgtcaaag cggggtcgat cttgtgctgt 127140
tatatattgt ctaacaccta taagattatc aaaatcttgt ctgcttaata caccgttaac 127200
aatttttgcc ttgaattctt ttattggtgc attaataaca tccttataga ggatgttaaa 127260
caaataagtg ttatcaaagt taagatctgg atatttcttt tctgctagaa catccattga 127320
gtcggagcca tctggtttaa tataaccacc gataaatcta gctctgtatt ctgtatccgt 127380
caatctaata ttaagaaggt gttgagtgaa aggtggaaga tcgtaaaagc tgtgagtatt 127440
aatgatagga ttagtttccg aactaatgtt aattggggta ttaataatat ctatatttcc 127500
agcgttaagt gtaacattaa acagttttaa ttcacgtgac gtggtatcaa ttaaataatt 127560
aatgcccaat ttggatatag cagcctgaag ctcatcttgt ttagttacgg atcctaatga 127620
gttattaagc aatatatcga acggatgaac gaaggttgtt ttaagttggt cacatacttt 127680
gtaatctaga catagatgcg gaagaacggt agaaactata cgaaataaat attcagagtc 127740
ctctaattga tcaagagtaa ctattgactt aataggcatc atttatttag tattaaatga 127800
cgaccgtacc agtgacggat atacaaaacg atttaattac agagttttca gaagataatt 127860
atccatctaa caaaaattat gaaataactc ttcgtcaaat gtctattcta actcacgtta 127920
acaacgtggt agatagagaa cataatgccg ccgtagtgtc atctccagag gaaatatcct 127980
cacaacttaa tgaagatcta tttccagatg atgattctcc ggccactatt atcgaacgag 128040
tacaacctca tactactatt attgacgata ctccacctcc tacgtttcgt agagagttat 128100
tgatatcgga acaacgtcaa caacgagaaa aaagatttaa tattacagta tcgaaaaatg 128160
ctgaagcaat aatggaatct agatctatga tatcttctat gccaacacaa acaccatcct 128220
tgggagtagt ttatgataaa gataaaagaa ttcagatgtt ggaggatgaa gtggttaatc 128280
ttagaaatca acgatctaat acaaaatcat ctgataattt agataatttt accagaatac 128340
tatttggtaa gactccgtat aaatcaacag aagttaataa gcgtatagcc atcgttaatt 128400
atgcaaattt gaacgggtct cccttatcag tcgaggactt ggatgtttgt tcagaggatg 128460
aaatagatag aatctataaa acgattaaac aatatcacga aagtagaaaa cgaaaaatta 128520
tcgtcactaa cgtgattatt attgtcataa atattatcga gcaagcattg ctaaaactcg 128580
gatttgaaga aatcaaagga ctgagtaccg atatcacttc agaaattatc gatgtggaga 128640
tcggagatga ctgcgatgct gtagcatcaa aactaggaat cggtaacagt ccggttctta 128700
atattgtatt gtttatactc aagatattcg ttaaacgaat taaaattatt taatttaata 128760
cattcccata tccagacaac aatcgtctgg attaatctgt tcctgtcgtc tcataccgga 128820
cgacatatta atctttttat tagtaggcat ctttttagat ggtttctttt tcccagcatt 128880
aactgagtcg atacctagaa gatcgtgatt gatctctccg accattccac gaacttctaa 128940
ttggccgtct ctgacggtac cataaactat tttaccagca ttagtaacag cttggacaat 129000
ctgaccatcc atcgcattgt acgatgtagt agtaactgtt gttctacgtc taggagcacc 129060
agaagtattt ttggagccct tggatgttga tgtagaagaa gacgaggatt ttgattttgg 129120
tttacatgta atacattttg tatcacatgc gccggcagtc acatctgttt gagaattaag 129180
attattgttg cctcctttga cggctgcatc tccaccgatt tgcgctagta gatttttaag 129240
ctgtggtgta atcttattaa ctgtttcgat ataatcatcg taactgcttc taacggctaa 129300
atttttttta tccgccattt agaagctaaa aatattttta tttatgcaga agatttaact 129360
agattataca atgaactaat atgatccttt tccagattat ttacaaactt ggtatttttt 129420
ggttctggag gaggcgaatt taaattcgga cttggatttg gattttgtgg gttcttgatc 129480
ttattataca gcgcatatag gatggcgacg gtaactgcta cgcaaatacc gatcaacaaa 129540
agaataccaa tcatttattg acaataactt cactattgat caagtatgca atatatcatc 129600
ttttcactaa ataagtagta ataatgattc aacaatgtcg agatatatgg acgataataa 129660
tttagttcat ggaaatatcg ctatgattgg tatgaatgac tccgctaact ctgtggggcg 129720
cgcagtgctt tccccacata gaataaatta gcattccgac tgtgataata ataccaagta 129780
taaacgccat aatactcaat actttccatg tacgagtggg actggtagac ttactaaagt 129840
caataaaggc gaagatacac gaaagaatca aaagaatgat tccagcgatt agcacgccgg 129900
aaaaataatt tccaatcata agcatcatat ccatttaact aataaaaatt ttaaatcgcc 129960
gaatgaacaa agtggaatat aaaccatata aaaacaatag tttgtactgc aaaaataata 130020
tctatttttg ttttcgaaga tatggtaaaa ttaaatagta gtacacagca tgttataact 130080
aacagcagca acggctcgta attacttatc atttactaga cgaaaaggtg gtgggatatt 130140
ttcttgctca aataatacga atatatcacc catccatttt atgcgatgtt tatatactct 130200
aatctttaat agatctatag acgacgggtt taccaacaat atagatttta tcgattcatc 130260
taatttaaac ccttccttaa acgtgaatga tctattatct ggcataacga tgactctacc 130320
cgatgaatcg gacaatgtac tgggccatgt agaataaatt atcaacgaat tatcgtctac 130380
gaacatttat atcatttgtt ttaattttag tacgcgaata aatagatata aaatagaaaa 130440
taacagatat tacaaccaat gttatggccg cgcccaacca ggtaggcagt tttattttat 130500
cttttactac aggttctcct ggatgtacgt caccaacggc ggacgtagtt ctagtacaat 130560
tagacgtaag ttccgcttgg gaatttttta acgctaaaga gttaacgtta atcgtgcacc 130620
caacgtattt acatctagtt ctttgaacat cttgattata atataaccat tttctatctc 130680
tagattcgtc ggtgcactca tgtaaccaac ataccctagg tcctaaatat ttatctccgg 130740
aattagattt tggataattc gcgcaccaac aatttctatt tcctttatga tcgttacaaa 130800
agacgtataa tgccgtatcc ccaaaagtaa aataatcagg acgaataatt ctaataaact 130860
cagaacaata tctcgcatcc atatgtttgg agcaaatatc ggaataagta gacatagccg 130920
gtttccgttt tgcacgtaac cattctaaac aattggggtt tccaggatcg tttctacaaa 130980
atccagtcat gaaatcatca caatgttctg tcttgtaatt attattaaat atttttggac 131040
agtgtttggt atttgtctta gaacaacatt ttgccacgct atcactatcg cccaggagat 131100
aatccttttt tataaaatga catcgttgcc cggatgctat ataatcagtg gcgtgtttta 131160
aatccttaat atattcagga gttacctcgt tctgataata gattaatgat ccaggacgaa 131220
atttgaaaga actacatggt tctccatgaa ttaatacata ttgtttagca aattcaggaa 131280
ctataaaact actacaatga tctatcgaca taccatctat caaacaaaac ttgggtttaa 131340
tttctcccgg agatgtttca taatagtacg tataactttc ttctgcaaac ttaacagctc 131400
tattatattc aggataatta aaacctaatt ccatatattt gtctcgtata tctgctattc 131460
ctggtgctat tttaattcta ttaagagtaa cggctgcccc cattcttaat aatcgtcagt 131520
atttaaactg ttaaatgttg gtatatcaac atctacctta tttcccgcag tataaggttt 131580
gttgcaggta tactgttcag gaatggttac atttatactt cttctatagt cctgtctttc 131640
gatgttcatc acatatgcaa agaacagaat aaacaaaata atgtaagaaa taatattaaa 131700
tatctgtgaa ttcgtaaata cattgattgc cataataatt acagcagcta caatacatac 131760
aatagacatt cccacagtgt tgccattacc tccacgatac atttgagtta ctaagcaata 131820
ggtaataact aagctagtaa gaggcaatag aaaagatgag ataaatatca tcaatataga 131880
gattagagga gggctatata gagccaagac gaacaaaatc aaaccgagta acgttctaac 131940
atcattattt ttgaagattc ccaaataatc attcattcct ccataatcgt tttgcattat 132000
acctccatct ttaggcataa acgattgctg ctgttcctct gtaaataaat ctttatcaag 132060
cactccagca cccgcagaga agtcgtcaag catattgtaa tatcttaaat aactcattta 132120
tatattaaaa aatgtcacta ttaaagatgg agtataatct ttatgccgaa ctaaaaaaaa 132180
tgacttgtgg tcaaccccta agtcttttta acgaagacgg ggatttcgta gaagttgaac 132240
cgggatcatc ctttaagttt ctgataccta agggatttta cgcctctcct tccgtaaaga 132300
cgagtctagt attcgagaca ttaacaacga ccgataataa aatcactagt atcaatccaa 132360
caaatgcgcc aaagttatat cctcttcaac gcaaagtcgt atctgaagta gtttctaata 132420
tgaggaaaat gatcgaatca aaacgtcctc tatacattac tcttcacttg gcgtgtggat 132480
ttggtaagac tattaccacg tgttatctta tggctacaca cggtagaaaa accgtcattt 132540
gcgtacccaa taaaatgtta atacatcaat ggaagacaca ggtagaggca gtcggattgg 132600
aacataagat atctatagat ggagtaagta gtctattaaa ggaactaaag actcaaagtc 132660
cggatgtatt aatagtagtc agtagacatc tgacaaacga tgccttttgt aaatatatca 132720
ataagcatta tgatttgttc atcttggatg aatcacatac gtataatctg atgaacaata 132780
cagcagttac aagattttta gcgtattatc ctccgatgat gtgttatttt ttaactgcta 132840
cacctagacc agctaaccga atttattgta acagtattat taatattgcc aagttatccg 132900
atctaaaaaa aactatctat gcggtagata gtttttttga gccatattcc acagacaata 132960
ttagacatat ggtaaaacga ctagatggac catctaataa atatcatata tatactgaga 133020
agttattatc tgtagacgag cctagaaatc aacttattct tgataccctg gtagaagaat 133080
tcaagtcagg aactattaat cgaattttag ttattactaa actacgtgaa catatggtat 133140
tcttctacaa acgattatta gattttttcg gatcagaggt tgtatttata ggagacgccc 133200
aaaatagacg tactccagat atggtcaaat caatcaagga actaaataga tttatattcg 133260
tatccacctt attttattcc ggtactggtt tagatattcc tagtttggat tcgttgttca 133320
tttgctcggc agtaatcaac aatatgcaaa tagagcaatt actagggagg gtatgtcgag 133380
aaacagaact attagatagg acggtatatg tatttcctaa cacatccatc aaagaaataa 133440
agtacatgat aggaaatttc atgcaacgaa ttattagtct gtctgtagat aaactaggat 133500
ttaaacaaaa aagttatcgg aaacatcaag aatccgatcc cacttctgta tgtacaacat 133560
cctccagaga agaacgtgta ttaaatagaa tatttaactc gcaaaatcgt taagaagttt 133620
aagcgacgat ccgcatgctg cgcaggccag tgtattaccc ctcatagtat taatataatc 133680
caatgatact tttgtgatgt cggaaatctt aaccaattta gactgacagg cagaacacgt 133740
catgcaatca tcatcgtcat cgataactgt agtcttgggc ttctttttgc ggctcttcat 133800
tccggaacgc acattggtgc tatccattta ggtagtaaaa aataagtcag aatatgccct 133860
atagcacgat cgtgcaaaac ctggtatatc gtctctatct ttatcacaat atagtgtatc 133920
gacattttta ttattattga cctcgtttat cttggaacat ggaatgggaa catttttgtt 133980
atcaacggcc atctttgcct taattccaga tgttgtaaaa ttataactaa acagtctatc 134040
atcgacacaa atgaaattct tgtttagacg tttgtagttt acgtatgcgg ctcgttcgcg 134100
tctcattttt tcagatattg caggtactat aatattaaaa ataagaatga aataacatag 134160
gattaaaaat aaagttatca tgacttctag cgctgattta actaacttaa aagaattact 134220
tagtctgtac aaaagtttga aattttcaga ttctgcggct atagaaaagt ataattcttt 134280
ggtagaatgg ggaacatcta cttactggaa aataggcgtg caaaaggtag ctaatgtcga 134340
gacgtcaata tctgattatt atgatgaggt aaaaaataaa ccgtttaata ttgatccggg 134400
atattacatt ttcttaccgg tatattttgg aagcgtcttt atttattcga agggtaaaaa 134460
tatggtagaa cttggatctg gaaactcttt tcaaatacca gatgatatgc gaagtgcgtg 134520
taacaaagta ttagacagcg ataacggaat agactttctg agatttgttt tgttaaacaa 134580
tagatggata atggaagatg ctatatcaaa atatcagtct ccagttaata tatttaaact 134640
agctagtgag tacggattaa acatacccaa atatttagaa attgaaatag aggaagacac 134700
attatttgac gacgagttat actctattat agaacgctct ttcgatgata aatttccaaa 134760
aatatccata tcgtatatta agttgggaga acttagacgg caagttgtag actttttcaa 134820
attctcgttc atgtatattg agtccatcaa ggtagatcgt ataggagata atatttttat 134880
tcctagcgtt ataacaaaat caggaaaaaa gatattagta aaagatgtag accatttaat 134940
acgatccaag gttagagaac atacatttgt aaaagtaaaa aagaaaaaca cattttccat 135000
tttatacgac tatgatggaa acggaacaga aactagagga gaagtaataa aacgaattat 135060
agacactata ggacgagact attatgttaa cggaaagtat ttctctaagg ttggtagtgc 135120
aggcttaaag caattgacta ataaattaga tattaatgag tgcgcaactg tcgatgagtt 135180
agttgatgag attaataaat ccggaactgt aaaacgaaaa ataaaaaacc aatcagcatt 135240
tgatttaagc agagaatgtt tgggatatcc agaagcggat tttataacgt tagttaataa 135300
catgcggttc aaaatagaaa attgtaaggt tgtaaatttc aatattgaaa atactaattg 135360
tttaaataac ccgagtattg aaactatata tggaaacttt aaccagttcg tctcaatctt 135420
taatatcgtc accgatgtca aaaaaagatt attcgagtga aataatatgc gcctttgata 135480
taggtgcaaa aaatcctgcc agaactgttt tagaagtcaa ggataactcc gttagggtat 135540
tggatatatc aaaattagac tggagttctg attgggaaag gcgcatagct aaagatttgt 135600
cacaatatga atacactaca gttcttctag aacgtcagcc tagaaggtcg ccgtacgtca 135660
aatttatcta ttttattaaa ggctttttat atcatacatc ggctgccaaa gttatttgcg 135720
tctcgcctgt catgtctggt aattcatata gagatcgaaa aaagagatcg gtcgaagcat 135780
ttcttgattg gatggacaca ttcggattgc gagactccgt tccggataga cgcaaattag 135840
acgatgtagc ggatagtttc aatttggcta tgagatacgt attagataaa tggaatacta 135900
attatacacc ttataatagg tgtaaatcta gaaattacat aaaaaaaatg taataacgtt 135960
agtaacgcca ttatggataa tctatttacc tttctacatg aaatagaaga tagatatgcc 136020
agaactattt ttaactttca tctaataagt tgcgatgaaa taggagatat atatggtctt 136080
atgaaagaac gcatttcctc agaggatatg tttgataata tagtgtataa taaagatata 136140
catcatgcca ttaagaaact agtgtattgc gacatccaac ttactaaaca cattattaat 136200
cagaatacgt atccggtatt taacgattct tcacaagtga aatgttgtca ttatttcgac 136260
ataaactcag ataatagcaa tattagctct cgtacagtag agatatttga gagggaaaag 136320
tcatctcttg tatcatatat taaaactacc aataagaaga gaaaggtcaa ttacggcgaa 136380
ataaagaaaa ctgttcatgg aggcactaat gcaaattact tttccggtaa aaagtctgac 136440
gagtatctga gtactacagt tagatccaac attaatcaac cttggatcaa aaccatctct 136500
aagaggatga gagttgatat cattaatcac tctatagtaa cgcgtggaaa aagctctata 136560
ttacaaacta tagaaattat ttttactaat agaacatgtg tgaaaatatt caaggattct 136620
actatgcaca ttattctatc caaggacaag gatgaaaagg ggtgtataca catgattgac 136680
aaattattct atgtctatta taatttattt ctgttgttcg aggatatcat ccaaaacgag 136740
tactttaaag aagtagctaa tgttgtaaac cacgtactta cggctacggc attagatgag 136800
aaattattcc taattaagaa aatggctgaa cacgatgttt atggagttag caatttcaaa 136860
atagggatgt ttaacctgac atttattaag tcgttggatc ataccgtttt cccctctctg 136920
ttagatgagg atagcaaaat aaagtttttt aaggggaaaa agctcaatat tgtagcatta 136980
cgatctctgg aggattgtat aaattacgtg actaaatccg agaatatgat agaaatgatg 137040
aaggaaagat cgactatttt aaatagcata gatatagaaa cggaatcggt agatcgtcta 137100
aaagaattgc ttctaaaatg aaaaaaaaca ctgattcaga aatggatcaa cgactcggat 137160
ataagttttt ggtgcctgat cctaaagccg gagtttttta tagaccgtta catttccaat 137220
atgtatcgta ttctaatttt atattgcatc gattgcatga aatcttgacc gtcaagcggc 137280
cactcttatc gtttaagaat aatacagaac gaattatgat agaaattagc aatgttaaag 137340
tgactcctcc agattactca cctataatcg cgagtattaa aggtaagagt tatgacgcat 137400
tagccacgtt cactgtaaat atctttaaag aggtaatgac caaagagggt atatccatca 137460
ctaaaataag tagttatgag ggaaaagatt ctcatttgat aaaaattccg ctactaatag 137520
gatacgggaa taaaaatcca cttgatacag ccaagtatct tgttcctaat gtcataggtg 137580
gagtctttat caataaacaa tctgtcgaaa aagtaggaat taatctagta gaaaagatta 137640
caacatggcc aaaatttagg gttgttaagc caaactcatt cactttctcg ttttcctccg 137700
tatcccctcc taatgtatta ccgacaagat atcgccatta caagatatct ctggatatat 137760
cacaattgga agcgtcgaat atatcatcga caaagacatt tataacggtc aatattgttt 137820
tgctgtctca atatttatct agagtgagtc tagaattcat tagacgtagc ttatcatacg 137880
atatgcctcc agaagttgtc tatctagtaa acgcgataat agatagtgct aaacgaatta 137940
ctgaatctat tactgacttt aatattgata catacattaa tgacctggtg gaagctgaac 138000
acattaaaca aaaatctcag ttaacgatca acgagttcaa atatgaaatg ctgcataact 138060
ttttacctca tatgaactat acacccgatc aactaaaggg attttatatg atatctttac 138120
taagaaagtt tctctactgt atctaccaca cttctagata tccagataga gattcgatgg 138180
tttgtcatcg tatactaaca tacggcaaat attttgagac gttggcacat gatgaattag 138240
agaattacat aggcaacatc cgaaacgata tcatgaacaa tcacaagaac agaggcactt 138300
acgcggtaaa cattcatgta ctaacaactc ctggacttaa tcatgcattt tctagtctat 138360
tgagtggaaa gttcaaaaag tcagacggta gttatcgaac acatcctcac tattcatgga 138420
tgcagaatat ttctattcct aggagtgttg gattttatcc ggatcaagta aagatttcaa 138480
agatgttttc tgtcagaaaa taccatccaa gtcaatatct ttacttttgt tcatcggacg 138540
ttccggaaag aggtcctcag gtaggtttag tatctcaatt gtctgtcttg agttccatta 138600
caaatatact aacgtctgag tatttggatt tggaaaagaa aatttgtgag tatatcagat 138660
catattataa agatgatata agttactttg aaacaggatt tccaatcact atagaaaatg 138720
ctctagtcgc atctcttaat ccaaatatga tatgtgattt tgtaactgac tttagacgta 138780
gaaaacggat gggattcttc ggtaacttgg aggtaggtat tactttagtt agggatcaca 138840
tgaatgaaat tcgcattaat attggagcgg gaagattagt cagaccattc ttggttgtgg 138900
ataacggaga gctcatgatg gatgtgtgtc cggagttaga aagcagatta gacgacatga 138960
cattctctga cattcagaaa gagtttccgc atgtcatcga aatggtagat atagaacaat 139020
ttacttttag taacgtatgt gaatcggttc aaaaatttag aatgatgtca aaggatgaaa 139080
gaaagcaata cgatttatgt gactttcctg ccgaatttag agatggatat gtagcatctt 139140
cactagtggg aatcaatcac aattctggac ccagagctat tcttggatgt gctcaagcta 139200
aacaagctat ctcttgtctg agctcggata tacgaaataa aatagacaat ggaattcatt 139260
tgatgtatcc agagaggcca atcgtgatta gtaaggcttt agaaacttca aagattgcgg 139320
ctaattgctt cggccaacat gttactatag cattaatgtc gtacaaaggt atcaatcaag 139380
aggatggaat tatcatcaaa aaacaattta ttcagagagg cggtctcgat attgttacag 139440
ccaagaaaca tcaagtagaa attccgttgg aaaactttaa taacaaagaa agagataggt 139500
ctaacgccta ttcaaaatta gaaagtaatg gattagttag actgaatgct ttcttggaat 139560
ccggagacgc tatagcacga aatatctcat caagaactct tgaagatgat tttgctagag 139620
ataatcagat tagctttgat gtttccgaaa aatataccga tatgtacaaa tctcgcgttg 139680
aacgagtaca agtagaactt actgacaaag ttaaggtacg agtattaacc atgaaagaaa 139740
gaagacccat tctaggagac aaatttacca ctagaacgag tcaaaaggga acagtcgcgt 139800
atatcgcgga tgaaacggaa cttccatacg atgaaaatgg tatcacacca gatgtcatta 139860
ttaattctac atccatcttc tctagaaaaa ctatatctat gttgatagag gttattttaa 139920
cagccgcata ttctgctaag ccgtacaaca ataagggaga aaaccgacct gtctgttttc 139980
ctagtagtaa cgaaacatcc atcgatacat atatgcaatt cgctaaacaa tgttatgagc 140040
attcaaatcc gaaattgtct gatgaagaat tatcggataa aatcttttgt gaaaagattc 140100
tctatgatcc tgaaacggat aagccttatg catccaaagt attttttgga ccaatttatt 140160
acttgcgtct gaggcattta actcaggaca aggcaaccgt tagatgtaga ggtaaaaaga 140220
cgaagctcat tagacaggcg aatgagggac gaaaacgtgg aggaggtatc aagttcggag 140280
aaatggagag agactgttta atagcgcatg gtgcagccaa tactattaca gaagttttga 140340
aagattcgga agaagattat caagatgtgt atgtttgtga aaattgtgga gacatagcag 140400
cacaaatcaa gggtattaat acatgtctta gatgttcaaa acttaatctc tctcctctct 140460
taacaaaaat tgataccacg cacgtatcta aagtatttct tactcaaatg aacgccagag 140520
gcgtaaaagt taaattagat ttcgaacgaa ggcctccttc gttttataaa ccattagata 140580
aagttgatct caaaccgtct tttctggtgt aatattctag tttggtagta gatacatatc 140640
aatatcatca aattcgagat ccgaattata aaatgggcgt ggattgttaa ctatagaatc 140700
ggacgtctga tattcgaaaa tctgtggagt tttaggtttt ggtggaggtg taactgctac 140760
ttgggatact gaagtctgat attcagaaag ctgggggatg ttctggttcg acatccaccg 140820
atggtgtcac atcactaatc ggttcggtaa cgtctgtgga cgatggaggc accacttcta 140880
caggttctgg ttctttatcc tcagtcatca acggagctac ttcaatgcga ggaaatgtat 140940
aatttggtaa tggtttctca tgtggatctg aagaagaggt aagatatcta ctagaaagat 141000
accgatcacg ttctagttct cttttgtaga acttaacttt ttctttctcc gcatctagtt 141060
gatattccaa cctcttcacg ttactacgtt cagattccaa ttcacgttcg catgggttac 141120
ctccgcagtt tttacgagcg atttcacgtt cagccttcat gcgtcttata gcatgaattc 141180
gcttatcgtt atcgggttta gcttctgtca ccttagcaat tcctttttta ttaaactcta 141240
cataatcata tccatttcta ttgtttgttc taatataaac gagtatagca tcattgctaa 141300
atttttcaat agtatcgaaa acagaatatc ctaaaccata taatatatat tcaggaacac 141360
tcaaactaaa tgtccaggat tctcctaaat acgtaaactt taatagtgcg aaatcattca 141420
aaaatctacc acttatagat agatagatag tacataaatg cgtatagtag tctacctatc 141480
tctttattat gaaaaccggc attacgatca tatatgtcgt gatatacctg tgatccgttt 141540
acgttaaacc ataaatacat gggtgatcct ataaacatga atttatttct aattctcaga 141600
gctatagtta attgaccgtg taatatttgc ttacatgcat acttgatacg atcattaata 141660
agatttttat cattgctcgt tatttcagaa tcgtatatat aaggagtacc atcgtgattc 141720
ttaccagata ttatacaaaa tactatatat aaaatatatt gacccacgtt agtaatcatg 141780
taaatgttta acgttttaaa ttttgtattc aatgatccat tatcatacgc tagcatggtc 141840
ttatgatatt cattctttaa aatataatat tgtgttagcc attgcattgg ggctcctaat 141900
ggagattttt tattctcatc cattttagga taggctttca taaagtccct aataacttcg 141960
tgaataatgt ttctatgttt tctactgatg catgtatttg cttcgatttt tttatcccat 142020
gtttcatcta tcatagattt aaacgcagta atgctcgcaa cattaacatc ttgaaccgtt 142080
ggtacaattc cgttccataa atttataatg ttcgccattt atataactca ttttttgaat 142140
atacttttaa ttaacaaaag agttaagtta ctcatatgga cgccgtccag tctgaacatc 142200
aatcttttta gccagagata tcatagccgc tcttagagtt tcagcgtgat tttccaacct 142260
aaatagaact tcatcgttgc gtttacaaca cttttctatt tgttcaaact ttgttgttac 142320
attagtaatc tttttttcca aattagttag ccgttgtttg agagtttcct cattgtcgtc 142380
ttcatcggct ttaacaattg cttcgcgttt agcctctggc tttttagcag ccgttgtaga 142440
aaaaaattca gttgctggaa ttgcaagatc gtcatctccg gggaaaagag ttccgtccat 142500
ttaaagtaca gattttagaa actgacactc tgcgttattt atatttggta caacacatgg 142560
attataaata ttgatgttaa taacatcaga aaatgtaaag tctatacatt gttgcatcgt 142620
gttaaatttt ctaatggatc tagtattatt gggtccaact tctgcctgaa atccaaatat 142680
ggaagcggat acaaaaccgt ttcctggata aaccacacat ctccactttt gctttacatc 142740
agaaattgtg tcgttgacat cttgaactct cctatctaat gccggtgttc cacctataga 142800
ttttgaatat tcgaatgctg catgagtagc attaaattcc ttaatattgc cataattttc 142860
atatattgag taaccctgga taaaaagtaa acacaccgca gccgtagcta ccacaataaa 142920
aaaaattgat agagagttca tttataatct attagaagct gacaaaattt ttttacacgc 142980
atcagacaat gctttaataa atagttcaac atctactttt gtcatatcga accgatggta 143040
tgattctaac ctagaattac atccgaaaaa gttgactatg ttcatagtca ttaagtcatt 143100
aacaaacaac attccagact ctggattata agacgatact gtttcgtcac aattacctac 143160
cttaatcatg tgattatgaa tattggctat tagagcacct tctaagaaat ctataatatc 143220
tttgaaacac gatttaaaat caaaccacga atatacttct acgaagaaag ttagtttacc 143280
cataggagaa ataactataa atggagatct aaatacaaaa tccggatcta tgatagtttt 143340
aacattatta tattctctat taaatacctc cacatctaaa aatgttaatt ttgaaactat 143400
gtcttcgttt attaccgtac ctgaactaaa cgctataagc tctattgttt gagaactctt 143460
taaacgatat tcttgaaata catgtaacaa agtttccttt aactcggtcg gtttatctac 143520
catagttaca gaatttgtat ccttatctat aatataataa tcaaaatcgt ataaagttat 143580
ataattatcg cgttcagatt gggatctttt caaatagact aaaaacccca tttctctagt 143640
aagtatctta tgtatatgtt tgtaaaatat cttcatggtg ggaatatgct ctaccgcagt 143700
tagccattcc tcattgacag cggtagatgt attagacaaa actattccaa tgtttaacaa 143760
gggccatttt acgagattat taaatccttg tttgataaat gtagccaatg agggttcgag 143820
ttcaacgacg attgaattct cttcccgcgg atgctgcatg atgaacgacg ggatgttgtt 143880
cgattgattt ggaattcttt ttcgactttt tgtttatatt aaatatttta aaatttatag 143940
cggatagcaa ttcatgtacc acggataatg tagacgcgta ttgcgcatcg atatctttat 144000
tattagataa atttatcaat aaatgtgaga agtttgcctc gttaaggtct tccatttaaa 144060
tattatataa acatttgtgt ttgtatctta ttcgtctttt atggaatagt tttttactag 144120
taaagctgca attacacact ttgtccgtaa aacataaata taaacaccag cttttatcaa 144180
tcgttccaaa aagtcgacgg cggacatttt taacatggca tctattttaa atacacttag 144240
gtttttggaa aaaacatcat tttataattg taacgattca ataactaaag aaaagattaa 144300
gattaaacat aagggaatgt catttgtatt ttataagcca aagcattcta ccgttgttaa 144360
atacttgtct ggaggaggta tatatcatga tgatttggtt gtattgggga aggtaacaat 144420
taataatcta aagatgatgc tattttacat ggatttatca tatcatggag tgacaagtag 144480
tggagcaatt tacaaattgg gatcgtctat cgatagactt tctctaaata ggactattgt 144540
tacaaaagtt aataattatg atgatacatt ttttgacgac gatgattgat cgctattgca 144600
caattttgtt tttttacttt ctaatatagc gtttagattc tttttcatgt gcgaatattg 144660
atttactaaa atatcgatgt ttaacttttg ttctatgacg tccttatcag cggtatcggt 144720
acatatacgt aattcacctt cacaaaatac ggagtcttcg ataataatag ccaatcgatt 144780
attggatcta gctgtctgta tcatattcaa catgtttaat atatcctttc gtttcccctt 144840
tacaggcatc gatcgtagca tattttccgc gtctgagatg gaaatgttaa aactacaaaa 144900
atgcgtaatg ttagcccgtc ctaatattgg tacgtgtcta taagtttggc atagtagaat 144960
aatagacgtg tttaaatgcc ttccaaagtt taagaattct attagagtat tgcattttga 145020
tagtttatca cctacatcat caaaaataag taaaaagtgt gctgattttt tatgattttg 145080
tgcgacagca atacattttt ctatgttact tttagttcgt atcagattat attctagaga 145140
ttcctgacta ctaacgaaat taatatgatt tggccaaatg tatccatcat aatctgggtt 145200
ataaacgggt gtaaacaaga atatatgttt atatttttta actagtgtag aaaacagaga 145260
tagtaaatag atagtttttc cagatccaga tcctcccgtt aaaaccattc taaacggcat 145320
ttttaataaa ttttctcttg aaaattgttt ttcttggaaa caattcataa ttatatttac 145380
agttactaaa ttaatttgat aataaatcaa aatatggaaa actaaggtcg ttagtaggga 145440
ggagaacaaa gaaggcacat cgtgacataa ataacattta ttatcatgat gacaccagaa 145500
aacgacgaag agcagacatc tgtgttctcc gctactgttt acggagacaa aattcaagga 145560
aagaataaac gcaaacgcgt gattggtcta tgtattagaa tatctatggt tatttcacta 145620
ctatctatga ttaccatgtc cgcgtttctc atagtgcgcc taaatcaatg catgtctgct 145680
aacgaggctg ctattactga cgccgctgtt gccgttgctg ctgcatcatc tactcataga 145740
aaggttgcgt ctagcactac acaatatgat cacaaagaaa gctgtaatgg tttatattac 145800
cagggttctt gttatatatt acattcagac taccagttat tctcggatgc taaagcaaat 145860
tgcactgcgg aatcatcaac actacccaat aaatccgatg tcttgattac ctggctcatt 145920
gattatgttg aggatacatg gggatctgat ggtaatccaa ttacaaaaac tacatccgat 145980
tatcaagatt ctgatgtatc acaagaagtt agaaagtatt tttgtgttaa aacaatgaac 146040
taatatttat ttttgtacat taataaatga aatcgcttaa tagacaaact gtaagtaggt 146100
ttaagaagtt gtcggtgccg gccgctataa tgatgatact ctcaaccatt attagtggca 146160
taggaacatt tctgcattac aaagaagaac tgatgcctag tgcttgcgcc aatggatgga 146220
tacaatacga taaacattgt tatttagata ctaacattaa aatgtctaca gataatgcgg 146280
tttatcagtg tcgtaaatta cgagccagat tgcctagacc ggatactaga catctgagag 146340
tattgtttag tattttttat aaagattatt gggtaagttt aaaaaagacc aatgataaat 146400
ggttagatat taataatgat aaagatatag atattagtaa attaacaaat tttaaacaac 146460
taaacagtac gacggatgct gaagcgtgtt atatatacaa gtctggaaaa ctggttaaaa 146520
cagtatgtaa aagtactcaa tctgtactat gtgttaaaaa attctacaag tgacaacaaa 146580
aaatgaatta ataataagtc gttaacgtac gccgccatgg acgccgcgtt tgttattact 146640
ccaatgggtg tgttgactat aacagataca ttgtatgatg atctcgatat ctcaatcatg 146700
gactttatag gaccatacat tataggtaac ataaaaactg tccaaataga tgtacgggat 146760
ataaaatatt ccgacatgca aaaatgctac tttagctata agggtaaaat agttcctcag 146820
gattctaatg atttggctag attcaacatt tatagcattt gtgccgcata cagatcaaaa 146880
aataccatca tcatagcatg cgactatgat atcatgttag atatagaaga taaacatcag 146940
ccattttatc tattcccatc tattgatgtt tttaacgcta caatcataga agcgtataac 147000
ctgtatacag ctggagatta tcatctaatc atcaatcctt cagataatct gaaaatgaaa 147060
ttgttgttta attcttcatt ctgcatatca gacggcaatg gatggatcat aattgatggg 147120
aaatgcaata gtaatttttt atcataaaag ttgtaaagta aataataaaa caataaatat 147180
tgaactagta gtacgtatat tgagcaatca gaaatgatgc tggtacctct tatcacggtg 147240
accgtagttg cgggaacaat attagtatgt tatatattat atatttgtag gaaaaagata 147300
cgtactgtct ataatgacaa taaaattatc atgacaaaat taaaaaagat aaagagttct 147360
aattccagca aatctagtaa atcaactgat agcgaatcag actgggagga tcactgtagt 147420
gctatggaac aaaacaatga cgtagataat atttctagga atgagatatt ggacgatgat 147480
agcttcgctg gtagtttaat atgggataac gaatccaatg tcatggcgcc tagcacagaa 147540
cacatttacg atagtgttgc tggaagcacg ctgctaataa ataatgatcg taatgaacag 147600
actatttatc agaacactac agtagtaatt aatgagacgg agactgttga agtacttaat 147660
gaagatacca aacagaatcc taactattca tccaatcctt tcgtaaatta taataaaacc 147720
agtatttgta gcaagtcaaa tccgttcatt acagaactca acaataaatt tagtgagaat 147780
aatccgttta gacgagcaca tagcgatgat tatcttaata agcaagaaca agatcatgaa 147840
cacgatgata tagaatcatc ggtcgtatca ttggtgtgat tagtttcctt tttataaaat 147900
tgaagtaata tttagtatta ttgctgccgt cacgttgtac aaatggagat attccctgta 147960
ttcggcattt ctaaaattag caattttatt gctaataatg actgtagata ttatatagat 148020
acagaacatc aaaaaattat atctgatgag atcaatagac agatggatga aacggtactt 148080
cttaccaaca tcttaagcgt agaagttgta aatgacaatg agatgtacca tcttattccc 148140
catagactat cgactattat actctgtatt agttctgtcg gaggatgtgt tatctctata 148200
gataatgaca tcaatgacaa aaatattcta acatttccca ttgatcatgc tgtaatcata 148260
tccccactga gtaaatgtgt cgtagttagc aagggtccta caaccatatt ggttgttaaa 148320
gcggatatac ccagcaaacg attggtaaca tcgtttacaa acgacatact gtatgtaaac 148380
aatctgtcac tgattaatta tttgccgttg tctgtattca ttattagacg agtcaccgac 148440
tatttggata gacacatatg cgatcagata tttgcgaata ataagtggta ttccattata 148500
accatcgacg ataagcaata tcctattcca tcaaactgta taggtatgtc ctctgccaag 148560
tacataaatt ctagcatcga gcaagatact ttaatacatg tttgtaacct cgagcatcca 148620
ttcgacttag tatacaaaaa aatgcagtcg tacaattctg tacctatcaa ggaacaaata 148680
ttgtacggta gaattgataa tataaatatg agcattagta tttctgtgga ttaatagatt 148740
tctagtatgg ggatcattaa tcatctctaa tctctaaata cctcataaaa cgaaaaaaaa 148800
gctattatca aatactgtac ggaatggatt cattctcttc tctttttatg aaactctgtt 148860
gtatatctac tgataaaact ggaagcaaaa aatctgataa aaagaataag aataagatca 148920
aggattatat ggaacacgat tattataaaa taacaatagt tcctggttcc tcttccacgt 148980
ctactagctc gtggtattat acacatgcct agtaatagtc tctttgcgtt gacggaaagc 149040
agactagaaa taacaggcta aaatgttcag acaccataat agttcccaac ccagataata 149100
acagagtacc atcaacacat tcctttaaac tcaatcccaa acccaaaacc gttaaaatgt 149160
atccggccaa ttgatagtag ataatgaggt gtacagcgca tgataattta cacagtaacc 149220
aaaatgaaaa tactttagta attataagaa atatagatgg taacgtcatc atcaacaatc 149280
caataatatg ccggagagta aacattgacg gataaaacaa aaatgctccg cataactcta 149340
tcatggcaat aacacaacca aatacttgta agattcctaa attagtagaa aatacaacgg 149400
atatcgatgt ataagtgatc tcgagaaata ataagaataa agtaatgccc gtaaagataa 149460
acatcaacat tgtttggtaa tcattaaacc aattagtatg aagttgaact aatttcacag 149520
tagattttat tccagtatta tccccgcatg tatacgtacc tggtaagata tctttatatt 149580
ccataatcaa tgagacatca ctatctgata acgaatgaag tctagcacta gtatgccatt 149640
tacttaatat ggtcgtcttg gaagttttat tataagttaa aatatcatgg ttatccaatt 149700
tccatctaat atactttgtc ggattatcta tagtacacgg aataatgatg gtatcattac 149760
atgctgtata ctctatggtc tttgtagttg ttataacaac caacgtatag aggtatatca 149820
acgatattct aactcttgac attttttatt tatttaaaat gatacctttg ttatttattt 149880
tattctattt tgctaacggt attgaatggc ataagtttga aacgagtgaa gaaataattt 149940
ctacttactt attagacgac gtattataca cgggtgttaa tggggcggta tacacatttt 150000
caaataataa actaaacaaa actggtttaa ctaataataa ttatatcaca acatctataa 150060
aagtagagga tgcggataag gatacattag tatgcggaac caataacgga aatcccaaat 150120
gttggaaaat agacggttca gacgacccaa aacatagagg tagaggatac gctccttatc 150180
aaaatagcaa agtaacgata atcagtcaca acggatgtgt actatctgac ataaacatat 150240
caaaagaagg aattaaacga tggagaagat ttgacggacc atgtggttat gatttataca 150300
cggcggataa cgtaattcca aaagatggtt tacgaggagc attcgtcgat aaagacggta 150360
cttatgacaa agtttacatt cttttcactg atactatcgg ctcaaagaga attgtcaaaa 150420
ttccgtatat agcacaaatg tgcctaaacg acgaaggtgg tccatcatca ttgtctagtc 150480
atagatggtc gacgtttctc aaagtcgaat tagaatgtga tatcgacgga agaagttata 150540
gacaaattat tcattctaga actataaaaa cagataatga tacgatacta tatgtattct 150600
tcgatagtcc ttattccaag tccgcattat gtacctattc tatgaatacc attaaacaat 150660
ctttttctac gtcaaaattg gaaggatata caaagcaatt gccgtctcca gctcctggta 150720
tatgtttacc agctggaaaa gttgttccac ataccacgtt tgaagtcata gaaaaatata 150780
atgtactaga tgatattata aagcctttat ctaaccaacc tatcttcgaa ggaccgtctg 150840
gtgttaaatg gttcgatata aaggagaagg aaaatgaaca tcgggaatat agaatatact 150900
tcataaaaga aaattctata tattcgttcg atacaaaatc taaacaaact cgtagctcgc 150960
aagtcgatgc gcgactattt tcagtaatgg taacttcgaa accgttattt atagcagata 151020
tagggatagg agtaggaatg ccacaaatga aaaaaatact taaaatgtaa tcttaatcga 151080
gtacaccaca cgacaatgaa caaacataag acagattatg ctggttatgc ttgctgcgta 151140
atatgcggtc taattgttgg aattattttt acagcgacac tattaaaagt tgtagaacgt 151200
aaattagttc atacaccatc aatagataaa acgataaaag atgcatatat tagagaagat 151260
tgtcctactg actggataag ctataataat aaatgtatcc atttatctac tgatcgaaaa 151320
acctgggagg aaggacgtaa tgcatgcaaa gctctaaatc caaattcgga tctaattaag 151380
atagagactc caaacgagtt aagtttttta agaagcatta gacgcggata ttgggtagga 151440
gaatccgaaa tattaaacca gacaacccca tataatttta tagctaagaa tgccacgaag 151500
aatggaacta aaaaacggaa atatatttgt agcacaacga atactcccaa actgcattcg 151560
tgttacacta tataacaatt acactacatt tttatcatac cactacttcg gttagatgtt 151620
ttagaaaaaa ataaatatcg ccgtaccgtt cttgttttta taaaaataac aattaacaat 151680
tatcaaattt tttctttaat attttacgtg gttgaccatt cttggtggta aaataatctc 151740
ttagtgttgg aatggaatgc tgtttaatgt ttccacactc atcgtatatt ttgacgtatg 151800
tagtcacatc gtttacgcaa tagtcagact gtagttctat catgcttcct acattagaag 151860
gaggaacagt tttaaagtct cttggtttta atctattacc gttagttttc atgaaatcct 151920
ttgttttatc cacttcacat tttaaataaa tgtccactat acattctttt gttaatttta 151980
ctagatcgtc atgggtcata gaatttatag gttccgtagt ccatggatcc aaactagcaa 152040
acttcgcgta tacggtatcg cgattagtgt atacaccaac tgtatgaaaa ttaagaaaac 152100
agtttaataa atcaacagaa atatttaatc ctccgtttga tacagatgcg ccatatttat 152160
ggatttcgga ttcacacgtt gtttgtctga ggtgttcgtc tagtgttgct tctacgtaaa 152220
cttcgattcc catatattct ttattgtcag aatcgcatac cgatttatca tcatacactg 152280
tttgaaaact aaatggtata cacatcaaaa taataaataa taacgagtac attctgcaat 152340
attgttatcg taattggaaa attagtgttc gagtgagtcg gattatgtga gtactggatt 152400
gtatatttta ttttatattt tgtaataaga ataaaatgct aatgtcaagt ttattccaat 152460
agatgtctta ttaaaaaaca tatataataa ataacaatgg ctgaatggca taaaattatc 152520
gaggatatct caaaaaataa taagttcgag gatgccgcca tcgttgatta caagactaca 152580
aagaatgttc tagctgctat tcctaacaga acatttgcca agattaatcc tctcatcact 152640
aatcgtaata ttctaaaacc tcttattggt cagaaatatt gtattgtata tactaactct 152700
ctaatggatg agaacacgta tgctatggag ttgcttactg ggtacgcccc tgtatctccg 152760
atcgttatag cgagaactca taccgcactt atatttttga tgggtaagcc aacaacatcc 152820
agacgtgacg tgtatagaac gtgtagagat cacgctaccc gtgtacgcgc aactggtaat 152880
taaaataaaa agtaatattc atatgtagta tcaattttaa atgatgatga tgaaatggat 152940
aatatccata ttgacgatgt caataatgcc ggtattggca tacagttcat cgatttttag 153000
atttcattca gaggatgtgg aattatgtta tgggcatttg tattttgata ggatctataa 153060
tgtagtaaat ataaaatata atccgcatat tccatataga tataatttta ttaatcgcac 153120
gttaaccgta gatgaactag acgataatgt cttttttaca catggttatt ttttaaaaca 153180
caaatatggt tcacttaatc ctagtttgat tgtctcatta tcaggaaact taaaatataa 153240
tgatatacaa tgctcagtaa atgtatcgtg tctcattaaa aatttggcaa cgagtacatc 153300
tactatatta acatctaaac ataagactta ttctctacat cggtccacgt gtattactat 153360
aataggatac gattctatta tatggtataa agatataaat gacaagtata atgacatcta 153420
tgattttact gcaatatgta tgctaatagc gtctacattg atagtgacca tatacgtgtt 153480
taaaaaaata aaaatgaact cttaattatg ctatgctatt agaaatggat aaaatcaaaa 153540
ttacggttga ttcaaaaatt ggtaatgttg ttaccatatc gtataacttg gaaaagataa 153600
ctattgatgt tacacctaaa aagaaaaaag aaaaggatgt attattagcg caatcagttg 153660
ctgtcgaaga ggcaaaagat gtcaaggtag aagaaaaaaa tattatcgat attgaagatg 153720
acgatgatat ggatgtagaa agcgcataat acgatctata aaaataagta tataaatact 153780
ttttatttac tgtactctta ctgtgtagtg gtgataccct actcgattat ttttttaaaa 153840
aaatacttat tctgattctt ctagccattt ccgtgttcgt tcgaatgcca catcgacgtt 153900
aaagataggg gagtagttga aatctagttc tgcattgttg gtacgcacct caaatgtagt 153960
gttggatatc ttcaacgtat agttgttgag tagtgatggt tttctaaata gaattctctt 154020
catatcattc ttgcacgcgt acatttttag catccatctt ggaattctag atccttgttc 154080
tattcccaat ggtttcatca atagaagatt aaacatatcg tacgaacacg atggagagta 154140
atcgtagcaa aagtaagcat ttcctttaat ctcagatccc ggatactgga tatattttgc 154200
agccaacacg tgcatccatg caacatttcc tacatatacc cggctatgca ccgcgtcatc 154260
atcgactgta cgatacataa tgttaccgtg ttgcttacat tgctcgtaaa agactttcgt 154320
caatttgtct ccttctccgt aaattccagt gggtcttagg caacaagtat acaattttgc 154380
tccattcatg attacggaat tattggcttt cataaccagt tgctcggcca tacgtttact 154440
ttttgcgtat acatgtcctg gtgatatatc ataaagggta tgctcatggc cgatgaatgg 154500
atcaccgtgt ttatttggtc ctattgcttc catgctacta gtatagatca aatacttgat 154560
tcctaggtcc acacaagctg ccaatatagt ctgtgttcca taatagttta ctttcatgat 154620
ttcattatcg gtgtattttc caaatacatc cactagagca gccgtatgaa taatcagatt 154680
taccccatct agcgcttctc tcaccttatc aaagtcgttt atatcacatt gtatatagtt 154740
tataacctta actttcgagg ttattggttg tggatcttct acaatatcta tgactctgat 154800
ttcttgaaca tcatctgcac taattaacag ttttactata tacctgccta gaaatccggc 154860
accaccagta accgcgtaca cggccattgc tgccactcat aatatcagac tacttattct 154920
attttactaa ataatggctg tttgtataat agaccacgat aatatcagag gagttattta 154980
ctttgaacca gtccatggaa aagataaagt tttaggatca gttattggat taaaatccgg 155040
aacgtatagt ttgataattc atcgttacgg agatattagt caaggatgtg attccatagg 155100
cagtccagaa atatttatcg gtaacatctt tgtaaacaga tatggtgtag catatgttta 155160
tttagataca gatgtaaata tatctacaat tattggaaag gcgttatcta tttcaaaaaa 155220
tgatcagaga ttagcgtgtg gagttattgg tatttcttac ataaatgaaa agataataca 155280
ttttcttaca attaacgaga atggcgtttg atatatcagt taatgcgtct aaaacaataa 155340
atgcattagt ttacttttct actcagcaaa ataaattagt catacgtaat gaagttaatg 155400
atacacacta cactgtcgaa tttgataggg acaaagtagt tgacacgttt atttcatata 155460
atagacataa tgacaccata gagataagag gggtgcttcc agaggaaact aatattggtt 155520
gcgcggttaa tacgccggtt agtatgactt acttgtataa taagtatagt tttaaactga 155580
ttttagcaga atatataaga cacagaaata ctatatccgg caatatttat tcggcattga 155640
tgacactaga tgatttggct attaaacagt atggagacat tgatctatta tttaatgaga 155700
aacttaaagt agactccgat tcgggactat ttgactttgt caactttgta aaggatatga 155760
tatgttgtga ttctagaata gtagtagctc tatctagtct agtatctaaa cattgggaat 155820
tgacaaataa aaagtatagg tgtatggcat tagccgaaca tatatctgat agtattccaa 155880
tatctgagct atctagacta cgatacaatc tatgtaagta tctacgcggg cacactgaga 155940
gcatagagga tgaatttgat tattttgaag acgatgattc gtctacatgt tctgccgtaa 156000
ccgacaggga aacggatgta taattttttt tatagcgtga aggatatgat aaaaaatata 156060
attgttgtat ttatcccatt ccaatcacct tatatgattc tgtaaaaaaa ttatactgta 156120
acacaatgaa ggagtcttat agatgtatag aggtcagata ctggtttgat aaactgttta 156180
ttccacataa gtatgtttga ctttatggtt agacccgcat actttaacaa atcactgaaa 156240
attggagtta ggtattgacc tctcagaatc agttgccgtt ctggaacatt aaatgtattt 156300
tttatgatat actccaacgc atttatgtgg gcatacaaca agtcattact aatggagtat 156360
tccaagagaa gagatttcaa cagactgttt atgaactcga atgccgcctc attgtcgctt 156420
atattgatga tgtcgaattc tcccaatatc atcaccgatg agtagctcat cttgttatcg 156480
ggatccaagt tttctaaaga tgtcattaaa ccctcgatca tgaatggatt tatcatcatc 156540
gtttttatgt tggacatgag cttagtccgt ttgtccacat ctatagacga cgatttctga 156600
attatttcat atatccctct ctttaactcc aggaacttgt caggatggtc tactttaata 156660
tgttctcgtc taagagatga aaatctttgg atggttgcac gcgacttttc tctaaaggat 156720
gacgttgccc aagatcctct cttaaatgaa tccatcttat ccttggacaa gatggacagt 156780
ctattttcct tagatggttt aatatttttg ttacccatga tctataaagg tagacctaat 156840
cgtctcggat gaccatatat ttattttcag ttttattata cgcataaatt gtaaaaaata 156900
tgttaggttt acaaaaatgt ctcgtggggc attaatcgtt tttgaaggat tggacaaatc 156960
tggaaaaaca acacaatgta tgaacatcat ggaatcaata ccttcaaaca caataaaata 157020
ccttaacttt cctcagagat ccactgtcac tggaaagatg atagatgact atctaactcg 157080
taaaaaaacc tataatgatc atatagttaa tctattattt tgtgcaaata gatgggagtt 157140
tgcatctttt atacaagaac aactagaaca gggaattact ttaatagttg atagatacgc 157200
attttctgga gtagcgtatg ccgccgctaa aggcgcgtca atgactctca gtaagagtta 157260
tgaatctgga ttgcctaaac ccgacttagt tatattcttg gaatctggta gcaaagaaat 157320
taatagaaac gtcggcgagg aaatttatga agatgttaca ttccaacaaa aggtattaca 157380
agaatataaa aaaatgattg aagaaggaga tattcattgg caaattattt cttctgaatt 157440
cgaggaagat gtaaagaagg agttgattaa gaatatagtt atagaggcta tacacacggt 157500
tactggacca gtggggcaac tgtggatgta atagtgaaat tacatttttt ataaatagat 157560
gttagtacag tgttataaat ggatgaagca tattactctg gcaacttgga atcagtactc 157620
ggatacgtgt ccgatatgca taccgaactc gcatcaatat ctcaattagt tattgccaag 157680
atagaaacta tagataatga tatattaaac aaggacattg taaattttat catgtgtaga 157740
tcaaacttgg ataatccatt tatctctttc ctagatactg tatatactat tatagatcaa 157800
gagatctatc agactgagtt gattaattca ttagacgaca atgaaattat cgattgtata 157860
gttaataagt ttatgagctt ttataaggat aacctagaaa atatagtaga tgctatcatc 157920
actctaaaat atataatgaa taatccagat tttaaaacta cgtatgcaga agtactcggt 157980
tccagaatag cggatataga tattaaacaa gtgatacgtg agaatatact acaattgtct 158040
aatgatatcc gcgaacgata tttgtgaaaa atattaaaaa aaaatacttt ttttattaaa 158100
tgacgtcgct tcgcgaattt agaaaattat gctgtgatat atatcacgca tcaggatata 158160
aagaaaaatc taaattaatt agagacttta taacagatag ggatgataaa tatttgatca 158220
ttaagctatt gcttcccgga ttagacgata gaatttataa catgaacgat aaacaaatta 158280
taaaattata tagtataata tttaaacaat ctcaggaaga tatgctacaa gatttaggat 158340
acggatatat aggagacact attaggactt tcttcaaaga gaacacagaa atccgtccac 158400
gagataaaag cattttaact ttagaagaag tggatagttt tttaactacg ttatcatccg 158460
taactaaaga atcgcatcaa ataaaattat tgactgatat cgcatccgtt tgtacatgta 158520
atgatttaaa atgtgtagtc atgcttattg ataaagatct aaaaattaaa gcgggccctc 158580
ggtacgtact taacgctatt agtcctcatg cctatgatgt gtttagaaaa tctaataact 158640
tgaaagagat aatagaaaat gcatctaaac aaaatctaga ctctatatct atttctgtta 158700
tgactccaat taatcccatg ttagcggaat cgtgtgattc tgtcaataag gcgtttaaaa 158760
aatttccatc aggaatgttt gcggaagtca aatacgatgg tgaaagagta caagttcata 158820
aaaataataa cgagtttgcc ttctttagta gaaacatgaa accagtactc tctcataaag 158880
tggattatct caaagaatac ataccgaaag catttaaaaa agctacgtct atcgtattgg 158940
attctgaaat tgttcttgta gacgaacata atgtaccgct cccgtttgga agtttaggta 159000
tacacaaaaa gaaagaatat aaaaactcta acatgtgttt gttcgtgttt gactgtttgt 159060
actttgatgg attcgatatg acggacattc cattgtacga acgaagatct tttctcaaag 159120
atgttatggt tgaaataccc aatagaatag tattctcaga gttgacgaat attagtaacg 159180
agtctcagtt aactgacgta ttggatgatg cactaacgag aaaattagaa ggattggtct 159240
taaaagatat taatggagta tacgaaccgg gaaagagaag atggttaaaa ataaagcgag 159300
actatttgaa cgagggttcc atggcagatt ctgccgattt agtagtacta ggtgcttact 159360
atggtaaagg agcaaagggt ggtatcatgg cagtctttct aatgggttgt tacgacgatg 159420
aatccggtaa atggaagacg gttaccaagt gttcaggaca cgatgataat acgttaaggg 159480
agttgcaaga ccaattaaag atgattaaaa ttaacaagga tcccaaaaaa attccagagt 159540
ggttagtagt taataaaatc tatattcccg attttgtagt agaggatcca aaacaatctc 159600
agatatggga aatttcagga gcagagttta catcttccaa gtcccatacc gcaaatggaa 159660
tatccattag atttcctaga tttactagga taagagagga taaaacgtgg aaagaatcta 159720
ctcatctaaa cgatttagta aacttgacta aatcttaata gttacataca aattaaaata 159780
acactattta gttggtggtc gccatggatg gtgttattgt atactgtcta aacgcgttag 159840
taaaacatgg cgaggaaata aatcatataa aaaatgattt catgattaaa ccatgttgtg 159900
aaaaagtcaa gaacgttcac attggcggac aatctaaaaa caatacagtg attgcagatt 159960
tgccatatat ggataatgcg gtatccgatg tatgcaattc actgtataaa aagaatgtat 160020
caagaatatc cagatttgct aatttgataa agatagatga cgatgacaag actcctactg 160080
gtgtatataa ttattttaaa cctaaagatg ccattcctgt tattatatcc ataggaaagg 160140
atagagatgt ttgtgaacta ttaatctcat ctgataaagc gtgtgcgtgt atagagttaa 160200
attcatataa agtagccatt cttcccatgg atgtttcctt ttttaccaaa ggaaatgcat 160260
cattgattat tctcctgttt gatttctcta tcgatgcggc acctctctta agaagtgtaa 160320
ccgataataa tgttattata tctagacacc agcgtctaca tgacgagctt ccgagttcca 160380
attggttcaa gttttacata agtataaagt ccgactattg ttctatatta tatatggttg 160440
ttgatggatc tgtgatgcat gcaatagctg ataatagaac ttacgcaaat attagcaaaa 160500
atatattaga caatactaca attaacgatg agtgtagatg ctgttatttt gaaccacaga 160560
ttaggattct tgatagagat gagatgctca atggatcatc gtgtgatatg aacagacatt 160620
gtattatgat gaatttacct gatgtaggcg aatttggatc tagtatgttg gggaaatatg 160680
aacctgacat gattaagatt gctctttcgg tggctggtat ttggaaagtt ttataggtag 160740
ttgatagaac aaaatacata attttgtaaa aataaatcac tttttatact aatatgacac 160800
gattaccaat acttttgtta ctaatatcat tagtatacgc tacacctttt cctcagacat 160860
ctaaaaaaat aggtgatgat gcaactttat catgtaatcg aaataataca aatgactacg 160920
ttgttatgag tgcttggtat aaggagccca attccattat tcttttagct gctaaaagcg 160980
acgtcttgta ttttgataat tataccaagg ataaaatatc ttacgactct ccatacgatg 161040
atctagttac aactatcaca attaaatcat tgactgctag agatgccggt acttatgtat 161100
gtgcattctt tatgacatcg cctacaaatg acactgataa agtagattat gaagaatact 161160
ccacagagtt gattgtaaat acagatagtg aatcgactat agacataata ctatctggat 161220
ctacacattc accggaaact agttctgaga aacctgatta tatagataat tctaattgct 161280
cgtcggtatt cgaaatcgcg actccggaac caattactga taatgtagaa gatcatacag 161340
acaccgtcac atacactagt gatagcatta atacagtaag tgcatcatct ggagaatcca 161400
caacagacga gactccggaa ccaattactg ataaagaaga agatcataca gttacagaca 161460
ctgtctcata cactacagta agtacatcat ctggaattgt cactactaaa tcaaccaccg 161520
atgatgcgga tctttatgat acgtacaatg ataatgatac agtaccatca actactgtag 161580
gcggtagtac aacctctatt agcaattata aaaccaagga ctttgtagaa atatttggta 161640
ttaccgcatt aattatattg tcggccgtgg caatattctg tattacatat tatatatata 161700
ataaacgttc acgtaaatac aaaacagaga acaaagtcta gatttttgac ttacataaat 161760
gtctgggata gtaaaatcta tcatattgag cgggccatct ggtttaggaa agacagccat 161820
agccaaaaga ctatgggaat atatttggat ttgtggtgtc ccataccact agatttcctc 161880
gtcctatgga acgagaaggt gtcgattacc attacgttaa cagagaggcc atctggaagg 161940
gaatagccgc cggaacatac tgagttttta ggaaatattt acggaacttc taaaactgct 162000
gtgaatacag cggctattaa taatcgtatt tgtgtgatgg atctaaacat cgacggtgtt 162060
agaagtttta aaaatactta cctaatgcct tactcggtgt atataagacc tacctctctt 162120
aaaatggttg agaccaagct tcgttgtaga aacactgaag cggatgatga gattcatcgt 162180
cgtgtgatgt tggcaaaaac tgacatggat gaggcaggtg aagccggtct attcgacact 162240
attatcattg aagatgatgt gaatttagca tatagtaagt taattcagat actacaggac 162300
cgtattagaa tgtattttaa cactaattag agacttaaga cttaaaactt gataattaat 162360
aatataactc gtttttatat gtggctattt caacgtctaa tgtattagtt aaatattaaa 162420
acttaccacg taaaacttaa aatttaaaat gatatttcat tgacagatag atcacacatt 162480
atgaactttc aaggacttgt gttaactgac aattgcaaaa atcaatgggt cgttggacca 162540
ttaataggaa aaggtggatt tggtagtatt tatactacta atgacaataa ttatgtagta 162600
aaaatagagc ccaaagctaa cggatcatta tttaccgaac aggcatttta tactagagta 162660
cttaaaccat ccgttatcga agaatggaaa aaatctcaca atataaagca cgtaggtctt 162720
atcacgtgca aggcatttgg tctatacaaa tccattaatg tggaatatcg attcttggta 162780
attaatagat taggtgcaga tctagatgcg gtgatcagag ccaataataa tagattacca 162840
aaaaggtcgg tgatgttgat cggaatcgaa atcttaaata ccatacaatt tatgcacgag 162900
caaggatatt ctcacggaga tattaaagcg agtaatatag tcttggatca aatagataag 162960
aataaattat atctagtgga ttacggattg gtttctaaat tcatgtctaa tggcgaacat 163020
gttccattta taagaaatcc aaataaaatg gataacggta ctctagaatt tacacctata 163080
gattcgcata aaggatacgt tgtatctaga cgtggagatc tagaaacact tggatattgt 163140
atgattagat ggttgggagg tatcttgcca tggactaaga tatctgaaac aaagaattgt 163200
gcattagtaa gtgccacaaa acagaaatat gttaacaata ctgcgacttt gttaatgacc 163260
agtttgcaat atgcacctag agaattgctg caatatatta ccatggtaaa ctctttgaca 163320
tattttgagg aacccaatta cgacaagttt cggcacatat taatgcaggg tgtatattat 163380
taagtgtggt gtttggttga tgtaaaattt ttgtcgataa aaattaaaaa ataacttaat 163440
ttattattga tctcgtgtgt acaaccgaaa tcatggcgat gttttacgca cacgctctcg 163500
gtgggtacga cgagaatctt catgcctttc ctggaatatc atcgactgtt gccaatgatg 163560
tcagtttata ataacaagta tgacattgta aaagacaaat atatgtggtg ttacagtcag 163620
gtgaacaaga gatatattgg agcactgctg cctatgtttg agtgcaatga atatctacaa 163680
attggagatc cgatccatga tcaagaagga aatcacatat cgccacaaaa actactatgc 163740
tctaagcgga atcgggtacg agagtctaga cttgtgtttg gaaggagtag ggattcatca 163800
tcacgtactt gaaacagaaa acgctgtata tggaaaagtt caacatgatt attctactat 163860
caaagagaag gccaaagaaa tgaatgcact cagttcagga cctatcatcg attaccacgt 163920
ctggatagga gattgtatct gtcaagttac tgctgtggac gtacatggaa aggaaattat 163980
gagaatgaga ttcaaaaagg gtgcggtgct tccgatccca aatctggtaa aagttaaact 164040
tggggagaat gatacagaaa atctttcttc tactatatcg gcggcaccat cgaggtaacc 164100
acctctctgg aagacagtgt gaatcatgta ctcatgaaac gtttggaatc tatacgccat 164160
atgtggtctg ttgtatatga tcattttgat attgtgaatg gtaaagaatg ctgttatgtg 164220
catacgcatt tgtctaatca aaatcttata ccgagtactg taaaaacaaa tttgtacatg 164280
aagactatgg gatcatgcat tcaaatgagt atcttagcga actgaaggaa tcaggtggat 164340
ggagtcccag accagaaatg caggaatttg aatatccaga tggagtggaa gacactgaat 164400
caattgagag attggtagag gagttcttca atagatcaga acttcaggct ggtaaatcta 164460
ttaatgttaa acatacatct gtttcagcta agcaactaag aacacgtata ctctcatctt 164520
ttgccaacac agagggtgga tatttgttca ttggagttga taataataca cacaaagtat 164580
ttggattcac ggtgggttac gactacctca gactgataga gaatgatata gaaaagcata 164640
tcaaaagact ttgtgttgtg tatttctgtg agaagaaaga ggacatcaag tacacgtgtc 164700
gattcatcaa gtggggatga ggctacctcg acatacgtgt gcgctatcaa agtggaaaga 164760
tgctgttgtg ctgtgtttgc agattggcca gaatcatggt atcaagaagt attctccaga 164820
tgaataggtg tcacatataa aattttaatt aatgtaacta tagagaacaa ataataggtt 164880
gtaatatcat atagacaata actaacaatt aattagtaac tgttatctct ttttaactaa 164940
ctaactatac ctattaatac atcgtaatta tagttcttaa catctattaa tcattgattc 165000
gcttctttaa ttttttataa accaacattg ttaattgaaa agggataaca tgttacagaa 165060
tataaattat atatggattt tttttaaaaa ggaaatactt gactggagtg tatatttatc 165120
tcttcattat ataacacgcg tgttttccaa tttttccaca tcccatataa tacaggatta 165180
taatctcgtt cgaacatacg agaaagtgga taaaacaata gttgattttt tatctaggtt 165240
gccaaattta ttccatattt tagaatatgg ggaaaatatt ctacatattt attctatgga 165300
tgatgctaat acgaatatta taattttttt tctagataga gtattaaata ttaataagaa 165360
cgggtcattt atacacaatc tcaggttatc atcatccatt aatataaaag aatatgtata 165420
tcaattagtt aataatgatc atccagataa taggataaga ctaatgcttg aaaatggacg 165480
tagaacaaga cattttttgt cctatatatc agatacagtt aatatctata tatgtatttt 165540
atatagatgc cgaagacagt tacggttgta cattattaca tagatgtata tatcactata 165600
agaaatcaga atcagaatca gaatcataca atgaattaat taagatattg ttaaataatg 165660
gatcagatgt agataaaaaa gatacgtacg gaaacacacc ttttatccta ttatgtaaac 165720
acgatatcaa caacgtggaa ttgtttgaga tatgtttaga gaatgctaat atagactctg 165780
tagactttaa tagatataca cctcttcatt atgtctcatg tcgtaataaa tatgattttg 165840
taaagttatt aatttctaaa ggagcaaatg ttaatgcgcg taataaattc ggaactactc 165900
cattttattg tggaattata cacggtatct cgcttataaa actatatttg gaatcagaca 165960
cagagttaga aatagataat gaacatatag ttcgtcattt aataattttt gatgctgttg 166020
aatctttaga ttatctatta tccagaggag ttattgatat taactatcgt actatttacg 166080
acgctgtcag ttataatgcg tataatacgt tggtctatct attaaacaga aatggtgatt 166140
ttgagacgat tactactagt ggatgtacat gtatttcgga agcagtcgca aacaacaaca 166200
aaataataat ggaagtacta ttgtctaaac gaccatcttt gaaaattatg atacagtcta 166260
tgatagcaat tactaaacat aaacagcata atgcagattt attgaaaatg tgtataaaat 166320
atactgcgtg tatgaccgat tatgatactc ttatagatgt acaatcacta cagcaatata 166380
aatggtatat tttaagatgt ttcgatgaaa tagatatcat gaagagatgt tatataaaaa 166440
ataaaactgt attccaatta gttttttgta tcaaagacat taatacttta atgagatacg 166500
gtaaacatcc ttctttcgtg aagtgcacta gtctcgacgt atacggaagt cgtgtacgta 166560
atatcatagc atctattaga tatcgtcaga gattaattag tctattatcc aagaagctgg 166620
atcctggaga taaatggtcg tgttttccta acgaaataaa atataacgat aacgaactgt 166680
ccacatatct aaaaatctta taaacactat taaaatataa aatcacacta catcattgtt 166740
tccttttagt gctcgacagt gtatactatt tttaacgctc ataaataaaa atgaaaacga 166800
tttccgttgt tacgttgtta tgcgtactac ctgctgttgt ttattcaaca tgtactgtac 166860
ccactatgaa taacgctaaa ttaacgtcta ccgaaacatc gtttaataat aaccagaaag 166920
ttacgtttac atgtgatcag ggatatcatt cttcggatcc aaatgctgtc tgcgaaacag 166980
ataaatggaa atacgaaaat ccatgcaaaa aaatgtgcac agtttctgat tacatctctg 167040
aactatataa taaaccgcta tacgaagtga attccaccat gacactaagt tgcaacggcg 167100
aaacaaaata ttttcgttgc gaagaaaaaa atggaaatac ttcttggaat gatactgtta 167160
cgtgtcctaa tgcggaatgt caacctcttc aattagaaca cggatcgtgt caaccagtta 167220
aagaaaaata ctcatttggg gaatatatga ctatcaactg tgatgttgga tatgaggtta 167280
ttggtgcttc gtacataagt tgtacagcta attcttggaa tgttattcca tcatgtcaac 167340
aaaaatgtga tatgccgtct ctatctaacg gattaatttc cggatctaca ttttctatcg 167400
gtggcgttat acatcttagt tgtaaaagtg gttttacact aacggggtct ccatcatcca 167460
catgtatcga cggtaaatgg aatcccgtac tcccaacatg tgtacgatct aacgaaaaat 167520
ttgatccagt ggatgatggt cccgacgatg agacagattt gagcaaactc tcgaaagacg 167580
ttgtacaata tgaacaagaa atagaatcgt tagaagcaac ttatcatata atcatagtgg 167640
cgttaacaat tatgggcgtc atatttttaa tctccgttat agtattagtt tgttcctgtg 167700
acaaaaataa tgaccaatat aagttccata aattgctacc gtgaatataa atccgttaaa 167760
ataattaata atttaataac aaacaagtat caaaagatta aagacttata gctagaatca 167820
attgagatgt cttcttcagt ggatgttgat atctacgatg ccgttagagc atttttactc 167880
aggcactatt ataacaagag atttattgtg tatggaagaa gtaacgccat attacataat 167940
atatacaggc tatttacaag atgcgccgtt ataccgttcg atgatatagt acgtactatg 168000
ccaaatgaat cacgtgttaa acaatgggtg atggatacac ttaatggtat aatgatgaat 168060
gaacgcgatg tttctgtaag cgttggcacc ggaatactat tcatggaaat gtttttcgat 168120
tacaataaaa atagtatcaa caatcaacta atgtatgata taattaatag cgtatctata 168180
attctagcta atgagagata tagaagcgct tttaacgacg atggtatata catccgtaga 168240
aatatgatta acaagttgta cggatacgca tctctaacta ctattggcac gatcgctgga 168300
ggtgtttgtt attatctgtt gatgcatcta gttagtttgt ataaataatt atttcaatat 168360
actagttaaa attttaagat tttaaatgta taaaaaacta ataacgtttt tatttgtaat 168420
aggtgcatta gcatcctatt cgaataatga gtacactccg tttaataaac tgagtgtaaa 168480
actctatata gatggagtag ataatataga aaattcatat actgatgata ataatgaatt 168540
ggtgttaaat tttaaagagt acacaatttc tattattaca gagtcatgcg acgtcggatt 168600
tgattccata gatatagatg ttataaacga ctataaaatt attgatatgt ataccattga 168660
ctcgtctact attcaacgca gaggtcacac gtgtagaata tctaccaaat tatcatgcca 168720
ttatgataag tacccttata ttcacaaata tgatggtgat gagcgacaat attctattac 168780
tgcagaggga aaatgctata aaggaataaa atatgaaata agtatgatca acgatgatac 168840
tctattgaga aaacatactc ttaaaattgg atctacttat atatttgatc gtcatggaca 168900
tagtaataca tattattcaa aatatgattt ttaaaaattt aaaatatatt atcacttcag 168960
tgacagtagt caaataacaa acaacaccat gagatatatt ataattctcg cagttttgtt 169020
cattaatagt atacatgcta aaataactag ttataagttt gaatccgtca attttgattc 169080
caaaattgaa tggactgggg atggtctata caatatatcc cttaaaaatt atggcatcaa 169140
gacgtggcaa acaatgtata caaatgtacc agaaggaaca tacgacatat ccgcatttcc 169200
aaagaatgat ttcgtatctt tctgggttaa atttgaacaa ggcgattata aagtggaaga 169260
gtattgtacg ggactatgcg tcgaagtaaa aattggacca ccgactgtaa cattaactga 169320
atacgacgac catatcaatt tgtacatcga gcatccgtat gctactagag gtagcaaaaa 169380
gattcctatt tacaaacgcg gtgacatgtg tgatatctac ttgttgtata cggctaactt 169440
cacattcgga gattctaaag aaccagtacc atatgatatc gatgactacg attgcacgtc 169500
tacaggttgc agcatagact ttgtcacaac agaaaaagtg tgcgtgacag cacagggagc 169560
cacagaaggg tttctcgaaa aaattactcc atggagttcg aaagtatgtc tgacacctaa 169620
aaagagtgta tatacatgcg caattagatc caaagaagat gttcccaatt tcaaggacaa 169680
aatggccaga gttatcaaga gaaaatttaa tacacagtct caatcttatt taactaaatt 169740
tctcggtagc acatcaaatg atgttaccac ttttcttagc atgcttaact tgactaaata 169800
ttcataacta atttttatta atgatacaaa aacgaaataa aactgcatat tatacactgg 169860
ttaacgccct tataggctct aaccattttc aagatgaggt ccctgattat agtccttctg 169920
ttcccctcta tcatctactc catgtctatt agacgatgtg agaagactga agaggaaaca 169980
tggggattga aaatagggtt gtgtataatt gccaaagatt tctatcccga aagaactgat 170040
tgcagtgttc atctcccaac tgcaagtgaa ggattgataa ctgaaggcaa tggattcagg 170100
gatatacgaa acaccgataa attataaaaa aagcaatgtg tccgctgttt ccgttaataa 170160
tactattttc gtaactggcg gattattcat aaataactct aatagcacga tcgtggttaa 170220
caatatggaa aaacttgaca tttataaaga caaacaatgg tcgattatag aaatgcctat 170280
ggctagggta tatcacggca tcgactcgac atttggaatg ttatattttg ccggaggtct 170340
atccgttacc gaacaatatg gtaatttaga gaaaaacaac gagatatctt gttacaatcc 170400
tagaacgaat aagtggtttg atatttcata tactatttat aagatatcca tatcatcatt 170460
gtgtaaacta aataacgtct tctatgtatt tagtaaggac attggatatg tggaaaagta 170520
tgatggtctc cccgctataa aggcattatc aacttctcct tattgattga aaatgaaaat 170580
ataaatagtt tttatgtata gcagtattac cctatagttt tattgcttac tactaacatg 170640
gatacagatg ttacaaatgt agaagatatc ataaatgaaa tagatagaga gaaagaagaa 170700
atactaaaaa atgtagaaat tgaaaataat aaaaacatta acaagaatca tccaagtgga 170760
tatattagag aagcactcgt tattaatacc agtagtaata gtgattccat tgataaagaa 170820
gttatagaat gtatcagtca cgatgtagga atatagatca tatctactaa tttttataat 170880
cgatacaaaa cataaaaaac aactcgttat tacatagcag gcatggaatc cttcaagtat 170940
tgttttgata acgatggcaa gaaatggatt atcggaaata ctttatattc tggtaattca 171000
atactctata aggtcagaaa aaatttcact agttcgttct acaattacgt aatgaagata 171060
gatcacaaat cacacaagcc attgttgtct gaaatacgat tctatatatc tgtattggat 171120
cctttgacta tcgacaactg gacacgggaa cgtggtataa agtatttggc tattccagat 171180
ctgtatggaa ttggagaaac cgatgattat atgttcttcg ttataaagaa ttcgggaaga 171240
gtattcgccc caaaggatac tgaatcagtc ttcgaagcat gcgtcactat gataaacacg 171300
ttagagttta tacactctca aggatttacc catggaaaaa tagaaccgag gaatatactg 171360
attagaaata aacgtctttc actaattgac tattctagaa ctaacaaact atacaagagt 171420
ggaaactcac atatagatta caacgaggac atgataactt caggaaatat caattatatg 171480
tgtgtagaca atcatcttgg agcaacagtt tcaagacgag gagatttaga aatgttggga 171540
tattgcatga tagaatggtt cggtggcaaa cttccatgga aaaacgaaag tagtataaaa 171600
gtaataaaac aaaaaaaaga atataaaaaa tttatagcta ctttctttga ggactgtttt 171660
cctgaaggaa atgaacctct ggaattagtt agatatatag aattagtata cacgttagat 171720
tattctcaaa ctcctaatta tgacagacta cgtaaactgt ttatacaaga ttgaaattat 171780
attctttttt ttatagagtg tggtagtgtt acggatattt aatattagac tatctctatc 171840
gcgctacacg accaatatcg attactatgg atatcttcta tgaaaggaga gaatgtattc 171900
atttctccag cgtcaatctc gtcagtattg acaatactgt attatggagc taatggatcc 171960
actgctgaac agctatcgaa atatgtagaa acggaggaga acacggataa ggttagcgct 172020
caaaatatct cattcaaatc cataaataaa gtatatgggc gatattctgc cgtgtttaaa 172080
gattcctttt tgagaaaaat tggcgataag tttcaaactg ttgacttcac tgattgtcgc 172140
actatagatg caatcaacaa gtgtgtagat atctttactg aggggaaaat caatccacta 172200
ttggatgaac cattgtctcc tagcaattag tgccgtatac tttaaagcaa aatggttgac 172260
gccattcgaa aaggaattta ccagtgatta tcccttttac gtatcaccaa cggaaatggt 172320
agacgtaagt atgatgtcta tgtacggcga gctatttaat cacgcatctg taaaagaatc 172380
attcggcaac ttttcaatca tagaactgcc atatgttgga gatactagta tgatggtcat 172440
tcttccagac aagattgatg gattagaatc catagaacaa aatctaacag atacaaattt 172500
taagaaatgg tgtgacttta tggatgctat gtttatagat gttcacattc ccaagtttaa 172560
ggtaacaggt tcgtataatc ttgtggatac tctagtaaag ttgggactga cagaggtgtt 172620
ctattcaact ggcgattata gcaatatgtg taattcagat gtgagtgtcg acgctatgat 172680
ccacaaaacg tatatagatg tcaatgaaga gtatacagaa gcagctgcag caacttctgt 172740
actagtggca gactgtgcat caacagttac aaatgagttc tgtgcagatc atccgttcat 172800
ctatgtgatt aggcatgttg atggcaaaat tcttttcgtt ggtagatatt gctctccaac 172860
aactaattgt taaccatttt ttttaaaaaa aatagaaaaa acatgtggta ttagtgcagg 172920
tcgttgttct tccaattgca attggtaaga tgacggccaa ctttagtacc cacgtctttt 172980
caccacagca ctgtggatgt gacagactga ccagtattga tgacgtcaaa caatgtttga 173040
ctgaatatat ttattggtcg tcctatgcat accgcaacag gcaatgcgct ggacaattgt 173100
attccacact cctctctttt agagatgatg cggaattagt gttcatcgac attcgcgagc 173160
tggtaaaaaa tatgccgtgg gatgatgtca aagattgtac agaaatcatc cgttgttata 173220
taccggatga gcaaaaaacc atcagagaga tttcggccat catcggactt tgtgcatatg 173280
ctgctactta ctggggaggt gaagaccatc ccactagtaa cagtctgaac gcattgtttg 173340
tgatgcttga gatgctaaat tacgtggatt ataacatcat attccggcgt atgaattgat 173400
gagttgtaca tcttgacatt ttctttcttc tcttctccct ttcttctctt ctcccttcct 173460
ccctcttctc cctttcccag aaacaaactt ttttacccac tataaaataa aatgagtata 173520
ctacctgtta tatttctttc tatatttttt tattcttcat tcgttcagac ttttaacgcg 173580
cctgaatgta tcgacaaagg gcaatatttt gcatcattca tggagttaga aaacgagcca 173640
gtaatcttac catgtcctca aataaatacg ctatcatccg gatataatat attagatatt 173700
ttatgggaaa aacgaggagc ggataatgat agaattatac cgatagataa tggtagcaat 173760
atgctaattc tgaacccgac acaatcagac tctggtattt atatatgcat taccacgaac 173820
gaaacctact gtgacatgat gtcgttaaat ttgacaatcg tgtctgtctc agaatcaaat 173880
atagatctta tctcgtatcc acaaatagta aatgagagat ctactggcga aatggtatgt 173940
cccaatatta atgcatttat tgctagtaac gtaaacgcag atattatatg gagcggacat 174000
cgacgcctta gaaataagag acttaaacaa cggacacctg gaattattac catagaagat 174060
gttagaaaaa atgatgctgg ttattataca tgtgttttag aatatatata cagaggtaaa 174120
acatataacg taaccagaat tgtaaaatta gaggtacggg ataaaataat accttctact 174180
atgcaattac cagatggcat tgtaacttca ataggtagta atttgactat tgcgtgtaga 174240
gtatcgttga gacctcccac aacggatgca gacgtctttt ggataagtaa tggtatgtat 174300
tacgaagaag atgatgggga cggaaacggt agaataagtg tagcaaataa aatctatatg 174360
accgataaga gacgtgttat tacatcccgg ttaaacatta atcctgtcaa ggaagaagat 174420
gctacaacgt ttacgtgtat ggcgtttact attcctagca tcagcaaaac agttactgtt 174480
agtataacgt gaatgtatgt tgttacattt ccatgtcaat tgagtttata agaattttta 174540
tacattatct tccaacaaac aattgacgaa cgtattgcta tgattaactc ccacgatact 174600
atgcatatta ttaatcatta acttgcagac tatacctagt gctattttga catactcatg 174660
ttcttgtgta attgcggtat ctatattatt aaagtacgta aatctagcta tagttttatt 174720
atttaatttt agataatata ccgtctcctt atttttaaaa attgccacat cctttattaa 174780
atcatgaatg ggaatttcta tgtcatcgtt agtatattgt gaacaacaag agcagatatc 174840
tataggaaag ggtggaatgc gatacattga tctatgtagt tttaaaacac acgcgaactt 174900
tgaagaattt atataaatca ttccatcgat acatccttct atgttgacat gtatatatcc 174960
aggaattcgt ttattaatat cgggaaatgt ataaactaaa acattgcccg aaagcggtgc 175020
ctctatctgc gttatatccg ttcttaactt acaaaatgta accaatacct ttgcatgact 175080
tgttttgttc ggcaacgtta gtttaaactt gacgaatgga ttaattacaa tagcatgatc 175140
cgcgcatcta ttaagttttt ttactttaac gcccttgtat gtttttacag agactttatc 175200
taaatttcta gtgcttgtat gtgttataaa tataacggga tatagaaccg aatcacctac 175260
cttagatacc caattacatt ttatcagatc cagataataa acaaattttg tcgccctaac 175320
taattctata ttgttatata ttttacaatt ggttatgata tcatgtaata acttggagtc 175380
taacgcgcat cgtcgtacgt ttatacaatt gtgatttagt gtagtatatc tacacatgta 175440
tttttccgca ctatagtatt ctggactagt gataaaacta tcgttatatc tgtcttcaat 175500
gaactcatcg agatattgct ctctgtcata ttcatacacc tgcataaact ttctagacat 175560
cttacaatcc gtgttatttt aggatcatat ttacatattt acgggtatat caaagatgtt 175620
agattagtta atgggaatcg tctataataa tgaatattaa acaattatat gaggactttt 175680
accacaaagc atcataaaaa tgagtcgtcg tctgatttat gttttaaata tcaaccgcga 175740
atcaactcat aaaatacaag agaatgaaat atatacatat tttagtcatt gcaatataga 175800
ccatacttct acagaacttg attttgtagt taaaaactat gatctaaaca gacgacaacc 175860
tgtaactggg tatactgcac tacactgcta tttgtataat aattacttta caaacgatgt 175920
actgaagata ttattaaatc atggagtgga tgtaacgatg aaaaccagta gcggacgtat 175980
gcctgtttat atattgctta ctagatgttg taatatttca catgatgtag tgatagatat 176040
gatagacaaa gataaaaacc acttattaca tagagactat tccaacctac tactagagta 176100
tataaaatct cgttacatgt tattgaagga agaggatatc gatgagaaca tagtatccac 176160
tttattagat aagggaatcg atcctaactt taaacaagac ggatatacag cgttacatta 176220
ttattatttg tgtctcgcac acgtttataa accaggtgag tgtagaaaac cgataacgat 176280
aaaaaaggcc aagcgaatta tttctttgtt tatacaacat ggagctaatc taaacgcgtt 176340
agataattgt ggtaatacac cattccattt gtatcttagt attgaaatgt gtaataatat 176400
tcatatgact aaaatgctgt tgacttttaa tccgaatttc gaaatatgta ataatcatgg 176460
attaacgcct atactatgtt atataacttc cgactacata caacacgata ttcttgttat 176520
gttaatacat cactatgaaa caaatgttgg agaaatgccg atagatgagc gtcgtataat 176580
cgtattcgag tttatcaaaa catattctac acgtccggca gattcgataa cttatttgat 176640
gaataggttt aaaaatataa atatttatac ccgctatgaa ggaaagacat tattacacgt 176700
agcatgtgaa tataataata cacacgtaat agattatctt atacgtatca acggagatat 176760
aaatgcgtta accgacaata acaaacacgc tacacaactc attatagata acaaagaaaa 176820
ttccccatat accattaatt gtttactgta tatacttaga tatattgtag ataagaatgt 176880
gataagatcg ttggtggatc aacttccatc tctacctatc tttcgtcgct tatcatacta 176940
gtcatatcct aaatgttgat catattccac caaatgattg tgaaagagat tgagattaaa 177000
tcgtctaaca aacaattagt ttttatgaca ttaacatata ataaataaat taatcattat 177060
tgacttaacg atgacgaaag ttatcatcat cttaggattc ttgattatta atacaaattc 177120
attgtctatg aaatgtgaac aaggtgtctc atattataat tcacaagaat taaagtgttg 177180
taaactatgt aagccaggaa catattcaga tcatcgatgt gataaataca gcgataccat 177240
ttgtggacat tgtccgagtg acacattcac gtcaatatat aatcgttctc cttggtgtca 177300
tagttgtaga ggtccatgtg gtactaatcg agtagaggtc acaccttgta cacctaccac 177360
aaatagaatc tgtcattgtg actcgaatag ttattgtctc cttaaagctt ctgatggtaa 177420
ctgtgttaca tgtgctccta aaacaaaatg tggtcgtggg tatggaaaga aaggagaaga 177480
tgaaatgggt aataccattt gtaagaaatg tcggaagggt acttattcag atattgtatc 177540
tgactctgat caatgtaaac caatgacaag ataagactta ctcgcatcta ctggatagac 177600
ataaaatatc ctcctcgtaa taatgaaata taatatacac taattattaa tatcaataac 177660
aatcgagtat taatatatag gtcattttta aatccctttt gggttccgtc ccaaacggcg 177720
tttcggtctg cgtcgccgcc atggccatgc cgagcctctc cgcgtgctcc tccatcgagg 177780
acgacttcaa ctatggcagc tcggtggcgt ctgccagcgt gcacatacga atggcatttc 177840
taagaaaagt ctacggtatc ctttgtctac aatttctttt aacaacggca acaactgcag 177900
tatttttata ctttgactgc atgcggacat ttatacaagg gagtcctgtt ctaatattgg 177960
catcaatgtt cggatctata ggcttgattt tcgcattgac tttacacaga cataaacatc 178020
ccctgaatct gtacctgctt tgtggattta cactgtcgga atctctaacg ctggcctctg 178080
ttgttacttt ctatgatgtg catgtcgtta tgcaagcttt catgctgact actgcagcgt 178140
ttcttgctct gactacatat actctacaat caaagagaga tttcagtaaa cttggagcag 178200
gattgtttgc tgctttgtgg attttaattt tgtcaggact cttggggata tttgtgcaaa 178260
atgagacagt gaagctggtc ctgtctgctt ttggggccct tgtattctgt ggattcatta 178320
tctatgacac gcactcacta atacataagc tctcgcctga agagtatgtg ttagcctcta 178380
tcaatctcta cttggatatc atcaatctgt tcttgcatct gttgcagctt ttggaagtat 178440
ctaataagaa ataaagttta aaatagaatt aataaaaaca tataggtcat tttttaaaca 178500
tggattggaa accaaggtag ttagttaata cacacaagat atattttttt cacatcatcc 178560
acccatgggt aacaccaagg ttgttagtta ataatataca agatattttt tctcactctg 178620
atccatgtaa accaaggacg agataagaca ctctcattcc tcatccacaa cccattaaaa 178680
aaatggaaat taaagccctc tattagcata aacggctaca ggtctacctt cacaatggcc 178740
tttccttgtg cccagttcag accctgtcat tgccacgcta ctaaggactc cctgaatacc 178800
gtggccgacg tcagacattg tctgactgaa tacatcctgt gggtttctca tagatggacc 178860
catagagaaa gcgcagggcc tctctacagg cttctcatct ctttcagaac tgatgcaacg 178920
gagctctttg gtggtgagtt gaaggattca cttccgtggg acaattgcgt ggagatcatt 178980
aaatgtttca tcagaaatga ctccatgaaa accgccaaag aacttcgtgc aatcattgga 179040
ctttgtactc aatcagctat cgtctctgga agagtcttca acgataagta tatcgacata 179100
ctacttatgc tgcgaaagat tctgaacgag aacgactatc tcaccctctt ggatcatatc 179160
cgcactgcta aatactaaat ctccttcatg ctctctcact acacttttta tcatcttatg 179220
aggaatgatt gccttcgtga aataggaata attagcacca gaatagctat ggattattgt 179280
ggtagagagt gcactattct atgtcgtcta ctggatgaag atgtgacgta caaaaaaata 179340
aaaccagaga ttgaaacgtg tcacaactta tcaaaacata tagatagacg aggaaacaat 179400
gcgctacatt gttacgtctt caataaatgc gatacagaca ttaagattgt tcggctgtta 179460
ctctctcgcg gagtcgagag actttgtaga aacaacgaag gattaactcc gctaggagca 179520
tacagtaagc atagatacgt caaatctcag attgtgcatc tactgatatc cagctattcg 179580
aattcctcta acgaactcaa gtcgaatata aatgatttcg atctgtattc gtataatatc 179640
gacttacgtc tgctaaaata cctaattgtg gataaacgga tacgtccgtc caagaatacg 179700
aattatgcaa tcaatggtct cggattggtg gatatatacg taacgacgcc taatccgaga 179760
ccagaagtat tgctatggct tcttaaatca gaatgttaca gcaccggtta cgtatttcgt 179820
acctgtatgt acgacagtga tatgtgtaag aactctcttc attactatat atcgtctcat 179880
agagaatctc aatctctatc caaggatgta attaaatgtt tgatcgataa caatgtttcc 179940
atccatggca gagacgaagg aggatcttta cccatccaat actactggtc ttgctcaacc 180000
atagatatag agattgttaa attattatta ataaaggatg tggacacgtg tagagtatac 180060
gacgtcagcc ctatattaga ggcgtattat ctaaacaagc gatttagagt aaccccatat 180120
aatgtagaca tggaaatcgt taatcttctt attgagagac gtcatactct tgtcgacgta 180180
atgcgtagta ttacttcgta cgattccaga gaatataacc actacatcat cgataacatt 180240
ctaaagagat ttagacaaca ggatgtacaa gccatgttga taaactactt acattacggc 180300
gatatggtcg ttcgatgcat gttagataac ggacaacaac tatcctctgc acgactactt 180360
tgttaataat aatctcgtcg atgtaaacgt cgtaaggttt atcgtggaaa atatggacac 180420
gcggctgtaa atcacgtatc gaacaatggc cgtctatgta tgtacggtct gatattatcg 180480
agatttaata attgcgggta tcactgttat gaaaccatac tgatagatgt atttgatata 180540
ctaagcaagt acatggatga tatagatatg atcgataact ctactatatt acgcggtcga 180600
tgtcaataat atacaatttg caaagcggtt attggaatat ggagcgagtg ttacaacatc 180660
acgctcgata atcaatacgg ccatccagaa aagcagttac agaagagaaa acaaaacgag 180720
gatagttgat ttattactga gttaccatcc cactctagag actatgattg acgcatttaa 180780
tagagatata cgctatctat atcctgaacc attattcgcc tgtatcagat acgccttaat 180840
cctagatgat gattttcctt ctaaagtaaa gtatgatatc tccggtcgtc ataaggaact 180900
aaagcgctat agagcagaca ttaatagaat gaagaatgtc tacatatcag gcgtctccat 180960
gtttgatata ttctttaaac gaagcaaacg ccacagactg agatacgcaa agaatccgac 181020
atcaaatggt acaaaaaaga actaacgtcc atcattacag aaactgtaaa gaacaatgag 181080
aggatcgact ccatagtgga caacattaat acagacgata acttgatttc gaaattaccc 181140
atggagatac tttattactc cattaaataa tttatcatgg agcgataatg tcctgtttca 181200
tttgtttcca tgacatatta caaaatcgat tccgtccaag atgataaaaa catttaccgg 181260
catcataaac acggagttta ttttatatgt ctcgcataaa cattactaaa aaaatatatt 181320
gttctgtttt tctttcacat ctttaattat gaaaaagtaa atcattatga gatggacgag 181380
attgtgagca tcgttcgcga tagtatgtgg tttataccta acgtatttat ggacgacggt 181440
aagaatgaag gtcacgtttc tgtcaacaat gtctgtcata tgtattttac gttctttgat 181500
gtggatacat cgtctcatct gtttaagcta gttattaaac actgcgatct gaataaacga 181560
ggtaactctc cattacattg ctatacgatg aatacacgat ttaatccatc tgtattaaag 181620
atattgttac accacggcat gcgtaacttt gatagcaagg atgaccacta tcaatcgata 181680
acaagatctt tgatatacta acggacacca ttgatgactt tagtaaatca tccgatctat 181740
tgctgtgtta tcttagatat aaattcaatg ggagcttaaa ctattacgtt ctgtacaaag 181800
gatccgaccc taattgcgcc gacgaggatg aactcacttc tcttcattac tactgtaaac 181860
acatatccac gttctacgaa agcaattatt acaagtcaag tcacactaag atgcgagccg 181920
agaagcgatt catctacgcg ataatagatt atggagcaaa cattaacgcg gttacacact 181980
taccttcaac agtataccaa acatagtcct cgtgtggtgt atgctctttt atctcgagga 182040
tacgtaataa tcttgattgt acacccatca tggaacgatt gtgcaacagg tcatattctc 182100
ataatgttac tcaattggca cgaacaaaag gaagaaggac aacatctact ttatctattc 182160
ataaaacata atcaaggata cactctcaat atactacggt atctattaga taggttcgac 182220
attcagaaag acgaatacta taataccgcc tttcaaaatt gtaacaacaa tgttgcctca 182280
tacatcggat acgacatcaa ccttccgact aaagacggta ttcgacttgg tgtttgaaaa 182340
cagaaacatc atatacaagg cggatgttgt gaatgacatc atccaccaca gactgaaagt 182400
atctctacct atgattaaat cgttgttcta caagatgtct ctccctacga cgattactac 182460
gtaaaaaaga tactagccta ctgcctatta agggacgagt cattcgcgga actacatagt 182520
aaattctgtt taaacgagga ctataaaagt gtatttatga aaaatatatc attcgataag 182580
atagattcca tcatcgtgac ataagtcgcc ttaaagagat tcgaatctcc gacaccgacc 182640
tgtatacggt atcacagcta tcttaaagcc atacattcag acagacacat ttcatttccc 182700
atgtacgacg atctcataga acagtgccat ctatcgatgg agcgtaaaag taaactcgtc 182760
gacaaagcac tcaataaatt agagtctacc atcggtcaat ctagactatc gtatttgcct 182820
ccggaaatta tgcgcaatat catctaaaca gtatgttgta cggaaagaac cattacaaat 182880
attatccatg atagaaagaa aatatctata tgattggaga agtaggaaac aggaacaaga 182940
cgacgattac tacattatta aatcatgaag tccgtattat actcgtatat attgtttctc 183000
tcatgtataa taataaacgg aagagatata gcaccgcatg caccatccga tggaaagtgt 183060
aaagacaacg aatacaaacg ccataatttg tgtccgggaa catacgcttc cagattatgc 183120
gatagcaaga ctaacacacg atgtacgccg tgtggttcgg gtaccttcac atctcgcaat 183180
aatcatttac ccgcttgtct aagttgtaac ggaagacgcg atcgtgtaac acgactcaca 183240
atagaatctg tgaatgctct cccggatatt attgtcttct caaaggatca tccggatgca 183300
aggcatgtgt ttcccaaaca aaatgtggaa taggatacgg agtatccgga gacgtcatct 183360
gttctccgtg tggtctcgga acatattctc acaccgtctc ttccgcagat aaatgcgaac 183420
ccgtacccag aaataccttt aactatatcg atgtggaaat taatctgtat cccgtcaacg 183480
acacgtcgtg tactcggacg accactaccg gtctcagcga atccatctca acgtcggaac 183540
taactattac tatgaatcat aaagactgcg atcccgtctt tcgtgatgga tacttctccg 183600
ttcttaataa ggtagcgact tcaggtttct ttacaggaga aaggtgtgca ctctgaattt 183660
cgagattaaa tgcaataaca aagattcttc ctccaaacag ttaacgaaag caaagaatga 183720
tactatcatg ccgcattcgg agacagtaac tctagtgggc gacatctata tactatatag 183780
taataccaat actcaagact acgaaactga tacaatctct tatcatgtgg gtaatgttct 183840
cgatgtcgat agccatatgc ccggtagttg cgatatacat aaactgatca ctaattccaa 183900
acccacccac tttttatagt aagtttttca cccataaata ataaatacaa taattaattt 183960
ctcgtaaaag tagaaaatat attctaattt attgcacggt aaggaagtag aatcataaag 184020
aacagtactc aatcaatagc aattatgaaa caatatatcg tactggcatg catgtgcctg 184080
gcggcagctg ctatgcctgc cagtcttcag caatcatcct catcctcctc ctcgtgtacg 184140
gaagaagaaa acaaacatca tatgggaatc gatgttatta tcaaagtcac aaagcaagac 184200
caaacaccga ccaatgataa gatttgccaa tccgtaacgg aaattacaga gtccgagtca 184260
gatccagatc ccgaggtgga atcagaagat gattccacat cagtcgagga tgtagatcct 184320
cctaccactt attactccat catcggtgga ggtctgagaa tgaactttgg attcaccaaa 184380
tgtcctcaga ttaaatccat ctcagaatcc gctgatggaa acacagtgaa tgctagattg 184440
tccagcgtgt cccaggacaa ggtaaggact ctcccgcgat cactcatgaa gaagctcttg 184500
ctatgatcaa agactgtgag gtgtctatcg acatcagatg tagcgaagaa gagaaagaca 184560
gcgacatcaa gacccatcca gtactcgggt ctaacatctc tcataagaaa gtgagttacg 184620
aagatatcat cggttcaacg atcgtcgata caaaatgtgt caagaatcta gagtttagcg 184680
ttcgtatcgg agacatgtgc aaggaatcat ctgaacttga ggtcaaggat ggattcaagt 184740
atgtcgacgg atcggcatct gaaggtgcaa ccgatgatac ttcactcatc gattcaacaa 184800
aactcaaagc gtgtgtctga atcgataact ctattcatct gaaattggat gagtagggtt 184860
aatcgaacga ttcaggcaca ccacgaatta aaaaagtgta ccggacacta tattccggtt 184920
tgcaaaacaa aaatgttctt aactacattc acaaaaagtt acctctcgcg acttcttctt 184980
tttctgtctc aatagtgtga tacgattatg acactattcc tattcctatt cctatttcct 185040
ttcagggtat cacaaaaata ttaaacctct ttctgatggt ctcataaaaa aagttttaca 185100
aaaatatttt tattctcttt ctctctttga tggtctcata aaaaaagttt tacaaaaata 185160
tttttattct ctttctctct ttgatggtct cataaaaaaa gttttacaaa aatattttta 185220
ttctctttct ctctttgatg gtctcataaa aaaagtttta caaaaatatt tttattctct 185280
ttctctcttt gatggtctca taaaaaaagt tttacaaaaa tatttttatt ctctttctct 185340
ctttgatggt ctcataaaaa aagttttaca aaaatatttt tattctcttt ctctctttga 185400
tggtctcata aaaaaagttt tacaaaaata tttttattct ctttctctct ttgatggtct 185460
cataaaaaaa gttttacaaa aatattttta ttctctttct ctctttgatg gtctcataaa 185520
aaaagtttta caaaaatatt tttattctct ttctctcttt gatggtctca taaaaaaagt 185580
tttacaaaaa tatttttatt ctctttctct ctttgatggt ctcataaaaa aagttttaca 185640
aaaatatttt tattctcttt ctctctttga tggtctcata aaaaaagttt tacaaaaata 185700
tttttattct ctttctctct ttgatggtct cataaaaaaa gttttacaaa aatattttta 185760
ttctctttct ctctttgatg gtctcataaa aaaagtttta caaaaatatt tttattctct 185820
ttctctcttt gatggtctca taaaaaaagt tttacaaaaa tatttttatt ctctttctct 185880
ctttgatggt ctcataaaaa aagttttaca aaaatatttt tattctcttt ctctctttga 185940
tggtctcata aaaaaagttt tacaaaaata tttttattct ctttctctct ttgatggtct 186000
cataaaaaaa gttttacaaa aatattttta ttctctttct ctctttgatg gtctcataaa 186060
aaaagtttta caaaaatatt tttattctct ttctctcttt gatggtctca taaaaaatat 186120
taaacctctt tctgatggtg tcactaaaat atttttattc tcattctcat tttctctttc 186180
tctcttcaat ggagtcataa aatattttta ttctctttct ctcttcgatg gtctcacaaa 186240
aatattaaac ctctttctga tggtgtcact aaaatatttt tattctcatt ctcattttct 186300
ctttctctct tcaatggagt cataaaatat ttttattctc tttctctctt cgatggtctc 186360
acaaaaatat taaacctctt tctgatggag tcgtaaaaaa gttttatctc tttctctctt 186420
cgatggtttc actaaaatat tttttattct ctttctgatg catcaactat ttcttaaaca 186480
ataacgtcca acaacatata ctcgtcgagc ttatcaacat cccctatgcc catctaggtt 186540
accagacaat tgtatatcat aaaataatgt ttataattta cacgttaaaa tcatataata 186600
aaacgtagat cgtataatat tttttggtat ataaatgatc tagtaaaatc catgtagggg 186660
atactgctca cattttttct ttggtacaaa atttcacaca agtttttata cagacaaatt 186720
cttgtccata tattttaaaa cattgacttt tgtactaaga aaaatatcta gactaactat 186780
ctctttctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt 186840
cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt 186900
ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt 186960
aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca 187020
caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc 187080
gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct 187140
ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag 187200
ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt 187260
cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt 187320
ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt 187380
aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca 187440
caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc 187500
gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct 187560
ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag 187620
ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt 187680
cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt 187740
ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt 187800
aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca 187860
caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc 187920
gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag ttttatctct 187980
ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt cgtaaaaaag 188040
ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt ctgatggagt 188100
cgtaaaaaag ttttatctct ttctctcttc gatggtctca caaaaatatt aaacctcttt 188160
ctgatggtct ctataaagcg atcgatcttt cttacactct agagtttcct acagtcatgg 188220
gtcacacatt tttttctaga cactaaataa aattagtaaa attaaattaa ttataaaatt 188280
atatatataa tttactaact ttagttagat aaattaataa tatataagtt ttagtacatt 188340
aatattatat tttaaatatt ttatttagtg tctagaaaaa aatgtgtgac ccatgactgt 188400
aggaaactct agagtgtaag aaagatcgat cgctttatag agaccatcag aaaga 188455
<210> 4
<211> 534
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Synethic Polynucleotide
<400> 4
atgaacggcg gacatattca gttgataatc ggccccatgt tttcaggtaa aagtacagaa 60
ttaattagac gagttaaacg ttatcaaata gctcaatata aatgcgtgac tataaaatat 120
tctaacgata atagatacgg aacgggacta tggacgcatg ataagaataa ttttgaagca 180
ttggaagcaa ctaaactatg cgatgttttg gaattaatta cagatttctc cgtgataggt 240
atcgatgaag gacagttctt tccagacatt gttgaattct gtgagcgtat ggcaaacgaa 300
ggaaaaatag ttatagtagc cgcactcgat gggacatttc aacgtaaacc gtttaataat 360
attttgaatc ttattccatt atctgaaatg gtggtaaaac taactgctgt gtgtatgaaa 420
tgctttaagg aggcttcctt ttctaaacga ttgggtgagg aaaccgagat aaaaataata 480
ggaggtaatg atatgtatca atcggtgtgt agaaagtgtt acatcgactc ataa 534
<210> 5
<211> 163
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 5
atgaacggcg gacatattca gttgataatc ggccccatgt tttcaggtaa aagtacagaa 60
ttaattagac gagttaaacg agctcgtcga cggatccgct agcggccgcg gaggtaatga 120
tatgtatcaa tcggtgtgta gaaagtgtta catcgactca taa 163
<210> 6
<211> 175
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 6
gtgaaagcta gagaggggtt tttaaatggt catcggttta gtcatattcg tgtctgtggc 60
ggccgccatc gtcggtgtgt tgtctaacgt attggacatg tttatgtacg tagaagaaaa 120
taatgaagag gatgctagaa tcaaggagga gcaagaacta ctgttgctat attga 175
<210> 7
<211> 100
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 7
gtgaaagcta gagaggaagc ttgagctcga ggatccgcta gcggccgctg aagaggatgc 60
tagaatcaag gaggagcaag aactactgtt gctatattga 100
<210> 8
<211> 657
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 8
atgaattcag tgactgtatc acacgcgcca tatactatta cttatcacga tgattgggaa 60
ccagtaatga gtcaattggt agagttttat aacgaagtag ccagttggct gctacgagac 120
gagacgtcgc ctattcctga taagttcttt atacagttga aacaaccgct tagaaataaa 180
cgagtatgtg tgtgcggtat agatccgtat ccgaaagatg gaactggtgt accgttcgaa 240
tcaccaaatt ttacaaaaaa atcaattaag gagatagctt catctatatc tagattaacc 300
ggagtaattg attataaagg ttataacctt aatataatag acggggttat accctggaat 360
tattacttaa gttgtaaatt aggagaaaca aaaagtcacg cgatctactg ggataagatt 420
tccaagttac tgctgcagca tataactaaa cacgttagtg ttctttattg tttgggtaaa 480
acagatttct cgaatatacg ggccaagtta gaatccccgg taactaccat agtcggatat 540
catccagcgg ctagagaccg ccaattcgag aaagatagat catttgaaat tatcaacgtt 600
ttactggaat tagacaacaa ggcacctata aattgggctc aagggtttat ttattaa 657
<210> 9
<211> 102
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 9
cacaagttcg gatctacggg ttcgatcaca agttcggatc tacgggttac cggtcacaag 60
ttcggatcta cgggtttcac cacaagttcg gatctacggg tt 102
<210> 10
<211> 48
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 10
cacaagttcg gatctacggg tttcaccaca agttcggatc tacgggtt 48
<210> 11
<211> 102
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 11
aaccatacaa cctactacct cacgataacc atacaaccta ctacctcaac cggtaaccat 60
acaacctact acctcatcac aaccatacaa cctactacct ca 102
<210> 12
<211> 3021
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 12
atggatgttc ggtgcattaa ttggtttgaa agtcacggtg aaaacagatt tttatatctg 60
aaatccagat gtcgaaatgg tgagaccgta tttatacgat ttcctcatta cttttattac 120
gtagtgacgg acgaaatata tcagtcattg tctcctcctc catttaatgc gaggccgttg 180
ggaaagatga gaactataga cattgacgag acaataagtt ataatctaga tattaaagat 240
agaaaatgct ccgtcgcaga tatgtggttg atagaagagc caaagaaacg cagcatacaa 300
aatgccacca tggatgaatt tctcaatatt agttggtttt atatttctaa cgggatatct 360
ccagacggat gttactcgtt ggacgagcaa tatttgacaa agattaacaa tggatgttat 420
cattgtgacg atccacgtaa ctgtttcgct aaaaaaatac ctagattcga tatcccaaga 480
tcgtacttat ttctagatat agagtgtcac ttcgataaga agtttccttc tgtatttatt 540
aacccaatct cgcatacaag ttactgttat atcgatttaa gtggtaaacg attattgttt 600
acgctcatta atgaagagat gttaacggaa caggaaatac aagaagccgt cgatagagga 660
tgtttgagga tacagtcact aatggaaatg gattacgaac gagaactagt tttatgttct 720
gaaatagttt tgttacgaat agctaaacaa ttgttggaac taacgttcga ctatgtcgtt 780
acctttaacg gacataactt tgatctgaga tatattacta atcgtctaga gttattaaca 840
ggagagaaga ttatctttag atctccggac aaaaaggaag ctgtacatct ctgtatttat 900
gagagaaatc agtctagtca taagggagta ggcggcatgg ccaatactac gtttcacgtt 960
aataacaata atggaactat atttttcgat ctatattcat tcattcaaaa atctgaaaaa 1020
ttggattcgt acaaattgga ttctatatcc aagaacgcgt tcagttgcat gggtaaagta 1080
ttaaatagag gagttagaga aatgacgttc atcggtgacg atactacgga cgcgaaaggc 1140
aaagccgctg catttgcaaa ggttttaacc acaggtaatt atgtgactgt tgatgaggat 1200
attatatgta aagtaattcg taaagatatt tgggaaaatg gatttaaagt cgtactatta 1260
tgtcctactt tacctaatga tacatataaa ttatctttcg gaaaggatga cgttgattta 1320
gctcagatgt ataaggatta taatctaaac atagctttag atatggctag atactgtatt 1380
catgatgctt gtttgtgtca gtatttgtgg gagtattatg gagtagaaac aaaaacagac 1440
gcgggtgcgt caacatatgt gcttcctcaa tccatggtat tcgaatatag agcgagtaca 1500
gtcatcaagg gtccactgtt aaagctattg ttggaaacta aaactatctt agttagatca 1560
gaaacaaaac aaaagtttcc ttatgaaggc ggtaaggtat ttgctccaaa acaaaaaatg 1620
tttagtaata atgtattaat ctttgattat aacagtctgt atcctaatgt gtgtatcttt 1680
ggaaatctat ctccggaaac attagtcggt gtcgttgtta gtaccaatag attggaagaa 1740
gaaataaata atcagctctt gcttcagaaa tatccacctc ctagatatat tacggttcat 1800
tgtgaaccta gactaccgaa cctcatctct gaaatagcaa ttttcgatag atcgatagaa 1860
ggaaccattc ctagactatt aagaacattt ttggcagaga gagccagata taaaaagatg 1920
ttaaaacagg ctaccagttc aactgaaaag gccatctatg attccatgca atatacgtac 1980
aagatagtag ccaactcagt atatggtctg atgggattta gaaatagtgc tctatactca 2040
tacgcttcgg ctaagagttg cacatccata ggacgtagaa tgatcttgta tctagaatcg 2100
gtactaaatg gagcagagtt atctaacggt atgttacggt ttgccaatcc attaagtaat 2160
ccattttata tggacgatag agatattaat ccgattgtga aaacatcgtt gcctatagat 2220
tacagatttc gttttcgtag cgtgtatgga gataccgact ccgtgtttac agagatagac 2280
agtcaagatg tagataagtc catagaaata gcaaaggagt tagaacgact gattaataat 2340
agagtattgt ttaataattt taaaatagag tttgaggcgg tatataagaa tctgattatg 2400
caatcgaaga agaaatatac aacgatgaaa tactcggcat cgtcgaattc aaaatctgta 2460
cctgagagaa ttaataaagg tactagtgaa actagaagag atgtttccaa gtttcataag 2520
aatatgatta agacatacaa gaccagactg tctgagatgt tgtctgaagg acggatgaat 2580
tctaatcagg tatgtataga tattctccgt tctttagaaa cagatttacg atccgaattt 2640
gatagtagat cgtctcctct agaattattt atgttgagtc gaatgcatca ctcaaattat 2700
aaatccgcag ataaccctaa tatgtatttg gttactgaat ataataaaaa taatccagaa 2760
actatagaac ttggagaacg atattatttt gcatatattt gtccggctaa tgtaccatgg 2820
accaaaaaac ttgtaaatat taaaacatat gaaacaatta tcgatagaag ttttaaactc 2880
ggcagtgatc aaagaatatt ttacgaagtt tactttaaac gattgacgtc cgaaatagtc 2940
aatctattgg ataataaagt tttatgcatc tcattctttg aaagaatgtt tggttcaaaa 3000
cctacatttt acgaagcata a 3021
<210> 13
<211> 1932
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 13
atggaggccg tggagaccgg ggaacggccc accttcggag cctgggacta cggggtcttt 60
gccctcatgc tcctggtgtc cactggcatc gggctgtggg tcgggctggc tcggggcggg 120
cagcgcagcg ctgaggactt cttcaccggg ggccggcgcc tggcggccct gcccgtgggc 180
ctgtcgctgt ctgccagctt catgtcggcc gtgcaggtgc tgggcgtgcc gtcggaggcc 240
tatcgctatg gcctcaagtt cctctggatg tgcctgggcc agcttctgaa ctcggtcctc 300
accgccctgc tcttcatgcc cgtcttctac cgcctgggcc tcaccagcac ctacgagtac 360
ctggagatgc gcttcagccg cgcagtgcgg ctctgcggga ctttgcagta cattgtagcc 420
acgatgctgt acaccggcat cgtaatctac gcaccggccc tcatcctgaa ccaagtgacc 480
gggctggaca tctgggcgtc gctcctgtcc accggaatta tctgcacctt ctacacggct 540
gtgggcggca tgaaggctgt ggtctggact gatgtgttcc aggtcgtggt gatgctaagt 600
ggcttctggg ttgtcctggc acgcggtgtc atgcttgtgg gcgggccccg ccaggtgctc 660
acgctggccc agaaccactc ccggatcaac ctcatggact ttaaccctga cccgaggagc 720
cgctatacat tctggacttt tgtggtgggt ggcacgttgg tgtggctctc catgtatggc 780
gtgaaccagg cgcaggtgca gcgctacgtg gcttgccgca cagagaagca ggccaagctg 840
gccctgctca tcaaccaggt cggcctgttc ctgatcgtgt ccagcgctgc ctgctgtggc 900
atcgtcatgt ttgtgttcta cactgactgc gaccctctcc tcctggggcg catctctgcc 960
ccagaccagt acatgcctct gctggtgctg gacatcttcg aagatctgcc tggagtcccc 1020
gggcttttcc tggcctgtgc ttacagtggc accctcagca cagcatccac cagcatcaat 1080
gctatggctg cagtcactgt agaagacctc atcaaacctc ggctgcggag cctggcaccc 1140
aggaaactcg tgattatctc caaggggctc tcactcatct acggatcggc ctgtctcacc 1200
gtggcagccc tgtcctcact gctcggagga ggtgtccttc agggctcctt caccgtcatg 1260
ggagtcatca gcggccccct gctgggagcc ttcatcttgg gaatgttcct gccggcctgc 1320
aacacaccgg gcgtcctcgc gggactaggc gcgggcttgg cgctgtcgct gtgggtggcc 1380
ttgggcgcca cgctgtaccc acccagcgag cagaccatga gggtcctgcc atcgtcggct 1440
gcccgctgcg tggctctctc agtcaacgcc tctggcctcc tggacccggc tctcctccct 1500
gctaacgact ccagcagggc ccccagctca ggaatggacg ccagccgacc cgccttagct 1560
gacagcttct atgccatctc ctatctctat tacggtgccc tgggcacgct gaccactgtg 1620
ctgtgcggag ccctcatcag ctgcctgaca ggccccacca agcgcagcac cctggccccg 1680
ggattgttgt ggtgggacct cgcacggcag acagcatcag tggcccccaa ggaagaagtg 1740
gccatcctgg atgacaactt ggtcaagggt cctgaagaac tccccactgg aaacaagaag 1800
ccccctggct tcctgcccac caatgaggat cgtctgtttt tcttggggca gaaggagctg 1860
gagggggctg gctcttggac cccctgtgtt ggacatgatg gtggtcgaga ccagcaggag 1920
acaaacctct ga 1932
<210> 14
<211> 717
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 14
atggtgagca agggcgagga gctgttcacc ggggtggtgc ccatcctggt cgagctggac 60
ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg tccggcgagg gcgagggcga tgccacctac 120
ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc accggcaagc tgcccgtgcc ctggcccacc 180
ctcgtgacca ccttgaccta cggcgtgcag tgcttcgccc gctaccccga ccacatgaag 240
cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc gaaggctacg tccaggagcg caccatcttc 300
ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc gccgaggtga agttcgaggg cgacaccctg 360
gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac ttcaaggagg acggcaacat cctggggcac 420
aagctggagt acaactacaa cagccacaag gtctatatca ccgccgacaa gcagaagaac 480
ggcatcaagg tgaacttcaa gacccgccac aacatcgagg acggcagcgt gcagctcgcc 540
gaccactacc agcagaacac ccccatcggc gacggccccg tgctgctgcc cgacaaccac 600
tacctgagca cccagtccgc cctgagcaaa gaccccaacg agaagcgcga tcacatggtc 660
ctgctggagt tcgtgaccgc cgccgggatc actctcggca tggacgagct gtactga 717
<210> 15
<211> 1653
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 15
atggaagatg ccaaaaacat taagaagggc ccagcgccat tctacccact cgaagacggg 60
accgccggcg agcagctgca caaagccatg aagcgctacg ccctggtgcc cggcaccatc 120
gcctttaccg acgcacatat cgaggtggac attacctacg ccgagtactt cgagatgagc 180
gttcggctgg cagaagctat gaagcgctat gggctgaata caaaccatcg gatcgtggtg 240
tgcagcgaga atagcttgca gttcttcatg cccgtgttgg gtgccctgtt catcggtgtg 300
gctgtggccc cagctaacga catctacaac gagcgcgagc tgctgaacag catgggcatc 360
agccagccca ccgtcgtatt cgtgagcaag aaagggctgc aaaagatcct caacgtgcaa 420
aagaagctac cgatcataca aaagatcatc atcatggata gcaagaccga ctaccagggc 480
ttccaaagca tgtacacctt cgtgacttcc catttgccac ccggcttcaa cgagtacgac 540
ttcgtgcccg agagcttcga ccgggacaaa accatcgccc tgatcatgaa cagtagtggc 600
agtaccggat tgcccaaggg cgtagcccta ccgcaccgca ccgcttgtgt ccgattcagt 660
catgcccgcg accccatctt cggcaaccag atcatccccg acaccgctat cctcagcgtg 720
gtgccatttc accacggctt cggcatgttc accacgctgg gctacttgat ctgcggcttt 780
cgggtcgtgc tcatgtaccg cttcgaggag gagctattct tgcgcagctt gcaagactat 840
aagattcaat ctgccctgct ggtgcccaca ctatttagct tcttcgctaa gagcactctc 900
atcgacaagt acgacctaag caacttgcac gagatcgcca gcggcggggc gccgctcagc 960
aaggaggtag gtgaggccgt ggccaaacgc ttccacctac caggcatccg ccagggctac 1020
ggcctgacag aaacaaccag cgccattctg atcacccccg aaggggacga caagcctggc 1080
gcagtaggca aggtggtgcc cttcttcgag gctaaggtgg tggacttgga caccggtaag 1140
acactgggtg tgaaccagcg cggcgagctg tgcgtccgtg gccccatgat catgagcggc 1200
tacgttaaca accccgaggc tacaaacgct ctcatcgaca aggacggctg gctgcacagc 1260
ggcgacatcg cctactggga cgaggacgag cacttcttca tcgtggaccg gctgaagagc 1320
ctgatcaaat acaagggcta ccaggtagcc ccagccgaac tggagagcat cctgctgcaa 1380
caccccaaca tcttcgacgc cggggtcgcc ggcctgcccg acgacgatgc cggcgagctg 1440
cccgccgcag tcgtcgtgct ggaacacggt aaaaccatga ccgagaagga gatcgtggac 1500
tatgtggcca gccaggttac aaccgccaag aagctgcgcg gtggtgttgt gttcgtggac 1560
gaggtgccta aaggactgac cggcaagttg gacgcccgca agatccgcga gattctcatt 1620
aaggccaaga agggcggcaa gatcgccgtg tga 1653
<210> 16
<211> 711
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 16
atggtgagca agggcgagga ggataacatg gccatcatca aggagttcat gcgcttcaag 60
gtgcacatgg agggctccgt gaacggccac gagttcgaga tcgagggcga gggcgagggc 120
cgcccctacg agggcaccca gaccgccaag ctgaaggtga ccaagggtgg ccccctgccc 180
ttcgcctggg acatcctgtc ccctcagttc atgtacggct ccaaggccta cgtgaagcac 240
cccgccgaca tccccgacta cttgaagctg tccttccccg agggcttcaa gtgggagcgc 300
gtgatgaact tcgaggacgg cggcgtggtg accgtgaccc aggactcctc cctgcaggac 360
ggcgagttca tctacaaggt gaagctgcgc ggcaccaact tcccctccga cggccccgta 420
atgcagaaga agaccatggg ctgggaggcc tcctccgagc ggatgtaccc cgaggacggc 480
gccctgaagg gcgagatcaa gcagaggctg aagctgaagg acggcggcca ctacgacgct 540
gaggtcaaga ccacctacaa ggccaagaag cccgtgcagc tgcccggcgc ctacaacgtc 600
aacatcaagt tggacatcac ctcccacaac gaggactaca ccatcgtgga acagtacgaa 660
cgcgccgagg gccgccactc caccggcggc atggacgagc tgtacaagtg a 711
<210> 17
<211> 813
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 17
atggaaacgg atacattgct tttgtgggta cttctgctct gggtgccggg aagtacagga 60
gacgaggttc aactcgtcga atcaggcgga ggacttgtcc agccgggggg ttctctgcgg 120
ctgagttgtg cagcttcagg attcacattc tcagactcat ggatacattg ggtgcggcaa 180
gcacctggaa aagggctgga atgggtggct tggataagtc cgtacggagg gagtacttat 240
tacgcggaca gtgtaaaggg caggttcacg attagtgccg acacgagtaa gaataccgcc 300
tatctgcaaa tgaacagttt gcgagcggag gacacagcag tatattattg cgctagacgg 360
cattggccgg gaggcttcga ttattgggga cagggtactc tcgttacggt gagctcaggt 420
ggaggaggga gtgggggtgg cggctccggc ggtggtggtt cagacattca gatgacccag 480
tccccgagct ctctctccgc gtctgtgggt gatcgagtaa ccatcacttg tagagcaagc 540
caagacgtgt caacagccgt agcgtggtac caacagaagc ctgggaaggc tcccaagctc 600
ctgatatatt ctgcaagttt cttgtatagt ggtgtgccca gtaggttttc aggaagcgga 660
tctggtactg acttcacact tactatttca tccttgcaac ctgaggactt cgcaacctat 720
tattgccagc aatacttgta ccaccccgca acttttggcc agggtaccaa ggtagagatc 780
aaacgggact ataaagacga cgatgataag taa 813
<210> 18
<211> 70
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 18
aaaaattgaa aataaataca aaggttcttg agggttgtgt taaattgaaa gcgagaaata 60
atcataaata 70
<210> 19
<211> 34
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 19
aaaaattgaa aaactagcgt ctttttttgc tcga 34
<210> 20
<211> 39
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 20
tagtagaatt tcattttgtt tttttctatg ctataaata 39
<210> 21
<211> 37
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 21
gcgcatatga tctatggatt accatggatg acaactc 37
<210> 22
<211> 28
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 22
cgtttaactc gtctaattaa ttctgtac 28
<210> 23
<211> 98
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 23
caggtaaaag tacagaatta attagacgag ttaaacgagc tcgtcgacgg atccgctagc 60
ggccgcggag gtaatgatat gtatcaatcg gtgtgtag 98
<210> 24
<211> 38
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 24
cggaattcgt aattacttag taaatccgcc gtactagg 38
<210> 25
<211> 41
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 25
gcgcatatgt agaagaattg ataaatatga aaccttttaa g 41
<210> 26
<211> 29
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 26
cctctctagc tttcacttaa actgtatcg 29
<210> 27
<211> 100
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 27
gaataatcga tacagtttaa gtgaaagcta gagaggaagc ttgagctcga ggatccgcta 60
gcggccgctg aagaggatgc tagaatcaag gaggagcaag 100
<210> 28
<211> 38
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 28
gcggaattct ccgggcagtg actttgtagc tctcccag 38
<210> 29
<211> 40
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 29
gcgcatatgc acgcgccata tactattact tatcacgatg 40
<210> 30
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 30
ttaataaata aacccttgag cccaatttat agg 33
<210> 31
<211> 163
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 31
cctataaatt gggctcaagg gtttatttat taacacaagt tcggatctac gggttcgatc 60
acaagttcgg atctacgggt taccggtcac aagttcggat ctacgggttt caccacaagt 120
tcggatctac gggtttgctt tagtgaaatt ttaacttgtg ttc 163
<210> 32
<211> 34
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 32
gcggaattcc tagtacctac aacccgaaga gttg 34
<210> 33
<211> 40
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 33
gcgcatatgc acgcgccata tactattact tatcacgatg 40
<210> 34
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 34
ttaataaata aacccttgag cccaatttat agg 33
<210> 35
<211> 163
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 35
cctataaatt gggctcaagg gtttatttat taaaaccata caacctacta cctcacgata 60
accatacaac ctactacctc aaccggtaac catacaacct actacctcat cacaaccata 120
caacctacta cctcatgctt tagtgaaatt ttaacttgtg ttc 163
<210> 36
<211> 34
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 36
gcggaattcc tagtacctac aacccgaaga gttg 34
<210> 37
<211> 43
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 37
gcgggcgccg agtttgaggc ggtatataag aatctgatta tgc 43
<210> 38
<211> 29
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 38
tatgcttcgt aaaatgtagg ttttgaacc 29
<210> 39
<211> 164
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 39
ggttcaaaac ctacatttta cgaagcataa cacaagttcg gatctacggg ttcgatcaca 60
agttcggatc tacgggttac cggtcacaag ttcggatcta cgggtttcac cacaagttcg 120
gatctacggg ttaataattt acaacagttg tacgtcgctc tttg 164
<210> 40
<211> 41
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 40
gcgcaattgc attgctaatg gatcgttctc tggtagatac g 41
<210> 41
<211> 43
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 41
gcgggcgccg agtttgaggc ggtatataag aatctgatta tgc 43
<210> 42
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 42
ttatgcttcg taaaatgtag gttttgaacc 30
<210> 43
<211> 164
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 43
ggttcaaaac ctacatttta cgaagcataa aaccatacaa cctactacct cacgataacc 60
atacaaccta ctacctcaac cggtaaccat acaacctact acctcatcac aaccatacaa 120
cctactacct caaataattt acaacagttg tacgtcgctc tttg 164
<210> 44
<211> 41
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 44
gcgcaattgc attgctaatg gatcgttctc tggtagatac g 41
<210> 45
<211> 75
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 45
gcgaagcttg agctcaaaaa ttgaaaaact agcgtctttt tttgctcgaa gtcgaccacc 60
atggaggccg tggag 75
<210> 46
<211> 50
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 46
gcggatccat aaaaattaat taatcagagg tttgtctcct gctggtctcg 50
<210> 47
<211> 125
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 47
gcgaagcttg agctcaaaaa ttgaaaataa atacaaaggt tcttgagggt tgtgttaaat 60
tgaaagcgag aaataatcat aaatagtcga ccaccatggt gagcaagggc gaggagctgt 120
tcacc 125
<210> 48
<211> 55
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 48
gcgggatcca taaaaattaa ttaatcagta cagctcgtcc atgccgagag tgatc 55
<210> 49
<211> 99
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 49
gcgaagcttg agctctagta gaatttcatt ttgttttttt ctatgctata aatagtcgac 60
caccatggaa gatgccaaaa acattaagaa gggcccagc 99
<210> 50
<211> 63
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 50
gcgggatcca taaaaattaa ttaatcacac ggcgatcttg ccgcccttct tggccttaat 60
gag 63
<210> 51
<211> 48
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 51
gcggtcgacc accatggaag atgccaaaaa cattaagaag ggcccagc 48
<210> 52
<211> 63
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 52
gcgggatcca taaaaattaa ttaatcacac ggcgatcttg ccgcccttct tggccttaat 60
gag 63
<210> 53
<211> 44
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 53
gcggtcgacc accatggtga gcaagggcga ggaggataac atgg 44
<210> 54
<211> 61
<212> ДНК
<213> Искуственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 54
gcgggatcca taaaaattaa ttaatcactt gtacagctcg tccatgccgc cggtggagtg 60
g 61
<---

Claims (76)

1. Химерный поксвирус для лечения рака, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает:
(i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров;
(ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты; или
(iii) последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
2. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает:
(i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и
(ii) одну или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты.
3. Химерный поксвирус по п.1 или 2, в котором указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты образуют часть второстепенного гена указанного химерного поксвируса.
4. Химерный поксвирус по п.3, в котором указанный второстепенный ген представляет собой ген тимидинкиназы.
5. Химерный поксвирус по п.3, в котором указанный второстепенный ген представляет собой ген F14.5L.
6. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты независимо кодируют ингибитор PD-L1 или натрий-йодидный симпортер.
7. Химерный поксвирус по п.6, в котором указанный ингибитор PD-L1 представляет собой анти-PD-L1 scFv.
8. Химерный поксвирус по п.1, в котором части указанного второстепенного гена удалены.
9. Химерный поксвирус по п.1, в котором каждая из указанных одной или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связана с промотором.
10. Химерный поксвирус по п.9, в котором указанный промотор представляет собой ранний промотор вируса осповакцины.
11. Химерный поксвирус по п.9 или 10, в котором указанный промотор представляет собой синтетический ранний промотор.
12. Химерный поксвирус по п.9, в котором указанный промотор представляет собой поздний промотор вируса осповакцины.
13. Химерный поксвирус по п.9 или 12, в котором указанный промотор представляет собой промотор Н5 или промотор 11K.
14. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны с основным геном указанного химерного поксвируса.
15. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны с геном ДНК-полимеразы указанного химерного поксвируса.
16. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны с 3'-концом гена ДНК-полимеразы указанного химерного поксвируса.
17. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны с геном урацил-ДНК-гликозилазы.
18. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты функционально связаны 3'-концом гена урацил-ДНК-гликозилазы.
19. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты независимо кодируют миРНК-связывающую последовательность.
20. Химерный поксвирус по п.19, в котором указанная миРНК-связывающая последовательность представляет собой miR100-связывающую последовательность или let7c-связывающую последовательность.
21. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная одна или более противораковых последовательностей нуклеиновой кислоты представляют собой первую противораковую последовательность нуклеиновой кислоты и вторую противораковую последовательность нуклеиновой кислоты.
22. Химерный поксвирус по п.21, в котором указанная первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, а указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует миРНК-связывающую последовательность.
23. Химерный поксвирус по п.22, в котором указанная первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена тимидинкиназы, а указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана с геном урацил-ДНК-гликозилазы.
24. Химерный поксвирус по п.22, в котором указанная первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена тимидинкиназы, а указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана с геном ДНК-полимеразы.
25. Химерный поксвирус по п.21, в котором указанная первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует натрий-йодидный симпортер, а указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты кодирует ингибитор PD-L1.
26. Химерный поксвирус по п.25, в котором указанная первая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена тимидинкиназы, а указанная вторая противораковая последовательность нуклеиновой кислоты образует часть гена F14.5L.
27. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает:
(i) фрагменты нуклеиновой кислоты по меньшей мере из двух штаммов поксвируса, выбранных из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и
(ii) указанную последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую определяемый фрагмент.
28. Химерный поксвирус по п.27, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, кодирует флуоресцентный фрагмент.
29. Химерный поксвирус по п.27 или 28, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, образует часть второстепенного гена указанного химерного поксвируса.
30. Химерный поксвирус по п.29, в котором указанный второстепенный ген представляет собой ген тимидинкиназы.
31. Химерный поксвирус по п.29 или 30, в котором части указанного второстепенного гена удалены.
32. Химерный поксвирус по п.27, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая определяемый фрагмент, функционально связана с промотором.
33. Химерный поксвирус по п.32, в котором указанный промотор представляет собой ранний промотор вируса осповакцины.
34. Химерный поксвирус по п.33, в котором указанный промотор представляет собой синтетический ранний промотор.
35. Химерный поксвирус по п.32, в котором указанный промотор представляет собой поздний промотор вируса осповакцины.
36. Химерный поксвирус по п.35, в котором указанный промотор представляет собой промотор Н5 или промотор 11K.
37. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 80%.
38. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 85%.
39. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 90%.
40. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 95%.
41. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты имеет идентичность последовательностей, составляющую по меньшей мере 98%.
42. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанные фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
43. Химерный поксвирус по п.1, в котором указанные фрагменты нуклеиновой кислоты происходят из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
44. Химерный поксвирус по п.1, полученный согласно способу, включающему:
(i) инфицирование клетки по меньшей мере двумя штаммами поксвируса, выбранными из группы, состоящей из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины, штамма AS вируса осповакцины, штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров; и
(ii) обеспечение возможности репликации указанных по меньшей мере двух штаммов поксвируса, получая таким образом химерный поксвирус.
45. Химерный поксвирус по п.44, при этом указанную клетку инфицируют штаммом Brighton вируса коровьей оспы, штаммом Herman поксвируса енотов, штаммом Utrecht поксвируса кроликов, штаммом WR вируса осповакцины, штаммом IHD вируса осповакцины, штаммом Elstree вируса осповакцины, штаммом CL вируса осповакцины, штаммом Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штаммом AS вируса осповакцины.
46. Химерный поксвирус по п.44, при этом указанную клетку инфицируют штаммом NZ2 орф-вируса и штаммом TJS псевдопоксвируса коров.
47. Химерный поксвирус по п.1, при этом указанный химерный поксвирус представляет собой онколитический вирус.
48. Химерный поксвирус по п.1, при этом указанный поксвирус включает миРНК-связывающую последовательность.
49. Химерный поксвирус по п.48, в котором указанная миРНК-связывающая последовательность образует часть гена ДНК-полимеразы указанного химерного поксвируса.
50. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая химерный поксвирус по п.1.
51. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество химерного поксвируса по п.1.
52. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количество химерного поксвируса по п.1, с осуществлением, таким образом, лечения рака у указанного пациента.
53. Способ по п.52, в котором указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, лейкоз, рак легкого, меланому, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак печени, рак желудка или саркому.
54. Способ по п.52 или 53, в котором указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
55. Способ по п.52, в котором указанное введение включает введение первого химерного поксвируса и второго химерного поксвируса.
56. Способ по п.55, в котором указанный первый химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO:1, и в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма Brighton вируса коровьей оспы, штамма Herman поксвируса енотов, штамма Utrecht поксвируса кроликов, штамма WR вируса осповакцины, штамма IHD вируса осповакцины, штамма Elstree вируса осповакцины, штамма CL вируса осповакцины, штамма Lederle-Chorioallantoic вируса осповакцины и штамма AS вируса осповакцины.
57. Способ по п.55 или 56, в котором указанный второй химерный поксвирус содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую идентичность последовательности, составляющую по меньшей мере 70% с SEQ ID NO:2, и в котором указанная последовательность нуклеиновой кислоты включает фрагменты нуклеиновой кислоты из штамма NZ2 орф-вируса и штамма TJS псевдопоксвируса коров.
58. Способ по п.55, в котором указанный первый химерный поксвирус и указанный второй химерный поксвирус вводят в комбинированном синергическом количестве.
59. Способ по п.55, в котором указанный первый химерный поксвирус и указанный второй химерный поксвирус вводят одновременно.
60. Способ по п.55, в котором указанный первый химерный поксвирус и указанный второй химерный поксвирус вводят последовательно.
61. Способ по п.52, в котором указанный поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
62. Способ по п.52, в котором указанный поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
63. Способ по п.52, в котором указанный поксвирус вводят в количестве по меньшей мере 104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
64. Способ по п.52, в котором указанный поксвирус вводят в количестве приблизительно 4×104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
65. Способ по п.52, в котором указанный поксвирус вводят в количестве приблизительно 5×104 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
66. Способ по п.52, в котором указанный поксвирус вводят в количестве в количестве по меньшей мере 106 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
67. Способ по п.52, в котором указанный поксвирус вводят в количестве приблизительно 108 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/кг.
RU2019106319A 2016-08-09 2017-08-09 Композиции химерного поксвируса и их применение RU2757002C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662372408P 2016-08-09 2016-08-09
US62/372,408 2016-08-09
US201762519010P 2017-06-13 2017-06-13
US62/519,010 2017-06-13
PCT/US2017/046163 WO2018031694A1 (en) 2016-08-09 2017-08-09 Chimeric poxvirus compositions and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021128158A Division RU2021128158A (ru) 2016-08-09 2017-08-09 Композиции химерного поксвируса и их применение

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019106319A RU2019106319A (ru) 2020-09-17
RU2019106319A3 RU2019106319A3 (ru) 2021-03-17
RU2757002C2 true RU2757002C2 (ru) 2021-10-08

Family

ID=61163330

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021128158A RU2021128158A (ru) 2016-08-09 2017-08-09 Композиции химерного поксвируса и их применение
RU2019106319A RU2757002C2 (ru) 2016-08-09 2017-08-09 Композиции химерного поксвируса и их применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021128158A RU2021128158A (ru) 2016-08-09 2017-08-09 Композиции химерного поксвируса и их применение

Country Status (11)

Country Link
US (1) US12084687B2 (ru)
EP (1) EP3497209A4 (ru)
JP (3) JP7023929B2 (ru)
KR (2) KR20230113832A (ru)
CN (1) CN110199018B (ru)
AU (2) AU2017311380A1 (ru)
BR (1) BR112019002646A2 (ru)
CA (1) CA3033512A1 (ru)
MX (1) MX2019001672A (ru)
RU (2) RU2021128158A (ru)
WO (1) WO2018031694A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3261669B1 (en) 2015-02-25 2022-08-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Use of inactivated nonreplicating modified vaccinia virus ankara (mva)as monoimmunotherapy or in combination with immune checkpoint blocking agents for solid tumors
CN116173193A (zh) 2015-04-17 2023-05-30 纪念斯隆凯特琳癌症中心 Mva或mvaδe3l作为抗实体瘤的免疫治疗剂的应用
CA3015650A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Replication competent attenuated vaccinia viruses with deletion of thymidine kinase with and without the expression of human flt3l or gm-csf for cancer immunotherapy
BR112018016948A2 (pt) 2016-02-25 2019-01-08 Memorial Sloan Kettering Cancer Center mva recombinante ou mva¿e3l que expressa flt3l humano e uso do mesmo como agente imunoterapêutico contra tumores sólidos
RU2021128158A (ru) * 2016-08-09 2022-04-07 Сити Оф Хоуп Композиции химерного поксвируса и их применение
WO2018160622A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Endocyte, Inc. Compositions and methods for car t cell therapy
CN111107872A (zh) 2017-05-12 2020-05-05 纪念斯隆-凯特林癌症中心 有用于癌症免疫疗法的牛痘病毒突变体
CA3089319A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Methods of use for car t cells
BR112020018117A2 (pt) * 2018-03-07 2020-12-22 Transgene Vírus da pseudovaríola (pcpv), métodos para gerar o pcpv e para amplificar o pcpv, composição, método de tratamento, método para inibir o crescimento de células tumorais, uso ou método e método para induzir ou estimular e/ ou reorientar uma resposta imune
WO2019213173A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 City Of Hope Neural stem cell compositions including chimeric poxviruses for cancer treatment
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
WO2023213763A1 (en) * 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab
TW202413636A (zh) 2022-08-18 2024-04-01 法商傳斯堅公司 嵌合痘病毒

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA012723B1 (ru) * 2002-11-25 2009-12-30 Бавариан Нордик А/С Рекомбинантный поксвирус, содержащий по меньшей мере два промотора ati вируса коровьей оспы, и его применение
RU2557312C2 (ru) * 2007-11-19 2015-07-20 Трансжене С.А. Поксвирусные онколитические векторы
WO2018031694A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 City Of Hope Chimeric poxvirus compositions and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT406376B (de) 1998-01-16 2000-04-25 Immuno Ag Chimäres poxvirus enthaltend eine retrovirale vektorkomponente
EP1268763A2 (en) 2000-03-28 2003-01-02 University Of Rochester Methods of producing a library and methods of selecting polynucleotides
SG179291A1 (en) * 2003-06-18 2012-04-27 Genelux Corp Modified recombinant vaccinia viruses and other microorganisms, uses thereof
US20090098529A1 (en) 2006-10-16 2009-04-16 Nanhai Chen Methods for attenuating virus strains for diagnostic and therapeutic uses
JP5652830B2 (ja) 2010-04-09 2015-01-14 国立大学法人 東京大学 マイクロｒｎａ制御組換えワクシニアウイルス及びその使用
WO2012142529A2 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Genelux Corporation Clonal strains of attenuated vaccinia viruses and methods of use thereof
AU2013263502B2 (en) * 2012-05-18 2018-02-08 Otago Innovation Limited Combination treatments and compositions for wound healing
US10238700B2 (en) * 2014-01-02 2019-03-26 Genelux Corporation Oncolytic virus adjunct therapy with agents that increase virus infectivity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA012723B1 (ru) * 2002-11-25 2009-12-30 Бавариан Нордик А/С Рекомбинантный поксвирус, содержащий по меньшей мере два промотора ati вируса коровьей оспы, и его применение
RU2557312C2 (ru) * 2007-11-19 2015-07-20 Трансжене С.А. Поксвирусные онколитические векторы
WO2018031694A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 City Of Hope Chimeric poxvirus compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019001672A (es) 2019-06-06
WO2018031694A1 (en) 2018-02-15
US20190218522A1 (en) 2019-07-18
JP2024026191A (ja) 2024-02-28
CN110199018B (zh) 2024-06-07
RU2021128158A (ru) 2022-04-07
JP7023929B2 (ja) 2022-02-22
EP3497209A4 (en) 2020-07-29
AU2017311380A1 (en) 2019-03-28
KR20190038626A (ko) 2019-04-08
KR20230113832A (ko) 2023-08-01
JP2019524131A (ja) 2019-09-05
KR102557818B1 (ko) 2023-07-20
US12084687B2 (en) 2024-09-10
RU2019106319A3 (ru) 2021-03-17
JP2022065034A (ja) 2022-04-26
AU2023270200A1 (en) 2024-01-25
BR112019002646A2 (pt) 2019-10-08
EP3497209A1 (en) 2019-06-19
CN110199018A (zh) 2019-09-03
RU2019106319A (ru) 2020-09-17
CA3033512A1 (en) 2018-02-15
JP7395628B2 (ja) 2023-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2757002C2 (ru) Композиции химерного поксвируса и их применение
RU2757933C2 (ru) Новые генно-инженерные вирусы осповакцины
CN108138122B (zh) 免疫调控
KR101234062B1 (ko) 림프구 내 유전자 도입용 재조합 바이러스 벡터
KR102243727B1 (ko) 유전자 표적화 및 형질 스태킹을 위한 조작된 트랜스진 통합 플랫폼 (etip)
KR102219621B1 (ko) 식물 생성을 위한 형광 활성화 세포 분류 (facs) 강화
RU2725726C2 (ru) Бактериофаги, фаговые пептиды и способы их применения
AU2018203259A2 (en) Recombinant HCMV and RhCMV vectors and uses thereof
CN111163803A (zh) 表达car t细胞靶物的溶瘤病毒及其用途
KR20210132002A (ko) 변형된 오르토폭스 바이러스 벡터
KR20230111189A (ko) 재프로그램 가능한 iscb 뉴클레아제 및 이의 용도
KR20220165731A (ko) Sars-cov-2 바이러스에 대한 재조합 폭스바이러스 기반 백신
KR20200015574A (ko) 세균 균주를 포함하는 조성물
KR20230012583A (ko) 합성 변형된 백시니아 앙카라 (sMVA) 기반 코로나바이러스 백신
CN112543806A (zh) 合成嵌合痘苗病毒
CN112243377A (zh) 用于治疗和预防细菌相关的癌症的噬菌体
RU2673715C2 (ru) Вакцина против haemophilus parasuis серологического типа 4
AU2016295176A1 (en) Genetic testing for predicting resistance of gram-negative proteus against antimicrobial agents
KR20220024508A (ko) 생물학적으로 봉쇄된 박테리아 및 그의 용도
CN111107872A (zh) 有用于癌症免疫疗法的牛痘病毒突变体
KR20140140698A (ko) 에세리키아 콜라이의 박테리오파아지 및 그 용도
CN112261951A (zh) 包含合成嵌合痘苗病毒的干细胞及其使用方法
CN117222418A (zh) 增强肿瘤中的hla单倍型表达多样性以扩大肿瘤细胞对tcr-t疗法的敏感性的方法
CN115397998A (zh) 由天然或合成dna产生的基于痘病毒的载体及其用途
KR20230136600A (ko) 안정적인 세포주에서 효율적인 성장을 가능하게 하는아프리카 돼지 열병 백신의 게놈 결실