RU2745194C2 - Способ фотодинамической терапии (фдт) для рака мочевого пузыря - Google Patents
Способ фотодинамической терапии (фдт) для рака мочевого пузыря Download PDFInfo
- Publication number
- RU2745194C2 RU2745194C2 RU2018123834A RU2018123834A RU2745194C2 RU 2745194 C2 RU2745194 C2 RU 2745194C2 RU 2018123834 A RU2018123834 A RU 2018123834A RU 2018123834 A RU2018123834 A RU 2018123834A RU 2745194 C2 RU2745194 C2 RU 2745194C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- light
- bladder
- blue light
- flux density
- hal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 162
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 88
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 85
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 80
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 5
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims description 174
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 claims description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 19
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 4
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical group CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 abstract 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 194
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 104
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 48
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 48
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 47
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 45
- -1 Hexyl 5-ALA ester Chemical class 0.000 description 43
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 36
- RYQOILLJDKPETL-UHFFFAOYSA-N 5-aminolevulinic acid hexyl ester Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN RYQOILLJDKPETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 16
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 13
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 12
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 11
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 10
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 9
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 6
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 5
- ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-6-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1C=CC=CC1(C)O ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 4
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 4
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000009801 radical cystectomy Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 3
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 229950000258 5-aminolevulinic acid hexyl ester Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000035346 Margins of Excision Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000001136 chorion Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- BACMENZMTITADY-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(N)CC(C)=O BACMENZMTITADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002693 spinal anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0061—5-aminolevulinic acid-based PDT: 5-ALA-PDT involving porphyrins or precursors of protoporphyrins generated in vivo from 5-ALA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B1/00—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor
- A61B1/307—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor for the urinary organs, e.g. urethroscopes, cystoscopes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
- A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
- A61N2005/061—Bladder and/or urethra
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
- A61N2005/0662—Visible light
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
- A61N2005/0662—Visible light
- A61N2005/0663—Coloured light
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к способу фотодинамической терапии (ФДТ) рака мочевого пузыря. Для этого в адъювантной или неоадъювантной терапии вводят водный раствор гексилового 5-ALA-эфир (HAL) в концентрации от 0,1 до 5 мас. % и осуществляют воздействие на внутреннюю часть мочевого пузыря синим светом. Воздействие светом осуществляют при плотности потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, в дозе от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Такое комплексное лечение в разработанном режиме обеспечивает снижение частоты рецидивов за счет более точной визуализации опухоли при воздействии синим светом. 23 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.
Description
Данное изобретение относится к способу фотодинамической терапии (ФДТ) рака мочевого пузыря и его применению в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии при лечении рака мочевого пузыря.
Рак мочевого пузыря - девятый по распространенности диагноз рака во всем мире, с более чем 330000 новых случаев в год и более чем 130000 смертей в год. По состоянию на любой момент времени, 2,7 миллиона человек имеют в истории болезни рак мочевого пузыря.
Диагноз рак мочевого пузыря, в конечном счете, зависит от цистоскопического исследования мочевого пузыря (цистоскопия) и гистологической оценки резецированной ткани. Обычно цистоскопия выполняется в больнице с использованием гибких инструментов. При первоначальном диагнозе рак мочевого пузыря, 70% случаев диагностированы как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC) и примерно 30% как мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC).
Если во время цистоскопии была обнаружена опухоль мочевого пузыря, пациент будет проходить трансуретральную резекцию (ТУР), то есть процедуру, в которой мочевой пузырь визуализируется через уретру, а опухоли и повреждения подвергаются резекции. В случае NMIBC такая резекция заключается в полном удалении опухоли. В случае MIBC такая резекция имеет паллиативный характер. Помимо резекции опухоли, ТУР также проводится для обеспечения правильного гистологического диагноза рака мочевого пузыря патологом, основанного на исследованиях резецированных опухолей/опухолевых биопсий.
В качестве стандартной процедуры, цистоскопия и ТУР выполняются с использованием белого света. Однако, поскольку использование белого света может привести к пропущенным повреждениям, которые присутствуют, но не видны, в таких процедурах часто используется фотодинамическая диагностика (ФДД). В общем, ФДД включает введение фотосенсибилизатора или его предшественника (то есть «фотосенсибилизирующего агента») в интересующую область. Фотосенсибилизатор или его предшественник проникает в клетки, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в активный фотосенсибилизатор. При облучении интересующей области светом подходящей длины волны, фотосенсибилизатор возбуждается и после релаксации в основное состояние происходит флуоресценция, которая и обнаруживается.
Гексиловый 5-ALA-эфир (гексаминолевулинат, HAL) и его соли являются такими фотосенсибилизирующими агентами. HAL предпочтительно проникает в быстро пролиферирующие клетки, например опухолевые клетки, где он превращается в порфирины, такие как протопорфирин IX (PpIX), которые являются фотосенсибилизаторами и флуоресцентными соединениями. При последующем освещении синим светом порфирины излучают красный свет и, таким образом, обеспечивают специфическую и точную визуализацию опухоли. Hexvix®, в США и Канаде Cysview® (Photocure ASA/Photocure Inc/ipsen SA) является коммерчески доступным сертифицированным диагностическим агентом, который содержит HAL. В качестве дополнения к белому свету, Hexvix® используется вместе с синим светом при фотодинамическом обнаружении рака мочевого пузыря во время цистоскопии и процедур ТУР, (см., например, Cysview®, Highlights of Prescribing Information, 2011). Такое фотодинамическое обнаружение стало важной частью общего лечения рака мочевого пузыря, то есть диагностики и лечения этого состояния (см., например, Thomas et al., Urology 68, Supplement, 2006, 206).
У пациентов с NMIBC HAL-контролируемая цистоскопия и ТУР увеличили случаи обнаружения, как очаговых поражений папиллярных опухолей, так и плоских карцином in-situ (CIS), последние из которых трудно обнаружить только с помощью белого света. HAL-контролируемая ТУР рака мочевого пузыря у пациентов с NMIBC еще больше снизила размер остаточной опухоли после таких процедур и привела к более высоким показателям безрецидивной выживаемости (RFS) и длительным интервалам RFS по сравнению с ТУР только с белым светом (см. Ri nk et al., Eur Urol 15 4 (64), 2013, 624). Считается, что более высокие показатели RFS у пациентов, которым проводили HAR-контролируемую ТУР рака мочевого пузыря, обусловлены улучшенными показателями обнаружения и резекцией других необнаруженных опухолей (Burger et al., Eur Urol 5 (64), 2013, 846-854).
Существующие европейские руководящие принципы для NMIBC и консенсусные заявления нескольких групп экспертов рекомендуют использовать HAL-контролируемую ТУР в различных условиях лечения NMIBC, а некоторые даже рекомендуют использовать ее у всех пациентов с NMIBC при первоначальной ТУР (Witjes et al., Eur Urol 1 (66), 2014, 863).
Обнаружение всех опухолевых поражений во время ТУР и объем остаточной опухоли в мочевом пузыре у пациентов с MIBC не являются проблемой, так как мочевой пузырь полностью удаляется. Следовательно, ТУР у пациентов с MIBC обычно выполняется только с белым светом, и нет рекомендаций по использованию HAL-ориентиров при таких ТУР. Однако HAL-контролируемая ТУР, по-видимому, влияет на безрецидивную выживаемость также у пациентов, которые подвергаются цистэктомии: 268 пациентов, прошедших цистэктомию из-за рака мочевого пузыря, ретроспективно исследовали, проходили ли пациенты до цистэктомии HAL-контролируемую ТУР или ТУР проводили только с белым светом. Анализ Каплана-Мейера использовался для оценки безрецидивной выживаемости (RFS) и общей выживаемости (OS). 3-летняя RFS составляла 69,8% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 58,2% у пациентов с ТУР только с белым светом. 3-летняя OS составила 65,0% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 56,6%. Эти результаты указывают на то, что HAL- контролируемая ТУР связана с улучшением RFS после цистэктомии у пациентов с MIBC (Gakis et al., Urology Vol. 82, Issue 3, Supplement, 2013, Unmoderated Posters, UP.046).
ФДТ - как ФДД - включает в себя введение фотосенсибилизатора или его предшественника (т.е. «фотосенсибилизирующего агента») в интересующую область. Терапевтический эффект ФДТ основан на фототоксической реакции: фотосенсибилизатор или его предшественник поглощается клетками, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в активный фотосенсибилизатор. При облучении интересующей области светом с подходящей длиной волны, фотосенсибилизатор возбуждается из основного синглетного состояния до возбужденного синглетного состояния. Затем он подвергается межсистемному пересечению в более долгоживущее возбужденное триплетное состояние. Одним из немногих химических веществ, присутствующих в ткани с триплетным состоянием, является молекулярный кислород. Когда фотосенсибилизатор и молекула кислорода находятся в непосредственной близости, может произойти перенос энергии, который позволяет фотосенсибилизатору релаксировать до его основного синглетного состояния и создать возбужденную синглетную кислородную молекулу. Синглетный кислород является очень агрессивным химическим веществом и быстро реагирует с любыми соседними биомолекулами. В конечном счете, эти реакции будут убивать клетки, то есть раковые клетки.
Ранее была предложена ФДТ для лечения рака мочевого пузыря, и были проведены клинические исследования для исследования эффективности и безопасности такого лечения.
Berger et al., Urol 2003,61 (2), 338-341, использовали ФДТ в качестве лечения первой линии у пациентов с раком мочевого пузыря. Предшественник 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) вводили в растворе в мочевой пузырь. ФДТ проводили красным светом (633 нм) с лазерной системой и зондом, расположенным в центре мочевого пузыря, чтобы гарантировать, что вся внутренняя часть мочевого пузыря получает одинаковую дозу света. Дозы света 30 Дж/см2 и 50 Дж/см2 были обеспечены в течение периода от 16 до 32 минут (среднее время облучения 21 мин). При вышеупомянутых дозах света средняя плотность потока (рассчитанная как доза света, деленная на время [с]) составила, таким образом, 23,8 и 39,7 мВт/см2. Побочные эффекты в виде симптомов раздражения мочевого пузыря наблюдались у всех пациентов и у 13% пациентов эти симптомы не разрешались до 2 недель.
Waidelich et al., Urol 2003, 61 (2), 332-337 также использовали 5-ALA, но выбрали облучение белым светом из ксеноновой лампы. Свет передавался в мочевой пузырь через стекловолокно, которое было вставлено в рабочий канал цистоскопа. Центрирование наконечника волокна осуществляли с помощью баллонного катетера, который был специально разработан для процедуры на основе трансуретрального ирригационного катетера. Положение кончика волокна контролировалось ультразвуком. ФДТ проводили при общей анестезии и давали дозу света 100 Дж/см2 в течение периода от 60 до 150 минут (т.е. при плотности потока 11,1-27,7 мВт/см2). Из 12 пациентов, которые лечились, все пациенты жаловались на частоту и неотложные позывы к мочеиспусканию, которые были вылечены. У 7 пациентов симптомы спадали в течение недели, в то время как у 5 пациентов они сохранялись в течение 3 недель.
Skyrme и др., BJU Int 2005, 95 (5), 1206-1210, использовали ФДТ в качестве адъювантной терапии рака мочевого пузыря до внутрипузырной химиотерапии митомицином. После обработки митомицином, 5-ALA ФДТ проводили под общей или спинальной анестезией с помощью облучения красным лазерным излучением (635 нм), которое передавалось внутрь мочевого пузыря через лазерное волокно с диффузором, которое было вставлено в рабочий канал цистоскопа. Однако центрирование оказалось сложным, визуализация ультразвуком оказалась сложной, и лечение необходимо было прервать через 5 минут, чтобы убедиться, что не было ни декомпрессии, ни контакта между кончиком волокна и стенкой мочевого пузыря. Для этого лечения были предусмотрены дозы света 10, 15 и 25 Дж/см2 при плотности потока 18 мВт/см2. Доза света 25 Дж/см2 считалась верхним пределом переносимости для этой терапии с точки зрения побочных эффектов.
Также HAL был использован в ФДТ рака мочевого пузыря. Bader et al., Urol. Oncol. Seminars and Original Investigations 31,2013,1178-1183, использовали растворы HAL (8 мМ и 16 мМ), и облучение проводилось с белым светом ксеноновой лампы, передаваемой в мочевой пузырь через стекловолокно, которое было вставлено в рабочий канал цистоскопа. Пациенты получали 3 HAL ФДТ каждые шесть недель, которые были выполнены под общей анестезией. Была предусмотрена доза света 100 Дж/см2, но подмножество пациентов получало 25 Дж/см2 при первом лечении, 50 Дж/см2 при втором лечении и 100 Дж/см2 при третьем лечении. У этих пациентов также была местная анестезия вместо общей анестезии. Облучение проводилось в течение 52-100 минут, то есть диапазон плотности потока, рассчитанный на основе дозы света и времени облучения, составлял от 4 мВт/см2 (25 Дж/см2 в течение 100 мин) до 32 мВт/см2 (100 Дж/см2 в течение 52 мин). Стандартную HAL ТУР проводили перед каждой процедурой ФДТ и любой папиллярной опухолью, наблюдаемой в этот момент, была иссечена до ФДТ. После ФДТ мочевой пузырь снова был осмотрен под синим светом. 128 побочных эффектов были зарегистрированы у 17 пациентов (около 88%) и 7 тяжелых побочных эффектов у 4 пациентов (23,5%), 2 из которых считались связанными с ФДТ. Из 17 включенных пациентов, 9 были без опухолей через 6 месяцев (52,9%), 4 были без опухолей через 9 месяцев (23,5%) и 2 были без опухолей через 21 месяц (11,8%).
Недостатком описанных выше способов является то, что для проведения ФДТ требуется специально разработанное оборудование, которое не является коммерчески доступным. Кроме того, использование световых волокон и размещение наконечника указанных световых волокон в центре мочевого пузыря является сложным и громоздким, местоположение наконечника волокна должно быть подтверждено ультразвуком, или необходимо, чтобы процедура ФДТ прерывалась, чтобы убедится, что наконечник волокна все еще находится в центре и не касается стенки мочевого пузыря, что может привести к травмам. Кроме того, побочные эффекты часты и, в зависимости от используемых параметров ФДТ, могут занять много времени, прежде чем они будут разрешены.
Следовательно, существует потребность в новых и улучшенных методах фотодинамической терапии рака мочевого пузыря.
В первом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В первом предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см2.
В альтернативном первом варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя поверхность указанного мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В предпочтительном альтернативном первом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем синий свет предоставляется при дозе света от 0,2 до 15 Дж/см2.
Не желая быть связанными этой теорией, фотодинамическая терапия согласно изобретению, по-видимому, влияет на рак мочевого пузыря на разных уровнях: если способ по изобретению проводится вместе с ТУР, из-за фототоксической реакции, как описано выше, клетки остаточной опухоли, т.е. опухолевые клетки, которые не были удалены во время ТУР, и/или повторно присоединенные опухолевые клетки, то есть опухолевые клетки, которые были отсоединены во время ТУР, но которые остаются в мочевом пузыре из-за недостаточной промывки, погибают. С другой стороны, фотодинамическая терапия согласно изобретению, по-видимому, стимулирует иммунную систему пациента для борьбы с раком мочевого пузыря, см. Пример 3 в этой заявке. Фотодинамическую терапию согласно изобретению можно проводить с помощью имеющегося в продаже оборудования, см. ниже, и она очень хорошо переносится, и проявляются только незначительные и временные нежелательные явления (см. Fradet et al., J. Urol. 2007, 178, 68-73).
Рак мочевого пузыря в контексте изобретения представляет собой либо мышечный инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC), либо не мышечный инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC). В контексте первого варианта осуществления изобретения выше, рак мочевого пузыря предпочтительно представляет собой NMIBC, который появляется как папиллярные опухоли и плоские повреждения (карцинома in situ, CIS).
Термин «гексиловый 5-ALA эфир» (HAL) обозначает н-гексиламинолевулинат, то есть n-гексил 5-амино-4-оксо-пентаноат.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соль, подходящую для, и выполняющую требования, касающиеся, например, безопасности, биодоступности и переносимости (см., например, РН Stahl et al. (Eds.)) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).
Синтез гексилового 5-ALA эфира известен в данной области техники. Его можно, например, получить, как описано в WO 96/28412, полное содержание которой включено в данный документ с помощью ссылок. Вкратце, гексиловый 5-ALA эфир может быть получен реакцией 5-ALA с гексанолом в присутствии катализатора, например кислоты. Далее, гидрохлорид гексилового 5-AFA эфира является коммерчески доступным, например, в форме Hexvix® (например, Photocure ASA) или Cysview® (например, Photocure Inc.).
Гексиловый 5-ALA эфир для использования в изобретении предпочтительно находится в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой кислотно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистоводородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты, соли ALA-сложных эфиров, и последние кислоты описаны в WO 2005/092838, полное содержание которых включено в данном документе с помощью ссылки. Предпочтительной кислотой является соляная кислота, HCl. Синтетические процедуры для образования соли являются общепринятыми в данной области техники и, например, описаны в WO 2005/092838.
Концентрация HAL в композиции для использования в изобретении обычно находится в диапазоне от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL, предпочтительно от 0,15 до 3,5%, и наиболее предпочтительно 0,17%, что соответствует, например, 0,2% HAL гидрохлорид (8 мМ).
Композиция для использования в изобретении может содержать фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы. Композиция для использования в изобретении предпочтительно представляет собой жидкую композицию, более предпочтительно суспензию или еще более предпочтительно раствор HAL в жидком носителе. Предпочтительными жидкими носителями являются вода или водные растворы, наиболее предпочтительными жидкими носителями являются водные буферы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования в изобретении представляет собой водный раствор HAL и наиболее предпочтительно раствор HAL в водном буфере, предпочтительно фосфатном буфере. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования в изобретении содержит в качестве жидкого носителя водный фосфатный буфер, содержащий дегидрат динатрий фосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, HAL или его фармацевтически приемлемая соль предоставляются в лиофилизированной форме, и воссоздаются в жидком носителе, предпочтительно в воде или водном растворе, наиболее предпочтительно в водном буфере до использования.
Если композиция для использования в изобретении представляет собой жидкую композицию, содержащую воду, рН указанной композиции предпочтительно находится в диапазоне от 4,5 до 7,5, более предпочтительно рН в диапазоне от 5,7 до 7,2.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композицией для использования изобретения является Hexvix®, то есть раствор гидрохлорида HAL (2 мг/мл, 8 мМ) в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
Количество композиции, которая вводится в мочевой пузырь, может варьироваться в зависимости от объема и размера мочевого пузыря. Как правило, и, как было отмечено при использовании Hexvix®, подходящий и достаточный объем составляет около 50 мл композиции, содержащей 0,2% гидрохлорида HAL (8 мМ).
Композицию для использования в изобретении предпочтительно вводят в пустой мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов, более предпочтительно от около 30 минут до около 2 часов, наиболее предпочтительно не менее чем около 1 час. Перед тем, как облучать внутреннюю часть мочевого пузыря, содержимое мочевого пузыря эвакуируется. Если пациент не может удерживать композицию в течение около 1 часа, по крайней мере около 1 часа следует перейти от инсталляции композиции в мочевой пузырь к началу облучения внутренней части мочевого пузыря.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, Hexvix® вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре в течение около 1 часа. Затем содержимое мочевого пузыря эвакуируется, прежде чем внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию света. Если пациент не может удерживать композицию в течение около 1 часа, по крайней мере около 1 часа, разрешается переходить от инсталляции Hexvix® к началу облучения внутренней части мочевого пузыря.
В способе по изобретению внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2 или от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2.
В предпочтительном способе изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, и указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см2. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, и синий свет предоставляется в дозе от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5,7,0 или 7,5 Дж/см2.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, или синего света, имеющего плотность потока от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см2. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, или синего света, имеющего скорость потока от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см2. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока 2,5-7,0 мВт/см2, например 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, или синего света, имеющего плотность потока от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2, а указанный синий свет предоставляется в дозе света 0,3-8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см 2, а указанный синий свет предоставляется в дозе света 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2,0 Дж/см2.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, облучение внутренней
части указанного пузыря белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, облучение внутренней части указанного пузыря
белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, а указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см2.
В альтернативном варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света с плотностью потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2 и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В предпочтительном альтернативном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, и причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15 Дж/см2.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока 2,5-7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, причем синий свет предоставляется в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2, и указанный белый свет в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2, например 10,0, 11,5 или 13,0 Дж/см2.
Как правило, облучение, т.е. облучение внутренней части мочевого пузыря синим или белым и синим светом, проводят в течение периода 2-20 минут.
Для того, чтобы облучить внутреннюю часть мочевого пузыря, используется синий свет, т.е. длины волн от около 360 нм до около 450 нм. В другом варианте осуществления изобретения, используется белый свет, то есть видимый свет с длиной волны от около 350 до около 700 нм и синий свет, то есть длины волн от около 360 нм до около 450 нм. При экспонировании как синим, так и белым светом внутренней части мочевого пузыря, он может сначала подвергаться воздействию белого света, а затем синего или наоборот. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря сначала подвергается воздействию белого света, затем синего света.
Источником света может быть лампа или лазер. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, коммерчески доступный, жесткий или гибкий цистоскоп с синим светом (например, от Karl Storz, Olympus, Richard Wolf) используется в способе фотодинамической терапии изобретения в качестве источника света. Такие цистоскопы с синим светом обеспечивают как облучение белым, так и синим светом, и для использования таких цистоскопов в способе по изобретению не требуется никаких модификаций, таких как световые волокна или диффузные наконечники. Коммерчески доступные цистоскопы оснащены лампой, например, ксеноновой дуговой лампой, излучающей белый свет, и средством обеспечения синего света, например, системой фильтров, блокирующих все другие длины волн, кроме синего света.
Во втором варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора гидрохлорида HAL в водном буфере и облучение внутренней поверхности указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В предпочтительном втором варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В другом предпочтительном втором варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном втором варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
Во втором варианте осуществления изобретения и во всех предпочтительных вторых вариантах осуществления изобретения, раствор содержит 2 мг/мл гидрохлорида HAL. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом втором варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом втором варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом втором варианте осуществления изобретения.
В третьем варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора гидрохлорида HAL в водном буфере и облучение внутренней поверхности указанного мочевого пузыря синим светом, имеющем плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2 или от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2. В предпочтительном третьем варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см2 или от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5,7,0 или 7,5 Дж/см2. В другом предпочтительном третьем варианте осуществления изобретения, внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока 2,5-7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном третьем варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2 и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2, например 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см2, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2.
В третьем варианте осуществления изобретения и во всех предпочтительных третьих вариантах осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом третьем варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом третьем варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом третьем варианте осуществления изобретения.
В четвертом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии для рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора HAL гидрохлорида в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В предпочтительном четвертом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В другом предпочтительном четвертом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном четвертом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2 и указанном синем свете в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
В четвертом варианте осуществления изобретения и во всех предпочтительных четвертых вариантах осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом четвертом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом четвертом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом четвертом варианте осуществления изобретения.
В пятом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии для рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора HAL гидрохлорида в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2 или от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2. В предпочтительном пятом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см2 или от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, от 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2. В другом предпочтительном пятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0,9,0 или 11,0 мВт/см2 и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном пятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2, и синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2, например, 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см2, и указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2.
В пятом варианте осуществления изобретения и во всех предпочтительных пятых вариантах осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом пятом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом пятом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом пятом варианте осуществления изобретения.
В шестом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора гидрохлорида HAL в водном буфере и облучение внутренней поверхности указанного мочевого пузыря синим светом, имеющем плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В предпочтительном шестом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
В шестом варианте осуществления изобретения и в предпочтительном шестом варианте осуществления изобретения, раствор содержит 2 мг/мл гидрохлорида HAL. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом шестом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом шестом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом шестом варианте осуществления изобретения.
8 седьмом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора гидрохлорида HAL в водном буфере, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющем плотность потока от 2,5 до 7,0 9 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2 или от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2, причем указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см2 или от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2. В предпочтительном седьмом варианте осуществления изобретения, внутренняя поверхность мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0,9,0 или 11,0 мВт/см2 и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2, например 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см2, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2.
В седьмом варианте осуществления изобретения и в предпочтительном седьмом варианте осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом седьмом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света раскрыты до и предпочтительно используются в этом седьмом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом седьмом варианте осуществления изобретения.
В восьмом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ фотодинамической терапии для рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора HAL гидрохлорида в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, и облучение внутренней поверхности указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В предпочтительном восьмом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
В восьмом варианте осуществления изобретения и в предпочтительном восьмом варианте осуществления изобретения раствор содержит 2 мг/мл HAL гидрохлорида. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом восьмом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом восьмом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом восьмом варианте осуществления изобретения.
В девятом варианте осуществления изобретение относится к способу фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающему введение в мочевой пузырь пациента раствора HAL гидрохлорида в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, и облучая внутреннюю часть указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2 или от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0,6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2, причем указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см2 или от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2. В предпочтительном девятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например, 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2 и, синего света имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2, например, 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см2, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см 2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2.
В девятом варианте осуществления изобретения и в предпочтительном девятом варианте осуществления изобретения, раствор содержит 2 мг/мл гидрохлорида HAL. Предпочтительные плотности потока и/или дозы света для синего света раскрыты до и предпочтительно используются в этом девятом варианте осуществления изобретения. Кроме того, предпочтительные плотности потока и/или дозы света для белого света были раскрыты до этого и предпочтительно используются в этом девятом варианте осуществления изобретения. Также, предпочтительные комбинации плотности потока и/или доз света для синего света и плотности потока и/или доз света для белого света были раскрыты до и предпочтительно используются в этом девятом варианте осуществления изобретения.
В упомянутом втором-девятом варианте осуществления источник света предпочтительно представляет собой коммерчески доступный цистоскоп с синим светом, который позволяет облучать синим светом или для облучения синим и белым светом.
В упомянутом втором-девятом варианте осуществления изобретения, указанный раствор HAL гидрохлорида вводят в мочевой пузырь через катетер и предпочтительно оставляют в мочевом пузыре в течение около 1 часа. В предпочтительном втором-девятом варианте осуществления изобретения, содержимое мочевого пузыря эвакуируется перед тем, как облучать внутреннюю часть мочевого пузыря светом. Если пациент не может удерживать указанный раствор в течение около 1 часа, по меньшей мере около 1 час, разрешается переходить от инсталляции раствора к началу облучения внутренней части мочевого пузыря.
Способ фотодинамической терапии рака мочевого пузыря в соответствии с изобретением может быть использован в качестве самостоятельного лечения рака мочевого пузыря. Альтернативно, его можно использовать в качестве адъювантной терапии при лечении рака мочевого пузыря, то есть в дополнение к первичной/основной терапии рака мочевого пузыря.
Следовательно, в десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака мочевого пузыря в котором в качестве адъювантной терапии используют способ фотодинамической терапии, причем указанный способ фотодинамической терапии включает введение в мочевой пузырь пациента композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В предпочтительном десятом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см. В другом предпочтительном десятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном десятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2 и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
В одиннадцатом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака мочевого пузыря в котором способ фотодинамической терапии используется в качестве адъювантной терапии, причем указанный способ фотодинамической терапии включает введение в мочевой пузырь пациента композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемой соли, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2 или от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2. В предпочтительном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см2 или от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2. В другом предпочтительном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2 и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2, а синий свет имеет плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2, например 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см2, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см 2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2.
В альтернативном десятом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе лечения рака мочевого пузыря в котором в качестве адъювантной терапии используют способ фотодинамической терапии, причем указанный способ фотодинамической терапии включает инсталляцию композиции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом с плотностью потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В предпочтительном альтернативном десятом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В другом предпочтительном альтернативном десятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном альтернативном десятом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
В альтернативном одиннадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию содержащую гексиловый S-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в способе лечения рака мочевого пузыря в котором способ фотодинамической терапии используется в качестве адъювантной терапии, причем указанный способ фотодинамической терапии включает инстилляция композиции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2 или от 5,5 до 8,5 мВт/см2, например 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0 мВт/см2. В предпочтительном альтернативном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,7 до 10,2 Дж/см2 или от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2. В другом предпочтительном альтернативном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например, 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2 и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном альтернативном одиннадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2, например 7,0, 9,0 или 11,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2, например, 5,5, 6,0 или 6,5 мВт/см2, причем указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2, например 10,0, 11,5 или 13,5 Дж/см2, а указанный синий свет в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см2, например, 6,5, 7,0 или 7,5 Дж/см2.
В предпочтительном десятом или одиннадцатом варианте осуществления изобретения, или в предпочтительном альтернативном десятом или одиннадцатом варианте осуществлении изобретения, композиция для использования в способе представляет собой водный раствор HAL и наиболее предпочтительно раствор HAL в водном буфере, предпочтительно фосфатном буфере. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования в способе содержит в качестве жидкого носителя водный фосфатный буфер, содержащий дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
Рак мочевого пузыря в указанном десятом или одиннадцатом варианте осуществления изобретения, или в упомянутом предпочтительном альтернативном десятом или одиннадцатом варианте осуществления может быть NMIBC или MIBC.
Обычно для NMIBC основным лечением является ТУР, то есть процедура, при которой мочевой пузырь визуализируется через уретру, а опухоли и повреждения подвергаются резекции. ТУР обычно сопровождается иммуно- и/или химиотерапией.
Способ фотодинамической терапии по изобретению предпочтительно проводят в качестве адъювантной терапии для ТУР у пациентов, которые нуждаются в таком лечении, то есть у пациентов, у которых был диагностирован NMIBC, или у пациентов, у которых, как предполагается, есть NMIBC.
Адъювантная терапия по изобретению может быть проведена одновременно с ТУР или после ТУР.
При одновременном осуществлении способ лечения NMIBC, таким образом, может начинаться с инсталляции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучения внутренней части мочевого пузыря белым светом для визуального осмотра, а затем переключения на синий свет для обнаружения флуоресценции и лечения повреждений. Указанные повреждения затем подвергают резекции, например, при белом свете. Полнота резекции может контролироваться с помощью синего света. В указанном способе внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, упомянутый выше белый свет имеет плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, упомянутый выше синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, упомянутый выше белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2. Облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Таким образом, в двенадцатом варианте осуществления изобретения, изобретение обеспечивает способ лечения NMIBC путем одновременного проведения адъювантной терапии и трансуретральной резекции NMIBC, причем указанный способ включает: а) инсталляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении NMIBC, b) облучение внутренней части мочевого пузыря белым светом для визуального осмотра, с последующим облучением указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции и лечения повреждений; с) резекцию указанных повреждений; и d) возможность контроля за полнотой резекции путем облучения указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции остаточного NMIBC, причем синий свет имеет плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В предпочтительном двенадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
В еще одном предпочтительном двенадцатом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения NMIBC путем одновременного проведения адъювантной терапии и трансуретральной резекции NMIBC, причем указанный способ включает: а) инсталляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении NMIBC, b) облучение внутренней части мочевого пузыря белым светом для визуального осмотра, с последующим облучением указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции и лечения повреждений; с) резекцию указанных повреждений; и d) возможность контроля за полнотой резекции путем облучения указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции остаточного NMIBC, причем белый свет имеет плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, а синий свет имеет плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В еще одном предпочтительном двенадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно облучение/экспозицию светом проводят в течение периода времени от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления способа лечения NMIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом двенадцатом варианте осуществления изобретения.
В альтернативном двенадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе лечения NMIBC путем одновременного проведения адъювантной терапии и трансуретральной резекции NMIBC, причем а) указанную композицию вводят в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении NMIBC, b) внутреннюю часть указанного мочевого пузыря подвергают воздействию белого света для визуального осмотра с последующим облучением указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции и лечения повреждений; с) указанные повреждения подвергаются резекции; и d) при необходимости полнота резекции контролируется облучением указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции остаточного NMIBC, причем синий свет имеет плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В предпочтительном альтернативном двенадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
В еще одном предпочтительном альтернативном двенадцатом варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе лечения NMIBC, способе лечения NMIBC одновременно с проведением адъювантной терапии и трансуретральной резекцией NMIBC, причем а) указанную композицию вводят в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении NMIBC, b) внутреннюю часть указанного мочевого пузыря подвергают воздействию белого света для визуального осмотра, а затем облучают указанную внутреннюю часть синим светом для обнаружения флуоресценции и лечения поражений; с) указанные повреждения подвергаются резекции; и d) при необходимости полноту резекции контролируют путем облучения указанной внутренней части синим светом для обнаружения флуоресценции остаточного NMIBC, причем белый свет имеет плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, а синий свет имеет плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В еще одном предпочтительном двенадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, а указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно облучение/экспозицию светом проводят в течение периода времени от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе лечения NMIBC, т.е. варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше, и могут быть использованы в этом альтернативном двенадцатом варианте осуществления изобретения.
Когда проводится после ТУР, адъювантная терапия для лечения NMIBC может начинаться с инсталляции в мочевой пузырь пациента, прошедшего ТУР, композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучения внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
Таким образом, в тринадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает адъювантную терапию для лечения NMIBC, включающую инсталляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь пациента, прошедшего ТУР, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В предпочтительном тринадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
В еще одном предпочтительном тринадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает адъювантную терапию для лечения NMIBC, включающую введение композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь пациента, прошедшего ТУР, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В еще одном предпочтительном тринадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет предоставляется в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления способа лечения NMIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом тринадцатом варианте осуществления изобретения.
В альтернативном тринадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый S-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в адъювантной терапии для лечения NMIBC, причем указанную композицию вводят в мочевой пузырь пациента, который подвергся ТУР, и внутреннюю часть указанного мочевого пузыря облучают синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В предпочтительном альтернативном тринадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
В другом предпочтительном альтернативном тринадцатом варианте осуществления, изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в адъювантной терапии для лечения NMIBC, причем указанную композицию вводят в мочевой пузырь пациента, прошедшего ТУР, и внутреннюю часть указанного мочевого пузыря облучают белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В еще одном предпочтительном альтернативном тринадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, а указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в этой адъювантной терапии для NMIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом альтернативном тринадцатом осуществлении изобретения.
Способ лечения NMIBC согласно изобретению может быть осуществлен один или несколько раз, например два или более раз, например, 3, 4, 5 или 6 раз, с периодом между обработками, например, от 4 дней до 4 недель, например 1, 2 или 3 недели.
Адъювантную терапию NMIBC согласно изобретению можно проводить один или несколько раз, например два или более раз, например, 3, 4, 5 или 6 раз, с периодом между обработками, например, от 4 дней до 4 недель, например 1, 2 или 3 недели, либо вместе с ТУР, например, после ТУР, либо отдельно.
Адъювантная терапия для лечения NMIBC по изобретению может быть использована в сочетании с химиотерапией, например, системном или внутрипузырном введении подходящих химиотерапевтических агентов для NMIBC, таких как цисплатин, метотрексат, винбластин, адреналин или митомицин С и/или в сочетании с подходящими иммунотерапевтическими агентами для NMIBC, такими как системное введение противораковых вакцин или внутрипузырное введение бациллы Кальметта-Герена (BCG).
Альтернативно, адъювантная терапия для лечения NMIBC в соответствии с изобретением может заменить или частично заменить другие адъювантные терапии, такие как химиотерапия и/или иммунотерапия. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, адъювантная терапия по изобретению заменяет или частично заменяет другие адъювантные терапии, которые вводятся внутрипузырно, например митомицин и/или BCG. В особенно предпочтительном варианте осуществления, адъювантная терапия для лечения NMIBC в соответствии с изобретением частично или полностью заменяет BCG. Лечение BCG обычно начинается через несколько недель после трансуретральной резекции NMIBC и проводили один раз в неделю в течение 6 недель. Адъювантная терапия согласно изобретению может заменить 1, 2, 3, 4, 5 или все 6 таких процедур BCG.
До 40% пациентов с NMIBC испытывают неблагоприятный исход от внутрипузырной терапии BCG. Подавляющее большинство низкодифференцированных NMIBC подвержены повторению, но очень редко прогрессируют.В случае неблагоприятного исхода NMIBC после внутрипузырной BCG у этих пациентов, он обычно поверхностный и низкодифференцированный, и таких пациентов можно лечить с помощью внутрипузырных режимов, включая повторные BCG, BCG плюс цитокины, внутрипузырную химиотерапию, термохимиотерапию или новые иммунотерапевтические методы. На другом конце спектра неспособность реагировать на BCG при раке мочевого пузыря с высоким риском Т1 и/или карциномой in situ является более проблематичной, поскольку эти опухоли часто имеют потенциал для прогресса в мышечной инвазии. В этих случаях радикальная цистэктомия остается основой после неспособности реагировать на BCG. Следовательно, существует потребность в поиске новых терапевтических альтернатив для пациентов с BCG рефрактерным раком мочевого пузыря, и адъювантная терапия для лечения NMIBC в соответствии с изобретением удовлетворяет этой потребности.
Полная замена BCG адъювантной терапией в соответствии с изобретением предпочтительно используется у пациентов с BCG-рефрактерным NMIBC, то есть пациентов, у которых BCG терапия не приводит к желаемому результату лечения.
Следовательно, в четырнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает адъювантную терапию для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, включающую инстилляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь BCG рефрактерного пациента, и облучений внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В предпочтительном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
В еще одном предпочтительном четырнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает адъювантную терапию для лечения NMIBC у BCG-рефрактерных пациентов, включающую инсталляцию композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, в мочевой пузырь BCG-рефрактерного пациента, и облучение внутренней части указанного пузыря белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В еще одном предпочтительном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, а указанный синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления адъювантной терапии для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом четырнадцатом варианте осуществления изобретения.
В альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в адъювантной терапии для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь BCG рефрактерного пациента и внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В предпочтительном альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
В еще одном предпочтительном альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в адъювантной терапии для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, причем указанная композиция вводится в мочевой пузырь BCG рефрактерного пациента, и внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В еще одном предпочтительном альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, а указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. Предпочтительно, облучение/экспозицию светом проводят в течение от 2 (для небольших и/или нескольких поражений) до 20 минут (при больших и/или множественных поражениях).
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в этой адъювантной терапии для лечения NMIBC у BCG рефрактерных пациентов, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом предпочтительном альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретения.
Для пациентов с MIBC основным лечением является радикальная цистэктомия, то есть удаление мочевого пузыря и смежных органов, т.е. предстательной железы и семенных пузырьков у мужчин, а также матки и придатков у женщин, включая иссечение региональных лимфатических узлов. Цистэктомия также пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые подвержены высокому риску прогрессирования, то есть пациенты, имеющие множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли или высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS). Кроме того, цистэктомия пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые получили иммунотерапию BCG, но там, где такое лечение не было не успешным.
Способ фотодинамической терапии по изобретению предпочтительно проводят как неоадъювантную терапию к цистэктомии, т.е. до такой цистэктомии, пациентам, которые нуждаются в таком лечении, т.е. пациентам, у которых был диагностирован MIBC.
Таким образом, в пятнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ неоадъювантной терапии для лечения MIBC до цистэктомии, причем указанный способ включает: а) введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в указанном лечении, композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль; и b) облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
В предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В другом предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления этого способа неоадъювантной терапии для лечения MIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом пятнадцатом варианте осуществления изобретения.
В альтернативном четырнадцатом варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе неоадъювантной терапии для лечения MIBC, причем указанный способ включает: а) введение композиции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в указанной терапии; и b) облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим скорость потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2;
В предпочтительном альтернативном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В другом предпочтительном альтернативном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см. В еще одном предпочтительном альтернативном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе неоадъювантной терапии для лечения MIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом альтернативном пятнадцатом варианте осуществления изобретения.
В шестнадцатом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ лечения MIBC, причем указанный способ включает а) неоадъювантную терапию и b) последующую цистэктомию, способ лечения MIBC, включающий а) введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в указанном лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2; и б) проведение цистэктомии.
В предпочтительном шестнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В другом предпочтительном шестнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2, и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления этого способа лечения MIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения, описаны выше и могут быть использованы в этом шестнадцатом варианте осуществления изобретения.
В альтернативном шестнадцатом варианте осуществления, изобретение относится к композиции, содержащей гексиловый эфир 5-ALA (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использование в способе лечения MIBC, причем указанный способ включает а) неоадъювантную терапию и b) последующую цистэктомию, способ лечения MIBC, включает а) введение композиции в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в указанном лечении, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2; и b) проведение цистэктомии.
В предпочтительном альтернативном шестнадцатом варианте осуществления изобретения, указанный синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2. В другом предпочтительном шестнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть указанного мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2. В еще одном предпочтительном пятнадцатом варианте осуществления изобретения, внутренняя часть упомянутого мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2, и синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, причем указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2 и указанный синий свет в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
Различные варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в этом способе лечения MIBC, то есть варианты 1-11 осуществления изобретения описаны выше и могут быть использованы в этом альтернативном шестнадцатом варианте осуществления изобретения.
Период времени между неоадъювантной терапией по изобретению описанной выше, и цистэктомией может изменяться, но предпочтительно составляет от 0 до 6 недель, например от нуля до 4, 3, 2 или 1 недели. «Ноль» означает, что цистэктомия выполняется непосредственно после неоадъювантной терапии, т.е. после завершения облучения светом/экспозиции света внутренней части мочевого пузыря.
Неоадъювантную терапию можно проводить многократно до цистэктомии, например два или более раз, например, 3, 4, 5 или 6 раз, с периодом между обработками, например, 4 дней до 4 недель, например 1, 2 или 3 недель.
Неоадъювантную терапию можно проводить в сочетании с неоадъювантной лучевой терапией и/или неоадъювантной химиотерапией.
Несмотря на то, что она является золотым стандартом для лечения MIBC и пропагандируется у пациентов с определенными типами NMIBC, радикальная цистэктомия обеспечивает только 5-летнюю выживаемость у около 50% пациентов. Чтобы улучшить эти неудовлетворительные результаты, использование неоадъювантной терапии было изучено с 1980-х годов.
Неоадъювантная лучевая терапия была использована, после постановки диагноза рака после лучевой терапии занимающей около 4-6 недель. Тем не менее, задержка операции у пациентов с локальным запущенным раком мочевого пузыря больше чем на 90 дней показала, что происходит значительное увеличение внепузырного заболевания (81 против 52%). Неоадъювантная лучевая терапия не рекомендуется в соответствии с действующими европейскими рекомендациями по MIBC, поскольку нет данных для поддержки того, что неоадъювантная лучевая терапия для операбельного MIBC увеличивает выживаемость.
Неоадъювантная химиотерапия имеет много преимуществ, в том числе, то что химиотерапия получается в самый ранний момент времени, когда ожидается, что бремя микрометастатических заболеваний будет низким; то что переносимость химиотерапии должна быть лучше перед цистэктомией, а не после; и что гипотетически пациенты с микрометастатическим заболеванием могут реагировать на неоадъювантную терапию и проявлять благоприятный патологический статус, определяемый главным образом отрицательным статусом лимфатических узлов и отрицательными хирургическими полями. Показано, что неоадъювантная цисплатинсодержащая химиотерапия значительно улучшает выживаемость (5% абсолютное улучшение выживаемости через 5 лет). Однако, как указано выше, отсроченная цистэктомия может поставить под угрозу результат у пациентов, которые не чувствительны к химиотерапии, и обычно дооперационная анемия и невропатия чаще встречаются у пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию до цистэктомии. В текущих европейских рекомендациях по MIBC говорится, что «…неоадъювантная химиотерапия имеет свои ограничения в отношении выбора пациента, текущего развития хирургической техники и современных комбинаций химиотерапии». Следовательно, есть место для улучшения неоадъювантных терапий для пациентов с раком мочевого пузыря, которым необходимо пройти цистэктомию.
Адъювантная или неоадъювантная терапия согласно способу по изобретению имеет несколько преимуществ по сравнению с неоадъювантной лучевой терапией, (нео)адъювантной химиотерапией и (нео)адъювантной иммунотерапией, где тошнота, рвота, усталость, анемия, повреждение эпителиальных поверхностей, дискомфорт в кишечнике/стресс желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность, нейротоксичность, отек, депрессия иммунной системы и бесплодие являются хорошо известными и распространенными побочными эффектами. В противоположность этому, наиболее сообщаемые побочные реакции на HAL (в виде Hexvix®/Cysview®) были временными и от легкой до умеренной интенсивности. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями клинических исследований с Hexvix®/Cysview® были спазмы мочевого пузыря, у 2,4% пациентов, дизурия у 1,8%, боль в мочевом пузыре у 1,7% и гематурия у 1,7% пациентов.
Кроме того, HAL имеет очень благоприятный метаболический профиль по сравнению с химиотерапевтическими средствами, например цисплатином. HAL вмешивается в биосинтетический путь гема тела и приводит к накоплению фотоактивных порфиринов, особенно протопорфирина IX (PpIX), который является последним промежуточным продуктом синтеза гема. Так как такие фотоактивные порфирины представляют собой соединения, которые естественным образом происходят в организме, в организме существует «естественный процесс» для деградации (метаболизма) и выведения деградированного гема.
Примеры
Пример 1
Ортотопическая модель опухоли мочевого пузыря крысы
В этих экспериментах использовали клеточную линию карциномы мочевого пузыря крысы, чтобы получить поверхностные опухоли мочевого пузыря у крыс самки Fischer весом 150-175 г, как описано у 
et al., J. Urol. 190(2), 2013, 731-736. Животных использовали в экспериментах через 5 дней после инокуляции опухолевых клеток.
ФДТ в мочевых пузырях крысы
Лиофилизированный HAL (в виде порошка Hexvix®) растворяли в PBS до конечной концентрации 2 мг/мл (8 мМ). 0,5 мл раствора вводили в мочевой пузырь крысы и оставляли в мочевом пузыре в течение около 1 часа. После эвакуации раствора HAL, 0,5 мл PBS вводили в мочевой пузырь, а облучение всего мочевого пузыря синим светом при скорости потока 3,5 или 7,0 мВт/см2 проводили с использованием 170 мВт модели лазера Modulight ML 6500-405, обеспечивающей свет при длине волны 401 нм, соединенной с волокном с цилиндрическим диффузором (1×5 мм) модель RD05/500/800 (Medlight, Экубленс, Швейцария), расположенным в центральном положении в мочевом пузыре. Крысы получали синий свет в дозе 4,0 Дж/см2 (плотность потока 3,5 мВт/см2) или 7,5 Дж/см2 (плотность потока 7,0 мВт/см2)
Для контроля, не было введено Hexvix и проводилось только облучение синим светом при вышеупомянутых плотностях потока/дозах света.
Пост-ФДТ протокол
Крыс умерщвляли через 48 часов после облучения передозировкой пентобарбитала. Мочевые пузыри заполняли формальдегидом (4%), удаляли из животных и переносили во флаконы с формальдегидом (4%) на как минимум 4 часа. Затем мочевой пузырь макроскопически разрезали на 4 части и фиксировали в течение 48 часов. После различных циклов обезвоживания в градиентах этанола и ксилола ткань мочевого пузыря была заключена в парафин. Делали 5 мкм залитые в парафин срезы и использовали для гистологии после окрашивания гематоксилином/эозином.
Результаты
В мочевых пузырях животных в контрольной группе (n=2 для каждой плотности потока/дозы света) не наблюдалось воспаления (признак эффекта ФДТ), но были стойкие и хорионные инфильтрирующие опухоли для обеих плотностей потока/доз света.
Мочевые пузыри 1 животного (50%) в группе 3,5 мВт/см2 / 4 Дж/см2 (n=2) не имели воспаления, стойких и хорионных инфильтрационных опухолей, в то время как опухоль в мочевом пузыре другого животного (50%) выглядела менее компактной, а поверхностный слой указанной опухоли был разрушен.
В мочевых пузырях животных в группе 7,0 мВт/см2 / 7,5 Дж/см2 (n=2) было показано увеличение толщины/воспаления ткани (оба признака эффекта ФДТ) и распадающейся/менее компактной опухолевой ткани.
Пример 2:
Группа HAL/синего света:
Раствор HAL (Hexvix®) вводили в мочевой пузырь пациентов через катетер и оставляли в мочевом пузыре около 1 часа. Если пациент не смог удерживать композицию в течение около 1 часа, по крайней мере около 1 часа, разрешается переходить от инсталляции Hexvix® к началу облучения внутренней части мочевого пузыря. После эвакуации Hexvix®, в мочевой пузырь был введен коммерчески доступный цистоскоп с синим светом, а ТУР проводили, подвергая внутреннюю часть мочевого пузыря воздействию белого света для визуального осмотра, с последующим облучением синим светом для флуоресцентного обнаружения рака мочевого пузыря, резекции обнаруженных повреждений под белым светом и контроля полноты резекции с использованием синего света. Синий свет обеспечивался при плотности потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2 и дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2, при этом свет обеспечивался при плотности потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2 и дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2.
Резецированные опухоли мочевого пузыря обрабатывали в соответствии со способами, известными в данной области, и культуры первичных клеток были получены из указанной опухоли мочевого пузыря пациента в соответствующих условиях в культуральной среде. Было установлено, что первичные клеточные культуры in vitro не могут быть получены из указанных опухолей резецированного мочевого пузыря.
Группа без HAL/белого света:
Коммерчески доступный цистоскоп белого света был вставлен в мочевой пузырь пациентов, а ТУР проводили путем воздействия на внутреннюю поверхность пузыря белого света для визуального осмотра, обнаружения повреждений рака мочевого пузыря, резекции указанных повреждений и контроля за полнотой резекции.
Резекцированные опухоли мочевого пузыря обрабатывались идентично опухолям группы HAL/синий свет. В культурах первичных клеток in vitro могут быть получены опухоли мочевого пузыря.
Тот факт, что культуры первичных клеток in vitro не могут быть получены из резецированной опухоли мочевого пузыря в группе пациентов с HAL/синим светом указывают на фототоксический эффект, т.е. что опухолевые клетки были убиты в применяемой процедуре ТУР.
Пример 3:
Проспективное рандомизированное, сравнительное, контролируемое многоцентровое исследование фазы III было проведено у пациентов с немышечным инвазивным папиллярным раком мочевого пузыря (NMIBC). Исследуемая популяция включала 551 пациента, которые были рандомизированы в две группы (см. Ниже). Группы были одинаковы по возрасту, полу, расу, анамнеза рака мочевого пузыря и предшествующей внутрипузырной терапии.
Группа HAL: 271 пациент. Способ по изобретению был выполнен следующим образом: Раствор HAL (Hexvix®) вводили в мочевой пузырь пациентов через катетер и оставляли в мочевом пузыре около 1 часа. Если пациент не смог удерживать композицию в течение около 1 часа, по крайней мере около 1 часа, разрешалось переходить от инсталляции Hexvix® к началу облучения внутренней части мочевого пузыря.
После эвакуации Hexvix® цистоскопия проводилась коммерчески доступным цистоскопом (синий и белый свет). Внутреннюю часть мочевого пузыря сначала подвергали воздействию белого света и визуально оценивали, а затем подвергали воздействию синего света, чтобы обнаружить раковые поражения в мочевом пузыре. Трансуретральная резекция (ТУР) обнаруженных повреждений проводилась с белым светом, и завершение резекции оценивали под синим светом.
Группа белого света: 280 пациентов. Цистоскопия и ТУР рака мочевого пузыря только при белом свете, без HAL.
Пациентов обеих групп с гистологически подтвержденными повреждениями Та или Т1 обследовали с помощью цистоскопии с белым светом через 3, 6 и 9 месяцев. Все опухолевые рецидивы в течение периода наблюдения в течение 9 месяцев были гистологически подтверждены.
Сравнение рецидива опухоли у пациентов в группе белого света и группе HAL в соответствии с изобретением
Рецидив опухоли наблюдался в течение 9 месяцев наблюдения у 157 из 280 пациентов в группе белого света (56,1%) и у 128 из 271 пациентов в группе HAL (42,7%). Эта разница в частоте рецидива опухоли статистически значима и объясняется улучшенным выявлением опухолей и более полной резекцией в группе HAL (Stenzl et al., J Urol 184, 2010, 1907-1914).
Сравнение рецидива опухоли у пациентов, которые получали/не получали внутрипузырное лечение BCG
50 пациентов в группе HAL (18,5%) и 55 пациентов в группе белого света (19,6%) получали BCG в течение 9 месяцев наблюдения. BCG (бацилла Кальмета-Герена) является иммунотерапевтическим средством для лечения рака мочевого пузыря. Обычно его вводят в мочевой пузырь. Определяли частоту рецидива опухоли в обеих группах пациентов, и результаты показаны в таблице 1
Как упоминалось выше, в течение 9 месяцев наблюдения у 157 из 280 пациентов в группе белого света (56,1%) и у 128 из 271 пациентов в группе HAL (42,7%) подтвердили рецидив опухоли (таблица 1, правая колонка). Это различие в основном обусловлено пациентами, которые не получали BCG (61,8% в группе белого света против 49,3% в группе HAL). Разница в рецидиве опухоли у пациентов, получавших BCG между группами, значительно менее выражена (32,7% в группе белого света против 38,0% в группе HAL)
В группе белого света разница в частоте рецидивов между пациентами, которые получали и которые не получали лечение BCG, была статистически значимой с р-значением <0,001 (32,7% против 61,8%), что демонстрирует эффективность BCG в профилактике рецидива рака мочевого пузыря.
Однако в группе HAL эффективность лечения BCG не могла быть продемонстрирована, поскольку разница в частоте рецидива между пациентами, которые получали и которые не получали BCG, не была статистически значимой (значение р=0,148, 38,0% против 49,3%). Это отсутствие значимого эффекта BCG обусловлено, главным образом, выраженной сниженной частотой рецидивов опухоли у пациентов, не получавших BCG (49,3% против 61,8%), и это снижение частоты рецидивов опухоли можно было бы объяснить терапевтическим эффектом HAL (эффект HAL ФДТ), что приводит к предотвращению рецидива рака мочевого пузыря.
Сравнение частоты рецидивов опухоли у пациентов, которые получали/не получали внутрипузырное лечение BCG и/или митомицином
Митомицин является химиотерапевтическим средством для лечения рака мочевого пузыря. Его можно вводить после ТУР (однократное введение), например, для предотвращения посева опухолевых клеток, то есть повторного прикрепления к стенке мочевого пузыря опухолевых клеток, которые перемещены во время резекции. Митомицин вводили после ТУР 16 пациентам в группе HAL (5,9%) и 20 пациентам в группе белого света (7,1%).
Определяли частоту рецидива опухоли в обеих группах пациентов, и результаты показаны в таблице 2.
В группе белого света разница в частоте рецидивов между пациентами, которые получали и которые не получали лечение BCG и/или митомицином, была статистически значимой с р-значением <0,001 (36,5% против 63,1%), что демонстрирует эффективность BCG и/или митомицина в профилактике рецидива рака мочевого пузыря.
Однако в группе HAL эффективность этих методов лечения не могла быть продемонстрирована, поскольку разница в частоте рецидива между пациентами, которые получали и которые не получали BCG и/или митомицин, не была статистически значимой (значение р=0,291, 41,5% против 49,0%). Это отсутствие значительного эффекта лечения BCG и/или митомицином обусловлено главным образом выраженной сниженной частотой рецидивов опухоли у пациентов, не получавших BCG и/или митомицина (49,0% против 63,1%), и это снижение частоты рецидивов опухоли можно объяснить терапевтическим эффектом HAL (эффект HAL ФДТ), который приводит к предотвращению рецидива рака мочевого пузыря.
Различные варианты осуществления изобретения заключаются в следующем:
Вариант 1 осуществления изобретения: Композиция, содержащая гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в способе фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, причем указанная композиция введена в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, и внутренняя поверхность указанного мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
Вариант 2 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1 осуществления изобретения, в котором синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
Вариант 3 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1 или 2 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2.
Вариант 4 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 3 осуществления изобретения, в котором синий свет обеспечивается в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см2.
Вариант 5 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-4 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть указанного мочевого пузыря дополнительно подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2.
Вариант 6 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 5 осуществления изобретения, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2.
Вариант 7 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 5 осуществления изобретения, в котором указанная внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2.
Вариант 8 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 7 осуществления изобретения, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2.
Вариант 9 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-8 осуществления изобретения, в котором указанная композиция представляет собой водный раствор HAL, предпочтительно раствор HAL в водном буфере, более предпочтительно раствор HAL в фосфатном буфере.
Вариант 10 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 9 осуществления изобретения, в котором рН указанной композиции находится в диапазоне от 4,5 до 7,5, предпочтительно в диапазоне от 5,7 до 7,2.
Вариант 11 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-10 осуществления изобретения, в котором указанная композиция представляет собой раствор гидрохлорида HAL 2 мг/мл в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
Вариант 12 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 5-1 осуществления изобретения, в котором указанная внутренняя часть мочевого пузыря сначала подвергается воздействию белого света, а затем синего света.
Вариант 13 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-12 осуществления изобретения, в котором цистоскоп с синим и белым светом используется в качестве источника света для обеспечения и синего света, или указанного синего и белого света.
Вариант 14 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 13 осуществления изобретения, в котором указанный цистоскоп с синим светом представляет собой коммерчески доступный цистоскоп с синим светом.
Вариант 15 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-14 осуществления изобретения, в котором внутреннюю часть мочевого пузыря облучают синим светом, или синим и белым светом в течение периода от 2 до 20 минут.
Вариант 16 осуществления изобретения 16: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-15 осуществления изобретения для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии используется в качестве адъювантной терапии.
Вариант 17 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 16 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря является NMIBC, и указанный способ фотодинамической терапии одновременно проводится с трансуретральной резекцией NMIBC.
Вариант 18 осуществления изобретения: Композиция для использования в согласно варианту 16 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря является NMIBC, и упомянутый способ фотодинамической терапии переносится пациентом, подвергшимся трансуретральной резекции NMIBC.
Вариант 19 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно вариантам 16-18 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии заменяет или частично заменяет другие адъювантные терапии.
Вариант 20 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 19 осуществления изобретения, в котором указанные другие адъювантные терапии представляют собой химиотерапию и/или иммунотерапию, предпочтительно лечение BCG.
Вариант 21 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 19 осуществления изобретения, в котором указанный способ фото динамической терапии проводится у BCG-рефрактерных пациентов.
Вариант 22 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из вариантов 1-15 осуществления изобретения для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии используется в качестве неоадъювантной терапии.
Вариант 23 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 22 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой MIBC.
Вариант 24 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 23 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии проводится до цистэктомии.
Вариант 25 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 24 осуществления изобретения, в котором цистэктомия проводится непосредственно после способа фотодинамической терапии.
Вариант 26 осуществления изобретения: Способ фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, композиции, содержащей гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2.
Вариант 27 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 26 осуществления изобретения, в котором синий свет предоставляется в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
Вариант 28 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 26 или 27 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию синего света, имеющего плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2.
Вариант 29 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 28 осуществления изобретения, в котором синий свет предоставляется в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см2.
Вариант 30 осуществления изобретения: Способ по любому из вариантов 26-29 осуществления изобретения, в котором внутреннюю часть указанного мочевого пузыря дополнительно подвергают воздействию белого света, имеющего плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2.
Вариант 31 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 30 осуществления изобретения, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2.
Вариант 32 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 30 осуществления изобретения 30, в котором указанная внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света, имеющего плотность потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2.
Вариант 33 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 32 осуществления изобретения, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2.
Вариант 34 осуществления изобретения: Способ по любому из вариантов 26-33 осуществления изобретения, в котором указанная композиция представляет собой водный раствор HAL, предпочтительно раствор HAL в водном буфере, более предпочтительно раствор HAL в фосфатном буфере.
Вариант 35 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 34 осуществления изобретения, в котором рН указанной композиции находится в диапазоне от 4,5 до 7,5, предпочтительно в диапазоне от 5,7 до 7,2.
Вариант 36 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 26-35 осуществления изобретения, в котором указанная композиция представляет собой 2 мг/мл раствор гидрохлорида HAL в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
Вариант 37 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 30-36 осуществления изобретения, в котором указанная внутренняя часть мочевого пузыря сначала подвергается воздействию белого света, а затем синего света.
Вариант 38 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 26-37 осуществления изобретения, в котором цистоскоп с синим светом используется в качестве источника света для обеспечения и синего света, или указанного синего и белого света.
Вариант 39 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 38 осуществления изобретения, в котором указанный цистоскоп с синим светом представляет собой коммерчески доступный цистоскоп с синим светом.
Вариант 40 осуществления изобретения: Способ по любому из вариантов 26-39 осуществления изобретения, в котором внутреннюю часть мочевого пузыря облучают синим светом или синим и белым светом в течение периода от 2 до 20 минут.
Вариант 41 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 26-40 осуществления изобретения для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии используется в качестве адъювантной терапии.
Вариант 42 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 41 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой NMIBC, и указанный способ фотодинамической терапии одновременно осуществляют с трансуретральной резекцией NMIBC.
Вариант 43 осуществления изобретения: Способ в соответствии с вариантом 41 осуществления изобретения 41, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой NMIBC, и упомянутый способ фотодинамической терапии переносится пациентом, подвергшимся трансуретральной резекции NMIBC.
Вариант 44 осуществления изобретения: Способ согласно вариантам 41-43 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии заменяет или частично заменяет другие адъювантные терапии.
Вариант 45 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 44 осуществления изобретения, в котором другие указанные адъювантные терапии представляют собой химиотерапию и/или иммунотерапию, предпочтительно лечение BCG.
Вариант 46 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 44 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии проводят у BCG-рефрактерных пациентов.
Вариант 47 осуществления изобретения: Способ согласно любому из вариантов 26-40 осуществления изобретения для использования в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии используется в качестве неоадъювантной терапии.
Вариант 48 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 47 осуществления изобретения, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой MIBC.
Вариант 49 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 48 осуществления изобретения, в котором указанный способ фотодинамической терапии проводится до цистэктомии.
Вариант 50 осуществления изобретения: Способ согласно варианту 49 осуществления изобретения, в котором цистэктомия проводится непосредственно после способа фото динамической терапии.
Claims (24)
1. Способ фотодинамической терапии рака мочевого пузыря, включающий введение в мочевой пузырь пациента, нуждающегося в таком лечении, лекарственного препарата в форме водного раствора, содержащего гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации от 0,1 до 5 мас. % от общей массы лекарственного препарата, и воздействие на внутреннюю часть указанного мочевого пузыря синим светом, имеющим плотность потока от 1,5 до 12,5 мВт/см2, и при этом синий свет обеспечивается в дозе света от 0,2 до 15,0 Дж/см2.
2. Способ по п. 1, в котором на внутреннюю часть мочевого пузыря воздействуют синим светом, имеющим плотность потока от 2,5 до 7,0 мВт/см2.
3. Способ по п. 2, в котором синий свет обеспечивается в дозе света от 0,3 до 8,0 Дж/см2.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором на внутреннюю часть указанного мочевого пузыря дополнительно воздействуют белым светом, имеющим плотность потока от 3,0 до 22,0 мВт/см2.
5. Способ по п. 4, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,4 до 26,5 Дж/см2.
6. Способ по любому из пп. 1-3, в котором на указанную внутреннюю часть мочевого пузыря дополнительно воздействуют белым светом с плотностью потока от 5,0 до 12,5 мВт/см2.
7. Способ по п. 6, в котором указанный белый свет обеспечивается в дозе света от 0,6 до 15,0 Дж/см2.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат представляет собой раствор HAL или его фармацевтически приемлемой соли в водном буфере, предпочтительно раствор HAL или его фармацевтически приемлемой соли в фосфатном буфере.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что рН указанного лекарственного препарата находится в диапазоне от 4,5 до 7,5, предпочтительно в диапазоне от 5,7 до 7,2.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат представляет собой раствор гидрохлорида HAL 2 мг/мл в водном буфере, содержащем дигидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.
11. Способ по любому из пп. 4-10, в котором на указанную внутреннюю часть мочевого пузыря сначала воздействуют белым светом, а затем синим светом.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором цистоскоп с синим светом применяется в качестве источника света для обеспечения синего света, или указанного синего и белого света.
13. Способ по п. 12, в котором указанный цистоскоп с синим светом представляет собой коммерчески доступный цистоскоп с синим светом.
14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором на внутреннюю часть мочевого пузыря воздействуют синим светом или синим и белым светом в течение периода от 2 до 20 минут.
15. Способ по любому из пп. 1-14 для лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии применяется в качестве адъювантной терапии.
16. Способ по п. 15, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой NMIBC, и указанный способ фотодинамической терапии одновременно осуществляют с трансуретральной резекцией NMIBC.
17. Способ по п. 15, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой NMIBC, и указанный способ фотодинамической терапии осуществляется пациенту, перенесшему трансуретральную резекцию NMIBC.
18. Способ по любому пп. 15-17, в котором указанный способ фотодинамической терапии заменяет или частично заменяет другие адъювантные терапии.
19. Способ по п. 18, в котором указанные другие адъювантные терапии представляют собой химиотерапию и/или иммунотерапию, предпочтительно лечение BCG.
20. Способ по п. 18, в котором указанный способ фотодинамической терапии проводят у BCG-рефрактерных пациентов.
21. Способ по любому из пп. 1-14 для лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ фотодинамической терапии применяется в качестве неоадъювантной терапии.
22. Способ по п. 21, в котором указанный рак мочевого пузыря представляет собой MIBC.
23. Способ по п. 22, в котором указанный способ фотодинамической терапии проводится до цистэктомии.
24. Способ по п. 23, в котором цистэктомия проводится непосредственно после способа фотодинамической терапии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15200938 | 2015-12-17 | ||
| EP15200938.7 | 2015-12-17 | ||
| PCT/EP2016/081809 WO2017103285A1 (en) | 2015-12-17 | 2016-12-19 | Method of photodynamic therapy (pdt) for bladder cancer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018123834A RU2018123834A (ru) | 2020-01-17 |
| RU2018123834A3 RU2018123834A3 (ru) | 2020-04-13 |
| RU2745194C2 true RU2745194C2 (ru) | 2021-03-22 |
Family
ID=55066354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018123834A RU2745194C2 (ru) | 2015-12-17 | 2016-12-19 | Способ фотодинамической терапии (фдт) для рака мочевого пузыря |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11235168B2 (ru) |
| EP (1) | EP3389716B1 (ru) |
| JP (1) | JP6995755B2 (ru) |
| KR (1) | KR20180094986A (ru) |
| CN (1) | CN108697800A (ru) |
| AU (1) | AU2016372575B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018011965A2 (ru) |
| CA (1) | CA3008552C (ru) |
| CL (1) | CL2018001612A1 (ru) |
| DK (1) | DK3389716T3 (ru) |
| ES (1) | ES2910034T3 (ru) |
| IL (1) | IL259925B (ru) |
| PL (1) | PL3389716T3 (ru) |
| RU (1) | RU2745194C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201805000RA (ru) |
| WO (1) | WO2017103285A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201804530B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11235168B2 (en) * | 2015-12-17 | 2022-02-01 | Photocure Asa | Method of photodynamic therapy (PDT) for bladder cancer |
| CN110420326A (zh) * | 2019-09-17 | 2019-11-08 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 一种多替泊芬的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2010122692A (ru) * | 2010-05-31 | 2011-12-10 | Олег Феликсович Каган (RU) | Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря |
| WO2014020164A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Photocure Asa | Compounds |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7530461B2 (en) * | 1995-03-10 | 2009-05-12 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| ES2157424T3 (es) | 1995-03-10 | 2001-08-16 | Photocure Asa | Esteres de acido 5-aminolevulinico como agentes fotosensibilizantes en fotoquimioterapia. |
| US20050003154A1 (en) * | 2002-12-13 | 2005-01-06 | White Gary L. | Laminated building panels having preselected colors |
| GB0406917D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Photocure Asa | Compounds |
| GB0700580D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Photocure Asa | Use |
| GB0724279D0 (en) | 2007-12-12 | 2008-01-23 | Photocure Asa | Use |
| CN101891639A (zh) | 2009-05-20 | 2010-11-24 | 上海先导化学有限公司 | 一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法 |
| SI2440199T1 (sl) | 2009-06-11 | 2016-05-31 | Photocure Asa | Poltrdni sestavki in farmacevtski proizvodi |
| KR20140014401A (ko) | 2009-06-11 | 2014-02-06 | 포토큐어 에이에스에이 | 5-아미노레불린산을 포함하는 고체 조성물 |
| US20150088001A1 (en) | 2011-12-19 | 2015-03-26 | Technical University Of Denmark | Illumination System for Endoscopic Applications |
| GB201221123D0 (en) * | 2012-11-23 | 2013-01-09 | Photocure As | Device for photodynamic treatment |
| US11235168B2 (en) * | 2015-12-17 | 2022-02-01 | Photocure Asa | Method of photodynamic therapy (PDT) for bladder cancer |
-
2016
- 2016-12-19 US US16/063,142 patent/US11235168B2/en active Active
- 2016-12-19 KR KR1020187020005A patent/KR20180094986A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-12-19 CN CN201680079638.6A patent/CN108697800A/zh active Pending
- 2016-12-19 JP JP2018532037A patent/JP6995755B2/ja active Active
- 2016-12-19 WO PCT/EP2016/081809 patent/WO2017103285A1/en active Application Filing
- 2016-12-19 ES ES16810437T patent/ES2910034T3/es active Active
- 2016-12-19 DK DK16810437.0T patent/DK3389716T3/da active
- 2016-12-19 PL PL16810437T patent/PL3389716T3/pl unknown
- 2016-12-19 BR BR112018011965A patent/BR112018011965A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-12-19 CA CA3008552A patent/CA3008552C/en active Active
- 2016-12-19 SG SG11201805000RA patent/SG11201805000RA/en unknown
- 2016-12-19 RU RU2018123834A patent/RU2745194C2/ru active
- 2016-12-19 EP EP16810437.0A patent/EP3389716B1/en active Active
- 2016-12-19 AU AU2016372575A patent/AU2016372575B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-10 IL IL259925A patent/IL259925B/en unknown
- 2018-06-14 CL CL2018001612A patent/CL2018001612A1/es unknown
- 2018-07-06 ZA ZA2018/04530A patent/ZA201804530B/en unknown
-
2022
- 2022-01-31 US US17/588,978 patent/US11980772B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2010122692A (ru) * | 2010-05-31 | 2011-12-10 | Олег Феликсович Каган (RU) | Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря |
| WO2014020164A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Photocure Asa | Compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HELANDER L. et al. "Red versus blue light illumination in hexyl 5-aminolevulinate photodynamic therapy: the influence of light color and irradiance on treatment outcome in vitro". J.Biomed.Opt. 2014 Aug; 19 (8): 088002. doi: 10.1117/.1.JBO.19.8.088002. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL259925B (en) | 2022-04-01 |
| CN108697800A (zh) | 2018-10-23 |
| EP3389716B1 (en) | 2022-03-23 |
| ZA201804530B (en) | 2019-09-25 |
| BR112018011965A2 (pt) | 2018-12-04 |
| RU2018123834A3 (ru) | 2020-04-13 |
| CA3008552C (en) | 2024-01-02 |
| US20190022404A1 (en) | 2019-01-24 |
| CA3008552A1 (en) | 2017-06-22 |
| JP6995755B2 (ja) | 2022-01-17 |
| EP3389716A1 (en) | 2018-10-24 |
| ES2910034T3 (es) | 2022-05-11 |
| IL259925A (en) | 2018-07-31 |
| AU2016372575A1 (en) | 2018-07-12 |
| US11235168B2 (en) | 2022-02-01 |
| DK3389716T3 (da) | 2022-04-11 |
| SG11201805000RA (en) | 2018-07-30 |
| US20220152411A1 (en) | 2022-05-19 |
| CL2018001612A1 (es) | 2019-01-11 |
| US11980772B2 (en) | 2024-05-14 |
| RU2018123834A (ru) | 2020-01-17 |
| PL3389716T3 (pl) | 2022-06-20 |
| JP2019501161A (ja) | 2019-01-17 |
| KR20180094986A (ko) | 2018-08-24 |
| AU2016372575B2 (en) | 2022-12-08 |
| WO2017103285A1 (en) | 2017-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11311620B2 (en) | Neoadjuvant therapy for bladder cancer | |
| US11980772B2 (en) | Method of photodynamic therapy (PDT) for bladder cancer | |
| CN1243445A (zh) | 光化学治疗组合物 | |
| US11066478B2 (en) | Intravesical therapy for bladder cancer | |
| JP2014079552A (ja) | フィトクロームで過酸化水素の分解を触媒するシリーズ薬物 | |
| Osaki et al. | Efficacy of antivascular photodynamic therapy using benzoporphyrin derivative monoacid ring A (BPD-MA) in 14 dogs with oral and nasal tumors | |
| RU2783177C2 (ru) | Неоадъювантная терапия для рака мочевого пузыря | |
| RU2779543C2 (ru) | Внутрипузырная терапия для рака мочевого пузыря | |
| RU2691345C1 (ru) | Способ лечения рака прямой кишки | |
| JP2002538201A (ja) | 癌を診断および治療する手段 | |
| TWI635860B (zh) | 吖啶衍生物在製備治療泌尿道上皮癌之醫藥組合物的用途 |