RU2731854C1

RU2731854C1 - Method for producing chloramphenicol (levomycetin) nanocapsules

Info

Publication number: RU2731854C1
Application number: RU2020109614A
Authority: RU
Inventors: Александр Александрович Кролевец
Original assignee: Александр Александрович Кролевец
Priority date: 2020-03-04
Filing date: 2020-03-04
Publication date: 2020-09-08

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, pharmaceutics and veterinary science and can be used for producing chloramphenicol nanocapsules (levomycetin). Method of producing chloramphenicol nanocapsules involves adding chloramphenicol powder into the kappa-carrageenan suspension in methanol and 0.01 g of the E472c preparation used as a surfactant while stirring at 700 rpm. Then chloroform is added, obtained suspension of nanocapsules is filtered and dried. Weight ratio of core : shell in produced nanocapsules makes 1:1, 1:2 or 1:3.

EFFECT: invention allows to simplify and accelerate the process of producing nanocapsules and increase the output by mass.

1 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области нанотехнологии, медицины, фармакологии и ветеринарной медицины.The invention relates to the field of nanotechnology, medicine, pharmacology and veterinary medicine.

Ранее были известны способы получения микрокапсул лекарственных препаратов. Так, в пат. 2092155 МПК А61K 047/02, А61K 009/16, опубликован 10.10.1997, Российская Федерация, предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.Methods for preparing microcapsules of drugs were previously known. So, in US Pat. 2092155 IPC А61K 047/02, А61K 009/16, published 10.10.1997, Russian Federation, proposed a method for microencapsulation of drugs, based on the use of special equipment using ultraviolet radiation.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.The disadvantages of this method are the duration of the process and the use of ultraviolet radiation, which can affect the formation of microcapsules.

В пат. 2076765 МПК B01D 9/02, Российская Федерация, опубликован 10.04.1997, предложен способ получения дисперсных частиц растворимых соединений в микрокапсулах посредством кристаллизации из раствора, отличающийся тем, что раствор диспергируют в инертной матрице, охлаждают и, изменяя температуру, получают дисперсные частицы.In US Pat. 2076765 IPC B01D 9/02, Russian Federation, published on 10.04.1997, a method for obtaining dispersed particles of soluble compounds in microcapsules by crystallization from a solution is proposed, characterized in that the solution is dispersed in an inert matrix, cooled and, by changing the temperature, dispersed particles are obtained.

Недостатком данного способа является сложность исполнения: получение микрокапсул путем диспергирования с последующим изменением температур, что замедляет процесс.The disadvantage of this method is the complexity of execution: obtaining microcapsules by dispersion with subsequent temperature changes, which slows down the process.

В пат. 2101010 МПК А61K 9/52, А61K 9/50, А61K 9/22, А61K 9/20, А61K 31/19, Российская Федерация, опубликован 10.01.1998, предложена жевательная форма лекарственного препарата со вкусовой маскировкой, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержит микрокапсулы размером 100 - 800 мкм в диаметре и состоит из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия, включающего пластификатор, достаточно эластичного, чтобы противостоять жеванию. Полимерное покрытие представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты.In US Pat. 2101010 IPC A61K 9/52, A61K 9/50, A61K 9/22, A61K 9/20, A61K 31/19, Russian Federation, published on 01.10.1998, proposed a chewable form of a medicinal product with a taste mask, possessing controlled release properties of a medicinal product , contains microcapsules 100 - 800 microns in diameter and consists of a pharmaceutical core with crystalline ibuprofen and a polymer coating containing a plasticizer, elastic enough to resist chewing. The polymer coating is a methacrylic acid copolymer.

Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли; получение микрокапсул методом суспензионной полимеризации; сложность исполнения; длительность процесса.Disadvantages of the invention: the use of a copolymer based on methacrylic acid, since these polymer coatings are capable of causing cancerous tumors; obtaining microcapsules by the method of suspension polymerization; the complexity of execution; duration of the process.

В статье «Разработка микро- и наносистем доставки лекарственных средств», Российский химический журнал, 2008, т. LII, №1, с. 48-57, представлен метод получения микрокапсул с включенными белками, который существенно не снижает их биологической активности, осуществляемый процессом межфазного сшивания растворимого крахмала или гидроксиэтилкрахмала и бычьего сывороточного альбумина (БСА) с помощью терефталоил хлорида. Ингибитор протеиназ - апротинин, либо нативный, либо с защищенным активным центром был микрокапсулирован при его введении в состав водной фазы. Сплющенная форма лиофилизованных частиц свидетельствует о получении микрокапсул или частиц резервуарного типа. Приготовленные таким образом микрокапсулы не повреждались после лиофилизации и легко восстанавливали свою сферическую форму после регидратации в буферной среде. Величина рН водной фазы являлась определяющим при получении прочных микрокапсул с высоким выходом.In the article "Development of micro- and nanosystems for drug delivery", Russian Chemical Journal, 2008, vol. LII, No. 1, p. 48-57, a method for preparing microcapsules with incorporated proteins is presented, which does not significantly reduce their biological activity, carried out by the process of interfacial crosslinking of soluble starch or hydroxyethyl starch and bovine serum albumin (BSA) using terephthaloyl chloride. The proteinase inhibitor, aprotinin, either native or with a protected active center, was microencapsulated when it was introduced into the aqueous phase. The flattened shape of the lyophilized particles is indicative of the production of microcapsules or reservoir-type particles. Microcapsules prepared in this way were not damaged after lyophilization and easily restored their spherical shape after rehydration in a buffered medium. The pH value of the aqueous phase was decisive in the preparation of strong microcapsules with a high yield.

Недостатком предложенного способа получения микрокапсул является сложность процесса, а отсюда плавающий выход целевых капсул.The disadvantage of the proposed method for producing microcapsules is the complexity of the process, and hence the floating output of the target capsules.

В пат. WO/2010/076360 ES МПК B01J 13/00; А61K 9/14; А61K 9/10; А61K 9/12, опубликован 08.07.2010, предложен новый способ получения твердых микро- и наночастиц с однородной структурой с размером частиц менее 10 мкм, где обработанные твердые соединения имеют естественное кристаллическое, аморфное, полиморфное и другие состояния, связанные с исходным соединением. Метод позволяет получить твердые микро- и наночастиц с существенно сфероидальной морфологи.In US Pat. WO / 2010/076360 ES IPC B01J 13/00; A61K 9/14; A61K 9/10; А61K 9/12, published on 07/08/2010, a new method is proposed for obtaining solid micro- and nanoparticles with a homogeneous structure with a particle size of less than 10 microns, where the treated solid compounds have natural crystalline, amorphous, polymorphic and other states associated with the initial compound. The method allows one to obtain solid micro- and nanoparticles with an essentially spheroidal morphology.

Недостатком предложенного способа является сложность и длительность процесса.The disadvantage of the proposed method is the complexity and duration of the process.

В пат. 20110223314 МПК B05D 7/00 20060101 B05D 007/00, В05С 3/02 20060101 В05С 003/02; В05С 11/00 20060101 В05С 011/00; B05D 1/18 20060101 B05D 001/18; B05D 3/02 20060101 B05D 003/02; B05D 3/06 20060101 B05D 003/06 от 10.03.2011 US описан способ получения микрокапсул методом суспензионной полимеризации, относящийся к группе химических методов с применением нового устройства и ультрафиолетового облучения.In US Pat. 20110223314 IPC B05D 7/00 20060101 B05D 007/00, B05C 3/02 20060101 B05C 003/02; В05С 11/00 20060101 В05С 011/00; B05D 1/18 20060101 B05D 001/18; B05D 3/02 20060101 B05D 003/02; B05D 3/06 20060101 B05D 003/06 dated 10.03.2011 US describes a method for producing microcapsules by the method of suspension polymerization, which belongs to the group of chemical methods using a new device and ultraviolet irradiation.

Недостатком данного способа являются сложность и длительность процесса, применение специального оборудования, использование ультрафиолетового облучения.The disadvantages of this method are the complexity and duration of the process, the use of special equipment, the use of ultraviolet radiation.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967 МПК A01N 53/00, A01N 25/28, опубликован 27.08.1999, Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.The closest method is the method proposed in US Pat. 2134967 IPC A01N 53/00, A01N 25/28, published 27.08.1999, Russian Federation (1999). A solution of a mixture of natural lipids and a pyrethroid insecticide in a weight ratio of 2-4: 1 in an organic solvent is dispersed in water, which simplifies the microencapsulation method.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.The disadvantage of this method is dispersion in an aqueous medium, which makes the proposed method inapplicable for obtaining microcapsules of water-soluble drugs in water-soluble polymers.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения нано-капсул хлорамфеникола в каппа-каррагинане, уменьшение потерь при получении нанокапсул (увеличение выхода по массе).The technical problem is to simplify and accelerate the process of obtaining nano-capsules of chloramphenicol in kappa-carrageenan, reducing losses during the production of nanocapsules (increasing the yield by weight).

Решение технической задачи достигается способом получения нанокапсул хлорамфеникола, отличающимся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется каппа-каррагинан, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя - хлороформа.The solution to the technical problem is achieved by the method of obtaining nanocapsules of chloramphenicol, characterized in that kappa-carrageenan is used as the shell of the nanocapsules, as well as the production of nanocapsules by the physicochemical method of precipitation with a non-solvent using a precipitant - chloroform.

Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование в качестве оболочки нанокапсул хорамфеникола каппа-каррагинана, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя - хлороформа.A distinctive feature of the proposed method is the use of choramphenicol kappa-carrageenan nanocapsules as a shell, as well as the production of nanocapsules by a physicochemical method of precipitation with a non-solvent using a precipitant - chloroform.

Результатом предлагаемого метода являются получение нанокапсул хлорамфеникола в каппа-каррагинане при 25°С в течение 15 минут. Выход нанокапсул составляет 100%.The result of the proposed method is the production of chloramphenicol nanocapsules in kappa-carrageenan at 25 ° C for 15 minutes. The yield of nanocapsules is 100%.

ПРИМЕР 1. Получение нанокапсул хлорамфеникола в каппа-каррагинане, соотношение ядро : оболочка 1:3EXAMPLE 1. Obtaining nanocapsules of chloramphenicol in kappa-carrageenan, the ratio of core: shell 1: 3

В суспензию 0,6 г каппа-каррагинана в метаноле и 0,01 г препарата Е472с (сложный эфир глицерина с одной-двумя молекулами пищевых жирных кислот и одной-двумя молекулами лимонной кислоты, причем лимонная кислота, как трехосновная, может быть этерифицирована другими глицеридами и как оксокислота - другими жирными кислотами. Свободные кислотные группы могут быть нейтрализованы натрием) в качестве поверхностно-активного вещества, небольшими порциями добавляют 0,2 г порошка хлорамфеникола при перемешивании 700 об/мин. Затем по каплям добавляют 6 мл хлороформа. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.In a suspension of 0.6 g of kappa-carrageenan in methanol and 0.01 g of the preparation E472c (an ester of glycerol with one or two molecules of edible fatty acids and one or two molecules of citric acid, and citric acid, as a tribasic one, can be esterified with other glycerides and as an oxo acid by other fatty acids Free acid groups can be neutralized with sodium) as a surfactant, 0.2 g of chloramphenicol powder is added in small portions with stirring at 700 rpm. Then 6 ml of chloroform are added dropwise. The resulting suspension of nanocapsules is filtered off and dried.

Получено 0,8 г белого порошка. Выход составил 100%.Received 0.8 g of white powder. The yield was 100%.

ПРИМЕР 2. Получение нанокапсул хлорамфеникола в каппа-каррагинане, соотношение ядро : оболочка 1:1EXAMPLE 2. Obtaining nanocapsules of chloramphenicol in kappa-carrageenan, the ratio of core: shell 1: 1

В суспензию 0,5 г каппа-каррагинана в метаноле и 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, добавляют 0,5 г порошка хлорамфеникола при перемешивании 700 об/мин. Затем по каплям добавляют 6 мл хлороформа. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.In a suspension of 0.5 g of kappa-carrageenan in methanol and 0.01 g of E472c as a surfactant, add 0.5 g of chloramphenicol powder with stirring at 700 rpm. Then 6 ml of chloroform are added dropwise. The resulting suspension of nanocapsules is filtered off and dried.

Получено 1 г белого порошка. Выход составил 100%.Received 1 g of white powder. The yield was 100%.

ПРИМЕР 3. Получение нанокапсул хлорамфеникола в каппа-каррагинане, соотношение ядро : оболочка 1:2EXAMPLE 3. Obtaining nanocapsules of chloramphenicol in kappa-carrageenan, the ratio of core: shell 1: 2

В суспензию 1,6 г каппа-каррагинане в метаноле и 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, добавляют 0,8 г порошка хлорамфеникола при перемешивании 700 об/мин. Затем по каплям добавляют 6 мл хлороформа. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.To a suspension of 1.6 g of kappa-carrageenan in methanol and 0.01 g of E472c as a surfactant, add 0.8 g of chloramphenicol powder with stirring at 700 rpm. Then 6 ml of chloroform are added dropwise. The resulting suspension of nanocapsules is filtered off and dried.

Получено 2,4 г белого порошка. Выход составил 100%.Received 2.4 g of white powder. The yield was 100%.

Claims

A method for producing chloramphenicol nanocapsules in kappa-carrageenan, characterized in that chloramphenicol powder is added to a suspension of kappa-carrageenan in methanol and 0.01 g of E472c used as a surfactant with stirring at 700 rpm, then chloroform is added, the resulting suspension of nanocapsules is filtered and dried, while the mass ratio of core: shell in nanocapsules is 1: 3, or 1: 1, or 1: 2.