KR20180008375A - 퀀텀 정전용량 감지방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 감지 소자로 기능화된 전극 기판을 포함하는 전극을 이용하여 수행되는 감지 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 다수의 적용 전압에서 전기화학적 임피던스 분광법을 수행한 후 전압에 대한 함수로서 측정 데이터를 통합하는 것을 포함한다. 또한, 상기 감지 방법을 수행하기 위한 장치가 제공된다. 상기 방법 및 장치는 광범위한 애플리케이션의 감지에 적합하고, 이는 진단 바이오마커, 약물 스크리닝, 글리코어레이 시스템의 개발 및 빛 강도, 온도 및 습도와 같은 환경 파라미터의 감지를 포함한다.
Description
본 발명은 기능화된 전극의 퀀텀 정전용량을 프로빙하는 것에 의한 전기화학적 감지를 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.
전기화학적 기술은, 예를 들면 독성 가스를 감지하고 습도와 같은 환경 파라미터 내의 변화를 모니터링하기 위하여, 생리적 시료 내 진단 목적물의 분자의 검출 및 정량화용 감지 장치에 광범위하게 사용되어 왔다.
전기화학적 임피던스 분광법(EIS)은 적합하게 변형된 전극 표면의 로컬 환경 내의 변화와 관련된 정전용량 또는 전하-이동 저항 내의 변화를 모니터링하는 기술이다. 그러한 변화는 상기 전극 표면뿐만 아니라 온도와 같은 환경 파라미터 내의 변화에 물질 (예를 들면, 바이오마커와 같은 표적 종)의 결함을 포함할 수 있다. EIS는 애플리케이션을 시각적으로, 예를 들면 비-표지 방법론으로 그것의 구성적 용이성, 민감성, 선택성도 및 쉽게 적용가능성을 감지하는데 있어서 매력적인 기술이다.
최근, 본 발명자들은 전기화학적 임피던스 방법이 전극 표면에 한정된 분자 필름 내로 전하 변동의 범위를 해결하기 위하여 적용될 수 있음을 발견하였다. 이는 전기 쌍극자 변동 및 필드 유도 이온 이동과 관련된 변화를 포함하고 그들의 특정 타임스케일 및 표면 전위 상관성에 따라 전기활성 단층 정전용량 분광법으로 해결될 수 있다. 이러한 분자 필름이 에너지적으로 접근가능한 (산화환원 활성) 오비탈 상태를 갖는 분자를 함유하는 경우, 기저의 금속 전극을 초래하는 전자 이동은 상기 인터페이스에서 새롭고, 민감한 전위 의존적, 전하 프로세스를 발생시킨다. 이러한 패러데이 정전용량 (산화환용 정전용량, Cr으로도 알려짐)은 정전 상태는 아니지만 (고속의 이질 전자 이동과 관련된 고품질의 분자 필름에 대하여) 헬름홀츠 기여 보다 수 백배 클 수 있다. 상기 Cr는 목적의 특정 표적 (항체의 항원 파트너)을 추가적으로 리크루팅할 수 있는 필름으로 통합될 수 있음을 나타낸다. 상기 산화환원 정전용량 변화는 높은 민감성, 안정성 및 편의성을 갖는 신규한 비 표지 바이오센싱 포맷을 확립하는데 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 예를 들면 PCT/GB2014/051938 및 문헌 [Biosensors 및 Bioelectronics 50 (2013) 437-440]를 참고할 수 있다.
비록 이러한 EIS 기술이 높은 민감성, 안정성 및 편이성을 갖는 감지 방법을 가능하게 하더라도, 하기의 사항을 주목할 수 있다:
(i)
사실상 산화환원 정전용량, Cr은 그들의 최적의 전기화학적 "반파 전위"에서 한정된 산화환원기의 전기화학적 활성으로 (정전용량을 통해) 보고된다.
(ii) 정보가 임의의 다른 전위에서 모아지지 않는다.
(iii) 필름의 전기화학적 활성이 불안한 경우, Cr의 측정값은 변화할 것이다. 특이적 결합/인식 이벤트 (예를 들면, 주변 반응/분해, 용매의 변화 또는 전해질 침투) 이외의 현상으로 인한 불안함은 연구 하에 결합/인식 이벤트와 구별될 필요는 없다.
따라서, 선택적인 요구가 존재하나, EIS 원리를 바탕으로 하는 감지방법에 관한 것이다. 특히 매력적인 것은 감지 방법이 단순한 실험 설계 (예를 들면, 프로브로서 단일의 작업 전극)을 이용한다는 것이고, 이는 다른 파라미터의 범위를 감지하는데 광범위하게 적용가능하며, 상기 기술된 공지된 방법의 하나 또는 그 이상의 단점으로부터 고생하지 않으며, 및/또는 감지될 화학 물질 또는 그 밖의 파라미터에 높은 민감성 및/또는 선택성을 가진다는 것이다.
본 발명자들은 적절히 기능화된 전극 표면의 로컬 환경 내의 변화를 감지하기 위한 신규한 방법을 확인하였다. 상기 신규한 방법은 단지 단일의 작업 전극 (예를 들면, 단일의 프로브) 만을 포함하는, 특히 단순하고 편리한 전기화학적 시스템을 이용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 작업 전극은 산화환원기로 기능화될 것이 요구되지 않으며, 이러한 산화환원기는 안정적인 것으로 간주될 필요도 없다.
본 발명자들에 의해 개발된 상기 신규한 기술은 광범위한 애플리케이션의 감지에 쉽게 적용가능한 것으로, 예를 들면 운송 매체 내의 표적 종에 대한 특이적 검출 (예를 들면, 생리학적 시료 내의 진단 바이오마커의 검출), 약물 스크리닝 과정, 글리코어레이 시스템에서의 사용 및 환경 파라미터, 예를 들면 작업 전극 부근의 주변 습도, 빛 세기 및 온도의 감지를 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명자들에 의해 개발된 상기 기술은 기저 전극에 전자적으로 결합된 감지 소자로 기능화된 작업 전극을 사용 가능하도록 한다. 상기 감지 소자와 전극 사이의 전자의 분배는 로컬 환경 변화처럼 민감하게 변하는 관련 전기용량의 (및 전하 동력) 핑거프린트를 가진다.
본 발명의 방법에 있어서, 전기화학적 임피던스 측정은 (통상적인 EIS 방법에 적용되는 단일의 기저 전위 보다는) 다른 적용된 전위에 걸쳐 얻어진다. 다른 전위에서 얻어진 다수의 측정으로부터, 고정 주파수 (ω)에서 전압에 대한 함수로서, 복합 정전용량의 실수부 및/또는 허수부, C' 및/또는 C"의 측정값이 얻어진다. 전압에 따라 측정된 C' 및 C" 값의 통합은 밀접하게 반영하는 통합된 측정값을 제공함으로써, 작업 전극의 로컬 활경의 성질을 감지한다.
구체적으로, 본 발명은 하기를 제공한다:
[1]
감지 방법으로, 상기 방법은:
(A) 적용된 전위의 범위에 걸쳐 수행된 전기화학적 임피던스 분광법에 의해, 상기 적용된 전위에 대한 전기화학적 반응이 상기 전극의 로컬 환경 내의 변화에 민감한 감지 소자로 기능화된 전극 기판을 포함하는 작업 전극을 갖는 시스템에 대한 다수의 복합 인피던스, Z*의 측정을 얻는 단계 (상기 감지 소자는 0.5 내지 10 nm의 치수를 가진다);
(B) 상기 다수의 Z*의 측정을 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 실수부, C' 및/또는 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 허수부, C"의 다수의 측정으로 변환하는 단계;
(C) 통합된 측정값을 얻기 위하여 적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 (a) C', (b) C", 또는 (c) C' 및 C"의 임의의 조합의 측정을 통합하는 단계; 및
(D) 상기 통합된 측정값으로부터 상기 전극의 로컬 환경을 평가하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 감지 방법은 기능화된 전극의 퀀텀 정전용량을 프로빙함으로써 전기화학적 감지에 적합하다. 따라서, 그것은 "퀀텀 정전용량 감지 방법"으로도 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 감지 방법을 위해 상기 정의된 단계 (A), (B), (C) 및 (D)를 포함하는 퀀텀 정전용량 감지 방법을 제공한다.
[2] 감지 방법에서 사용하기 위한 장치로, 상기 장치는:
- 작업 전극, 상대 전극 및 전위기를 포함하고, 상기 작업 전극은 적용된 전위에 대한 전기화학적 반응이 전극의 로컬 환경에서의 변화에 민감한 감지 소자로 기능화된 전극 기판을 포함하고, 상기 감지 소자는 0.5 내지 10 nm의 치수를 가지는, 전기화학적 분광계;
- 상기 전기화학적 분광계로부터, 적용된 전위의 범위에 걸쳐 다수의 복합 임피던스, Z*에 대한 측정을 포함하는 입력 데이터를 수신하기 위해 구성된 수신기; 및
- (i) 상기 다수의 Z*의 측정을 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 실수부, C' 및/또는 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 허수부, C"의 다수의 측정으로 변환하고, (ii) 통합된 측정값을 얻기 위하여 적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 (a) C', (b) C", 또는 (c) C' 및 C"의 임의의 조합의 측정을 통합하기 위해 구성된 프로세서를 포함한다. 상기 감지 방법은 퀀텀 정전용량 감지 방법일 수 있고, 예를 들면 상기 장치는 퀀텀 정전용량 감지 방법에서 사용하기 위한 것일 수 있다.
[3]
컴퓨터 또는 상기 컴퓨터의 네트워크에 의해 실행하기 위한 컴퓨터 판독 코드를 저장하는 저장매체로, 실행시 상기 코드는 상기 컴퓨터 또는 컴퓨터의 네트워크가:
- 전기화학적 분광계로부터, 적용된 전위의 범위에 걸쳐 다수의 복합 임피던스, Z*를 포함하는 입력 데이터를 얻는 단계;
- 상기 다수의 Z*의 측정을 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 실수부, C' 및/또는 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 허수부, C"의 다수의 측정으로 변환하는 단계; 및
- 통합된 측정값을 얻기 위하여 적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 (a) C', (b) C", 또는 (c) C' 및 C"의 임의의 조합의 측정을 통합하는 단계를 실행하도록 한다.
더욱 바람직한 특징 및 구현예는 첨부된 상세한 설명 및 특허청구범위에 기술된다.
도 1은 실시예에 기술된 바와 같이 얻어진 전자 밀도 및 그것의 관련 DOS 변화로 구성된 분석 곡선을 나타낸다. 박스 (b)는 변화 CRP 농도에서 전기활성 분자 층 내의 항-CRP와 CRP 사이의 상호작용으로 인한 (CS 측정으로 얻어진) Cq=e2 g(E) 변화를 나타낸다 (증가하는 CRP 농도의 경향을 도면에 나타내었다). 절대 에너지는 상단 x-축에 나타내었다. 상기 라인은 가우시안 예측 모형으로 실험 데이터 (점선으로 표시함)의 조정을 나타낸다. 박스 (a)는 CRP 농도의 자연 알고리즘과 시스템의 전자 밀도 사이의 선형 관계 (분석 곡선)을 나타낸다.
도 2는 실시예에 기술된 바와 같이 얻어진, 전도도 변화 및 관련 분석 곡선을 나타낸다. 박스 (a)는 다양한 CRP 농도에서 전자 밀도의 변화에 따른 전도성의 측정을 나타낸다 (증가하는 CRP 농도 경향을 도면에 나타내었다). 박스 (b)는 항-CRP 및 CRP 사이의 상호작용으로 인한 층의 전자 전도도의 변화로부터 얻어진 분석 곡선을 나타낸다.
도 3은 기저 전극에 전자적으로 결합된 감지 소자로 기능화된 작업 전극(금)의 도식을 나타낸다. 본 실시예에서, 그리핀 시트는 상기 전극 상에 증착되고 표적 분석물질에 대한 수용체 역할을 하는 단백질은 상기 그래핀에 결합된다. 정전용량 분광법으로 실험적으로 측정된 상의 밀도 (퀀틱 상태)는 변환기 신호로 사용된다.
도 2는 pM의 단위에서 (x 축) 표적 분석물질, 알파-시누클레인 (α-sync)의 다른 농도에 대한 백분율 (y 축)으로 표현된 상대 반응 (RR)의 그래프를 나타낸다. 상기 그래프는 상기 금 기판 상의 절연 층에 배치된 전도성 그래핀 층에서 비교 분석 반응을 나타낸다. 상기 그래핀 층은 α-sync 검출을 위해 항-α-sync으로 적절히 변형된다. 그것은 퀀텀 정전용량 및 퀀텀 전도도가 표면의 에너지에 비해 더 민감함을 입증한다 (실시예 2에서 공식 2에 나타냄). 상기 민감도는 분석의 기울기로 (S) 입증된다. 정전용량 및 저항 파라미터에 대한 최적의 분석 주파수는 각각 118 및 22 Hz이다. 표전 편차는 모두 r2 〉 0.99를 갖는 주어진 농도에 대해 3개의 측정을 통해 계산된다.
도 2는 실시예에 기술된 바와 같이 얻어진, 전도도 변화 및 관련 분석 곡선을 나타낸다. 박스 (a)는 다양한 CRP 농도에서 전자 밀도의 변화에 따른 전도성의 측정을 나타낸다 (증가하는 CRP 농도 경향을 도면에 나타내었다). 박스 (b)는 항-CRP 및 CRP 사이의 상호작용으로 인한 층의 전자 전도도의 변화로부터 얻어진 분석 곡선을 나타낸다.
도 3은 기저 전극에 전자적으로 결합된 감지 소자로 기능화된 작업 전극(금)의 도식을 나타낸다. 본 실시예에서, 그리핀 시트는 상기 전극 상에 증착되고 표적 분석물질에 대한 수용체 역할을 하는 단백질은 상기 그래핀에 결합된다. 정전용량 분광법으로 실험적으로 측정된 상의 밀도 (퀀틱 상태)는 변환기 신호로 사용된다.
도 2는 pM의 단위에서 (x 축) 표적 분석물질, 알파-시누클레인 (α-sync)의 다른 농도에 대한 백분율 (y 축)으로 표현된 상대 반응 (RR)의 그래프를 나타낸다. 상기 그래프는 상기 금 기판 상의 절연 층에 배치된 전도성 그래핀 층에서 비교 분석 반응을 나타낸다. 상기 그래핀 층은 α-sync 검출을 위해 항-α-sync으로 적절히 변형된다. 그것은 퀀텀 정전용량 및 퀀텀 전도도가 표면의 에너지에 비해 더 민감함을 입증한다 (실시예 2에서 공식 2에 나타냄). 상기 민감도는 분석의 기울기로 (S) 입증된다. 정전용량 및 저항 파라미터에 대한 최적의 분석 주파수는 각각 118 및 22 Hz이다. 표전 편차는 모두 r2 〉 0.99를 갖는 주어진 농도에 대해 3개의 측정을 통해 계산된다.
이하, 본 발명의 임의적이고 바람직한 특징들이 기재된다. 본원에 기술된 임의의 특징들은 별다른 언급이 없는 한 본원에 기술된 임의의 다른 특징들과 결합될 수도 있다.
감지 방법
전기화학적 임피던스 분광법 (EIS)은 당업자에게 공지된 기술이다. 일반적으로, 변화 ac 전위가 작업 전극과 상대 전극 사이의 바이어스 (또는 DC) 전위에 적용된다. 일의반적으로, EIS는 ac 주파수 ω의 범위에 걸친 스캐닝을 포함한다. 입력 신호 (전형적으로 변화 전위)에 대한 출력 신호 (전형적으로 변화 전류)의 비율은 임피던스의 계산을 가능하게 한다. 일반적으로 입력 신호와 출력 신호 간에는 위상의 차이가 존재하므로, 상기 임피던스는 실수부 (때때로 Z'하고도 함) 및 허수부 (때때로 Z라고도 함)를 갖는 복합 함수 Z*로서 고려될 수 있다.
적용된 변화 ac 전위의 주파수 범위는 1 mHz 내지 10 MHz일 수 있다. 적용된 ac 전위의 진폭은 전형적으로 사인파의 형태로서, 1 mV 내지 100 mV, 임의적으로 5 mV 내지 50 mV, 임의적으로 5 mV 내지 20 mV, 임의적으로 5 mV 내지 15 mV, 임의적으로 8 mV 내지 12 mV, 임의적으로 약 10 mV 일 수 있다.
EIS 측정이 수행될 때, 상기 바이어스 전위 (또는 직류 전류 전위)는 임의의 원하는 값으로 설정될 수 있다. 상기 DC 또는 바이어스 전위는 본원에서 적용된 전위로 알려져 있다. 본 발명에 따른 방법은 (적용된 전압에 걸쳐 후속 통합을 가능하게 하는) 적용된 전위의 범위에 걸쳐 다수의 복합 임피던스의 측정을 얻는 것을 포함하는 것으로, 예를 들면 다수의 EIS 측정이 다른 선택된 전압에서 각각 얻어진다. 전형적으로, EIS로 얻어진 다수의 복합 임피던스의 측정은 적어도 3개의 측정, 바람직하기는 적어도 10개 또는 심지어 12개 이상의 측정과 같은 적어도 5개의 측정을 포함하는 것으로, 예를 들면 적용된 전위의 범위는 전형적으로 적어도 3개의 다른 적용된 전위, 바람직하기는 적어도 10개 또는 심지어 12개 이상의 적용된 전위를 포함하는 적어도 5개의 적용된 전위를 포함한다.
상기 다수의 Z*의 측정을 복합 정전용량의 실수부, C'의 다수의 측정으로 변환하는 단계에서, (고정된/단일의) 선택된 주파수 ω에서 C'의 측정이 사용된다. 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, C'는 전형적으로 ω 변화로 달라진다 (예를 들면, C'는 ω의 함수이다). 적절히 선택된 주파수 ω는 당연히 특정 전극의 구성 및 수행될 감지 방법의 성질에 의존할 것이다. 그러나, 적합하게 선택된 주파수 ω의 결정은 일반적이다. 당업자들은 예를 들면 ω의 값을 쉽게 확인할 수 있고, 여기서 상기 얻어진 C'의 값은 충분히 높고 (예를 들면, 일반적인 EIS 스캔에 적용된 주파수 범위를 걸쳐 C'의 최대값 또는 이에 근접한 값) 및/또는 프로브로 탐색되는 전극의 로컬 환경의 특정 특징에 대해 반응적이다. 다수의 Z*의 측정이 복합 정전용량의 허수부, C"의 다수의 측정으로 변환될 때, 유사한 원리가 적용된다.
상기 선택된 주파수 ω에서 Z*의 C' 및/또는 C"로의 변환은 일반적이고 당업계에 잘 알려져 있다. 특히, 표준 실행 EIS 분석에서, 특정 전위에서 상기 복합 임피던스 함수 Z*(ω)는 공식 C*(ω) = 1/iωZ *(ω)를 이용하여, 그것의 실수부 및 허수부를 갖는 복합 정전용량 C*(ω)으로 변환될 수 있다.
적용된 전압에 대한 함수로서 C' 및/또는 C"의 측정의 통합은 또한 예를 들면 C', C" 또는 C' 및 C"의 임의의 조합이 적용된 전압에 대하여 공지된 방법 및 경험에 의해 유도된 데이터의 통합을 위한 알고리즘을 컴퓨터화하는 루틴에 의해 플롯팅될 때, "그래프 방법 하단의 영역"을 사용하여 루틴하게 수행될 수 있다.
적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 C' 및 C"의 통합은 감지에 적합한 "통합된 측정값"을 제공하는 것으로, 예를 들면 EIS 측정이 수행될 때 상기 전극의 로컬 환경에 관한 보고를 위해 사용될 수 있음을 발견하였다. 구체적으로, C'의 통합으로부터 유도된 통합된 측정값은 상기 시스템의 상태 밀도 (DOS)와 관련되는 것으로, 예를 들면 그것은 (실시예의 도 1에 예시된) 퀀텀 정전용량을 반영한다. C"의 통합으로부터 유도된 통합된 측정값은 (실시예의 도 2에 예시된) 시스템의 전도도와 관련된다.
실제, 그것은 때때로 적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 C' 및 C" 중 하나 만의 통합에 의한 통합된 측정값을 얻기에 (작동의 순수 단순화를 위해) 바람직한 것일 수 있다. 따라서, 제1의 바람직한 구현예에서, Z*의 다수의 측정은 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 실수부, C'의 다수의 측정으로 변환되고, 이러한 측정은 적용된 전압에 대한 함수로 변환되어 통합된 측정값을 얻는다. 또한, 제2의 바람직한 구현예에서, Z*의 다수의 측정은 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 허수부, C"의 다수의 측정으로 변환되고, 이러한 측정은 적용된 전압에 대한 함수로 변환되어 통합된 측정값을 얻는다.
그러나, C' 및 C"가 모두 사용될 수 있기 때문에, 통합된 측정값이 적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 C' 및 C"의 임의의 조합을 통합하여 얻어질 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들면, C' 및 C"의 값의 합 (여기서 C' 및/또는 C"는 임의의 음의 또는 양의 상수로 가중되는 것이 가능하다) 또는 C' 및 C"의 값의 곱하기 또는 나누기가 사용될 수 있다.
따라서, 본원에서 사용된 "퀀텀 정전용량 감지 방법"은 통합된 측정값이 퀀텀 정전용량 보다는 오히려 시스템의 전도도를 반영하도록, 통합된 측정값이 적용 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 단지 C"의 통합으로 얻어지는 방법뿐만 아니라 통합된 측정값이 C'만을 통합하거나 상기 설명된 C' 및 C"의 임의의 조합을 통합하여 얻어지는 방법을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
상기 작업 전극의 로컬 환경을 평가하는 단계는 전형적으로 상기 통합된 측정값을 하나 또는 그 이상의 레퍼런스값과 비교하여 수행된다. 상기 레퍼런스값(들)은 상기 전극의 로컬 환경이 이미 알려진 조건 하에 하나 또는 그 이상의 상응하는 통합된 측정값을 얻음으로써 얻어질 수 있다. 다른 말로, 상기 레퍼런스값(들)은 상기 방법이 특정의 공지된 조건 하에, 얻어지는 기대값을 갖는 실험 조건 하에 수행될 때 얻어지는 통합된 측정값을 보정하기 위해 사용된다. 로컬 환경에 대한 평가는 사실상 정성적이거나 정량적인 것일 수 있다. 감지 애플리케이션에서 사용하기 위한 장치는 당업계에 잘 알려져 있거나 루틴한 것으로, EIS를 기반으로 하는 방법을 포함한다.
작업 전극 구성
상기 작업 전극은 감지 소자로 기능화된 전극 기판을 포함한다.
상기 전극 기판은 임의의 전기적으로 전도성인 물질을 포함할 수 있다. 상기 기판은 금속 또는 탄소를 포함할 수 있다. 상기 금속은 금속의 기본 형태 또는 금속의 합금일 수 있다. 임의적으로, 상기 기판 전체는 금속 또는 탄소를 포함할 수 있다. 상기 기판은 전이 금속을 포함할 수 있다. 상기 기판은 주기율표의 9 내지 11족 중 하나로부터 선택되는 전이 금속일 수 있다. 상기 기판은 레늄, 이리듐, 팔라듐, 백금, 구리, 인듐, 루비듐, 은 및 금으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 기판은 금, 은 및 백금으로부터 선택되는 금속을 포함할 수 있다. 상기 기판은 탄소-함유 물질을 포함할 수 있는 것으로, 이는 가장자리 면 열분해 흑연, 기초면 파이롤리틱 그라파이트, 유리상 탄소, 붕소 도핑된 다이아몬드, 고정렬 열분해 흑연, 탄소 분말 및 탄소 나노튜브로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 기판은 금을 포함하는 것으로, 예를 들면 상기 기판은 금 기판이다.
상기 전극 표면 (예를 들면, 기판 표면)은 일반적으로 평편한, 예를 들면 자국, 돌출부 및 구멍이 없는 표면을 포함하는 평면일 수 있다. 그러한 기판은 미세한 입자를 이용한 연마, 예를 들면 미세한 입자를 이용한 스프레이와 같은 기술에 의해, 임의적으로 미세한 입자의 크기가 각 연마 단계에서 감소하는 단계의 순서로 쉽게 제조될 수 있다. 미세한 입자는, 예를 들면 다이아몬드와 같은 탄소-기판 물질을 포함할 수 있고 및/또는 10 μm 이하, 임의적으로 5 μm 이하, 임의적으로 3 μm 이하, 임의적으로 1 μm 이하, 임의적으로 0.5 μm 이하, 임의적으로 0.1 μm 이하의 직경을 가질 수 있다. 연마 이후에, 상기 기판 표면은, 예를 들면 초음파를 이용하여, 임의적으로 물과 같은 적합한 액체 매체를 통해, 예를 들면 1분 이상, 예를 들면 1분 내지 10분 동안의 기간 동안 세척될 수 있다. 임의적으로, 상기 기판 표면은 연매재, 예를 들면 산성 용액으로, 예를 들면 연마 단계 및 필요에 따라 초음파 세척 단계 이후에 세척될 수 있다. 연매재 용액은 적합한 액체 매체, 예를 들면 물 내에 무기산, 예를 들면 H2SO4 및/또는 퍼옥사이드, 예를 들면 H2O2를 포함할 수 있다. 임의적으로, 상기 기판은 미세 입자를 이용한 하나 또는 그 이상의 연마 단계, 세척, 예를 들면 초음파 세척 및/또는 연마재 용액을 이용한 세척을 포함하는 임의의 단계 이후에, 전기화학적 방법으로 연마될 수 있다. 상기 전기화학적 연마는 안정적인 감소 피크가 0.5 V 이상, 임의적으로 1 V 이상, 임의적으로 1.25 V 이상의 높은 전위, 및 0.5 V 이하, 임의적으로 0.25 V 이하, 임의적으로 0.1 V 이하의 낮은 전위에 도달할 때까지, 높은 전위와 낮은 전위 사이에서 사이클링하는 것을 포함할 수 있다.
상기 전극 기판은 감지 소자로 기능화된다. 상기 감지 소자는 전극 표면에서 한정된다. 상기 전극 기판과 결합시, 상기 감지 소자는 EIS가 수행될 때 전기화학적 반응을 발생시킬 수 있다. 또한, 상기 적용된 전위에 대한 전기화학적 반응은 상기 전극의 로컬 환경에서의 변화에 민감하다.
상기 전극의 이러한 특징들은 감지 소자가 상기 전극 표면에 전기적으로 연결되는 것을 보장함으로써 달성될 수 있다. 용어 "전기적으로 연결된"은 전자가 상기 전극 표면과 감지 소자 사이에서 재분배될 수 있음을 의미한다. 따라서, 상기 전극 표면이 상기 감지 소자로 기능화되어 전극이 생성될 때, 전자 재분배가 상기 전극 표면과 감지 소자 사이에서 발생된다. 단순하게, 상기 전극 표면과 감지 소자 사이에서의 전자의 재분배는 상기 전극의 로컬 환경에서의 변화, 구체적으로 감지되는 기판 또는 환경 파라미터에 해당하는 변화가 존재하는 경우 발생한다.
일반적으로, 상기 감지 소자는 전극의 화학적 전위와 다른 전자의 화학적 전위를 갖는 임의의 화학물질로 구성될 수 있다. 상기 전극 및 상기 주어진 화학물질은 매우 짧은 거리, 예를 들면 10 nm 미만, 예를 들면 2 nm 미만의 나노스케일 이내로 분리되어야 한다. 상기 짧은 거리는 변환 신호의 퀀텀 성질을 결정한다. 실제, 그것은 나노스케일의 길이 이내의 산란 영역에 의해 2개의 에너지 상 (전극 프로브 또는 화학물질 그 자체)을 연결한다.
그 결과, 상기 각각의 감지 소자는 전형적으로 0.5 내지 10 nm과 같은 10 nm 이하의 치수, 바람직하기는 1 내지 5 nm, 예를 들면 1 내지 3 nm의 치수를 가진다. 상기 치수는 상기 전극 표면에 부착된 감지 소자의 말단으로부터 상기 전극 표면에 부착되지 않은 감지 소자의 말단까지의 직선 길이로 연장되는 가장 큰 치수이다. 전형적으로, 상기 각각의 감지 소자의 모든 치수 (예를 들면, 모든 측정가능한 치수)는 0.5 내지 10 nm과 같은 10 nm 이하, 바람직하기는 1 내지 5 nm, 예를 들면 1 내지 3 nm이다.
감지 소자는 짧은 화학 링커를 통해 전극 표면에 결합되는 전극의 것과 다른 전자의 화학 전위를 갖는 화학 화합물로 이루어질 수 있는 것으로, 이는 감지 소자 (예를 들면, 상기 화학 화합물 및 상기 링커)는 0.5 내지 10 nm과 같은 10 nm 이하, 바람직하기는 1 내지 5 nm, 예를 들면 1 내지 3 nm의 상기 치수를 갖는 것으로 제공된다.
전형적으로, 상기 감지 소자는 유한하고 한정된 상태 밀도 ("DOS")를 가지는 반면, 기저 전극 기판은 실질적으로 무한한 DOS를 가지는 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 상기 감지 소자는 전형적으로 상기 전극 기판과 다른 것으로, 예를 들면 그들은 전도성 금속 또는 탄소 기판이 아니다. 적합한 감지 소자의 예로는 산화환원 활성 종, 분자 필름, 나노입자, 그래핀, 탄소 나노튜브 및 퀀텀 닷을 포함한다. 그러한 물질을 이용한 전극 기판의 기능화는 당업계에 잘 알려져 있으며, 루틴한 기술로 달성될 수 있다.
적합한 산화환원 활성종의 대표적인 예는 오스뮴-기반 산화환원 시스템, 페로센, 퀴논, 폴피린, 및 그들의 유도체를 포함한다. 퀴닌의 유도체는 p-벤조퀴논 및 하이드로퀴논을 포함한다. 바람직하기는, 상기 산화환원 활성종은 페로센 또는 그것의 유도체, 예를 들면 알킬 (예를 들면, C1- 6 알킬) 또는 그것의 알킬 유도체이다. 가장 바람직하기는, 상기 산화환원 활성종은 페로센이다.
중요하게도, 상기 감지 소자는 산화환원 활성종을 포함할 수 있지만, 상기 감지 소자가 산화환원 활성인 것이 요구되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 작업 전극은 감지 소자로 기능화되지만, 상기 작업 전극은 임의의 산화환원 활성종으로 기능화되지 않는다. 예를 들면, 상기 구현예에서, 상기 감지 소자는 분자 필름, 나노입자, 그래핀, 탄소 나노튜브 및 퀀텀 닷으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 감지 소자는 산화환원 활성종을 포함하지 않는다.
일 바람직한 구현예에서, 상기 감지 소자는 그래핀을 포함한다. 종종, 예를 들면, 상기 전극 기판은 금 (예를 들면, 상기 기판은 금 기판일 수 있다)을 포함하고, 상기 감지 소자는 그래핀을 포함한다. 상기 그래핀은 산화된 형태, 예를 들면 그래핀 산화물로 존재할 수도 있다.
상기 작업 전극은 또한 상기 전극 기판과 감지 소자 사이에 배치된 중간층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 중간층은 특정 화합물, 예를 들면 시스테인의 자가-조립 단층일 수 있다. 상기 문제의 화합물은 절연체로 언급될 수도 있다.
일 구현예에서, 상기 전극 기판은 금을 포함하고, 상기 작업 전극은 상기 전극 기판에 배치된 중간층을 추가로 포함하고, 상기 중간층에 배치되는 감지 소자는 그래핀을 포함한다. 상기 그래핀은 산화된 형태, 예를 들면 그래핀 산화물로 존재할 수 있다. 상기 중간층은 전형적으로 시스테인을 포함한다.
상기 용어 "감지 소자"는 용어 "나노스케일 실체"와 상호교환적으로 사용될 수 있는 것으로, 상기 전극 표면에 기능화된 물질의 성질을 기술한다.
감지 방법의 적용
본 발명의 원리는 광범위하게 적용될 수 있다. 특히, 물리적 물질 또는 물리적 물질 외에 환경 파라미터를 감지하는 것이 가능하다. 실질적으로, 임의의 물질 또는 환경 파라미터는 물질 또는 파라미터의 양의 변화가 작업 전극의 로컬 환경 내의 변화를 초래하여 감지 소자와 전극 기판 사이에 전자의 분배에 변화가 발생하면 감지될 수 있다. 따라서, 상기 작업 전극은 사용되기 위해 의도된 감지 방법에 따라 설계될 수 있다.
물리적 물질의 감지
일 구현예에서, 상기 방법은 화학적 물질, 예를 들면 화학 화합물 또는 화학 화합물의 그룹을 감지하기 위한 방법이다. 이러한 구현예에서, 단계 (A)에서, 상기 작업 전극은 물질을 포함할 수 있는 수송 매체와 접촉하여 존재하고, 상기 적용된 전위에 대한 감지 소자의 전기화학적 반응은 상기 물질의 존재에 민감하다. 상기 수송 매체가 상기 물질을 함유하면, 특정 통합된 측정값이 얻어질 것이다. 상기 통합된 측정값은 수송 매체가 상기 물질을 함유하지 않으면 다를 것이다. 마찬가지로, 통합된 측정값에서의 변화는 수송 매체 변화시 물질의 농도로 발생할 것이다.
상기 수송 매체는 가스 매체가 가능하지만 액체 형태인 것이 바람직하다. 상기 수송 액체 (또는 가스)는 물질이 부유되거나 용해 (또는 분산)될 수 있는 임의의 액체 (또는 가스)일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 수송 액체는 물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 수송 액체는 생물학적 유체를 포함한다. 생물학적 유체는 인간 또는 동물일 수 있는 개체로부터 얻어지는 유체일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 수성 액체는 비희석된 생물학적 유체를 포함한다. 본 문단에서 비희석된 생물학적 유체는 개체, 예를 들면 인간 또는 동물로부터 얻어진 생물학적 유체로서, 다른 액체로 희석되지 않은 것을 의미한다. 생물학적 유체는 혈액, 소변, 눈물, 타액, 및 뇌척수액으로부터 선택될 수 있다. 임의적으로, 상기 수송 매체는 개체, 예를 들면 인간 또는 동물로부터 얻어지는 생물학적 유체, 및 희석제를 포함한다. 상기 희석제는 생물학적 유체가 개체로부터 얻어진 이후에 첨가될 수 있다. 상기 희석제는 액체 매체, 예를 들면 물 및 알코올, 예를 들면 알코올, 예를 들면 에탄올로부터 선택되는 액체 매체를 포함할 수 있다. 상기 수송 매체는 완충액을 추가로 포함할 수 있다. 상기 완충액은 포스페이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 측면에서, 상기 작업 전극은 상기 물질에 결합할 수 있는 수용체 모이어티를 포함하고, 상기 적용된 전위에 대한 감지 소자의 전기화학적 반응은 상기 물질의 수용체 모이어티에 대한 결합에 민감하다. 바람직하기는, 상기 수용체 모이어티는 상기 물질에 특이적으로 결합할 수 있다. "상기 물질에 특이적으로 결합할 수 있는"은 전형적으로 상기 수송 매체에 존재하는 임의의 다른 물질(들)에 대한 결합 상수 보다 적어도 50배, 바람직하기는 100배 이상, 더욱 바람직하기는 200배 이상 큰 물질에 대한 결합 상수를 가지는 것을 의미한다.
상기 수용체 모이어티는 그 자체로 감지 소자 내에 포함될 수 있고, 선택적으로 상기 전극 기판은 감지 소자 및 상기 감지 소자와 다른 수용체 모이어티로 기능화될 수 있다.
상기 수용체 모이어티의 예로는 항체, 항체 단편, 핵산, 압타머, 올리고당, 펩티드 및 단백질을 포함한다. 바람직하기는, 상기 수용체 모이어티는 항체, 핵산 및 펩티드로부터 선택된다. 가장 바람직하기는, 상기 수용체 모이어티는 항체이다.
상기 항체 또는 항체의 단편은 일 또는 그 이상의 부류 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 항체 또는 항체의 단편은 IgG 유형에 대한 것이다. 상기 항체는 목적 물질에 선택적으로 결합한다. 상기 항체 또는 항체 단편은 포유동물로부터 유래될 수 있고, 상기 포유동물은 인간, 마우스, 래트, 토끼, 양, 염소 및 말로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 압타머는 펩티드 압타머, DNA 압타머 및 RNA 압타머로부터 선택될 수 있다.
상기 항체는 예를 들면 항-알파 시누클레인 항체 (항 α-sync)일 수 있다.
명확하게, 주어진 전극을 위한 수용체 모이어티의 선택은 목적 물질, 예를 들면 목적 "표적"을 확인함으로써 결정된다.
예를 들면, 상기 표적은 알파 시누클레인 (α-sync)일 수 있고, 이 경우 수용체 모이어티는 전형적으로 항-α-sync를 포함하거나 상기로 이루어진다.
일 구현예에서, 상기 작업 전극은 수용체 모이어티를 포함하고; 상기 감지 소자는 그래핀을 포함하고, 상기 전극 기판은 금을 포함한다. 상기 수용체 모이어티는 상기 정의된 바와 같고, 예를 들면 항α-sync를 포함하거나 상기로 이루어질 수 있다. 상기 그래핀은 산화된 형태, 예를 들면 그래핀 산화물로 존재할 수 있고, 이는 수용체 모이어티의 부착을 용이하게 할 수 있다.
상기 작업 전극은 상기 전극 기판과 감지 소자 사이에서 전극 기판 상에 배치된 중간층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 중간층은 전형적으로 시스테인을 포함한다.
예를 들면 진단적 적용을 위한 표적 종의 검출
상기 물질은 사용자가 검출/감지를 희망하는 표적 종을 임의적으로, 일 또는 그 이상의 비-표적 종과 함께 포함할 수 있고, 상기 종은 수송 매체 내에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 가장 전형적으로, 상기 방법은 상기 수송 매체 내의 상기 표적 종의 농도를 측정하기 위한 것이다.
상기 방법이 표적 종의 범위를 검출하기 위해 사용될 수 있더라도, 일 특정의 유용한 측면은 진단 목적의 종의 검출에 관한 것이다. 생물학적 시료 내의 바이오마커의 민감한 검출은 진단학에서 관심이 증가하고 있다. 본 발명에 따른 방법은 구체적으로 목적 바이오마커를 특이적으로 결합할 수 있는 수용체 모이어티로 기능화된 전극 기판을 제공함으로써, 특정 바이오마커를 민감하거나 선택적으로 감지하기 위해 (농도를 측정하기 위해) 사용될 수 있다.
상기 표적 종의 예로는 CRP 단백질, 인슐린 및 퇴행성신경질환, 암, 심근경색, 당뇨병 및 일반적인 트라우마 중 하나 또는 그 이상에 대한 마커로부터 선택되는 것을 포함할 수 있다.
보다 일반적으로, 본 발명의 방법에 따른 검출에 적합한 표적 종은 단백질, 폴리펩티드, 항체, 나노입자, 약물, 독소, 해로운 가스, 위험한 화학물질, 폭발물, 바이러스 입자, 세포, 다중-세포 기관, 사이토카인 및 케모카인, 생식모세포, 세포기관, 지질, 핵산 서열, 올리고당, 대사 경로의 화학 중간체 및 거대분자를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 표적 종은 생물학적 분자, 더욱 적합하게는 생물학적 거대분자, 가장 적합하게는 폴리펩티드를 포함하거나, 상기로 필수적으로 이루어지거나, 또는 상기로 이루어진다. 상기 바이오마커는 특정 목적의 생물학적 분자의 일 예이다.
상기 표적 종이 단백질이거나 상기를 포함하는 경우, 상기 단백질은 천연 단백질, 변경 단백질, 단백질 단편, 및 원핵생물 또는 진핵생물로 발현된 단백질로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 단백질은 당업계에서 그것의 일반 의미를 가질 수 있으나, 가장 바람직하기는 '단백질'은 폴리펩티드 분자를 나타낸다. 그러한 폴리펩티드는 당화와 같은 변형; 인산화 또는 다른 그러한 변형을 포함할 수 있다.
상기 표적 종이 항체인 경우, 상기 항체는 하나 또는 그 이상의 부류의 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM로부터 선택될 수 있다.
상기 표적 종이 나노입자인 경우, 상기 나노입자는 하나 또는 그 이상의 절연성, 금속성 또는 반도체성 나노입자로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 표적 종이 약물인 경우, 상기 약물은 알코올 (예를 들면, 에탄올), 암페타민, 아밀 니트레이트, 헤로인, 케타민, 아나볼릭 스테로이드, LSD, 용매, 칸나비스, 코카인 (예를 들면, 코카인 하이드로클로라이드 또는 '코크'), 담배, 트란퀼라이저, 크래크 (예를 들면, 코카인 프리 기재), 엑스타시 및/또는 감하이드록시부티레이트 (GHB)로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 선택적으로, 몇몇 구현예에서, 상기 약물은 의학적 물질일 수 있다.
상기 표적 종이 후보물질 약물, 예를 들면 본 발명을 이용하여 특정 활성 또는 특성이 실험되거나 스크리닝될 수 있는 화학적 또는 생물학적 실체일 수 있다.
상기 표적 종이 독소인 경우, 상기 독소는 동물, 식물, 또는 박테리아로부터 유래되는 하나 또는 그 이상의 독소일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 표적 종이 바이러스 입자인 경우, 상기 바이러스 입자는 게놈을 가지거나 게놈이 없는 하나 또는 그 이상의 바이러스 입자로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 표적 종이 세포인 경우, 상기 세포는 다기능성 전구 세포, 인간 세포 (예를 들면, B-세포, T-세포, 비만 세포, 포식 세포, 호중구, 호산구, 대식세포, 내피 세포), 암 세포 (예를 들면, 간암, 흉부암, 췌장암, 대장암, 전립선암, 상피암, 뇌암, 유방암, 폐암, 고환암, 신장암, 방광암), 비-인간 기관, 조류, 곰팡이, 박테리아, 식물 세포, 충란, 말라리아원충 및 마이코플라스마로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 표적 종이 세포기관인 경우, 상기 세포기관은 하나 또는 그 이상의 핵, 미토콘드리아, 골리체, 소포체, 리소좀, 파소좀, 세포내막, 세포외막, 세포골격, 핵막, 크로마틴, 핵 기질 및 엽록소로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 표적 종이 지질인 경우, 상기 지질은 하나 또는 그 이상의 신호 지질, 구조 지질, 인지질, 당지질 및 지방산으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 표적 종이 핵산 염기서열인 경우, 상기 핵산 염기서열은 하나 또는 그 이상의 DNA, cDNA, RNA, rRNA, mRNA, miRNA 및 tRNA로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 표적 종이 올리고당인 경우, 상기 올리고당은 인간, 동물, 식물, 곰팡이 또는 박테리아 기원의 하나 또는 그 이상의 올리고당으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 표적 종은 임의의 항원 또는 특정 질병을 나타내는 피분석물일 수 있다. 상기 표적은 C-반응성 단백질 (CRP 단백질), 안지오텐신 I 변환 효소 (펩티딜-디펩티다아제 A) 1; 아디포넥틴; 진보된 당화 및 단백질-특이적 수용체; 알파-2-HS-당단백질; 안지오게닌, 리보뉴클레아제, RNase A 패밀리, 5; 아포리포단백질 A-l; 아포리포단백질 B (Ag(x) 항원 포함); 아포리포단백질 E; BCL2-관련 X 단백질; B-세포 CLL/림포마 2; 보체 C3; 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2; CD 14, 용해성; CD 40, 용해성; cdk5;, 펜트락신-관련; 카뎁신 B; 디펩티딜 펩티다아제 IV; 상피세포 성장 인자; 엔도글린; Fas; 피브리노겐; 페리틴; 성장 호르몬 1; 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 간세포 성장 인자; 합토글로빈; 심장 마비 70kDa 단백질 1 B; 세포내 부착 분자 1; 인슐린-유사 성장 인자 1 (소마토메딘 C); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체; 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 1; 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 2; 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3; 인터류킨 18; 인터류킨 2 수용체, 알파; 인터류킨 2 수용체, 베타; 인터류킨 6 (인터페론, 베타 2); 인터류킨 6 수용체; 인터류킨 6 신호 변환인자 (gp130, 온코스태틴 M 수용체); 인터류킨 8; 엑티빈 A; 렙틴 (비만 동족체, 마우스); 플라스미노겐 활성인자, 조직; 프로오피오멜라노코르틴 (아드레노코르티코트로핀/ 베타-리포트로핀/ 알파-멜라니세포 자극 호르몬/ 베타-멜라닌세포 자극 호르몬/ 베타-엔도르핀); 프로인슐린; 레지스틴; 셀렉틴 e (표피세포 부착 분자 1 ); 셀렉틴 P (과립 막 단백질 140kDa, 항원 CD62); 세르핀 펩티다아제 억제인자, 클레이드 E (넥신, 플라스미노겐 활성인자 억제인자 타입 1), 막 1; 혈청/글루코코르티코이드 조절 키나아제; 성 호르몬-결합 글로불린; 변환 성장 인자, 베타 1 (카무라티-엥겔만 병); TIMP 메탈로펩티다아제 억제인자 2; 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 멤버 1 B; 혈관 세포 부착 분자 1 (VCAM-1); 혈관 표피세포 성장 인자; 인자 II, 인자 V, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 XI, 인자 XII, F/피브린 분해 산물, 트롬빈-항트롬빈 III 복합체, 피브리노겐, 플라스미노겐, 프로트롬빈, 및 폰 빌레브란트 인자 등으로부터 선택될 수 있다. 당뇨병에 유용한 마커는 예를 들면 C-반응성 단백질; 글루코스; 인슐린; TRIG; GPT; HSPA1 B; IGFBP2; LEP; ADIPOQ; CCL2; ENG; HP; IL2RA; SCp; SHBG; 및 TIMP2를 포함한다. 현재 바람직한 표적 종은 CRP 단백질, 인슐린 및 퇴행성신경질환, 암, 심근 경색, 당뇨병 및 일반적인 트라우마 중 하나 또는 그 이상의 마커로부터 선택되는 표적 종을 포함한다.
상기 표적 종은, 예를 들면 알파-시누클레인 (α-sync)을 포함하거나 상기로 이루어질 수 있다. 상기 표적 종이 α-sync이거나 상기를 포함하는 경우, 상기 수용체 모이어티는 α-sync 항체를 포함하거나 상기로 이루어질 수 있다.
상기 표적 종은 당뇨병의 모니터링과 관련된 표적일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 표적은 글루코스, 인슐린, 인터류킨 2 수용체 알파 (IL2-RA), C-반응성 단백질 (CRP) 및 당화 혈색소 (HbAlc)로부터 선택될 수 있다. 상기 표적 종이 글루코스인 경우, 상기 수용체 모이어티는 예를 들면 GDH-FAD 검사법의 분자 인식 요소 또는 글루코스/갈락토오스 결합 단백질 ("GGBP") (문헌 [Scholle, et al., Mol. Gen. Genet 208:247-253 (1987)])로부터 선택될 수 있다. 상기 표적이 IL-2RA인 경우, 상기 수용체 모이어티는 IL-2RA에 특이적인 모노클로날 항체를 포함하거나 상기로 이루어질 수 있다. 상기 표적 종이 C-반응성 단백질이거나 상기를 포함하는 경우, 바람직하기는 이것은 인간 C-반응성 단백질이다. 상기 표적 종이 C-반응성 단백질이거나 상기를 포함하는 경우, 상기 수용체 모이어티는 항-CRP를 포함하거나 상기로 이루어질 수 있다. 상기 표적 종이 인슐린이거나 상기를 포함하는 경우, 상기 수용체 모이어티는 인슐린 항체를 포함하거나 상기로 이루어질 수 있다.
글리코어레이
-기반 방법
본 발명에 따른 방법은 또한 글리코어레이를 포함하는 애플리케이션에 사용될 수 있다. 글리코어레이는 각각의 어레이 단위가 특정 탄수화물 모이어티 (다른 분석 단위에서의 탄수화물 모이어티와 다름)를 포함하는 어레이이다. 본 발명의 맥락에서, 상기 어레이는 다수의 분리되어 주소지정가능한 전기화학적 시스템을 포함하고, 이의 각각은 탄수화물 모이어티인 수용체 모이어티로 기능화된다. 예를 들면, 상기 탄수화물 모이어티의 어레이는 복합당질 또는 인간과 같은 유기체의 복합당질의 부분을 구성할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 방법의 일 구현예에서, 상기 (감지될) 물질은 렉틴단백질, 당효소 및 탄수화물-결합 항체로부터 선택되는 반면, 상기 수용체 모이어티는 탄수화물 모이어티이다. 또한, 상기 감지 방법에서, 상기 작업 전극은 다른 탄수화물 모이어티로 각각 기능화된 다수의 작업 전극을 포함한다. 상기 방법은 따라서 글리코어레이 내에 포함된 각각의 작업 전극에서 방법 단계 (A)-(D)를 수행하는 것을 포함한다.
약물 스크리닝/발견
본 발명에 따른 방법의 다른 적용은 약물 스크리닝 및 발견 분야이다. 약물 스크리닝을 위한 공지된 어레이-기반 시스템에서, 각각의 어레이 단위는 접근가능한 수용체 모이어티를 포함하고, 약물 후보물질에 의한 결합은 약물 후보물질이 치료적 목적을 가진 것임을 나타내는 것으로 입증될 것이다. 예를 들면, 탁솔-튜불린 모델을 기반으로 하는 스크리닝 방법이 알려져 있다. 상기 모델에서, 튜불린 단백질을 갖는 공지된 항-암 약물 탁솔의 상호작용 활성은 비교되는 신규 약물 후보물질에 대한 레퍼런스로서 사용된다.
특히, 본 발명에 따른 방법에서, 상기 (감지될) 물질은 약물 후보물질일 수 있고, 상기 수용체 모이어티는 공지된 레퍼런스 약물에 결합할 수 있는 모이어티일 수 있다. 따라서, 상기 수용체 모이어티에 대한 약물 후보물질의 결합 감지는 공지된 레퍼런스 약물과 유사한 방법으로 거동하는 약물 후보물질과 상호관련 있을 것이다 (따라서, 추가적으로 연구할 가지가 있다). 반대로, 결합의 실패는 약물 후보물질의 거절을 유도할 수 있다.
본 감지 방법에서, 상기 작업 전극은 상기 수용체 모이어티로 각각 기능화된 다수의 작업 전극을 포함하는 어레이의 부분을 형성할 수 있고, 이로 인해 상기 어레이는 다수의 약물 후보물질의 동시 스크리닝에 사용하기 적합하다. 상기 어레이 설정은 한번에 많은 약물 후보물질의 고속 스크리닝을 가능하게 한다.
환경 파라미터의 감지
추가 구현예에서, 상기 방법은 상기 전극의 로컬 환경에서 환경 파라미터의 변화를 감지하는 방법에 관한 것이다. 그러한 환경 파라미터의 예는 로컬 환경의 온도, 로컬 환경의 빛 강도 (예를 들면, 가시 광선 광도, 또는 선택적으로 또는 부가적으로 UV 광의 강도) 및 로컬 환경의 습도를 포함한다.
그러한 방법에서, 빛, 온도 또는 주변/표면 물의 상호작용은 감지 소자에서 (통합 DOS로 얻어진) 측정된 DOS 또는 전자 밀도에 영향을 미친다. 전기화학적 반응에서 관련 변화는 측정가능하고 후속 적용을 위해 쉽게 보정될 수 있다.
장치
본 발명은 또한 감지 방법, 전형적으로 본 발명에 따른 감지 방법에 사용하기 위한 장치를 제공한다. 상기 장치는 작업 전극이 감지 소자로 기능화된 전기화학적 분광계, 예를 들면 본 발명에 따른 방법을 수행하기에 특히 적합한 전기화학적 분광계를 포함한다. 상기 작업 전극은 본원에 기술된 바와 같다.
상기 장치는 (a) 상기 전기화학적 분광계로부터 적용된 전위의 범위에 걸친 다수의 복합 임피던스, Z*를 포함하는 입력 데이터를 수신하기 위해 구성된 수신기; 및 (b) (i) 상기 다수의 Z*의 측정값을 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 실수부 및/또는 허수부, C' 및/또는 C"의 다수의 측정값으로 변환하고, 그리고 (ii) 통합된 측정값을 얻기 위하여 적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 C', C", 또는 C' 및 C"의 임의의 조합의 측정값을 통합하기 위해 구성된 프로세서를 추가로 포함한다. 상기 수신기 및 프로세서는 컴퓨터의 일부일 수 있다. 상기 수신기 및 프로세서의 기능성은 본 발명에 따른 방법으로부터 입력 데이터를 수신하고 본원에 기술된 바와 같이 통합된 측정값으로 상기 데이터를 처리하기 위하여 컴퓨터를 프로그래핑하여 달성될 수 있다.
상기 수신기는 분광계로부터 직접 또는 간접적으로, 예를 들면 분광계에 의해 생성된 데이터 파일로부터 상기 데이터를 리딩하여 입력 데이터를 수신할 수 있다.
용어 "프로그래밍"은 상기 컴퓨터가 입력 데이터를 수신하는 단계, 복합 정전용량의 실수부 및/또는 허수부, C' 및/또는 C"로 변환하는 단계, 자동화 방법으로 예를 들면, 사용자로부터의 간섭 없이, 통합된 측정값을 얻기 위하여 통합하는 단계를 수행하기 위한 명령을 제공하는 컴퓨터-판독 코드로 제공됨을 의미한다. 상기 컴퓨터는, 예를 들면 적합한 컴퓨터 프로그램으로 프로그래밍하는 물리적 컴퓨터를 포함한다. 상기 프로그램은, 예를 들면 상기 컴퓨터, 또는 컴퓨터의 네트워크를 실행하기 위한 저장 매체에 제공될 수 있다. 상기 저장 매체는 그 자체가 컴퓨터의 필수 구성부분, 예를 들면 하드 디스크, 또는 이동식 저장 매체, 예를 들면 광 디스크 또는 USB 플래시 메모리 장치와 같은 휴대용 저장 장치일 수 있다.
상기 장치는 따라서 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사용될 수 있으며, 이에 따라 연산자는 전기화학적 분광계를 사용하는 본 발명에 따른 방법의 단계 (A)의 필수 EIS 측정을 수행하고, 여기서 후속 단계는 그 다음 감지 방법을 완료하기 위하여 자동적으로 수행된다.
상기 컴퓨터는 상기 통합된 측정값으로부터 발생된 출력 데이터를 추가로 프로그래밍할 수 있다. 상기 출력은 디스플레이 및/또는 컴퓨터 파일 및/또는 다른 장치에 대한 데이터 스트림을 위한 것일 수 있다. 그러한 데이터는 그 자체로 통합된 측정값에 해당하는 단순한 숫자 데이터를 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 데이터는 연구 하에 상기 시스템에서 감지될 물질의 존재, 부재 또는 농도에 대한 지시 또는 감지된 환경 파라미터의 정량석 또는 정성적 지시를 포함할 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 상기 컴퓨터는 상기 통합된 측정값과 관련된 보정 (레퍼런스) 값으로 그것을 추가적으로 프로그래밍하여 상기 데이터를 제공하기 위하여 일반적으로 프로그래밍될 수 있다.
또한, 본 발명은 컴퓨터 판독 코드를 저장하는 저장 매체를 제공한다. 이행될 때, 상기 코드는 본원에 기술된 (상기 설명된 컴퓨터와 마찬가지로) 수신기 및 프로세서가 본 발명에 따른 장치 내의 수신기 및 프로세서와 관련된 단계를 수행하도록 할 수 있다.
실시예
1
작업 전극을 하기와 같이 제조하였다. 혼합된 자가-조립 단층 (SAM)을 펜타데카네티올 및 11-페로세닐-운데칸티올의 용액에서 인큐베이션하여 금 전극 기판에 발생시켰다. 수용체 표면을 항-CRP 내의 것을 함침시켜 제조하였다.
C-반응성 단백질 (CRP) 분취액을 PBS에서 0 nmol/L 내지 8.0 nmol/L의 농도를 갖는 인터페이스에 첨가하였다 (구체적으로, 농도 0, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 및 8.0 nmol/L에서 측정하였다). 레퍼런스로서 Ag/AgCl, 상대 전극으로서 백금, 및 상기 작업 전극을 갖는 3개-전극 구성을 사용하여 전위기로 전기화학적 측정을 수행하였다. 모든 실험은 3회 수행하고 도면에 제시한 측정값은 평균값을 의미한다.
전기화학적 임피던스 분광법 측정은 +0.2V 내지 +0.8V의 전위 범위에 걸쳐 15 mV의 전위 단계를 갖는 Ag/AgCl 및 20 mHz의 안정적인 주파수에서 수행하였다.
따라서, 도 1 및 2의 DOS를 얻었다. 상기 도 1(b) 모양은 20 mHz에서 복합 정전용량의 실수부로부터 직접 구성된 것이다. 구체적으로, 상기 DOS 모양은 퀀텀 정전용량 모양, 예를 들면 e 2 DOS를 반영한다. 상기 라인은 열 확장의 효과를 통합하는 가우시안에 (본원에서 상기 점으로 나타낸) 실험 데이터를 피팅한 것이다. 따라서, (열 확장을 갖는) 상기 전자 밀도, 
는 하기와 같이 상기 가우시안의 적분으로 주어진다.
상기 식에서, g r (μ e )는 DOS 함수 (도 1b에 나타낸 전위의 함수로서 가우시안)이고, E r 는 상기 전극과 관련된 산화환원 종의 산화환원 전위이고, k B 는 볼츠만 상수이고, T는 절대 온도이고, μ e 는 전극 내의 전자의 화학 전위로서 μ e = - cV와 같이 전위와 관련된다.
그 다음, N은 도 1(a)에 나타낸 바와 같이 CRP 농도에 대한 함수로 여겨진다. 구체적으로, 상기 전자 밀도는 분자 층 부피로 정규화된 도 1(b) 내의 곡선의 적분에 의해 계산된다 (3.5 nm 길이가 11-페로세닐-운데칸티올 분자 층을 위해 사용되었다).
도 2는 20 mHz에서 복합 정전용량의 허수 정전용량 조건으로부터 구조되고; 그것은 산화환원 필름의 전도도를 설명한다 (도 2(a) 참고). 상기 전도도의 적분은 전자 밀도를 제공한다. 상기 전자 밀도는 또한 분자 필름에서 결합 이벤트를 감지하는 방법을 제공한다 (도 2(b)에 나타낸 분석 곡선 참고).
실시예
2
본 발명자들은 정전용량 분광법 방법론을 이용하여, 분자 퀀텀 상태 및 그들의 용량 (퀀텀 정전용량)에 실험적으로 접근할 수 있고 바이오센서 애플리케이션을 위한 변환기로서 상기 신호를 이용할 수 있고; 측정된 정전 용량이 환경의 임의의 (정전기적 또는 화학적) 변화에 매우 민감하기 때문에 상기가 수행될 수 있음을 입증하였다. 부가적으로, 본 발명자들은 상기 시스템의 퀀텀 정전용량 뿐만 아니라 퀀텀화된 저항 모두가 전극/프로브에 대한 상태에 접근가능한 퀀텀 분자를 전달하여, 변환기 신호로 사용될 수 있음을 입증하였다. 본 발명자들은 또한 밀도 기능 이론 (퀀텀 기계적 방법론)에 따라, 전자 밀도의 함수 
가 하기와 같이 정전용량 분광법과 밀접하기 관련됨을 실현하였다:
상기 식에서, 
는 2개의 기여 
(퀀텀) 및 
(정전기)를 함유하는 전기화학적 정전용량이다. 전극에 연결된 제한된 전자 상태 또는 나노스케일 치수를 함유하는 소형화된 장치는 몇몇의 외부 이벤트 (예를 들면, 단백질의 결합)로 
변화를 포함하는 퀀텀 기계적 상태를 제공하는 센서 형태로 사용될 수 있다. 본 발명자들은 본원에서 작업 전극 프로브 상에 그래핀 시트의 경우에, 상기 시스템은 도 3에 예시한 바와 같이 그것에 결합된 단백질이 분석물질 (표적 단백질)의 수용체로서 역할을 하는 경우에 그러한 변화에 매우 민감할 수 있음을 입증하였다. 본 시스템에서, 퀀텀 기계적 상태의 에너지, (그래핀 전자 상태 및 금/프로브 전극의 것들 사이의 결합과 관련된) 정전용량 및 저항은 변환기 신호로 사용될 수 있다. 이는 도 4에 예시되어 있다.
상기 장치는 8시간의 인큐베이션 시간 내에 물에 그래핀의 부유물을 떨어트림으로써 중간체 자기-조립 단층 (시스테인으로 제조된, 도 3의 절연 층)을 통해 (기계적 및 전기화학적으로 연매된) 금 전극 상에 그래핀 산화물을 증착하여 제조된다. 상기 수용체는 저-파울링 표면이 생성되도록, CBMA, 양쪽성 이온 단량체를 전극 상에 (음전하 그래핀 옥사이드 말단 상에) 정전기적 조립에 의해 고정시킨 이후에 부착된다. 수용성 종 (항-α-sync) 고정화 이전에, 상기 표면 변형 전극은 H2O로 린스되고 질소 가스의 흐름으로 건조된다. 상기 말단 카복실기는 그 다음 40분 동안 탈염수에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDC)(0.4 M) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS) (0.1 M)로 활성화된 후, 실온에서 1시간 동안 PBS 용액 내 각각의 수용체 분자 1 μM와 반응된다. 그 다음, 상기 인터페이스는 임의의 비반응 활성화된 카복실기릴 비활성화시키기 위하여 1M 에탄올아민 (pH 약 8.5)에서 함침시키고 측정 이전에 PBS로 세척하였다 (도 3에 도시화함).
(도 4)의 각각의 파라미터를 위해 얻어진 반응 (
), 예를 들면, 퀀텀 정전용량 [
], 퀀텀 전도도 [
] 및 표면 에너지 (
) [공식 (1) 참고]를 표적 농도 (α-sync)의 범위에 따라 평가하였다. 이러한 파라미터 각각에 대한 변환 신호를 정규화하기 위하여, 상기 상대적 반응을 사용하였다. 공진 주파수에서 표적의 다른 농도에 대한 예를 들면 
를 최대화하는 경우, 상대적 반응 (
)을 하기와 같이 계산하였다.
상기 식에서 
는 분석 물질의 부재시 (빈 측정) 파라미터의 초기 값을 나타내고, 
는 동일한 주파수 
에서 수용체 기능화된 전극을 해당하는 표적 농도에 노출시킨 후에 파라미터 값을 나타낸다. 표적 농도의 범위에 걸쳐 
을 수거하면, 도 4에 나타낸 바와 같이 각각의 파라미터에 대한 분석 곡선을 플롯팅할 수 있다.
Claims (20)
- (A) 적용된 전위의 범위에 걸쳐 수행된 전기화학적 임피던스 분광법에 의해, 상기 적용된 전위에 대한 전기화학적 반응이 상기 전극의 로컬 환경 내의 변화에 민감한 감지 소자로 기능화된 전극 기판을 포함하는 작업 전극을 갖는 시스템에 대한 다수의 복합 인피던스, Z*의 측정을 얻는 단계 (상기 감지 소자는 0.5 내지 10 nm의 치수를 가진다);
(B) 상기 다수의 Z*의 측정을 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 실수부, C' 및/또는 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 허수부, C"의 다수의 측정으로 변환하는 단계;
(C) 통합된 측정을 얻기 위하여 적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 (a) C', (b) C″, 또는 (c) C' 및 C"의 임의의 조합의 측정을 통합하는 단계; 및
(D) 상기 통합된 측정 값으로부터 상기 전극의 로컬 환경을 평가하는 단계를 포함하는, 감지 방법.
- 제1항에 있어서,
단계 (A)에서, 적용된 전위의 범위에 걸쳐 수행된 전기화학적 임피던스 분광법에 의해 다수의 복합 임피던스 측정값을 얻는 것은 다른 적용된 전위에서 적어도 5개의 복합 임피던스의 측정을 얻는 것을 포함하는 것인, 감지 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
단계 (D)에서 상기 평가는 전극의 로컬 환경이 알려진 조건 하에 단계 (A), (B) 및 (C)를 수행하여 얻어진 하나 또는 그 이상의 레퍼런스 값과 상기 통합된 측정값을 비교하여 수행되는 것인, 감지 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 화학적 물질을 감지하기 위한 방법으로, 상기 방법은:
- 단계 (A)에서 상기 작업 전극은 상기 물질을 포함할 수 있는 수송 매체와 접촉되고;
- 상기 적용된 전위에 대한 감지 소자의 전기화학적 반응은 상기 물질의 존재에 민감하고; 그리고
- 단계 (D)에서 상기 평가는 화학 물질이 수송 매체에 존재하는 경우 감지하는 것을 포함하는 것인, 감지 방법.
- 제4항에 있어서,
- 상기 작업 전극은 상기 물질에 결합할 수 있는 수용체 모이어티를 포함하고; 그리고
- 상기 적용된 전위에 대한 감지 소자의 전기화학적 반응은 상기 수용체 모이어티에 상기 물질의 결합에 민감한 것인, 감지 방법.
- 제5항에 있어서,
상기 물질은 상기 수용체 모이어티가 특이적으로 결합하는 표적 종이고, 상기 방법은 상기 수송 매체 내 표적 종의 농도를 측정하기 위한 방법인 것인, 감지 방법.
- 제6항에 있어서,
상기 표적 종은 CRP 단백질, 인슐린 및 퇴행성신경질환, 암, 심근경색, 당뇨병 및 일반적 트라우마 중 하나 또는 그 이상의 마커로부터 선택되는 것인, 감지 방법.
- 제5항에 있어서,
상기 물질은 렉틴 단백질, 당효소 및 탄수화물-결합 항체로부터 선택되고, 상기 수용체 모이어티는 탄수화물 모이어티인 것인, 감지 방법.
- 제8항에 있어서,
상기 작업 전극은 다른 탄수화물 모이어티로 각각 기능화된 다수의 작업 전극을 포함하는 글리코어레이의 일부를 형성하는 것인, 감지 방법.
- 제5항에 있어서,
상기 물질은 약물 후보물질이고, 상기 수용체 모이어티는 레퍼런스 약물에 결합할 수 있는 모이어티인 것인, 감지 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 작업 전극은 상기 수용체 모이어티로 각각 기능화된 다수의 작업 전극을 포함하는 어레이의 일부를 형성하고, 이에 따라 상기 어레이는 다수의 약물 후보물질의 동시 스크리닝에서 사용하기에 적합한 것인, 감지 방법.
- 제1항 내니 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 온도, 광 강도 및 습도로부터 선택되는 환경 파라미터 내의 변화를 감지하기 위한 방법인 것인, 감지 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감지 소자는 하나 또는 그 이상의 산화환원 활성 종, 분자 필름, 나노입자, 그래핀, 탄소 나노튜브 또는 퀀텀 닷을 포함하는 것인, 감지 소자.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 작업 전극은 산화환원 활성 종으로 기능화되지 않은 것인, 감지 방법.
- 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서.
상기 물질에 결합할 수 있는 상기 수용체 모이어티는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인, 감지 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감지 소자는 그래핀을 포함하는 것인, 감지 방법.
- 감지 방법에서 사용하기 위한 장치로, 상기 장치는:
- 작업 전극, 상대 전극 및 전위기를 포함하고, 상기 작업 전극은 적용된 전위에 대한 전기화학적 반응이 전극의 로컬 환경에서의 변화에 민감한 감지 소자로 기능화된 전극 기판을 포함하고, 상기 감지 소자는 0.5 내지 10 nm의 치수를 가지는, 전기화학적 분광계;
- 상기 전기화학적 분광계로부터, 적용된 전위의 범위에 걸쳐 다수의 복합 임피던스, Z*에 대한 측정을 포함하는 입력 데이터를 수신하기 위해 구성된 수신기; 및
- (i) 상기 다수의 Z*의 측정을 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 실수부, C' 및/또는 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 허수부, C"의 다수의 측정으로 변환하고, (ii) 통합된 측정값을 얻기 위하여 적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 (a) C', (b) C", 또는 (c) C' 및 C"의 임의의 조합의 측정을 통합하기 위해 구성된 프로세서를 포함하는 것인, 장치.
- 제17항에 있어서,
상기 통합된 측정값으로부터 발생된 출력 데이터를 위해 구성된 출력 단위를 추가로 포함하는 것인, 장치.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 감지 방법, 또는 제17항 또는 제18항에 따른 장치에 있어서,
상기 감지 방법은 퀀텀 정전용량 감지 방법인 것인, 감지 방법 또는 장치.
- 컴퓨터 또는 상기 컴퓨터의 네트워크에 의해 실행하기 위한 컴퓨터 판독 코드를 저장하는 저장매체로, 실행시 상기 코드는 상기 컴퓨터 또는 컴퓨터의 네트워크가:
- 전기화학적 분광계로부터, 적용된 전위의 범위에 걸쳐 다수의 복합 임피던스, Z*를 포함하는 입력 데이터를 얻는 단계;
- 상기 다수의 Z*의 측정을 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 실수부, C' 및/또는 선택된 주파수 ω에서 복합 정전용량의 허수부, C"의 다수의 측정으로 변환하는 단계; 및
- 통합된 측정값을 얻기 위하여 적용된 전압에 대한 함수로서 선택된 주파수 ω에서 (a) C', (b) C", 또는 (c) C' 및 C"의 임의의 조합의 측정을 통합하는 단계를 실행하도록 하는 것인, 저장 매체.
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