速立氧注射剂在制备治疗疾病的病毒灭活中的应用
技术领域
本发明涉及一种药物领域,具体涉及速立氧注射剂在治疗疾病的病毒灭活应用。
背景技术
在全世界,心脑血管疾病是导致死亡的主要原因之一,每年造成一千伍佰万以上人员死亡。在西方国家,动脉粥样硬化是罹患心脑血管病的主要原因。
心脑血管疾病是世界上最主要的发病和死亡原因。心脑血管疾病发生的原因在于:在动脉内部随时间形成的斑块使得流向包括大脑和心肌在内的特定器官的血流减少。在某些情况下,血流的减少会引起短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack)、小腿痛或心绞痛的症状。如果动脉阻塞变得更加显著,它可以导致伤害大脑、腿部或心肌自身,并且是致命的。
一种治疗心脑血管疾病和避免进一步的组织损伤的方法是通过侵入消除斑块来实现。这通常是通过侵入性手术来完成的。另一种可选方法是通过球囊血管成形术(balloon angioplasty)来完成的,其包括使用导管插入血管。在此过程中还可放置动脉支架。当斑块的类型决定了不能由血管成形术治疗时,可通过在血管或者心脏手术过程中围绕斑块区域接枝新的血管来绕开斑块。对于一些病人,无论是血管成形术或搭桥手术都是不可能,诸如当患者年龄过大(advanced age)或健康状况不佳而不能接受这种治疗或斑块不适用上述任意一种治疗时。在这种情况下,患者必须试图通过医疗管理控制疾病,如通过使用药物治疗。由于动脉斑块外科手术治疗是侵入性的,具有发生并发症的风险,并非适合于所有患者,因此需要一种减少或消除动脉中斑块形成的微创方法。用于治疗组织和血管(尤其是心血管)中多余的物质的非侵入性方法,已在专利号为5657760,5590657和5524620的美国专利中披露。但是这些方法不适合于减少斑块,更不用说在血管系统使用。
治疗白血病放化疗能起到一定的治疗效果。但大部分采用传统的化疗的治疗手段,除M3白血病以外,大多数白血病治疗效果均不理想。
与常规的化疗治疗手段相比,光动力学疗法(Photodynamictherapy,PDT)是近年来发展起来的一种通过生物光敏化作用来损伤恶性细胞的新型疗法。其原理是利用一些荧光量子产额高的光敏素注射体内,白血病细胞与其亲和性高于正常细胞,因而潴留在白血病细胞中。当用强光照射后,光敏素吸收光子跃迁至激发态,处于激光态的光敏素再将能量传至周围的氧分子产生单线态氧。单线态氧是细胞的强毒性剂,作用途径包括直接损伤,即通过细胞膜、线粒体或溶酶体等PDT敏感细胞亚结构,破坏此结构导致细胞受损。
与传统的化疗相比,它具有相对的选择特异性,毒副作用小,非侵入性,无累加毒性等特点。近年来美国、日本、荷兰和加拿大等国的卫生部门已相继确认了这一肿瘤新疗法的合法性。同时,PDT疗法在非肿瘤的治疗中也受到了重视,用于移除有害的细胞或组织。它是利用光化学反应以及其引发的一系列生理免疫反应达到对恶性肿瘤的治疗目的,具有许多重要的优点:(1)选择性好;光动力学疗法是通过光照激发光化学反应进行治疗,仅在光照范围内有效,因此对光照范围外的正常组织与细胞几乎无损伤。(2)毒副所用小;进入组织的光动力学药物,只有达到一定浓度并受到足量光辐射,才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞。人体未受到光辐照的部分,并不产生光毒反应,故体内造血功能、免疫功能、各脏器功能均不会受到影响。换句话说,光动力学疗法没有放疗、化疗的严重毒性反应。(3)微创性;借助光纤、内窥镜、彩色B超和其他介入技术,可将激光引导到病变组织进行治疗,避免了开胸、开腹手术造成的创伤和痛苦。(4)可协同其他治疗方法同期治疗。(5)可重复治疗;由于光敏素本身无毒性,肿瘤细胞对光敏素没有耐药性,因此光动力学疗法可重复使用。
光动力学疗法的基本原理是光敏素(Photosensitizer)首先选择性地聚集于肿瘤组织周围,在特定波长的光激发下,光敏素被激发至激发态。激发态的光敏素能够激发组织中的溶解氧成为具有高氧化性的单线态氧以及其他形式的活性氧(reactive oxygen species,ROS);这类活性氧具有生物毒性,能够破坏蛋白质、核酸等生物大分子,从而导致肿瘤细胞坏死。目前全世界已有数万例患者接受了该疗法的治疗,其治疗的癌症多达数十种,包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部癌症、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、直肠癌、皮肤癌等。
在光动力疗法的开展中,光敏素的选择与使用是其核心问题。用于光动力学治疗的光敏素应该具有以下条件:(1)最大吸收波长在600-800nm之间,并且在400-600nm之间的吸收要尽量小;(2)要有较高的单线态氧产率;(3)光毒性强而暗毒性弱;(4)在恶性肿瘤组织中保留比较高;(5)组分单一;(6)具有水溶性;(7)具有荧光。
光动力疗法利用光敏素(photosensitizer,PS)经激光激发后产生光化学反应,反应产物如单线态氧、自由基等具有细胞杀伤作用。光动力疗法不同于传统的手术、放疗和化疗三大治疗肿瘤手段,它的主要优点:选择性、不可逆的毁坏疾病组织的同时,并不损害周围的正常细胞。应用光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)治疗恶性肿瘤,特别是浅表肿瘤(如食道癌,膀胱癌,口腔鳞癌,恶性黑色素瘤),近年来愈来愈成为临床研究的热点。而现有的PDT疗法中使用的光敏素存在许多缺点,如在皮肤中滞留时间长、排泄慢、易产生副反应、避光时间长、选择性差等。
一种光氧动力治疗肿瘤的方法得到应用,即通过激光照射光敏素在肿瘤病灶区产生氧自由基进而杀伤肿瘤细胞,这种方法具有安全性高、副反应小,可多次重复治疗,顺应性好,且抗肿瘤谱广,适合全身性治疗等优点,对多种恶性肿瘤尤其是病灶浅表型恶性肿瘤有极好的治疗效果。
但是,这种光氧动力治疗肿瘤的方法在应用时,其第一代光敏素多为血卟啉类物质,其光响应不灵敏、靶向性不高且光毒性大,患者在服用后需避光治疗,对生活造成极大不便,且需进行介入给药,对患者造成一定的伤害。第二代光敏素多为卟吩或其衍生物,其主要特点为响应波长较长,光毒性小,患者服用后不需要避光,通过静脉注射进入患者体内,对患者伤害性小,其存在的缺点为光响应不敏感,导致其对肿瘤细胞的杀伤效果不理想,容易发生光降解,不易保存,需现配现用等。
比如,公开号为CN1435261A的中国专利公开了一种用于光动力诊断治疗的粘膜给药系统,由热凝剂、促渗剂以及纤维素类化合物的成胶材料组成,在低温状态下为液体,给药后体温时转变成凝胶状态。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂,适合于局部用于皮肤及体腔入鼻腔、阴道和直肠。凝胶剂基质有水性和油性之分,水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成。
美国专利US20080069857公开了一种能够快速溶解的亲水原位凝胶制剂前体,包括两种不同的多糖类材料,例如HA的衍生物和纤维素类化合物。然而,这两种多糖类材料须分别独立保存,在使用时进行混合,使其在水中快速交联形成凝胶。
光敏素正是通过上述的机制而杀伤肿瘤细胞,而对正常组织的损伤极小。光动力疗法与传统的三大肿瘤治疗手段:外科手术、化疗和放疗相比,由于光动力疗法具有双重选择性即光导纤维的定向照射作用与药物在肿瘤组织中的潴留作用,使该疗法在肿瘤治疗中具有良好的应用前景。
随着对光动力治疗研究的不断深入,人们发现光动力治疗是通过结合光敏素药物、光照、组织内的氧分子发生光动力反应,生成活性氧成分(reactive oxygenspecies,ROS)实现对目标组织的选择性损伤。在PDT过程中,光敏素吸收光能,从基态经历一个短暂的单重激发态后转变为存在期相对较长的三重激发态。处于激发态的光敏素可以发生两种类型的光动力反应。其一,三重激发态的光敏素可以直接与细胞膜或一些生物大分子等底物发生反应,转移一个氢原子(电子)而形成自由基。自由基与组织氧相互作用生成可以杀伤目标细胞的ROS(I型反应)。其二,三重激发态的光敏素也能够把能量直接转移到氧分子上,形成一种高效的ROS——单线态氧来杀伤目标细胞(II型反应)。I型反应和II型反应同时发生,两者的比率取决于使用的光敏素类型、底物和组织氧的浓度及光敏素与底物结合的紧密性。在整个过程中,光敏素从基态到激发态又回到基态,起催化剂的作用。足够浓度的组织氧是PDT所必需的,光敏作用不能在组织缺氧的区域发生。光动力效应强度受到组织内氧含量的影响,如肿瘤组织内的乏氧区可使其光动力效应降低。在光动力过程中光敏素得到光照后,组织中的氧压迅速和显著的下降。组织氧的减少限制光敏反应从而影响PDT的杀伤效果。可见,作为光动力三大要素之一的组织内氧含量在光动力治疗的实际应用中不可忽视。为了满足光动力作用对氧的需求,有学者采用多次分步光照的PDT方案,允许组织的再氧化,以克服这个问题。有的学者利用HBO增加组织氧合,作为光动力疗法的辅助治疗,直接和间接地提高肿瘤细胞的致死效应。中国专利《高压氧舱激光照射装置》(专利号CN85103131)公开了一种利用在高压氧环境下进行光动力治疗以增强组织内氧含量提高光动力治疗效果。中国专利《光动力治疗组合装置》(申请号03104558.8,公开号CN1438048A)公开了利用经皮负压给药治疗器增加靶部位组织氧浓度以提高光动力治疗效果。为了进一步增加靶组织内氧含量提高光动力治疗效果,人们一直在寻找安全、高效的新型光敏素和增加靶组织内氧含量的新方法。
传统的光动力治疗(PDT)是利用光敏素对肿瘤、白血病细胞、血管斑块、皮肤病和各种病毒的高于正常组织数倍的亲合作用,再用能被光敏素吸收的特定波长的可见光线照射病灶、细胞或者病毒,病灶内光敏素吸收光能量后,将O2转化为1O2,1O2进而导致病变细胞凋亡或和坏死,从而达到治疗作用。然而,由于可见光的组织穿透性差、治疗定量困难,以及肿瘤常常缺乏O2,临床PDT实际效果并不十分理想;同时在许多情况下,临床需要通过各种有创伤性或无创性的介入手段将光源引入病变部位,医生和患者均难以接受PDT。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够有效治疗血管斑块、白血病、艾滋病、肿瘤和肝炎等病毒灭活的无副作用的方法。
为实现上述目的,本发明提出了如下技术方案。
速立氧注射剂在制备治疗疾病的病毒灭活中的应用,通过光敏素对血管斑块病灶、白血病细胞、肿瘤、艾滋病、肝炎病毒神经系统疾病高于正常组织数倍的亲和力,在激光、X射线、超声、加热和药物方法作用下,激活光敏素,应用内源和/或外源速立氧注射剂作为底物,在光敏素催化下产生足量单线态氧即1O2,破坏病灶细胞或者病毒,对人体正常组织器官无副作用,其中,
其中,所述速立氧的浓度为20-50mg/kg。
其中,所述的速立氧为过氧化碳酰胺,按18mg-80mg/kg体重静脉缓慢滴注。
其中,所述应用步骤如下
第一步,对病体进行全身CT平扫或通过影响方法,确定病灶治疗靶区,或者全身照射弥漫此病变;
第二步,在治疗计划系统上勾画病灶治疗靶区,或者全身照射靶区制定治疗计划,一次照射;
第三步,照射前2-6小时,口服5-ALA,20-80mg/kg,照射前后即刻静脉缓慢滴注过氧化碳酰胺,80mg/kg,滴注过氧化碳酰胺注射剂后即刻对病灶进行一次性照射4-6Gy,全身照射1次0.5-1.0Gy;
第四步,根据不同病种,每个疗程进行4-6次;
第五步,1个疗程后,5-7天复查CT,或其它通过影像复查,记录消退情况。
治疗原理:治疗机理在于血管斑块内的大泡沫细胞、白血病细胞、病毒对于光敏剂具有高于正常组织数倍的亲和力,光敏剂在激光、X射线、超声或者药物激发下,应用速立氧注射液系列,促进产生更多的单线态氧破损大泡沫细胞、白血病细胞、病毒,实现治疗上述疾病目的。
有益效果:
1、疗效好:特别是破坏异常增殖细胞的线粒体,不可逆杀死恶性细胞。
2、副作用低:病灶浓聚光敏素和病灶靶区激活光敏素,使反应集中在病灶区域、白血病细胞、病毒表面,而在正常细胞、部位很少。
本发明利用光敏剂对血管斑块病灶、白血病细胞和病毒高于正常组织数倍的亲和性,在X射线、激光、超声或者药物的激发下,应用速立氧注射液系列,促进产生更多的单线态氧破损大泡沫细胞、白血病细胞、病毒,实现治疗上述疾病目的。
破坏病灶细胞或者病毒。对人体正常组织器官无严重副作用。
附图说明
图1光敏剂进入人体在血管斑块处积聚;同时注射速立氧注射液系列;
图2使用的X射线的波长;
图3通过CT检查确认兔子血管内出现斑块,然后给其口服光敏剂,然后通过高能X射线照射后,5天后在做CT复查,发现板块消失,有效达到治疗目的;
图4兔子实验体速立氧注射剂应用前后效果对比图;
图5肺癌应用速立氧注射剂的效果对比图。
图中,1为斑块;2为光敏剂。
具体实施方式
速立氧注射剂在制备治疗疾病的病毒灭活中的应用,通过光敏素对血管斑块病灶、白血病细胞、肿瘤、艾滋病、肝炎病毒神经系统疾病高于正常组织数倍的亲和力,在激光、X射线、超声、加热和药物方法作用下,激活光敏素,应用内源和/或外源速立氧注射剂作为底物,在光敏素催化下产生足量单线态氧即1O2,破坏病灶细胞或者病毒,对人体正常组织器官无副作用,其中,
其中,所述速立氧的浓度为20-50mg/kg。
其中,所述的速立氧为过氧化碳酰胺,按18mg-80mg/kg体重静脉缓慢滴注。
其中,所述应用步骤如下
第一步,对病体进行全身CT平扫或通过影响方法,确定病灶治疗靶区,或者全身照射弥漫此病变;
第二步,在治疗计划系统上勾画病灶治疗靶区,或者全身照射靶区制定治疗计划,一次照射;
第三步,照射前2-6小时,口服5-ALA,20-80mg/kg,照射前后即刻静脉缓慢滴注过氧化碳酰胺,80mg/kg,滴注过氧化碳酰胺注射剂后即刻对病灶进行一次性照射4-6Gy,全身照射1次0.5-1.0Gy;
第四步,根据不同病种,每个疗程进行4-6次;
第五步,1个疗程后,5-7天复查CT,或其它通过影像复查,记录消退情况。
实施例1:治疗血管斑块
速立氧注射剂在治疗疾病的病毒灭活应用,通过光敏素对血管斑块病灶、白血病细胞、肿瘤、艾滋病或肝炎病毒高于正常组织数倍的亲和力,在激光、X射线、超声和药物方法作用下,应用速立氧注射剂,产生足量单线态氧即1O2,破坏病灶细胞或者病毒,对人体正常组织器官无副作用,能够有效治疗上述疾病。
其中,速立氧注射剂为速立氧注射液或过氧酰胺制剂。
1、实验方法:
(1)取雄性新西兰实验白兔,体重3-4kg,喂食含1%胆固醇和猪油的食物,喂养11周,直到双侧眼底血管和主动脉出现粥样硬化斑块。
(2)氯胺酮和硫喷妥钠麻醉实验白兔。
(3)全身CT平扫和CTA增强,确定主动脉斑块治疗靶区。
(4)在治疗计划系统上勾画主动脉斑块治疗靶区,制定治疗计划,一次照射。期间恢复正常喂养。
(5)照射前2小时,腹腔注射5-ALA(80mg/kg in saline 5ml),照射前即刻耳静脉缓慢注射过氧化碳酰胺(注射用含H2O2针剂,80mg/kg)in saline 5ml,注射过氧化碳酰胺后即刻实施治疗计划。
(6)照射后5-7天复查CTA,记录血管斑块消退情况。
新西兰兔的血管斑块模型是常用的动物实验模型。新西兰兔采用高脂肪、高胆固醇喂养三个月,CTA造影和MR显示胸主动脉血管斑块形成。以血管斑块为靶区,定位,并作放疗计划。腹腔注射5-ALA(80mg/kg体重)后1.5小时,静脉滴注底物,对血管斑块进行一次性照射5Gy。新西兰兔继续喂养一周。治疗后第7天,再行CTA造影和MR检查,结果显示胸主动脉血管斑块完全消失(见图3)。
最后应说明的是:显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明本申请所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本申请的保护范围之中。
应用速立氧注射液系列,促进产生更多的单线态氧破损大泡沫细胞、白血病细胞、病毒,治疗白血病和病毒性疾病应用也是处于本申请的保护范围之中。