JP2014079552A - フィトクロームで過酸化水素の分解を触媒するシリーズ薬物 - Google Patents

フィトクロームで過酸化水素の分解を触媒するシリーズ薬物 Download PDF

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Abstract

【課題】フィトクロームを触媒とする、体内で過酸化水素を分解して一重項酸素を発生させることにより製造される薬物を提供する。
【解決手段】化学療法、放射線によって実施する放射線化学療法又は放射線療法に用いられ、薬物の提供により解決される。具体的に、従来の光線力学的療法と完全に異なる治療原理を見出した上で、フィトクロームの腫瘍、血管プラークと皮膚病等の病巣に対する特異性の親和作用を利用し、特定手段を利用して、当該病巣で位置を決めてフィトクロームを定量的に活性化し、過酸化水素の分解反応を触媒して一重項酸素を発生させ、一重項酸素はさらに病変細胞を枯死及び／又は壊死させて、腫瘍、血管プラークと皮膚病等の疾病を治療する目的及び皮膚美容を触媒する効果を達成する。化学療法又は放射線化学療法に用いる。
【選択図】図８

Description

本発明は、フィトクロームを触媒とする、体内で過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を分解し一重項酸素（１Ｏ２）を発生して疾病を治療又は美容するシリーズ新薬に関し、化学療法（Chemodynamic Therapy；ＣＤＴ）、又は放射線によって放射線化学療法（Radiochemodynamic Therapy；ＲＣＤＴ）、放射線で直接フィトクロームを活性化して治療を実現する放射線療法（RadiodynamicTherapy；ＲＤＴ）に用いられる。
従来の光線力学的療法（Photodynamic therapy；ＰＤＴ）は、フィトクロームの腫瘍、血管プラークと皮膚病などの病巣に対する特異性の親和作用を利用し、またフィトクロームに吸収される特定な波長の可視光で病巣を照射し、病巣内のフィトクロームが光エネルギーを吸収してから、Ｏ２を１Ｏ２に転換し、１Ｏ２がさらに病変細胞を枯死及び／又は壊死させて、治療の目的を達成する。しかしながら、可視光の組織に対する透過性が悪く、治療の定量が難しく、腫瘍で常にＯ２が欠乏し、臨床ではＰＤＴの実際効果が好ましくない。多くの場合、臨床で色々な創傷的又は無創傷的な介入手段によって光源を病変部位に導入する必要があり、医師も患者もＰＤＴを受け入れ難い。
ＰＤＴの欠乏を克服するために、抽象的にＰＤＴを修正し完備する必要がある。弱塩基性の条件でＨ２Ｏ２は分解反応を触媒し、当該反応は殆んど定量的に１Ｏ２を発生するが、当該反応式を以下に示す。
しかしながら、当該反応は効率が低く、反応は制御できず、病巣に対する特異性が低く、臨床での疾病治療に用いることができない。当該化学反応方式を臨床で利用するには、以下の五つの基本的な条件を満足しなければならない。１）反応は病巣部位だけで発生しなければならない；２）反応は迅速に高い効率で行われなければならない；３）反応は制御できなければならない；４）反応は定量的でなければならない；５）触媒剤は直接反応を行わず、新たな化合物を発生しない。
そのため、本発明は、以下の仮説を提出し論証した上に、フィトクロームを触媒とする化学反応の独創的なシリーズ薬物を開発したが、当該薬物は、Ｈ２Ｏ２を分解して一重項酸素（１Ｏ２）を発生し、酸素と可視光線を必要としない。これらのシリーズ薬物は、化学療法（Chemodynamic Therapy；ＣＤＴ）と放射線化学療法（Radiochemodynamic Therapy；ＲＣＤＴ）に用いられる。
＜ＣＤＴとＲＣＤＴの仮説＞
フィトクロームが、特定な条件で、高い効率でＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生し、フィトクロームの腫瘍、血管プラークと皮膚病等の病巣についての特異性の親和作用によって、フィトクロームを用いてＨ２Ｏ２の分解反応を病巣に制限すると仮定する。
フィトクロームが、物理及び／又は化学結合エネルギーによって活性化されて、フィトクロームのＨ２Ｏ２の分解を触媒して１Ｏ２を発生することをさらに高い効率で触媒し、特定な手段（例えば、放射、生化、加熱等）を利用して病巣で位置を決めて定量的に１Ｏ２を発生し、Ｈ２Ｏ２の分解反応をさらに病巣に制限すると仮定する。
フィトクロームは、Ｈ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生することを触媒する重要な要素であり、配座又はエネルギー準位の変更によって、Ｈ２Ｏ２の分解反応を迅速に開始し終了させることができると仮定する。
一定量のフィトクロームとＨ２Ｏ２が存在する場合、活性化した物理量又は化学量と１Ｏ２の発生量とが比例すると仮定する。それによって、電子ビーム、Ｘ線、γ線とイオンビームの照射線量と測定できる１Ｏ２発生量は比例し、ＲＣＤＴの定量的な測定を実現できると仮定する。
フィトクロームは、ただ触媒剤として、Ｈ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生するのを触媒する。フィトクロームは、直接反応を行わず、新たなフィトクロームの派生物を発生しない。
＜ＣＤＴとＲＣＤＴの実験論証＞
弱塩基性の条件で、・ＯＨの遊離基が存在しても、Ｈ２Ｏ２の分解反応を触媒する効率は相変わらず極めて低く、反応式は以下のようである。

Ｈ２Ｏ２の含有量が0.15%であると、6時間反応しても１Ｏ２の遊離基の発生を測定できない。
弱塩基性の条件でフィトクロームを添加すると、反応速度が明らかに向上する。
Ｈ２Ｏ２の濃度が１%以上である場合、８時間反応すると、大量の１Ｏ２の発生を測定できる。このような反応は、１）体内で長期高濃度のＨ２Ｏ２を保持できず；２）体内で過酸化水素酵素がＨ２Ｏ２を速く除去し；３）体内にアルカリ性の環境が存在しないので、体内の環境で実現することが難しい。
フィトクロームが射線に照射されると共にタンパク質結合によって活性化される場合、速く高い効率でＨ２Ｏ２の分解反応を触媒することができる：
Ｈ２Ｏ２の濃度が0.03%以下である場合、迅速に１Ｏ２を形成することができる。
Ｘ線照射によってＨ２Ｏを電解して・ＯＨを発生、又は金属イオンとVit-Cを添加して・ＯＨを発生し、Ｈ２Ｏ２の分解反応を迅速に開始して１Ｏ２を発生し、Ｘ線の照射を停止、又は・ＯＨの遊離基の除去剤を添加して、Ｈ２Ｏ２の分解反応を迅速に終了できる。
フィトクロームとＨ２Ｏ２の含有量が一定であると、１Ｏ２の産出量はＸ線の照射線量に比例する。
蛍光分光光度計によって、フィトクロームで触媒したＨ２Ｏ２の分解反応前後のフィトクロームの構造を分析すると、反応前後のフィトクロームの含有量と構造が完全に一致している。
以上の重要な知見が、化学療法と放射線化学療法の理論の誕生を促し、これはこのような治療シリーズ薬物の理論の基礎でもある。
本発明は、フィトクロームを体内でＨ２Ｏ２を分解するための触媒剤として使用し、最終的に１Ｏ２を発生する治療方式を化学療法といい、放射線によって実施するＣＤＴを放射線化学療法という。ＣＤＴとＲＣＤＴとは、従来の光線力学的療法（ＰＤＴ）の欠陥を克服することができ、特に放射線治療又は薬物治療と結合して、１Ｏ２治療方式を臨床でさらに適用されるようにする。
ここで、フィトクロームの作用機序、用途と治療効果などは、従来の光線力学的療法と完全に異なり、Ｈ２Ｏ２を結合して使用し、水酸基で活性化し、完全に独創的な新薬物シリーズを形成する。
＜ＣＤＴとＲＣＤＴの優勢＞
光源を必要としない
従来の光線力学的療法（ＰＤＴ）において、光源は最も基本的な要素であり、光源の品質は治療効果に直接影響する。ＰＤＴに用いられるフィトクロームも、光源に基づいて設計し、光線を最大限に吸収するため、異なる波長の光線に使用するフィトクロームの化学構造は異なる。ＣＤＴとＲＣＤＴは光源が必要なく、一定の含有量のフィトクロームが存在する前提で、電子ビーム、Ｘ線、γ線、イオンビーム又はタンパク質結合等によってフィトクロームを活性化して、Ｈ２Ｏ２の分解反応を開始し、１Ｏ２を発生できる。フィトクロームの治療効果は光の吸収力によって決めるのではなく、Ｈ２Ｏ２分解触媒力によって決める。
酸素を必要としない
多数の腫瘍がＯ２欠乏状態であり、従来のＰＤＴの反応基質がＯ２であり、Ｏ２がなくては１Ｏ２を発生できないため、治療効果が奏されない。ＣＤＴとＲＣＤＴはＯ２を必要とせず、反応基質はＨ２Ｏ２であるため、低濃度の外因性又は内在性のＨ２Ｏ２で治療要件を充足できる。
治療効果が高い
（１）可視光の組織に対する透過性は悪く、大病巣又は深部病巣に対するＰＤＴの治療効果は悪い。ＣＤＴとＲＣＤＴは光源が必要なく、病巣の大きさ又は位置の深さに関わらず、病巣の全範囲に作用できる。（２）ＰＤＴは、治療中で迅速にフィトクロームを破壊し、フィトクロームの含有量を迅速に低下させるため、治療効果も低下する。ＣＤＴとＲＣＤＴは、フィトクロームを反応の触媒剤として使用し、治療中でもフィトクロームの構造は破壊されず、含有量も減少せずに治療効果が持続できる。（３）ＣＤＴとＲＣＤＴは同時に・ＯＨと１Ｏ２を発生し、遊離基の殺傷効果が高まる。（４）電子ビーム、Ｘ線、γ線又はイオンビームによってＲＣＤＴを行う場合、射線自身も病変細胞を殺傷する作用を有しているので、治療効果が倍増する。（５）電子ビーム、Ｘ線、γ線又はイオンビームによってＲＣＤＴを行う場合、三次元立体によってターゲットを定向的に設計し、フィトクロームのターゲットについての特異性の親和性によって、ダブルターゲット効果を奏し、治療効果が高まると共に副作用も低減される。（６）フィトクロームそれ自体は一定の放射線治療の副作用を高める効果がある。（７）Ｈ２Ｏ２は、腫瘍の一部で過酸化水素酵素によって分解されてＯ２を発生し、腫瘍の酸素欠乏状況を改善し、放射線治療効果を高める。
副作用が少ない
Ｈ２Ｏ２の分解反応を開始して１Ｏ２を発生させるには、フィトクロームとフィトクロームを活性化させる２つの条件が必要で、病巣にフィトクロームを集中させて、病巣のターゲットでフィトクロームを活性化して、Ｈ２Ｏ２の分解反応を病巣の領域に集中させ、病巣周辺や体内の他の部位には少なくともＨ２Ｏ２の分解反応を発生させない。また、Ｈ２Ｏ２は、体内で過酸化水素酵素によって速やかに人体に無害のＨ２ＯとＯ２とに分解される。
定量できる
従来のＰＤＴの最大の欠陥の１つは、治療の用量を確定できないことが、直接に治療効果と治療効果の評価に影響を及ぼすことである。ＲＣＤＴでは、発生した１Ｏ２量はＸ線、γ線等の照射量と比例するのでＲＣＤＴを完全に定量できる。現在、高精度の放射線治療技術が高度に開発されており、これに基づき問題なく精度の高いＲＣＤＴを実現できる。
介入手段を必要としない
従来のＰＤＴ治療では、可視光の組織透過性が極めて悪く、創傷的又は無創傷的な介入手段によって光源を病巣に導入する。これらの手段は、医師や患者に受け入れ難い場合が多く、患者の多くが治療の機会を失う。Ｘ線、γ線等の組織の透過力は可視光より明らかに高く、体の如何なる部位にも到達でき、ＲＣＤＴはいかなる介入手段をも必要としない。
操作が簡単である
皮膚の表面部位の病変であっても、従来のＰＤＴは光源で病巣を照射する必要があり、技術操作が複雑で普及利用が困難である。ＣＤＴは、皮膚の表面部位の病変の治療が極めて簡易で、当該部位にフィトクローム、Ｈ２Ｏ２又はＨ２Ｏ２を含む製剤を順に病巣上添付し、直接にフィトクロームを活性化してＨ２Ｏ２の分解反応を開始し、１Ｏ２を発生させる。治療終了時に、フィトクロームの活性化を停止させ、Ｈ２Ｏ２の分解反応を終了させる。放射線治療を組み合わせることについては、当該技術は既に極めて発展しており、操作自体も高度に自動化されている。
治療を連続的に繰り返すことができる
従来のＰＤＴは、フィトクロームを破壊して、常に介入手段を利用するため、治療を連続的に行うことができない。しかしながら、治療を連続的に繰り返すのは、多くの場合に極めて重要であり、例えば、腫瘍患者では、腫瘍血管がフィトクロームを静脈注射後に即時治療するターゲットであり、後期治療のターゲットは腫瘍細胞である。ＣＤＴとＲＣＤＴは、フィトクロームを破壊せず、介入手段も必要なく、分割繰返し治療計画に十分適用できる。
普及及び利用しやすい
以上のメリットによって、ＣＤＴとＲＣＤＴは臨床でより普及して利用しやすい。
図１は、灰色のヒストグラムは5GyのＸ線照射を、無色のヒストグラムは金属イオン誘導反応を示し、Ｈ２Ｏ２の濃度が0.15%以下である場合、２つの方法では明らかに１Ｏ２を発生していない結果を示す図である。 図２は、Ｈ２Ｏ２の濃度が0.15%以下である場合、ヘマトボルフィリンはＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生する反応を著しく触媒することができないことを示す図である。Ｈ２Ｏ２の濃度が1.5%である場合、ヘマトボルフィリンがＨ２Ｏ２の分解反応を緩やかに触媒して、１Ｏ２を発生する。 図３は、ヘマトボルフィリンは迅速にＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生でき、単なるヘマトボルフィリンの触媒反応と比べて、反応時間が480分間から1分間程度に短縮され、反応速度が約500倍向上したことを示す図である。さらに、使用するＨ２Ｏ２の濃度は、ヘマトボルフィリンのみを用いた場合の触媒反応の1／20〜1／50であり、触媒効率が20〜50倍向上した。 図４は、プロトポルフィリンＰｐＩＸが迅速にＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生し、ヘマトボルフィリンのみを用いた触媒反応と比べて、反応時間が480分間から1分間程度に短縮され、反応速度が約500倍向上したことを示す図である。さらに、使用するＨ２Ｏ２濃度、ヘマトボルフィリンのみを用いた場合の触媒反応の1／50〜1／150であり、触媒効率は50〜150倍向上した。 図５は、ＤＭＳＯ、エタノールとマンニトールで・ＯＨを除去する場合、Ｈ２Ｏ２が高濃度の場合でも、ヘマトボルフィリンで触媒するＨ２Ｏ２の分解反応が迅速に抑制されたことを示す図である。 図６は、ヘマトボルフィリン（15uM）と1.5%Ｈ２Ｏ２の混合液に0.5mM FeCl3（FeCl3・6H2O）と0.5mM Vit-Cを充分に混合して、Ｈ２Ｏ２を分解して・ＯＨを発生させて、Ｈ２Ｏ２の分解を開始して１Ｏ２を発生させる。ヘマトボルフィリンのみを用いた場合の触媒反応と比べて、反応時間が480分間から5分間に短縮された。 図７は、Ｈ２Ｏ２が低濃度の条件で、フィトクロームとＨ２Ｏ２の含有量が一定であると、Ｘ線でＨ２Ｏ２の分解反応を開始して発生した１Ｏ２の量と照射線量が比例することを示す図である。 図８は、紫色のヒストグラムはＰｐＩＸであり、橙色のヒストグラムはＨＰＤを示し、同条件で、ＰｐＩＸの触媒効果はＨＰＤより50倍以上高く、Ｈ２Ｏ２の濃度が0.03%である場合、ＰｐＩＸとＸ線がＨ２Ｏ２の分解反応を触媒し、90%以上のＤＭＡを１Ｏ２の遊離基と結合させて、Ｈ２Ｏ２の濃度が0.01%である場合でも、ＰｐＩＸとＸ線はＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して、約40%（基質を除く）のＤＭＡが１Ｏ２の遊離基と結合することを示す図である。 図９は、ニュージーランドウナギの胸主動脈プラーク（上部の矢印の示す部位）で、造影剤の通過が阻止されたこと、放射線療法を１回行った１週間後、プラークが消え（下部の矢印の示す部位）、造影剤が滑らかに通過したことを示す図である。
＜ＣＤＴとＲＣＤＴとの原理＞
従来の光線力学的療法は、特定な波長の可視光でフィトクロームを照射し、エネルギー転換によってＯ２を１Ｏ２に転換して疾病を治療する方法である。本発明は、ＰＤＴと完全に異なる治療原理、手段及びシリーズ薬物の創設に関し、フィトクロームの腫瘍、血管プラーク及び皮膚病等の病巣に対する特異的な親和作用を利用し、特定な手段を用いてこれらの病巣でフィトクロームを活性化し、病巣で迅速にフィトクロームによって触媒するＨ２Ｏ２の分解反応を開始（又は終了）して１Ｏ２を発生し、１Ｏ２はさらに病変細胞を枯死及び／又は壊死させて、腫瘍、血管プラーク及び皮膚病等の疾病を治療する目的及び皮膚美容の効果を達成する。本発明は、この理論に基づいて、このような治療方式に用いられる独創的な新シリーズの薬物を研究し開発した。これらの薬物は化学療法又は放射線で行うＣＤＴ（放射線化学療法）に用いられる。薬物の作用機序を以下に示す。

上記式で、フィトクロームは、内在性(例えば５-ＡＬＡ合成内在性のプルフィリン)でもよく、外因性でもよい。Ｈ２Ｏ２は、外因性でもよく、過酸化水素酵素阻害剤等の手段によって内在性のＨ２Ｏ２を発生してもよい。フィトクロームは、特定のタンパク質結合又は電子ビーム、Ｘ線、γ線又は他の方法によって活性化する。本発明のシリーズ薬物は、光線力学的療法（ＰＤＴ）の欠陥を克服し、可視光源を使用せず、酸素に依存しない。
＜ＣＤＴとＲＣＤＴとに用いられるフィトクローム触媒剤＞
光エネルギーの転換を完成するためにフィトクロームを用いるＰＤＴで用いられるフィトクロームの使用目的や作用とは異なり、ＣＤＴとＲＣＤＴでは、フィトクロームを特定な物理化学条件でＨ２Ｏ２の分解反応の触媒剤として用いており、このようなフィトクロームは高効率でＨ２Ｏ２の分解反応を触媒する特性を有し、高効率で迅速に１Ｏ２を発生する。
ＰＤＴで用いるフィトクロームの作用効果と異なり、ＰＤＴに用いられるフィトクロームも光源に基づいて設計する必要があり、光線を最大限に吸収するために、異なる波長の光線に対して用いるフィトクロームの化学構造も異なる。ＣＤＴとＲＣＤＴのフィトクロームの治療効果は光吸収力によっては決められず、Ｈ２Ｏ２の分解触媒力によって決める。ＰＤＴで治療効果がよいフィトクロームは、Ｈ２Ｏ２の分解反応を高効率で触媒するといえず、ＣＤＴとＲＣＤＴに適用されない場合もあり、その逆もいえる。
ＰＤＴで用いるフィトクロームの化学構造条件と異なり、ＰＤＴで用いるフィトクロームはある波長の可視光線の吸収率に基づいて設計し開発されたものである。ＣＤＴとＲＣＤＴに用いられるフィトクロームは、Ｈ２Ｏ２の分解反応の触媒効率に基づいて設計し開発されたものである。
ＰＤＴ治療で用いるフィトクロームの結果と異なり、ＰＤＴでフィトクローム構造は可視光によって破壊されるが、ＣＤＴとＲＣＤＴ治療では、フィトクロームは単に反応触媒剤として用いられるのみで化学構造は破壊されない。
＜ＣＤＴとＲＣＤＴとに用いられるシリーズ薬物の研究開発方法＞
同モル濃度の異なる構造のフィトクロームを、各々異なる濃度のＨ２Ｏ２溶液と共に真空反応瓶内で、完全に遮光して混合する。適当量の１Ｏ２の遊離基指示薬（例えば9,10 dimethylanthracene等）を、更に添加する。以下の方法によって、Ｈ２Ｏ２の分解反応を開始し終了し、最後に蛍光分光光度計で直接又は間接に１Ｏ２の遊離基の含有量を測定する。
定量的な（Gy）Ｘ線、γ線又は他の方法で、フィトクロームとＨ２Ｏ２とを含む混合溶液の避光真空反応瓶を照射し、フィトクロームを触媒とするＨ２Ｏ２の分解反応を触媒し、照射を停止してフィトクロームを触媒とするＨ２Ｏ２の分解反応を終了させる。１Ｏ２は、定量的に分析できる。フィトクロームとＨ２Ｏ２とを含む混合溶液の避光真空反応瓶内に、定量のフィトクローム結合タンパク質を添加し、フィトクロームを触媒とするＨ２Ｏ２の分解反応を開始し、タンパク質の機能（例えば、エタノール等）を破壊して、フィトクロームを触媒とするＨ２Ｏ２の分解反応を終了させる。このように、高効率的なフィトクロームの触媒剤を選定できる。
＜ＣＤＴとＲＣＤＴに用いられる実験方法＞
細胞実験
様々な細胞を培養して、ＣＤＴとＲＣＤＴとに関する研究を実施する。
腫瘍モデルと治療の研究
様々な動物腫瘍モデルを作製して、腫瘍のＣＤＴとＲＣＤＴ治療、腫瘍血管のＣＤＴとＲＣＤＴ治療、及び腫瘍ＣＤＴとＲＣＤＴとに関する免疫治療研究を実施する。
血管プラークモデルと治療の研究
様々な動物血管損傷又は血管プラークモデルを製造して、小血管（眼底血管）と大血管（主動脈）プラークのＣＤＴとＲＣＤＴ治療を含む血管プラークのＣＤＴとＲＣＤＴ治療を実施する。
他の動物モデルと治療の研究
様々な皮膚病の動物モデルを製造して、局所ＣＤＴとＲＣＤＴ治療を実施する。
＜ＲＣＤＴシリーズ薬物で腫瘍を治療する＞
第１ステップ
イメージにより腫瘍の位置を決めて、放射線治療計画システムでＲＣＤＴ腫瘍ターゲットの区画とＲＣＤＴ治療計画を完成する。
第２ステップ
腫瘍の局部又は全身にフィトクローム又はフィトクロームの前駆体薬物（例えば５-ＡＬＡ）を投与し、フィトクロームの腫瘍組織に対する特異性の親和作用を利用して、フィトクロームを腫瘍の細胞に集中させる。
第３ステップ
腫瘍の局部又は全身に外因性Ｈ２Ｏ２（例えば過酸化炭素グルタミン（Peroxide glutamine）注射液又はＨ２Ｏ２）を投与する。又は、過酸化水素酵素で、体内で内在性Ｈ２Ｏ２の発生を抑制する。
第４ステップ
腫瘍の局部又は全身にＨ２Ｏ２を投与した直後に、放射線治療デバイスでＲＣＤＴ治療計画を実行し、電子ビーム、Ｘ線、γ線又はイオンビームで、フィトクロームを触媒とするＨ２Ｏ２の分解反応を活性化して１Ｏ２を発生する。Ｈ２Ｏ２を投与してから、早期に腫瘍血管を殺傷することにより治療し、腫瘍細胞の治療殺傷を遅延させる。
第５ステップ
電子ビーム、Ｘ線、γ線又はイオンビームの照射を停止すると、すぐにＨ２Ｏ２の分解反応が終了し、残留のＨ２Ｏ２は過酸化水素酵素によって無害のＨ２ＯとＯ２に分解される。
必要により、合理的な時間で繰り返してＲＣＤＴを実施することができる。
＜ＲＣＤＴシリーズ薬物で腫瘍血管を治療する＞
第１ステップ
イメージにより腫瘍の位置を決めて、放射線治療計画システムでＲＣＤＴ腫瘍ターゲットの区画とＲＣＤＴ治療計画を完成する。
第２ステップ
フィトクロームと、外因性Ｈ２Ｏ２又はＨ２Ｏ２とを含有する製剤を新たに調製する。
第３ステップ
腫瘍の局所支配血管又は全身の血管に、それぞれフィトクロームと外因性Ｈ２Ｏ２又はＨ２Ｏ２を含む製剤を投与する。
第４ステップ
フィトクロームと外因性Ｈ２Ｏ２又はＨ２Ｏ２を含む製剤を投与後、放射線治療デバイスを利用して、すぐにＲＣＤＴ治療計画を実行し、電子ビーム、Ｘ線、γ線又はイオンビームで腫瘍血管の内皮細胞又は血管間質のフィトクロームを活性化するとともに、フィトクロームを触媒とするＨ２Ｏ２の分解反応を開始して１Ｏ２を発生させ、腫瘍血管を破壊する。
第５ステップ
電子ビーム、Ｘ線、γ線又はイオンビームの照射を停止して、すぐにＨ２Ｏ２の分解反応を終了させ、残留のＨ２Ｏ２は過酸化水素酵素で無害のＨ２ＯとＯ２とに分解させる。
必要により、合理的な時間で繰り返してＲＣＤＴを実施することができる。
＜ＲＣＤＴシリーズ薬物で血管プラークを治療する＞
第１ステップ
イメージにより腫瘍の位置を決めて、放射線治療計画システムでＲＣＤＴ腫瘍ターゲットの区画とＲＣＤＴ治療計画を完成する。
第２ステップ
全身にフィトクローム又はフィトクロームの前駆体の薬物（例えば５-ＡＬＡ）を投与し、フィトクロームの血管プラークに対する特異性の親和作用を利用して、フィトクロームを血管プラークに集中させる。
第３ステップ
全身に外因性Ｈ２Ｏ２（例えば過酸化炭素グルタミンの注射液、又はＨ２Ｏ２）を投与し、又は過酸化水素酵素で体内で内在性Ｈ２Ｏ２の発生を抑制する。
第４ステップ
全身にＨ２Ｏ２を投与した直後に、放射線治療デバイスでＲＣＤＴ治療計画を実行し、電子ビーム、Ｘ線、γ線又はイオンビームで、血管プラーク内のフィトクロームを活性化するとともに、フィトクロームを触媒とするＨ２Ｏ２の分解反応を開始して１Ｏ２を発生して、血管プラークを除去する。
第５ステップ
電子ビーム、Ｘ線、γ線又はイオンビームの照射を停止して、すぐにＨ２Ｏ２の分解反応を終了させ、残留のＨ２Ｏ２は過酸化水素酵素によって無害のＨ２ＯとＯ２とに分解させる。
必要により、合理的な時間で繰り返してＲＣＤＴを実施することができる。
＜ＲＣＤＴシリーズ薬物で他の疾病を治療する＞
治療手順は上記と類似し、体内深部の局部病変の治療、例えば局所難治性炎症、眼科疾病、臓器血管腫、前立腺肥大及び良性血管腫瘍等の治療に用いられる。
＜ＣＤＴシリーズ薬物で皮膚病を治療する＞
ＰＤＴ治療に適合する様々な皮膚病の治療に用いられる。
第１ステップ
局部又は全身にフィトクローム又はフィトクロームの前駆体薬物（例えば５-ＡＬＡ）を投与し、フィトクロームの皮膚病変に対する特異性の親和作用を利用して、フィトクロームを皮膚病変に集中させる。
第２ステップ
皮膚病変にＨ２Ｏ２又はＨ２Ｏ２を含む製剤を投与する。
第３ステップ
皮膚病変に特定の活性化剤を投与するとともに、フィトクロームを触媒とするＨ２Ｏ２の分解反応を開始して１Ｏ２を発生し、皮膚病を治療する目的を達成する。
第４ステップ
活性化剤の除去剤（例えばマンニトール、エタノール等）で皮膚病変を洗浄し、Ｈ２Ｏ２の分解反応を終了する。
この方法は、操作が簡単で、光源が必要なく、外用薬として繰り返し利用できる。
＜ＣＤＴシリーズ薬物で腫瘍細胞と腫瘍血管を治療する＞
介入手段を利用する必要がある。
第１ステップ
全身にフィトクローム又はフィトクロームの前駆体薬物（例えば５-ＡＬＡ）を投与し、フィトクロームの腫瘍組織に対する特異性の親和作用を利用して、フィトクロームを腫瘍細胞に集中させる。
第２ステップ
腫瘍の血管に選択的に挿管又は直接に腫瘍体に注射する。
第３ステップ
フィトクロームと外因性Ｈ２Ｏ２を調製する。
第４ステップ
新たに調製したフィトクロームと外因性Ｈ２Ｏ２とを、それぞれ血管挿管で腫瘍床に注射又は直接ゆっくりと腫瘍床に注射する。
第５ステップ
注射が終了してから、物理又は化学方法でフィトクロームを触媒とするＨ２Ｏ２の分解反応を活性化して１Ｏ２を発生させて、腫瘍細胞を殺傷し、腫瘍血管を破壊する。
＜ＣＤＴシリーズ薬物で他の疾病を治療する＞
例えば、耐薬菌の感染、局部難治性炎症、眼科疾病、臓器血管腫、前立腺肥大等に用いられる。
[実施例１：弱塩基と・ＯＨの遊離基でＨ２Ｏ２の分解反応を触媒する]
実験方法：
（１）10mlの真空瓶を、Kodak感光フィルムの避光紙で完全に密封する。
（２）異なる濃度のＨ２Ｏ２（DMF:Ｈ２Ｏ= 1:5）を密封の真空瓶に入れる。
（３） 5uM の9,10-dimethylanthracene（ＤＭＡ）を添加する。ＤＭＡは、１Ｏ２の特異性の指示薬（probe）であり、ＤＭＡは強い蛍光特性を有し、１Ｏ２を結合した後、蛍光を有しないエンドペルオキシド（endorperoxide）を形成するので、１Ｏ２の発生量とＤＭＡの含有量が反比例になる。
（４）50MeVのＸ線で5Gyを真空瓶に照射すると、Ｈ２Ｏ２の分解反応を開始し、Ｘ線の照射を停止して反応を終了させる。
（５）又は0.1mM FeCl3（FeCl3・6H2O）と0.1mM Vit-Cを添加して、Ｈ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生し、Ｈ２Ｏ２の分解反応を5分間開始して、20%のエタノールが反応を終了する。
実験結果：
Ｈ２Ｏ２の濃度が0.15%以下である場合、高いエネルギーのＸ線でＨ２Ｏを電離させる場合、又は化学的方法で・ＯＨを発生させる場合でも、何れもＤＭＡの蛍光度を低下させることができず、逆に、ＤＭＡの蛍光度が若干増加する（統計上の差異はない）。これは、Ｈ２Ｏ２の濃度が低い場合、・ＯＨだけではＨ２Ｏ２の分解反応を開始できず、１Ｏ２の遊離基を発生しない（図１を参照）。
反応式：
[実施例２：弱塩基とフィトクロームでＨ２Ｏ２の分解反応を触媒する]
実験方法：
（１）10mlの真空瓶を、Kodak感光フィルムの避光紙で完全に密封する。
（２）異なる濃度のＨ２Ｏ２（DMF:Ｈ２Ｏ= 1:5）を密封の真空瓶に入れる。
（３）5uM の9,10dimethylanthracene（ＤＭＡ）を添加する。ＤＭＡは、１Ｏ２の特異性の指示薬（probe）であり、ＤＭＡは強い蛍光特性を有し、１Ｏ２を結合した後、蛍光特性を有しないエンドペルオキシド（endorperoxide）を形成するので、１Ｏ２の発生量とＤＭＡの含有量が反比例になる。
（４）15uMのヘマトボルフィリン（Haematoporphyrin derivative）を添加して、25°Cで8時間反応させる。
実験結果：
・ＯＨでＨ２Ｏ２の分解反応を触媒させた結果と類似して、Ｈ２Ｏ２の濃度が0.15%以下である場合、ヘマトボルフィリン誘導体を用いてＨ２Ｏ２の分解反応を触媒しても１Ｏ２は発生しない。濃度が1.5%まで増えると、ヘマトボルフィリンはＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生させることができる。この反応は非常に緩く行い、反応時間が８時間にも及び、高濃度Ｈ２Ｏ２条件のみで、当該反応を実現できる（図２を参照）。
反応式：

前記５-１と５-２の２つの実験の結果、・ＯＨ又はフィトクロームを単独に触媒剤として使用しても、１）体内で長期（8時間）に高濃度Ｈ２Ｏ２を保有することができない；２）体内で過酸化水素酵素が速やかにＨ２Ｏ２を除去する；３）体内にはアルカリ性の環境が存在しないので、体内の環境でＨ２Ｏ２の分解反応の触媒を実現し難い；ことを示す。
[実施例３：フィトクロームと物理方法でＨ２Ｏ２の分解反応を触媒する（ＲＣＤＴ法）]
実験方法：
（１）10mlの真空瓶を、Kodak感光フィルムの避光紙で完全に密封する。
（２）異なる濃度のＨ２Ｏ２（DMF:Ｈ２Ｏ= 1:5）を密封の真空瓶に入れる。
（３）5uM の9,10dimethylanthracene（ＤＭＡ）を添加する。ＤＭＡは、１Ｏ２の特異性の指示薬（probe）であり、ＤＭＡは強い蛍光特性を有し、１Ｏ２を結合した後、蛍光特性を有しないエンドペルオキシド（endorperoxide）を形成するので、１Ｏ２の発生量とＤＭＡの含有量が反比例になる。
（４）15uMのヘマトボルフィリン（Haematoporphyrin derivative；ＨＰＤ）又は15uMのプロトポルフィリン（Protoporphyrin IX；ＰｐＩＸ）を添加する。
（５）10MeVのＸ線5Gyを真空瓶に約1分間照射し、Ｈ２Ｏ２の分解反応を開始する。照射を停止して、反応を終了させる。
実験結果：
（１）ヘマトボルフィリンとＸ線の活性化は迅速にＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生させ、単なるヘマトボルフィリンの触媒反応と比べて、反応時間が480分間から1分間程度に短縮し、反応速度が約500倍向上した（図３を参照）。
（２）ヘマトボルフィリンとＸ線の活性化が迅速にＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生し、使用したＨ２Ｏ２の濃度は単なるヘマトボルフィリンの触媒反応で使用した濃度（1.5%Ｈ２Ｏ２）のわずか1／20〜1／50であり、触媒効率が20〜50倍向上した（図３を参照）。
（３）プロトポルフィリンＰｐＩＸとＸ線が迅速にＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生し、単なるヘマトボルフィリンの触媒反応と比べて、反応時間が480分間から1分間程度に短縮され、反応速度が約500倍向上した（図４を参照）。
（４） プロトポルフィリンＰｐＩＸとＸ線が迅速に0.01%Ｈ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生し、使用したＨ２Ｏ２濃度は単なるヘマトボルフィリンの触媒反応で使用した濃度（1.5%Ｈ２Ｏ２）のわずか1／150であり、触媒効率が150倍向上した（図４を参照）。
（５） 20%DMSO、15%エタノール、又は5%マンニトールで・ＯＨを除去する場合、ヘマトボルフィリンと・ＯＨで触媒するＨ２Ｏ２の分解反応が迅速に抑制される。高濃度の1.5%Ｈ２Ｏ２の場合でも、20%DMSO、15%エタノールと5%マンニトールは、それぞれ75.1%、43.0%と17.7%の１Ｏ２発生量を抑制できる（図５を参照）。
フィトクロームと・ＯＨが共同にＨ２Ｏ２の分解反応を触媒する反応式、薬物の作用機序を以下に示す。

当該反応は以下の特徴がある：（１）触媒反応速度が速く、単なるヘマトボルフィリンの触媒反応と比べて、反応速度が約500倍向上した。（２）触媒効率が高く、単なるヘマトボルフィリンの触媒反応と比べて、Ｈ２Ｏ２濃度が非常に低い（0.01%）場合でも１Ｏ２を発生でき、触媒効率が150倍向上した。（３）プロトポルフィリンＰｐＩＸの触媒効率がマトボルフィリンより高いので、触媒反応はＯＨ-と関係ない。（４）・ＯＨは触媒反応で重要な作用をし、迅速にＨ２Ｏ２の分解反応を開始又は終了でき、・ＯＨ除去剤は迅速に触媒反応を抑制できる。
以上の結果は、高効率でＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生するには、フィトクロームと・ＯＨは何れも不可欠な条件であることを示す。・ＯＨの寿命が短い（10-6秒）ので、Ｈ２Ｏ２の分解反応を迅速に開始し終了できる。
[実施例４：フィトクロームと・ＯＨの遊離基でＨ２Ｏ２の分解反応を触媒する（ＣＤＴ法）]
実験方法：
（１）10mlの真空瓶を、Kodak感光フィルムの避光紙で完全に密封する。
（２）1.5%の濃度のＨ２Ｏ２（in DMF:Ｈ２Ｏ= 1:5）を密封の真空瓶に入れる。
（３）5uM の9,10dimethylanthracene（ＤＭＡ）を添加する。ＤＭＡは、１Ｏ２の特異性の指示薬（probe）であり、ＤＭＡは強い蛍光特性を有し、１Ｏ２を結合した後、蛍光特性を有しないエンドペルオキシド（endorperoxide）を形成するので、１Ｏ２の発生量とＤＭＡの含有量が反比例になる。
（４）15uMのヘマトボルフィリン（Haematoporphyrin derivative）を添加する。
（５）0.5mM FeCl3（FeCl3・6H2O）と0.5mM Vit-Cを充分に混合して、Ｈ２Ｏ２を分解して・ＯＨを発生し、Ｈ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生させる反応を開始する。
（６）反応を開始して5分間後、・ＯＨ除去剤（20%エタノール）を入れて、反応を終了し、ＤＭＡ蛍光度を測定する。
実験結果：
ヘマトボルフィリン（15uM）と1.5%のＨ２Ｏ２の混合液に、0.5mM FeCl3（FeCl3・6H2O）と0.5mM Vit-Cを充分に混合して、Ｈ２Ｏ２を分解して・ＯＨを発生させ、Ｈ２Ｏ２の分解を開始して１Ｏ２を発生する。単なるヘマトボルフィリン触媒反応と比べて、反応時間が480分間から5分間に短縮する。化学的方法を利用して・ＯＨを発生させても迅速にＨ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生する反応を開始できることを分かる（図６を参照）。
[実施例５： ＲＣＤＴ法によって、１Ｏ２を定量的に分析し測定する]
実験方法：
（１）10mlの真空瓶を、Kodak感光フィルムの避光紙で完全に密封する。
（２）0.075%のＨ２Ｏ２（DMF:Ｈ２Ｏ= 1:5）を密封の真空瓶に入れる。
（３）5uM の9,10dimethylanthracene（ＤＭＡ）を添加する。ＤＭＡは、１Ｏ２の特異性の指示薬（probe）であり、ＤＭＡは強い蛍光特性を有し、１Ｏ２を結合した後、蛍光特性を有しないエンドペルオキシド（endorperoxide）を形成するので、１Ｏ２の発生量とＤＭＡの含有量が反比例になる。
（４）15uMのプロトポルフィリン（Protoporphyrin IX；ＰｐＩＸ）を添加する。
（５）異なる用量のＸ線を真空瓶に照射する。
実験結果：
低濃度のＨ２Ｏ２条件で、フィトクロームとＨ２Ｏ２の含有量が一定であると、Ｘ線でＨ２Ｏ２の分解反応を開始して発生した１Ｏ２量と照射線量が比例する。EXCEL相関分析のＣＯＲＲＥＬ関数を利用して、１Ｏ２量と照射線量の相関系数r = 0.91302を演算すると、１Ｏ２量と照射線量の相関性が非常に顕著であることが示された（図７を参照）。
従来の臨床で、ＰＤＴは治療に対して直接的には定量分析をできず、１Ｏ２を測定できなかったが、これがＰＤＴの臨床適用を阻害する最大の主な原因の一つである。
以上の結果は、フィトクロームとＨ２Ｏ２の含有量が一定で、Ｘ線でＨ２Ｏ２の分解反応を開始して発生した１Ｏ２量と照射線量は比例することを示す。ＲＣＤＴの治療用量（即ち１Ｏ２発生量）は、完全に電子ビーム、Ｘ線、γ線又はイオンビームの照射量によって分析し測定できることが示された。
[実施例６：ＣＤＴ又はＲＣＤＴに用いられるシリーズ薬物を選定し研究開発する]
実験方法：
（１）10mlの真空瓶を、Kodak感光フィルムの避光紙で完全に密封する。
（２）異なる濃度のＨ２Ｏ２（DMF:Ｈ２Ｏ= 1:5）を密封の真空瓶に入れる。
（３）5uM の9,10dimethylanthracene（ＤＭＡ）を添加する。ＤＭＡは、１Ｏ２の特異性の指示薬（probe）であり、ＤＭＡは強い蛍光特性を有し、１Ｏ２を結合した後、蛍光特性を有しないendorperoxideを形成するので、１Ｏ２の発生量とＤＭＡの含有量が反比例になる。
（４）15uMのヘマトボルフィリン（Haematoporphyrin derivative；ＨＰＤ）、又は15uMのプロトポルフィリン（Protoporphyrin IX；ＰｐＩＸ）を添加する。
（５）10MeVのＸ線5Gyを真空瓶に照射し、Ｈ２Ｏ２の分解反応を開始する。照射を停止して、反応を終了させる。
実験結果：
ＰＤＴとＣＤＴ又はＲＣＤＴの治療原理は完全に異なり、ＰＤＴに適用するフィトクロームはＣＤＴ又はＲＣＤＴに適用されるとはいえない。例えば、本実験では、臨床ＰＤＴで通常に使用するヘマトボルフィリンがＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して１Ｏ２を発生させる効果がＰｐＩＸより非常に低い。
同条件で、ＰｐＩＸの触媒効果はＨＰＤより50倍以上高い。Ｈ２Ｏ２の濃度が0.01%である場合、ＰｐＩＸとＸ線はＨ２Ｏ２の分解反応を触媒するのを活性化し、殆ど40%（基質を除く）のＤＭＡが１Ｏ２の遊離基と結合し、Ｈ２Ｏ２の濃度が0.03%である場合、ＰｐＩＸとＸ線がＨ２Ｏ２の分解反応を触媒して、90%以上のＤＭＡを１Ｏ２の遊離基と結合させる。しかしながら、Ｈ２Ｏ２の濃度が1.5%になっても、ヘマトボルフィリンとＸ線がＨ２Ｏ２の分解反応を触媒すると当該効果が達成されえない（図８を参照）。
以上の結果は、異なる構造のフィトクロームのＨ２Ｏ２の分解反応を触媒する効率の差異が大きく、さらなる研究開発を通じて、より高効率でＣＤＴとＲＣＤＴとにより実用的なフィトクロームを獲得できることを示す。
[実施例７：ＲＣＤＴ法治療血管プラークの実施例]
実験方法：
（１）体重3-4kgの雄のニュージーランド実験白ウナギに、1%のコレステロールと豚脂を含有した食物を、両側の眼底の血管と主動脈にアテローム性動脈硬化のプラークが出るまで１１週間接種させる。
（２）ケタミンとチオペンタール(ナトリウム)で実験白ウナギを麻酔させる。
（３）全身にＣＴ平面走査とＣＴＡ促進し、主動脈プラークの治療ターゲットを確定する。
（４）治療計画システム上で主動脈プラーク治療ターゲットを区画し、適当なＲＣＤＴ治療計画を制定し、ＧＴＶ用量を5.0Gyにして一回照射する。その期間に通常飼育を行う。
（５）照射する2時間前に、腹腔に５-ＡＬＡ（生理食塩水5ml中80mg／kg）を注射し、照射する直前に耳静脈に生理食塩水5ml中に過酸化炭素グルタミン（注射用Ｈ２Ｏ２含有注射剤、80mg／kg）を緩やかに注射し、過酸化炭素グルタミンを注射した直後に治療計画を実施する。
（６）照射5-7日後、再度ＣＴＡ審査を行い、血管プラークの消去状況を記録する。ニュージーランドウナギの血管プラークモデルは、常用動物実験モデルである。ニュージーランドウナギを、高脂肪、高コレステロールで3か月間飼育すると、ＣＴＡ造影とＭＲにより、胸の主動脈血管にプラークが形成されたことが示された。血管プラークをターゲットとして、位置を決めて放射線治療計画を制定する。腹腔に５-ＡＬＡ（80mg／kg体重）を注射1.5時間後、静脈に基質を点滴注射し、血管プラークに対して一回に5Gy照射する。ニュージーランドウナギをその後１週間飼育する。治療後第７日に、再びＣＴＡ造影とＭＲ検査を行い、その結果、胸の主動脈血管プラークが完全に消えたことが示された（図９を参照）。

Claims (19)

  1. フィトクロームを触媒とする、体内で過酸化水素を分解して一重項酸素１Ｏ２を発生させることにより製造される薬物であって、
    前記薬物は、化学療法、放射線によって実施する放射線化学療法又は放射線療法に用いられ、前記薬物の作用機序は

    である、前記薬物。
  2. 請求項１記載の薬物であって、
    前記フィトクロームは触媒剤であり、Ｈ２Ｏ２の分解を触媒して１Ｏ２を発生し、直接に反応に参加せず、新たな化合物を形成しない、前記薬物。
  3. 請求項１又は２記載の薬物であって、
    前記フィトクロームは、物理及び／又は化学方法によってＨ２Ｏ２の分解を触媒して１Ｏ２を発生するのを開始し、その構造に全てのフィトクローム又は合成フィトクロームの前駆体化合物を含む、前記薬物。
  4. 請求項１又は２記載の薬物であって、
    前記フィトクロームがＨ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生する反応を触媒する過程で、フィトクロームの化学構造は破壊されない、前記薬物。
  5. 請求項１又は２記載の薬物であって、
    特定の物理及び／又は化学条件で、Ｈ２Ｏ２の分解を触媒して１Ｏ２を発生する反応において、フィトクロームを選定して高効率の触媒剤としＨ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生するのみに用いられて、フィトクロームの触媒特性と触媒効率を確定できる、前記薬物。
  6. 請求項１〜３いずれか１項記載の薬物であって、
    特定の物理又は和化学条件で、前記フィトクロームだけと結合して使用でき、前記フィトクロームがＨ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生する反応を触媒させる作動薬とする、前記薬物。
  7. 請求項１〜３いずれか１項記載の薬物であって、
    前記特定の物理及び／又は化学条件は、電子ビーム、Ｘ線、γ線、イオンビーム若しくは他の物理方法又はタンパク質結合若しくは他の化学方法である、前記薬物。
  8. 請求項１、３、５又は６記載の薬物であって、
    特定の物理又は化学条件は、前記フィトクロームとのみ結合して用いられ、Ｈ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生する反応を迅速に開始させて終了させる、前記薬物。
  9. 請求項１〜８いずれか１項記載の薬物であって、
    Ｈ２Ｏ２又はＨ２Ｏ２を含む製剤は、化学反応の基質としてのみ用いられる、前記薬物。
  10. 請求項１記載の薬物であって、
    化学療法において、フィトクロームで触媒し、化学方法で開始した体内でＨ２Ｏ２を分解し１Ｏ２を発生して疾病を治療する方法は、治療において可視光と酸素が必要なく、その原理は光線力学的療法と完全に異なる、前記薬物。
  11. 請求項１記載の薬物であって、
    放射線化学療法において、電子ビーム、Ｘ線、γ線、イオンビームを用いる方法で体内でフィトクロームを活性化し、前記のＨ２Ｏ２の反応を開始又は終了させて１Ｏ２を発生させて疾病を治療する方法は、治療で可視光と酸素が必要なく、その原理は光線力学的療法と異なり、放射線治療とも異なる、前記薬物。
  12. 請求項１、１０又は１１記載の薬物であって、
    化学療法と放射線化学療法は臨床治療条件に適合し、Ｈ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生する反応は病変部位で発生し、Ｈ２Ｏ２を分解して１Ｏ２を発生する反応は迅速高効率で制御でき、かつ、定量的に行われる、前記薬物。
  13. 請求項１記載の薬物であって、
    ＲＣＤＴ及び／又はＣＤＴ及び／又はＲＤＴによって、腫瘍を治療する、前記薬物。
  14. 請求項１記載の薬物であって、
    ＲＣＤＴ及び／又はＣＤＴ及び／又はＲＤＴによって、腫瘍血管を治療する、前記薬物。
  15. 請求項１記載の薬物であって、ＲＣＤＴによって、血管プラークを治療する、前記薬物。
  16. 請求項１記載の薬物であって、
    ＲＣＤＴによって局所難治性炎症、眼科疾病、臓器血管腫、前立腺肥大及びその他の良性血管腫瘍を治療する、前記薬物。
  17. 請求項１記載の薬物であって、
    ＣＤＴによって、光線力学的療法を利用できる全ての皮膚病を治療する、前記薬物。
  18. 請求項１記載の薬物であって、
    ＲＣＤＴ及び／又はＣＤＴ及び／又はＲＤＴによって、他の治療方法では効果的に治療できない疾病を治療する、前記薬物。
  19. 請求項１記載の薬物であって、
    ＲＣＤＴ及び／又はＣＤＴ及び／又はＲＤＴによって、光線力学的療法で治療できる他の疾病を治療する、前記薬物。
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