RU2748131C1 - Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) и способ ее получения - Google Patents
Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2748131C1 RU2748131C1 RU2020122829A RU2020122829A RU2748131C1 RU 2748131 C1 RU2748131 C1 RU 2748131C1 RU 2020122829 A RU2020122829 A RU 2020122829A RU 2020122829 A RU2020122829 A RU 2020122829A RU 2748131 C1 RU2748131 C1 RU 2748131C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylacetyl
- indene
- chlorophenyl
- dione
- chlorofacinone
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N35/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical
- A01N35/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical containing keto or thioketo groups as part of a ring, e.g. cyclohexanone, quinone; Derivatives thereof, e.g. ketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
Abstract
Изобретение относится к органической химии, в частности касается кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинона), характеризующейся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пр. гр.P21/с,a= 16.70(2) Å,b= 5.62(3) Å,c= 20.2(1) Å,β= 109.4(8)°,Z= 4. Способ получения кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона осуществляют путем добавления в субстанцию хлорфацинона 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона и хлороформа низкоцепочечного спирта, выбранного из группы – этиловый спирт, метиловый спирт, изопропиловый спирт и н-пропиловый спирт, и нагревают при контроле температуры в диапазоне 55-65°С до полного растворения, после остывания до комнатной температуры проводят кристаллизацию полученного раствора. Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) обладает токсикологической характеристикой в виде параметра токсичности DL50при внутрижелудочном введении на уровне 2,73±0,83 мг/кг для самцов крысRattus norvegicus(Berk.). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии, в частности касается кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинона), способа ее получения, и может быть использовано в химической промышленности и медицине.
Хлорфацинон является антикоагулянтом непрямого действия и используется в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами в сельском хозяйстве [The Agrochemicals Handbook (2nd Edition), by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages, ISBN: 0-85186-416-3]. Титульное соединение относится к подгруппе производных индандиона-1,3. В зависимости от выбранного способа выделения может быть получен продукт с заданным набором свойств.
Описаны способы получения хлорфацинона в виде маслянистого продукта [АС 180177 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966], кристаллов из уксусной кислоты (Тпл = 139-140°С) [АС 180178 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966], спирта или ацетона (Тпл = 138°С) [US Pat. 3153612 Cl. 514-681, опубл. 20.10.1964]. Значительно позже были описаны несколько модифицированные способы синтеза хлорфацинона, в которых акцент смещен на осуществление процесса и достижения высоких показателей выхода при синтезе, а не выделение целевого компонента и описания его характеристик. Например, описан способ получения хлорфацинона упариванием хлороформенного раствора [патент RU 2218322 С07, опубл. 10.12.2003], получение порошкообразной формы при выделении из воды и последующей сушки в вакууме [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004].
Между тем описано, что кристаллизация коммерческих субстанций хлорфацинона в различных растворителях может приводить как минимум к двум полиморфным формам [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199]. Описаны примеры их получения, приводятся рентгеновские сведения для одной из них, однако не приводятся экспериментальные сведения об их биологической активности. Указывается, что в коммерческих продуктах фиксируется смесь полиморфных форм. Перекристаллизацией коммерческих продуктов из ацетонитрила и гексана возможно выделение полиморфной формы I, в то время как выделение из этанола, бензола, и толуола приводит к форме II. Перекристаллизация из этилацетата приводит к смеси форм I и II, существующих в различных габитусах (призматический и игольчатый типы соответственно). Эти формы приведены на фиг.1. [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199]. Сведения относительно кристаллической структуры полиморфной формы I приведены в таблице 1. Кристаллографических данных относительно модификации II не представлено, так же по приведенным данным сложно рассматривать Тпл как значимый фактор идентичности определенной полиморфной формы, поскольку было продемонстрировано наличие нескольких форм одновременно.
Техническая задача настоящего изобретения состояла в расширении арсенала родентицидных средств.
Технический результат заявленного изобретения является повышение токсичности (эффективности) хлорфацинона.
Техническая задача решается и технический результат достигается за счет того, что получена новая кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа P 21/с, a = 16.70(2) Å, b = 5.62(3) Å, c = 20.2(1) Å, β = 109.4(8)°, Z = 4 .
Признаки и сущность заявленного изобретения поясняются в последующем детальном описании, иллюстрируемом графическими материалами, где показано следующее:
на фиг. 1 – Рентгенограммы модификации I, II и смеси I+II
2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 45 град;
2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 45 град;
на фиг. 2 – Рентгенограмма модификации III 2-[(4-хлорфенил) фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 50 град;
В таблице 1 представлены значения параметров кристаллографической ячейки полученной модификации (III), а в таблице 2 приведены сведения по характеристическим ИК-частотам. Данные о токсикологических характеристиках (эффективности в отношении серых крыс Rattus norvegicus (Berk.)) показаны в таблице 3.
Сопоставление данных, представленных в таблицах 1-3 показывает, что вещество является кристаллической модификацией (III) хлорфацинона с указанным набором характеристик, обладающей более высокой эффективностью при внутрижелудочном введении серым крысам по сравнению с литературными сведениями: 3,15 мг/кг [Заева Г.Н. и др. Обоснование гигиенического норматива хлорфасинона в воздухе рабочей зоны / РЭТ-Инфо. 1998. № 4. С. 8–10], 5,5-6,2 мг/кг [Заева Г.Н. и др. Риск вторичных отравлений нецелевых видов при использовании дератизационных средств / Дезинфекционное дело. 2004. № 3. С. 58–64], 6,3 мг/кг [Rady G.H. Sub-Lethal and Teratogenicity Action of Bromadiolone and Chlorophacinone Anticoagulant Rodenticides on Albino Rats / American-Eurasian Journal of Toxicological Sciences. 2013. 5(1). P. 07-14. DOI: 10.5829/idosi.aejts.2013.5.1.1107] и 2-15 мг/кг [Handbuch gerichtliche Medizin: Band 2, by B. Madea and B. Brinkmann (Editors). Springer-Verlag, 2019, 1749 pages, ISBN: 3642558666, 9783642558665].
Кристаллическая модификация хлорфацинона (III) визуально может быть отнесена к ранее фиксировавшимся, но до конца не исследованным игольчатым кристаллам модификации II [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199], однако детальное сопоставление не представляется возможным ввиду низкого качества представленных в данном источнике сведений.
Получение самой токсичной из известных по уровню техники модификаций хлорфацинона позволяет решить важную задачу – расширить ассортимент уже использующихся на территории Российской Федерации субстанций [Махнева Т.В., и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации / Дезинфекционное дело. 2006. № 3. С. 17–22] высокотоксичной модификацией.
Идентичность химической формулы хлорфацинона подтверждена методами ВЭЖХ, РСА, РФА и элементным анализом.
Количественный анализ показывает, что содержание хлорфацинона в полученном продукте составляет 98.0±1.5% (III).
Способы получения кристаллической модификации хлорфацинона (III) представлены в следующих примерах.
Пример 1
К 1,0 г технической субстанции хлорфацинона (2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, полученного в соответствии с методом [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004] в 100 см3 хлороформа добавляют 50 мл этилового спирта и нагревают при контроле температуры в диапазоне 55-65°С до полного растворения. После остывания до комнатной температуры, полученный раствор темно красно-оранжевого цвета был оставлен на кристаллизацию. После упаривания раствора на 2/3 от первоначального объема выпавшие игольчатые кристаллы отделяют от маточного раствора любым общепринятым способом, двукратно промывают небольшими порциями этанола (по 10 мл) и сушат при температуре 20-50°С. Выход составляет не менее 60%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.
Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации хлорфацинона (III).
Пример 2.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 5, за исключением того, что используют равные объемы метилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.
Пример 3.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 5, за исключением того, что используют равные объемы изопропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.
Пример 4.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 5, за исключением того, что используют равные объемы н-пропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.
Приведенные способы получения кристаллической модификации хлорфацинона (III) эффективны и промышленно применимы.
Таблица 1. Кристаллографические значения параметров модификаций I, III 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона
| Характеристика | I | III | |
| Растворитель | CH 3 CN | CHCl 3 + C 2 H 5 OH | |
| Сведения о структуре | Т измерения, К | 283-303 | 296(4) |
| Пространственная группа | P 21/с | P 21/с | |
| a, Å | 9.874(4) | 16.70(2) | |
| b, Å | 9.049(4) | 5.62(3) | |
| с, Å | 20.522(9) | 20.2(1) | |
| β, ° | 97.35(3) | 109.4(8) | |
| Z | 4 | 4 | |
| V, Å3 | 1818.3(4) | 1786 | |
Таблица 2. Наблюдаемые полосы на ИК-спектре кристаллической модификации III и технического продукта (прессованные таблетки в KBr, в области 1800-1300 см–1).
| Технический продукт | III |
| 1711 плечо | 1706 |
| 1647 плечо | 1653 |
| 1617 | 1616 |
| 1593 плечо 1574 плечо |
1591 1572 |
| 1490 | 1490 |
| 1465 1451 |
1465 1450 |
| 1408 1388 уширен 1352 |
1410 1384 |
Таблица 3. Эффективность кристаллической модификации III (самцы лабораторной культуры крыс Rattus norvegicus (Berk.), после 3 недель карантина, внутрижелудочное введение в виде суспензии в рафинированном подсолнечном масле)
| Доза, мг/кг | Количество животных в группе | Количество погибших животных и сроки гибели, сутки | DL50 мг/кг |
|||||||
| 1-3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9-21 | Итого | |||
| 0,1 | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2,73±0,83* |
| 2,0 | 6 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 3 | |
| 4,0 | 6 | 0 | 0 | 3 | 2 | 0 | 0 | 0 | 5 | |
| 6,0 | 6 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 1 | 0 | 5 | |
| 8,0 | 6 | 0 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 6 | |
* - Расчёт величины среднесмертельной дозы производился методом пробит-анализа Litchfield-Wilcoxon в модификации Прозоровского [Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / Фармакология и токсикология. 1962. №1. С. 115–119]
Claims (3)
1. Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон), характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пр. гр. P 21/с, a = 16.70(2) Å, b = 5.62(3) Å, c = 20.2(1) Å, β = 109.4(8)°, Z = 4.
2. Способ получения кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона по п. 1, отличающийся тем, что в субстанцию хлорфацинона 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона и хлороформа добавляют низкоцепочечный спирт, выбранный из группы – этиловый спирт, метиловый спирт, изопропиловый спирт и н-пропиловый спирт, и нагревают при контроле температуры в диапазоне 55-65°С до полного растворения, после остывания до комнатной температуры проводят кристаллизацию полученного раствора.
3. Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) по п. 1, в которой токсикологическая характеристика для кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона в виде параметра токсичности DL50 при внутрижелудочном введении на уровне 2,73±0,83 мг/кг для самцов крыс Rattus norvegicus (Berk.).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020122829A RU2748131C1 (ru) | 2020-07-09 | 2020-07-09 | Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020122829A RU2748131C1 (ru) | 2020-07-09 | 2020-07-09 | Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) и способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2748131C1 true RU2748131C1 (ru) | 2021-05-19 |
Family
ID=75919811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020122829A RU2748131C1 (ru) | 2020-07-09 | 2020-07-09 | Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2748131C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1549506A (en) * | 1976-07-23 | 1979-08-08 | Reanal Finomvegyszerarugyar | Process for the preparation of 2-(1-p-chlorophenyl-1-phenylacetyl)-indane-1,3-dione |
| RU2224739C2 (ru) * | 2002-05-22 | 2004-02-27 | Ринк Леонид Игоревич | Способ получения индандионов-1,3 |
-
2020
- 2020-07-09 RU RU2020122829A patent/RU2748131C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1549506A (en) * | 1976-07-23 | 1979-08-08 | Reanal Finomvegyszerarugyar | Process for the preparation of 2-(1-p-chlorophenyl-1-phenylacetyl)-indane-1,3-dione |
| RU2224739C2 (ru) * | 2002-05-22 | 2004-02-27 | Ринк Леонид Игоревич | Способ получения индандионов-1,3 |
Non-Patent Citations (3)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2017735C1 (ru) | Способ получения производных 2-анилинопиримидина или их кислотно-аддитивных солей | |
| DE2434430C3 (de) | 2-Methylbenzanilid-Verbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und Pflanzenschutzmittel mit einem Gehalt derselben | |
| SU1055330A3 (ru) | Способ получени замещенных бензофенонгидразонов | |
| DE19603797A1 (de) | Neue Formen von Paroxetin-Hydrochlorid | |
| EP3173400B1 (de) | Arzneimittel enthaltend kristalline modifikationen von (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol | |
| KR20010013256A (ko) | 4-퀴놀리놀 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 농원예용 살균제 | |
| DE3007006C2 (de) | Chinoloncarbonsäurederivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende Mittel | |
| TW201642740A (zh) | 製備因滅汀新穎結晶型之方法及其用途 | |
| DD289694A5 (de) | Verfahren und zusammensetzung zur bekaempfung insekten-, milben- und molluskenschaedlingen und verfahren zur herstellung von pyrrolcarbonitril- oder nitropyrrolverbindungen dafuer | |
| RU2748131C1 (ru) | Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) и способ ее получения | |
| DE2455353B2 (de) | Substituierte a -Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| EP0530149A1 (de) | Schädlingsbekämpfungsmittel | |
| RU2748259C1 (ru) | Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1h-инден-1,3(2h)-диона (хлорфацинон) с повышенными характеристиками токсичности и способ ее получения | |
| CN111269220A (zh) | 具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用 | |
| RU2312104C1 (ru) | 4-метокси-5-нитро-6-тиоцианопиримидин, обладающий фунгицидной активностью, и способ его получения | |
| CN113907079A (zh) | 氯烷酰基氟喹诺酮在制备用于防治柑橘溃疡病的药物中的应用 | |
| DE60029982T2 (de) | Antimykotische enediyne | |
| DE69721805T2 (de) | Sordarin und dessen derivate als fungizide für planzenkulturen | |
| KR20230047424A (ko) | 살진균성 효능을 갖는 인돌 알카로이드 | |
| RU2732014C1 (ru) | Полиморфная модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-c]бензопиран-5-она, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства | |
| DE69815355T2 (de) | 4-cyano-4-deformylsordarinderivate | |
| EP0288493B1 (de) | 3-halogensuccinimide | |
| CN110183434B (zh) | 一种噁二唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| RU2793327C1 (ru) | Применение серебряных солей метил (2Z)-4-арил-2-{ 4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фениламино} -4-оксобут-2-еноатов в качестве антибактериальных средств | |
| EP0272668B1 (de) | Amycin und dessen Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |