JP2019501161A - 膀胱癌に対する光線力学的療法(pdt)の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
同時に実施されるとき、NMIBCを治療する方法は、それゆえに、そのような治療を必要とする患者の膀胱へのヘキシル5−ALAエステル(HAL)またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入、目視検査のための白色光への前記膀胱内部の曝露、次いで蛍光検出及び病変の治療のための青色光への転換により開始してもよい。次いで、前記病変は、例えば白色光の下で切除される。切除の完全性は、青色光の使用によって監視される。前記方法において、膀胱内部が、1.5〜12.5mW/cm2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。好ましい実施形態において、前記白色光は、3.0〜22.0mW/cm2のフルエンス率を有する。好ましい実施形態において、前記青色光は、0.2〜15.0J/cm2の光照射量で提供される。さらに好ましい実施形態において、前記白色光は、0.4〜26.5J/cm2の光照射量で提供される。照射/光曝露は、2(小さい及び/または数少ない病変のため)〜20分(大きい及び/または多数の病変のため)の期間実施される。
同所性ラット膀胱腫瘍モデル
Francois,et al,J.Urol.190(2),2013,731−736に記載されるように、体重150〜175gのFischerラットのメスにおいて表面膀胱腫瘍を確立し、ラット膀胱癌細胞株を得た。動物は、腫瘍細胞播種の5日後に実験で使用した。
凍結乾燥HAL(Hexvix(登録商標)粉末)を、最終濃度が2mg/ml(8mM)となるようにPBSに溶解した。0.5mlの溶液をラットの膀胱に注入し、約1時間膀胱内に放置した。HAL溶液の排出後、0.5mlのPBSを膀胱へ注入し、円筒形ディフューザ(1×5mm)モデルRD05/500/800(Medlight,Ecublens,Switzerland)を備えたファイバに結合されている401nmの波長の光を放出する170mW ModulightレーザモデルML 6500−405を膀胱の中央位置に配置し、3.5〜7.0mW/cm2のフルエンス率の青色光を膀胱全体に照射した。ラットは、4.0J/cm2(フルエンス率3.5mW/cm2)または7.5J/cm2(フルエンス率7.0mW/cm2)の青色光の光照射量を受けた。
ラットは照射の48時間後に過量のペントバルビタールによって安楽死させた。膀胱をホルムアルデヒド(4%)で満たし、動物から取り出し、ホルムアルデヒド(4%)が入ったバイアルに移し、最低4時間おいた。次いで、膀胱を顕微鏡を見ながら4分割し、48時間固定した。エタノール及びキシレンの濃度勾配による脱水を異なるサイクルで実施した、膀胱組織をパラフィンに包埋した。パラフィン包埋切片を5μmに切断し、ヘマトキシリン・エオシン染色により染色した。
対照群における動物の膀胱(n=2の各々のフルエンス率/光照射量))は、炎症を示さなかった(PDT効果の指標)が、持続性及び絨毛膜浸潤性腫瘍については、フルエンス率/光照射量の両方を示した。
HAL/青色光群
HAL(Hexvix(登録商標))溶液が、カテーテルを介して患者の膀胱へと注入され、膀胱内に約1時間放置された。患者が約1時間組成物を保持することができなかった場合、Hexvix(登録商標)の注入から膀胱内部の光への曝露の開始まで少なくとも約1時間経過するようにされた。Hexvix(登録商標)の排出後、市販の青色光膀胱鏡を膀胱に挿入し、膀胱内部を目視検査のための白色光に曝露し、後に続いて膀胱癌病変の蛍光検出のための青色光に曝露し、検出された病変を白色光下で切除し、青色光の使用によって切除の完全性を監視することによってTURを実施した。青色光は、1.5〜12.5mW/cm2のフルエンス率、及び0.2〜15.0J/cm2の光照射量で提供され、一方で、白色光は、3.0〜22.0mW/cm2のフルエンス率、及び0.4〜26.5J/cm2の光照射量で提供された。
市販の白色光膀胱鏡を患者の膀胱に挿入し、膀胱内部を目視検査、検出、前記病変の切除、及び切除の完全性の監視のための白色光に曝露することによってTURを実施した。
筋層非浸潤性乳頭膀胱癌(NMIBC)の患者において、前向き研究として、多施設でフェーズ3の無作為化比較対照試験を実施した。試験集団は551人の患者を含み、2つの群に無作為に分けられた(以下を参照)。群は、年齢、性別、人種、膀胱癌の病歴、及び以前の膀胱内治療において同様であった。
組織学的に確認されたTaまたはT1病変を有する両方の群からの患者を、3、6、及び9ヶ月の後に白色光膀胱鏡検査によって追跡した。9ヶ月の追跡期間における全ての腫瘍再発が組織学的に確認された。
9ヶ月追跡期間において腫瘍再発が、白色光群において280人中157人の患者(56.1%)で、HAL群において271人中128人の患者(42.7%)で観察された。腫瘍再発率における相違は統計的に有意であり、HAL群における改善された腫瘍検出及びより完全な切除によって説明されている(Stenzl et al,J Urol 184,2010,1907−1914)。
HAL群における50人の患者(18.5%)及び白色光群における55人の患者(19.6%)が、9か月の追跡期間においてBCG治療を受けた。BCG(カルメット・ゲラン桿菌)は、膀胱癌の治療のための免疫療法剤である。それは通常、膀胱へ繰り返し注入される。両方の患者群における腫瘍再発率が決定され、結果を表1に示す。
マイトマイシンは、膀胱癌の治療のための化学療法剤である。それは、例えば、腫瘍細胞の膀胱壁への播種、すなわち切除中に転移した腫瘍細胞の膀胱壁への再付着を防ぐために、TUR後に注入してもよい(単一の注入)。マイトマイシンを、HAL群の16人の患者(5.9%)、及び白色光群の20人の患者(7.1%)において、TUR後に投与した。
実施形態1:膀胱癌に対する光線力学的療法の方法における使用のためのヘキシル5−ALAエステル(HAL)またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物が、そのような治療が必要な患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、1.5〜12.5mW/cm2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、組成物。
Claims (25)
- 膀胱癌に対する光線力学的療法の方法における使用のためのヘキシル5−ALAエステル(HAL)またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物が、そのような治療が必要な患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、1.5〜12.5mW/cm2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、組成物。
- 前記青色光が、0.2〜15.0J/cm2の光照射量で提供される、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記膀胱内部が、2.5〜7.0mW/cm2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 前記青色光が、0.3〜8.0J/cm2の光照射量で提供される、請求項3に記載の使用のための組成物。
- 前記膀胱内部が、3.0〜22.0mW/cm2のフルエンス率を有する白色光にさらに曝露される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記白色光が、0.4〜26.5J/cm2の光照射量で提供される、請求項5に記載の使用のための組成物。
- 前記膀胱内部が、5.0〜12.5mW/cm2のフルエンス率を有する白色光に曝露される、請求項5に記載の使用のための組成物。
- 前記白色光が、0.6〜15.0J/cm2の光照射量で提供される、請求項7に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、HAL水溶液であり、好ましくは緩衝水溶液中のHAL溶液であり、より好ましくは、リン酸緩衝液中のHAL溶液である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物のpHが、4.5〜7.5の範囲であり、好ましくは、5.7〜7.2の範囲である、請求項9に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む緩衝水溶液中の2mg/mlのHAL塩酸塩溶液である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記膀胱内部が、最初に白色光に曝露され、次いで青色光に曝露される、請求項5〜11のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 青色光膀胱鏡が、青色光または前記青色光及び白色光を提供するための光源として使用される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記青色光膀胱鏡が、市販の青色光膀胱鏡である、請求項13に記載の使用のための組成物。
- 前記膀胱内部が、2〜20分の期間、青色光に、または青色光及び白色光に曝露される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記光線力学的療法の方法が、アジュバント療法として使用される、膀胱癌を治療する方法における使用のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記膀胱癌が、NMIBCであり、前記光線力学的療法の方法が、NMIBCの経尿道的切除と同時に実施される、請求項16に記載の使用のための組成物。
- 前記膀胱癌が、NMIBCであり、前記光線力学的療法の方法が、NMIBCの経尿道的切除を受けた患者において実施される、請求項16に記載の使用のための組成物。
- 前記光線力学的療法の方法が、他のアジュバント療法に取って代わるか、または部分的に取って変わる、請求項16〜18に記載の使用のための組成物。
- 前記他のアジュバント療法が、化学療法及び/または免疫療法、好ましくはBCG治療である、請求項19に記載の使用のための組成物。
- 前記光線力学的療法の方法が、BCG不応患者において実施される、請求項19に記載の使用のための組成物。
- 前記光線力学的療法の方法が、ネオアジュバント療法として使用される、膀胱癌を治療する方法における使用のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記膀胱癌が、MIBCである、請求項22に記載の使用のための組成物。
- 前記光線力学的療法の方法が、膀胱摘除術の前に実施される、請求項23に記載の使用のための組成物。
- 前記膀胱摘除術が、光線力学的療法の方法の直後に実施される、請求項24に記載の使用のための組成物。
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