RU2754367C2 - Faecalibacterium prausnitzii и desulfovibrio piger для применения при лечении или предупреждении диабета и заболеваний кишечника - Google Patents
Faecalibacterium prausnitzii и desulfovibrio piger для применения при лечении или предупреждении диабета и заболеваний кишечника Download PDFInfo
- Publication number
- RU2754367C2 RU2754367C2 RU2018119309A RU2018119309A RU2754367C2 RU 2754367 C2 RU2754367 C2 RU 2754367C2 RU 2018119309 A RU2018119309 A RU 2018119309A RU 2018119309 A RU2018119309 A RU 2018119309A RU 2754367 C2 RU2754367 C2 RU 2754367C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- strain
- strains
- faecalibacterium prausnitzii
- butyrate
- desulfovibrio piger
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 241000605980 Faecalibacterium prausnitzii Species 0.000 title claims description 127
- 241000604463 Desulfovibrio piger Species 0.000 title claims description 83
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 6
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 title 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 82
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 73
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 40
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 25
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 24
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 30
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 21
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 claims description 19
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 claims description 15
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 claims description 15
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 14
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 claims description 14
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 13
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 12
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 31
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 30
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 30
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 26
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 15
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 13
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 8
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000962919 Faecalibacterium prausnitzii A2-165 Species 0.000 description 7
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 6
- 241001608234 Faecalibacterium Species 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 6
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 6
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 6
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 5
- 108010040467 CRISPR-Associated Proteins Proteins 0.000 description 5
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 238000009343 monoculture Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 5
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058756 ATP phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 4
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 4
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 4
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108030001670 (2E,6E)-farnesyl diphosphate synthases Proteins 0.000 description 2
- 108030003618 3,4-dihydroxy-2-butanone-4-phosphate synthases Proteins 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108030006956 5-amino-6-(5-phosphoribosylamino)uracil reductases Proteins 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010025544 Bleomycin hydrolase Proteins 0.000 description 2
- MYXHAIDAGANPNM-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)O.C(C(O)C)(=O)O.C(=O)O.C(C)(=O)O Chemical compound C(CCC)(=O)O.C(C(O)C)(=O)O.C(=O)O.C(C)(=O)O MYXHAIDAGANPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010075016 Ceruloplasmin Proteins 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- 108010018888 Choline kinase Proteins 0.000 description 2
- 102100031065 Choline kinase alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010071536 Citrate (Si)-synthase Proteins 0.000 description 2
- 102100037021 Citrate synthase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000605716 Desulfovibrio Species 0.000 description 2
- 108030003318 Diaminohydroxyphosphoribosylaminopyrimidine deaminases Proteins 0.000 description 2
- 108010006731 Dimethylallyltranstransferase Proteins 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108030000889 Galactoside O-acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102100023903 Glycerol kinase Human genes 0.000 description 2
- 108700016170 Glycerol kinases Proteins 0.000 description 2
- 108010043428 Glycine hydroxymethyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 108010003774 Histidinol-phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108010020748 Imidazole glycerol-phosphate synthase Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108030000637 Maltose O-acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 108010090665 Mannosyl-Glycoprotein Endo-beta-N-Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- 102100030397 N-acetylmuramoyl-L-alanine amidase Human genes 0.000 description 2
- 102000006746 NADH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010086428 NADH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 108010026867 Oligo-1,6-Glucosidase Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010086211 Riboflavin synthase Proteins 0.000 description 2
- 102100038013 Ribonucleoside-diphosphate reductase subunit M2 B Human genes 0.000 description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020000005 Sucrose phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 108010050162 Undecaprenyl-phosphate galactose phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- -1 kits Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 108010071005 peptidase E Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 108010085336 phosphoribosyl-AMP cyclohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 108010047199 superoxide reductase Proteins 0.000 description 2
- 108010090240 tRNA (5-methylaminomethyl-2-thiouridylate)-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical group C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- WBWUIYCIVXDWHM-WNQIDUERSA-N 2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O WBWUIYCIVXDWHM-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- HYPYXGZDOYTYDR-HAJWAVTHSA-N 2-methyl-3-[(2e,6e,10e,14e)-3,7,11,15,19-pentamethylicosa-2,6,10,14,18-pentaenyl]naphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 HYPYXGZDOYTYDR-HAJWAVTHSA-N 0.000 description 1
- 108010030844 2-methylcitrate synthase Proteins 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 4-Thiouridine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 4-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 108010068996 6,7-dimethyl-8-ribityllumazine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030001835 All-trans-octaprenyl-diphosphate synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100026277 Alpha-galactosidase A Human genes 0.000 description 1
- 108050007599 Anti-sigma factor Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 101710185369 Beta-glucoside operon antiterminator Proteins 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 108010029692 Bisphosphoglycerate mutase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 101710142810 CRISPR-associated helicase Cas3 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710179559 Carboxypeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010078853 Choline-Phosphate Cytidylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710164918 Choline-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101001017206 Coxiella burnetii (strain RSA 493 / Nine Mile phase I) Histone-like protein Hq1 Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- 102000016559 DNA Primase Human genes 0.000 description 1
- 108010092681 DNA Primase Proteins 0.000 description 1
- 108010044289 DNA Restriction-Modification Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000006465 DNA Restriction-Modification Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000133 DNA helicases Proteins 0.000 description 1
- 102000003844 DNA helicases Human genes 0.000 description 1
- 101710082494 DNA protection during starvation protein Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 108050005487 DNA-binding protein Dps Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 102000013444 Diacylglycerol Cholinephosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010051225 Diacylglycerol cholinephosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000019330 Dimethylallyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 102000005454 Dimethylallyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108091070646 DinG family Proteins 0.000 description 1
- 206010052805 Drug tolerance decreased Diseases 0.000 description 1
- 102100021160 Dual specificity protein phosphatase 9 Human genes 0.000 description 1
- 101000953091 Enterobacteria phage P4 Uncharacterized protein ORF88 Proteins 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102100035111 Farnesyl pyrophosphate synthase Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000698 Formate Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010023555 GTP Cyclohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000036509 GTP Cyclohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 101710175704 Glycine betaine transporter OpuD Proteins 0.000 description 1
- 102000002667 Glycine hydroxymethyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101100448299 Homo sapiens GPHN gene Proteins 0.000 description 1
- 101000664418 Homo sapiens Secreted Ly-6/uPAR-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710177984 Isocitrate dehydrogenase [NADP] Proteins 0.000 description 1
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 101710113120 L-asparaginase 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710202008 Membrane protein insertase YidC Proteins 0.000 description 1
- 102100022450 Mitochondrial tRNA-specific 2-thiouridylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 101100284914 Mus musculus Higd1c gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 101710119106 N-acetylneuraminate transporter Proteins 0.000 description 1
- SVJMJKHEVAVYOT-JTEMNFJHSA-N N=CC1=C(N)NC(C(=O)N(C2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)P(O)(O)=O)=N1 Chemical compound N=CC1=C(N)NC(C(=O)N(C2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)P(O)(O)=O)=N1 SVJMJKHEVAVYOT-JTEMNFJHSA-N 0.000 description 1
- 102100023897 NADPH-cytochrome P450 reductase Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000089925 Oribacterium Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710161014 Pectin degradation protein KdgF Proteins 0.000 description 1
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010090127 Periplasmic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710105361 Phosphoglucomutase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030999 Phosphoglucomutase-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000011025 Phosphoglycerate Mutase Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108050005751 Portal proteins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108030003943 Protein-disulfide reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108091008109 Pseudogenes Proteins 0.000 description 1
- 102000057361 Pseudogenes Human genes 0.000 description 1
- 101710113948 Putative esterase Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710088839 Replication initiation protein Proteins 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001027 Ribosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000605947 Roseburia Species 0.000 description 1
- 108091006911 SLC37A1 Proteins 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102100038583 Secreted Ly-6/uPAR-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000019394 Serine hydroxymethyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010067723 Skin plaque Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 102100027918 Sucrase-isomaltase, intestinal Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710166729 Tail fiber protein Proteins 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710195755 Toxin RelE Proteins 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 101710091363 UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase Proteins 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- FAWKGBKLRHURSZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O.CC(O)C(O)=O FAWKGBKLRHURSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 108010081577 aldehyde dehydrogenase (NAD(P)+) Proteins 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000037358 bacterial metabolism Effects 0.000 description 1
- 108010027375 bacterioferritin Proteins 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 108010048610 cellobiose phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 108010032220 cyclomaltodextrinase Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 108010090279 galactose permease Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007540 host microbe interaction Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010060845 lactose permease Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000008986 metabolic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101150071637 mre11 gene Proteins 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108010082741 nucleoredoxin Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 108010045638 octaprenyl pyrophosphate synthetase Proteins 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- 101150010682 rad50 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000013337 sub-cultivation Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 101710153833 tRNA-specific 2-thiouridylase MnmA Proteins 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150117636 vapB gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019143 vitamin K2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011728 vitamin K2 Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003820 β-cell dysfunction Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Mycology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
Предложенная группа изобретений относится к биотехнологии. Предложено применение бактерий штаммаFaecalibacterium prausnitziiи бактериального штаммаDesulfovibrio pigerдля лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом бактерийFaecalibacterium prausnitzii,применение штаммаDesulfovibrio pigerпри лечении или предупреждении заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями бутирата, где указанный штаммDesulfovibrio pigerимеет одну или несколько из характеристик из: (i) продуцирования ацетата, (ii) потребления лактата и (iii) наличия способности быть акцептором электронов и где указанный штаммDesulfovibrio pigerповышает продукцию бутирата в желудочно-кишечном тракте посредством синергетического действия штаммовDesulfovibrio pigerиFaecalibacterium prausnitzii, композиция для лечения предупреждения заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями бутирата, или заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом бактерийFaecalibacterium prausnitzii, включающая штаммFaecalibacterium prausnitziiи бактериальный штаммDesulfovibrio pigerи набор, содержащийFaecalibacterium prausnitziiиDesulfovibrio piger, Группа изобретений позволяет повысить рост и колонизацию бактерий штаммаFaecalibacterium prausnitzii.6 н. и 15 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 8 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится вообще к медицине. Конкретнее, изобретение относится к применению синергетических пробиотических бактерий как интервенции в интересах здоровья. Изобретение относится к способу, который поддерживает рост и колонизацию в организме человека штамма вида Faecalibacterium prausnitzii.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
По оценкам, в организме взрослого человека микробные клетки численно превосходят человеческие клетки порядка десять к одному. Однако эти сообщества остаются в большей степени неисследованными, причем совсем неизвестно их влияние на развитие, физиологию, иммунитет, питание и здоровье человека.
Традиционная микробиология сосредоточена на исследовании отдельных видов как изолированных звеньев. Однако многие, если не большинство, никогда не были успешно выделены в виде жизнеспособных образцов для анализа, поскольку, возможно, их рост зависит от специфической микросреды, которая не воспроизведена экспериментально. Из видов, которые выделены, анализы организации генома, картин экспрессии генов и физиология обмена веществ редко распространяются до межвидовых взаимоотношений или взаимоотношений микроб-хозяин. Успехи в технологиях секвенирования ДНК создали новое поле исследования, названное метагеномикой, создавая возможность всесторонней проверки сообществ микроорганизмов, даже состоящих из некультивируемых организмов. Вместо проверки геномов отдельных бактериальных штаммов, которые культивированы в лаборатории, метагеномный подход допускает анализ генетического материала, полученного от полных сообществ микроорганизмов, собранных из природной среды. Например, микробиом кишки дополняет наш собственный геном с метаболическими функциями, что влияет на обмен веществ человека и таким образом может играть важную роль в здоровом состоянии и при заболевании.
Полагают, что изменение этих бактерий в кишечнике играет роль во многих хронических и дегенеративных заболеваниях. Имеется растущая масса доказательств, которая подкрепляет и поясняет то, что называют «теорией дисбиоза».
Термин «дисбиоз» изначально придумал Нобелевский лауреат Илья Мечников для описания изменившихся патогенных бактерий в кишечнике. Дисбиоз иногда определяют как «качественные и количественные изменения в микрофлоре кишечника, ее метаболической активности и локальном распределении». Таким образом, дисбиоз является состоянием, обычно ассоциированным с микробным разнообразием, при котором микробиота вызывает вредные действия через, например,
- качественные и количественные изменения в самой микрофлоре кишечника;
- изменения в ее метаболической активности и
- изменения в ее локальном распределении.
Гипотеза дисбиоза устанавливает, что современное питание и образ жизни, а также применение антибиотиков и различных антимикробных средств в окружающей среде ведет к нарушению нормальной кишечной микробиоты. Эти факторы приводят к изменениям в бактериальном метаболизме, а также чрезмерному росту потенциально патогенных микроорганизмов. Теперь полагают, что измененная микробиота играет роль при некоторых болезненных состояниях, включая расстройства, подобные синдрому раздраженной толстой кишки (IBS), воспалительному заболеванию кишечника (IBD), подагре, паучиту, хронической болезни почек, псориазу, немощи и различным заболеваниям обмена веществ, включая ожирение и диабет типа 2.
Диабет типа 2 (T2D) является метаболическим нарушением, характеризующимся гипергликемией и недостатками в секреции и действии инсулина. T2D распространяется по всему миру, и по оценке в 2030 году им будут поражены 350 миллионов человек. Это хроническое заболевание ассоциируется со многими метаболическими и сердечнососудистыми сопутствующими патологиями и повышенной смертностью от сердечнососудистых осложнений. Равно тревожит факт, что примерно половина пациентов с T2D является вновь зарегистрированными, и многие из них имеют сердечнососудистые осложнения на момент установления диагноза. Задолго до развития диабета могут появиться ухудшенная переносимость глюкозы (IGT) и другие метаболические нарушения. Так как фармакологические средства и вмешательства в образ жизни могут ослабить или отсрочить диабет, особенно у субъектов с IGT, раннее обнаружение индивидуумов с опасностью T2D является важным для предупреждения и снижения расходов на медицинское обслуживание.
T2D является результатом комплексных взаимодействий генов с окружающей средой, и идентифицировано несколько факторов риска, включая возраст, семейный анамнез, питание, малоподвижный образ жизни и ожирение. Вновь добавленные факторы, ассоциированные с составом микробиоты, включая присутствие бактерий конкретных родов и видов в желудочно-кишечном тракте человека, одни или в комбинации с другими показателями, такими как индекс массы тела (BMI), отношение талии к бедрам (WHR), окружность талии (WC) и специфические маркеры, можно использовать для более точного предсказания того, имеется ли у индивидуума опасность развития диабета типа 2. Также можно использовать информацию, относящуюся к специфическим изменениям состава микробиоты для формулирования опций вмешательства для коррекции специфического дисбиоза с использованием некоторых пробиотических продуктов.
Микробиота кишечника представляется как фактор окружающей среды, который влияет на обмен веществ в организме и чувствительность к инсулину и, как также обнаружено, изменяется при ожирении. Однако соотношение между микробиотой кишечника и T2D до недавнего времени в больших группах не исследовалось, например, в исследовании Karlsson et al. (Nature, June 6, 2013). Кроме того, лишь недавно некоторые маркеры микробиоты кишечника ассоциируются с T2D, например, в метагеномном исследовании больных диабетом в Китае, опубликованном Qin et al. (Nature, Sep 26, 2012).
Во время беременности - обычно примерно на 24 неделе - у многих женщин развивается гестационный диабет (GDM). Из предыдущих историй болезни гестационным диабетом известно, что он представляет собой опасность развития позднее диабета типа 2. Высокие гликемические уровни во время беременности или после родов являются вескими предсказаниями развития диабета у женщин. Относительная гипергликемия типично показывает некоторую степень инсулинорезистентности и дисфункции бета-клеток, которые можно наблюдать у таких женщин даже с нормальной массой тела и переносимостью глюкозы.
Идентификация и лечение женщин с GDM также являются важными для минимизации материнской и неонатальной смертности, преэклампсии и проблем с высокими нагрузками при родах. Многие иммунные и метаболические изменения, происходящие во время нормальной беременности, схожи с изменениями, описанными также при метаболическом синдроме. Микробиота кишечника может, как описано выше, играть роль при различных заболеваниях, ассоциированных с метаболическим синдромом. Исследование Koren et al. (Cell. 2012 August 3), показало, что микробиота кишечника резко изменяется от первого (Т1) до третьего (Т3) триместров.
Воспалительное заболевание кишечника (IBD) вовлекает в хроническое воспаление весь или часть пищеварительного тракта. IBD в первую очередь включает неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. Оба обычно включают тяжелую диарею, боль, усталость и потерю массы. Многочисленные данные обвиняют кишечные бактерии в стадиях инициации и амплификации IBD.
Подагра обычно характеризуется возвратными вспышками артрита с покраснением, болезненностью, раздражением и опуханием сустава. Это ассоциируется с болью, которая типично приходит быстро. Лежащий в основе механизм включает повышенные уровни мочевой кислоты в крови, и диагноз можно подтвердить возможностью увидеть кристаллы в суставной жидкости или тофусе. Причиной подагры является комбинация питания и генетических факторов. В последнее десятилетие подагра становится более обычной, и возрастание в появлении и рецидивах подагры вероятно отражается в демографических факторах. Примечательными среди таких факторов являются возросшая продолжительность жизни и связанные с возрастом сердечнососудистые, метаболические и почечные болезни среди населения; использование лекарственных средств, которые изменяют баланс уратов, как непредусмотренное следствие лечения таких хронических расстройств; и возросшее потребление пищевых продуктов и пищевых добавок, которое вносит вклад в развитие ожирения и сахарного диабета.
Паучит представляет собой воспаление выстилки кармана, который создается хирургически при лечении неспецифического язвенного колита и некоторых других заболеваний. Карман изнутри присоединен к области как раз выше ануса для удержания продуктов выделения перед их выведением. Паучит является наиболее часто наблюдаемым длительным осложнением илеоанального анастомоза (IPAA). Симптомы могут включать диарею, абдоминальную боль и боль в суставах, судороги, лихорадку, повышенное число дефекаций, фекальную утечку в ночное время, недержание кала и сильное ощущение необходимости дефекации. Большинство пациентов с острым паучитом реагируют на начальную терапию антибиотиками, но приблизительно 60 процентов имеют по меньшей мере один рецидив.
Хроническая болезнь почек, иногда также называемая хронической почечной недостаточностью, характеризуется постепенной утратой почечной функции и также определяется как присутствие повреждения почек (обычно определяемое как выделение белка с мочой≥30 мг/сутки или эквивалентное) или пониженная функция почек (определяемая как оцениваемый уровень гломерулярной фильтрации [eGFR] <60 мл/мин/1,73 м2) в течение трех или более месяцев независимо от причины. Когда хроническая болезнь почек достигает стадии развития, в организме могут накапливаться опасные уровни жидкости, электролитов и продуктов жизнедеятельности. Доступное лечение хронической болезни почек фокусируется на замедлении развития повреждения почек. Хроническая болезнь почек может прогрессировать до конечной стадии почечной недостаточности, которая является фатальной без искусственной фильтрации (диализа) или пересадки почки.
Псориаз является обычным хроническим нарушением кожи, которое характеризуется бляшками анормальной кожи. Эти бляшки могут быть красными, зудящими и чешуйчатыми. Псориаз вообще рассматривают как генетическое заболевание, которое запускается факторами внешней среды. Не существует доступного лечения заболевания, но имеются различные обработки, которые могут способствовать регулированию и балансу симптомов.
Немощь является обычным гериатрическим синдромом, который включает повышенную опасность катастрофического ухудшения здоровья и функций у престарелых людей. Не существует золотого стандарта для диагностирования немощи, однако у немощных пациентов часто присутствует повышенный груз симптомов и лекарственной запутанности и пониженная переносимость медицинских вмешательств.
Связь между микробиотой кишечника и энергетическим гомеостазом и воспалением и их роль в патогенезе ожирения все более выясняется. Результаты, полученные на животных моделях, а также на людях, соединяют измененный состав микробиоты с развитием ожирения по нескольким механизмам.
Вид бактерий Faecalibacterium prausnitzii является одним из наиболее распространенных видов в экосистеме кишечника человека и является важным поставщиком различных метаболитов в эпителий кишечника. Низкое или уменьшенное число Faecalibacterium ассоциируется с, например, IBD, подагрой, паучитом, хронической болезнью почек, псориазом, немощью и также T2D и GDM. Некоторые предлагают использовать некоторые источники субстратов, которые промотируют рост полезных бактерий, такие как, например, углерод, так называемые пробиотики, включая инулин, как путь повышения биомассы, например, Faecalibacterium. Одной из возможных проблем такого подхода является то, что, во-первых, в желудочно-кишечном тракте должны присутствовать специфические штаммы Faecalibacterium, во-вторых, пробиотик должен достигать того места, где находятся намеченные штаммы Faecalibacterium, и в-третьих, и это важно, пробиотик также может «кормить» другие бактерии, которые могут быть весьма нежелательными, особенно когда необходимо таргетная интервенция.
Предпочтительным подходом для интервенции должен быть пробиотический продукт, содержащий желательные штаммы, и предпочтительно также на таком пути промотируется их активность и повышается их биомасса в соответствующем месте желудочно-кишечного тракта. Однако бактерии, такие как Faecalibacterium, весьма трудно колонизируются после доставки в кишечник человека. Другим барьером при изоляции и культивировании представителей микробиоты кишечника для разработки новых потенциальных пробиотиков является сложность среды кишечника в смысле различных ниш и обитателей. Также некоторые микробы кишечника перекрестно питаются от других микробов и также могут требовать некоторых факторов роста от хозяина. Предполагается, что настоящее изобретение решит эту проблему.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Предполагается, что все термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, обычно придаваемые им в технике. В целях ясности, некоторые термины также определяются ниже.
Во всем тексте термин «диабет типа 2» (T2D) используется как относящийся к метаболическому расстройству, характеризующемуся гипергликемией, инсульнорезистентностью и относительным ухудшением секреции инсулина.
Термин «метагеномика» относится к применению современных генетических методов для исследования сообществ микробных организмов непосредственно в их естественной окружающей среде в обход необходимости изоляции и лабораторного культивирования отдельных видов.
«Пробиотики» представляют собой живые микроорганизмы, которые, когда вводятся в адекватных количествах, приносят пользу для здоровья хозяина.
«Синергия» представляет собой взаимодействие двух или больше агентов (например, двух или больше различных микроорганизмов), сущностей, факторов или веществ таким образом, что их комбинированное действие - «синергетическое действие» является более сильным, чем сумма их действий по отдельности.
«Симбиозом» является тесная пролонгированная ассоциация между двумя или большим числом различных организмов различных видов, которые могут, но не обязательно, благоприятствовать каждому его члену.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам и продуктам для интервенции в организмы млекопитающих пробиотиков, имеющих в основе некоторые анаэробные бактерии.
Основной целью изобретения является поддержание роста и колонизации у людей штамма вида Faecalibacterium prausnitzii путем использования электронных перекрестных помех и симбиоза между видами бактерий Faecalibacterium prausnitzii и Desulfovibrio piger (или другим штаммом, что также определено в настоящем описании). Симбиоз может привести к синергетическому действию большего продуцирования бутирата, чем одним F. prausnitzii, а также к получению возрастания биомассы или числа Faecalibacterium prausnitzii в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам усиления роста и колонизации (например, в желудочно-кишечном тракте, предпочтительно у людей) бактерий Faecalibacterium prausnitzii.
Другой основной целью изобретения является использование симбиотических штаммов для лечения и предупреждения заболеваний, ассоциированных с пониженным продуцированием бутиратов, или заболеваний, ассоциированных с пониженными или низкими уровнями Faecalibacterium prausnitzii. Таким образом, в одном воплощении настоящее изобретение относится к штамму Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) и/или штамму Desulfovibrio piger (D. piger) для применения в терапии, например, в виде пробиотиков.
Другой целью изобретения является использование штамма D. piger (или другого штамма, описанного в настоящем описании) для лечения и/или предупреждения заболеваний, ассоциированных с пониженным продуцированием бутирата, или заболеваний, ассоциированных с пониженными или низкими уровнями Faecalibacterium prausnitzii. D. piger будет поддерживать эндогенный F. prausnitzii.
В настоящем изобретении можно использовать любой соответствующий штамм Faecalibacterium prausnitzii. Faecalibacterium prausnitzii является анаэробной бактерией, и в частности, соответствующие штаммы Faecalibacterium prausnitzii будут иметь (i) способность продуцировать бутират. Кроме того, соответствующие штаммы Faecalibacterium prausnitzii будут иметь одну или несколько (например, 1 или 2) или предпочтительно все способности, такие как (ii) потребление ацетата, (iii) продуцирование внеклеточных электронов и (iv) продуцирование лактата. В некоторых воплощениях используются штаммы с характеристиками (i), (ii) и (iv). Штаммы со способностью продуцировать лактат (в частности, высокие или существенные уровни лактата), являются особенно предпочтительными. Типично штаммы Faecalibacterium prausnitzii ферментируют глюкозу, что приводит, например, к конверсии глюкозы в лактат и бутират.
Даже хотя в настоящем изобретении можно использовать любой соответствующий штамм Faecalibacterium prausnitzii, авторы изобретения идентифицировали некоторые уникальные функции при сравнении различных штаммов Faecalibacterium prausnitzii. Штаммы с наличием фермента L-лактатдегидрогеназы (или штаммы, содержащие ген L-лактатдегидрогеназы, который в свою очередь приводит к продуцированию или экспрессии активного фермента) обеспечивают бактерии с более хорошими свойствами для продуцирования лактата и являются более предпочтительными, так как это является более благоприятным для штамма D. Piger в их синергитическом соотношении. Примеры генов L-лактатдегидрогеназы или ферментов определяются как ЕС 1.1.1.27 гены/ферменты.
Особенно предпочтительный штамм Faecalibacterium prausnitzii для использования в настоящем изобретении обозначен в настоящем описании как штамм Faecalibacterium prausnitzii FBT-22, и депонирован по Будапештскому соглашению в DSMZ (DSMZ Института Лейбница - Немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур, Inhoffenstr., 7B, D-38124 Braunschweig, Германия) 20 октября 2015 и получил инвентарный номер DSM 32186. Этот отдельный штамм имеет L-лактатдегидрогеназу и показывает более высокое продуцирование лактата по сравнению с другими штаммами Faecalibacterium prausnitzii. Чем больше лактата обеспечивается во время роста, тем больше субстрата для D. piger, и следовательно поддерживается их взаимодействие.
Этот штамм, например, изолированный штамм, и его применение в терапии, например, в качестве пробиотика, например, для лечения заболеваний, описанных в настоящем описании в других местах, составляет еще один другой аспект изобретения.
Другим предпочтительным штаммом Faecalibacterium prausnitzii для использования в настоящем изобретении является штамм, обозначенный А2-165, который доступен от DSMZ (DSMZ Института Лейбница - Немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур, Inhoffenstr., 7B, D-38124 Braunschweig, Германия) и имеет инвентарный номер DSM 1767.
Подобным образом для компонента штамма Desulfovibrio piger предусмотрено, что можно использовать любой соответствующий штамм Desulfovibrio piger. Desulfovibrio piger является анаэробной бактерией и, в частности, соответствующий штамм Desulfovibrio piger будет иметь одну или несколько (например, 1 или 2) или предпочтительно все характеристики, представляющие собой (i) продуцирование ацетата, (ii) потребление лактата и (iii) наличие способности быть акцептором электронов (например, восстанавливать дополнительно сульфат до сульфида). В некоторых воплощениях используются штаммы с характеристиками (i) и (ii). Такие штаммы вообще могут превращать лактат в ацетат. Так как такие определенные характеристики Desulfovibrio piger важны для симбиоза с бактериями Faecalibacterium prausnitzii, предусматривается, что любой другой вид бактерий (т.е., альтернативные штаммы), которые имеют такие характеристики, также можно использовать в настоящем изобретении. Особенно предпочтительный штамм Desulfovibrio piger для использования в настоящем изобретении обозначен в настоящем описании как штамм Desulfovibrio piger FBT-23 и депонирован по Будапештскому соглашению в (DSMZ Института Лейбница - Немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур, Inhoffenstr., 7B, D-38124 Braunschweig, Германия) 20 октября 2015, и получил инвентарный номер DSM 32187.
Этот штамм, например, изолированный штамм, и его применение в терапии, например, в качестве пробиотика, например, для лечения заболеваний, описанных в настоящем описании в другом месте, составляет еще один другой аспект изобретения.
Предпочтительно штаммы Faecalibacterium prausnitzii и Desulfovibrio piger (или альтернативные) используют вместе как комбинированную терапию.
Предпочтительно штаммы для использования в настоящем изобретении являются изолированными штаммами, например, штаммами, которые выделены из организма человека или животного. Такие штаммы отделены таким образом от других штаммов микроорганизмов или других примесей из организма человека или животного, из которого их выделили, например, являются чистыми культурами, за исключением того, когда два или больше изолированных штаммов смешаны или объединены для использования в настоящем изобретении.
Когда два штамма взаимодействуют (например, штаммы Faecalibacterium prausnitzii и Desulfovibrio piger, описанные выше), например, культивируются совместно (сокультивируются) или вводятся вместе или иначе приходят в контакт друг с другом, тогда продуцирование бутирата возрастает, когда присутствуют оба штамма, по сравнению с продуцированием бутирата одним штаммом Faecalibacterium prausnitzii. Предпочтительно эффект возрастания продуцирования бутирата является синергетическим действием. При необходимости для продуцирования бутирата можно выбрать условия или среду, в которых происходит взаимодействие или контакт между двумя штаммами, используемыми в изобретении.
Таким образом, еще одно воплощение изобретения относится к композиции или продукту, включающим штаммы Faecalibacterium prausnitzii и Desulfovibrio piger (или альтернтивные), определенные в настоящем описании, или по отдельности или в комбинации. Предпочтительными комбинациями бактерий являются комбинации, которые дают появление синергетического действия на продуцирование бутирата, когда штаммы действуют совместно друг с другом. Такое взаимодействие является формой симбиоза.
Как изложено в общих чертах выше, штаммы и их комбинации, описанные в настоящем описании, имеют терапевтическую применимость и могут использоваться при лечении или предупреждении любого заболевания, при котором будет благоприятным повышенное продуцирование бутирата, или любого заболевания, при котором будет благоприятным возрастание числа или колонизации бактерий Faecalibacterium prausnitzii. Соответствующие заболевания таким образом включают любое заболевание, ассоциированное с пониженными уровнями бутирата, например, пониженным продуцированием бутирата (или истощением или утратой бутирата), вызванным, например, уменьшением или истощением микроорганизмов, которые продуцируют бутират, например, заболевание, ассоциированное с пониженным или низким числом или уменьшившимися количествами бактерий Faecalibacterium prausnitzii, или вызванное, например, уменьшением продуцирования бутирата микроорганизмами, которые продуцируют бутират. С другой стороны, штаммы и их комбинации, описанные в настоящем описании, можно использовать при лечении или предупреждении любого заболевания, ассоциированного с уменьшением или истощением микроорганизмов, которые продуцируют бутират, например, заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом или уменьшившимися количествами бактерий Faecalibacterium prausnitzii. Эти заболевания типично являются заболеваниями желудочно-кишечного (GI) тракта.
Обращение к пониженным уровням, пониженному продуцированию или истощению или низким уровням или низким числам и т.д. будет легко понято и определено специалистом, например, путем сравнения с уровнями, найденными в соответствующем контроле, например, у здорового пациента. Таким образом, такие уровни или числа и т.д. можно рассматривать как ниже нормальных или субнормальные или анормальные или иначе, менее распространенные, чем нормальные. Предпочтительно такие уменьшения (и конечно другие уменьшения или снижения или отрицательные действия, упоминаемые в настоящем описании в другом месте) являются измеримыми уменьшениями, предпочтительно, они являются значимыми уменьшениями, предпочтительно клинически значимыми или статистически значимыми уменьшениями, например, со значением вероятности≤0,05 при сравнении с соответствующим контрольным уровнем или значением.
Действительно, когда в настоящем описании описываются значимые изменения, предпочтительно, чтобы такие изменения являлись статистически значимыми изменениями, например, со значением вероятности≤0,05 при сравнении с соответствующим контрольным уровнем или значением.
Примеры заболеваний описаны в настоящем описании еще и в другом месте и включают T2D, GDM, ожирение, подагру, паучит, хроническую болезнь почек, псориаз, немощь, IBD, IBS, абдоминальную боль, ассоциированную с IBS, и констипацию (или заболевания, ассоциированные с констипацией). Предпочтительными для лечения заболеваниями являются T2D или GDM. Другим предпочтительным заболеванием или состоянием для лечения является дисбиоз.
Таким образом, при альтернативном взгляде, настоящее изобретение относится к терапевтическим методам лечения или предупреждения T2D, GDM, ожирения, подагры, паучита, хронической болезни почек, псориаза, немощи, IBD, IBS, абдоминальной боли, ассоциированной с IBS, или констипации (или заболеваний, ассоциированных с констипацией), или лечения или предупреждения других заболеваний или состояний, описанных в настоящем описании (например, дисбиоза), или лечения или предупреждения болезней обмена веществ, включающим введение пробиотических штаммов, описанных в настоящем описании.
Во всех воплощениях, описанных в настоящем описании, термин «заболевание, ассоциированное с» также может соответствовать «заболеванию, характеризующемуся».
Симбиотические и предпочтительно синергетические действия двух штаммов друг на друга приводят к повышенному продуцированию бутирата и усиленному росту и колонизации бактерий Faecalibacterium prausnitzii в GI тракте, посредством чего ослабляется и лечится заболевание. Предпочтительно штаммы отбирают таким образом, что общее продуцирование бутирата обоими штаммами, когда они присутствуют вместе (например, в сокультуре, или когда вводятся вместе), больше, чем продуцирование бутирата, наблюдаемое с одними бактериями Faecalibacterium prausnitzii, и является предпочтительно синергетическим, т.е., общее продуцирование бутирата обоими штаммами большее (повышенное), предпочтительно значимо большее (повышенное), чем сумма отдельных уровней продуцирования бутирата.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к штамму Faecalibacterium prausnitzii, описанному в настоящем описании, и штамму Desulfovibrio piger (или альтернативному штамму), описанному в настоящем описании, для применения в терапии путем комбинированного, последовательного или отдельного введения.
Изобретение также относится к продукту или композиции, включающим штамм Faecalibacterium prausnitzii и штамм Desulfovibrio piger (или альтернативный штамм), описанные в настоящем описании, как комбинированному препарату для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечении или предупреждении заболеваний, определенных в настоящем описании в другом месте.
Таким образом, настоящее изобретение относится к штамму Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) и штамму Desulfovibrio piger (D. piger) (или альтернативному штамму), описанным в настоящем описании, для применения при изготовлении лекарственного средства или композиции для лечения заболеваний, описанных в настоящем описании, например, заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями продуцирования бутирата в GI тракте (например, из-за уменьшения или истощения микроорганизмов, которые продуцируют бутират, например, заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом или обедненной массой бактерий Faecalibacterium prausnitzii, или снижением продуцирования бутирата микроорганизмами, которые продуцируют бутират, или других заболеваний, описанных в настоящем описании в другом месте.
При альтернативном взгляде, настоящее изобретение относится к штамму Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) и штамму Desulfovibrio piger (D. piger) (или альтернативному штамму), описанным в настоящем описании, для применения при изготовлении лекарственного средства или композиции для лечения заболеваний, описанных в настоящем описании, например, заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями продуцирования бутирата в GI тракте (например, из-за уменьшения или истощения микроорганизмов, которые продуцируют бутират, например, заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом или обедненной массой бактерий Faecalibacterium prausnitzii, или снижением продуцирования бутирата микроорганизмами, которые продуцируют бутират, или других заболеваний, описанных в настоящем описании в другом месте.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению продуктов, штаммов или композиций, описанных в настоящем описании, при изготовлении лекарственного средства или композиции для применения при лечении или предупреждении заболеваний, описанных в настоящем описании.
При альтернативном взгляде, настоящее изобретение относится к способу лечения у пациента заболевания, описанного в настоящем описании, например, заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями продуцирования бутирата в GI тракте (например, из-за уменьшения или истощения микроорганизмов, которые продуцируют бутират, например, заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом или обедненной массой бактерий Faecalibacterium prausnitzii, или снижением продуцирования бутирата микроорганизмами, которые продуцируют бутират), или других заболеваний, описанных в настоящем описании в другом месте, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества штамма Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) и штамма Desulfovibrio piger (D. piger) (или альтернативного штамма).
Введение пробиотических штаммов в указанных способах лечения и применениях по изобретению (или в любых других способах лечения или терапевтических применениях, описанных в настоящем описании) субъектам, нуждающимся в лечении, осуществляют в фармацевтически или физиологически эффективных количествах. Таким образом, указанные способы и применения могут включать дополнительную стадию идентификации субъекта, нуждающегося в лечении.
Во всех воплощениях, описанных в настоящем описании, предпочтительными для лечения заболеваниями являются T2D или GDM. Предпочтительными штаммами для применения в терапии или при лечении заболеваний, описанных в настоящем описании, и в частности T2D или GDM, являются штамм Faecalibacterium prausnitzii DSM 32186 и штамм Desulfovibrio piger DSM 32187, которые также можно использовать в комбинации. Другим предпочтительным штаммом Faecalibacterium prausnitzii является штамм А2-165 (DSM 17677).
Как указано выше, еще один аспект изобретения относится к штамму D. piger (или альтернативному штамму, как описано выше) для применения при лечении или предупреждении заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями бутирата, или заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом бактерий Faecalibacterium prausnitzii.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к штамму D. piger (или альтернативному штамму, как описано выше) для применения при изготовлении лекарственного средства или композиции для лечения заболеваний, описанных в настоящем описании.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения у пациента заболевания, описанного в настоящем описании, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества штамма Desulfovibrio piger (или альтернативного штамма, как описано выше).
Предпочтительные воплощения для указанных способов и применений, например, предпочтительных штаммов Desulfovibrio piger (или альтернативных штаммов), и предпочтительных заболеваний описаны в настоящем описании еще в другом месте. В таких воплощениях введение D. piger будет усиливать или повышать (например, повышать биомассу или число или повышать иначе рост или колонизацию, как описано в настоящем описании еще в другом месте) эндогенные F. prausnitzii у пациента или субъекта, например, в желудочно-кишечном тракте пациента или субъекта.
Другие цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны для читателя, и предполагается, что эти цели и преимущества входят в объем настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1
Фигура 1 показывает ферментативный путь, используемый микробиотой кишечника в кишечнике человека.
Фигура 2
Фигура 2 показывает симбиоз между F. prausnitzii и Desulfovibrio piger.
Фигура 3
Фигура 3 показывает сравнительные профили изолята FBT-22 и типичного штамма А2-165 F. prausnitzii в физиологически релевантной среде для выращивания из сердечно-мозговой вытяжки (LYBHI), по оси y мM.
Фигура 4
Фигура 4 показывает метаболические профили монокультуры типичного штамма А2-165 F. prausnitzii и совместной культуры с D. piger в среде для выращивания LYBHI, по оси y мM.
Фигура 5
Фигура 5 показывает метаболические профили монокультуры изолята FBT-22 F. prausnitzii и совместной культуры с D. piger в среде для выращивания LYBHI, по оси y мM.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ И
ЕГО ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВОПЛОЩЕНИЯ
Как указано выше, описанное изобретение относится к способам и продуктам, основанным на некоторых анаэробных бактериях, для пробиотических интервенций в организмы млекопитающих.
Можно увидеть, что в предпочтительных воплощениях изобретения вводят комбинацию или смесь пробиотических бактерий (комбинированная терапия). Такие смеси или композиции пробиотических бактерий можно вводить вместе в единой (одной и той же) композиции или вводить раздельно (например, в различных продуктах или композициях). Если их вводят раздельно, тогда такое введение может быть последовательным или одновременным. Однако раздельное введение образует часть одной и той же терапевтической схемы или способа.
В воплощениях, где введение двух штаммов раздельное или последовательное, предпочтительно, чтобы введение осуществлялось одно за другим в разумной временной рамке. Например, раздельное введение предпочтительно осуществляют одно за другим в пределах часов (например, одного часа) или минут (например, в пределах 15 или 30 минут), наиболее предпочтительно в настолько короткой временной рамке, насколько возможно (включая одновременное или эффективно одновременное введение). Предпочтительно два штамма пробиотических бактерий вводят совместно в единой композиции.
В воплощениях, в которых в смеси в единой композиции используют более одного штамма пробиотических бактерий, или используют более одного штамма пробиотических бактерий, но вводят их раздельно, можно использовать любое соответствующее отношение бактерий при условии, что пробиотическая функция штаммов (например, повышенное продуцирование бутирата и предпочтительно синергетическое действие на продуцирование бутирата) сохраняется до полезной степени. Такие отношения может легко определить специалист в данной области техники. Например, такую комбинацию двух штаммов (например, F. Prausnitzii: D. piger (или альтернативный штамм)) можно использовать при отношении 1:10, 1:5, 1:1, 5:1 или 10:1 или где-нибудь между этими предельными значениями, например, 1:1. Такие отношения также можно использовать в продуктах, наборах, композициях и т.д. по изобретению, как описано в настоящем описании в другом месте.
Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинированным терапиям с использованием по меньшей мере двух щтаммов пробиотических бактерий, предпочтительно, в которых штаммы имеют симбиотическое и предпочтительнее синергетическое действие друг на друга, в частности, в смысле повышенного продуцирования бутирата.
Такое синергетическое действие (или фактически усиленное действие) можно легко измерить in vitro для того, чтобы отобрать соответствующие комбинации бактерий, например, измеряя уровни продуцирования бутирата каждым одним отдельным штаммом с помощью соответствующего анализа и затем оценивая, является ли продуцирование бутирата штаммами в комбинации (например, при совместном культивировании или иной возможности взаимодействовать друг с другом) более высоким, и предпочтительно значимо более высоким, чем сумма уровней продуцирования бутирата отдельными штаммами. Простое возрастание (предпочтительно значимое возрастание) продуцирования бутирата также можно измерить таким путем. Соответствующие анализы можно выполнить в анаэробных условиях. Примеры соответствующих методов описаны в примерах.
В терапевтических методах и применениях, описанных в настоящем описании, штаммы вводят в соответствующих дозах, препаратах и т.д. таких, что продуцирование бутирата в GI тракте млекопитающего возрастает. Кроме того, предпочтительно повышается число бактерий Faecalibacterium prausnitzii (например, повышается биомасса Faecalibacterium prausnitzii) или улучшается рост и колонизация бактерий Faecalibacterium prausnitzii в GI тракте.
Предпочтительно такие возрастания (и фактические другие возрастания, улучшения или положительные действия, упомянутые в других местах в настоящем описании) являются измеримыми возрастаниями и т.д. (в соответствующем случае), предпочтительнее они являются значимыми возрастаниями, предпочтительно клинически значимыми или статистически значимыми возрастаниями, например, со значением вероятности≤0,05 при сравнении с соответствующим контрольным уровнем или значением (например, при сравнении с субъектом без лечения или получавшим плацебо или при сравнении со здоровым или нормальным субъектом, или с тем же субъектом до лечения).
Способы и применения по настоящему изобретению подходят для предупреждения заболеваний, а также для лечения заболеваний. Таким образом, профилактическое лечение также охватывается изобретением. По этой причине в способах и применениях по настоящему изобретению лечение также включает профилактику или предупреждение в соответствующем случае.
Способы и применения по изобретению можно осуществить для любого млекопитающего (пациента или субъекта), например, людей или любого скота, домашнего или лабораторного животного. Конкретные примеры включают мышей, крыс, свиней, кошек, собак, овец, кроликов, коров и обезьян. Однако предпочтительным млекопитающим является человек.
В другом аспекте изобретение относится к наборам или фармацевтической упаковке. Таким образом, настоящее изобретение относится к набору или фармацевтической упаковке, включающим (или состоящим из)
(i) штамм Faecalibacterium prausnitzii, определенный в настоящем описании, и
(ii) штамм Desulfovibrio piger (или альтернативнй штамм), определенный в настоящем описании,
или набору или фармацевтической упаковке, включающим (или состоящим из)
штамм Desulfovibrio piger (или альтернативнй штамм), определенный в настоящем описании, например, для усиленного роста эндогенных F. prausnitzii, как описано в настоящем описании в другом месте.
Как описано в настоящем описании в другом месте, два штамма, образующие отдельные компоненты набора, можно вводить в виде отдельных компонентов или можно объединить вместе перед введением. В альтернативных воплощениях набора два штамма могут быть предоставлены вместе в виде единого компонента набора или упаковки. Предпочтительно такие наборы или упаковки предназначены для применения в способах и применениях по настоящему изобретению, например, для применения при лечении заболеваний, определенных в настоящем описании. Набор или упаковка также необязательно включает инструкции по введению компонентов или инструкции по использованию набора или упаковки.
В более ранних исследованиях показано, что бактериальные изменения, наблюдаемые при диабете типа 2 (T2D), влияют не на общий состав микробиоты, а на распространенность ограниченного числа видов. Конкретно существует сокращение бактерий, продуцирующих эфир короткоцепной жирной кислоты бутират, и такое истощение продуцирующих бутират бактерий также снижает уровни вторичных желчных кислот. Оказывается, что это справедливо также при заболевании гестационном диабете (GDM) и других связанных с метаболизмом заболеваниях. Сообщается, что Faecalibacterium, которая является продуцентом бутирата с противовоспалительным действием, также истощенная при воспалительном заболевании кишечника, в среднем менее распространена у беременных женщин с GDM на третьем триместре (Т3).
На основании своих исследований на здоровых людях и людях с заболеваниями с использованием метагеномного анализа авторы изобретения выделили несколько штаммов Faecalibacterium prausnitzii из человеческих фекалий и отобрали наиболее обещающие штаммы как потенциальные пробиотические штаммы для дальнейшей разработки. На основании таких исследований в настоящем описании в другом месте описаны соответствующие штаммы Faecalibacterium prausnitzii для использования в настоящем изобретении. Предпочтительным штаммом является FBT-22 (DSM 32186). Этот отдельный штамм имеет ген L-лактатдегидрогеназы и показывает более высокое продуцирование лактата по сравнению с другими штаммами Faecalibacterium prausnitzii. Действительно, как упоминалось в настоящем описании в другом месте, штаммы со способностью продуцировать лактат (в частности, высокие или значимые уровни лактата) являются особенно предпочтительными. Примерами соответствующих уровней продуцирования лактата штаммами для использования в изобретении являются уровни, которые являются достаточными для наличия биологического действия, например, положительного действия на рост D. рiger при совместном культивировании. Примерами уровней являются уровни по меньшей мере в 10 мM, 20 мM, 30 мM, 40 мM, 50 мM или 60 мM, например, когда штаммы культивируют в соответствующей среде для выращивания, например, PGM или LYBHI, как описано в примерах. Примерами высоких уровней продуцирования лактата являются уровни по меньшей мере в 35 мM, 40 мM, 45 мM, 50 мM, 55 мM или 60 мM, например, когда штаммы культивируют в соответствующей среде для выращивания, например, PGM или LYBHI, как описано в примерах. Штаммы, которые содержат ген L-лактатдегидрогеназы (или экспрессируют активный фермент L-лактатдегидрогеназу), являются особенно предпочтительными.
Как упоминалось в настоящем описании в другом месте, штаммы Faecalibacterium prausnitzii со способностью продуцировать бутират, являются особенно предпочтительными. Примеры соответствующих уровней продуцирования бутирата штаммами для использования в изобретении являются уровни, которые являются достаточными для наличия биологического действия, например, положительного действия на T2D или другие заболевания, описанные в настоящем описании. Примерами уровней являются уровни по меньшей мере в 3 мM, 5 мM, 7 мM, 10 мM или 15 мM, или до 10 мM или 15 мM, например, когда штаммы культивируют в соответствующей среде для выращивания, например, PGM или LYBHI, как описано в примерах. Предпочтительно, согласно настоящему изобретению, уровень продуцирования бутирата повышается, предпочтительно значимо повышается, когда штамм Faecalibacterium prausnitzii присутствует в комбинации со штаммом D. piger (или альтернативными штаммами), по сравнению с продуцированием бутирата одними Faecalibacterium prausnitzii. Предпочтительно наблюдается синергетическое возрастание. Примерами уровней возрастания являются по меньшей мере 1,5 раза, 2,0 раза, 2,5 раза, 3,0 раза или 3,5 раза.
F. prausnitzii является наибодее распространенной бактерией в человеческой кишечной микробиоте здоровых взрослых людей, представляя до свыше 5% всей бактериальной популяции. За последние пять лет все больше исследований четко показывают важность этой высоко метаболически активной комменсальной бактерии как компонента микробиоты здорового человека. Изменения в распространенности F. prausnitzii связаны с дисбиозом при некоторых расстройствах у людей.
F. prausnitzii является бактерией, крайне чувствительной к кислороду (EOS) и с трудом культивируемой даже в анаэробных условиях. Основными конечными продуктами ферментации глюкозы штаммами F. prausnitzii являются формиат, лактат и существенные количества бутирата (>10 мМ бутирата in vitro).
Некоторые наблюдения дают понимание основы взаимодействий хозяин-микроб F. prausnitzii в кишечном барьере. Штамм
- продуцирует бутират,
- ферментирует глюкозу,
- потребляет ацетат,
- способен продуцировать внеклеточные электроны, например, способен выдыхать электроны для акцепторов внеклеточных электронов через рибофлавин,
- использует глюкозу как донора электронов и флавин как медиатора.
Рассматривая распространенность и рост F. prausnitzii в здоровом кишечнике, авторы изобретения предположили, что поблизости должны иметься другие бактерии, которые могут действовать симбиотически и поддерживать рост F. prausnitzii. Таким образом, с помощью идентифицированных характеристик авторы изобретения искали бактерии, которые потребляют лактат, продуцируют ацетат и также способны действовать как акцепторы электронов. На основании таких характеристик можно выбрать штамм, который вместе с F. prausnitzii действует симбиотически. Один возможный кандидат обнаружен в Desulfovibrio piger (и особенно предпочтительным штаммом Desulfovibrio piger является FBT-23 (DSM 32187)). Однако любые другие штаммы с такими свойствами (т.е., альтернативные штаммы) также можно использовать.
Desulfovibrio является одним из первых описанных родов и вероятно наиболее тщательно исследованным родом среди сульфатвосстанавливающих бактерий. Они являются сульфатвосстанавливающими, неферментирующими, анаэробными грамотрицательными бациллами, характеризующимися наличием пигмента десульфовиридина, который флуоресцирует красным светом при щелочном рН и сине-зеленым при кислотном рН в длинноволновом УФ-свете. Штаммы D. piger никогда не выделяли из организма человека, и их можно считать естественными обитателями кишечного тракта, где распространены сульфаты.
Некоторые свойства штамма указаны далее.
- Конвертирует лактат или потребляет лактат - восстановленный ферментативный метаболит микробов, в менее восстановленный продукт ацетат.
- Конверсия лактата в ацетат высвобождает электроны, что восстанавливает сульфат до сульфида.
- Цитохромы Desulfovibrio могут действовать как акцепторы электронов из окружающей восстановленной среды или бактерий и использовать для восстановления сульфата до сульфида.
К изумлению авторов изобретения, когда бактериальная клетка F. prausnitzii находится поблизости от бактериальной клетки D. piger, существует уникальный обмен электронами и симбиоз между F. prausnitzii и D. piger. Это новое открытие используется в изобретении путем получения продуктов на основе комбинации выбранных штаммов двух видов для поддержания роста и колонизации у людей штамма F. prausnitzii. В другом возможном продукте может использоваться одна D. piger для введения, например, людям для поддержания роста эндогенной F. prausnitzii.
Симбиоз между двумя видами можно частично описать так, как следует далее, см. фигуру 2.
- F. prausnitzii превращает глюкозу в лактат и бутират, потребляет ацетат и продуцирует внеклеточные электроны.
- D. piger превращает лактат в ацетат и акцептирует электроны еще для восстановления сульфата до сульфида.
- Конечными результатами являются более хороший рост обоих микроорганизмов и большее продуцирование бутирата, что показывает синергетическое действие.
Взаимодействие подтверждается демонстрацией более высокого накопления бутирата в сокультурах F. prausnitzii и D. piger (см. пример 4).
Симбиоз приводит к желательному росту и усиленному продуцированию бутирата F. prausnitzii (см. пример 4), используемой, согласно описанному изобретению, для пробиотической интервенции людям в опасности или с имеющимся дисбиозом в их кишечной микробиоте (например, дисбиозом желудочно-кишечной микробиоты), когда сокращаются продуцирующие бутират бактерии, как при T2D или GDM.
Соответствующие пробиотические штаммы для использования в изобретении можно получить или выделить из любого млекопитающего, которое способно страдать от или является чувствительным к дисбиозу желудочно-кишечной микробиоты, в частности, с заболеваниями T2D, GDM, ожирением, подагрой, паучитом, хронической болезнью почек, псориазом, немощью, IBD, IBS, абдоминальной болью, ассоциированной с IBS, и констипацией, или другими заболеваниями, описанными в настоящем описании. Люли являются предпочтительным источником. Соответствующие типы образцов, из которых получают соответствующие пробиотические бактерии, должны быть хорошо известны специалистам в данной области техники. Однако предпочтительными являются образцы фекалий. Соответствующими условиями культивирования являются анаэробные условия. Соответствующую культуральную среду могут выбрать специалисты в данной области техники, например, среду PGM или LYBHI или другую среду, как описано в примерах.
Также предметом изобретения являются способы, наборы, системы, композиции и продукты для указанного симбиоза.
Таким образом, штаммы (или их комбинации), описанные в настоящем описании, могут принимать форму соединения (агента) или композиции, например, фармацевтического соединения или композиции или соединения или композиции для питания.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к композиции или препарату, включающим штамм F. prausnitzii, описанный в настоящем описании, и штамм D. piger или альтернативный бактериальный штамм, описанный в настоящем описании, который имеет одну или несколько характеристик из (i) продуцирования ацетата, (ii) потребления лактата и (iii) способности быть акцептором электронов; и
по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, включающей носитель, разбавитель или эксципиент (например, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент), пищевой продукт или пищевую добавку или дополнительное терапевтическое средство или питательное вещество. Таким образом, указанные композиции можно получить в виде фармацевтических композиций или в виде питательных композиций, например, пищевого продукта.
Изобретение также относится к применениям штаммов, композиций и препаратов, описанных в настоящем описании.
Соответствующий тип введения и состав штаммов, композиций, препаратов и т.д. выбирают в зависимости от области заболевания. Предпочтительным типом введения является пероральный или ректальный, однако в равной степени соответствующей может быть внутривенная или внутримышечная инъекция.
Соответствующие дозы штаммов, композиций и препаратов по изобретению, определенных в настоящем описании, могут легко выбрать или определить специалисты в зависимости от расстройства, от которого лечат, типа введения и конкретного препарата. Например, дозировку и схему введения выбирают так, чтобы пробиотические бактерии (или комбинация бактерий), вводимые субъекту согласно настоящему изобретению, могли привести к благоприятному для лечения или здоровья действию (например, повышению уровней бутирата в желудочно-кишечном тракте или усилению роста бактерий F. prausnitzii в желудочно-кишечном тракте, или лечению заболевания). Таким образом, в воплощениях изобретения, где вводят два различных штамма бактерий, соответствующую дозу каждой бактерии выбирают так, что когда присутствуют оба штамма, наблюдают благоприятное для лечения или здоровья действие. Например, можно использовать суточные дозы одной или каждой бактерии в целом 104-1012, например, 105-1010, или 106-108, или 108-1010 КОЕ бактерий. Предпочтительная суточная доза одной или каждой бактерии составляет в целом примерно 108 или 109 КОЕ, например, 107-1010 или 108-1010 или 108-109.
Таким образом, изобретение относится к композициям или препаратам или наборам, содержащим штаммы, определенные в настоящем описании. Предпочтительные продукты или композиции включают замороженные, высушенные вымораживанием, лиофилизованные или высушенные бактерии и, предпочтительно, в формате стандартной дозы, например, капсулы или таблетки или геля. Предпочтительные продукты или композиции будут содержать как штамм F. prausnitzii, так и шатмм D. piger (или альтернативный штамм). Соответствующие отношения и дозы (например, в форме чисел бактерий или КОЕ) для использования в таких продуктах и т.д., описаны в настоящем описании в другом месте и в примерах. В такие продукты и т.д. также могут быть включены другие компоненты, например, консерванты (например, глицерин), стабилизаторы, желирующие агенты и/или криопротекторы. В некоторых воплощениях такие дополнительные компоненты являются искусственными веществами.
Как видно на фигуре 1, теоретически продуцирование гомоацетата, гомоформиата и лактата являются энергетически эффективными путями в смысле передачи электронов, когда в качестве донора электронов используют глюкозу. Гомобутирогенез дает 4 моля избыточных электронов на моль глюкозы, в то время как конверсия лактата в ацетат дает 4 моля электронов на моль продуцированного ацетата. Продуцирование пропионата из глюкозы дает избыток в 10 молей электронов. Во время ферментации эта диспропорция электронов уравновешивается смешанными кислотной ферметацией и продуцированием газов. Некоторые микробы выдыхают электроны для внеклеточных акцепторов электронов, таких как нитрат, сульфат или нерастворимые комплексы металлов. Кроме того, кислород может действовать как косвенный акцептор электронов, так как некоторые кишечные микробы могут потреблять кислород в небольших количествах. Общий результат микробных активностей генерирует богатую электронами окружающую среду в кишечнике человека или животного, которая держит общий редокс-потенциал отрицательным. Такая с недостатком кислорода восстанавливающая окружающая среда благоприятствует росту строгих анаэробов в просвете кишечника. Несмотря на тот факт, что существует непрерывный приток кислорода через переваривание пищи и диффузию из слизистой кишечника, общий редокс-потенциал кишечника остается отрицательным, са -300 мВ.
Терапевтические применения изобретения, определенные в настоящем описании, включают ослабление, предупреждение или облегчение релевантного расстройства или симптомов расстройства (например, могут привести к модуляции симптомов заболевания). Такие релевантные расстройства описаны в настоящем описании в другом месте, например, расстройства, ассоциированные с потерей или истощенным продуцированием бутирата, или расстройства, ассоциированные с пониженным или низким числом F. prausnitzii, как например, при болезнях T2D, GDM, ожирении, подагре, паучите, хронической болезни почек, псориазе, немощи, IBD, IBS, абдоминальной боли, ассоциированной с IBS, и констипации. Ослабление, предупреждение или облегчение расстройства или его симптомов можно измерить с помощью любого соответствующего анализа. Предпочтительно ослабление или облегчение расстройства или его симптомов является клинически и/или статистически значимым, предпочтительно со значением вероятности <0,05. Такое ослабление, предупреждение или облегчение расстройства или его симптомов, как правило, определяют, сравнивая с соответствующим контрольным субъектом или популяцией, например, здоровым субъектом или субъектом без лечения или с лечением плацебо, или базовым уровнем у отдельного субъекта до лечения.
Соответствующий тип введения и состав терапевтического средства выбирают в зависимости от лечения. Предпочтительным типом введения пробиотических бактерий или других добавок является пероральный или ректальный путь.
Симбиотические комбинации или даже любые комбинации пробиотических бактерий, описанных в настоящем описании, можно получить в жидкостях на масляной основе (например, среднецепных триглицеридах) с использованием лиофилизованного материала.
Предпочтительная жизнеспособность каждого штамма в исходном материале колеблется от 106 КОЕ/г до 1010 КОЕ/г.
Введение субъектам можно достичь любым типом доставки, включая энтеросолюбильные капсулы, капсулы с отсроченным или регулируемым высвобождением, мягкие гелевые капсулы (например, жевательные капсулы), капсулы с энтеросолюбильным покрытием или капсулы в капсулах.
Введения можно достичь через форму дозировки саше на основе ALU-ALU с осушающими покрытиями.
Соответствующие дозировки терапевтических средств, определенных в настоящем описании, можно выбрать с помощью стандартных методов в зависимости от определенного средства, возраста, массы и состояния пациента, типа введения и соответствующего препарата.
Способы лечения и предупреждения по изобретению, описанному в настоящем описании, можно выполнить для любого типа субъекта или млекопитающего, которое способно страдать от дисбиоза, например, дисбиоза желудочно-кишечной микробиоты, особенно при болезнях T2D, GDM, ожирении, подагре, паучите, хронической болезни почек, псориазе, немощи, IBD, IBS, абдоминальной боли, ассоциированной с IBS, и констипации. Эти способы, как правило, осуществляют для людей.
Далее приводятся некоторые примеры изобретения, которые не предназначены для ограничения применения изобретения, но подробно показывают практические примеры того, как можно использовать изобретение.
ПРИМЕР 1
Изоляция
Faecalibacterium prausnitzii
и
Desulfovibrio piger
в виде совместной культуры
Неожиданно Faecalibacterium prausnitzii, FBT-22 (DSM 32186), и штамм Desulfovibrio piger FBT-23 (DSM 32187) выделили из фекалий здорового волонтера микробиологическим методом выделения чистых культур в строгих анаэробных условиях (5% H2, 15% CO2 и 80% N2) с использованием камеры Coy. Используют среду Postgate (PGM) как обычную культуральную среду для изоляции и культивирования.
PGM содержит (г/л) дикалийфосфат: 0,5 г; хлорид аммония: 1; лактат натрия: 3,5; дрожжевой экстракт: 1; аскорбат: 0,1; цистеин: 0,5; хлорид натрия: 1; пептон: 10; сульфат натрия: 1; хлорид кальция дегидрат: 1; сульфат магния: 2; гептагидрат сульфата железа(2): 0,5. Сульфат натрия, гептагидрат сульфата магния, хлорид кальция дегидрат автоклавируют по отдельности, в то время как гептагидрат сульфата железа(2) стерилизуют фильтрацией, фильтр 0,22 мкм, и добавляют после автоклавирования и смешивания всех компонентов. Конечный рН среды доводят 1 N NaOH или 1 N HCl до 7,2±0,2.
Среду автоклавируют при 100 кПа при 121°С в течение 15 мин.
Среда не содержит глюкозу, которая является первоочередным требованием для роста F. prausnitzii, однако содержит относительно высокие количества лактата. Повторное субкультивирование приводит к изоляту D. piger и F. prausnitzii.
ПРИМЕР 2
Альтернативная изоляция штамма
F. prausnitzii
Штамм F. prausnitzii изолируют из фекалий здорового волонтера микробиологическим методом выделения чистых культур в строгих анаэробных условиях (5% H2, 15% CO2 и 80% N2) с использованием камеры Coy. Обычная культуральная среда для изоляции содержит (г/л) дрожжевой экстракт: 2,5; казитон: 10; глюкозу: 4,5; хлорид натри: 0,9; дикалийфосфат: 0,45; дигидрофосфат калия: 0,45; сульфат аммония: 1,32; бикарбонат натрия: 4 г; цистеин: 1; резазурин: 0,001; гемин: 0,01. Смесь витаминов содержит 10 мкг биотина, 10 мкг кобаламина, 30 мкг п-аминобензойной кислоты, 50 мкг фолиевой кислоты и 150 мкг пиридоксамина. Конечные концентрации ионов короткоцепных жирных кислот (SCFA) в среде составляют 33 мМ ацетата, 9 мМ пропионата и 1 мМ каждого из изобутирата, изовалерата и валерата. Все компоненты добавляют асептически, в то время как пробирки продувают СО2. Неустойчивые при нагревании витамины стерилизуют фильтрацией, фильтр 22 мкм, и добавляют после автоклавирования среды, и получают конечную концентрацию тиамина 0,05 мкг.мл-1 и рибофлавина 0,05 мкг.мл-1. Конечный рН среды доводят 1 N NaOH или 1 N HCl до 7,2±0,2. Среду автоклавируют при 100 кПа при 121°С в течение 15 мин.
ПРИМЕР 3
Альтернативная изоляция штамма
Desulfovibrio piger
Штамм Desulfovibrio piger изолируют из фекалий здорового волонтера микробиологическим методом выделения чистых культур в строгих анаэробных условиях (5% H2, 15% CO2 и 80% N2) с использованием камеры Coy. Используют среду Postgate (PGM) как обычную культуральную среду для изоляции и культивирования.
Среда Postgate содержит (г/л) дикалийфосфат: 0,5 г; хлорид аммония: 1; лактат натрия: 3,5; дрожжевой экстракт: 1; аскорбат: 0,1; цистеин: 0,5; хлорид натрия: 1; пептон: 10; сульфат натрия: 1; хлорид кальция дегидрат: 1; сульфат магния: 2; гептагидрат сульфата железа(2): 0,5. Сульфат натрия, гептагидрат сульфата магния, хлорид кальция дегидрат автоклавируют по отдельности, в то время как гептагидрат сульфата железа(2) стерилизуют фильтрацией, фильтр 0,22 мкм, и добавляют после автоклавирования и смешивания всех компонентов. Конечный рН среды доводят 1 N NaOH или 1 N HCl до 7,2±0,2.
Среду автоклавируют при 100 кПа при 121°С в течение 15 мин.
ПРИМЕР 4
Геномное секвенирование
Faecalibacterium prausnitzii
DSM 32186
Целью этого исследования является секвенирование генома пробиотического кандидата Faecalibacterium prausnitzii DSM 32186 для идентификации факторов, важных для метаболических взаимодействий между Faecalibacterium prausnitzii DSM 32186 и Desulfovibrio piger DSM 32187.
Экспериментальная процедура и результаты
Секвенирование и сборка
Культуру штамма F. prausnitzii DSM 32186 собирают, и изолируют ДНК. Изолированную ДНК секвенируют на приборе Pacific Biosciences RS в SciLifeLab Uppsala, Швеция. Секвенирование генерирует 73071 ридов с длиной ридов N50 17241 пара оснований (п.о.). Риды последовательности собирают с использованием PacBio SMRTPortal и версии 3 HGAP протокола сборки (Chinetal.,2013). Используют параметры по умолчанию за исключением установки размера оцененного генома до 3 Mп.о.. Сборка приводит к одному контигу в 2915013 п.о. со средним покрытием 197. Собранную структуру закольцовывают, удвоенные замыкающие концы подравнивают с помощью пакета AMOS (Treangenetal.,2002), и начало хромосомы устанавливают к стартовому кодону гена DnaA. Для улучшения сборки и слитых при образовании кольца концов генерированную кольцевую хромосому используют в качестве эталона в протоколе версии 1 SMRTPortal Resequence, по которому риды PacBio снова картируют к этому стандарту, и получают консенсусную последовательность. Эту консенсусную последовательность используют для дальнейших анализов.
Начальное название гена и аннотация NCBI Prokaryotic Genome Annotation Pipeline (Angiuolietal.,2008) показывают, что собранная молекула содержит неестественно высокое число генов со сдвигом рамки считывания (489 из всех 2767 генов). Ручная проверка сборки показывает, что сдвиг рамки считывания происходит во фрагментах секвенирования гомополимера Gs или Cs с длиной примерно 6 п.о.. Для того, чтобы смягчить проблему гомополимера, тот же образец ДНК отправляют на секвенирование с использованием технологии Illumina на GATCBiotech.
В целом прибор Illumina Hiseq генерирует 7624279 парных концевых ридов с длиной рида 126 п.о.. Используют Trimmomatic 0.36 (Bolgeretal.,2014) для контроля качества ридов и фильтрования адаптерных последовательностей. В целом в анализе downstream используют 6424651 высококачественных концевых ридов. Высококачественные риды выравнивают с генерированной PacBio консенсусной последовательностью с помощью bowtie2 2.2.9 (LangmeadandSalzberg,2012) с использованием параметров по умолчанию за исключением допуска вставки длиной 600 п.о. (-X 600). Из пар высококачественных ридов 90,2% выравниваются с геномом соответственно, и общая степень выравнивания составляет 99,75%. Выравнивание подают на Pilon (Walkeretal.,2014) 1.18 (https://github.com/broadinstitute/pilon/releases) для коррекции сборки. Pilon осуществляет 1074 коррекций для сборки, причем подавляющее большинство составляют единичные вставки или G или C.
Конечная структура генома Faecalibacterium prausnitzii DSM 32186 содержит 2905188 пар оснований, представлена NCBI и получила инвентарный номер CP015751.
Аннотация генома
Геномная последовательность аннотирована NCBI Prokaryotic Genome Annotation Pipeline, и в целом 2737 гена найдено на хромосоме, из которых 2608 являются генами, кодирующими белки, 86 генами РНК и 43 псевдогенами. Геном содержит 6 полных 5S, 16S и 23S рибосомных генов и 64 гена тРНК.
Уникальный генетический потенциал по сравнению с другими секвенированными геномами
F. prausnitzii
Геном F. prausnitzii DSM 32186 аннотирован Rapid Annotation с использованием Subsystem Technology (RAST) Server (http://rast.nmpdr.org/). Сравнением аннотации генов в секвенированных геномах F. prausnitzii A2-165, SL3/3, KLE1255, L2-6 и M212 с F. prausnitzii DSM 32186 идентифицированы уникальные функции, перечисленные далее в таблице 1.
Особый интерес представляет L-лактатдегидрогеназа, которая не обнаружена ни в каком другом штамме F. prausnitzii. Этот белок A8C61_00370 в DSM 32186 не имеет близкого гомолога в других секвенированных геномах F. prausnitzii, и поиск с выравниванием последовательностей с помощью BLAST с базой данных NCBI nr идентифицирует L-лактатдегидрогеназы из Eubacterium, Oribacterium и Roseburia как близкородственные последовательности. L-Лактатдегидрогеназа A8C61_00370 вероятно перенесена в F. prausnitzii DSM 32186 горизонтальным переносом генов, так как находится в прямой близости к геномному острову, идентифицированному инструментом онлайн IslandViewer 3 (Dhillonetal.,2015) (http://www.pathogenomics.sfu.ca/islandviewer/). Экспериментальные данные показывают, что штамм DSM 32186 во время роста продуцирует больше лактата, который является субстратом для D. Piger, и следовательно поддерживает их взаимодействие.
Таблица 1. Уникальные аннотации генов в F. prausnitzii DSM 32186 по сравнению со следующими секвенированными геномами F. prausnitzii. Названия штаммов жирным шрифтом конкретизируют штамм, в отношении которого DSM 32186 имеет уникальные функции.
M212:SL3/3 |
Сахарозофосфорилаза (EC 2.4.1.7) |
L-Аланин-DL-глутаматэпимераза |
тРНК (5-метиламинометил-2-тиоуридилат)метилтрансфераза (EC 2.1.1.61) |
Бета-лактамаза (EC 3.5.2.6) |
A2-165:L2-6 |
Серин-гидроксиметилтрансфераза (EC 2.1.2.1) |
CRISPR-ассоциированная геликаза Cas3 |
CRISPR-ассоциированный белок, семейство Cas5e |
CRISPR-ассоциированный белок, семейство Cse1 |
CRISPR-ассоциированный белок, семейство Cse2 |
CRISPR-ассоциированный белок, семейство Cse3 |
CRISPR-ассоциированный белок, семейство Cse4 |
Рибонуклеотидредуктаза класса Ia (аэробная), субъединица альфа (EC 1.17.4.1) |
Рибонуклеотидредуктаза класса Ia (аэробная), субъединица бета (EC 1.17.4.1) |
ДНК-примаза/геликаза, фагассоциированная |
Регулятор реакций автолиза LytR |
Холинсвязывающий белок A |
A2-165:M212 |
Предполагаемая прогнозированная металзависимая гидролаза |
Регулятор транскрипции, семейство MerR |
A2-165:SL3/3 |
UDP-N-ацетилглюкозамин-2-эпимераза (EC 5.1.3.14) |
KLE1255:L2-6 |
L-Аспарагиназа I цитоплазматическая (EC 3.5.1.1) |
Альфа-галактозидаза (EC 3.2.1.22) |
Система PTS, мальтоза и глюкозоспецифический компонент IIB (EC 2.7.1.69) |
Система PTS, мальтоза и глюкозоспецифический компонент IIC (EC 2.7.1.69) |
Ацетальдегиддегидрогеназа (EC 1.2.1.10) |
тРНК S(4)U 4-тиоуридинсинтаза (образователь ThiI) |
KLE1255:M212 |
Белок биосинтеза капсулярного полисахарида |
Выкачивающий насос семейства множественной резистентности и выведения токсинов (MATE) YdhE/NorM, гомолог |
KLE1255:SL3/3 |
Аденинспецифическая метилтрансфераза (EC 2.1.1.72) |
Субъединица метилирования системы рестрикции-модификации типа III (EC 2.1.1.72) |
Фактор РНК-полимеразы, сигма-54, RpoN |
A2-165:KLE1255 |
Предполагаемая эстераза |
Марганецзависимая белковая тирозинфосфатаза (EC 3.1.3.48) |
Гидролаза (суперсемейство HAD) в кластере с DUF1447 |
Предполагаемый ДНК-связывающий белок в кластере с системой рестрикции-модификации типа I |
Токсин стабилизации репликона RelE/StbE |
L2-6:M212:SL3/3 |
Семейство фосфоглицератмутазы |
A2-165:M212:SL3/3 |
Галактоза, пермеаза |
ArsB/NhaD-подобная анионпермеаза |
KLE1255:L2-6:M212 |
Белок KefA системы выкачивания калия |
KLE1255:L2-6:SL3/3 |
Галактозид-O-ацетилтрансфераза (EC 2.3.1.18) |
Антагонист антисигма-фактора В RsbV |
KLE1255:M212:SL3/3 |
Хоризматмутаза I (EC 5.4.99.5) |
Система транспорта N-ацетил-D-глюкозамина ABC, белок пермеаза 1 |
Белок деградации пектина KdgF |
Переносчик глицерол-3-фосфата ABC, периплазматический глицерол-3-фосфат-связывающий белок (TC 3.A.1.1.3) |
Компонент внутренний мембранный белок транслоказа YidC, длинная форма |
Термостойкая карбоксипептидаза 1 (EC 3.4.17.19) |
Белок VapB (антитоксин к VapC) |
A2-165:KLE1255:L2-6 |
Биполярная ДНК-геликаза HerA |
Рибосомассоциированный белок теплового шока, вовлеченный в рецикл субъединицы 50S (паралог S4) |
Метилтрансфераза биосинтеза убихинона/менахинона UbiE (EC 2.1.1.-) |
тРНК-специфическая 2-тиоуридилаза MnmA |
A2-165:KLE1255:M212 |
Белок волокна хвоста фага |
A2-165:L2-6:M212:SL3/3 |
Основной белок хвоста фага |
NADH-дегидрогеназа (EC 1.6.99.3) |
KLE1255:L2-6:M212:SL3/3 |
YdjC-подобный белок системы целлобиоза-фосфотрансфераза |
Лактоза и галактоза-пермеаза, семейство транслокаторов GPH |
Псевдоуридин-5 и №39; фосфатаза (EC 3.1.3.-) |
Удвоенный компонент АТФазы MtsB активизирующего модуля метионин-регулируемого переносчика ECF |
Субстратспецифический компонент MtsA метионин-регулируемого переносчика ECF |
Трансмембранный компонент MtsC активизирующего модуля метионин-регулируемого переносчика ECF |
Основной белок фагового капсида |
Аминопептидаза C (EC 3.4.22.40) |
Регулятор транскрипции семейства Rrf2, группа III |
Белок-токсин YoeB |
A2-165:KLE1255:M212:SL3/3 |
Олиго-1,6-глюкозидаза (EC 3.2.1.10) |
Соактиватор экспрессии гена профага IbrB |
Белок стабилизации репликона TTE0858 (антитоксин к TTE0859) |
A2-165:KLE1255:L2-6:M212:SL3/3 |
Мальтодекстрин-глюкозидаза (EC 3.2.1.20) |
Мальтоза-O-ацетилтрансфераза (EC 2.3.1.79) |
L-Лактатдегидрогеназа (EC 1.1.1.27) |
Переносчик мальтозы/мальтодекстрина ABC, субстратсвязывающий периплазматический белок MalE |
Холинкиназа (EC 2.7.1.32) |
Холинпермеаза LicB |
Холинфосфатцитидилтрансфераза (EC 2.7.7.15) |
Липополисахарид-холинфосфотрансфераза LicD1 (EC 2.7.8.-) |
Альфа-L-Rha-альфа-1,3-L-рамнозилтрансфераза (EC 2.4.1.-) |
Однонитевая экзонуклеаза, ассоциированная с комплексом Rad50/Mre11 |
Эндонуклеаза ошибочно спаренных оснований ДНК MutH |
Эндонуклеаза ошибочно спаренных оснований очень коротких пэтчей (G-T-специфическая) |
Транспортная АТФаза Mg(2+) белок C |
Соактиватор экспрессии гена профага IbrA |
Малая субъединица фаговой терминазы |
Белок инициации репликации фага |
тРНК-Ala |
тРНК-Arg |
тРНК-Asn |
тРНК-Asp |
тРНК-Cys |
тРНК-Gln |
тРНК-Glu |
тРНК-Gly |
тРНК-His |
тРНК-Ile |
тРНК-Leu |
тРНК-Lys |
тРНК-Met |
тРНК-Phe |
тРНК-Pro |
тРНК-Ser |
тРНК-Thr |
тРНК-Trp |
тРНК-Tyr |
тРНК-Val |
Белок биогенеза цитохром с-типа DsbD, белок дисульфидредуктаза (EC 1.8.1.8) |
Переносчик глицин-бетаина OpuD |
Белок HtrA протеаза/шаперон |
Бета-лактамаза класса C и другие пенициллинсвязывающие белки |
L2-6 |
Фосфорибозилформимино-5-аминоимидазолкарбоксамид-риботидизомераза (EC 5.3.1.16) |
АТФ-фосфорибозилтрансфераза (EC 2.4.2.17) |
Регуляторная субъединица АТФ-фосфорибозилтрансферазы (EC 2.4.2.17) |
Гистидинолдегидрогеназа (EC 1.1.1.23) |
Гистидинофосфат-аминотрансфераза (EC 2.6.1.9) |
Субъедининца имидазолглицеролфосфат-синтазы - амидотрансферазы (EC 2.4.2.-) |
Субъедининца имидазолглицеролфосфат-синтазы - циклазы (EC 4.1.3.-) |
Имидазолглицеролфосфат-дегидратаза (EC 4.2.1.19) |
Целлобиозофосфорилаза (EC 2.4.1.-) |
Цитратсинтаза (si) (EC 2.3.3.1) |
N-Ацетилмурамоил-L-аланин-амидаза (EC 3.5.1.28) |
Эпимераза NAD(P)HX |
Алкогольдегидрогеназа (EC 1.1.1.1) |
Изоцитратдегидрогеназа [NADP] (EC 1.1.1.42) |
Рекомбинантный белок ингибитор MutS2 |
Фосфат:ацил-ACP ацилтрансфераза PlsX |
Репрессор CsoR оперона copZA |
Система транспорта C4-дикарбоксилата TRAP-типа, малый компонент пермеаза |
M212 |
Предполагаемая тРНК-m1A22-метилаза |
Портальный белок фага |
SL3/3 |
АТФ-зависимая геликаза CPE1197 семейства DinG |
Альфа-аспартил-дипептидаза пептидаза E (EC 3.4.13.21) |
A2-165 |
Бета-глюкозидаза (EC 3.2.1.21) |
Антитерминатор оперона бета-глюкозида bgl, семейство BglG |
Транспортер мальтозы/мальтодекстрина ABC, белок пермеаза MalF |
Транспортер мальтозы/мальтодекстрина ABC, белок пермеаза MalG |
Глицеролкиназа (EC 2.7.1.30) |
Тирозиновая протеинкиназа EpsD (EC 2.7.10.2) |
Трансмембранный модулятор тирозиновая протеинкиназа EpsC |
Альфа-D-GlcNAc-альфа-1,2-L-рамнозилтрансфераза (EC 2.4.1.-) |
Система транспорта TRAP-типа, малый компонент пермеаза, прогнозированный транспортер N-ацетилнейрамината |
Определяющий форму стержня белок RodA |
РНК-связывающий белок Jag |
3,4-Дигидрокси-2-бутанон-4-фосфат-синтаза (EC 4.1.99.12) |
5-Амино-6-(5-фосфорибозиламино)урацил-редуктаза (EC 1.1.1.193) |
6,7-Диметил-8-рибитиллюмазин-синтаза (EC 2.5.1.78) |
Диаминогидроксифосфорибозиламинопиримидин-деаминаза (EC 3.5.4.26) |
GTP-циклогидролаза II (EC 3.5.4.25) |
Эубактериальная/эукариотная рибофлавин-синтаза (EC 2.5.1.9) |
Хромосомный белок разделения smc |
(2E,6E)-Фарнезилдифосфат-синтаза (EC 2.5.1.10) |
Диметилаллилтрансфераза (EC 2.5.1.1) |
Октапренилдифосфат-синтаза (EC 2.5.1.90) |
Липидный носитель: UDP-N-ацетилгалактозаминилтрансфераза (EC 2.4.1.-) |
Ферроксидаза (EC 1.16.3.1) |
Железосвязывающий ферритинподобный белок антиоксидант |
Неспецифический ДНК-связывающий белок Dps |
Супероксидредуктаза (EC 1.15.1.2) |
Регулятор транскрипции, семейство Crp/Fnr |
KLE1255 |
Ундекапренилфосфат-галактозофосфотрансфераза (EC 2.7.8.6) |
Белок-токсин YafQ |
Цепь D формиатдегидрогеназы (EC 1.2.1.2) |
ПРИМЕР 5
Оценка синергетического действия
Для того, чтобы оценить синергетическое действие, используют совместную культуру из примера 1. Как альтернативу, штамм F. prausnitzii FBT-22 (DSM 32186) из примера 2 культивируют совместно со штаммом D. piger FBT-23 (DSM 32187) из примера 3 в среде postgate в строгих анаэробных условиях.
Среда Postgate содержит (г/л) дикалийфосфат: 0,5 г; хлорид аммония: 1; лактат натрия: 3,5; дрожжевой экстракт: 1; аскорбат: 0,1; цистеин: 0,5; хлорид натрия: 1; пептон: 10; сульфат натрия: 1; хлорид кальция дегидрат: 1; сульфат магния: 2; гептагидрат сульфата железа(2): 0,5. Сульфат натрия, гептагидрат сульфата магния, хлорид кальция дегидрат автоклавируют по отдельности, в то время как гептагидрат сульфата железа(2) стерилизуют фильтрацией, фильтр 0,22 мкм, и добавляют после автоклавирования и смешивания всех компонентов. Конечный рН среды доводят 1 N NaOH или 1 N HCl до 7,2±0,2.
Среду автоклавируют при 100 кПа при 121°С в течение 15 мин.
Это приводит к следующим данным (таблица 2), иллюстрирующим синергетическое действие штаммов при продуцировании бутиратов.
Таблица 2. Кратность изменений в профиле жирных кислот
Формиат | Ацетат | Бутират | Лактат | |
Чистая PGM | 1 | 1 | 1 | 1 |
D. piger (D. p) FBT-23 | 0,8 | 118,5 | 1,1 | 0 |
F. prausnitzii (F. p) FBT-22 | 0,9 | 1,4 | 7,1 | 1,1 |
F. p FBT-22+D. p FBT-23 | 0,8 | 122,7 | 25,2 | 0 |
ПРИМЕР 6
Получение продукта, содержащего оба штамма
В настоящем исследовании авторы изобретения отдельно вырастили штамм F. prausnitzii FBT-22 (DSM 32186) и штамм D. piger FBT-23 (DSM 32187) в PGM в строгих анаэробных условиях.
PGM содержит (г/л) дикалийфосфат: 0,5 г; хлорид аммония: 1; лактат натрия: 3,5; дрожжевой экстракт: 1; аскорбат: 0,1; цистеин: 0,5; хлорид натрия: 1; пептон: 10; сульфат натрия: 1; хлорид кальция дегидрат: 1; сульфат магния: 2; гептагидрат сульфата железа(2): 0,5. Сульфат натрия, гептагидрат сульфата магния, хлорид кальция дегидрат автоклавируют по отдельности, в то время как гептагидрат сульфата железа(2) стерилизуют фильтрацией, фильтр 0,22 мкм, и добавляют после автоклавирования и смешивания всех компонентов. Конечный рН среды доводят 1 N NaOH или 1 N HCl до 7,2±0,2.
Среду автоклавируют при 100 кПа при 121°С в течение 15 мин.
После врастания бактерий в стационарную фазу клетки промывают в дистиллированной воде и затем концентрируют с использованием центрифуги для чувствительного материала. Полученную суспензию каждого штамма измеряют в аликвотах, содержащих 1 E+9 КОЕ, и затем смешивают друг с другом в отношении 1:1. Затем продукт хранят в 20% глицерине и держат при -80°C.
ПРИМЕР 7
Метаболические профили типичного штамма
Faecalibacterium prausnitzii
A2-165 (DSM 17677) и
Faecalibacterium prausnitzii
FBT-22 (DSM 32186) в физиологически релевантной среде LYBHI
Детальные метаболические профили штаммов Faecalibacterium prausnitzii отображены на фигуре 1 и фигуре 2. Из вышеуказанных фигур очевидно, что при ферментации глюкозы F. prausnitzii может продуцировать бутират как основной SCFA и потребляет ацетат. Кроме того, эти бактерии продуцируют лактат, формиат и ацетат.
Сравнительные метаболические профили типичного штамма Faecalibacterium prausnitzii A2-165 (DSM 17677) и Faecalibacterium prausnitzii FBT-22 (DSM 32186) в физиологически релевантной среде LYBHI показывают, что эти две бактерии являются метаболически различными (кратность изменения SCFA показана в таблице 3). Потребление глюкозы и продуцирование бутирата при сравнении почти схожие, однако два штамма различаются по продуцированию лактата (фигура 3).
Состав физиологически релевантной среды для выращивания LYBHI:
среда LYBHI (среда из сердечно-мозговой вытяжки с добавлением 0,5% дрожжевого экстракта) (Oxoid, UK) с добавлением 1 мг/мл целлобиозы (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Buchs, Switzerland), 1 мг/мл мальтозы (Sigma-Aldrich) и 0,5 мг/мл цистеина (Sigma-Aldrich).
Полные углеродный и электронный балансы приводятся в таблице 4.
ПРИМЕР 8
Метаболические профили монокультуры и сокультуры типичного штамма
Faecalibacterium prausnitzii
A2-165 (DSM 17677) и штамма
Desulfovibrio piger
FBT-23 (DSM 32187) в среде LYBHI
Синергетическое действие типичного штамма Faecalibacterium prausnitzii A2-165 и штамма Desulfovibrio piger FBT-23 оценивают в среде LYBHI (состав описан в примере 7).
Как видно на фигуре 2, лактат, продуцированный F. prausnitzii, используется D. piger как донор электронов, и vice versa, ацетат, генерированный D. piger, может быть использован F. prausnitzii для продуцирования бутирата.
В среде LYBHI в условиях сокультивирования продуцирование бутирата повышено в 1,5 раза, и продуцирование лактата снижено в 2,3 раза (фигура 4, таблица 3). Это показывает благоприятное действие сокультуры/перекрестного питания, т.е., повышенное продуцирование бутирата.
Полные углеродный и электронный балансы приводятся в таблице 4.
ПРИМЕР 9
Метаболические профили монокультуры и сокультуры
Faecalibacterium prausnitzii
FBT-22 (DSM 32186) и штамма
Desulfovibrio piger
FBT-23 (DSM 32187) в среде LYBHI
Синергетическое действие Faecalibacterium prausnitzii FBT-22 и штамма Desulfovibrio piger FBT-23 оценивают в среде LYBHI (состав описан в примере 7).
В среде LYBHI в условиях сокультивирования продуцирование бутирата повышается в 2,1 раза, и накопление лактата снижается в 2 раза (фигура 5, таблица 3). Это показывает, что имеет место перекрестное питание и синергетическое действие.
Полные углеродный и электронный балансы приводятся в таблице 4.
Таблица 3.
Кратность изменения SCFA изолята Faecalibacterium prausnitzii и типичного штамма A2-165 в физиологически релевантной среде для роста из сердечно-мозговой вытяжки (LYBHI). Данные иллюстрируют синергетическое действие различных штаммов при продуцировании бутирата
Бутират | Ацетат | Лактат | |
Чистая среда LYBHI | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
D. piger FBT-23 (D. p) | 1,0 | 3,5 | 0,4 |
F. prausnitzii FBT-22 (F. p) | 4,2 | 0,0 | 14,1 |
F.p+D.p | 7,5 | 1,8 | 7,1 |
Типичный штамм F. prausnitzii (F. p A2165) | 5,0 | 0,0 | 8,8 |
F.p A2-165+D.p | 6,8 | 0,0 | 3,8 |
Таблица 4. Углеродный и электронный баланс монокультуры, сокультур Faecalibacterium prausnitzii FBT-22 (DSM 32186), Faecalibacterium prausnitzii A2-165 (DSM 17677) и штамма Desulfovibrio piger FBT-23 (DSM 32187).
Выход углерода и электронов | ||||||||
Среда для роста, бакт. штаммы и их соответств. комбинации | Бутират | Лактат | Формиат | Ацетат | Глюкоза | % | ||
Число углерода (C) /моль | 4 | 3 | 1 | 2 | 6 | Выход | ||
Число электронов (e - )/ моль | 20 | 12 | 2 | 8 | 24 | |||
Среда BHI | ||||||||
F. prausnitzii A2-165 (DSM 17677) | мM | 9,9 | 29,8 | 0,0 | 0,0 | -14,6 | ||
мM C | 40 | 89 | 0 | 0 | -88 | 141 | ||
мM e- | 198 | 357 | 0 | 0 | -351 | 158 | ||
F. prausnitzii A2-165 (DSM 17677)+D. piger FBT-23 (DSM 32187) | мM | 14,6 | 12,6 | 3,2 | 0,0 | -15,0 | ||
мM C | 58 | 38 | 3 | 0 | -90 | 110 | ||
мM e- | 292 | 151 | 6 | 0 | -360 | 125 | ||
F. prausnitzii FBT-22 (DSM 32186) | мM | 7,8 | 48,3 | 0,0 | 0,0 | -15,0 | ||
мM C | 31 | 145 | 0 | 0 | -90 | 196 | ||
мM e- | 156 | 579 | 0 | 0 | -360 | 204 | ||
F. prausnitzii FBT-22 (DSM 32186)+D. piger FBT-23 (DSM 32187) | мM | 16,5 | 24,1 | 0,0 | 0,0 | -15,0 | ||
мM C | 66 | 72 | 0 | 2 | -90 | 151 | ||
мM e- | 329 | 289 | 0 | 10 | -360 | 169 |
Claims (24)
1. Применение штамма Faecalibacterium prausnitzii и бактериального штамма Desulfovibrio piger для повышения роста и колонизации бактерий Faecalibacterium prausnitzii в желудочно-кишечном тракте, где указанный бактериальный штамм Desulfovibrio piger имеет одну или несколько характеристик из: (i) продуцирования ацетата, (ii) потребления лактата и (iii) наличия способности быть акцептором электронов, и где повышение роста и колонизации бактерий Faecalibacterium prausnitzii в желудочно-кишечном тракте является синергетическим действием указанных двух штаммов в результате присутствия бактериального штамма Desulfovibrio piger, и где применение указанных двух штаммов повышает уровни бутирата в желудочно-кишечном тракте.
2. Применение штамма Faecalibacterium prausnitzii и бактериального штамма Desulfovibrio piger для лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом бактерий Faecalibacterium prausnitzii, где указанный бактериальный штамм Desulfovibrio piger имеет одну или несколько характеристик из: (i) продуцирования ацетата, (ii) потребления лактата и (iii) наличия способности быть акцептором электронов и где повышение роста и колонизации бактерий Faecalibacterium prausnitzii в желудочно-кишечном тракте является синергетическим действием указанных двух штаммов в результате присутствия бактериального штамма Desulfovibrio piger.
3. Применение штамма Faecalibacterium prausnitzii и бактериального штамма Desulfovibrio piger для лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями бутирата в желудочно-кишечном тракте, где указанный бактериальный штамм Desulfovibrio piger имеет одну или несколько характеристик из: (i) продуцирования ацетата, (ii) потребления лактата и (iii) наличия способности быть акцептором электронов, где применение указанных двух бактериальных штаммов повышает уровни бутирата в желудочно-кишечном тракте и где повышение уровня бутирата в желудочно-кишечном тракте является синергетическим действием указанных двух штаммов в результате присутствия бактериального штамма Desulfovibrio piger.
4. Применение по любому из пп.1-3, где указанные штаммы вводят вместе в комбинации или последовательно, или раздельно.
5. Применение по любому из пп.1-4, где указанный штамм имеет все характеристики (i)-(iii).
6. Применение по любому из пп. 1-5, где указанный штамм Faecalibacterium prausnitzii имеет (i) способность продуцировать бутират и, необязательно, одну или несколько характеристик из (ii) способности потреблять ацетат, (iii) способности продуцировать внеклеточные электроны и (iv) способности продуцировать лактат.
7. Применение по п.5 или 6, где указанный штамм Faecalibacterium prausnitzii имеет все характеристики (i)-(iv) и/или указанный штамм Desulfovibrio piger имеет все характеристики (i)-(iii).
8. Применение по любому из пп. 1-7, где указанный штамм Faecalibacterium prausnitzii содержит ген L-лактатдегидрогеназы.
9. Применение по любому из пп. 1-8, где, когда присутствуют оба штамма, продуцирование бутирата возрастает по сравнению с продуцированием одним штаммом Faecalibacterium prausnitzii.
10. Применение по п.9, где действие по возрастанию продуцирования бутирата является синергетическим действием.
11. Применение по любому из пп. 1-10, где указанный штамм Faecalibacterium prausnitzii представляет собой DSM 32186 или DSM 17677 и/или штамм Desulfovibrio piger представляет собой DSM 32187.
12. Применение по любому из пп. 1-11, где указанное применение приводит к повышенному росту и колонизации бактерий Faecalibacterium prausnitzii в желудочно-кишечном тракте.
13. Применение по любому из пп. 1-12, где указанное заболевание выбирают из группы, включающей дисбиоз, диабет типа 2, гестационный диабет, ожирение, подагру, паучит, хроническую болезнь почек, псориаз, немощь, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, абдоминальную боль, ассоциированную с синдромом раздраженного кишечника, констипацию и заболевания, ассоциированные с констипацией.
14. Применение по п.13, где указанное заболевание представляет собой диабет типа 2 или гестационный диабет.
15. Применение штамма Desulfovibrio piger при лечении или предупреждении заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями бутирата, где указанный штамм Desulfovibrio piger имеет одну или несколько из характеристик из: (i) продуцирования ацетата, (ii) потребления лактата и (iii) наличия способности быть акцептором электронов и где указанный штамм Desulfovibrio piger повышает продукцию бутирата в желудочно-кишечном тракте посредством синергетического действия штаммов Desulfovibrio piger и Faecalibacterium prausnitzii.
16. Применение штамма Desulfovibrio piger при лечении или предупреждении заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом бактерий Faecalibacterium prausnitzii, где указанный штамм Desulfovibrio piger имеет одну или несколько характеристик из: (i) продуцирования ацетата, (ii) потребления лактата и (iii) наличия способности быть акцептором электронов и где указанный штамм Desulfovibrio piger повышает рост и колонизацию бактерий Faecalibacterium prausnitzii посредством синергетического действия штаммов Desulfovibrio piger и Faecalibacterium prausnitzii.
17. Применение по п.15 или 16, где указанный штамм Desulfovibrio piger представляет собой DSM 32187 и/или указанное применение определено в любом из пп. 12-14.
18. Композиция для лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями бутирата, или заболевания, ассоциированного с пониженным или низким числом бактерий Faecalibacterium prausnitzii, включающая штамм Faecalibacterium prausnitzii и бактериальный штамм Desulfovibrio piger, который имеет одну или несколько характеристик из (i) продуцирования ацетата, (ii) потребления лактата и (iii) наличия способности быть акцептором электронов.
19. Композиция по п.18, где указанные штаммы являются штаммами, определенными в любом из пп. 3-10.
20. Набор, включающий
(i) штамм Faecalibacterium prausnitzii и
(ii) бактериальный штамм Desulfovibrio piger, который имеет одну или более из характеристик: (i) продуцирование ацетата, (ii) потребление лактата и (iii) наличие способности быть акцептором электронов,
где указанный набор повышает рост и колонизацию бактерий Faecalibacterium prausnitzii или продукцию бутирата в желудочно-кишечном тракте посредством синергетического действия между указанными штаммами.
21. Набор по п.20, где указанные штаммы являются штаммами, определенными в любом из пп. 3-10.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1519088.7 | 2015-10-28 | ||
GBGB1519088.7A GB201519088D0 (en) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | The use of bacteria formulations |
PCT/EP2016/076038 WO2017072278A1 (en) | 2015-10-28 | 2016-10-28 | Faecalibacterium prausnitzii and desulfovibrio piger for use in the treatment or prevention of diabetes and bowel diseases |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021113597A Division RU2797466C2 (ru) | 2015-10-28 | 2016-10-28 | Faecalibacterium prausnitzii и desulfovibrio piger для применения при лечении или предупреждении диабета и заболеваний кишечника |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018119309A RU2018119309A (ru) | 2019-11-28 |
RU2018119309A3 RU2018119309A3 (ru) | 2020-03-26 |
RU2754367C2 true RU2754367C2 (ru) | 2021-09-01 |
Family
ID=55130365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018119309A RU2754367C2 (ru) | 2015-10-28 | 2016-10-28 | Faecalibacterium prausnitzii и desulfovibrio piger для применения при лечении или предупреждении диабета и заболеваний кишечника |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11260082B2 (ru) |
EP (1) | EP3368053A1 (ru) |
JP (1) | JP7018396B2 (ru) |
KR (2) | KR102371868B1 (ru) |
CN (2) | CN115778986A (ru) |
AU (1) | AU2016344770B2 (ru) |
BR (1) | BR112018008312B1 (ru) |
CA (1) | CA3002603A1 (ru) |
CL (1) | CL2018001133A1 (ru) |
GB (1) | GB201519088D0 (ru) |
HK (1) | HK1257739A1 (ru) |
IL (1) | IL258881B2 (ru) |
MX (1) | MX2018005261A (ru) |
RU (1) | RU2754367C2 (ru) |
SG (1) | SG11201803062XA (ru) |
WO (1) | WO2017072278A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201802585B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2780868C1 (ru) * | 2021-12-23 | 2022-10-04 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Иммунобиологическое средство на основе бутирата и способ его использования для терапии воспалительных заболеваний кишечника |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11959125B2 (en) * | 2016-09-15 | 2024-04-16 | Sun Genomics, Inc. | Universal method for extracting nucleic acid molecules from a diverse population of one or more types of microbes in a sample |
CN111107860A (zh) * | 2017-06-16 | 2020-05-05 | 表飞鸣制药株式会社 | 脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗剂 |
JP2020530493A (ja) * | 2017-08-07 | 2020-10-22 | フィンチ セラピューティクス、インコーポレイテッド. | 腸内の抗生物質耐性菌を除菌するための組成物及び方法 |
US11491192B2 (en) | 2018-01-09 | 2022-11-08 | The Cleveland Clinic Foundation | Treatment and prevention of pathogenic bacterial overgrowth using butyrate-producing bacteria |
US20210393737A1 (en) * | 2018-09-25 | 2021-12-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of mam polypeptides for the treatment of obesity and obesity-related disorders |
CN110878349A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-03-13 | 深圳谱元科技有限公司 | 终末期肾病生物标志物及其应用 |
EP3858363A1 (en) * | 2020-01-28 | 2021-08-04 | Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement | Composition for treating intestinal or pulmonary diseases |
NL2025020B1 (en) * | 2020-02-28 | 2021-10-14 | Acad Medisch Ct | Intervention strategy for prevention or treatment of autoimmune diseases |
KR102169794B1 (ko) * | 2020-06-24 | 2020-10-27 | 주식회사 엔테로바이옴 | 신규한 피칼리박테리움 프로스니치 균주 eb-fpdk11 및 그의 용도 |
KR102169795B1 (ko) * | 2020-06-24 | 2020-10-27 | 주식회사 엔테로바이옴 | 신규한 피칼리박테리움 프로스니치 eb-fpdk9 균주 및 그의 용도 |
KR102185828B1 (ko) * | 2020-08-26 | 2020-12-03 | 주식회사 엔테로바이옴 | 피칼리박테리움 프로스니치 균주를 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR102245415B1 (ko) * | 2020-12-14 | 2021-04-29 | 주식회사 엔테로바이옴 | 피칼리박테리움 프로스니치 균주 배양 배지 조성물 |
WO2022233922A1 (en) * | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Société des Produits Nestlé S.A. | Compositions and methods using at least one of inositol, erythritol or sorbitol to enhance growth of faecalibacterium prausnitzii |
CN113201575A (zh) * | 2021-05-11 | 2021-08-03 | 西安医学院第一附属医院 | 基于普氏粪杆菌对动物肾脏炎症反应变化影响的研究方法 |
CN113797232B (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-26 | 南昌大学 | 具有缓解胰岛素抵抗功能的组合物及其应用 |
CN114304380A (zh) * | 2022-01-13 | 2022-04-12 | 合肥河川生物医药科技有限公司 | 普拉梭菌在猪鸡上的应用 |
CN117384867B (zh) * | 2022-09-16 | 2024-06-07 | 北京普译生物科技有限公司 | 一种经修饰的Cas3移位酶及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014137211A1 (en) * | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Rijksuniversiteit Groningen | Use of faecali bacterium prausnitzii htf-f (dsm 26943) to suppress inflammation. |
WO2014152338A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Kabadi Mohan | Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents |
US20150246081A1 (en) * | 2014-03-03 | 2015-09-03 | Shayne Kenneth Morris | Probiotics with methods for growth and use separately and in combination |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AUPQ899700A0 (en) * | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
MX2014005433A (es) | 2011-11-04 | 2014-08-22 | Gen Mills Inc | Métodos y composiciones para modular bacterias gastrointestinales para promover la salud. |
US9314494B2 (en) * | 2012-05-25 | 2016-04-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Cranberry xyloglucan oligosaccharide composition |
US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
-
2015
- 2015-10-28 GB GBGB1519088.7A patent/GB201519088D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-10-28 SG SG11201803062XA patent/SG11201803062XA/en unknown
- 2016-10-28 RU RU2018119309A patent/RU2754367C2/ru active
- 2016-10-28 MX MX2018005261A patent/MX2018005261A/es unknown
- 2016-10-28 CN CN202310015135.4A patent/CN115778986A/zh active Pending
- 2016-10-28 BR BR112018008312-7A patent/BR112018008312B1/pt active IP Right Grant
- 2016-10-28 IL IL258881A patent/IL258881B2/en unknown
- 2016-10-28 KR KR1020207037542A patent/KR102371868B1/ko active IP Right Grant
- 2016-10-28 CN CN201680063240.3A patent/CN108367030B/zh active Active
- 2016-10-28 WO PCT/EP2016/076038 patent/WO2017072278A1/en active Application Filing
- 2016-10-28 AU AU2016344770A patent/AU2016344770B2/en active Active
- 2016-10-28 CA CA3002603A patent/CA3002603A1/en active Pending
- 2016-10-28 US US15/771,619 patent/US11260082B2/en active Active
- 2016-10-28 KR KR1020187015001A patent/KR20180070698A/ko not_active IP Right Cessation
- 2016-10-28 JP JP2018541515A patent/JP7018396B2/ja active Active
- 2016-10-28 EP EP16788507.8A patent/EP3368053A1/en active Pending
-
2018
- 2018-04-18 ZA ZA2018/02585A patent/ZA201802585B/en unknown
- 2018-04-27 CL CL2018001133A patent/CL2018001133A1/es unknown
-
2019
- 2019-01-04 HK HK19100113.1A patent/HK1257739A1/zh unknown
-
2022
- 2022-01-17 US US17/577,208 patent/US20220133814A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014137211A1 (en) * | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Rijksuniversiteit Groningen | Use of faecali bacterium prausnitzii htf-f (dsm 26943) to suppress inflammation. |
WO2014152338A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Kabadi Mohan | Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents |
US20150246081A1 (en) * | 2014-03-03 | 2015-09-03 | Shayne Kenneth Morris | Probiotics with methods for growth and use separately and in combination |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
СИТКИН С.И. и др. Микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии. Экспериментальная гастроэнтерология, 2017, вып.137, N.1, с. 8-30. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2780868C1 (ru) * | 2021-12-23 | 2022-10-04 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Иммунобиологическое средство на основе бутирата и способ его использования для терапии воспалительных заболеваний кишечника |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2754367C2 (ru) | Faecalibacterium prausnitzii и desulfovibrio piger для применения при лечении или предупреждении диабета и заболеваний кишечника | |
EP3468573B1 (en) | Treatment of clostridium difficile infection | |
CN108289918B (zh) | 经巴氏灭菌的艾克曼菌用于治疗代谢病症的用途 | |
Daniel et al. | Forty years of Oxalobacter formigenes, a gutsy oxalate-degrading specialist | |
US20160074440A1 (en) | Use of microorganisms for reducing the level of trimethylamine in a human body cavity, in particular for the treatment of trimethylaminuria or of bacterial vaginosis and the prevention of cardiovascular diseases | |
CA3095402A1 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory bowel diseases | |
US11752178B2 (en) | Methods for the isolation of microbes with enhanced persistance and compositions with such microbes | |
AU2016208007B2 (en) | A method of activating lactic acid bacteria | |
WO2022236365A1 (en) | Compositions and methods for treating disease | |
RU2797466C2 (ru) | Faecalibacterium prausnitzii и desulfovibrio piger для применения при лечении или предупреждении диабета и заболеваний кишечника | |
KR20240137695A (ko) | 암을 예방하기 위한 저온살균된 아커만시아의 용도 | |
EA041324B1 (ru) | Применение akkermansia muciniphila для лечения метаболических расстройств, увеличения расхода энергии и снижения веса, композиции, лекарственное средство |