KR20180070698A - 당뇨병 및 장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 및 데설포비브리오 피거 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 의약에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 건강을 위한 개입으로서 상승작용적 프로바이오틱 세균의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 부티레이트 수준 감소와 관련된 질환 또는파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균수의 감소 또는 저하와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 다음 중 하나 이상의 특성들을 가지는 세균 균주 및 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주를 제공한다: (i) 아세테이트 생성, (ii) 락테이트 소모 및 (iii) 전자 수용체가 될 수 있는 능력을 가짐.
특히, 본 발명은 부티레이트 수준 감소와 관련된 질환 또는파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균수의 감소 또는 저하와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 다음 중 하나 이상의 특성들을 가지는 세균 균주 및 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주를 제공한다: (i) 아세테이트 생성, (ii) 락테이트 소모 및 (iii) 전자 수용체가 될 수 있는 능력을 가짐.
Description
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 의약에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 건강을 위한 개입으로서 상승작용적 프로바이오틱 세균의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 파에칼리박테리움 프라우스니치이 (Faecalibacterium prausnitzii) 종 균주의 인간에서의 성장 및 집락형성 지원 방법을 개시한다.
발명의 배경
건강한 성인의 신체 내부에서, 미생물 세포들은 인간 세포들보다 10배 더 많은 것으로 추정된다. 그러나 이들 미생물 군집들은 거의 연구되어 있지 않아, 인간 발달, 생리학, 면역성, 영양 및 건강에 대한 이 세포들의 영향이 거의 대부분 알려지지 않은 채로 남아있다.
전통적인 미생물학은 개개의 종들을 단리된 단위로서 연구하는 것에 초점을 두어 왔다. 그러나, 대부분은 아니지만 많은 수가 분석을 위해 생존가능한 표본으로서 성공적으로 단리된 적이 없었는데, 이는 아마도 이들의 성장이 실험적으로 재현되지 못했던 특정 미세환경에 따라 달라지기 때문일 것이다. 단리되었던 종들 간의, 유전적 구성, 유전자 발현 패턴, 및 물질대사 생리학의 분석은 종들 간 상호작용 또는 미생물-숙주 상호작용에까지 확장되는 일이 거의 없었다. DNA 시퀀싱 기술들의 진보는 군유전체학(metagenomics)이라 불리는 새로운 연구 분야를 만들었는데, 이 분야는 미생물 군집들, 심지어 배양불가능한 유기체들로 이루어진 미생물 군집들의 종합적인 조사를 가능하게 한다. 실험실에서 배양되었던 개개의 세균 균주들의 유전체들을 조사하는 대신, 군유전체학적 접근은 자연 환경으로부터 수집된 완전한 미생물 군집들로부터 유래한 유전 재료의 분석을 가능하게 한다. 예를 들면, 장내 세균총은 인간 대사에 영향을 주는 대사 기능을 가지는 우리 자신의 유전체를 보완하므로, 건강 및 질환에 중요한 역할을 할 수 있다.
장 내 이러한 세균들의 변화는 많은 만성 및 퇴행성 질환들에 있어서 일정한 역할을 하는 것으로 생각된다. "장내세균불균형 이론 (dysbiosis theory)"으로 불리는 것을 입증하고 명확히하는 증거가 점점 증가하고 있다.
용어 "장내세균불균형"은 장내 변화된 병원성 세균을 설명하기 위해 노벨상 수상자 Eli Metchnikoff에 의해 처음 만들어졌다. 일부는 장내세균불균형을 장 균무리, 이들의 대사 활성 및 이들의 국소 분포에 있어서의 정성적 및 정량적 변화"로서 정의하였다. 그러므로 장내세균불균형은 미생물 다양성이 감소되는 것과 종종 연관되는 상태이며, 이 상태에서 미생물총은 예를 들어 다음을 통해 유해한 효과를 생성한다:
-장 균무리 자체에서의 정성적 및 정량적 변화;
-이들의 대사 활성의 변화; 및
-이들의 국소 분포의 변화.
장내세균불균형 가설은 현대의 식이 및 라이프스타일, 그리고 또한 환경에서 항생제 및 다양한 항미생물제의 사용이 정상적인 장내 미생물총의 파괴를 초래하였다고 설명한다. 이러한 요인들은 세균 대사를 변화시킬 뿐만 아니라 잠재적인 병원성 미생물을 성장시킨다. 현재 변화된 미생물총은 과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 통풍, 낭염, 만성 신장 질환, 건선, 허약함 및 비만 및 제 2형 당뇨병을 비롯한 다양한 대사질환들과 같은 장애들을 비롯한 여러 가지 질환 병태들에서 일정한 역할을 하는 것으로 생각된다.
제 2형 당뇨병 (T2D)은 인슐린 분비 및 작용에 있어서의 결함으로 특징지어지는 대사 장애이다. T2D는 전세계적으로 증가하고 있으며 2030년까지 3억 5천만명의 사람들이 영향을 받을 것으로 추정된다. 이 만성 질환은 복수의 대사 및 심장혈관 동반이환과 연관되어 있으며, 심장혈관 합병증들로 인한 사망률을 증가시킨다. T2D에 걸린 모든 환자들의 약 절반이 새로이 검출되며 이들 중 많은 수는 진단시에 심장혈관 합병증을 가지고 있다는 사실 또한 놀라운 일이다. 당뇨병이 발달하기 한참 전에, 내당능장애 (IGT) 및 그 외 다른 대사 결함이 나타날 수 있다. 약물학적 및 라이프스타일 개입은 당뇨병을 감소 또는 연기할 수 있으므로, 특히 IGT를 가진 대상체들, T2D 위험이 있는 개체들의 초기 검출은 의료 비용을 예방 또는 감소시킴에 중요하다.
T2D는 복잡한 유전자-환경 상호작용의 결과이며, 연령, 가족력, 식이, 앉은자세 라이프스타일, 및 비만을 비롯한 여러 가지 위험 요인들이 확인되었다. 개체가 제 2형 당뇨병 발달 위험이 있는지 여부를 보다 잘 예측하기 위하여 한 사람의 위장관 내 특이적 세균 속 및 종들의 존재를 비롯한, 미생물총 조성물과 연관된 새로운 추가 인자들을, 단독으로 또는 다른 측정치들, 가령, 체질량 지수 (BMI), 허리-대-엉덩이 비율 (WHR), 허리 둘레 (WC) 및 특정 마커와 조합하여 사용될 수 있다. 또한 미생물총 조성의 특정 변화와 관련된 정보는 특정한 프로바이오틱 생성물을 사용하여 특정한 장내세균불균형을 바로잡기 위한 개입 방식을 만들기 위해 사용될 수 있다.
장 미생물총은 신체 대사 및 인슐린 민감성에 영향을 주는 환경 요인으로서 제안되어 왔으며 또한 비만에서 변형되어 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 장 미생물총과 T2D 사이의 관계는 최근에서야 비로소 인간의 대형 코호트에서, 예를 들면, Karlsson 외. (Nature, 2013년 6월 6일)의 연구에서 연구되었다. 또한, 최근 예를 들면, Qin 등이 발표한 중국 당뇨병 환자들에 관한 군유전체학적 연구 (Nature, 2012년 9월 26일)에서 일부 장 미생물 마커들이 T2D와 연관되어 있음이 밝혀졌다.
임신 중 - 일반적으로 대략 24주차 - 많은 여성들에게 임신성 당뇨병 (GDM)이 발병한다. 이전의 임신성 당뇨병 이력은 이후 제 2형 당뇨병 발병 위험 조건이 되는 것으로 공지되어 있다. 임신 중 또는 출산 후 높은 혈당 수준은 여성에서의 당뇨병 발달에 관한 강력한 예측인자이다. 상대적 고혈당증은 전형적으로 어느 정도의 인슐린 내성 및 베타-세포 기능이상을 나타내는데, 이는 이러한 여성들에서, 심지어 정상 체중 및 정상 글루코오스 내성인 여성들에서도 관찰될 수 있다.
GDM이 있는 여성들을 확인 및 치료하는 것은 모체 및 신생아 이환율, 자간전증 및 높은 출생체중의 문제를 최소화함에 중요하다. 정상적인 임신 중에 발생하는 많은 면역 및 대사 변화들은 대사 증후군에서도 기재되는 변화들과 유사하다. 장 미생물총은, 상기 기재한 바와 같이, 대사 증후군과 관련된 다양한 질환들에서 일정한 역할을 할 수 있다. Koren 등에 의한 연구 (Cell. 2012년 8월 3일)는 장내 미생물총이 제 1 (T1) 삼분기로부터 제 3 (T3) 삼분기까지 극적으로 변화함을 보여주었다.
염증성 장 질환 (IBD)은 소화관 전부 또는 일부의 만성 염증에 관여한다. IBD는 주로 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한다. 두 병 모두는 통상적으로 심각한 설사, 통증, 피로 및 체중 손실을 수반한다. 많은 데이터들이 장내 세균을 IBD의 시작 및 증폭 단계의 원인으로 간주하였다.
통풍은 종종 관절이 붉고, 부드럽고, 뜨겁고, 부어오르는 염증성 관절염의 재발로 특징지어진다. 이는 전형적으로 빠르게 발생하는 많은 통증들과 관련되어 있다. 기저 메커니즘은 상승된 수준의 혈중 요산을 수반하며 진단은 관절 체액 내 결정 또는 통풍결절을 봄으로써 확인될 수 있다. 통풍의 원인은 식이와 유전적 요인들이 조합된 것이다. 최근 수십년에, 통풍은 더욱 흔한 질병이 되었으며 통풍의 발병 및 재발에 있어서의 증가는 인구학적 요인들에 있어서의 변화를 반영할 가능성이 크다. 이러한 요인들 중 주목할 만한 것은 모집단에서의 수명 증가 및 연령-관련 심장혈관, 대사, 및 신장 질환들; 이러한 만성 장애들의 의도치 않은 치료 결과로서 요산염 균형을 변화시키는 약물의 사용; 및 비만 및 진성 당뇨병의 발달에 원인이 되는 식품 및 식품 첨가물의 식이 섭취 증가이다.
낭염은 궤양성 대장염 및 다른 특정 질환들의 치료에서 외과적으로 생성되는 낭(pouch) 내층의 염증이다. 이 낭은 낭을 제거하기 전 폐기물을 모아두기 위해 항문 바로 위의 부위에 내부적으로 부착된다. 낭염은 가장 흔하게 관찰되는 회장낭 항문 문합술 (IPAA)의 장기 합병증이다. 증상들은 설사, 복부 통증 및 관절 통증, 경련, 열, 장운동 수의 증가, 야간 대변 누출 (nighttime fecal seepage), 대변실금, 및 장운동이 있어야 할 필요성에 대한 강한 느낌을 포함할 수 있다. 대다수의 급성 낭염 환자들은 초기 항생제 치료에 반응하지만, 대략 60 퍼센트가 최소한 한 번 재발한다.
때때로 만성 신부전으로도 지칭되는, 만성 신장 질환은 신장 기능의 점진적인 손실로 특징지어지며 원인과 관계없이 3개월 이상 동안 신장 손상의 존재 (통상적으로 ≥30 mg/일 또는 이와 균등한 소변 알부민 배설로 검출됨) 또는 신장 기능의 감소 (추정 사구체 여과율 [eGFR] <60 mL/분/1.73 m2로 정의됨)로 특징지어진다. 만성 신장 질환이 진행 단계에 이르면, 위험한 수준의 체액, 전해질 및 폐기물들이 체내에 축적될 수 있다. 만성 신장 질환에 이용가능한 치료는 신장 손상의 진행을 늦추는 것에 초점을 둔다. 만성 신장 질환은 인공 여과 (투석) 또는 신장 이식 없이는 치사하게 되는 말기 신부전으로 진행할 수 있다.
건선은 비정상적 피부 부분들 (patch)로 특징지어지는 흔한 만성 피부 장애이다. 이러한 부분들은 붉고 가려우며 각질이 일어날 수 있다. 건선은 일반적으로 환경 요인에 의해 촉발되는 유전 질환으로 본다. 이 질환의 치유는 가능하지 않지만 증상들을 제어하고 균형을 잡게 하는데 도움을 줄 수 있는 다양한 치료제들이 존재한다.
허약함은 노년의 성인들 중에서도 건강 및 기능에 있어서 치명적인 노쇠 위험 상승으로 구체화되는 흔한 이다. 허약함을 진단하는 최적 표준 (gold standard)은 없으나, 허약 환자들은 종종 증상들의 부하 증가 및 의학적 합병증 그리고 의학적 개입에 대한 내성 감소를 나타낸다.
비만의 발병기전에서 장 미생물총과 에너지 항상성 사이의 관계 그리고 염증 및 염증의 역할에 대한 인식이 점차 증가하고 있다. 여러 가지 메커니즘을 통한 숙주에서의 비만 발달과 미생물총 조성의 변화가 동물 모델들 뿐만 아니라 인간 데이터로부터 연관되어진다.
세균 종 파에칼리박테리움 프라우스니치이는 인간의 장 생태계에서 가장 풍부한 세균 중 하나이며 장내 상피에 대한 다양한 대사산물들의 중요한 공급자이다. 적은 또는 감소된 수의 파에칼리박테리움은 예를 들면 IBD, 통풍, 낭염, 만성 신장 질환, 건선, 허약함 그리고 또한 T2D 및 GDM과 관련되어 왔다. 예를 들면, 파에칼리박테리움의 생물집단을 증가시키기 위한 방법으로서, 유익한 세균, 소위 프로바이오틱스의 성장을 촉진시키는, 이눌린을 비롯한 특정 기질 공급원, 가령, 예를 들면, 탄소의 사용이 제시된 바 있다. 이러한 접근에서 생길 수 있는 한 가지 문제는, 첫번째로 특정 파에칼리박테리움 균주는 위장관에 존재하여야 하며, 두번째로 프리바이오틱은 표적되는 파에칼리박테리움 균주들이 위치되어 있는 위치에 도달하여야 하며, 그리고 세번째로, 중요한 것은, 프리바이오틱은 또한 다른 세균에게 영양곱급 가능한데, 특히 표적화된 개입이 필요할 경우 이는 매우 바람직하지 않을 수 있다.
이러한 개입을 위한 바람직한 접근은 의도한 균주들을 내포하는 프로바이오틱 생성물을, 바람직하게는 또한 위장관의 적절한 위치에서 균주들의 활성을 촉진시켜 균주들이 생물집단을 증가시키는 방식으로 제공하는 것이 될 것이다. 그러나 세균, 가령, 파에칼리박테리움은 인간 장으로 전달된 후 집락을 형성하기 매우 어렵다. 새로운 가능한 프로바이오틱을 개발하기 위해 대표적인 장 미생물총을 단리 및 배양시 또 다른 장애물은 뚜렷한 기생위치 (niches) 및 기생부위 (habitats)와 관련한 장 환경의 복잡성이다. 또한, 몇 가지 장 미생물들은 다른 미생물들로부터 교차로 영양을 공급받으며 숙주로부터 일부 성장 인자들을 필요로 할 수도 있다. 본 발명은 이러한 문제를 해결하고자 한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 모든 용어들은 해당 분야에서 그 용어들이 통상적으로 가지는 의미를 가지고자 한다. 명료성을 위해, 일부 용어들은 또한 아래에 정의되어 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 용어 "제 2형 당뇨병" (T2D)은 고혈당증, 인슐린 내성 및 인슐린 분비의 상대적 장애로 특징지어지는 대사 장애를 지칭하기 위하여 사용된다.
용어 "군유전체학"은 개체 종들의 단리 및 실험실 배양에 대한 필요성을 우회하여, 이들을 자연 환경에서 직접 미생물 유기체들의 군집들을 연구함에 현대 유전체학 기법들을 적용하는 것을 지칭한다.
"프로바이오틱"은 적절한 양으로 투여시, 숙주에 건강상의 이점을 부여하는 살아있는 미생물이다.
"상승작용"은 둘 이상의 제제들 (예를 들면, 둘 이상의 상이한 미생물), 엔티티, 요인 또는 물질들의 상호작용으로, 이들의 조합 효과, "상승작용적 효과"는 이들 개개의 효과들의 총합보다 커지게 된다.
"공생 (symbiosis)"은 각 구성원에 (반드시 그런 것은 아니지만) 이익을 줄 수 있는 둘 이상의 상이한 유기체들 사이의 밀접하고 지속적인 연합이다.
발명의 요약
본 출원에서 본 발명은 특정 무산소 세균에 기초한 포유동물에서의 프로바이오틱 개입을 위한 방법 및 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 주된 목적은 고유한 전자 누화 (electron cross talk) 및 파에칼리박테리움 프라우스니치이 및 데설포비브리오 피거 (Desulfovibrio piger) 세균 종들 (또는 본 출원의 다른 부분에서 정의된 대체 균주) 사이의 공생을 이용함으로써 파에칼리박테리움 프라우스니치이 종 균주의 인간에서의 성장 및 집락형성을 지원하는 것이다. 공생은 F. 프라우스니치이 단독보다 더 많은 부티레이트을 생성하는 상승작용적 효과를 가져올 수 있으며, 뿐만 아니라 위장관에서 파에칼리박테리움 프라우스니치이의 생물집단 또는 수를 증가시킬 수 있다.. 그러므로, 본 발명은 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균의 성장 및 집락형성 (예컨대, 위장관에서, 바람직하게는 인간에서)을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 주된 목적은 부티레이트 생성 감소와 관련된 질환들 또는 파에칼리박테리움 프라우스니치이 수준의 감소 또는 저하와 관련된 질환들의 치료 및 예방을 위해 공생 균주들을 사용하는 것이다.
그러므로, 한 구체예에서, 본 발명은 치료제, 예컨대, 프로바이오틱스로서 사용하기 위한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 (F. 프라우스니치이) 균주 및/또는 데설포비브리오 피거 (D. 피거) 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 부티레이트 생성 감소와 관련된 질환 또는 파에칼리박테리움 프라우스니치이 수준의 감소 또는 저하와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 D. 피거 균주 (또는 본 출원에 기재된 대체 균주)를 사용하는 것이다. D. 피거는 내인성 F. 프라우스니치이를 신장시킬 것이다.
임의의 적절한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주가 본 발명에서 사용될 수 있다. 파에칼리박테리움 프라우스니치이는 무산소 세균이며, 특히, 적절한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주들은 (i) 부티레이트를 생성할 능력을 가질 것이다. 또한, 적절한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주는 (ii) 아세테이트를 소모하는 능력, (iii) 세포외 전자들을 생성하는 능력 그리고 (iv) 락테이트를 생성하는 능력 중 하나 또는 그 이상 (예컨대, 1 또는 2개) 또는 바람직하게는 모두를 가질 것이다. 일부 구체예들에서, 특징 (i), (ii) 및 (iv)를 가지는 균주들이 사용된다. 락테이트 (특히 높은 또는 유의한 수준의 락테이트)를 생성하는 능력을 가진 균주들이 특히 바람직하다. 전형적으로 이들 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주들은 글루코오스를 발효시키는데, 이는, 예를 들면, 글루코오스를 락테이트 및 부티레이트로 전환시킨다.
임의의 적절한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주가 본 발명에서 사용된다 하더라도, 발명자들은 상이한 파에칼리박테리움 프라우스니치이균주들을 비교하여 일부 고유한 (unique) 기능들을 확인하였다. 효소 L-락테이트 탈수소효소가 존재하는 균주들 (또는 L-락테이트 탈수소효소 유전자를 내포하는 균주들, 이는 차례로 활성 효소를 생성 또는 발현시킴)은 락테이트를 생성하는 보다 우수한 성질을 가지는 세균을 제공하며 이들의 상승작용적 관계에서 D. 피거 균주에 더욱 유익하기 때문에 바람직하다. 예시적인 L-락테이트 탈수소효소 유전자 또는 효소들은 EC 1.1.1.27 유전자/효소들로 정의된다.
본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주는 본 출원에서 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주 FBT-22로 나타내며 2015년 10월 20일 부다페스트 조약하에 DSMZ (Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Inhoffenstr. 7B, D-38124 Braunschweig, Germany)에 기탁되었으며 승인 번호 DSM 32186을 받았다. 이러한 특정 균주는 L-락테이트 탈수소효소를 가지며 다른 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주들에 비해 보다 높은 락테이트 생성을 보여준다. 성장 중 더 많은 락테이트는 D. 피거에 더 많은 기질을 제공하므로 이들의 상호작용을 지원한다.
예컨대, 본 출원의 다른 부분에 기재된 질환들의 치료를 위한 이러한 균주, 예컨대, 단리된 균주, 그리고 치료에 있어서 이러한 균주의 프로바이오틱으로서의 용도는 또한 본 발명의 또 다른 양상을 제공한다.
본 발명에 사용하기 위한 또 다른 바람직한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주는 A2-165로 나타내어지는 균주로, 이는 DSMZ (Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Inhoffenstr. 7B, D-38124 Braunschweig, Germany)로부터 이용가능하며 승인 번호는 DSM 17677이다.
유사하게, 데설포비브리오 피거 균주 성분에 있어서, 임의의 적절한 데설포비브리오 피거 균주가 사용될 수 있는 것으로 예상된다. 데설포비브리오 피거는 무산소 세균이며, 특히 적절한 데설포비브리오 피거 균주는 (i) 아세테이트 생성, (ii) 락테이트 소모 및 (iii) 전자 수용체가 되는 (예컨대, 더 많은 설페이트를 설파이드로 환원시키는) 능력을 가진다는 특성들 중 하나 또는 그 이상 (예컨대, 1 또는 2개), 또는 바람직하게는 모두를 가질 것이다. 일부 구체예들에서, 특징 (i) 및 (ii)를 가지는 균주들이 사용된다. 이러한 균주들은 일반적으로 락테이트를 아세테이트로 전환시킬 수 있다. 이러한 특이한 데설포비브리오 피거 세균의 특징들은 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균과의 공생에 중요하므로, 이러한 특성들을 가지는 임의의 다른 세균 종들 (즉, 대체 균주들) 또한 본 발명에서 사용될 수 있을 것으로 예상된다. 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 데설포비브리오 피거 균주는 데설포비브리오 피거 균주 FBT-23으로 나타내어지며 2015년 10월 20일 부다페스트 조약하에 DSMZ (Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Inhoffenstr. 7B, D-38124 Braunschweig, Germany)에 기탁되었으며 승인 번호 DSM 32187을 받았다.
예컨대, 본 출원의 다른 부분에 기재된 질환들의 치료를 위한 이러한 균주, 예컨대, 단리된 균주, 그리고 치료에 있어서 이러한 균주의 프로바이오틱으로서의 용도는 또한 본 발명의 또 다른 양상을 제공한다.
바람직하게는 파에칼리박테리움 프라우스니치이 및 데설포비브리오 피거 (또는 대체) 균주들이 조합 치료제로서 함께 사용된다.
바람직하게는 본 발명에서 사용하기 위한 균주들은 단리된 균주, 예컨대, 인간 또는 동물 신체에서 단리된 균주이다. 그러므로 이러한 균주들은 둘 이상의 단리된 균주들이 본 발명에서 사용하기 위하여 함께 혼합되거나 조합되는 경우를 제외하고, 이들을 단리하는 인간 또는 동물 신체의 다른 불순물들 또는 다른 미생물 균주들로부터 분리된다.
두 개의 균주들이 (예컨대, 상기 파에칼리박테리움 프라우스니치이와 데설포비브리오 피거 균주들), 예를 들면, 공동-재배 (공동-배양)되거나 함께 투여되거나, 다른 방식으로 서로와 접촉될 때, 두 가지 균주 모두가 존재할 경우 부티레이트 생성은 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주 단독에 의한 부티레이트 생성에 비해 증가된다. 바람직하게는 부티레이트 생성 증가에 대한 효과는 상승작용적 효과이다. 필요한 경우, 본 발명에서 사용되는 두 개의 균주들 사이의 상호작용 또는 접촉이 일어나는 조건 또는 환경은 부티레이트 생성을 지원하도록 선택될 수 있다.
그러므로, 또한 본 발명의 또 다른 구체예는 본 출원에서 정의된 파에칼리박테리움 프라우스니치이 및 데설포비브리오 피거 (또는 대체) 균주들을 개별적으로 또는 조합하여 포함하는 조성물 또는 생성물을 제공한다. 바람직한 세균 조합물들은 균주들이 서로 접촉할 때 부티레이트 생성에 상승작용적 효과를 일으키는 조합물들이다. 이러한 상호작용은 공생의 형태이다.
상기 개략적으로 설명한 바와 같이, 본 출원에 기재된 균주들 및 이의 조합물은 치료적 유용성을 가지며, 부티레이트 생성의 증가로 인해 이점을 얻게 되는 임의의 질환 또는 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균의 집락형성 또는 수의 증가로 인해 이점을 얻게 되는 임의의 질환을 치료 또는 예방함에 사용될 수 있다. 그러므로 적절한 질환들은 부티레이트 수준의 감소, 예컨대, 예를 들어, 부티레이트를 생성하는 미생물의 감소 또는 고갈에 의해 유발되는 부티레이트 생성 감소 (또는 부티레이트 고갈 또는 부티레이트 결핍)와 연관된 임의의 질환, 예를 들면, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균 수의 감소 또는 저하 또는 세균양의 고갈과 연관된, 또는 예를 들면, 부티레이트를 생성하는 미생물에 의한 부티레이트 생성 감소에 의해 유발되는 질환을 포함한다. 택일적으로, 본 출원에 기재된 균주들 및 이의 조합물은 부티레이트를 생성하는 미생물의 감소 또는 고갈과 연관된 임의의 질환, 예를 들면, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균수의 감소 또는 저하 또는 세균양의 고갈과 연관된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질환들은 전형적으로 위장 (GI) 관의 질환이다.
수준 감소, 생성 감소, 또는 수준 고갈 또는 저하, 수의 저하 등에 관한 기준을, 통상의 기술자는 용이하게 이해할 것이며, 통상의 기술자가 예를 들면, 적절한 대조군, 예컨대, 건강한 환자의 에서 발견되는 수준과 비교함으로써 용이하게 결정할 것이다. 그러므로 이러한 수준 또는 수 등은 정상 미만 또는 정상이하 또는 비정상, 또는 정상보다 양이 적은 것으로 간주될 수 있다. 바람직하게는 이러한 감소 (그리고 본 출원의 다른 부분에서 언급된 사실상 그 외 다른 축소 또는 감소 또는 부정적 효과들)는 적절한 대조 수준 또는 값과 비교시 측정가능한 감소이며, 더욱 바람직하게는, 유의한 감소, 바람직하게는 임상적으로 유의한 또는 통계적으로 유의한 감소, 예를 들면, 확률값 ≤0.05의 감소이다.
실제로, 본 출원에서 유의한 변화가 기재되는 경우, 이러한 변화들은 적절한 대조 수준 또는 값과 비교시, 예를 들면, 확률값 ≤0.05의 통계적으로 유의한 변화들인 것이 바람직하다.
예시적인 질환들은 본 출원의 다른 부분에 기재되어 있으며 T2D, GDM, 비만, 통풍, 낭염, 만성 신장 질환, 건선, 허약함, IBD, IBS, IBS 및 변비와 관련된 복부 통증 (또는 변비와 관련된 질환들)을 포함한다. 치료되는 바람직한 질환들은 T2D 또는 GDM이다. 치료되는 또 다른 바람직한 질환 또는 병태는 장내세균불균형이다.
그러므로, 택일적 관점에서, 본 발명은, 본 출원에 기재된 프로바이오틱 균주의 투여를 포함하는, T2D, GDM, 비만, 통풍, 낭염, 만성 신장 질환, 건선, 허약함, IBD, IBS, IBS 또는 변비와 관련된 복부 통증 (또는 변비와 관련된 질환들) 또는 본 출원에 기재된 다른 질환들 또는 병태들 (예컨대, 장내세균불균형)의 치료 또는 예방을 위한, 또는 대사 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료 방법을 제공한다.
본 출원에 기재된 모든 구체예들에서 용어 "~와 관련된 질환"은 또한 "~로 특징지어지는 질환"을 지칭할 수 있다.
두 균주들의 서로에 대한 공생 및 바람직하게는 상승작용적 효과들은 부티레이트 생성을 증가시키고 GI 관에서 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균의 성장 및 집락형성을 증가시킴으로써, 질환을 경감 및 치료한다. 바람직하게는, 균주들은 함께 제공될 경우 (예컨대, 공동-배양으로 또는 함께 투여시) 두 균주들 모두에 의한 총 부티레이트 생성이 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균 단독에서 관찰되는 부티레이트 생성 보다 커지도록 선택되며, 이는 바람직하게는 상승작용적이다, 즉, 두 균주들 모두에 의한 총 부티레이트 생성은 개별적인 부티레이트 생성 수준의 총합보다 더 크며 (증가되며), 바람직하게는 유의하게 더 크다 (증가된다).
그러므로 본 발명은 치료에서 조합, 순차 또는 별도 투여로 사용하기 위한 본 출원에 기재된 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주 및 본 출원에 기재된 데설포비브리오 피거 균주 (또는 대체 균주)를 추가로 제공한다.
추가로 본 출원에 기재된 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주 및 데설포비브리오 피거 균주 (또는 대체 균주)를 포함하는 생성물 또는 조성물을 본 출원의 다른 부분에서 정의된 질환의 치료 또는 예방에 별도로, 동시에 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 제재로서 제공한다.
그러므로 본 발명은 본 출원에 기재된 질환들, 예컨대, GI 관에서의 부티레이트 수준 또는 생성 감소와 관련된 (예를 들면, 부티레이트를 생성하는 미생물의 감소 또는 고갈로 인한, 예를 들면, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균수의 감소 또는 저하 또는 세균양의 고갈, 또는 부티레이트를 생성하는 미생물에 의한 부티레이트 생성 감소와 관련된) 질환 또는 본 출원의 다른 부분에 기재된 다른 질환들의 치료에 사용하기 위한 본 출원에 기재된 파에칼리박테리움 프라우스니치이 (F. 프라우스니치이) 균주 및 데설포비브리오 피거 (D. 피거) 균주 (또는 대체 균주)를 제공한다.
대안적인 관점에서, 본 발명은 본 출원에 기재된 질환들, 예컨대, GI 관에서의 부티레이트 수준 또는 생성 감소와 관련된 (예를 들면, 부티레이트를 생성하는 미생물의 감소 또는 고갈로 인한, 예를 들면, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균수의 감소 또는 저하 또는 세균양의 고갈, 또는 부티레이트를 생성하는 미생물에 의한 부티레이트 생성 감소와 관련된) 질환, 또는 본 출원의 다른 부분에 기재된 다른 질환들의 치료용 약제 또는 조성물의 제조에 사용하기 위한 본 출원에 기재된 파에칼리박테리움 프라우스니치이 (F. 프라우스니치이) 균주 및 데설포비브리오 피거 (D. 피거) 균주 (또는 대체 균주)를 제공한다.
택일적 양상에서, 본 발명은 본 출원에 기재된 질환들의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제 또는 조성물의 제조에 있어서 상기 생성물, 균주 또는 조성물의 용도를 제공한다.
대안적인 관점에서, 본 발명은 환자에서 본 출원에 기재된 질환들, 예컨대, GI 관에서의 부티레이트 수준 또는 생성 감소와 관련된 (예를 들면, 부티레이트를 생성하는 미생물의 감소 또는 고갈로 인한, 예를 들면, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균수의 감소 또는 저하 또는 세균양의 고갈, 또는 부티레이트를 생성하는 미생물에 의한 부티레이트 생성 감소와 관련된) 질환, 또는 본 출원의 다른 부분에 기재된 다른 질환들의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에 대한 유효량의, 본 출원에 기재된 파에칼리박테리움 프라우스니치이 (F. 프라우스니치이) 균주 및 데설포비브리오 피거 (D. 피거) 균주 (또는 대체 균주) 투여를 포함한다.
본 발명의 상기 치료 방법 및 용도에서 (또는 본 출원에 기재된 임의의 다른 치료 방법 또는 치료적 용도에서) 프로바이오틱 균주들의 투여는 치료를 필요로 하는 대상체에 대하여 제약학적 또는 생리학적 유효량으로 실시된다. 그러므로 상기 방법들 및 용도들은 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 추가 단계를 수반할 수 있다.
본 출원에 기재된 모든 구체예들에서, 치료되는 바람직한 질환들은 T2D 또는 GDM이다. 본 출원에 기재된 질환들, 그리고 특히 T2D 또는 GDM의 치료요법에 또는 치료에 사용하기에 바람직한 균주들은, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주 DSM 32186 또는 데설포비브리오 피거 균주 DSM 32187이며, 이를 조합하여 사용할 수도 있다. 또 다른 바람직한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주는 A2-165 (DSM 17677)이다.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 양상은 부티레이트 수준 감소와 관련된 질환 또는 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균 수의 감소 또는 저하와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 D. 피거 균주 (또는 본 출원에 기재된 대체 균주)를 제공한다.
그러므로 본 발명은 또한 본 출원에 기재된 질환들의 치료용 약제 또는 조성물의 제조에 사용하기 위한 D. 피거 균주 (또는 본 출원에 기재된 대체 균주)를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 환자에 대한 유효량의 데설포비브리오 피거 균주 (또는 본 출원에 기재된 대체 균주) 투여를 포함하는, 환자에서 본 출원에 기재된 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 방법들 및 용도들의 바람직한 구체예들, 예컨대, 바람직한 데설포비브리오 피거 균주들 (또는 대체 균주들) 및 바람직한 질환들은 본 출원의 다른 부분에 기재되어 있다. 이러한 구체예들에서, D. 피거의 투여는 환자 또는 대상체에서, 예컨대, 환자 또는 대상체의 위장관에서 내인성 F. 프라우스니치이를 신장 또는 증가시킬 것이다 (예컨대, 본 출원의 다른 부분에 기재된 바와 같은 내인성 F. 프라우스니치이의 생물집단 또는 수의 증가, 또는 내인성 F. 프라우스니치이의 그 밖의 다른 성장 또는 집락형성의 증가).
본 발명의 다른 목적 및 이점들은 독자에게 자명해질 것이며 이러한 목적들 및 이점들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 한다.
도면의 간단한 설명
도 1
도 1은 인간 장의 장 미생물총에 의해 사용되는 주요 발효 경로를 보여준다.
도 2
도 2는 F. 프라우스니치이와 데설포비브리오 피거간의 공생을 보여준다.
도 3
도 3은 생리학적 관련 성장 배지, Brain Heart 융합 (LYBHI)에서의 F. 프라우스니치이 분리주 FBT-22 및 표준 균주 A2-165의 비교 SCFA 프로파일을 보여주며, y축은 mM이다.
도 4
도 4는 LYBHI 성장 배지에서 F. 프라우스니치이 표준 균주 A2-165 단일배양 및 D. 피거와의 공동배양에 관한 대사 프로파일을 보여주며, y축은 mM이다.
도 5
도 5는 LYBHI 성장 배지에서 F. 프라우스니치이 분리주 FBT-22 단일배양 및 D. 피거와의 공동배양에 관한 대사 프로파일을 보여주며, y축은 mM이다.
도 1
도 1은 인간 장의 장 미생물총에 의해 사용되는 주요 발효 경로를 보여준다.
도 2
도 2는 F. 프라우스니치이와 데설포비브리오 피거간의 공생을 보여준다.
도 3
도 3은 생리학적 관련 성장 배지, Brain Heart 융합 (LYBHI)에서의 F. 프라우스니치이 분리주 FBT-22 및 표준 균주 A2-165의 비교 SCFA 프로파일을 보여주며, y축은 mM이다.
도 4
도 4는 LYBHI 성장 배지에서 F. 프라우스니치이 표준 균주 A2-165 단일배양 및 D. 피거와의 공동배양에 관한 대사 프로파일을 보여주며, y축은 mM이다.
도 5
도 5는 LYBHI 성장 배지에서 F. 프라우스니치이 분리주 FBT-22 단일배양 및 D. 피거와의 공동배양에 관한 대사 프로파일을 보여주며, y축은 mM이다.
발명의 상세한 설명 및 이의 바람직한 구체예
상기 제시된 바와 같이, 본 출원의 발명은 특정 무산소 세균에 기초한 포유동물에서의 프로바이오틱 개입을 위한 방법 및 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예들에서, 프로바이오틱 세균의 조합물 또는 혼합물이 투여됨을 알 수 있다 (조합 치료). 프로바이오틱 세균의 이러한 혼합물 또는 조합물은 단일 (동일한) 조성물로 함께 투여되거나 별도로 (예컨대, 상이한 생성물 또는 조성물로) 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 이러한 투여는 순차 또는 동시일 수 있다. 그러나, 별도의 투여는 동일한 치료 섭생법 또는 방법의 일부를 형성한다.
두 가지 균주들이 별도 또는 순차 투여되는 구체예들에서, 투여는 서로간에 합당한 시간 프레임 내에서 이루어지는 것이 바람직하다. 예를 들면, 별도 투여는 서로 간에 수 시간 내 (예컨대, 한 시간) 또는 수 분 내 (예컨대, 15 또는 30분 내)에 이루어지는 것이 바람직하며, 가능한 한 짧은 시간 프레임 내인 것이 가장 바람직하다 (동시 또는 유효한 동시 투여 포함). 바람직하게는 두 가지 프로바이오틱 세균 균주들은 단일 조성물로 공동-투여된다.
하나 이상의 프로바이오틱 세균 균주가 단일 조성물내 혼합물로 사용되는, 또는 하나 이상의 프로바이오틱 세균 균주가 사용되지만 별도 투여되는 구체예들에서, 균주들의 프로바이오틱 기능 (예를 들면, 부티레이트 생성 증가 그리고 바람직하게는 부티레이트 생성에 대한 상승작용적 효과)이 유용한 한도로 유지되는 한 임의의 적절한 비율의 세균이 사용될 수 있다. 이러한 비율들은 해당 분야의 숙련된 기술자가 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들면, 1:10, 1:5, 1:1, 5:1, 또는 10:1 비율 또는 이들 한계값들 사이의 임의의 비율, 예컨대, 1:1의 두 가지 균주들 (예컨대, F. 프라우스니치이: D. 피거 (또는 대체 균주))이 사용될 수 있다. 이러한 비율들은 또한 본 출원의 다른 부분에 기재된 본 발명의 생성물, 키트, 조성물, 등에서 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명은 최소한 두 가지 프로바이오틱 세균 균주들을 사용하는 조합 치료법을 제공하며, 바람직하게는 이러한 조합 치료법에서 균주들은, 특히, 부티레이트 생성 증가와 관련하여, 서로에 대해 공생적 그리고 더욱 바람직하게는 상승작용적 효과를 가진다.
이러한 상승작용적 효과들 (또는 사실상 증가 효과들)은 적절한 세균 조합을 선택하기 위해, 예를 들면, 임의의 적절한 검사법으로 각각의 개별 균주 단독으로부터 부티레이트 생성 수준을 측정한 다음, 조합시 (예컨대, 공동-배양 또는 그 외 다른 방식으로 서로와 접촉될 수 있을 경우) 균주들의 부티레이트 생성이 개별 균주들에 의한 부티레이트 생성 수준의 총합보다 더 큰지, 그리고 바람직하게는 유의하게 더 큰지를 평가함으로써, 시험관내에서 용이하게 측정될 수 있다. 부티레이트 생성의 단순 증가 (바람직하게는 유의한 증가) 또한 이러한 방식으로 측정될 수 있다. 적절한 검사법들은 무산소 조건하에서 실시될 수 있다. 적절한 예시적 방법들이 실시예에 기재되어 있다.
본 출원에 기재된 치료방법 및 용도에서, 균주들은, 포유동물의 GI 관에서 부티레이트 생성이 증가될 수 있도록 하는 적절한 용량, 제형 등으로 투여된다. 또한, 바람직하게는 GI 관 내에서 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균 수가 증가되거나 (예컨대, 파에칼리박테리움 프라우스니치이의 생물집단이 증가됨) 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균의 성장 및 집락형성이 개선된다.
바람직하게는 이러한 증가 (그리고 본 출원의 다른 부분에서 언급된 사실상의 다른 증가, 개선 또는 긍정적인 효과들)는 적절한 대조 수준 또는 대조값과 비교시 (예컨대, 비치료 또는 위약 치료된 대상체와 비교시 또는 건강하거나 정상적인 대상체 또는 치료 전 동일한 대상체와 비교시) 측정가능한 (적절한) 증가 등이며, 더욱 바람직하게는 이러한 증가는 유의한 증가이며, 바람직하게는, 예를 들면, 확률값 ≤0.05의, 임상적으로 유의한 또는 통계적으로 유의한 증가이다.
본 발명의 방법들 및 용도들은 질환들의 예방 뿐만 아니라 질환들의 치료에 적합하다. 그러므로 예방적 치료 또한 본 발명에 포함된다. 이러한 이유로, 본 발명의 방법들 및 용도들에 있어서, 치료는 또한 적절한 경우 예방 또는 방지를 포함한다.
본 발명의 방법들 및 용도들은 임의의 포유동물 (환자 또는 대상체), 예를 들면 인간 또는 임의의 가축, 집안 또는 실험실 동물에 대해 실시될 수 있다. 구체적인 예들에는 마우스, 래트, 돼지, 고양이, 개, 양, 토끼, 소 및 원숭이가 포함된다. 그러나 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 키트 또는 제약학적 팩(pack)이 제공된다. 그러므로 본 발명은 다음을 포함하는 (또는 다음으로 구성되는) 키트 또는 제약학적 팩:
(i) 본 출원에서 정의된 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주, 및
(ii) 본 출원에서 정의된 데설포비브리오 피거 균주(또는 대체 균주);
또는 다음을 포함하는 (또는 다음으로 구성되는) 키트 또는 제약학적 팩을 제공한다:
예를 들면, 본 출원의 다른 부분에 기재된 내인성 F. 프라우스니치이의 성장을 신장시키기 위한, 본 출원에서 정의된 데설포비브리오 피거 균주 (또는 대체 균주).
본 출원의 다른 부분에 기재된 바와 같이, 키트의 별도 구성요소들을 형성하는 두 가지 균주들은 별도 성분들로서 투여될 수 있거나 투여 전 함께 조합될 수 있다. 택일적인 키트 구체예들에서, 두 가지 균주들은 단일 키트 또는 팩 구성요소로서 함께 제공될 수 있다. 바람직하게는 이러한 키트 또는 팩은 본 발명의 방법들 및 용도들에서 사용하기 위한, 예를 들면, 본 출원에 정의된 질환들의 치료에 사용하기 위한 것이다. 이러한 키트 또는 팩은 또한 선택적으로 구성요소들의 투여에 관한 지시사항, 또는 키트 또는 팩의 사용에 관한 지시사항을 포함한다.
이전의 연구들은 제 2형 당뇨병 (T2D)에서 관찰되는 세균 변형들이 미생물총의 전체 조성에 영향을 주지는 않지만 제한된 수의 종들의 풍부함에 영향을 줌을 나타낸다. 구체적으로 단쇄 지방산 부티레이트를 생성하는 세균의 감소가 존재하며, 이러한 부티레이트 생성 세균의 고갈은 또한 2차적으로 담즙산 수준을 감소시킨다. 이는 임신성 당뇨병 (GDM) 질환 및 그 외 다른 대사 관련 질환들에 있어서도 그러한 것으로 보인다. 부티레이트-생성자이고 항-염증 효과를 보유하며, 염증성 장 질환에서 또한 고갈되는 파에칼리박테리움은, GDM을 앓고 있는 제 3 삼분기 (T3)의 임산부에서의 평균 보다 더 적은 것으로 보고되었다.
건강한 인간 및 질환을 보유한 인간에서 군유전체 분석을 사용한 우리의 연구에 근거하여, 우리는 인간의 대변으로부터 몇 가지 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주들을 단리하였으며 가능성 있는 프로바이오틱 균주들로 더욱 개발하기에 가장 유망한 균주를 선택하였다. 이러한 연구에 근거하여, 본 발명에서 사용하기에 적절한 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주들을 본 출원의 다른 부분에 기재한다. 바람직한 균주는 FBT-22 (DSM 32186)이다. 이러한 특정 균주는 L-락테이트 탈수소효소 유전자를 가지며 다른 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주들에 비해 보다 높은 락테이트 생성을 보여준다. 실제로, 본 출원의 다른 부분에서 언급된 바와 같이, 락테이트 (특히 높은 또는 유의한 수준의 락테이트)를 생성하는 능력을 가진 균주들이 특히 바람직하다. 본 발명에서 사용하기 위한, 균주들에 의한 락테이트 생성에 관한 예시적인 적절 수준은 생물학적 효과, 예를 들면, 공동-배양시 D. 피거의 성장에 긍정적인 효과를 가져오기에 충분한 수준이다. 예시 수준은, 예컨대, 균주들을 적절한 성장 배지, 예컨대, 실시예에 기재된 바와 같은 PGM 또는 LYBHI에서 배양시 최소한 10mM, 20mM, 30mM, 40mM, 50 mM, 또는 60mM 수준이다. 예시적인 높은 락테이트 생성 수준은, 예컨대, 균주들을 적절한 성장 배지, 예컨대, 실시예에 기재된 바와 같은 PGM 또는 LYBHI에서 배양시, 최소한 35mM, 40mM, 45mM, 50 mM, 55mM 또는 60mM 수준이다. L-락테이트 탈수소효소 유전자를 내포하는 (또는 활성 L-락테이트 탈수소효소 효소를 발현시키는) 균주들은 특히 바람직하다.
본 출원의 다른 부분에서 언급된 바와 같이, 부티레이트를 생성하는 능력을 가진 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주들이 특히 바람직하다. 본 발명에 사용하기 위한, 균주들에 의한 예시적인 적절한 부티레이트 생성 수준은 생물학적 효과, 예를 들면, T2D 또는 본 출원에 기재된 다른 질환에 긍정적인 효과를 주기에 충분한 수준이다. 예시 수준은, 예컨대, 균주들을 적절한 성장 배지, 예컨대, 실시예에 기재된 바와 같은 PGM 또는 LYBHI에서 배양시 최소한 3mM, 5mM, 7mM, 10mM, 또는 15mM, 또는 최대 10mM 또는 15mM 수준이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주는 D. 피거 균주 (또는 대체 균주)와의 조합으로 존재할 경우 파에칼리박테리움 프라우스니치이 단독에 의한 부티레이트 생성에 비하여 부티레이트 생성 수준은 증가되며, 바람직하게는 유의하게 증가된다. 바람직하게는, 상승작용적 증가가 관찰된다. 예시적인 증가 수준은 최소한 1.5 배, 2.0 배, 2.5 배, 3.0 배 또는 3.5 배이다.
F. 프라우스니치이는 건강한 성인의 인간 장내 미생물총에서 가장 풍부한 세균이며, 총 세균 모집단의 최대 5%가 넘는 양을 나타낸다. 지난 5년간, 이러한 매우 대사적으로 활성인 공생균의 건강한 인간 미생물총의 일 성분으로서의 중요성을 명확하게 기술하는 연구들의 수가 증가하여왔다. F. 프라우스니치이의 풍부함에 있어서의 변화들은 여러 가지 인간 장애들에서의 장내세균불균형과 관련되었다.
F. 프라우스니치이는 매우 산소에 민감한 (EOS) 세균이며 무산소 조건에서 조차도 배양하기 어렵다. F. 프라우스니치이 균주들에 의한 글루코오스 발효의 주된 최종 생성물은 포메이트, 락테이트 및 실질적인 양의 부티레이트 (시험관내 >10 mM의 부티레이트)이다.
일부 관찰결과는 F. 프라우스니치이의 장 벽에서 숙주-미생물 상호작용에 있어 중요한 통찰을 제공한다. 균주는 다음과 같다:
-부티레이트 생성
-글루코오스 발효
-아세테이트 소모
-세포외 전자들을 생성가능, 예컨대, 리보플라빈을 통해 세포외 전자 수용체들에게 전자들을 호흡(respire)가능.
-전자 공여자로서 글루코오스를 그리고 매개자로서 플라빈을 사용.
건강한 장에서 F. 프라우스니치이의 풍부함 및 성장을 고려하여, 우리는 공생 방식으로 작용하여 F. 프라우스니치이의 성장을 지원할 수 있는 다른 세균이 근방에 존재하여야 한다고 가정하였다. 그리하여 확인된 특성들에 의해, 우리는 락테이트를 소모하고, 아세테이트를 생성하고 그리고 또한 전자 수용체로서 작용할 수 있는 세균을 찾아보았다. 이러한 특성들에 근거하여, F. 프라우스니치이와 함께 공생 방식으로 작용하는 균주를 선택할 수 있다. 한 가지 가능한 후보 균주가 데설포비브리오 피거에서 발견되었다 (그리고 특히 바람직한 데설포비브리오 피거 균주는 FBT-23 (DSM 32187)이다). 그러나 이러한 성질들을 가지는 임의의 다른 균주들 (즉, 대체 균주들) 또한 사용될 수 있었다.
데설포비브리오는 설페이트-환원 세균 중에서 제일 먼저 기술되었던 속 중 하나로 아마도 가장 잘 연구된 속일 것이다. 이들은 긴 파장의 UV 광에서 알칼리성 pH에서 적색 그리고 산성 pH에서 청녹색 형광을 내는 색소인, 데설포비리딘의 존재에 의해 특징지어지는 설페이트-환원, 비발효성, 무산소, 그람-음성 간균이다. D. 피거 균주들은 신체 밖으로 결코 단리된 적이 없었으며 설페이트가 풍부한 장 관의 자연 서식지로 고려될 수 있다.
이러한 균주들의 몇 가지 특성들은 다음과 같다:
- 미생물들의 환원된 발효 대사산물인 락테이트를 덜 환원된 생성물인 아세테이트로 전환 또는 락테이트를 소모.
- 락테이트의 아세테이트로의 전환은 전자들을 방출하며, 이는 설페이트를 설파이드로 환원시킴.
-데설포비브리오 시토크롬은 주위 환원 환경 또는 세균으로부터 전자 수용체로서 작용할 수 있어서 설페이트를 설파이드로 환원시킴에 사용된다.
놀랍게도 F. 프라우스니치이 세균 세포가 D. 피거 세균 세포 근방에 존재하는 경우 F. 프라우스니치이와 D. 피거 사이에 고유한 전자 누화 및 공생이 존재한다. 이러한 새로운 발견 내용은 본 출원에서 F. 프라우스니치이 균주의 인간에서의 성장 및 집락형성을 지원하기 위하여 선택된 두 가지 종의 균주들의 조합에 기초한 생성물을 제조함으로써 본 발명에 의해 사용된다. 또 다른 가능한 생성물은 내인성 F. 프라우스니치이의 성장을 지원하기 위해, 예컨대, 인간에게 D. 피거만을 사용하여 투여하는 것이 될 것이다.
상기 두 가지 종들 사이의 공생은 일부는 다음과 같이 설명될 수 있다, 도 2를 참고하라:
-F. 프라우스니치이는 글루코오스를 락테이트 및 부티레이트로 전환시키고, 아세테이트를 소모시켜, 세포외 전자들을 생성한다
-D. 피거는 락테이트를 아세테이트로 전환시키고 전자들을 수용하여 더 많은 설페이트를 설파이드로 환원시킨다.
-최종 결과는 두 가지 유기체들 모두의 보다 우수한 성장 및 더 많은 부티레이트 생성이며, 이는 상승작용적 효과를 보여주는 것이다.
이러한 상호작용은 F. 프라우스니치이와 D. 피거를 공동배양시 보다 높은 부티레이트 축적을 나타냄에 의해 확인되었다 (실시예 4 참고).
부티레이트 생성 세균이 T2D 또는 GDM에서와 같이 감소되는 장내 미생물총 내 장내세균불균형 (예컨대, 위장관 미생물총 장내세균불균형) 위험이 있는 또는 장내세균 불균형을 가지는 사람들에서의 프로바이오틱 개입을 위하여, 공생은 본 출원에서 본 발명에 따라 사용되는 F. 프라우스니치이를 의도한 대로 성장시키고 이에 의한 부티레이트 생성을 크게 증대시킨다.
본 발명에 사용하기에 적절한 프로바이오틱 균주들은, 특히, T2D, GDM 비만, 통풍, 낭염, 만성 신장 질환, 건선, 허약함, IBD, IBS, IBS 관련 복부 통증 및 변비 질환, 또는 본 출원에 기재된 다른 질환들에서 위장관 미생물총 장내세균불균형을 겪을 수 있는 또는 이에 취약한 임의의 포유동물로부터 얻거나 단리될 수 있다. 인간은 바람직한 공급원이다. 적절한 프로바이오틱 세균을 얻기에 적절한 샘플 유형은 해당 분야의 숙련된 기술자에게 널리 공지되어 있을 것이다. 그러나 대변 샘플이 바람직하다. 적절한 배양 조건은 무산소 조건이다. 해당 분야의 숙련된 기술자는 적절한 배양 배지, 예를 들면, 실시예에 기재된 바와 같은 PGM 배지 또는 LYBHI 또는 그 외 배지를 선택할 수 있다.
상기 공생을 위한 방법, 키트, 시스템, 조성물 및 생성물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
그러므로, 본 출원에 기재된 균주들 (또는 이의 조합물)은 화합물 (제제) 또는 조성물, 예컨대, 제약학적 화합물 또는 조성물 또는 영양 화합물 또는 조성물의 형태를 취할 수 있다.
그러므로 본 발명은 또한, 예컨대, 다음 특성들 중 하나 또는 그 이상을 가지는 본 출원에 기재된 F. 프라우스니치이 균주 및 본 출원에 기재된 D. 피거 균주 또는 대체 세균 균주: (i) 아세테이트를 생성, (ii) 락테이트를 소모 그리고 (iii) 전자 수용체가 될 수 있는 능력을 가짐; 그리고
담체, 희석제 또는 부형제 (예를 들면, 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제), 식품 또는 식품 보충제, 또는 또 다른 치료제 또는 영양제로 구성된 그룹에서 선택된 최소한 하나의 추가 성분을 포함하는 조성물 또는 제제를 제공한다. 그러므로 상기 조성물은 제약학적 조성물로서 또는 영양 조성물로서, 예컨대, 식제품으로서 제제화될 수 있다.
본 출원에 정의된 바와 같은 본 발명의 균주, 조성물 및 제제들의 치료적 용도 또한 제공된다.
상기 균주, 조성물, 제제 등의 적절한 투여 방식 및 제형은 질환 부위에 따라 달리 선택된다. 바람직한 투여 방식은 경구 또는 직장이나, 정맥내 또는 근육내 주사도 동일하게 적절할 수 있다.
본 출원에 정의된 바와 같은 본 발명의 균주, 조성물 및 제제들의 적절한 용량은 치료되는 장애, 투여 방식 및 고려되는 제형에 따라 숙련된 기술자가 용이하게 선택 또는 결정할 수 있다. 예를 들면, 투여량 및 투여 섭생법은, 본 발명에 따라 대상체에 투여되는 프로바이오틱 세균 (또는 세균의 조합)이 치료 또는 건강상의 이점 (예컨대, 위장관 내 부티레이트 수준의 증가 또는 위장관 내 F. 프라우스니치이 세균 성장의 증가 또는 질환의 치료)을 가져올 수 있도록 선택된다. 그러므로, 두 가지 상이한 세균 균주들이 투여되는 본 발명의 구체예들에서, 각 세균의 적절한 용량은 두 가지 균주 모두가 존재하는 경우 치료 또는 건강상의 이점이 관찰되도록 선택된다. 예를 들면, 하나 또는 각 세균을 104 내지 1012,, 예를 들면, 105 내지 1010, 또는 106 내지 108, 또는 108 내지 1010의 총 세균 CFU 일일 용량이 사용될 수 있다. 하나 또는 각 세균의 바람직한 일일 용량은 대략 108 또는 109의 총 CFUs, 예컨대, 107 내지 1010 또는 108 내지 1010 또는 108 내지 109이다.
그러므로, 본 출원에 정의된 균주들을 내포하는 생성물 또는 조성물 또는 제제 또는 키트가 제공된다. 바람직한 제품 또는 조성물은 동결된, 동결-건조된, 냉동건조된, 또는 건조된 세균을 포함하며 바람직하게는 단위-투여량 형식, 예컨대, 캡슐 또는 정제 또는 겔이다. 바람직한 생성물 또는 조성물들은 F. 프라우스니치이 균주 및 D.피거 (또는 대체) 균주 모두를 내포할 것이다. 이러한 생성물 등에 사용하기 위한 적절한 비율 및 용량들 (예컨대, 세균수 또는 CFU의 형태)이 본 출원의 다른 부분 및 실시예에 기재되어 있다. 다른 성분들, 예를 들면, 보존제 (예컨대, 글리세롤), 안정화제, 겔화제 및/또는 동결보호제가 또한 이러한 생성물 등에 포함될 수도 있다. 일부 구체예들에서 이러한 추가 성분들은 비-자연 제제이다.
도 1에서 보는 바와 같이, 이론적으로 호모아세테이트, 호모포메이트 및 락테이트 생성은 글루코오스가 전자 공여자로 사용될 때 전자 처리 면에서 가장 에너지 효율적인 경로이다. 호모부티로제네시스 (Homobutyrogenesis)는 글루코오스 1몰 당 4몰의 과잉 전자들을 생성하지만 락테이트의 아세테이트로의 전환은 아세테이트 1몰 생성 당 4몰의 전자들을 산출한다. 글루코오스로부터 프로피오네이트 (proprionate) 생성은 10 몰의 과잉 전자들을 산출한다. 발효하는 동안, 이러한 전자 불균형은 혼합된 산 발효 및 기체 생성에 의해 평형을 이루게 된다. 일부 미생물들은 세포외 전자 수용체, 가령, 나이트레이트, 설페이트 또는 불용성 금속 복합체에 전자들을 호흡 (respire)한다. 더욱이, 산소는 간접적인 전자 수용체로서 작용할 수 있는데 이는 장 미생물들 중 일부가 산소를 소량으로 소모시킬 수 있기 때문이다. 미생물 활동의 최종 결과는 인간 또는 동물의 장에서 전자가 농후한 환원 환경을 생성하며, 이는 전체 산화환원 전위를 음으로 유지시킨다. 이러한 산소 결핍 환원 환경은 장 내강에서 엄격한 무산소성균의 성장을 선호한다. 식품 섭취 및 장 점막으로부터의 확산을 통한 산소의 연속적인 유입이 존재한다는 사실에도 불구하고 장의 전체 산화환원 전위는 여전히 음, ca -300mV이다.
본 출원에 정의된 바와 같은 본 발명의 치료적 용도들은 관련 장애 또는 장애의 증상들의 감소, 예방 또는 경감을 포함한다 (예컨대, 질환 증상들을 조절할 수 있다). 이러한 관련 장애들은 본 출원의 다른 부분에 기재되어 있는데, 예를 들면, T2D, GDM, 비만, 통풍, 낭염, 만성 신장 질환, 건선, 허약함, IBD, IBS, IBS 관련 복부 통증, 및 변비 질환들에서와 같은, 부티레이트 생성 부재 또는 고갈과 관련된 장애, 또는 F. 프라우스니치이 수의 감소 또는 저하와 관련된 장애가 그 예이다. 장애 또는 이의 증상들의 감소, 예방 또는 경감은 임의의 적절한 검사법으로 측정될 수 있다. 바람직하게는 장애 또는 증상들의 환원 또는 경감은 임상적이며 및/또는 바람직하게는 확률값 <0.05으로 통계적으로 유의하다. 이러한 장애 또는 증상들의 감소, 예방 또는 경감은 일반적으로 적절한 대조 대상체 또는 모집단, 예를 들면, 건강한 대상체 또는 비치료 또는 위약 치료 대상체, 또는 치료 전 개개 대상체에서의 기저 수준과 비교하여 결정된다.
치료제의 적절한 투여 방식 및 제형은 치료에 따라 달리 선택된다. 프로바이오틱 세균 또는 다른 보충제들에 관한 바람직한 투여 방식은 경구 또는 직장이다.
본 출원에 기재된 프로바이오틱 세균의 공생 조합물, 또는 실제 임의의 조합물은 냉동건조된 재료를 사용하여 오일기반 액체 (예를 들면: 중쇄 트라이글리세라이드)에서 제조될 수 있다.
원 재료에서 각 균주의 바람직한 생존력은 106 CFU/g 내지 1010 CFU/g 범위이다.
대상체로의 투여는 장용 캡슐, 지연형 또는 제어형 방출 캡슐, 연질-겔 캡슐 (예컨대, 씹을 수 있는 캡슐), 장용 코팅된 캡슐 또는 캡슐 내 캡슐을 비롯한 임의의 전달 방식을 통해 구현될 수 있다.
투여는 제습 코팅된 ALU-ALU 기반 샤셋 형태의 투약을 통해 구현될 수 있다.
본 출원에 정의된 치료제의 적절한 용량은 특정 제제, 환자의 연령, 체중 및 상태, 투여 방식, 및 고려되는 제제에 따라 표준 방법에 의해 선택될 수 있다.
본 출원에 기재된 본 발명의 치료 및 예방 방법들은, 특히 T2D, GDM 비만, 통풍, 낭염, 만성 신장 질환, 건선, 허약함, IBD, IBS, IBS 관련 복부 통증 및 변비 질환에서 장내세균불균형, 예컨대, 위장관 미생물총 장내세균불균형을 앓고 있을 수 있는 임의의 유형의 대상체 또는 포유동물에 대해 실시될 수 있다. 상기 방법들은 일반적으로 인간에 대해 실시된다.
하기 내용은 본 발명의 몇 가지 실시예들이며, 이들은 본 출원에서 본 발명의 용도를 제한하고자 하는 것이 아니라 본 발명이 어떻게 사용될 수 있는지에 관하여 상세히 실제 실시예들을 보여주고자 하는 것이다.
실시예 1
파에칼리박테리움 프라우스니치이
및
데설포비브리오 피거
의 공동-배양으로서의 단리
놀랍게도, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 FBT-22 (DSM 32186) 및 데설포비브리오 피거 균주 FBT-23 (DSM 32187)은 Coy 챔버에서 사용되는 엄격한 무산소 조건 (5% H2, 15%CO2 및 80% N2)하에서 미생물학적 순수 배양 기법으로 건강한 지원자의 대변으로부터 단리되었다. 단리 및 배양을 위한 통상적인 배양 배지로서 Postgate 배지 (PGM)를 사용하였다.
PGM은 다음을 내포한다 (g/L); 다이포타슘 포스페이트: 0,5g; 암모늄 클로라이드: 1; 소듐 락테이트: 3,5; 효모 추출물: 1; 아스코르베이트: 0.1; 시스테인: 0,5; 소듐 클로라이드: 1; 펩톤: 10; 소듐 설페이트: 1; 칼슘 클로라이드 디하이드레이트: 1; 마그네슘 설페이트: 2; 페로스 설페이트 헵타하이드레이트: 0,5. 소듐 설페이트, 마그네슘 설페이트 헵타하이드레이트, 칼슘 클로라이드 디하이드레이트를 별도로 오토클레이브 하였으나, 페로스 설페이트헵타하이드레이트는 모든 성분들을 오토클레이브 및 혼합한 후 0,22μm 필터로 멸균 여과시키고 추가하였다. 배지의 최종 pH는 1N NaOH 또는 1N HCl을 사용하여 7,2± 0,2로 조절되었다.
배지를 121℃에서 15분간 100 kPa로 오토클레이브하였다.
이 배지에는 F. 프라우스니치이의 성장에 주로 요구되는 글루코오스가 없으나, 비교적 높은 양의 락테이트를 내포한다. 2차배양을 반복하여 D. 피거 및 F. 프라우스니치이를 단리시켰다.
실시예 2
F. 프라우스니치이
균주의 대안적 단리
F. 프라우스니치이 균주는 Coy 챔버에서 사용되는 엄격한 무산소 조건 (5% H2, 15%CO2 및 80% N2)하에서 미생물학적 순수 배양 기법으로 건강한 지원자의 대변으로부터 단리되었다. 단리를 위한 통상적인 배양 배지는 다음을 내포한다(g/L); 효모 추출물: 2,5; 카시톤: 10; 글루코오스: 4,5; 소듐 클로라이드: 0,9; 다이포타슘 포스페이트: 0,45; 포타슘 다이하이드로겐 포스페이트: 0,45; 암모늄 설페이트: 1,32; 소듐 바이카보네이트: 4g; 시스테인: 1; 레사주린: 0,001; 헤민: 0,01. 비타민 혼합물은 다음을 내포한다: 10 μg 비오틴, 10 μg 코발라민, 30 μg p-아미노벤조익 애시드, 50 μg 폴릭 애시드 및 150 μg 피리독사민. 배지에서 단쇄 지방산 (SCFA)의 최종 농도는 33 mM 아세테이트, 9 mM 프로피오네이트 및 아이소부티레이트, 아이소발러레이트 및 발러레이트 각각 1 mM이다. 모든 성분들은 무균상태로 추가되며 시험관을 CO2로 세정한다. 열 불안정 비타민들을 0,22μm 필터로 멸균 여과시키고 배지를 오토클레이브하여 0,05 μg 싸이아민 ml-1 및 0,05 μg 리보플라빈 ml-1의 최종 농도로 만든 후 추가하였다. 배지의 최종 pH는 1N NaOH 또는 1N HCl을 사용하여 7,2 ± 0,2로 조절되었다. 배지를 121℃에서 15분간 100 kPa로 오토클레이브한다.
실시예 3
데설포비브리오 피거
균주의 대안적 단리
데설포비브리오 피거 균주는 Coy 챔버에서 사용되는 엄격한 무산소 조건 (5% H2, 15%CO2 및 80% N2)하에서 미생물학적 순수 배양 기법으로 건강한 지원자의 대변으로부터 단리되었다. 단리 및 배양을 위한 통상적인 배양 배지로서 Postgate 배지 (PGM)를 사용한다.
postgate 배지는 다음을 내포한다 (g/L); 다이포타슘 포스페이트: 0,5g; 암모늄 클로라이드: 1; 소듐 락테이트: 3,5; 효모 추출물: 1; 아스코르베이트: 0.1; 시스테인: 0,5; 소듐 클로라이드: 1; 펩톤: 10; 소듐 설페이트: 1; 칼슘 클로라이드 디하이드레이트: 1; 마그네슘 설페이트: 2; 페로스 설페이트 헵타하이드레이트: 0,5. 소듐 설페이트, 마그네슘 설페이트 헵타하이드레이트, 칼슘 클로라이드 디하이드레이트를 별도로 오토클레이브 하지만, 페로스 설페이트헵타하이드레이트는 모든 성분들을 오토클레이브 및 혼합한 후 0,22μm 필터로 멸균 여과시키고 추가한다. 배지의 최종 pH는 1N NaOH 또는 1N HCl을 사용하여 7,2 ± 0,2로 조절되었다.
배지를 121℃에서 15분간 100 kPa로 오토클레이브한다.
실시예 4
파에칼리박테리움 프라우스니치이
DSM 32186의 유전체 시퀀싱
본 연구의 목적은 파에칼리박테리움 프라우스니치이 DSM 32186과 데설포비브리오 피거 DSM 32187 사이의 대사 상호작용에 중요한 요인을 확인하기 위하여 프로바이오틱 후보균주 파에칼리박테리움 프라우스니치이 DSM 32186의 유전체를 시퀀싱하는 것이었다.
실험 절차 및 결과
시퀀싱 및 어셈블리 (assembly)
균주 F. 프라우스니치이 DSM 32186의 배양물을 수집하여 DNA를 단리하였다. 단리된 DNA를 스웨덴, 웁살라, SciLifeLab의 Pacific Biosciences RS 기구에서 시퀀싱하였다. 시퀀싱은 73,071회 리드를 생성하였으며 N50 리드 길이 (read length)는 17,241개 염기쌍 (bp)이었다. PacBio SMRTPortal 및 HGAP 버전 3 어셈블리 프로토콜 (Chin 외, 2013)을 사용하여 서열 리드들을 어셈블리하였다. 추정 유전체 크기를 3Mbp로 설정한 것을 제외하고 기본 파라미터들을 사용하였다. 어셈블리하여 2,915,013 bp의 단일 컨티그(contig)가 생성되었으며 평균 커버리지는 197이다. 어셈블리를 환형화하였으며, 복제된 트레일링 단부들을 AMOS 패키지 (Treangen 외, 2002)로 트리밍하고 염색체의 시작부를 DnaA 유전자 개시 코돈으로 설정하였다. 어셈블리와 환형화로 병합된 단부들을 다듬기 위해, 생성된 환형 염색체를 SMRTPortal Resequence 버전 1 프로토콜에서 기준으로 사용하여, PacBio가 이러한 기준 방향으로 다시 리드하여 공통 서열을 생성하여 맵핑하였다. 이러한 공통 서열을 추가 분석을 위해 사용하였다.
NCBI 원핵세포 유전체 주석처리 파이프라인 (Angiuoli 외, 2008)에 의한 최초 유전자 색출 (gene calling) 및 주석처리는 상기 어셈블리가 비자연적으로 높은 수의 틀이동 유전자를 내포하였음을 나타내었다 (총 2,767개 유전자들 중 489개). 어셈블리의 수동 조사 결과는 약 6 bp 길이의 Gs 또는 Cs의 호모폴리머 스트레치에서 틀이동이 발생하였음을 나타낸다. 호모폴리머 문제를 줄이기 위하여, GATCBiotech사의 일루미나 기술 (Illumina technology)을 사용하여 시퀀싱하기 위해 동일한 DNA 샘플을 보냈다.
Illumina Hiseq 기기를 이용하여 126 bp 리드 길이의 총 7,624,279쌍의 단부 리드들을 생성하였다. 리드 품질을 제어하고 어댑터 시퀀스를 필터링하기 위하여 Trimmomatic 0.36 (Bolger 외, 2014)가 사용되었다. 총 6,424,651개 고품질의 쌍-단부 리드들이 하위 분석에서 사용되었다. 고품질의 리드들을 600 bp의 삽입 크기 길이를 허용한 것 (-X 600)을 제외하고 기본 파라미터들을 사용하는 bowtie2 2.2.9 (Langmead and Salzberg, 2012)로 PacBio 생성 공통 서열로 정렬하였다. 고품질의 리드 쌍 중에서 90.2%가 유전체에 일치되게 정렬되었으며 전체 정렬율 (overall alignment rate)은 99.75%였다. 이러한 정렬을 Pilon (Walker 외, 2014) 1.18 (https://github.com/broadinstitute/pilon/releases)에 제공하여 어셈블리를 교정하였다. Pilon은 어셈블리에 1074회의 교정을 하였으며, 대다수는 G 또는 C를 하나 삽입한 것이었다.
파에칼리박테리움 프라우스니치이 DSM 32186 유전체의 최종 어셈블리는 2,905,188개 염기쌍을 내포하였으며 NCBI에 제출하였고 승인 번호 (accession number) CP015751을 받았다.
유전체 주석처리
NCBI 원핵세포 유전체 주석처리 파이프라인을 이용하여 유전체 서열을 주석처리하였으며 총 2,737개 유전자들이 염색체에서 발견되었는데, 그 중 2,608개는 단백질 코딩 유전자, 86개는 RNA 유전자 그리고 43개는 유사유전자 (pseudogenes) 였다. 유전체는 6개의 완전한 5S, 16S 및 23S 리보솜 유전자 및 64개의 tRNA 유전자들을 내포한다.
다른 시퀀싱된
F. 프라우스니치이
유전체들과 비교시 고유한 유전적 가능성
F 프라우스니치이 DSM 32186의 유전체를 Subsystem Technology (RAST) 서버를 사용하는 Rapid Annotation으로 주석처리하였다 (http://rast.nmpdr.org/). 시퀀싱된 유전체들, F. 프라우스니치이 A2-165, SL3/3, KLE1255, L2-6 및 M212의 유전자 주석처리를 F. 프라우스니치이 DSM 32186과 비교한 결과 다음과 같은 고유한 기능들을 확인하였으며 이를 표 1에 열거하였다.
특히 주목할 만한 것은 임의의 다른 시퀀싱된 F 프라우스니치이 균주들에서는 발견되지 않는 L-락테이트 탈수소효소이다. 이 단백질, DSM 32186의 A8C61_00370은 다른 시퀀싱된 F. 프라우스니치이 유전체들에서 가까운 호모로그(close homolog)를 가지지 않으며 BLAST 내지 NCBI nr 데이터베이스를 이용하여 서열 정렬 검색한 결과 진정세균(Eubacterium), 오리박테리움 (Oribacterium) 및 로즈부리아 (Roseburia)로부터 가까운 관련 서열로서 L-락테이트 탈수소효소를 확인하였다. A8C61_00370 L-락테이트 탈수소효소는 수평적 유전자 전달에 의해 F 프라우스니치이 DSM 32186 내로 전달되었을 가능성이 있는데, 왜냐하면 이는 IslandViewer 3 (Dhillon 외, 2015) 온라인 툴 (http://www.pathogenomics.sfu.ca/islandviewer/)에 의해 확인된 것과 같이 유전체 섬에 바로 근접해 있기 때문이다. 실험 데이터는 DSM 32186 균주가 성장하는 동안 D 피거에 대한 기질인 락테이트를 더 많이 생성하고 그리하여 이들의 상호작용을 지원함을 보여준다.
표 1하기 시퀀싱된 F. 프라우스니치이 유전체들과 비교한 F 프라우스니치이 DSM 32186에서의 고유한 유전자 주석처리 .
볼드체의 균주명은 DSM 32186이 고유한 기능들을 갖는 균주를 특정한다.
실시예 5
상승작용적 효과의 평가
상승작용적 효과를 평가하기 위하여 실시예 1의 공동-배양물이 사용되었다. 대안적으로 실시예 2의 F. 프라우스니치이 균주 FBT-22 (DSM 32186)를 실시예 3의 D. 피거 균주 FBT-23 (DSM 32187)와 함께 엄격한 무산소 조건하에 postgate 배지에서 공동-배양하였다.
postgate 배지는 다음을 내포한다 (g/L); 다이포타슘 포스페이트: 0,5g; 암모늄 클로라이드: 1; 소듐 락테이트: 3,5; 효모 추출물: 1; 아스코르베이트: 0.1; 시스테인: 0,5; 소듐 클로라이드: 1; 펩톤: 10; 소듐 설페이트: 1; 칼슘 클로라이드 디하이드레이트: 1; 마그네슘 설페이트: 2; 페로스 설페이트 헵타하이드레이트: 0,5. 소듐 설페이트, 마그네슘 설페이트 헵타하이드레이트, 칼슘 클로라이드 디하이드레이트를 별도로 오토클레이브 하였으나, 페로스 설페이트헵타하이드레이트는 모든 성분들을 오토클레이브 및 혼합한 후 0,22μm 필터로 멸균 여과시키고 추가하였다. 배지의 최종 pH는 1N NaOH 또는 1N HCl을 사용하여 7,2± 0,2로 조절되었다.
배지를 121℃에서 15분간 100 kPa로 오토클레이브하였다.
이는 다음과 같은 데이터를 생성하였으며 (표 2), 부티레이트 생성에 대한 상기 균주들의 상승작용적 효과를 보여준다.
표 2: 지방산에서의 배수 변화 프로파일
실시예 6
두 가지 균주 모두를 내포하는 생성물의 제조
본 연구에서 우리는 F. 프라우스니치이 균주 FBT-22 (DSM 32186)와 D. 피거 균주 FBT-23 (DSM 32187)를 PGM에서 엄격한 무산소 조건하에 별도로 성장시켰다.
PGM은 다음을 내포한다 (g/L); 다이포타슘 포스페이트: 0,5g; 암모늄 클로라이드: 1; 소듐 락테이트: 3,5; 효모 추출물: 1; 아스코르베이트: 0.1; 시스테인: 0,5; 소듐 클로라이드: 1; 펩톤: 10; 소듐 설페이트: 1; 칼슘 클로라이드 디하이드레이트: 1; 마그네슘 설페이트: 2; 페로스 설페이트 헵타하이드레이트: 0,5. 소듐 설페이트, 마그네슘 설페이트 헵타하이드레이트, 칼슘 클로라이드 디하이드레이트를 별도로 오토클레이브 하였으나, 페로스 설페이트헵타하이드레이트는 모든 성분들을 오토클레이브 및 혼합한 후 0,22μm 필터로 멸균 여과시키고 추가하였다. 배지의 최종 pH는 1N NaOH 또는 1N HCl을 사용하여 7,2± 0,2로 조절되었다.
배지를 121℃에서 15분간 100 kPa로 오토클레이브하였다.
세균을 정체기로 성장시킨 후, 세포들을 증류수로 세척한 다음, 민감성 재료를 위한 원심분리를 사용하여 농축시켰다. 생성된 각 균주 슬러리는 1 E+9 CFU를 내포하는 분취액으로 측정되었으며 그 후 서로 1:1 비율로 혼합하였다. 그 후 생성물을 20% 글리세롤에서 보관하고 -80℃에서 유지시켰다.
실시예 7
생리학적 관련 배지 LYBHI에서의 표준 균주
파에칼리박테리움 프라우스니치이
A2-165 (DSM 17677) 및
파에칼리박테리움 프라우스니치이
FBT-22 (DSM 32186)의 대사 프로파일
파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주들의 상세한 대사 프로파일이 도 1과 도 2에 도시되어 있다. 전술한 도면에서, 글루코오스 발효에 있어서 F. 프라우스니치이는 부티레이트를 주 SCFA로서 생성하고 아세테이트를 소모할 수 있음이 명백하다. 추가적으로, 이들 세균은 락테이트, 포메이트 및 아세테이트를 생성한다.
생리학적 관련 배지 LYBHI에서 표준 균주 파에칼리박테리움 프라우스니치이 A2-165 (DSM 17677) 및 파에칼리박테리움 프라우스니치이 FBT-22 (DSM 32186)의 상대적인 대사 프로파일은 이들 두 가지 세균들이 대사적으로 상이함을 나타낸다 (SCFA의 배수 변화를 표 3에 나타낸다). 상대적인 글루코오스 소모 및 부티레이트 생성은 거의 유사하였으나, 두 가지 균주들은 락테이트 생성에 있어서 상이하다 (도 3).
생리학적 관련 성장 배지 LYBHI의 조성은 다음과 같다:
1 mg/ml 셀로비오스 (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Buchs, 스위스), 1 mg/ml 말토오스 (Sigma-Aldrich), 및 0.5 mg/ml 시스테인 (Sigma-Aldrich)으로 보충된 LYBHI 배지 (0.5% 효모 추출물이 보충된 뇌-심장 융합 배지) (Oxoid, UK).
완전한 탄소 및 전자 평형(balance)을 표 4에 제공한다.
실시예 8
LYBHI 배지에서 표준 균주
파에칼리박테리움 프라우스니치이
A2-165 (DSM 17677) 및
데설포비브리오 피거
균주 FBT-23 (DSM 32187)의 단일-배양 및 공동-배양의 대사 프로파일
표준 균주 파에칼리박테리움 프라우스니치이 A2-165 및 데설포비브리오 피거 균주 FBT-23의 상승작용적 효과를 LYBHI 배지 (조성은 실시예 7에 기재되어 있다 )에서 평가하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, F. 프라우스니치이에 의해 생성된 락테이트는 D. 피거에 의해 전자 공여자로서 사용되었으며 역으로 D. 피거에 의해 생성된 아세테이트는 F. 프라우스니치이 에 의해 부티레이트 생성에 사용될 수 있다.
공동-배양 조건하의 LYBHI 배지에서 부티레이트 생성은 1.5 배 증가되었으며 락테이트 생성은 2.3 배 증가되었다 (도 4, 표 3). 이는 공동-배양 /교차 영양공급의 유익한 효과, 즉, 증가된 부티레이트 생성을 나타낸다.
완전한 탄소 및 전자 평형(balance)을 표 4에 제공한다.
실시예 9
LYBHI 배지에서
파에칼리박테리움 프라우스니치이
FBT-22 (DSM 32186) 및
데설포비브리오 피거
균주 FBT-23 (DSM 32187)의 단일-배양 및 공동-배양의 대사 프로파일
파에칼리박테리움 프라우스니치이 FBT-23 및 데설포비브리오 피거 균주 FBT-23의 상승작용적 효과를 LYBHI 배지 (조성은 실시예 7에 기재되어 있다 )에서 평가하였다.
공동-배양 조건하의 LYBHI 배지에서 부티레이트 생성은 2.1 배 증가되었으며 락테이트 축적은 2 배 증가되었다 (도 5, 표 3). 이는 교차 영양공급 및 상승작용적 효과가 존재함을 보여준다.
완전한 탄소 및 전자 평형을 표 4에 제공한다.
표 3:
생리학적 관련 성장 배지 뇌 심장 융합 (LYBHI)에서 파에칼리박테리움 프라우스니치이 분리주 및 표준 균주 A2-165의 배수 변화 SCFA. 데이터는 상기 상이한 균주들의 부티레이트 생성에 대한 상승작용적 효과를 설명한다.
표 4: 파에칼리박테리움 프라우스니치이 FBT-22 (DSM 32186), 파에칼리박테리움 프라우스니치이 A2-165 (DSM 17677) 및 데설포비브리오 피거 균주 FBT-23 (DSM 32187)의 단일-배양, 공동-배양에 관한 탄소 및 전자 평형
Claims (21)
- 부티레이트 수준 감소와 관련된 질환 또는 파에칼리박테리움 프라우스니치이 (Faecalibacterium prausnitzii) 세균수의 감소 또는 저하와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 다음 중 하나 이상의 특성들을 가지는 세균 균주 및 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주: (i) 아세테이트 생성, (ii) 락테이트 소모 및 (iii) 전자 수용체가 될 수 있는 능력을 가짐.
- 청구항 1에 있어서, 상기 균주들은 조합하여, 또는 순차적으로 또는 별도로 함께 투여됨을 특징으로 하는 균주들.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 균주는 (i) 내지 (iii)의 특성들 모두를 가짐을 특징으로 하는 균주들.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주는 (i) 부티레이트를 생성하는 능력, 그리고 선택적으로 다음 중 하나 이상을 가짐을 특징으로 하는 균주들: (ii) 아세테이트를 소모하는 능력, (iii) 세포외 전자들을 생성하는 능력 및 (iv) 락테이트를 생성하는 능력.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 다음 중 하나 이상의 특성을 가지는 상기 균주는 데설포비브리오 피거 (Desulfovibrio piger) 균주임을 특징으로 하는 균주들: (i) 아세테이트 생성, (ii) 락테이트 소모 및 (iii) 전자 수용체가 될 수 있는 능력을 가짐.
- 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주는 (i) 내지 (iv)의 특성들 모두를 가지며 및/또는 상기데설포비브리오 피거 균주는 (i) 내지 (iii)의 특성들 모두를 가짐을 특징으로 하는 균주들.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주는 L-락테이트 탈수소효소 유전자를 내포함을 특징으로 하는 균주들.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 두 가지 균주들 모두가 존재할 때 부티레이트 생성은 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주 단독에 의한 부티레이트 생성에 비해 증가됨을 특징으로 하는 균주들.
- 청구항 8에 있어서, 부티레이트 생성의 증가에 대한 효과는 상승작용적 효과임을 특징으로 하는 균주들.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주는 DSM 32186 또는 DSM 17677이거나 및/또는 데설포비브리오 피거 균주는 DSM 32187임을 특징으로 하는 균주들.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용은 위장관에서 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균의 성장 및 집락형성 (colonizatioin)을 증가시킴을 특징으로 하는 균주들.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 장내세균불균형, 제 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만, 통풍, 낭염, 만성 신장 질환, 건선, 허약함, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 과민성 대장 증후군 관련 복부 통증, 변비, 및 변비 관련 질환으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 균주들.
- 청구항 12에 있어서, 상기 질환은 제 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병임을 특징으로 하는 균주들.
- 부티레이트 수준 감소와 관련된 질환 또는 파에칼리박테리움 프라우스니치이 세균 수의 감소 또는 저하와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 데설포비브리오 피거 균주.
- 청구항 14에 있어서, 상기 데설포비브리오 피거 균주는 DSM 32187이고 및/또는 상기 사용은 청구항 11 내지 13 중 어느 한 항에 정의됨을 특징으로 하는 균주들.
- 다음 중 하나 이상의 특성을 가지는 세균 균주 및 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주를 포함하는 조성물: (i) 아세테이트 생성, (ii) 락테이트 소모 및 (iii) 전자 수용체가 될 수 있는 능력을 가짐.
- 청구항 16에 있어서, 상기 균주들은 청구항 3 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 조성물.
- 다음을 포함하는 키트:
(i) 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주; 및
(ii) 다음 중 하나 이상의 특성을 가지는 균주: (i) 아세테이트 생성, (ii) 락테이트 소모 및 (iii) 전자 수용체가 될 수 있는 능력을 가짐; 또는
다음을 포함하는 키트:
(i) 데설포비브리오 피거 균주. - 청구항 18에 있어서, 상기 균주들은 청구항 3 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 키트.
- 파에칼리박테리움 프라우스니치이 균주 DSM 32186.
- 데설포비브리오 피거 균주 DSM 32187.
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