RU2701751C2 - Анализ на основе квантовой емкости - Google Patents
Анализ на основе квантовой емкости Download PDFInfo
- Publication number
- RU2701751C2 RU2701751C2 RU2017123574A RU2017123574A RU2701751C2 RU 2701751 C2 RU2701751 C2 RU 2701751C2 RU 2017123574 A RU2017123574 A RU 2017123574A RU 2017123574 A RU2017123574 A RU 2017123574A RU 2701751 C2 RU2701751 C2 RU 2701751C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- analysis method
- substance
- electrode
- working electrode
- measurement values
- Prior art date
Links
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 83
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000000157 electrochemical-induced impedance spectroscopy Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 42
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910021389 graphene Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 238000002847 impedance measurement Methods 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 7
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 claims description 4
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002120 nanofilm Substances 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038196 saccharide-binding proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000010354 integration Effects 0.000 abstract description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000840 electrochemical analysis Methods 0.000 abstract description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 33
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 20
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 20
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 10
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 6
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 238000005513 bias potential Methods 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 3
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013545 self-assembled monolayer Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100031786 Adiponectin Human genes 0.000 description 2
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 2
- 101001063991 Homo sapiens Leptin Proteins 0.000 description 2
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102100030874 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 2
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 2
- 239000002094 self assembled monolayer Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CLSIFQGHPQDTHQ-DTWKUNHWSA-N (2s,3r)-2-[(4-carboxyphenyl)methyl]-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CLSIFQGHPQDTHQ-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710191936 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013627 Camurati-Engelmann disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000013717 Cyclin-Dependent Kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 101710203008 D-galactose-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091008102 DNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 102000015303 Fatty Acid Synthases Human genes 0.000 description 1
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102100033299 Glia-derived nexin Human genes 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100025255 Haptoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 1
- 102100040407 Heat shock 70 kDa protein 1B Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000775469 Homo sapiens Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 101000773743 Homo sapiens Angiotensin-converting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997803 Homo sapiens Glia-derived nexin Proteins 0.000 description 1
- 101001037968 Homo sapiens Heat shock 70 kDa protein 1B Proteins 0.000 description 1
- 101001044940 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000645296 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000864800 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100022710 Insulin-like growth factor-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710156785 Insulin-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 1
- 101800000992 Melanocyte-stimulating hormone beta Proteins 0.000 description 1
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102000008297 Nuclear Matrix-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035916 Nuclear Matrix-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010082522 Oncostatin M Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100030098 Oncostatin-M-specific receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007156 Resistin Human genes 0.000 description 1
- 108010047909 Resistin Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100030070 Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 108050007673 Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005354 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 102000012005 alpha-2-HS-Glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010075843 alpha-2-HS-Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N amyl nitrate Chemical compound CCCCCO[N+]([O-])=O HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003575 carbonaceous material Substances 0.000 description 1
- 201000000760 cerebral cavernous malformation Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003891 environmental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108010090623 galactose binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000021529 galactose binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000973 gametocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910021397 glassy carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000036202 glucose binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011004 glucose binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 210000000299 nuclear matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005610 quantum mechanics Effects 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance
- G01N27/22—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance by investigating capacitance
- G01N27/221—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance by investigating capacitance by investigating the dielectric properties
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance
- G01N27/026—Dielectric impedance spectroscopy
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance
- G01N27/22—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance by investigating capacitance
- G01N27/227—Sensors changing capacitance upon adsorption or absorption of fluid components, e.g. electrolyte-insulator-semiconductor sensors, MOS capacitors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/27—Association of two or more measuring systems or cells, each measuring a different parameter, where the measurement results may be either used independently, the systems or cells being physically associated, or combined to produce a value for a further parameter
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
- G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
- G01N33/5438—Electrodes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R27/00—Arrangements for measuring resistance, reactance, impedance, or electric characteristics derived therefrom
- G01R27/02—Measuring real or complex resistance, reactance, impedance, or other two-pole characteristics derived therefrom, e.g. time constant
- G01R27/26—Measuring inductance or capacitance; Measuring quality factor, e.g. by using the resonance method; Measuring loss factor; Measuring dielectric constants ; Measuring impedance or related variables
- G01R27/2605—Measuring capacitance
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L29/00—Semiconductor devices specially adapted for rectifying, amplifying, oscillating or switching and having potential barriers; Capacitors or resistors having potential barriers, e.g. a PN-junction depletion layer or carrier concentration layer; Details of semiconductor bodies or of electrodes thereof ; Multistep manufacturing processes therefor
- H01L29/02—Semiconductor bodies ; Multistep manufacturing processes therefor
- H01L29/12—Semiconductor bodies ; Multistep manufacturing processes therefor characterised by the materials of which they are formed
- H01L29/16—Semiconductor bodies ; Multistep manufacturing processes therefor characterised by the materials of which they are formed including, apart from doping materials or other impurities, only elements of Group IV of the Periodic Table
- H01L29/1606—Graphene
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L31/00—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof
- H01L31/08—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof in which radiation controls flow of current through the device, e.g. photoresistors
- H01L31/10—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof in which radiation controls flow of current through the device, e.g. photoresistors characterised by potential barriers, e.g. phototransistors
- H01L31/115—Devices sensitive to very short wavelength, e.g. X-rays, gamma-rays or corpuscular radiation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4737—C-reactive protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Использование: для электрохимического анализа. Сущность изобретения заключается в том, что способ анализа для анализа химического вещества включает: (A) получение посредством электрохимической импедансной спектроскопии, проведенной в диапазоне приложенных потенциалов, множества значений измерений комплексного импеданса Z* системы, которая имеет рабочий электрод, который находится в контакте с несущей средой, которая может содержать указанное вещество, причем рабочий электрод содержит рецепторные агенты, способные связываться с указанным веществом, где рабочий электрод содержит подложку электрода, функционализированную чувствительными элементами, электрохимический отклик которых на приложенные потенциалы является чувствительным к связыванию указанного вещества с указанными рецепторными агентами, и чувствительные элементы имеют размер от 0,5 до 10 нм; (B) преобразование упомянутого множества значений измерений Z* в множество значений измерений реальной составляющей комплексной емкости C’ на выбранной частоте и/или мнимой составляющей комплексной емкости C" на выбранной частоте ; (C) интегрирование значений измерений (a) C’, (b) C" или (c) любой комбинации C’ и C" на выбранной частоте как функции приложенного напряжения для получения интегрированной величины измерения и (D) определение того, присутствует ли химическое вещество в несущей среде исходя из упомянутой интегрированной величины измерения. Технический результат: обеспечение возможности высокой чувствительности, избирательности. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к способу и устройству для электрохимического анализа (sensing) путем зондирования квантовой емкости функционализированного электрода.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Электрохимические методы используют в широком спектре приложений для анализа, например для обнаружения и количественной оценки представляющих диагностический интерес молекул в физиологических образцах, для обнаружения токсичных газов и для регистрации изменений параметров окружающей среды, например, влажности.
Электрохимическая импедансная спектроскопия (ЭИС) представляет собой метод, который регистрирует изменения емкости или сопротивления переноса заряда, связанные с изменениями локальной среды поверхности электрода, модифицированной подходящим образом. Такие изменения могут включать связывание веществ (например, целевых молекул, таких как биомаркер) с поверхностью электрода, а также изменения параметров окружающей среды, например, температуры. Электрохимическая импедансная спектроскопия является эффективным методом для приложений в сфере проведения измерений, ввиду, например, ее конструктивной простоты, чувствительности, избирательности и возможности применения в безмаркерных методиках.
В недавней работе авторами настоящего изобретения было показано, что способы электрохимического импеданса могут применяться для определения диапазона флуктуаций заряда в молекулярных пленках, удерживаемых на поверхностях электродов. Эти диапазоны содержат изменения, связанные с электронно-дипольной флуктуацией и индуцированным полем ионным перемещением, и могут определяться с использованием емкостной спектроскопии электроактивного монослоя в соответствии с их конкретными временными масштабами и зависимостью поверхностного потенциала. Когда эти молекулярные пленки содержат агент с орбитальными состояниями, которые являются энергетически доступными (редокс-активными), перенос электронов, который происходит в/из нижележащего металлического электрода, создает новый и ощутимо зависящий от потенциала процесс зарядки на данной поверхности раздела. Данная фарадическая емкость (известная как редокс-емкость Сr) не является электростатической и может быть (для высококачественных молекулярных пленок с соответствующими высокими скоростями гетерогенного переноса электронов) в сотни раз больше, чем вклад по Гельмгольцу. Было показано, что данный признак Сr может быть интегрирован в пленки, которые дополнительно способны привлекать конкретные целевые объекты, представляющие интерес (например, антигенные партнеры антител). Изменение редокс-емкости может быть затем использовано при создании нового высокочувствительного, стабильного и удобного формата безмаркерного биозондирования. Для более подробной информации может быть сделана ссылка, например, на PCT/GB 2014/051938 и издание «Биосенсоры и Биоэлектроника» 50 (2013) 437-440.
Хотя данные ЭИС-методы предоставляют высокочувствительный, стабильный и удобный способ анализа, можно отметить следующее:
(i) Редокс-емкость Сr по существу указывает (посредством емкости) на электрохимическую активность замкнутых редокс-групп на их оптимальном электрохимическом «потенциале полуволны».
(ii) По каким-либо другим потенциалам никакая информация не собирается.
(iii) Если электрохимическая активность пленки испытывает возмущения, то измеренная величина Сr будет меняться. Возмущения, вызванные явлениями, отличными от специфического события связывания/распознавания (например, побочные реакции/разложение, изменения в прохождении растворителя или электролита), не обязательно должны отличаться от рассматриваемого события связывания/распознавания.
Таким образом, существует потребность в альтернативных, но связанных способах анализа, например, на основе принципов ЭИС. Особенно привлекательным может быть способ анализа, который использует простой экспериментальный комплект (например, один рабочий электрод в качестве зонда), который широко применим для определения диапазона различных параметров, который не обладает одним или более недостатками известных способов, рассмотренных выше, и/или который обладает высокой чувствительностью и/или избирательностью к химического вещества или другому измеряемому параметру.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения нашли новый способ анализа изменений в локальной среде подходящим образом функционализированной поверхности электрода. Новый способ может быть осуществлен с использованием особенно простой и удобной электрохимической системы, которая включает в себя только один рабочий электрод (т.е. один зонд). Кроме того, не обязательно, чтобы рабочий электрод был функционализирован редокс-группами, и чтобы данные редокс-группы считались стабильными.
Новая методика, разработанная изобретателями, легко применима в широком спектре приложений в сфере индикации, включая, например, конкретное обнаружение целевых молекул в несущей среде (например, обнаружение диагностических биомаркеров в физиологических образцах), процедуры скрининга лекарственных препаратов, использование в гликоматричных системах, а также анализа параметров окружающей среды, таких как влажность окружающей среды, интенсивность света и температуры вблизи рабочего электрода.
Более подробно, методика, разработанная изобретателями, использует рабочий электрод, который функционализирован чувствительными элементами, электронным образом связанными с нижележащим электродом. Распределение электронов между чувствительными элементами и электродом связано с емкостным (и зарядно-динамическим) характерным признаком, который чувствительно изменяется по мере изменения локальной среды.
В способе согласно изобретению, значения измерения электрохимического импеданса получают в диапазоне приложенных потенциалов (а не на одном лежащем в основе потенциале, который прикладывают в известном способе ЭИС). Из множества значений измерений, полученных на различных потенциалах, получают значения измерения реальной и/или мнимой составляющей комплексной емкости С' и/или С'' как функции напряжения при фиксированной частоте (ω). Было обнаружено, что интегрирование измеренных значений С' и С'' по напряжению дает интегрированную величину измерения, которая в большой степени отражает и, следовательно, определяет природу локальной среды рабочего электрода.
В частности, настоящее изобретение предусматривает:
[1] Способ анализа, включающий:
(A) получение посредством электрохимической импедансной спектроскопии, проведенной в диапазоне приложенных потенциалов, множества значений измерений комплексного импеданса Z* системы, которая имеет рабочий электрод, содержащий подложку электрода, функционализированную чувствительными элементами, электрохимический отклик которых на приложенные потенциалы является чувствительным к изменению локальной среды электрода, причем чувствительные элементы имеют размер от 0,5 до 10 нм;
(B) преобразование указанного множества значений измерений Z* в множество значений измерений реальной составляющей комплексной емкости С' на выбранной частоте ω и/или мнимой составляющей комплексной емкости С'' на выбранной частоте ω;
(C) интегрирование значений измерений (а) С', (b) С'' или (с) любой комбинации С' и С'' на выбранной частоте ω в зависимости от приложенного напряжения для получения интегрированной величины измерения и
(D) оценку локальной среды электрода по указанному интегрированному значению измерения.
Способ анализа согласно изобретению подходит для электрохимического анализа путем зондирования квантовой емкости функционализированного электрода. В связи с этим он может именоваться как «способ анализа на основе квантовой емкости».
Таким образом, изобретение также предлагает способ анализа на основе квантовой емкости, включающий этапы (А), (В), (С) и (D), как определено выше для способа анализа по изобретению.
[2] Устройство для использования в способе анализа, которое содержит:
- электрохимический спектрометр, содержащий рабочий электрод, противоэлектрод и потенциостат, причем рабочий электрод содержит подложку электрода, функционализированную чувствительными элементами, электрохимическая реакция которых на приложенные потенциалы является чувствительной к изменению локальной среды электрода, а чувствительные элементы имеют размер от 0,5 до 10 нм;
- приемник, выполненный с возможностью принимать от упомянутого электрохимического спектрометра входные данные, содержащие множество значений измерений комплексного импеданса Z* в диапазоне применяемых потенциалов; и
- процессор, выполненный с возможностью
(i) преобразования упомянутого множества значений измерений Z* в множество значений измерений реальной составляющей комплексной емкости С' на выбранной частоте ω и/или мнимой составляющей комплексной емкости С'' на выбранной частоте ω, и
(ii) интегрирования упомянутых значений измерений (а) С', (b) С'' или (с) любую комбинацию С' и С'' на выбранной частоте ω как функцию приложенного напряжения для получения интегрированной величины измерения.
Способ анализа может представлять собой способ анализа на основе квантовой емкости, то есть устройство может быть использовано в способе анализа на основе квантовой емкости.
[3] Носитель данных, хранящий считываемый компьютером код для выполнения компьютером или сетью компьютеров, при этом код при его выполнении обусловливает реализацию компьютером или сетью компьютеров следующих этапов:
- получение из электрохимического спектрометра входных данных, содержащих множество значений измерений комплексного импеданса Z*, в диапазоне приложенных потенциалов;
- преобразование упомянутого множества значений измерений Z* в множество значений измерений реальной составляющей комплексной емкости С' на выбранной частоте ω и/или мнимой составляющей комплексной емкости С'' на выбранной частоте ω; и
- интегрирование указанных значений измерений (а) С', (b) С'' или (с) любой комбинации С' и С'' на выбранной частоте ω как функции приложенного напряжения для получения интегрированной величины измерения.
Дополнительные предпочтительные признаки и варианты осуществления описаны в сопровождающем описании и прилагаемой формуле изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны аналитические кривые, построенные по данным электронной плотности и связанным с ней разбросом плотности состояний, полученным, как описано в данном примере. На фиг. 1(b) показано изменение Cq=e2 g(Е) (полученное из измерений С) в результате взаимодействия между анти-СРБ и СРБ (С-реактивный белок) в электроактивном молекулярном слое при различных концентрациях СРБ (на фигуре показана тенденция увеличения концентрации СРБ). Абсолютные значения энергии показаны на верхней оси x. Линии представляют собой корректировку экспериментальных данных (представленных точками) до ожидаемой гауссовой формы. На фиг. 1(a) показана линейная зависимость (аналитическая кривая) между натуральным логарифмом концентрации СРБ и электронной плотностью системы.
На фиг. 2 показаны изменения проводимости и связанная с ними аналитическая кривая, полученная, как описано в данном примере. На фиг. 2(а) показаны измеренные значения проводимости, связанные с изменениями концентрации электронов при различных концентрациях СРБ (на фигуре показана тенденция увеличения концентрации СРБ). На фиг. 2(б) показана аналитическая кривая, полученная на основе изменения электронной проводимости на слое в результате взаимодействия между анти-СРБ и СРБ.
Фиг. 3 представляет собой схематическое изображение рабочего электрода (золото), функционализированного чувствительными элементами, которые электронным образом связаны с нижележащим электродом. В данном примере лист из графена размещен на электроде, а белок, служащий рецептором для целевого аналита, связан с графеном. Плотность состояний (квантовых состояний), измеренная экспериментально с помощью емкостной спектроскопии, использовали в качестве сигнала преобразователя.
На фиг. 4 представлен график относительного отклика (RR), выраженного в процентах (ось y) для различных концентраций целевого анализируемого вещества, альфа-синуклеина (α-синуклеина) в единицах pM (ррm- частей на миллион) (ось x). На графике показаны сравнительные аналитические отклики на проводящем графеновом слое, расположенном в изоляционном слое на золотой подложке. Слой графена был модифицирован анти-α-синуклеином для обнаружения α-синуклеина. Очевидно, что как квантовая емкость, так и квантовая проводимость более чувствительны, чем энергия поверхности (как показано в уравнении 1 в примере 2). Чувствительность подтверждается наклоном линий, полученных в результате испытаний (S). Оптимальные аналитические частоты для емкости и параметра сопротивления составляют соответственно 118 и 22 Гц. Стандартное отклонение рассчитывали по трем измерениям для каждой заданной концентрации, для которых все r2>0,99.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее описаны дополнительные и предпочтительные признаки настоящего изобретения. Любой из признаков, описанных в данном документе, может быть объединен с любым из других признаков, описанных в данном документе, если не указано иное.
Способ анализа
Электрохимическая импедансная спектроскопия (ЭИС) представляет собой метод, известный специалистам. Обычно переменный потенциал переменного тока прикладывают на потенциал смещения (или постоянный ток) между рабочим электродом и противоэлектродом. Обычно электрохимическая импедансная спектроскопия включает в себя сканирование по диапазону частот ω переменного тока. Отношение входного сигнала (обычно переменного потенциала) к выходному сигналу (обычно переменному току) позволяет рассчитать импеданс. Обычно между входным сигналом и выходным сигналом существует разность фаз, так что импеданс можно рассматривать как комплексную функцию Z*, имеющую действительную часть (иногда называемую Z') и мнимую часть (иногда называемую Z'').
Диапазон частот переменного потенциала может составлять от 1 до 10 МГц. Амплитуда прилагаемого потенциала переменного тока, которая обычно имеет форму синусоидальной волны, может составлять от 1 мВ до 100 мВ, в некоторых случаях от 5 мВ до 50 мВ, в некоторых случаях от 5 мВ до 20 мВ, в некоторых случаях от 5 мВ до 15 мВ, в некоторых случаях от 8 мВ до 12 мВ, в некоторых случаях около 10 мВ.
При проведении ЭИС-измерения потенциал смещения (или потенциал постоянного тока) может быть установлен на любом желаемом значении. Данный потенциал постоянного тока или смещения в данном документе именуется как приложенный потенциал. Способ по настоящему изобретению включает получение множества значений измерений комплексного импеданса в диапазоне приложенных потенциалов (что обеспечивает последующее интегрирование по приложенному напряжению), то есть каждый из значений ЭИС-измерений получают при различных выбранных напряжениях. Как правило, множество значений измерений комплексного импеданса, полученных с помощью ЭИС, представляет по меньшей мере три значения измерения, предпочтительно по меньшей мере пять значений измерений, например по меньшей мере десять или даже по меньшей мере двадцать значений измерений, то есть диапазон приложенных потенциалов обычно содержит по меньшей мере три различных приложенных потенциала, предпочтительно, по меньшей мере, пять различных приложенных потенциалов, например, по меньшей мере десять или даже по меньшей мере двадцать различных приложенных потенциалов.
На этапе преобразования множества значений измерений Z* в множество значений измерений реальной составляющей комплексной емкости С' используются значения измерения С' на (фиксированной/единичной) выбранной частоте ω. Как должно быть известно специалисту в данной области, С', как правило, изменяется, когда изменяется ω (т.е. С' является функцией ω). Соответствующим образом выбранная частота ω будет, конечно, зависеть от конструкции конкретного электрода и от характера применяемого способа анализа. Однако определение подходящей выбранной частоты ω является обычным делом. Квалифицированный специалист мог бы легко, например, определить величину ω, при которой полученные величины С' достаточно высоки (например, на уровне или близко к максимальной величине С' в частотном диапазоне, применяемом в обычном ЭИС-сканировании) и/или в соответствии с конкретной характеристикой локальной окружающей среды электрода, которую он хочет измерить. Аналогичные принципы применяют, когда множество значений измерений Z* преобразуются в множество значений измерений мнимой составляющей комплексной емкости С''.
Преобразование Z* на выбранной частоте ω в С' и/или С'' является стандартным и хорошо известным в данной области. В частности, в стандартном практическом анализе ЭИС функция Z*(ω) комплексного импеданса при определенном потенциале может быть преобразована с использованием фазы в комплексную емкость С*(ω) с ее вещественной и мнимой компонентами, используя уравнение С*(ω)=1/iωZ*(ω).
Интегрирование значений измерений С' и/или С'' как функции приложенного напряжения также может выполняться обычно, например, используя «способы площади под графиком», когда С', С'' или любая комбинация С' и С'' изображается в зависимости от приложенного напряжения и/или с помощью известных и стандартных компьютерных алгоритмов для интегрирования эмпирически полученных данных.
Было обнаружено, что интегрирование С' и С'' на выбранной частоте ω как функции приложенного напряжения обеспечивает «интегрированная величина измерения», которая подходит для анализа, то есть она может быть использовано для отчета о локальной среде электрода при проведении ЭИС-измерений. В частности, интегрированная величина измерения, полученная в результате обработки С', связана с плотностью состояний (ПС) системы, то есть отражает квантовую емкость (как показано на фиг. 2 данного примера).
На практике иногда может быть предпочтительным (исключительно для простоты работы) получить интегрированное измеренная величина путем интегрирования только одного из С' и С'' на выбранной частоте ω как функции приложенного напряжения. Поэтому в первом предпочтительном варианте осуществления множество значений измерений Z* преобразуют в множество значений измерений реальной составляющей комплексной емкости С' на выбранной частоте ω и эти значения измерений преобразуют как функцию приложенного напряжения для получения интегрированной величины измерения. Кроме того, во втором предпочтительном варианте осуществления множество значений измерений Z* преобразуют в множество значений измерений мнимой составляющей комплексной емкости С'' на выбранной частоте ω и эти значения измерения преобразуют как функцию приложенного напряжения для получения интегрированной величины измерения.
Однако поскольку могут использоваться как С', так и С'', специалисту должно быть очевидно, что интегрированная величина измерения может быть получено путем интегрирования любой комбинации С' и С'' на выбранной частоте ω как функции приложенного напряжения. Например, может быть использована любая сумма величин С' и С'' (где С' и/или С'', возможно, взвешивают с любыми отрицательными или положительными константами) или любое кратное или частное величин С' и С''.
Поэтому следует понимать, что термин «способ анализа на основе квантовой емкости», используемый в данном документе, охватывает способы, в которых интегрированную измеренную величину получают путем интегрирования только С'' на выбранной частоте ω как функции приложенного напряжения, так что интегрированная величина измерения отражает электропроводимость системы, а не квантовую емкость, а также способы, в которых интегрированную величину измерения получают путем интегрирования только С' или путем интегрирования любой комбинации С' и С'', как раскрыто выше.
Этап оценки локальной среды рабочего электрода обычно выполняют путем сравнения интегрированной величины измерения с одним или более эталонными значениями. Эталонная величина(ы) может быть получена путем получения одной или более соответствующих интегрированных величин измерений при условиях, когда локальное окружение электрода уже известно. Другими словами, эталонную величину(ы) используют для калибровки интегрированной величины измерений, полученной при выполнении способа в условиях испытаний с ожидаемыми величинами, которые были бы получены в конкретных известных условиях. Оценка локальной среды может быть как качественной, так и количественной. Калибровка устройства для использования в приложениях в сфере измерений хорошо известна и является стандартной в данной области техники, в том числе в способах, основанных на электрохимической импедансной спектроскопии.
Конструкция рабочего электрода
Рабочий электрод содержит подложку электрода, функционализированную чувствительными элементами.
Подложка электрода может содержать любой электропроводящий материал Подложка может содержать металл или углерод. Металл может представлять собой металл в элементарной форме или сплав металла. В некоторых случаях, вся подложка содержит металл или углерод. Подложка может содержать металл переходной группы. Подложка может содержать металл переходной группы, выбранный из любой из групп 9-11 Периодической таблицы. Подложка может содержать металл, выбранный, без ограничения, из рения, иридия, палладия, платины, меди, индия, рубидия, серебра и золота. Подложка может содержать металл, выбранный из золота, серебра и платины. Подложка может содержать углеродсодержащий материал, который может быть выбран из пиролитического графита с краевой плоскостью, пиролитического графита с базальной плоскостью, стеклообразного углерода, легированного бором алмаза, высокоупорядоченного пиролитического графита, углеродного порошка и углеродных нанотрубок. В предпочтительном варианте осуществления подложка содержит золото, например, подложка является золотой подложкой.
Поверхность электрода (то есть поверхность подложки) может быть плоской, имеющей в основном плоскую поверхность, например, без углублений, выступов и пор. Такие поверхности подложки могут быть легко получены с помощью таких методов, как полировка мелкодисперсными частицами, например распылением мелкодисперсных частиц, в некоторых случаях последовательностью этапов, когда размер мелких частиц уменьшается на каждом этапе полировки. Мелкие частицы могут, например, содержать материал на основе углерода, например, алмаз, и/или могут иметь частицы диаметром 10 мкм или менее, в некоторых случаях 5 мкм или менее, в некоторых случаях 3 мкм или менее, в некоторых случаях 1 мкм или менее, в некоторых случаях 0,5 мкм или менее, в некоторых случаях 0,1 мкм или менее. После полировки поверхность подложки можно промывать, например, ультразвуком, в некоторых случаях в подходящей жидкой среде, такой как вода, например, в течение периода времени, по меньшей мере, 1 минуты, например, примерно от 1 минуты до 10 минут. В некоторых случаях, поверхность подложки можно промывать абразивным, например кислым раствором, например, после полировки и этапов ультразвуковой промывки, если она используется. Абразивный раствор может содержать неорганическую кислоту, например, H2SO4 и/или пероксид, например, Н2О2 в подходящей жидкой среде, например воде. В некоторых случаях подложки можно подвергать электрохимической полировке, которая может следовать за любыми этапами, включающими в себя одну или более операций полировки мелкодисперсными частицами, промывку, например, ультразвуком и/или с использованием абразивного раствора. Электрохимическая полировка может включать в себя циклические импульсы между верхним и нижним потенциалами до достижения устойчивого пика восстановления, например, верхнего потенциала 0,5В или более, в некоторых случаях 1В или более, в некоторых случаях 1,25В или более, и меньший потенциал 0,5В или менее, в некоторых случаях 0,25В или менее, в некоторых случаях 0,1В или менее.
Подложка электрода функционализирована чувствительными элементами. Чувствительные элементы ограничены поверхностью электрода. В сочетании с подложкой электрода чувствительные элементы способны генерировать электрохимический отклик при проведении электрохимической импедансной спектроскопии. Кроме того, электрохимический отклик на приложенные потенциалы является чувствительным к изменению локальной среды электрода.
Данные свойства электрода могут быть достигнуты за счет того, что чувствительные элементы электронно связаны с поверхностью электрода. Под «электронно связанными» подразумевается, что электроны способны перераспределяться между поверхностью электрода и чувствительными элементами. Таким образом, когда электрод создают путем функционализации поверхности электрода при помощи чувствительных элементов, происходит перераспределение электронов между поверхностью электрода и чувствительными элементами. Аналогичным образом, перераспределение электронов между поверхностью электрода и чувствительными элементами происходит, когда происходит изменение локальной среды электрода, в частности изменение, соответствующее подложке или параметру окружающей среды, который определяется.
В общем случае чувствительный элемент может быть образован любым химическим соединением с другим химическим потенциалом электронов, чем потенциал электрода. Электрод и данное химическое соединение должны быть разделены очень коротким расстоянием, то есть в пределах наноразмера, например, менее 10 нм, например, менее 2 нм. Такое короткое расстояние определяет квантованный характер сигнала преобразователя. На самом деле, оно соединяет два энергетических состояния (состояния электродного зонда и самого химического соединения) посредством области рассеяния в пределах наноразмерной длины.
Следовательно, каждый из чувствительных элементов обычно имеет размер 10 нм или менее, например от 0,5 до 10 нм, предпочтительно от 1 до 5 нм, например от 1 до 3 нм. Указанный размер обычно является наибольшим размером, который проходит в виде прямой линии от конца чувствительного элемента, который прикреплен к поверхности электрода, к концу чувствительного элемента, который не прикреплен к поверхности электрода. Обычно все размеры (т.е. все измеряемые размеры) каждого из чувствительных элементов составляют 10 нм или менее, например от 0,5 до 10 нм, предпочтительно от 1 до 5 нм, например от 1 до 3 нм.
Чувствительный элемент может состоять из химического соединения с химическим потенциалом электронов, отличающимся от потенциала электрода, который соединен с поверхностью электрода посредством короткого химического линкера, при условии, что чувствительный элемент (то есть указанное химическое соединение и указанный линкер) имеет размер более 10 нм или менее, например от 0,5 до 10 нм, предпочтительно от 1 до 5 нм, например от 1 до 3 нм.
Обычно чувствительные элементы имеют конечную и ограниченную плотность электронных состояний ("ПС"), в отличие от подложки нижележащего электрода, которую можно считать имеющей по существу бесконечную плотность состояний. Таким образом, чувствительные элементы обычно отличаются от подложки электрода, то есть они не являются проводящей металлической или углеродной подложкой. Примеры подходящих чувствительных элементов включают редокс-активные вещества, молекулярную пленку, наночастицы, графен, углеродные нанотрубки и квантовые точки. Функционализация подложек электрода такими материалами хорошо известна в данной области техники и может быть достигнута с использованием обычных методов.
Типичными примерами подходящих редокс-активных веществ являются редокс-системы на основе осмия, ферроценов, хинонов и порфиринов, включая их производные. Производные хинина включают п-бензохинон и гидрохинон. Предпочтительно редокс-активным веществом является ферроцен или его производное, например алкил (например, C1-6алкил) или его ацилопроизводное. Наиболее предпочтительно редокс-активным веществом является ферроцен.
Важно отметить, что несмотря на то, что чувствительные элементы могут содержать редокс-активные вещества, не важно, что чувствительные элементы являются редокс-активными. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения рабочий электрод функционализирован при помощи чувствительных элементов, но рабочий электрод не функционализирован какими-либо редокс-активными веществами. Например, чувствительные элементы в данном варианте осуществления могут быть выбраны из молекулярной пленки, наночастиц, графена, углеродных нанотрубок и квантовых точек. Например, чувствительные элементы не содержат редокс-активных веществ.
В одном предпочтительном варианте осуществления чувствительные элементы содержат графен. Часто, например, подложка электрода содержит золото (например, подложка может быть золотой подложкой), а чувствительные элементы содержат графен. Графен может присутствовать в окисленной форме, то есть в виде оксида графена.
Рабочий электрод может дополнительно содержать промежуточный слой, расположенный между подложкой электрода и чувствительными элементами. Промежуточный слой может быть самособирающимся монослоем конкретного соединения, например цистеина. Указанное соединение может именоваться как изолятор.
В одном варианте осуществления подложка электрода содержит золото, рабочий электрод дополнительно содержит промежуточный слой, расположенный на подложке электрода, и чувствительные элементы, расположенные на промежуточном слое, содержат графен. Графен может присутствовать в окисленной форме, то есть в виде оксида графена. Промежуточный слой обычно содержит цистеин.
Термин «чувствительные элементы» может быть взаимозаменяемо использован с термином «наномерные объекты», что также описывает природу материала, функционализированного на поверхности электрода.
Области применения способа анализа
Принципы настоящего изобретения могут иметь широкое применение. В частности, можно выполнять анализа либо физического вещества, либо параметра окружающей среды, не являющейся физическим веществом. По существу, можно выполнять анализа любого вещества или параметра окружающей среды при условии, что изменение количества этого вещества или параметра приводит к изменению локальной среды рабочего электрода и, следовательно, изменению распределения электронов между чувствительными элементами и подложкой электрода. Поэтому рабочий электрод может быть сконструирован с учетом предполагаемого способа анализа, для которого он будет использоваться.
Анализа физических веществ
В одном варианте осуществления способ представляет собой способ анализа химического вещества, то есть химического соединения или группы химических соединений. В данном варианте осуществления на этапе (А) рабочий электрод находится в контакте с несущей средой, которая может содержать вещество, и электрохимический отклик чувствительных элементов на приложенные потенциалы является чувствительным к присутствию указанного вещества. Если несущая среда содержит вещество, то будет получено конкретная интегрированная величина измерения. Интегрированная величина измерения будет другой, если несущая среда не содержит это вещество. Аналогичным образом, по мере изменения концентрации вещества в несущей среде будут появляться изменения интегрированной величины измерения.
Несущая среда предпочтительно находится в жидкой форме, хотя возможна и газообразная среда. Несущей жидкостью (или газом) может быть любая жидкость (или газ), в которой вещество может быть суспендирована или растворена (или диспергирована). В одном варианте осуществления несущая жидкость содержит воду. В одном варианте осуществления несущая жидкость содержит биологическую жидкость. Биологическая жидкость может быть жидкостью, полученной от субъекта, который может быть человеком или животным. В одном варианте осуществления несущая жидкость содержит неразбавленную биологическую жидкость. Неразбавленная биологическая жидкость в данном контексте представляет собой биологическую жидкость, полученную от субъекта, например человека или животного, которая не разбавлена другой жидкостью. Биологическая жидкость может быть выбрана из крови, мочи, слез, слюны, пота и спинномозговой жидкости. В некоторых случаях, несущая среда содержит биологическую жидкость, полученную от субъекта, например человека или животного, и разбавителя. Разбавитель может быть добавлен к биологической жидкости после того, как она была получена от субъекта. Разбавитель может включать жидкую среду, например жидкую среду, выбранную из воды и спирта, например, этилового спирта. Несущая среда может дополнительно содержать буферный раствор. Буферный раствор может содержать фосфат.
В предпочтительном аспекте данного способа изобретения рабочий электрод содержит рецепторные агенты, способные связываться с указанным веществом, и электрохимический отклик чувствительных элементов на приложенные потенциалы является чувствительным к связыванию указанного вещества с рецепторными агентами. Предпочтительно рецепторные агенты способны специфически связываться с веществом. «Способность специфически связываться с веществом» обычно означает наличие константы связывания с веществом по меньшей мере в 50 раз превышающей константу связывания с любым другим веществом (веществами), присутствующим в несущей среде, предпочтительно по меньшей мере в 100 раз больше, и еще более предпочтительно по меньшей мере в 200 раз больше.
Рецепторные агенты могут быть включены в сами чувствительные элементы, или, в качестве альтернативы, подложка электрода может быть функционализирована как чувствительными элементами, так и рецепторными агентами, отличающимися от чувствительных элементов.
Примеры рецепторных агентов включают в себя антитела, фрагменты антител, нуклеиновые кислоты, аптамеры, олигосахариды, пептиды и белки. Предпочтительно, рецепторные агенты выбирают из антител, нуклеиновых кислот и пептидов. Наиболее предпочтительно рецепторные агенты представляют собой антитела.
Антитело или фрагмент антитела могут быть выбраны из одного или более классов IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. В предпочтительном варианте осуществления антитело или фрагмент антитела относится к типу IgG. Антитело избирательно связывается с представляющей интерес веществом. Антитело или фрагмент антитела могут быть получены из млекопитающего, включая, но не ограничиваясь, человека, мышь, крысу, кролика, козу, овцу и лошадь. Аптамер может быть выбран из пептидного аптамера, ДНК-аптамера и РНК-аптамера.
Антитело может быть, например, антителом анти-альфа-синуклеина (анти α-синуклеином).
Очевидно, что выбор рецепторных агентов для данного электрода определяется назначением интересующего вещества, т.е. «целью», представляющей интерес.
Например, цель может представлять собой альфа-синуклеин (α-синуклеин), и в этом случае рецепторные агенты обычно содержат или состоят из анти-α-синуклеина.
В одном варианте рабочий электрод содержит рецепторные агенты; чувствительные элементы содержат графен; и подложка электрода содержит золото. Рецепторные агенты могут быть такими же, как определено выше, например, они могут содержать или состоять из анти-α-синуклеина. Графен может присутствовать в окисленной форме, то есть в виде оксида графена, поскольку это может облегчить присоединение рецепторных агентов.
Рабочий электрод может дополнительно содержать промежуточный слой, расположенный на подложке электрода, между подложкой электрода и чувствительными элементами. Промежуточный слой обычно содержит цистеин.
Обнаружение целевых молекул, например, для диагностики
Вещество может быть целевыми молекулами, то есть молекулами, которые могут присутствовать или не присутствовать в несущей среде, в некоторых случаях вместе с одной или более другими нецелевыми молекулами, и которые пользователи хотят обнаружить/индицировать. В большинстве случаев способ является способом определения концентрации указанных целевых молекул в указанной несущей среде.
Хотя данный способ может быть использован для обнаружения ряда целевых молекул, одним из особенно полезных аспектов является обнаружение веществ, представляющий интерес для диагностики. Индикативное обнаружение биомаркеров в физиологических образцах порождает все возрастающий интерес к диагностике. Способы по настоящему изобретению могут быть использованы чтобы индикативно и выборочно обнаруживать (и определять концентрацию) конкретные биомаркеры, в частности путем обеспечения подложки электрода, функционализированного рецепторными агентами, которые способны специфически связываться с представляющим интерес биомаркером.
Примеры целевых молекул включают в себя вещества, выбранные из группы, состоящей из СРБ-белка, инсулина и маркера одного или более из нейродегенерации, рака, инфаркта миокарда, диабета и общей травмы.
В более общем плане, подходящие целевые молекул для обнаружения в соответствии со способами по изобретению включают в себя белки, полипептиды, антитела, наночастицы, лекарственные препараты, токсины, вредные газы, опасные химические вещества, взрывчатые вещества, вирусные частицы, клетки, многоклеточные организмы, цитокины и хемокины, гаметоцит, органеллы, липиды, последовательности нуклеиновых кислот, олигосахариды, химические интермедиаты метаболических путей и макромолекулы. В предпочтительных вариантах осуществления целевые молекулы включают в себя, по существу, биологическую молекулу или состоящую из нее более подходящую биологическую макромолекулу, наиболее подходит полипептид. Биомаркер является одним примером биологической молекулы, представляющей особый интерес.
Если целевые молекулы содержат или являются белком, белок может быть выбран, без ограничения, из нативных белков, денатурированных белков, фрагментов белка и прокариотически или эукариотически экспрессированных белков. Белок может иметь обычный смысл в данной области, но наиболее предпочтительно термин «белок» относится к молекуле полипептида. Такой полипептид может содержать модификации, такие как гликозилированные, фосфорилированные или другие подобные модификации.
Если целевые молекулы являются антителом, антитело может быть выбрано из одного или более классов IgA, IgD, IgE, IgG и IgM.
Если целевые молекулы являются наночастицей, наночастица может быть выбрана (без ограничения) из одной или нескольких изолирующих, металлических или полупроводниковых наночастиц.
Если целевые молекулы являются наркотическим средством, наркотическое средство может быть выбрано (без ограничения) из спирта (например, этилового спирта), амфетамина, амилнитрата, героина, кетамина, анаболических стероидов, ЛСД, растворителей, каннабиса, кокаина (например, гидрохлорида кокаина или «кокса»), табака, транквилизаторов, крэка (т.е. свободного от кокаина основания), экстази и/или гаммогидроксибутирата (GHB). Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления наркотическое средство может быть лекарственным веществом.
Целевыми молекулами могут быть средства возможного наркотического применения, например химический или биологический объект, который может быть протестирован или проверен на конкретную активность или свойства с использованием настоящего изобретения.
Если целевые молекулы являются токсином, токсин может быть выбран (без ограничения) из одного или более токсинов, выделяемых из животных, растений или бактерий.
Если целевые молекулы является вирусной частицей, вирусная частица может быть выбрана (без ограничения) из одной или нескольких вирусных частиц с геномом и без него.
Если целевые молекулы являются клеткой, клетка может быть выбрана (без ограничения) из одной или нескольких плюрипотентных клеток-предшественниц, клеток человека (например, В-клеток, Т-клеток, мастоцитных клеток, фагоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, эндотелиальных клеток), раковых клеток (например, тех, которые выделяют из рака печени, цервикальной кости, поджелудочной железы, колоректальных, предстательной железы, эпидермальных, головного мозга, молочной железы, легких, яичек, почек, мочевого пузыря), одноклеточных организмов нечеловеческого происхождения, грибов, бактерий, растительных клеток, яиц паразитов, плазмодии и микоплазмы.
Если целевые молекулы являются органеллой, органелла может быть выбрана (без ограничения) из одного или более ядер, митохондрий, аппарата Гольджи, эндоплазматического ретикулума, лизосомы, фагосомы, внутриклеточных мембран, внеклеточных мембран, цитоскелета, ядерной мембраны, хроматина, ядерной матрицы и хлоропластов.
Если целевые молекулы является липидом, липид может быть выбран (без ограничения) из одного или более сигнальных липидов структурных липидов, фосфолипидов, гликолипидов и жирных кислот.
Если целевые молекулы являются последовательностью нуклеиновой кислоты, последовательность нуклеиновой кислоты может быть выбрана (без ограничения) из одной или более ДНК, кДНК, РНК, рРНК, мРНК, микроРНК и тРНК.
Если целевые молекулы являются олигосахаридом, олигосахарид может быть выбран (без ограничения) из одного или более олигосахаридов человеческого, животного, растительного, грибкового или бактериального происхождения.
Целевые молекулы могут быть любым антигеном или аналитом, который указывает на конкретное заболевание. Цель может быть выбрана, например, из С-реактивного белка (СРБ), конвертирующего фермента ангиотензина I (пептидилдипептидазы А) 1; адипонектина; расширенного рецептора конечного продукта гликозилирования; альфа-2-НS-гликопротеина; ангиогенина, рибонуклеазы, рибонуклеазы 5 семейства А; аполипопротеина ; аполипопротеина В (включая антиген Аg(х)); аполипопротеина Е; BCL-2-ассоциированного Х-белка; В-клеточной CLL/лимфомы 2; комплемента С3; хемокина (С-С мотив) лиганда 2; растворимого CD 14, растворимого CD 40; связанного с пентаксином Cdk5; катепсина В; дипептидилпептидазы IV; усиливающего рост эпидермального вещества; эндоглина; синтазы жирных кислот Fas; фибриногена; ферритина; гормона роста 1; аланинаминотрансферазы; усиливающего рост гепатоцита; гаптоглобина; белка 1В теплового шока 70 кДа белка; молекулы 1 межклеточной адгезии; инсулиноподобного вещества 1, усиливающего рост (соматомедина С); инсулиноподобного рецептора 1, усиливающего рост; инсулиноподобного связывающего белка 1, усиливающего рост; инсулиноподобного связывающего белка 2, усиливающего рост; инсулиноподобного связывающего белка 3, усиливающего рост; интерлейкина 18; альфа-рецептора интерлейкина-2; бета рецептора интерлейкина-2; интерлейкина 6 (бета-интерферона 2); рецептора интерлейкина-6; переносчика сигнала интерлейкина 6 (рецептора онкостатина М, gр130); интерлейкина 8; активина А; лептина (гомолога тучности, мышь); активатора плазминогена, ткань; проопиомеланокортина (адренокортикотропин/бета-липотропина/альфа-меланоцит-стимулирующего гормона/бета-меланоцит-стимулирующего гормона/бета-эндорфина); проинсулина; резистина; селектина Е (молекулы адгезии эндотелия 1); селектина Р (антигена CD62 белка гранулированной мембраны 140 кДа,); ингибитора серпиновой пептидазы, клада Е (нексина, ингибитора активатора плазминогена типа 1), элемент 1; сывороточной/глюкокортикоидной регулируемой киназы; глобулина, связывающего полового гормон; трансформирующего фактора роста, бета 1 (болезнь Камурати-Энгельмана); тканевого ингибитора металлопептидазы TIMP 2; элемента 1В надсемейства рецепторов фактора опухолевого некроза,; молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1); фактора роста эндотелия сосудов; Фактора II, фактора V, фактора VIII, фактора IX, фактора XI, фактора XII, продуктов разложения F/фибрина, комплекса тромбин-антитромбина III, фибриногена, плазминогена, протромбина и фактора фон Виллебранда и тому подобного. Маркеры, полезные для диабета, включают в себя, например, С-реактивный белок; глюкозу; инсулин; TRIG; GPT; HSPA1В; IGFBP2; LEP; ADIPOQ; CCL2; ENG; HP; IL2RA; SCp; SHBG; И TIMP2. В настоящее время предпочтительные целевые вещества включают в себя целевые вещества, выбранные из группы, состоящей из СРБ, инсулина и маркера одного или более из нейродегенерации, рака, инфаркта миокарда, диабета и общей травмы.
Целевые молекулы могут, например, содержать или состоять из альфа-синуклеина (α-синуклеина). Если целевое вещество является или содержит α-синуклеин, рецепторные агенты могут содержать или состоять из антител α-синуклеина.
Целевые молекулы могут быть объектом, связанным с контролем диабета. В одном варианте осуществления объект может быть выбран из глюкозы, инсулина, альфа-рецептора интерлейкина-2 (IL2-RA), С-реактивного белка (СРБ) и гликогемоглобина . Если целевым веществом является глюкоза, рецепторные агенты могут быть выбраны, например, из элемента молекулярного распознавания GDH-FAD-анализа (анализа глюкозодегидрогеназы-флавин-адениндинуклеотида) или белка, связывающего глюкозу/галактозу («GGBP») (Scholle, и др., Mol. Gen. Genet 208:247-253 (1987)). Если объектом является IL-2RA, рецепторные агенты могут содержать или состоять из моноклонального антитела, специфичного для IL-2RA. Если целевой молекулой является С-реактивный белок или содержащее его вещество, предпочтительно это С-реактивный белок человека. Если целевой молекулой является С-реактивный белок, рецепторные агенты могут содержать или состоять из анти-СРБ. Если целевой молекулой является инсулин или веществом, содержащим инсулин, рецепторные агенты могут состоять из инсулинового антитела.
Способы на основе гликоматрицы
Способы по изобретению также могут использоваться в приложениях, которые включают в себя гликоматрицы. Гликоматрица представляет собой матрицу, в которой каждая единица матрицы содержит конкретные углеводные агенты (которые отличаются от углеводных агентов в других единичных элементах матрицы). В контексте настоящего изобретения матрица содержит множество отдельно адресуемых электрохимических систем, рабочий электрод каждой из которых функционализирован рецепторными агентами, которые представляют собой углеводные агенты. Например, матрица углеводных агентов может составлять гликом или часть гликома организма, например, человека.
Таким образом, в варианте осуществления способа по изобретению вещество (которое исследуют) выбирается из белка лектина, гликоэнзима и углеводсвязывающего антитела, тогда как рецепторные агенты представляют собой углеводные агенты. Кроме того, в данном способе анализа рабочий электрод может образовывать часть гликоматрицы, содержащей множество рабочих электродов, каждый из которых функционализирован различными углеводными агентами. Таким образом, способ может включать в себя выполнение этапов (А)-(D) способа на каждом из рабочих электродов, содержащихся в гликоматрице.
Скрининг/обнаружение лекарственных препаратов
Другое применение способов изобретения относится к области скрининга и обнаружения лекарственных препаратов. В известных системах на основе матриц для скрининга лекарственного препарата каждая единица матрицы содержит доступные рецепторные агенты, привязка к которым потенциального лекарственного препарата будет прежде всего указывать на то, что потенциальный лекарственный препарат может представлять терапевтический интерес. Например, известны методы скрининга, основанные на таксол-тубулиновой модели. В данной модели активность взаимодействия известного противоракового лекарственного таксола с протуцином тубулина используется в качестве эталона, с которым сравнивают новые потенциальные лекарственные препараты.
В частности, в способе по изобретению вещество (исследуемое) может быть потенциальным лекарственным препаратом, а рецепторные агенты могут представлять собой агенты, которые способны связываться с известным эталонным лекарственным препаратом. Таким образом, анализа связывания потенциального лекарственного препарата с рецепторными агентами имел бы корреляцию с потенциальным лекарственным препаратом, который ведет себя аналогично известному эталонному лекарственному препарату (и, следовательно, заслуживает дальнейшего изучения). В отличие от этого, неспособность к связыванию может привести к отказу от потенциального лекарственного препарата.
Следует понимать, что в данном способе анализа рабочий электрод может формировать часть матрицы, содержащей множество рабочих электродов, каждый из которых функционализован указанными рецепторными агентами, причем матрица подходит для одновременного скрининга множества потенциальных лекарственных препаратов. Такая настройка матрицы обеспечивает высокую пропускную способность скрининга многих потенциальных лекарственных препаратов за один раз.
Анализа параметров окружающей среды
В еще одном дополнительном варианте осуществления способ представляет собой способ анализа изменения параметров окружающей среды в локальной среде электрода. Примерами таких параметров окружающей среды является температура локальной среды, интенсивность света в локальной среде (например, интенсивность видимого света или, альтернативно или дополнительно, интенсивность УФ-излучения) и количество влаги в локальной среде.
В таких способах взаимодействие света, температуры или окружающей/поверхностной воды влияет на измеренную плотность состояний или плотность электронов (полученную из интегрированной плотности состояний) на чувствительных элементах. Соответствующее изменение электрохимического отклика является измеримым и может быть легко откалибровано для последующего применения.
Устройство
Настоящее изобретение также предусматривает устройство для использования в способе анализа, в основном, способе анализа по настоящему изобретению. Данное устройство содержит электрохимический спектрометр, рабочий электрод, функционализованный чувствительными элементами, то есть электрохимический спектрометр, который специально приспособлен для осуществления способа по настоящему изобретению. Рабочий электрод является таким, как описано в данном документе.
Устройство дополнительно содержит:
(а) приемник, выполненный с возможностью приема от упомянутого электрохимического спектрометра входных данных, содержащих множество значений измерений комплексного импеданса Z* в диапазоне приложенных потенциалов; и
(b) процессор, выполненный с возможностью (i) преобразования упомянутого множества значений измерений Z* в множество значений измерений реального и/или мнимого компонента комплексной емкости С' и/или С'' на выбранной частоте ω, и (ii) интегрирования упомянутых значений измерений С', С'' или комбинации С' и С'' на выбранной частоте ω как функции приложенного напряжения для получения интегрированной величины измерения. Приемник и процессор могут быть частью компьютера. Функциональность приемника и процессора может быть достигнута путем программирования компьютера для приема входных данных способа согласно изобретению и для обработки этих данных для получения интегрированной величины измерения, как описано в данном документе.
Приемник может принимать входные данные либо непосредственно из спектрометра, либо косвенно, например, путем считывания данных из файла данных, созданного спектрометром.
Под «программированием» подразумевается, что компьютер снабжен компьютерочитаемым программным кодом, обеспечивающим команды для выполнения этапов приема входных данных, преобразования в реальные и/или мнимые части комплексной емкости C' и/или С'' и интегрирования для получения интегрированной величины измерения в автоматическом режиме, например без вмешательства пользователя. Компьютер может, например, включать в себя физический компьютер, снабженный соответствующей компьютерной программой. Данная программа может, например, предоставляться на носителе данных для выполнения компьютером или в сети компьютеров. Среда хранения данных может быть неотъемлемой частью самого компьютера, например, жестким диском или съемным носителем данных, таким как оптический диск или портативное запоминающее устройство, например, USB-устройство флэш-памяти.
Таким образом, для осуществления способа по настоящему изобретению может быть использовано устройство, посредством которого оператор выполняет необходимые ЭИС-измерения на этапе (А) способа согласно изобретению с использованием электрохимического спектрометра, и в котором последующие этапы затем выполняются автоматически для завершения способа анализа.
Компьютер может быть дополнительно запрограммирован для вывода данных, генерируемых из указанного интегрированной величины измерения. Этот вывод может выполняться на устройство отображения и/или в компьютерный файл и/или в виде потока данных на другое устройство. Эти данные могут содержать простые числовые данные, соответствующие самой интегрированной величине измерения. В качестве альтернативы данные могут содержать указание о наличии, отсутствии или концентрации измеряемого вещества или качественные или количественные показатели обнаруженного параметра окружающей среды в исследуемой системе. Как будет очевидно специалисту в данной области техники, компьютер может быть запрограммирован для предоставления таких данных путем его дополнительного программирования с калибровочными (эталонными) значениями, относящимися к интегрированной величине измерения.
Кроме того, изобретение предусматривает носитель данных, хранящий считываемый компьютером код. При реализации, данный код способен давать команду приемнику и процессору, описанным в данном документе (то есть, в качестве компьютера, как описано выше) выполнять этапы, связанные с приемником и процессором в устройстве по настоящему изобретению.
Пример 1
Рабочий электрод готовили следующим образом. Смешанные самособирающиеся монослои (ССМ) были сформированы на золотой подложке электрода путем выдерживания в растворе пентадекантиола и 11-ферроценил-ундеканоата. Рецептивные поверхности были получены путем их погружения в анти-СРБ.
Аликвоты С-реактивного белка (СРБ) добавляли на границу раздела с концентрациями от 0 нмоль/л до 8,0 нмоль/л в фосфатно-солевом растворе (в частности, измерения проводились при концентрациях 0, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 и 8,0 нмоль/л). Электрохимические измерения проводились с помощью потенциостата с использованием трехэлектродной конфигурации с в качестве эталона, платины в качестве счетчика и вышеописанного рабочего электрода. Все эксперименты проводились за три раза и измеренные значения, представленные на фигурах, представляют собой соответствующим образом усредненные средние значения.
Измерения электрохимической импедансной спектроскопии проводились в диапазоне потенциалов от +0,2В до +0,8В в отношении с шагом потенциала 15 мВ и постоянной частотой 20 МГц.
Плотности состояний на фиг. 1 и 2 были получены таким образом. Формы на фиг. 1 (б) были построены непосредственно на основе реальной части комплексной емкости на частоте 20 МГц. В частности, форма плотности состояний отражает форму квантовой емкости, т.е. е2 плотности состояний. Линии представляют собой экспериментальные данные (представленные точками) для гауссианы, включая эффекты термического уширения. Таким образом, плотность электронов N (с термическим уширением) представлена интегралом данной гауссианы в виде
где:
gr(μe) - функция плотности состояний (гауссиана как функция потенциала показана на фиг 1b),
Еr - окислительно-восстановительный потенциал редокс-веществ, связанных с электродом,
kB - постоянная Больцмана,
T - абсолютная температура и
μе - химический потенциал электронов электрода, связанный с потенциалом зависимостью μе=-cV.
Затем учитывали N как функцию концентрации СРБ, как показано на фиг 1(a). В частности, плотность электронов рассчитывали путем интегрирования кривых на фиг. 1(б), нормализированных по объему молекулярного слоя (для молекулярного слоя 11-ферроценил-ундекантиола использовали длину волны 3,5 нм).
Фиг. 2 была построена на основе выражения мнимой емкости комплексной емкости на частоте 20 мГц; она учитывает проводимость редокс-пленки (см. фиг. 2(а)). Интеграл проводимости также определяет плотность электронов. Данная плотность электронов также обеспечивает средство измерения событий связывания на молекулярной пленке (см. аналитическую кривую, показанную на фиг. 2(b)).
Пример 2
Изобретатели продемонстрировали, что, используя методику емкостной спектроскопии, можно экспериментально получить доступ к молекулярным квантованным состояниям и их заполнению (квантовая емкость) и использовать данный сигнал в качестве преобразователя для приложений биосенсора; это может быть сделано, поскольку измеренная емкость очень чувствительна к любым изменениям (электростатическим или химическим) окружающей среды. Кроме того, изобретатели продемонстрировали, что как квантовая емкость системы, так и квантованное сопротивление, связывающие квантовые молекулярные доступные состояния с электродом/зондом, могут использоваться в качестве сигналов преобразователя. Изобретатели также поняли, что в соответствии с функциональной теорией плотности (методология квантовой механики) функция плотности электронов тесно связана с емкостной спектроскопией следующим образом
где
Из этого следует, что любое миниатюрное устройство, связанное с электродом, содержащее ограниченные электронные состояния или нанодиапазонные размеры, потенциально может использоваться в сенсорном формате в том случае, если квантовомеханические состояния, содержащиеся в , изменяются при каком-либо внешнем событии (например, связывании белка). Изобретатели в данном документе показывают, что в случае установки листа графена над зондом рабочего электрода система может быть очень чувствительной к таким изменениям, когда связанный с ним белок служит в качестве рецептора аналита (целевого белка), как показано на фиг. 3. В такой системе энергия квантовомеханических состояний, емкость и сопротивление (связанные с соединением между электронными состояниями графена и состояниями золота/зонда электрода) могут быть использованы в качестве сигналов преобразователя. Это показано на фиг. 4.
Устройства были изготовлены путем осаждения оксида графена на золотом электроде (механически и электрохимически полированном) через промежуточный самособирающийся монослой (изоляционный слой на фиг. 3, изготовленный из цистеина) путем погружения дисперсии графена в воду с периодом выдерживания в течение 8 часов. Рецепторы присоединяли после того, как СВМА, цвиттер-ионный мономер, был наложен при помощи электростатической сборки (на отрицательно заряженном конце графенового оксида) на электрод для создания поверхности с низким загрязнением. Перед наложением рецептивного вещества (анти-α-синуклеина) поверхностно-модифицированные электроды промывали H2O и сушили в потоке газообразного азота. Затем концевые карбоксильные группы активировали 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидом (EDC) (0,4 М) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) (0,1 М) в деионизированной воде в течение 40 мин и затем подвергали взаимодействию 1 мкМ соответствующей рецепторной молекулы в фосфатно-солевом растворе PBS в течение 1 часа при комнатной температуре. Поверхности раздела погружали в 1 М этаноламин (pH около 8,5) для дезактивации любых непрореагировавших активированных карбоксильных групп и промывали фосфатно-солевым раствором перед измерениями (схематически показано на фиг. 3).
Отклик (R), полученный для каждого параметра (по фиг. 4), т.е. квантовой емкости , квантовой проводимости и поверхностной энергии (Е[ρ]) (см. также выражение (1)), оценивались в диапазоне целевой концентрации (α-синуклеина). Для нормализации сигнала преобразователя для каждого из этих параметров использовали относительный отклик. Относительный отклик (RR), для различных концентраций целевого вещества на резонансной частоте, т.е. где k-G/Cq максимизируется, вычисляли по следующей формуле
где
является величиной параметра после экспозиции функционализированного рецепторами электрода соответствующей целевой концентрацией на той же частоте k.
Собирая RR в диапазоне целевых концентраций можно построить аналитические кривые для каждого параметра, как показано на фиг 4.
Claims (15)
1. Способ анализа для анализа химического вещества, включающий: (A) получение посредством электрохимической импедансной спектроскопии, проведенной в диапазоне приложенных потенциалов, множества значений измерений комплексного импеданса Z* системы, которая имеет рабочий электрод, который находится в контакте с несущей средой, которая может содержать указанное вещество, причем рабочий электрод содержит рецепторные агенты, способные связываться с указанным веществом, где рабочий электрод содержит подложку электрода, функционализированную чувствительными элементами, электрохимический отклик которых на приложенные потенциалы является чувствительным к связыванию указанного вещества с указанными рецепторными агентами, и чувствительные элементы имеют размер от 0,5 до 10 нм; (B) преобразование упомянутого множества значений измерений Z* в множество значений измерений реальной составляющей комплексной емкости C’ на выбранной частоте и/или мнимой составляющей комплексной емкости C" на выбранной частоте ; (C) интегрирование значений измерений (a) C’, (b) C" или (c) любой комбинации C’ и C" на выбранной частоте как функции приложенного напряжения для получения интегрированной величины измерения и (D) определение того, присутствует ли химическое вещество в несущей среде исходя из упомянутой интегрированной величины измерения.
2. Способ анализа по п.1, в котором на этапе (А) упомянутое получение посредством электрохимической импедансной спектроскопии, проведенной в диапазоне приложенных потенциалов, множества значений измерений комплексного импеданса включает в себя получение по меньшей мере пяти значений измерений комплексного импеданса при различных приложенных потенциалах.
3. Способ анализа по п.1 или 2, в котором упомянутое определение на этапе (D) выполняют путем сравнения упомянутой интегрированной величины измерения с одним или более эталонными значениями, полученными путем выполнения этапов (A), (B) и (C) в условиях, когда известна локальная среда электрода.
4. Способ анализа по п.1, в котором указанное вещество представляет собой целевую молекулу, с которой указанные рецепторные агенты способны специфически связываться, и при этом указанный способ представляет собой способ определения концентрации указанных целевых молекул в указанной несущей среде.
5. Способ анализа по п.4, в котором указанные целевые молекулы выбраны из группы, состоящей из белка СРБ, инсулина и маркера одного или более из нейродегенерации, рака, инфаркта миокарда, диабета и общей травмы.
6. Способ анализа по п.1, в котором указанное вещество выбрано из белка лектина, гликоэнзима и углеводсвязывающего антитела, и в котором указанные рецепторные агенты представляют собой углеводные агенты.
7. Способ анализа по п.1, в котором рабочий электрод образует часть гликоматрицы, содержащей множество рабочих электродов, каждый из которых функционализирован различными углеводными агентами.
8. Способ анализа по п.1, в котором указанное вещество является потенциальным лекарственным препаратом, а указанные рецепторные агенты представляют собой агенты, которые способны связываться с эталонным лекарственным препаратом.
9. Способ анализа по п.8, в котором упомянутый рабочий электрод образует часть матрицы, содержащей множество рабочих электродов, каждый из которых функционализован указанными рецепторными агентами, благодаря чему указанная матрица подходит для использования при одновременном скрининге множества потенциальных лекарственных препаратов.
10. Способ анализа по любому из предшествующих пунктов, в котором упомянутые чувствительные элементы содержат одно или более из редокс-активных веществ, молекулярной пленки, наночастиц, графена, углеродных нанотрубок или квантовых точек.
11. Способ анализа по любому из предшествующих пунктов, в котором упомянутый рабочий электрод не функционализирован редокс-активными веществами.
12. Способ анализа по любому из пп.1-11, в котором указанные рецепторные агенты, способные связываться с указанным веществом, содержат антитело или фрагмент антитела.
13. Способ анализа по любому из предшествующих пунктов, в котором упомянутые чувствительные элементы содержат графен.
14. Устройство для применения в способе анализа для анализа химического вещества, которое содержит: - электрохимический спектрометр, который содержит рабочий электрод, противоэлектрод и потенциостат, причем указанный рабочий электрод содержит рецепторные агенты, способные связываться с указанным веществом, при этом указанный рабочий электрод содержит подложку электрода, функционализированную чувствительными элементами, электрохимический отклик которых на приложенные потенциалы чувствителен к связыванию указанного вещества с указанными рецепторными агентами, а чувствительные элементы имеют размер от 0,5 до 10 нм; - приемник, выполненный с возможностью приема от упомянутого электрохимического спектрометра входных данных, содержащих множество значений измерений комплексного импеданса Z* в диапазоне приложенных потенциалов; и - процессор, выполненный с возможностью (i) преобразования упомянутого множества значений измерений Z* в множество значений измерений реальной составляющей комплексной емкости C’ на выбранной частоте и/или мнимой составляющей комплексной емкости C" на выбранной частоте и (ii) интегрирования упомянутых значений измерений (a) C', (b) C" или (c) любой комбинации C’ и C" на выбранной частоте как функции приложенного напряжения для получения интегрированной величины измерения; и - блок вывода, выполненный с возможностью вывода данных, генерируемых из упомянутой интегрированной величины измерения, причем указанные выводимые данные содержат указание о наличии, отсутствии или концентрации анализируемого вещества.
15. Способ анализа по любому из пп.1-13 или устройство по п.14, в котором упомянутый способ анализа представляет собой способ анализа на основе квантовой емкости.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1501232.1A GB201501232D0 (en) | 2015-01-26 | 2015-01-26 | Quantum capacitance sensing |
GB1501232.1 | 2015-01-26 | ||
PCT/GB2016/050162 WO2016120606A1 (en) | 2015-01-26 | 2016-01-26 | Quantum capacitance sensing |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017123574A RU2017123574A (ru) | 2019-02-28 |
RU2017123574A3 RU2017123574A3 (ru) | 2019-07-25 |
RU2701751C2 true RU2701751C2 (ru) | 2019-10-01 |
Family
ID=52673910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017123574A RU2701751C2 (ru) | 2015-01-26 | 2016-01-26 | Анализ на основе квантовой емкости |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10309918B2 (ru) |
EP (1) | EP3250911B1 (ru) |
JP (1) | JP6543346B2 (ru) |
KR (1) | KR20180008375A (ru) |
CN (1) | CN107438763B (ru) |
AU (1) | AU2016211061B2 (ru) |
BR (1) | BR112017014761B1 (ru) |
CA (1) | CA2973003C (ru) |
DK (1) | DK3250911T3 (ru) |
ES (1) | ES2731470T3 (ru) |
GB (1) | GB201501232D0 (ru) |
IL (1) | IL253289B (ru) |
MX (1) | MX2017008867A (ru) |
RU (1) | RU2701751C2 (ru) |
SG (1) | SG11201705558TA (ru) |
TR (1) | TR201907802T4 (ru) |
WO (1) | WO2016120606A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102094241B1 (ko) * | 2018-04-17 | 2020-03-27 | 고려대학교산학협력단 | 혈액 샘플 내 피브리노겐 농도 측정 방법 및 이를 위한 나노입자 |
US20200249190A1 (en) * | 2019-01-31 | 2020-08-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Portable impedance based chemical sensor |
KR102294284B1 (ko) * | 2019-08-16 | 2021-08-26 | 연세대학교 산학협력단 | 멀티 입력 기반의 저항 변화 메모리 소자 |
US11437570B2 (en) | 2019-08-16 | 2022-09-06 | Yonsei University, University—Industry Foundation (UIF) | Resistive switching memory device based on multi-inputs |
AU2021208649A1 (en) * | 2020-01-17 | 2022-08-11 | Graphene-Dx, Inc. | Point-of-collection graphene-based toxicology sensor |
US20230081940A1 (en) | 2020-01-29 | 2023-03-16 | Oxford University Innovation Limited | Analyte detection with redox active polymer-coated electrode |
JP7479627B2 (ja) | 2020-05-29 | 2024-05-09 | 国立大学法人広島大学 | インスリンの検出方法および検出キット |
CN112816790B (zh) * | 2021-02-02 | 2021-11-19 | 北京大学 | 一种量子电容测量系统及其测量方法 |
GB202115704D0 (en) | 2021-11-02 | 2021-12-15 | Univ Oxford Innovation Ltd | Redox capacitance sensing of particles under flow |
WO2023092210A1 (pt) * | 2021-11-26 | 2023-06-01 | Universidade Estadual Paulista Julio De Mesquita Filho | Método e dispositivo de amplificação de sinal transdutor para ensaios capacitivos |
WO2023137534A1 (pt) * | 2022-01-13 | 2023-07-27 | Universidade Estadual Paulista Julio De Mesquita Filho | Transdutor modificado, mecanismo de transdução e método de detecção e/ou quantificação de espécies de interesse analítico com transdutor modificado |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003062786A2 (en) * | 2001-08-20 | 2003-07-31 | Regenesis Bioremediation Products | Biosensor for small molecule analytes |
US20030211637A1 (en) * | 2002-05-08 | 2003-11-13 | Joseph Schoeniger | Single particle electrochemical sensors and methods of utilization |
US20080009002A1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-01-10 | The Regents Of The University Of California | Analyte Identification Using Electronic Devices |
US20130319880A1 (en) * | 2012-06-04 | 2013-12-05 | Ching-Chou Wu | Impedimetric Biosensor System With Improved Sensing Efficiency |
US20140342442A1 (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Bioo Scientific Corporation | Touchscreen device and methods for use in detection of microrna |
US20150219579A1 (en) * | 2012-07-13 | 2015-08-06 | Isis Innovation Limited | Method for detecting autoantibodies |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101213461B (zh) * | 2005-06-03 | 2013-01-02 | 辛纳普蒂克斯公司 | 使用sigma-delta测量技术检测电容的方法和系统 |
CN102753965B (zh) | 2009-12-09 | 2016-01-13 | Iti苏格兰有限公司 | 检测分析物 |
WO2012009322A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Methods and device for tuning multiplexed markers for disease assay |
US9513244B2 (en) | 2011-04-14 | 2016-12-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Ultra-compact, passive, varactor-based wireless sensor using quantum capacitance effect in graphene |
CN102382758B (zh) * | 2011-10-14 | 2014-12-17 | 杭州捷诺飞生物科技有限公司 | 基于细胞打印和多参数传感阵列集成技术的三维细胞芯片 |
US20130102031A1 (en) * | 2011-10-25 | 2013-04-25 | Anaptysbio, Inc. | Use of somatic hypermutation to create insertion and deletion mutations in vitro |
US9423234B2 (en) * | 2012-11-05 | 2016-08-23 | The Regents Of The University Of California | Mechanical phenotyping of single cells: high throughput quantitative detection and sorting |
GB201314402D0 (en) | 2013-08-12 | 2013-09-25 | Isis Innovation | Capacitance Spectroscopic Method and Electrode |
CN103913493B (zh) * | 2014-04-24 | 2015-07-08 | 青岛大学 | Keggin型杂多酸功能化石墨烯负载铜纳米粒子修饰电极及应用 |
-
2015
- 2015-01-26 GB GBGB1501232.1A patent/GB201501232D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-01-26 CN CN201680005803.3A patent/CN107438763B/zh active Active
- 2016-01-26 JP JP2017536885A patent/JP6543346B2/ja active Active
- 2016-01-26 TR TR2019/07802T patent/TR201907802T4/tr unknown
- 2016-01-26 AU AU2016211061A patent/AU2016211061B2/en active Active
- 2016-01-26 MX MX2017008867A patent/MX2017008867A/es active IP Right Grant
- 2016-01-26 DK DK16701879.5T patent/DK3250911T3/da active
- 2016-01-26 CA CA2973003A patent/CA2973003C/en active Active
- 2016-01-26 ES ES16701879T patent/ES2731470T3/es active Active
- 2016-01-26 RU RU2017123574A patent/RU2701751C2/ru active
- 2016-01-26 WO PCT/GB2016/050162 patent/WO2016120606A1/en active Application Filing
- 2016-01-26 KR KR1020177018888A patent/KR20180008375A/ko unknown
- 2016-01-26 BR BR112017014761-0A patent/BR112017014761B1/pt active IP Right Grant
- 2016-01-26 SG SG11201705558TA patent/SG11201705558TA/en unknown
- 2016-01-26 EP EP16701879.5A patent/EP3250911B1/en active Active
-
2017
- 2017-07-03 IL IL253289A patent/IL253289B/en active IP Right Grant
- 2017-07-06 US US15/643,208 patent/US10309918B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003062786A2 (en) * | 2001-08-20 | 2003-07-31 | Regenesis Bioremediation Products | Biosensor for small molecule analytes |
US20030211637A1 (en) * | 2002-05-08 | 2003-11-13 | Joseph Schoeniger | Single particle electrochemical sensors and methods of utilization |
US20080009002A1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-01-10 | The Regents Of The University Of California | Analyte Identification Using Electronic Devices |
US20130319880A1 (en) * | 2012-06-04 | 2013-12-05 | Ching-Chou Wu | Impedimetric Biosensor System With Improved Sensing Efficiency |
US20150219579A1 (en) * | 2012-07-13 | 2015-08-06 | Isis Innovation Limited | Method for detecting autoantibodies |
US20140342442A1 (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Bioo Scientific Corporation | Touchscreen device and methods for use in detection of microrna |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2017123574A3 (ru) | 2019-07-25 |
WO2016120606A1 (en) | 2016-08-04 |
JP2018504597A (ja) | 2018-02-15 |
DK3250911T3 (da) | 2019-07-29 |
ES2731470T3 (es) | 2019-11-15 |
IL253289A0 (en) | 2017-09-28 |
BR112017014761B1 (pt) | 2021-06-08 |
EP3250911B1 (en) | 2019-05-22 |
GB201501232D0 (en) | 2015-03-11 |
RU2017123574A (ru) | 2019-02-28 |
CN107438763A (zh) | 2017-12-05 |
CN107438763B (zh) | 2020-03-03 |
IL253289B (en) | 2020-10-29 |
BR112017014761A2 (pt) | 2018-01-16 |
TR201907802T4 (tr) | 2019-06-21 |
JP6543346B2 (ja) | 2019-07-10 |
MX2017008867A (es) | 2018-03-28 |
EP3250911A1 (en) | 2017-12-06 |
AU2016211061A1 (en) | 2017-07-27 |
AU2016211061B2 (en) | 2020-01-23 |
SG11201705558TA (en) | 2017-08-30 |
CA2973003C (en) | 2021-07-06 |
US10309918B2 (en) | 2019-06-04 |
US20170370867A1 (en) | 2017-12-28 |
KR20180008375A (ko) | 2018-01-24 |
CA2973003A1 (en) | 2016-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2701751C2 (ru) | Анализ на основе квантовой емкости | |
US10830727B2 (en) | Electrode and use thereof | |
US20210132050A1 (en) | Peptide-comprising electrode | |
Xu et al. | Graphene oxide interfaces in serum based autoantibody quantification | |
JP6426081B2 (ja) | 電気化学的検出法 | |
US10352891B2 (en) | Electrode and use thereof | |
US10564154B2 (en) | Capacitance spectroscopic method and electrode | |
US20230081940A1 (en) | Analyte detection with redox active polymer-coated electrode |