RU2697418C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИКАЛИЕВОЙ СОЛИ ИТТЕРБИЕВОГО КОМПЛЕКСА 2,4-ДИ(α-МЕТОКСИЭТИЛ)ДЕЙТЕРОПОРФИРИНА IX АЦЕТИЛАЦЕТОНАТА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИКАЛИЕВОЙ СОЛИ ИТТЕРБИЕВОГО КОМПЛЕКСА 2,4-ДИ(α-МЕТОКСИЭТИЛ)ДЕЙТЕРОПОРФИРИНА IX АЦЕТИЛАЦЕТОНАТА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2697418C1 RU2697418C1 RU2019116534A RU2019116534A RU2697418C1 RU 2697418 C1 RU2697418 C1 RU 2697418C1 RU 2019116534 A RU2019116534 A RU 2019116534A RU 2019116534 A RU2019116534 A RU 2019116534A RU 2697418 C1 RU2697418 C1 RU 2697418C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- deuteroporphyrin
- methoxyethyl
- acetylacetonate
- complex
- ytterbium
- Prior art date
Links
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 title claims abstract description 45
- QBDOGKMMMWXIDA-RWFJLFJASA-N 2-deuterio-1,3-bis(1-methoxyethyl)-21,23-dihydro-2H-porphyrin Chemical compound COC(C)C1=C2NC(C1[2H])(C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N=1)=C2)C(C)OC QBDOGKMMMWXIDA-RWFJLFJASA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 35
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 abstract description 11
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- -1 α-methoxyethyl Chemical group 0.000 description 7
- VAJVGAQAYOAJQI-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-3,8,13,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical compound N1C(C=C2C(C)=CC(N2)=CC=2C(=C(CCC(O)=O)C(=C3)N=2)C)=CC(C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 VAJVGAQAYOAJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002265 electronic spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001225 Ytterbium Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 231100001183 nonphototoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001663 electronic absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к химии лантанидных комплексов порфиринов, в частности, к способу получения дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната. Способ включает взаимодействие динатриевой соли 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX с ацетилацетонатом иттербия в 1,2,4-трихлорбензоле, выделение полученного иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната из реакционной массы осаждением с помощью алифатического углеводородного растворителя с последующим превращением комплекса в дикалиевую соль и ее хроматографическую очистку. Предлагаемое изобретение позволяет повысить технико-экономические показатели процесса и выход конечного продукта. 2 ил., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к химии лантанидных комплексов порфиринов, в частности, к способу получения водорастворимых форм иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната, который используется в медицине и люминесцентной диагностике новообразований различного характера методом волоконно-лазерной спектрофлуориметрии.
Смертность от злокачественных новообразований стоит на 2 месте после сердечнососудистых патологий. В связи с этим ранняя диагностика визуально и эндоскопически доступных форм новообразований является актуальной задачей.
Для диагностики рака возможно использование радиоактивного изотопа 169Yb как с природными, так и с синтетическими порфиринами [Schomaecker К., Gaidouk M.I., Rumyantseva V.D., Fischer Т., Loehr Н., Salditt S. et al. / Synthese tumoraffiner Yb-169 und Y-90-Porphyrin-Komplexe und tiereexperimentelle Untersuchung verschiedener Yb-169-Pophyrins // Nuklearmedizin. - 1999. - Bd. 38. - S. 285-291]. Однако одним из недостатков является плохая растворимость некоторых порфиринов в воде.
В настоящее время в медицине диагностических фотосенсибилизаторов (далее ФС), используют 5-ALA, радахлорин, фотодитазин, фотосенс и др. В отличие от этих препаратов комплексы порфиринов с иттербием флуоресцируют в ближней ИК-области (900-1050 нм), где практически отсутствует фоновая автолюминесценция биотканей, что снижает фототоксичность металлокомплекса.
В отличие от свободных оснований порфиринов их металлокомплексы с лантанидной группой не генерируют синглетный кислород, который вызывает нежелательные реакции организма. Попытки снизить до безопасного уровня вредную роль синглетного кислорода за счет уменьшения дозы ФС и световой мощности лазера или световода приводит к резкому снижению чувствительности диагностических процедур.
Ранее было синтезировано более 2-х десятков иттербиевых комплексов различного строения [Шилов И.П., Иванов А.В., Румянцева В.Д., Миронов А.Ф./Люминесцентная диагностика визуально и эндоскопически доступных опухолей на основе нефототоксичных иттербиевых комплексов порфиринов // Фундаментальные науки - медицине. Биофизические медицинские технологии. Под ред. Григорьева А.И. И Владимирова Ю.А. 2015. Т. 2. С. 110-144].
В результате проведенного патентного поиска были отобраны следующие патенты, описывающие получение порфиринов и их металлокомплексов.
Первые порфириновые металлокомплексы с иттербием использовались в виде липосомальных форм. Известен способ получения иттербиевого комплекса 2,4-ди-(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX путем встраивания в фосфатидилхолиновые липосомы [Патент РФ №1621720].
Известны водорастворимые соли 2,4-ди-(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX, обладающие способностью локализоваться в раковых тканях, которые могут быть получены путем кислого гидролиза в соляной кислоте диэтилового эфира 2,4-ди-(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина-IX с последующим растворением 2,4-ди-(α-метоксиметил)дейтеропорфирина-IX в метаноле в присутствии эквимолярных количеств соответствующего основания (метилата натрия или калия или N-метилглюкамина) и выделением соли удалением растворителя в вакууме [АС СССР №1160710].
Известен способ получения динатриевой соли 2,4-ди(1-метоксиэтил) дейтеропорфирина-IX (ДИМЕГИНА) путем щелочного гидролиза, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества для гидролиза используют тетраметиловый эфир гематопорфирина-IX (далее ТМГ), полученный путем смешения протогемина с уксусной кислотой с получением реакционной смеси, в которую добавляют метанол и далее добавляют ацетат натрия в воде с получением тетраметилового эфира гематопорфирина-IX (ТМГ), который используют для гидролиза в растворе диоксан-вода при 70-80°С в течение 1 часа, с последующим добавлением изопропилового спирта к реакционной смеси, выделением целевого продукта динатриевой соли 2,4-ди(1-метоксиэтил)дейтеропорфирина-IX [Патент РФ №2647588].
В патенте РФ №2647588 авторы использовали для удаления железа из протогемина смесь бромоводорода и уксусной кислоты с плотностью d=1.45 и получали технический тетраметиловый эфир гематопорфирина IX (ТМГ), который очищали посредством колоночной хроматографии с выходом 72.7%. Далее из очищенного ТМГ щелочным гидролизом синтезировали динатриевую соль 2,4-ди(1-метоксиэтил) дейтеропорфирина-IX.
В патенте №РФ №2411243 описан способ получения иттербиевого комплекса дикалиевой соли 2,4-диметоксигематопорфирина IX формулы:
Способ получения данной соли заключается в следующем: на первом этапе получают Yb-комплекс 2,4-диметоксигематопорфирина IX по методу [Wong С.-Р., Venteicher R.F., Horrocks W.DeW.Jr. / Lanthanide porphyrin complexes a potential new class of nuclear magnetic resonance dipolar probe // J.Am.Chem.Soc. - 1974. - V. 96. - No 22. - P. 7149-7150] кипячением свободного основания порфирина с 2÷3-х кратным избытком Yb(асас)3 в 1,2,4-трихлорбензоле в атмосфере аргона. На втором этапе дикислоту порфирина переводят в дикалиевую соль и подвергают очистке на акрилексе Р-2. Недостатком данного метода явилась многостадийность процесса выделения металлокомплекса из реакционной массы и его очистка, а также использование нескольких органических растворителей, затрудняющих дальнейшую утилизацию отходов. За счет чего выход составлял 53.7%.
Кроме того сообщаем, что в данном патенте при наименовании дикалиевой соли итттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX используется устаревшее наименование - итттербиевый комплекс дикалиевой соли 2,4-диметоксигематопорфирина IX.
Задачей предлагаемого технического решения является повышение технико-экономических показателей процесса получения дикалиевой соли итттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната за счет уменьшения количества стадий снизить затраты на сырье и энергию, уменьшить время протекания процесса, повысить технологичность.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении нефототоксичного фотосенсибилизатора - дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната, используемого как диагностическая метка в ближнем ИК-спектральном диапазоне для обнаружения новообразований как доброкачественного, так и злокачественного характера. Дикалиевая соль итттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX обладает хорошей растворимостью в воде.
Для достижения указанного технического решения используют способ получения дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната, включающей взаимодействие 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX с ацетилацетонатом иттербия в 1,2,4-трихлорбензоле, с последующим превращением комплекса в дикалиевую соль и ее хроматографическую очистку. При этом 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирин IX используют в виде динатриевой соли, а полученный иттербиевый комплекс 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната выделяют из реакционной массы осаждением с помощью алифатического углеводородного растворителя.
Изобретение иллюстрируется следующими рисунками: рис. 1 - схема синтеза водорастворимых солей Yb-комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната, где a - Yb(асас)3/1,2,4-ТХБ, b - K2CO3, КОН; L=acac (ацетилацетонат); (1) - динатриевая соль 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX (2) - иттербиевый комплекс 2,4-ди(α-метоксиэтил) дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (3) - дикалиевая соль иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната.
рис. 2. - электронный спектр поглощения дикалиевой соли Yb-комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (3) (H2O, 10-5 М).
С целью упрощения технологического процесса после кипячения динатриевой соли 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX (1) с ацетилацетонатом иттербия в 1,2,4-трихлорбензоле мы применили высаживание иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил) дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (2) из реакционной массы алифатическим углеводородным растворителем, и выдерживание его в течение 12-48 часов при 4-6°С. Полученный осадок отфильтровывали, промывали алифатическим углеводородным растворителем и сушили. Это позволило исключить две стадии очистки, использованные ранее в прототипе: 1) десорбцию комплекса с оксида алюминия смесью изопропанол - 1% водный поташ после удаления 1,2,4-трихлорбензола и 2) экстракцию хлороформом из водного раствора с добавлением уксусной кислоты после колоночной хроматографии. Поскольку ион иттербия значительно выступает над плоскостью порфиринового макроцикла ввиду большого ионного радиуса, использование сред с рН<5 сопряжено с разрушением иттербиевого комплекса, что соответственно сказывается на конечном выходе иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил) дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (2).
Осадок иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил) дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (2) в виде порошка темно-малинового цвета был одновременно отделен от непрореагировавшей динатриевой соли 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX (1) и очищен от неорганических солей на отечественном гель-фильтрационном нейтральном сорбенте на основе полностью гидрофильного микропористого акрилового полимера СПС-Техно-ОН-3. В отличие от ранее применяемого сорбента Акрилекс Р-2, после которого требуется продолжительная стадия диализа и сопряженные с ней потери. После очистки и упаривания раствора получают дикалиевую соль иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил) дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (3).
Преимуществом предлагаемого способа получения солей иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (3) по сравнению со способом, заявленным в прототипе, является, исключение стадии хроматографической очистки промежуточных соединений, удешевление производства и увеличение выхода конечного продукта - дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (3), сокращение количества применяемых растворителей, улучшение экологических показателей, использование отечественных реактивов и создание диагностической флуоресцентной метки, не имеющей зарубежных аналогов.
В качестве органического углеводорода предпочтительно использовать гексан, гептан и петролейный эфир.
При разработке технологии производства дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната на промышленном предприятии выгоднее начинать синтез исходя из доступного сырья - гемина, а не более дорогих соединений тетраметилового эфира гематопорфирина IX и динатриевой соли 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX.
Предложенный в данной заявке метод синтеза является адаптированным к промышленным условиям. Использовали коммерчески доступный 33% раствор бромоводорода в уксусной кислоте (d=1.42), так как приготовление и использование 45-50% раствора этого соединения на производстве затруднено и требует дополнительных мер по технике безопасности. Применение этого концентрированного раствора HBr/AcOH позволило сразу провести реакцию метилирования. Полученный ТМГ подвергали щелочному гидролизу, получали динатриевую соль 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX (См. пример 1).
Реализация данного изобретения подтверждается следующими примерами.
Пример 1. Получение динатриевой соли 2,4-ди(α-метоксиэтил) дейтеропорфирина IX - исходного сырья для иттербиевого комплекса.
5.0 г (7.7 ммоль) гемина (1) заливают 200 мл 33% (d=1.42) раствора бромоводорода в уксусной кислоте. Смесь выдерживают на холоде 2-8 дней при непрерывном перемешивании. Затем обрабатывают образовавшийся пербромид при охлаждении 250 мл абсолютного метанола и выдерживают при перемешивании 10-20 часов. Далее реакционную массу выливают в 1 л 6% раствора ацетата натрия. Добавляют порционно 4×4 г поташа, перемешивают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 60-70°С (при более высоких температурах возможно разложение). Контроль осуществляется посредством ТСХ и ВЭЖХ. Выход тетраметилового эфира гематопорфирина IX составляет технический 4.56 г (91.1%); чистый 3.85 г (77.4%) по данным ВЭЖХ.
К 4.56 г технического тетраметилового эфира гематопорфирина IX добавляют 24 мл диоксана и при 70°С перемешивают до полного растворения осадка. Затем приливают 7 мл 6-7% раствор гидроокиси натрия. Выдерживают 1 час при 80°С до полного растворения исходного вещества. К горячему раствору медленно приливают 61 мл изопропанола, нагрев отключают, добавляют 61 мл ацетона. Через 15 минут добавляют еще 61 мл ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном (2×20 мл), сушат в вакууме при температуре 60-70°С. Выход динатриевой соли 2,4-ди(α-метоксиэтил) дейтеропорфирина IX составляет технический 4.28 г (99.1%); чистый 4.11 г (96%) по данным ВЭЖХ.
Пример 2. Дикалиевая соль Yb-комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил) дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (3).
4.28 г (0.8 ммоль) динатриевой соли 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX (1) смешивают с 6.42 г (1.6 ммоль) ацетилацетоната иттербия и 0.86 л 1,2,4-трихлорбензола, кипятят в инертной среде (непрерывная барботация аргоном) в течение 6-10 часов. Контроль за ходом реакции ведут спектрофотометрически. Реакционную массу остужают до комнатной температуры, фильтруют от непрореагировавшего осадка и заливают 4.3 л гексана. Полученный раствор ярко малинового цвета оставляют в холодильнике при 4-6°С для высаживания комплекса. Полученные кристаллы отфильтровывают. Выход иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил) дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (2) составляет 3.42 г (83.3% по ВЭЖХ, технический 4.10 г).
4.10 г иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (2) растворяют в 342 мл 6% раствора поташа с добавлением 35.9 г гидроокиси калия при нагревании. Полученный раствор отфильтровывают от нерастворившегося осадка. Раствор переносят на хроматографическую колонку (90 см, 50 мм) с сорбентом СПС-Техно-ОН-3 (70-100 мкм). В первых фракциях содержится непрореагировавшее соединение (1), элюент - дистиллированная вода. Во второй фракции находится соединение (3). Чистоту продукта (3) контролировали спектрофотометрически и ТСХ на силикагеле в системе хлороформ-метанол-вода (65:25:4). Водный раствор упаривают, получают продукт темно-малинового цвета. Выход дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (3) составляет 67%. Электронный спектр в дистиллированной воде λ max, нм (ε): 400 (195000), 532 (9000), 568 (10600).
Пример 3.
Получают аналогично примеру 2, при этом при выделении комплекса (2) применяют петролейный эфир вместо гексана при 4-6°С. Выход дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (3) составляет 62%.
Электронный спектр в дистиллированной воде λ max, нм (ε): 399 (187000), 535 (8200), 572 (9100).
Пример 4.
Получают аналогично примеру 2, при этом при выделении комплекса (2) применяют гептан вместо гексана при 4-6°С. Выход дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната (3) составляет 59,5%.
Электронный спектр в дистиллированной воде λ max, нм (ε): 402 (192000), 532 (8800), 571(10200).
Claims (1)
- Способ получения дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната, включающей взаимодействие 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX с ацетилацетонатом иттербия в 1,2,4-трихлорбензоле, с последующим превращением комплекса в дикалиевую соль и ее хроматографическую очистку, отличающийся тем, что 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирин IX используют в виде динатриевой соли, а полученный иттербиевый комплекс 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната выделяют из реакционной массы осаждением с помощью алифатического углеводородного растворителя.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019116534A RU2697418C1 (ru) | 2019-05-29 | 2019-05-29 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИКАЛИЕВОЙ СОЛИ ИТТЕРБИЕВОГО КОМПЛЕКСА 2,4-ДИ(α-МЕТОКСИЭТИЛ)ДЕЙТЕРОПОРФИРИНА IX АЦЕТИЛАЦЕТОНАТА |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019116534A RU2697418C1 (ru) | 2019-05-29 | 2019-05-29 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИКАЛИЕВОЙ СОЛИ ИТТЕРБИЕВОГО КОМПЛЕКСА 2,4-ДИ(α-МЕТОКСИЭТИЛ)ДЕЙТЕРОПОРФИРИНА IX АЦЕТИЛАЦЕТОНАТА |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2697418C1 true RU2697418C1 (ru) | 2019-08-14 |
Family
ID=67640289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019116534A RU2697418C1 (ru) | 2019-05-29 | 2019-05-29 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИКАЛИЕВОЙ СОЛИ ИТТЕРБИЕВОГО КОМПЛЕКСА 2,4-ДИ(α-МЕТОКСИЭТИЛ)ДЕЙТЕРОПОРФИРИНА IX АЦЕТИЛАЦЕТОНАТА |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2697418C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0149995A2 (en) * | 1984-01-18 | 1985-07-31 | Sato Pharmaceutical Research Institute Limited | Deuteroporphyrin derivative or salt thereof |
| SU1340087A1 (ru) * | 1985-06-20 | 1995-06-27 | Московский институт тонкой химической технологии | Иттербиевые комплексы порфиринов в качестве люминесцентных веществ для диагностики злокачественных опухолей |
| SU1160710A1 (ru) * | 1984-04-28 | 1996-03-10 | Г.А. Жамкочан | ВОДОРАСТВОРИМЫЕ СОЛИ 2,4-ДИ -( α -МЕТОКСИЭТИЛ)ДЕЙТЕРОПОРФИРИНА-IX, ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬЮ ЛОКАЛИЗОВАТЬСЯ В РАКОВЫХ ТКАНЯХ |
| RU2411243C1 (ru) * | 2009-07-09 | 2011-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московская государственная академия тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова" | Иттербиевый комплекс дикалиевой соли 2,4-диметоксигематопорфирина ix как флуоресцентная метка для ранней диагностики рака |
| RU2647588C1 (ru) * | 2017-04-06 | 2018-03-16 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов" Федерального медико-биологического агентства | Способ получения динатриевой соли 2,4-ди(1-метоксиэтил)дейтеропорфирина-ix (димегина) |
-
2019
- 2019-05-29 RU RU2019116534A patent/RU2697418C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0149995A2 (en) * | 1984-01-18 | 1985-07-31 | Sato Pharmaceutical Research Institute Limited | Deuteroporphyrin derivative or salt thereof |
| SU1160710A1 (ru) * | 1984-04-28 | 1996-03-10 | Г.А. Жамкочан | ВОДОРАСТВОРИМЫЕ СОЛИ 2,4-ДИ -( α -МЕТОКСИЭТИЛ)ДЕЙТЕРОПОРФИРИНА-IX, ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬЮ ЛОКАЛИЗОВАТЬСЯ В РАКОВЫХ ТКАНЯХ |
| SU1340087A1 (ru) * | 1985-06-20 | 1995-06-27 | Московский институт тонкой химической технологии | Иттербиевые комплексы порфиринов в качестве люминесцентных веществ для диагностики злокачественных опухолей |
| RU2411243C1 (ru) * | 2009-07-09 | 2011-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московская государственная академия тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова" | Иттербиевый комплекс дикалиевой соли 2,4-диметоксигематопорфирина ix как флуоресцентная метка для ранней диагностики рака |
| RU2647588C1 (ru) * | 2017-04-06 | 2018-03-16 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов" Федерального медико-биологического агентства | Способ получения динатриевой соли 2,4-ди(1-метоксиэтил)дейтеропорфирина-ix (димегина) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5159065A (en) | Sapphyrins, derivatives and syntheses | |
| CN111303139B (zh) | 具有聚集诱导发光性能的化合物及其制备方法和应用 | |
| KR101180695B1 (ko) | 클로로필 추출물로부터 고순도 클로로필과 클로린 ｅ6의 제조방법 | |
| WO2008109464A1 (en) | Spirolactam targeting compounds and related compounds | |
| CN109456210B (zh) | 一种竹红菌素迫位和2-位同时氨基取代的衍生物及其制备方法和应用 | |
| SU884572A3 (ru) | Способ получени производных лизергола | |
| RU2697418C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИКАЛИЕВОЙ СОЛИ ИТТЕРБИЕВОГО КОМПЛЕКСА 2,4-ДИ(α-МЕТОКСИЭТИЛ)ДЕЙТЕРОПОРФИРИНА IX АЦЕТИЛАЦЕТОНАТА | |
| CN114409687B (zh) | 一种可在肿瘤内切换光治疗模式的光敏药物及其制备方法和应用 | |
| CN109776379A (zh) | 一种可用于响应活细胞内和慢性伤口发展过程中pH变化的近红外荧光探针及其制备方法 | |
| US20080280934A1 (en) | Method of Preparing Porphyrin Derivatives, Porphyrin Derivatives, Uses Thereof and Pharmaceutical Compositions | |
| JPH01125382A (ja) | 含フツ素プロトポルフイリン誘導体及びその塩 | |
| CN113024586B (zh) | 一种细胞膜靶向的bodipy型有机光敏剂及应用 | |
| CN106083872B (zh) | 紫红素-18醚类衍生物及其制备方法和用途 | |
| RU2144538C1 (ru) | Способ получения водорастворимых хлоринов | |
| ES2719000B2 (es) | Nuevos compuestos de esqueleto boradiazaindacénico y su uso como agentes teragnósticos basados en acumulación en gotas lipídicas | |
| RU2783726C1 (ru) | Способ получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов | |
| CN113072586B (zh) | 银配氮杂吡咯烷酮配合物及其制备方法与应用 | |
| EP1866309A1 (en) | A method of preparing a porphyrin derivative, a porphyrin derivative, use of said porphyrin | |
| US7147840B2 (en) | Oxo-bacteriopyropheophorbide-a carboxylic acid and esters thereof | |
| CN113968881B (zh) | 线粒体靶向光激活荧光成像的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111072678B (zh) | 一种具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂及其制备方法和应用 | |
| KR100390771B1 (ko) | 광역학 치료(ｐｄｔ)용 광민감성 물질로 유용한 포르피린유도체 | |
| CN115960115A (zh) | 一种荧光素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117701025A (zh) | 尼罗蓝-parp抑制剂染料及其合成方法与应用 | |
| CA2133284A1 (en) | Octacarboxy substituted tetra(2,3-pyrazino)porphyrazines and their derivatives |