RU2733945C2 - Замещённые изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе, обладающие противовирусной активностью, и способ их применения - Google Patents
Замещённые изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе, обладающие противовирусной активностью, и способ их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733945C2 RU2733945C2 RU2018147471A RU2018147471A RU2733945C2 RU 2733945 C2 RU2733945 C2 RU 2733945C2 RU 2018147471 A RU2018147471 A RU 2018147471A RU 2018147471 A RU2018147471 A RU 2018147471A RU 2733945 C2 RU2733945 C2 RU 2733945C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxylate
- aminoisoxazole
- adamantyl
- virus
- group selected
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 5
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 title description 5
- -1 bicyclo[3.3.1]non-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 23
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 claims description 12
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 5
- 241000710884 Powassan virus Species 0.000 claims description 5
- XRGBLHBKHKAAMB-UHFFFAOYSA-N (3-acetamido-5,7-dimethyl-1-adamantyl) 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC(=NO1)C(=O)OC12CC3(CC(CC(C1)(C3)C)(C2)C)NC(C)=O XRGBLHBKHKAAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 4
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims description 4
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000725177 Omsk hemorrhagic fever virus Species 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-5-amine Chemical class NC1=CC=NO1 IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 6
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 6
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 101710144121 Non-structural protein 5 Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 4
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CYYQZKVVUQIZAE-UHFFFAOYSA-N 2-adamantyl 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC(=NO1)C(=O)OC1C2CC3CC(CC1C3)C2 CYYQZKVVUQIZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEWPPLMOZYUFJH-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=NO1 Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=NO1 CEWPPLMOZYUFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- CUEJLVUERNQCSZ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1-adamantyl) 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC(=NO1)C(=O)OC12CC3(CC(CC(C1)C3)(C2)C)C CUEJLVUERNQCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZTNHIWVNWKFMC-UHFFFAOYSA-N (3-methoxycarbonyl-1-adamantyl) 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC(=NO1)C(=O)OC12CC3(CC(CC(C1)C3)C2)C(=O)OC AZTNHIWVNWKFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGAPXTJSEIKUGI-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC(=NO1)C(=O)OC12CC3CC(CC(C1)C3)C2 SGAPXTJSEIKUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOFRDIOHXUHDPU-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethyl 5-amino-4-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=NO1)C(=O)OCC12CC3CC(CC(C1)C3)C2)C LOFRDIOHXUHDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101800001603 Capsid protein C Proteins 0.000 description 2
- 101800001847 Core protein precursor Proteins 0.000 description 2
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 2
- 101800001632 Envelope protein E Proteins 0.000 description 2
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007757 Media 199 Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 2
- 231100000131 acute cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 231100000190 chronic cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001235 gentian violet Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- KAQNHVVDZSZNPQ-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC(=NO1)C(=O)OCC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC KAQNHVVDZSZNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOTDBVHVDFLLCY-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl 5-amino-4-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(ON=C1C(=O)OCC2=CC(=C(C(=C2)OC)OC)OC)N SOTDBVHVDFLLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJOGGZJMZIHSN-UHFFFAOYSA-N (3-propan-2-yloxycarbonyl-1-adamantyl) 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C12CC3CC(C1)CC(C3)(C2)OC(=O)C4=NOC(=C4)N YUJOGGZJMZIHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJSKPJCVKQJJEG-LJQANCHMSA-N (3R)-5-chloro-1'-[(5-chloropyridin-2-yl)methyl]spiro[1H-indole-3,4'-5,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine]-2,6'-dione Chemical compound Clc1ccc(Cn2ncc3c2NC(=O)C[C@]32C(=O)Nc3ccc(Cl)cc23)nc1 CJSKPJCVKQJJEG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- ZFMPPFJOMMZTNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound C1OC2=C(O1)C=C(C=C2)COC(=O)C3=NOC(=C3)N ZFMPPFJOMMZTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBLAGFGZLHKEW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl 5-amino-4-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(ON=C1C(=O)OCC2=CC3=C(C=C2)OCO3)N SRBLAGFGZLHKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPRWKJDGHSJMI-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl prop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OC(=O)C=C)C3 PHPRWKJDGHSJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHFIORZXDADNG-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethyl 5-amino-4-(2-phenylethyl)-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=NO1)C(=O)OCC12CC3CC(CC(C1)C3)C2)CCC1=CC=CC=C1 IXHFIORZXDADNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJBQTDFDVLWEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfonylamino)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1N=S(=O)=O NNJBQTDFDVLWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- NJGLOAMWAKGKGB-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)thiophen-2-yl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)quinazolin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3N=C(NCC=3C=NC=CC=3)N=2)S1 NJGLOAMWAKGKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDDRFAOBOUIGS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical class NC1=CC(C(O)=O)=NO1 XDDDRFAOBOUIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDVQGNMSSHPZSJ-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-3-nitro-6h-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N2NC(SC)=NC2=N1 IDVQGNMSSHPZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101800001030 Non-structural protein 2A Proteins 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000011448 Omsk hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529801 Tick-borne flavivirus Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 208000001455 Zika Virus Infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004296 Zika fever Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetylene Chemical class C#CC#N LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009892 dengue shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003363 dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- LRFKWQGGENFBFO-UHFFFAOYSA-N fingolimod phosphate Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)COP(O)(O)=O)C=C1 LRFKWQGGENFBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- XGVJWXAYKUHDOO-UHFFFAOYSA-N galanthidine Natural products C1CN2CC3=CC=4OCOC=4C=C3C3C2C1=CC(O)C3O XGVJWXAYKUHDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- CKAXXGPMLYVWQI-UHFFFAOYSA-N lycorin Chemical compound C1C2=CC=3OCOC=3C=C2C2C(O)C(O)=CC3C2N1CC3 CKAXXGPMLYVWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- DAXGRRHAZMMKLL-RWPZCVJISA-N n-[(e)-1-[2-[2-chloro-6-(4-chlorophenoxy)pyridin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl]ethylideneamino]aniline Chemical compound S1C(C=2C=C(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)N=C(Cl)C=2)=NC(C)=C1C(/C)=N/NC1=CC=CC=C1 DAXGRRHAZMMKLL-RWPZCVJISA-N 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005156 neurotropism Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой сложный эфир 4,5-замещенной изоксазол-3-карбоновой кислоты, общей формулы (1),
в которой R1 представляет собой группу, выбранную из: замещенный 1 - или 2-адамантил, соответствующий общей формуле (2), где X представляет собой группу, выбранную из (CH2), при h=0 или 2; O-(CH2)2 или C6H4-CH2, при h от 0 до 2, Q представляет собой Н, (CH2)mR4, где R4=Н или Ph, m=1 или 2, где X представляет собой группу, выбранную из: (CH2), O-(CH2)2, C6H4-CH2, h принимает целочисленные значения от 0 до 2, при этом Q представляет собой (CH2)mR4, где R4=Н или Ph, m=1 или 2; либо замещенный бицикло[3.3.1]нон-3-ил, соответствующий общей формуле (3), где X представляет собой группу, выбранную из (CH2), O-(CH2)2, C6H4-CH2, при этом h принимает целочисленные значения от 0 до 2;
в которых n принимает целочисленные значения от 0 до 3; R2 представляет собой Н, NHC(O)R3, COOR3, нормальный или разветвленный алкил (С1-С3); R3 нормальный или разветвленный алкил (С1-С3); при наличии в структуре нескольких заместителей R2 они могут быть одинаковыми либо различными; Q представляет собой Н, (CH2)mR4, где R4=Н или Ph, m=1 или 2. Технический результат: получены новые соединения, пригодные в качестве ингибиторов репродукции вирусов, относящихся к роду Flavivirus. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новых производных замещенных изоксазолов, способных к ингибированию репродукции вирусов человека, переносимых членистоногими. Более конкретно, изобретение относится к новым производным изоксазола, замещенного по положениям 3, и/или 4, и/или 5, обладающих противовирусной активностью, и может быть использовано для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных вирусом клещевого энцефалита (ВКЭ), вирусом омской геморрагической лихорадки (ВОГЛ), вирусом Повассан, вирусом денге (ДНГВ), вирусом лихорадки Западного Нила (ВЛЗН), вирусом желтой лихорадки (ВЖЛ), вирусом японского энцефалита, вирусом Зика и другими вирусами, относящимися к роду Flavivirus семейства Flaviviridae. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Также настоящее изобретение относится к способу лечения вышеуказанных заболеваний.
Уровень техники
Вирусы рода Flavivirus передаются человеку при присасывании зараженного клеща либо укусе комара и вызывают широкий спектр заболеваний, варьирующих от легких лихорадочных состояний до геморрагических лихорадок и летальных поражений центральной нервной системы. Многие флавивирусы обладают нейротропизмом, в связи с чем вызываемые ими заболевания сопряжены с нейродегенеративными синдромами [G.J. Sips et al., Rev. Med. Virol., 2012, 22, 69-87]. Наиболее известными примерами заболеваний, вызываемых вирусами рода Flavivirus, являются клещевой энцефалит (КЭ), желтая лихорадка, лихорадка денге (включая денге шок-синдром), лихорадка Западного Нила, лихорадка Зика.
Флавивирусы - оболочечные вирусы диаметром около 50 нм, нуклеокапсид которых окружен липидной мембраной и белковой оболочкой. Геном - одноцепочечная РНК положительной полярности, кодирующая три структурных белка (С, Е и prM) и семь неструктурных (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5); структурные белки входят в состав вириона, тогда как неструктурные экспрессируются в клетке хозяина и осуществляют репликацию вирусной РНК [В. D. Lindenbach et al., in: Fields Virology, 6th ed., edited by D.M. Knipe & P.M. Howley, Lippincott Williams & Wilkins, 2013, Philadelphia, USA, pp. 712-746]. В качестве перспективных мишеней для создания противофлавивирусных препаратов рассматриваются белок оболочки Е, белок капсида С, протеаза NS3/NS2B, белок NS4B, метилтрансфераза/РНК-зависимая РНК-полимераза NS5 [В.J. Geiss et al., Future Med. Chem., 2009, 1, 327-344; Q.-Y. Wang et al., J. Virol., 2015, 89, 8233-8244; P. Scaturro et al., J. Virol., 2014, 88, 11540-11555].
К настоящему времени не существует ни одного специфически действующего на флавивирусы и их молекулярные мишени лекарственного препарата, допущенного к клиническому применению.
Разработаны ингибиторы репродукции ДНГВ, действующие на белок оболочки Е, белок капсида С, геликазу NS3, протеазу NS3/NS2B, белок NS4B, метилтрансферазу и РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5, а также мишени организма хозяина [М. А. М. Benham et al., J. Med. Chem., 2016, 59, 5622-5649]. Большая часть этих соединений тестировалось лишь на клеточных моделях. 4- [5-(4-Хлорфенил)тиофен-2-ил]-N-[(пиридин-3-ил)метил]хиназолин-2-амин и его аналоги, идентифицированные при помощи молекулярного докинга в детергент-связывающий карман белка оболочки Е ДНГВ, ингибируют репродукцию всех серотипов ДНГВ, ВЖЛ, ВЛЗН и вируса японского энцефалита [Q.-Y. Wang et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2009, 53, 1823-1831]. Аналогичным образом был идентифицирован 2-хлор-6-(4-хлорфенокси)-4-{4-метил-5-[(1Е)-1-(2-фенилгидразин-1-илиден)этил]-1,3-тиазол-2-ил}пиридин, проявляющий активность против вируса денге серотипа 2, ВЖЛ и ВЛЗН на микромолярном уровне [Т. Kampmann et al, Antivir. Res., 2009, 84, 234-241]. Производные тиенопиридина действуют на капсидный белок С, стабилизируя его и, тем самым, нарушая нормальный процесс сборки вирусной частицы; эффективность этих соединений продемонстрирована in vivo [С.М. Byrd et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2013, 57, 15-25; Заявки на патенты США №№2013/0129677, 2013/0303491, 2016/0081950, 2016/0152635]. Ингибиторы геликазы NS3 преимущественно малоэффективны, наибольший интерес среди них представляют ивермектин [Е. Mastrangelo et al., J. Antimicrob. Chemother., 2012, 67, 1884-1894] и 1-[2-(1,3-бензоксазол-2-ил-сульфанил)ацетил]-4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-4-карбоксамид [С.M. Byrd et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2013, 57, 1902-1912]. Среди ингибиторов протеазы NS3/NS2B наиболее широко представлены пептиды и пептидомиметики; большинство непептидных ингибиторов протеаз не проявили должной активности в клеточных системах либо были токсичны. Лиганды NS4B представлены преимущественно каркасными и полициклическими соединениями (ликорин, производные бензоморфана, (3R)-5-хлор-1'-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,1',2,5',6',7'-гексагидроспиро[индол-3,4'-пиразоло[3,4-b]пиридин]-2,6'-дион и его аналоги), причем спироциклические соединения эффективно снижают виремию in vivo [J. Zmurko et al., Rev. Med. Virol., 2015, 25, 205-223; N. Ye et al., ACS Infect. Dis., 2016, 2, 382-392]. Ингибиторы различных функций NS5 - это преимущественно аналоги нуклеозидов; к ненуклеозидным ингибиторам относятся производные сульфонилантраниловой кислоты [Z. Yin et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7934-7937]. Ивермектин и фенретинид [Заявка на патент США №2016/0074346] предотвращают транслокацию NS5 в ядро клетки. Среди клеточных мишеней наибольший успех имели ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы бреквинар и NITD-982 (метил-5-[1-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)пиразол-4-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат) [Q.-Y. Wang et al., J. Virol, 2011, 85, 6548-6556], а также ингибиторы транспорта холестерина, например, U18666A (3-β-[2-(диэтиламин)этокси]андрост-5-ен-17-он) [М.K. Poh et al., Antivir. Res., 2012, 93, 191-198].
Ингибиторы репродукции других флавивирусов изучены значительно меньше. Многие представители классов соединений, активных против ДНГВ и его мишеней, тестировались также против ВЛЗН [S.P. Lim & P.-Y. Shi, Viruses, 2013, 5, 2977-3006] и ВЖЛ [J.G. Julander, Antivir. Res., 2013, 97, 169-179]. Антипаразитарный препарат нитазоксанид проявил активность в мышиной модели против японского энцефалита; в силу достаточно широкого спектра действия предполагается его воздействие на белки хозяина, однако конкретная мишень не установлена [Z. Shi et al., Virol. J., 2014, 11, 10]. Для вируса Зика изучались нуклеозидные ингибиторы репликации; наиболее перспективным среди них оказался 7-деаза-2'-С-метиладенозин, обладающий протективной активностью для зараженных вирусом мышей [J. Zmurko et al., PLOS Negl. Trop. Dis., 2016, 10, e0004695; L. Eyer et al., J. Infect. Dis., 2016, doi: 10.1093/infdis/jiw226].
Таким образом, большинство исследований направлено на изучение активности малых молекул против переносимых комарами флавивирусов, в частности ДНГВ, и лишь единичные работы посвящены их исследованию в отношении флавивирусов, переносимых клещами.
Основной способ профилактики клещевого энцефалита - вакцинация [D. Amicizia et al., Human Vaccines & Immunotherapeutics, 2013, 9, 1163-1171]. Средства для лечения клещевого энцефалита представлены преимущественно различными препаратами иммуноглобулинов, в том числе в комбинации с интерферонами [Патенты РФ №№2173171, 2158606, 2261105 и др.]. Это биологические препараты, приготовляемые из донорской крови и содержащие антитела к ВКЭ. Разработано химерное антитело, позволяющее проводить экстренную профилактику КЭ [Патент РФ №2550252]. Имеются сообщения о возможности использования различных низкомолекулярных соединений в качестве средств для лечения и/или профилактики КЭ (например, йодантипирина [Патент РФ №2141826], люромарина [Н.В. Крылова и др., Тихоокеанский медицинский журнал, 2009, №3, 86-88], триазавирина [Патент РФ №2574007; С.Я. Логинова и др., Антибиотики и химиотерапия, 2015, 60, №7-8, 11-13], кукумариозида [Патент РФ №2242238]). Тем не менее, доказательная база эффективности этих препаратов считается недостаточной [Н. А. Пеньевская, Эпидемиология и вакционопрофилактика, 2010, №1 (50), 39-45], а конкретные биологические мишени и молекулярный механизм действия остаются неизученными. Недавно предложены нуклеозидные ингибиторы ВКЭ [L. Eyer et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2015, 59, 5483-5493; L. Eyer et al., Antivir. Res., 2016, doi: 10.1016/j.antiviral.2016.07.018], однако тестирование их в экспериментальных моделях КЭ с использованием лабораторных животных не проводилось.
Производные изоксазола характеризуются широким спектром биологической активности и благодаря своей синтетической доступности и низкой токсичности активно используются для разработки препаратов антимикробного, противовирусного, противоракового, противовоспалительного, противогрибкового, противосудорожного, антидиабетического действия и др. [Sysak, A.; 
В. Eur. J. Med. Chem. 2017, 137, 292-309; Zhua, J.; Moa, J.; Lina, H.-z.; Chenb, Y.; Sun, H.-p. Bioorg. Med. Chem. 2018, 26, 3065-3075]. Наиболее близкие по структуре к заявленным в изобретении 5-аминоизоксазолам гетероциклы проявляют противораковую активность [WO 03013517, 2003; С. Bracht, D.R.J. Hauser, V. Schattel, W. Albrecht, S.A. Laufer // Chem. Med. Chem. - 2010. - V.5, №7. - P. 1134-1142; EP 20070745569, 2009], противовирусную активность (вирус гриппа) [WO 2012144752, 2012].
В литературе описаны различные методы получения 5-аминоизоксазолов. Основные используемые методы представляют собой реакции гетероциклизации β-кетонитрилов или цианоацетиленов под действием гидроксиламина, а также гетероциклизацией замещенных ацетонитрилов под действием галогеноксимов [V.Р. Kislyi, Е.В. Danilova, V.V. Semenov // Adv. Heterocycl. Chem. - 2007. - V. 94. - P. 73-206; W.S. Hamama, M.E. Ibrahim, H.H. Zoorob // Synthetic Commun. - 2013. - V. 43, №18. - P. 2393-2440]. Наиболее близкий способ к данному изобретению заключается в восстановлении 5-нитроизоксазолов под действием систем дихлорид олова в этаноле, цинк в уксусной кислоте и изопропаноле, или дитионитом натрия [Averina Е.В., Vasilenko D.A., Samoilichenko Y.V., Grishin Y.K., Rybakov V.B., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Synthesis, 2014, 46, 1107; D.A. Vasilenko, E.B. Averina, N.A. Zefirov, B. Wobith, Y.K. Grishin, V.B. Rybakov, O.N. Zefirova, T.S. Kuznetsova, S.A. Kuznetsov, N.S. Zefirov. Mendeleev Commun. 2017, 27(3), 228-230]. Эти методы были использованы для получения сложных эфиров 5-аминоизоксазол-3-карбоновых кислот, содержащих только алкильные, адамантилметильный, бензильный и алкоксиарилметильные заместители. Для 5-аминоизоксазолов, приведенных в данном изобретении, данный метод синтеза использовался впервые.
Раскрытие изобретения
Технической проблемой, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является создание арсенала средств, которые действуют на вирионы флавивирусов, и могут быть использованы в качестве новых ингибиторов репродукции флавивирусов.
Техническая проблема решается заявляемыми сложными эфирами 4,5-замещенной изоксазол-3-карбоновой кислоты, общей формулы (1),
в которой X представляет собой группу выбранную из: (СН2)k, O-(СН2)k, где k=0-2, С6Н4, h принимает целочисленные значения от 0 до 2, R1 представляет собой группу, выбранную из: Н, замещенный адамантил, соответствующий общей формуле (2), либо замещенный бицикло[3.3.1]нонил, соответствующий общей формуле (3);
в которых n принимает целочисленные значения от 0 до 5; R2 представляет собой Н, NHC(O)R3, COOR3, нормальный или разветвленный алкил (С1-С10); при наличии в структуре нескольких заместителей R2 они могут быть одинаковыми либо различными; Y представляет собой NO2, NH2, NHC(O)R3, где R3 нормальный или разветвленный алкил (С1-С10); Q представляет собой Н, (CH2)mR4, где R4=Н или Ph.
Предпочтительно соединения представляют собой соединения из группы:
1-Адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
2-Адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
1-Адамантилметил 5-амино-4-метилизоксазол-3-карбоксилат
1-Адамантилметил 5-амино-4-(2-фенилэтил)изоксазол-3-карбоксилат
2-(1-Адамантил)этил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
2-(1-Адамантилокси)этил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3-(Метоксикарбонил)-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3-(Изопропоксикарбонил)-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3,5-Диметил-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3-(Ацетиламино)-5,7-диметил-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
4-(1-Адамантил)бензил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
(7-(Метоксикарбонил)бицикло[3.3.1]нон-3-ил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3,4,5-Триметоксибензил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3,4,5-Триметоксибензил 5-амино-4-метилизоксазол-3-карбоксилат
1-(3,4,5-Триметоксифенил)этил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
1-(3,4,5-Триметоксифенил)этил 5-амино-4-метилизоксазол-3-карбоксилат
1,3-Бензодиоксол-5-илметил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
1,3-Бензодиоксол-5-илметил 5-амино-4-метилизоксазол-3-карбоксилат
Метил 5-(ацетиламино)изоксазол-3-карбоксилат.
Соли соединения формулы 1, где Y представляет собой NH2 получают реакцией с фармакологически приемлемыми кислотами.
Поставленная проблема также решается применением соединения по п. 1 в качестве ингибитора репродукции вирусов, относящихся к роду Flavivirus, а именно вирус денге, вирус лихорадки Западного Нила, вирус желтой лихорадки, вирус японского энцефалита, вирус киасанурской лесной болезни, вирус клещевого энцефалита, вирус омской геморрагической лихорадки, вирус Повассан.
Поставленная проблема также решается фармацевтической композицией, обладающей свойством ингибировать репродукцию вирусов, относящихся к роду Flavivirus, содержащей заявляемое соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Также проблема решается способ ингибирования репродукции вируса клещевого энцефалита в организме человека введением эффективного количества заявляемого соединения в дозе от 100 до 5000 мг в день.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск соединений, действующих на вирионы флавивирусов, были синтезированы новые производные изоксазола в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами. Биологическая активность этих соединений, выраженная в способности подавлять размножение флавивирусов, дает основание рассматривать настоящие соединения как противовирусные препараты, взаимодействующие с вирусными биологическими мишенями.
Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных изоксазола, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой (1), обладающие свойством ингибирования репродукции флавивирусов:
h=0-2
X=(CH2)k, O-(CH2)k, 
k=0-2
R1=Alk (C1-C10), 
n=0-5
R2=H, NHC(O)R3, Alk (C1-C10), COOR3;
Y=NO2, NH2, 
R3=Alk(C1-C10)
Q=H, (CH2)m-R4 m=1-2 R4=H, Ph.
Полученные сложные эфиры 4,5-замещенной изоксазол-3-карбоновой кислоты обладают низкой токсичностью, сохраняют стабильность в течение длительного времени на воздухе при комнатной температуре, а также легко получаются из доступных исходных реагентов.
Осуществление изобретения
Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°С; выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении при температуре бани примерно 50°С; контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Выход продукта приведен только для иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck силикагель 60 (230-400 меш ASTM). Масс-спектры высокого разрешения были зарегистрированы на приборе Bruker micrOTOF II методом электрораспылительной ионизации (ESI) [1]. Измерения выполнены на положительных (напряжение на капилляре - 4500 V) или отрицательных (напряжение на капилляре 3200 V) ионах. Диапазон сканирования масс - m/z 50 - 3000 Д, калибровка - внешняя или внутренняя (Electrospray Calibrant Solution, Fluka). Использовался шприцевой ввод вещества для растворов в ацетонитриле, метаноле или воде, скорость потока - 3 мкл/мин. Газ-распылитель - азот (4 л/мин), температура интерфейса - 180°С. Спектры ЯМР регистрировали на приборах Bruker Avance-400 (рабочая частота 400.1 и 100.6 МГц для 1Н и 13С, соответственно) и Agilent 400-MR (рабочая частота 400.0 и 100.6 МГц для 1Н и 13С, соответственно), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или метанол (99,8% D) или вода (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.).
Соединения общей формулы 1 и 3 согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде композиций. Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества (эксципиенты). Под фармацевтически приемлемым эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, наполнители и/или носители. Лекарственное средство предпочтительно выполняют в форме таблеток, капсул или раствора для инъекций.
В качестве фармакологически приемлемых кислот для образования солей соединений общей формулы 1, где Y представляет собой NH2, используют соляную, уксусную, трифторуксусную, лимонную, метансульфоновую и другие кислоты.
Фармацевтическая композиция включает в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее "активная фармацевтическая субстанция", АФС), составляющее обычно от 5 до 30 вес. %, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами. Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение АФС с жидким или тонкоизмельченным твердым носителем.
Назначаемая для приема доза АФС (соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей) варьируется в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретное назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается АФС, время, прошедшее после инфицирования.
Обычно общая назначаемая доза составляет от 100 до 5000 мг в день в зависимости от конкретного активного вещества. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.
Исходные алкены для гетероциклизации получаются известными в литературе способами [W. Wang, Y. Li, М. Sun, С. Zhou, Y. Zhang, Y. Lia, Q. Yang, Chem. Commun. 2012, 48, 6040-6042; E.B. Averina, D.A. Vasilenko, Y.A. Gracheva, Y.K. Grishin, E.V. Radchenko, V.V. Burmistrov, G.M. Butov, M.E. Neganova, T.P. Serkova, O.M. Redkozubova, E.F. Shevtsova, E.R. Milaeva, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 712-720; Molander G., Sono M. Tetrahedron 1998, V. 54, 9289-9302].
Целевые 5-аминоизоксазолы 1 получены двухстадийным синтезом, включающим гетероциклизацию исходных электрофильных алкенов 2 с образованием 5-нитроизоксазолов 3, и последующее восстановление нитрогруппы в аминогруппу. Схемы синтеза конечных соединений 1, методики их получения, а также спектральные данные, физико-химические характеристики представлены ниже. 5-Аминоизоксазолы 1 получены впервые.
i: SnCl2/EtOH, 20°С; ii: Na2SO4, ТГФ-H2O, 90°С.
К раствору 0.9 мл (7.5 ммоль) тетранитрометана в 7 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.7 мл (5.0 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при охлаждении 5 мин, затем добавили 2.5 ммоль алкена (1-адамантил акрилат, 2-адамантил акрилат, 1-адамантилметил (2Е)-бут-2-еноат, 1-адаманитилметил (2Е)-5-фенилпент-2-еноат, 2-(1-адамантил)этил акрилат, 2-(1-адамантилокси)этил акрилат, метил 3-(акрилокси)адамантан-1-карбоксилат, изо-пропил 3-(акрилокси)адамантан-1-карбоксилат, 3,5-диметил-1-адамантил-1-адамантил акрилат, 3-(ацетиламино)-5,7-диметил-1-адамантил акрилат, 4-(1-адамантил)бензил акрилат, метил (3r,7r)-7-(акрилокси)бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат). Реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч при кипячении.
Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Продукт выделяли методом препаративной колоночной хроматографии на силикагеле.
1-Адамантилметил 4-метил-5-нитроизоксазол-3-карбоксилат (3с)
Выход 0.43 г (54%); бесцветные кристаллы, т. пл. 94-95°С; Rf 0.24 (ПЭ:EtOAc=30:1). Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.59-1.66 (м, 6Н, 3СН2 (Ad)), 1.66-1.73 (м, 3Н, 3СН2 (Ad)), 1.73-1.80 (м, 3Н, 3СН2 (Ad)), 2.01-2.07 (м, 3Н, 3CH(Ad)), 2.64 (с, 3Н, СН3), 4.04 (с, 2Н, СН2). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 8.7 (СН3), 27.9 (3CH(Ad)), 33.4 (C(Ad)), 36.7 (3CH2(Ad)), 39.1 (3CH2(Ad)), 76.0 (CH2), 115.4 (С), 157.4 (С), 158.8 (С=O), 162.0 (CNO2). HRMS-ESI (M+Na+): Найдено: 343.1259. Вычислено для C16H20N2NaO5 +: 343.1264.
1-Адамантилметил 5-нитро-4-(2-фенилэтил)изоксазол-3-карбоксилат (3d)
Выход 0.38 г (0.37%); бесцветные кристаллы, т. пл. 117-119°С; Rf 0.21 (ПЭ:EtOAc=50:1).Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.57-1.61 (м, 6Н, 3СН2 (Ad)), 1.62-1.69 (м, 3Н, 3СН2 (Ad)), 1.70-1.77 (м, 3Н, 3СН2 (Ad)), 1.97-2.04 (м, 3Н, 3CH(Ad)), 2.87-2.94 (м, 2Н, СН2), 3.31-3.38 (м, 2Н, СН2), 3.98 (с, 2Н, СН2), 7.13-7.17 (м, 2Н, 2СН (Ar)), 7.17-7.23 (м, 1H, СН (Ar)), 7.25-7.30 (м, 2Н, 2СН(Ar)). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 24.5 (СН2), 27.8 (3CH(Ad)), 33.4 (C(Ad)), 35.0 (СН2), 36.7 (3CH2(Ad)), 39.1 (3CH2(Ad)), 76.0 (СН2),118.7 (С), 126.6 (СН(Ar)), 128.45 (2СН(Ar)), 128.50 (2СН(Ar)), 139.4 (С(Ar)), 157.0 (С), 158.6 (С=O), 161.9 (CNH2).
3-(Метоксикарбонил)-1-адамантил 5-нитроизоксазол-3-карбоксилат (3g)
Выход 0.39 г (44%); бесцветные кристаллы; т. пл. 80-83°С; Rf 0.14 (ПЭ:EtOAc=15:1).Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.59-1.72 (м, 2Н, CH2(Ad)), 1.83-1.87 (м, 4Н, 2CH2(Ad)), 2.15-2.22 (м, 2Н, 2CH2(Ad)), 2.22-2.28 (м, 2Н, 2CH2(Ad)), 2.31-2.37 (м, 4Н, CH2(Ad)+2CH(Ad)), 3.64 (с, 3Н, ОСН3), 7.30 (с, 1Н, СН). Спектр 13С ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 30.4 (2CH(Ad)), 34.8 (CH2(Ad)), 37.6 (2CH2(Ad)), 40.2 (2CH2(Ad)), 42.1 (CH2(Ad)), 44.2 (C(Ad)), 51.9 (CH3), 84.9 (C(Ad)-O), 102.2 (CH), 156.0 (C), 159.2 (C=O), 165.4 (CNO2), 176.0 (C=O). HRMS-ESI (M+Na+): Найдено 373.1006. Вычислено для C16H18N2NaO7 +: 373.1006.
3-(Ацетиламино)-5,7-диметил-1-адамантил 5-нитроизоксазол-3-карбоксилат (3j)
Выход 0.30 г (32%); бесцветные кристаллы; Тпл=80-83°С; Rf 0.20 (ПЭ:EtOAc=1:1). Спектр 1H NMR(CDCl3, δ м.д.): 0.91 (с, 6Н, 2СН3), 1.10-1.20 (м, 2Н, СН2 (Ad)), 1.49-1.55 (м, 2Н, 2CH2(Ad)), 1.72-1.78 (м, 2Н, 2CH2(Ad)), 1.80-1.91 (м, 7Н, 2CH2(Ad)+CH3), 2.39 (уш.с, 2Н, CH2(Ad)), 5.59 (уш.с 1H, NH), 7.27 (с, 1Н, СН). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 24.4 (СН3), 29.0 (2СН3), 34.4 (2C(Ad)), 43.2 (CH2(Ad)), 46.0 (2CH2(Ad)), 46.4 (2CH2(Ad)), 49.3 (CH2(Ad)), 54.9 (C(Ad)), 86.0 (C (Ad)), 102.3 (CH), 156.1 (C), 159.1 (C=O), 165.4 (C-NO2), 169.9 (С). HRMS-ESI (M+H+): Найдено: 378.1655. Вычислено для C18H24N3O6 +: 378.1660.
(3r,7r)-7-(Метоксикарбонил)бицикло[3.3.1]нон-3-ил 5-нитроизоксазол-3-карбоксилат 
Выход 0.20 г (24%); бесцветные кристаллы, Тпл=113-114°С, Rf 0.15 (ПЭ:EtOAc=10:1). Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.32-1.45 (м, 1Н,СН2), 1.56-1.66 (м, 3Н, 3СН2), 1.66-1.72 (м, 2Н, 2СН2), 1.79-1.86 (м, 2Н, 2СН2), 2.16-2.23 (м, 2Н, 2СН), 2.24-2.33 (м, 2Н, 2СН2), 3.25-3.36 (м, 1Н, СН-С=O), 3.67 (с, 3Н, СН3), 5.32-5.40 (с, 1Н, ОСН), 7.46 (с, 1Н, СН). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 25.7 (2СН), 30.2 (СН2), 33.2 (2СН2), 34.0 (2СН2), 34.2 (СН), 51.7 (СН-О), 71.0 (СН3), 102.2 (СН), 156.8 (С), 158.5(С=O), 165.6 (C-NO2), 177.0 (С=O). HRMS-ESI (M+Na+): Найдено 361.1001. Вычислено для C15H18N2NaO7 +: 361.1006.
Синтез 5-аминоизоксазолов 1а-I.
Метод А
К раствору 0.15 ммоль 5-нитроизоксазола в 0.5 мл этанола в атмосфере аргона при перемешивании постепенно прибавили 285 мг (1.5 ммоль) хлорида олова(II). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток растворили в хлороформе и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (до рН 7-8). Водный раствор экстрагировали CHCl3 (3×10 мл), объединенный органический экстракт сушили над MgSO4, растворитель отогнали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной колоночной хроматографии на силикагеле или на нейтральной окиси алюминия.
Метод Б
К раствору 0.15 ммоль 5-нитроизоксазола в 2 мл смеси ТГФ-H2O (1:1) добавили в одну порцию при перемешивании 75 мг (0.45 ммоль) дитионита натрия при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 90°С, затем охладили до комнатной температуры, добавили 5 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенный органический экстракт сушили над MgSO4, растворитель отогнали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной колоночной хроматографии на силикагеле.
1-Адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат (1а)
Выход 24 мг (Метод А, 62%); бесцветные кристаллы, Тпл=188-190°С; Rf 0.20 (ПЭ:EtOAc=2:1) / Al2O3 Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.62-1.72 (м, 6Н, 2СН2 (Ad)), 2.16-2.20 (м, 3H,3CH(Ad)), 2.20-2.24 (м, 6Н, 3CH2(Ad)), 4.63 (с, 2Н, NH2), 5.44 (с, 1Н, СН). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 30.9 (3CH(Ad)), 36.1 (3CH2(Ad)), 41.2 (3CH2(Ad)), 80.7 (СН), 83.2 (C(Ad)), 158.8 (С), 159.1(С=O), 169.4 (CNH2). HRMS-ESI (M+Na+): Найдено: 263.1386. Вычислено для C14H19N2O3 +: 263.1390. ЭА: Рассчитано для C14H18N2O3: С, 64.11; H, 6.92; N, 10.68%. Найдено: С, 63.98; Н, 7.15; N, 10.63.
2-Адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат (1b)
Выход 27 мг (Метод А, 67%); бесцветные кристаллы; Тпл=171-174°С; Rf 0.30 (ПЭ:EtOAc=3:1).Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.52 - 1.60 (м, 2Н, 2СН2 (Ad)), 1.69-I. 74 (м, 2Н, 2СН2 (Ad)), 1.74-1.81 (м, 2Н, 2СН2 (Ad)), 1.81-1.90 (м, 4Н, 2СН+СН2 (Ad)), 2.03-2.14 (м, 4Н, 2СН2 (Ad)+2СН (Ad)), 4.86 (уш.с. 2Н, NH2), 5.11-5.16 (м, 1Н, СНО), 5.50 (с, 1Н, СН). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 26.9 (СН (Ad)), 27.1 (СН (Ad)), 31.7 (2СН2 (Ad)), 31.8 (2СН (Ad)), 36.2 (2СН2 (Ad)), 37.2 (СН2 (Ad)), 78.9 (СНО), 80.7 (СН), 157.9 (С), 159.8 (С=O), 169.9 (CNH2). HRMS-ESI (M+Na+): Найдено: 285.1210. Вычислено для C14H18N2O3Na+: 285.1210.
1-Адамантилметил 5-амино-4-метилизоксазол-3-карбоксилат (1с)
Выход 32 мг (Метод Б, 74%); бесцветные кристаллы, Тпл=189-190°С; Rf 0.16 (ПЭ:EtOAc=4:1). Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.56-1.60 (м, 6Н, 2СН2 (Ad)), 1.60-1.67 (м, 3H,3CH2(Ad)), 1.67-1.73 (м, 3Н, 3CH2(Ad)), 1.93-1.98 (м, 3H,3CH(Ad)), 1.99 (с, 3Н, СН3), 3.92 (с, 2Н, СН2), 4.42 (с, 2Н, NH2). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 6.8 (СН3), 27.9(3CH(Ad)), 33.4 (C(Ad)), 36.8 (3CH2(Ad)), 39.2 (3CH2(Ad)), 74.9 (CH2), 89.8 (С), 155.7 (С), 161.3 (С=O), 166.9 (CNH2).HRMS-ESI (М+K+): Найдено: 328.1263. Вычислено для C16H22N2KO3 +: 328.1262. ЭА: Рассчитано для C16H22N2O3: С, 66.18; Н, 7.64; N, 9.65%. Найдено: С, 66.19; Н, 7.68; N, 9.59.
1-Адамантилметил 5-амино-4-(2-фенилэтил)изоксазол-3-карбоксилат (1d)
Выход 36 мг (Метод Б, 64%); бесцветные кристаллы, Тпл=155-157°С; Rf 0.20 (ПЭ:EtOAc=4:1).Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.59-1.63 (м, 6Н, 2СН2 (Ad)), 1.63-1.68 (м, 3Н, 3CH2(Ad)), 1.68-1.75 (м, 3Н, 3CH2(Ad)), 1.96-2.02 (м, 3Н, 3CH(Ad)), 2.71-2.78 (м, 2Н, СН2), 2.78-2.84 (м, 2Н, СН2), 3.67 (с, 2Н, NH2), 3.95 (с, 2Н, СН2), 7.09-7.14 (м, 2Н, 2СН(Ar)), 7.16-7.23 (м, 1Н, СН(Ar)), 7.24-7.29 (м, 2Н, 2СН(Ar)).Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 24.3 (СН2), 27.9 (3CH(Ad)), 33.4 (C(Ad)), 36.1 (СН2), 36.8 (3CH2(Ad)), 39.2 (3CH2(Ad)), 75.0 (CH2), 93.9 (С), 126.3 (CH(Ar)), 128.6 (2CH(Ar)), 128.8 (2CH(Ar)), 141.5 (C(Ar)), 155.4 (C), 161.2 (С=O), 167.7 (CNH2). HRMS-ESI (M+Na+): Найдено: 419.1732. Вычислено для C23H28N2KO3 +: 419.1732 ЭА: Рассчитано для C23H28N2O3: С, 72.60; Н, 7.42; N, 7.36%. Найдено: С, 73.77; Н, 7.76; N, 7.58.
2-(1-Адамантил)этил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат (1е)
Выход 34 мг (Метод А, 78%); бесцветные кристаллы; Тпл=152-154°С; Rf 0.34 (ПЭ:EtOAc=3:1). Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.50-1.56 (м, 8Н, 3СН2 (Ad)+СН2), 1.57-1.64 (м, 3Н, 3СН2 (Ad)), 1.64-1.72 (м, 3Н, 3СН2 (Ad)), 1.90-1.96 (м, 3Н, 3СН (Ad)), 4.36 (т, 3J=7.4 Гц, 2Н, ОСН2), 4.69 (уш.с, 2Н, NH2), 5.50 (с, 1Н, СН). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 28.5 (3CH(Ad)), 31.8 (C(Ad)), 36.9 (3CH2(Ad)), 42.1 (СН2), 42.4 (3CH2(Ad)), 62.4 (CH2O), 80.6 (СН), 157.5 (С), 160.5 (С=O), 169.6 (CNH2). HRMS-ESI (M+Na+): Найдено: 313.1532. Вычислено для C16H22N2O3Na+: 313.1523. ЭА; Рассчитано для C16H22N2O3: С, 66.18; Н, 7.64; N, 9.65%. Найдено: С, 66.58; Н, 7.94; N, 9.67.
2-(1-Адамантилокси)этил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат (1ƒ)
Выход 24 мг (Метод А, 52%); желтые кристаллы; Тпл=178-179°С; Rf 0.10 (ПЭ:EtOAc=2:1) / Al2O3. Спектр 3Н, 3СН (Ad)), 3.72 (т, 3J=5.3 Гц, 2Н, СН2), 4.40 (т, 3J=5.3 Гц, 2Н, СН2),4.62 (уш.с, 2Н, NH2), 5.52 (с, 1H, СН). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 30.5 (3CH(Ad)), 36.4(3CH2(Ad)), 41.4 (3CH2(Ad)), 57.8 (C(Ad)), 65.5 (CH2O), 72.7 (CH2O), 80.7 (CH), 157.3 (С), 160.3 (C=O), 169.5 (C-NH2). ЭА: Рассчитано для C16H22N2O4: С, 62.73; Н, 7.24; N, 9.14%. Найдено: С, 62.91; Н, 7.09; N, 9.25. HRMS-ESI (M+Na+): Найдено: 329.1471. Вычислено для C16H22N2O4Na+: 329.1472.
3-(Метоксикарбонил)-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат (1g)
Выход 26 мг (Метод А, 55%); бесцветные кристаллы; Тпл=166-167°С; Rf 0.20 (ПЭ:EtOAc=2:1) / Al2O3. Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.57-1.68 (м, 2Н, CH2(Ad)), 1.81-1.88 (м, 4Н, 2CH2(Ad)), 2.14-2.20 (м, 2Н, 2CH2(Ad)), 2.20-2.26 (м, 2Н, 2CH2(Ad)), 2.27-2.32 (м, 2Н, 2CH(Ad)), 2.34 (уш.с, 2Н, CH2(Ad)), 3.64 (с, 3Н, СН3), 4.70 (уш.с, 2Н, NH2), 5.43 (с, 1H, СН).Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 30.3(2CH(Ad)), 35.0 (CH2(Ad)), 37.7 (2CH2(Ad)), 40.2 (2CH2(Ad)), 42.2 (CH2(Ad)), 44.1 (C(Ad)), 51.8 (C-O), 80.5 (CH), 82.5 (CH3), 158.5 (C), 159.0 (C=O), 169.6 (CNH2).176.4 (C=O).HRMS-ESI (M+H+): Найдено 321.1444. Вычислено для C16H21N2O5 +: 321.1445. ЭА: Рассчитано для C16H20N2O5: С, 59.99; Н, 6.29; N, 8.74%. Найдено: С, 59.85; Н, 6.38; N, 8.42.
3-(Изопропоксикарбонил)-1-адамантил 5-амиоизоксазол-3-карбоксилат (1h)
Выход 35 мг (Метод А, 68%); бесцветные кристаллы; Тпл=177-178°С; Rf 0.42 (ПЭ:EtOAc=2:1) / Al2O3.Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.18 (д, 3J=6.3 Гц, 6Н, 2СН3), 1.58-1.70 (м, 2Н, CH2(Ad)), 1.77-1.87 (м, 4Н, 2CH2(Ad)), 2.13-2.20 (м, 2Н, 2CH2(Ad)), 2.23-2.28 (м, 2Н, 2CH2(Ad)), 2.28-2.33 (м, 4Н, CH2(Ad)+2CH(Ad)), 4.64 (уш.с, 2Н, NH2), 4.95 (септ, 3J=6.3 Гц, 1Н, ОСН), 5.45 (с, 1Н, СН). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 21.7 (2СН3), 30.4 (2CH(Ad)), 35.0 (CH2(Ad)), 37.6 (2CH2(Ad)), 40.2 (2CH2(Ad)), 42.2 (CH2(Ad)), 44.0 (C(Ad)), 67.5 (CH-O), 80.6 (CH), 82.7 (C(Ad)-O), 158.5 (C), 159.0 (C=O), 169.5 (CNH2). 175.4 (C=O). HRMS-ESI (M+H+): Найдено 349.1755. Вычислено для C18H25N2O5 +: 349.1758. ЭА: Рассчитано для C18H22N2O5: С, 62.05; Н, 6.94; N, 8.04%. Найдено: С, 61.93; Н, 6.71; N,7.78.
3,5-Диметил-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат (1i)
Выход 15 мг (Метод А, 34%); бесцветные кристаллы; Тпл=146-148°С; Rf 0.24 (ПЭ:EtOAc=4:1) Спектр 1Н NMR (CDCl3, 5 м.д.): 0.86 (с, 6Н, 2СН3), 1.09-1.23 (м, 2Н, СН2 (Ad)), 1.24-1.31 (м, 2Н, 2СН2 (Ad)), 1.35-1.41 (м, 2Н, 2СН2 (Ad)), 1.79 - 1.91 (м, 4Н, 2СН2 (Ad)), 2.05 (уш.с, 2Н, СН2 (Ad)), 2.20-2.25 (м, 1Н, CH(Ad)), 4.77 (с, 2Н, NH2), 5.41 (с, 1H, СН). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 29.8 (2СН3), 31.2 (CH(Ad)), 34.1 (2C(Ad)), 39.6 (CH2(Ad)), 42.4 (2CH2(Ad)), 47.1 (2CH2(Ad)), 50.4 (CH2(Ad)), 80.5 (CH), 84.5 (C (Ad)), 158.7 (C), 159.2 (C=O), 169.6 (C-NH2).
3-(Ацетиламино)-5,7-диметил-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат (1j)
Выход 34 мг (Метод Б, 65%); бесцветные кристаллы; Тпл=119-122°С; Rf 0.35 (CHCl3:МеОН=20:1).Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 0.93 (с, 6Н, 2СН3), 1.12-1.20 (м, 2Н, СН2 (Ad)), 1.59-1.65 (м, 2Н, 2СН2 (Ad)), 1.67-1.73(м, 2Н, 2СН2 (Ad)), 1.81-1.92 (м, 7Н, 2СН2 (Ad)+CH3), 2.35 (уш.с, 2Н, СН2 (Ad)), 4.79 (уш.с, 2Н, NH2), 5.34 (уш.с 1Н, NH), 5.40 (с, 1Н, СН).Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 24.5 (СН3), 29.0 (2СН3), 34.2 (2C(Ad)), 43.5 (CH2(Ad)), 46.1 (2CH2(Ad)), 46.4 (2CH2(Ad)), 49.3 (CH2(Ad)), 54.9 (C(Ad)), 80.4 (CH), 83.6 (C (Ad)), 158.4 (C), 159.1 (C=O), 169.6 (C), 169.7 (C). HRMS-ESI (M+H+): Найдено: 348.1918. Вычислено для C18H26N3O4 +: 348.1918.
4-(1-Адамантил)бензил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат(1k)
Выход 30 мг (Метод А, 56%); бесцветные кристаллы, Тпл=168-170°С; Rf 0.11 (ПЭ:EtOAc=4:1). Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.73-1.86 (м, 6Н, CH2(Ad)), 1.89-1.97 (м, 6Н, CH2(Ad)), 2.08-2.16 (м, 3Н, 3CH(Ad)) 4.66 (уш.с, 2Н, NH2), 5.36 (с, 2Н, CH2O), 5.55 (с, 1H, СН), 7.34-7.45 (м, 4Н, 4СН(Ar)). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 28.9 (3CH(Ad)), 36.1(C(Ad)), 36.7 (3CH2(Ad)), 40.1 (3CH2(Ad)), 67.4 (СН2-O), 80.7 (CH), 125.2 (2CH(Ar)), 128.6 (2CH(Ar)), 132.0 (C(Ar)), 151.9 (C(Ar)), 157.3 (C), 160.3 (C=O), 169.7 (C-NH2). HRMS-ESI (M+Na+): Найдено: 375.1672 Вычислено для C21H24N2O3Na+: 375.1679.
(7-(Метоксикарбонил)бицикло[3.3.1]нон-3-ил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат 
Выход 23 mg (Метод Б, 49%); бесцветные кристаллы, Тпл=177-178°С, Rf 0.10 (ПЭ:EtOAc=2:1) / Al2O3.Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.32-1.40 (м, 1Н, СН2), 1.57-1.72 (м, 5Н, 5СН2), 1.82-1.91 (м, 2Н, 2СН2), 2.19-2.26 (м, 2Н, 2СН), 2.26-2.36 (м, 2Н, 2СН2), 3.24-3.35 (м, 1Н, СН-С=O), 3.70 (с, 3Н, СН3), 4.64 (уш.с, 2Н, NH2), 5.29 (квин, 3J=6.8 Гц, 1Н, ОСН), 5.57 (с, 1H, СН). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 25.8(2СН), 29.8 (СН2), 32.8 (2СН2), 34.1 (2СН), 34.4 (СН2), 51.5 (СН-О), 69.3 (СН3), 80.5 (СН), 157.7 (С), 159.8(С=O), 169.6 (C-NH2), 177.7 (C=O). HRMS-ESI (M+K+): Найдено: 347.1003. Вычислено для C15H20N2O5K+: 347.1004.
Метил 5-(ацетиламино)изоксазол-3-карбоксилат (4m)
К раствору 20 мг (0.14 ммоль) 5-аминоизоксазола 1m в 1 мл ацетонитрила добавили 0.03 мл (29 мг, 0.28 ммоль) уксусного ангидрида и 52 мг (0.14 ммоль) CeCl3×7H2O. Реакционную смесь перемешивали 24 часа. Затем вылили в смесь лед-вода и экстрагировали хлористым метиленом (4×20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4. Растворитель отогнали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной колоночной хроматографии на силикагеле.
Выход соединения 23 мг (89%); светло-желтые кристаллы; Тпл.=151-154°С; Rf 0.16 (ПЭ:EtOAc=6:1);
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ м.д.): 2.24 (с, 3Н,СН3), 3.93 (с, 3Н,ОСН3), 6.72 (с, 1H, СН), 9.73 (уш.с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ м.д.): 23.4 (СН3), 52.9 (CH3O), 89.3 (СН), 157.0 (С), 160.2 (С=O), 162.3 (C-NH), 166.8 (С=O). HRMS-ESI (М+K+): Найдено: 223.0117. Вычислено для C7H8KN2O4 +: 223.0116.
3-[(1-Адамантилметокси)карбонил]-4-(2-фенилэтил)изоксазол-5-аминиум трифтораиетат (5d)
К раствору 50 мг (0.13 ммоль) 1-адамантилметил 5-амино-4-(2-фенилэтил)изоксазол-3-карбоксилату 1d в 5 мл хлористого метилена добавили по каплям 0.02 мл (0.26 ммоль) трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивали в течение 10 мин. Далее растворитель отогнали при пониженном давлении. К остатку добавили бензол и провели азеотропную отгонку избытка трифторуксусной кислоты из реакционной смеси. Выход 64 мг (100%) белые кристаллы, Тразл=119°С.
Спектр ЯМР 1Н (D2O, δ м.д.): 1.57-1.63 (м, 6Н, 3СН2 (Ad)), 1.63-1.70 (м, 3Н, 3CH2(Ad)), 1.70-1.76 (м, 3Н, 3CH2(Ad)), 1.98-2.06 (м, 3Н, 3CH(Ad)), 2.85-2.95 (м, 2Н, СН2), 3.33-3.40 (м, 2Н, СН2), 3.97 (с, 2Н, СН2), 7.14-7.18 (м, 2Н, 2СН(Ar)), 7.18-7.22 (м, 1H, СН(Ar)), 7.24-7.31 (м, 2Н, 2СН(Ar)).
Определение активности соединений общей формулой 1 в тестах по ингибированию образования бляшек вируса клещевого энцефалита штамма Абсеттаров (ВКЭ) в культуре клеток почки эмбриона свиньи версенизированной (СПЭВ).
Для определения концентрации ЕС50, необходимой для ингибирования образования 50% бляшек в культуре клеток СПЭВ использовали следующий подход: к серии двукратных разведений растворов исследуемых соединений в ДМСО от концентрации 50 мкМ и ДМСО в качестве контроля в среде 199 на растворе Эрла в 96-луночных планшетах добавляли равный объем суспензии вируса в среде 199 на растворе Эрла, содержащей 20-30 бляшкообразующих единиц (БОЕ) на лунку. Вирус и вещество инкубировали при 37°С в СО2-инкубаторе 1 час, после чего добавляли по 100 мкл к трехдневному монослою клеток СПЭВ в 24-луночных планшетах. Инкубировали 1 час при 37°С в СО2-инкубаторе для адсорбции вируса на клетках. Далее клетки покрывали раствором 1,26% метилцеллюлозы (Sigma), приготовленной на средах 199 на растворе Хенкса и 199 на растворе Эрла (2:1), содержащей 2% фетальной телячьей сыворотки.
Для учета бляшек покрытие удаляли через 6 суток. Монослой, промытый натрий-фосфатным буфером (НФБ, Sigma) и зафиксированный 96% этанолом, окрашивали 0,4% спиртовым раствором генцианового фиолетового.
Расчет ЕС50 проводили по методу Рида и Менча [Reed L.J., Muench Н.A simple method of estimating fifty per cent endpoints // Am J Epidemiol - 1938. - Vol. 27, №3. - P. 493-497].
Определение активности соединений общей формулой 1 в тестах по ингибированию образования бляшек вируса Повассан штамма Повассан24 в культуре клеток почки эмбриона свиньи версенизированной (СПЭВ).
Для определения концентрации ЕС50, необходимой для ингибирования образования 50% бляшек в культуре клеток СПЭВ использовали следующий подход: к серии четырехкратных разведений растворов исследуемых соединений в ДМСО от концентрации 50 мкМ и ДМСО в качестве контроля в среде 199 на растворе Эрла в 96-луночных планшетах добавляли равный объем суспензии вируса в среде 199 на растворе Эрла, содержащей 30-60 бляшкообразующих единиц (БОЕ) на лунку. Вирус и соединение инкубировали при 37°С в СО2-инкубаторе 1 час, после чего добавляли по 100 мкл к трехдневному монослою клеток СПЭВ в 24-луночных планшетах. Инкубировали 1 час при 37°С в СО2-инкубаторе для адсорбции вируса на клетках. Далее клетки покрывали раствором 1,26% метилцеллюлозы (Sigma), приготовленной на средах 199 на растворе Хенкса и 199 на растворе Эрла (2:1), содержащей 2% фетальной телячьей сыворотки.
Для учета бляшек покрытие удаляли через 6 суток. Монослой, промытый натрий-фосфатным буфером (НФБ, Sigma) и зафиксированный 96% этанолом, окрашивали 0,4% спиртовым раствором генцианового фиолетового.
Расчет ЕС50 проводили по методу Рида и Менча [Reed L.J., Muench Н.A simple method of estimating fifty per cent endpoints // Am J Epidemiol - 1938. - Vol. 27, №3. - P. 493-497].
Как видно из представленной ниже таблицы 2, соединения общей формулы 1 обладают свойствами ингибировать репродукцию ВКЭ в культуре клеток в микромолярном диапазоне концентраций ЕС50.
Определение цитотоксичности
Для определения концентрации, приводящей к гибели 50% клеток (СС50), использовали следующий тест на цитотоксичность.
Серии двукратных разведений растворов исследуемых соединений (от 500 до 1,2 мкМ) и ДМСО в качестве контроля в среде 199 на растворе Эрла добавляли к трехдневному монослою клеток СПЭВ в 96-луночных панелях и инкубировали в СО2-инкубаторе при 37°С. Через 24 часа (острая токсичность) или 7 суток (хроническая токсичность) визуально оценивали цитопатический эффет. Расчет значений СС50 проводили по методу Рида и Менча. 
Как видно из таблицы 2, соединения обладают сравнительно низкой острой и хронической цитотоксичностью. Терапевтический индекс, определяемый как отношение ЕС50/СС50 (Д.Н. Плутницкий и др. - Хим. Фарм. Ж., 1986, №10, 1209-1231), для соединения 1е достигает значения 134.
Соединения 1а-1 выдерживались при комнатной температуре в негерметичных бюксах в течение 1 года. Данные спектров ЯМР и температуры плавления соединений после года выдерживания совпадают с аналогичными данными, полученными для свежесинтезированных образцов. Спектр соединения и температура плавления соединения (1d) 1-Адамантилметил 5-амино-4-(2-фенилэтил)изоксазол-3-карбоксилат после года хранения приведен ниже.
Тпл=156°С; Rf 0.20 (ПЭ:EtOAc=4:1).Спектр 1Н NMR (CDCl3, δ м.д.): 1.59-1.63 (м, 6Н, 2СН2 (Ad)), 1.63-1.68 (м, 3Н, 3CH2(Ad)), 1.68-1.75 (м, 3Н, 3CH2(Ad)), 1.96-2.02 (м, 3Н, 3CH(Ad)), 2.71-2.78 (м, 2Н, СН2), 2.78-2.84 (м, 2Н, СН2), 3.67 (с, 2Н, NH2), 3.95 (с, 2Н, СН2), 7.09-7.14 (м, 2Н, 2СН(Ar)), 7.16-7.23 (м, 1Н, СН(Ar)), 7.24-7.29 (м, 2Н, 2СН(Ar)). Спектр 13С NMR (CDCl3, δ м.д.): 24.3 (СН2), 27.9 (3CH(Ad)), 33.4 (C(Ad)), 36.1 (СН2), 36.8 (3CH2(Ad)), 39.2 (3CH2(Ad)), 75.0 (CH2), 93.9 (С), 126.3 (CH(Ar)), 128.6 (2CH(Ar)), 128.8 (2CH(Ar)), 141.5 (C(Ar)), 155.4 (C), 161.2 (C=O), 167.7 (CNH2). HRMS-ESI (M+Na+): Найдено: 419.1732. Вычислено для C23H28N2KO3 +: 419.1732 ЭА: Рассчитано для C23H28N2O3: С, 72.60; Н, 7.42; N, 7.36%. Найдено: С, 73.77; Н, 7.76; N, 7.58.
Пример получения лекарственного средства в форме таблеток.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1d и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример получения лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают соединение 1d с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример получения лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1d с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Таким образом получен ряд новых соединений, обладающих свойством ингибирования репродукции вируса(-ов), относящихся к роду Flavivirus при низкой острой и хронической цитотоксичности, а также проведены биологические испытания этих соединений в экспериментах по ингибированию образования бляшек вируса клещевого энцефалита штамма Абсеттаров и вируса Повассан штамма Повассан24 в культуре клеток почки эмбриона свиньи версенизированной (СПЭВ).
Claims (27)
1. Соединение, представляющее собой сложный эфир 4,5-замещенной изоксазол-3-карбоновой кислоты, общей формулы (1),
в которой R1 представляет собой группу, выбранную из:
- замещенный 1 - или 2-адамантил, соответствующий общей формуле (2),
где X представляет собой группу, выбранную из (CH2), при h=0 или 2; O-(CH2)2 или C6H4-CH2, при h от 0 до 2, Q представляет собой Н, (CH2)mR4, где R4=Н или Ph, m=1 или 2,
где X представляет собой группу, выбранную из: (CH2), O-(CH2)2, C6H4-CH2, h принимает целочисленные значения от 0 до 2, при этом Q представляет собой (CH2)mR4, где R4=Н или Ph, m=1 или 2;
- либо замещенный бицикло[3.3.1]нон-3-ил, соответствующий общей формуле (3), где X представляет собой группу, выбранную из (CH2), O-(CH2)2, C6H4-CH2, при этом h принимает целочисленные значения от 0 до 2;
в которых n принимает целочисленные значения от 0 до 3;
R2 представляет собой Н, NHC(O)R3, COOR3, нормальный или разветвленный алкил (С1-С3); R3 нормальный или разветвленный алкил (С1-С3); при наличии в структуре нескольких заместителей R2 они могут быть одинаковыми либо различными;
Q представляет собой Н, (CH2)mR4, где R4=Н или Ph, m=1 или 2.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой соединения из группы:
1-Адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
2-Адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
1-Адамантилметил 5-амино-4-метилизоксазол-3-карбоксилат
1-Адамантилметил 5-амино-4-(2-фенилэтил)изоксазол-3-карбоксилат
2-(1-Адамантил)этил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
2-(1-Адамантилокси)этил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3-(Метоксикарбонил)-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3-(Изопропоксикарбонил)-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3,5-Диметил-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
3-(Ацетиламино)-5,7-диметил-1-адамантил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
4-(1-Адамантил)бензил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат
7-(Метоксикарбонил)бицикло[3.3.1]нон-3-ил 5-аминоизоксазол-3-карбоксилат.
3. Применение соединения по п. 1 в качестве ингибитора репродукции вирусов, относящихся к роду Flavivirus.
4. Применение по п. 3, характеризующееся тем, что в качестве вирусов выступают: вирус денге, вирус лихорадки Западного Нила, вирус желтой лихорадки, вирус японского энцефалита, вирус киасанурской лесной болезни, вирус клещевого энцефалита, вирус омской геморрагической лихорадки, вирус Повассан.
5. Способ ингибирования репродукции вируса клещевого энцефалита в организме человека введением эффективного количества соединения по п. 1 в дозе от 100 до 5000 мг в день.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018147471A RU2733945C2 (ru) | 2018-12-29 | 2018-12-29 | Замещённые изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе, обладающие противовирусной активностью, и способ их применения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018147471A RU2733945C2 (ru) | 2018-12-29 | 2018-12-29 | Замещённые изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе, обладающие противовирусной активностью, и способ их применения |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018147471A RU2018147471A (ru) | 2020-06-29 |
| RU2018147471A3 RU2018147471A3 (ru) | 2020-06-29 |
| RU2733945C2 true RU2733945C2 (ru) | 2020-10-08 |
Family
ID=71509477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018147471A RU2733945C2 (ru) | 2018-12-29 | 2018-12-29 | Замещённые изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе, обладающие противовирусной активностью, и способ их применения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2733945C2 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2461547C1 (ru) * | 2011-05-20 | 2012-09-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) | Способ получения адамант-1-илсодержащих эфиров 3-r-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот |
-
2018
- 2018-12-29 RU RU2018147471A patent/RU2733945C2/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2461547C1 (ru) * | 2011-05-20 | 2012-09-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) | Способ получения адамант-1-илсодержащих эфиров 3-r-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Averina, Elena B.;Vasilenko, Dmitry A.; Gracheva, Yulia A.; Grishin, Yuri K.; Radchenko, Eugene V.;Burmistrov, Vladimir V.; Butov, Gennady M.; Neganova, Margarita E.; Serkova, TatyanaP.; Redkozubova, Olga M.; Shevtsova, Elena F.; Milaeva, Elena R.; Kuznetsova, TamaraS.; Zefirov, Nikolay S., Synthesis and biological evaluation of novel 5-hydroxylaminoisoxazolederivatives as lipoxygenase inhibitors and metabolism enhancing agents. Bioorganic& Medicinal Chemistry, 24(4), 712-720, 2016. * |
| Chemoselective reduction of functionalized 5-nitroisoxazoles: synthesis of 5-amino- and 5-[hydroxy(tetrahydrofuran-2-yl)amino]isoxazoles. Averina, Elena B.; Vasilenko, Dmitry A.; Samoilichenko, Yuri V.; Grishin, Yuri K.; Rybakov, Victor B.; Kuznetsova, Tamara S.; Zefirov, Nikolay S. Synthesis, 46(8), 1107-1113, 2014. * |
| Chemoselective reduction of functionalized 5-nitroisoxazoles: synthesis of 5-amino- and 5-[hydroxy(tetrahydrofuran-2-yl)amino]isoxazoles. Averina, Elena B.; Vasilenko, Dmitry A.; Samoilichenko, Yuri V.; Grishin, Yuri K.; Rybakov, Victor B.; Kuznetsova, Tamara S.; Zefirov, Nikolay S. Synthesis, 46(8), 1107-1113, 2014. Averina, Elena B.; Vasilenko, Dmitry A.; Gracheva, Yulia A.; Grishin, Yuri K.; Radchenko, Eugene V.; Burmistrov, Vladimir V.; Butov, Gennady M.; Neganova, Margarita E.; Serkova, Tatyana P.; Redkozubova, Olga M.; Shevtsova, Elena F.; Milaeva, Elena R.; Kuznetsova, Tamara S.; Zefirov, Nikolay S., Synthesis and biological evaluation of novel 5-hydroxylaminoisoxazole derivatives as lipoxygenase inhibitors and metabolism enhancing agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 24(4), 712-720, 2016. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2018147471A (ru) | 2020-06-29 |
| RU2018147471A3 (ru) | 2020-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11548893B2 (en) | Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection | |
| KR20230127294A (ko) | 코로나 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 변형된뉴클레오사이드 | |
| US7439374B2 (en) | Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication | |
| CN111410661B (zh) | 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途 | |
| JP2006505571A (ja) | 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用 | |
| EP1562895A1 (en) | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication | |
| TW201121958A (en) | Methods of treating hepatitis C virus with oxoacetamide compounds | |
| TWI832678B (zh) | 半胱氨酸蛋白酶抑制劑及其用途 | |
| RU2436786C1 (ru) | Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения | |
| JP2016509602A (ja) | Ｃ型肝炎の処置のためのスクアリン酸誘導体 | |
| RU2733945C2 (ru) | Замещённые изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе, обладающие противовирусной активностью, и способ их применения | |
| WO2005095345A2 (en) | Heteroaryl guanidines as inhibitors of viral replication | |
| JP6562926B2 (ja) | １−（３−アミノプロピル）置換環状アミン系化合物、その製造方法、薬物組成物および使用 | |
| EP4603497A1 (en) | Crystal form of cyano-substituted polypeptide compound and preparation method therefor | |
| CN117069685B (zh) | 肉桂酰基烷聚酮化合物及其制备方法和应用 | |
| ES2876004T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de 3-(4-cinamil-L-piperazinil) amino de 3-formilrifamicina S | |
| JP2011001345A (ja) | 抗ｃ型肝炎組成物、ｃ型肝炎ウイルスを抑制またはｃ型肝炎を治療する薬剤の調製方法、およびリモノイド化合物の使用 | |
| JP2016510746A (ja) | Ｃ型肝炎の治療のための化合物 | |
| CN112142809B (zh) | 尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 | |
| EP3050871A1 (en) | Novel bis-amide derivative and use thereof | |
| IL296927B1 (en) | Antiviral compounds and method for treating RNA viral infection, in particular covid-19 | |
| CN112194694B (zh) | 尿苷酸双苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 | |
| WO2016130043A1 (ru) | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в | |
| CN114159445B (zh) | 筛选抑制新型冠状病毒感染的小分子药物的方法及其应用 | |
| CN112175031B (zh) | 尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |