RU2689381C1 - Хиральные S-монотерпенилцистеины - Google Patents

Хиральные S-монотерпенилцистеины Download PDF

Info

Publication number
RU2689381C1
RU2689381C1 RU2018105650A RU2018105650A RU2689381C1 RU 2689381 C1 RU2689381 C1 RU 2689381C1 RU 2018105650 A RU2018105650 A RU 2018105650A RU 2018105650 A RU2018105650 A RU 2018105650A RU 2689381 C1 RU2689381 C1 RU 2689381C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
spectrum
meoh
reaction
chiral
Prior art date
Application number
RU2018105650A
Other languages
English (en)
Inventor
Анатолий Константинович Мелехин
Денис Владимирович Судариков
Светлана Альбертовна Рубцова
Александр Васильевич Кучин
Original Assignee
Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук filed Critical Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук
Priority to RU2018105650A priority Critical patent/RU2689381C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2689381C1 publication Critical patent/RU2689381C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к хиральным S-монотерпенилцистеинам указанной ниже структурной формулы (С), которые обладают мембранопротекторной и антиоксидантной активностью, а также могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты в синтезе лекарственных препаратов. В формуле (С) R1-6 имеют указанные ниже значения, причем звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к сульфанильной группе соединения формулы (С). 6 пр.R-R-R-R-R-R-

Description

Изобретение относится к синтезу новых терпеновых сульфидов на основе тиолов карановой, ментановой, барнановой и пинановой структуры, содержащие остаток аминокислоты (L-серина), которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты в синтезе лекарственных препаратов.
Согласно литературным данным, наиболее известные аналоги соединений к нашему изобретению, являются производные цистеина. Например, S-аллилцистеин, входящий в состав чеснока посевного (Allium sativum), который проявляет антиоксидантную [Т. Yamasaki, L. Li, В.Н. S. Lau, Phytother. Res., 8, 408 (1994); N. Ide, В.Н. S. Lau, Drug. Dev Ind. Pharm., 25, 619 (1999)], противомикроб-ную [P. S. Ruddock, M. Liao, В. C. Foster, L. Lawson, J. T. Arnason, J.-A. R. Dillon, Phytother. Res., 19, 327 (2005)], антидиабетическую [G. Saravanan, P. Ponmurugan, G. P. S. Kumar, T. Rajarajan, J. Appl. Biomed., 7, 151 (2009); G. Saravanan, P. Ponmurugan, M. S. Begum, J. Trace Elem. Med. Biol., 27, 143 (2013)], противораковую [H. Sumiyoshi, M. J. Wargovich, Cancer Res., 50, 5084 (1990); H. Amagase, J. A. Milner, Carcinogenesis, 14, 1627 (1993); Z. Liu, M. Li, K. Chen, J. Yang, R. Chen, T. Wang, J. Liu, W. Yang, Z. Ye, Mol. Med. Rep., 5, 439 (2011)] активности, а также является перспективным для лечения гастрита [М. Iimuro, Н. Shibata, Т. Kawamori, Т. Matsumoto, Т. Arakawa, Т. Sugimura, К. Wakabayashi, Cancer Lett., 187, 61 (2002); W. -С.You, L. Zhang, M. H. Gail, J. -L. Ma, Y. -S. Chang, W. J. Blot, J. -Y. Li, C. -L. Zhao, W. -D. Liu, H. -Q. Li, Y.-R. Hu, J. C. Bravo, P. Correa, G.-W. Xua, J. F. Frau-meni, Int. J. Epidemiol, 27, 941 (1998)].
Известный хиральный S-арил-L-цистеин, сочетающий мощную противовирусную активность с хорошей фармакокинетикой используется для лечении вируса иммунодефицита человека ВИЧ [S.W. Kaldor, et al. A Potent, Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease. J. Med. Chem. 1997. V. 40. P. 3979-3985],
Наиболее близким аналогом соединения является сложный конъюгат цистеина и полипренола - N-ацетил-S-фарнезил-L-цистеин, модулятор G-белка, проявляет эффективное противовоспалительное действие не только в клеточных моделях, но и in vivo, ингибируя развитие экспериментального контактного дерматита у лабораторных животных [J. S. Gordon, P. М. Wolanin, А. V. Gonzalez, D. A. Fela, G. Sarngadharan, К. Rouzard, Е. Perez, J. В. Stock, М. В. Stock, J. Investig. Dermatol., 128, 643 (2008)].
Задачей, на решение которой направлено изобретение, является получение новых S-монотерпенилцистеинов с расширением сферы их применения. Полученные соединения не проявляют цитотоксичность по отношению к эритроцитам крови лабораторных мышей, обладают статистически значимой мембранопротекторной и антиоксидантной активностью и могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты в синтезе лекарственных препаратов. В этом и состоит технический результат.
Технический результат достигается тем, что новые хиральные S-монотерпенилцистеины являются более доступными соединениями для получения биологически активных веществ, которые определены как:
Figure 00000001
Способ получения S-монотерпенилцистеинов осуществляется следующим образом.
К раствору 1.66 ммоль соответствующего тиола и 205 мг (1.66 ммоль) L-3-хлораланина в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 105 мг (2.49 ммоль) 57%-ного NaH. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюенты - EtOH, CHCl3:МеОН - 5:1, CH2Cl2:EtOH - 2:1). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении.
Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).
Таким образом, для заявленного способа в том виде, в каком он охарактеризован в описании, подтверждена возможность его осуществления в одну стадию.
Синтез S-монотерпенилцистеинов проводили с использованием полученных ранее оптически чистых тиолов: (1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-тиола (4-карантиол) [A. Banach, J. Scianowski, P. Ozimek, Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 189, 274 (2014)], (1S,3R,4R,6R)-4-меркапто-3,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ол (3-гидроксиизокарантиол) [О.A. Banina, D.V. Sudarikov, P.A. Slepukhin, L.L. Frolova, A.V. Kuchin, Chem. Nat. Compd., 52, 240 (2016)], (1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-1-тиол (неоментантиол) [E. S. Izmest'ev, D. V. Sudarikov, S. A. Rubtsova, P. A. Slepukhin, A. V. Kuchin, Russ. J. Org. Chem., 48, 184 (2012)], (1R,2S,4S)-1 -(меркаптометил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол (10-тиоизоборнеол) [О. D. Lucchi, V. Lucchini, С.Marchioro, G. Valle, G. Modena, J. Org. Chem., 51, 1457 (1986)], ((1S,2R,3S,5R)-3-меркапто-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метанол (10-гидроксиизокамфенилтиол) [О. A. Banina, D. V. Sudarikov, Y. V. Krymskaya, L. L. Frolova, A. V. Kuchin, Chem. Nat. Compd, 51, 261 (2015)], (1S,2S,3S,5R)-2-(меркаптометил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ол (10-тиоизокамфеол) [F. Martinez-Ramos, M. E.
Figure 00000002
, L.
Figure 00000003
, J. Tamariz, P. Joseph-Nathan, L. G. Zepeda, Tetrahedron: Asymmetry, 12, 3095 (2001)], а также L-3-хлорананина [С.Cerny, R. Guntz-Dubini, Food Chem., 141, 1078 (2013)].
Для подбора оптимальных условий реакции варьировали такие параметры, как температура охлаждающей бани, объем сухого жидкого ДМФА, время перемешивания, и соотношение тиол - гидрид натрия. Было отмечено, что наилучшие результаты достигаются при соотношении субстрат: реагент, равному 1-1.5 соответвенно. При более высоких температурах при добавлении NaH идет большее образование побочных продуктов. Более низкие температуры увеличивают выход конечных продуктов. Варьирование объема сухого жидкого ДМФА дало более приемлемые условия для проведения реакции (в частности, нормальное перемешивание в реакционной колбе, обеспечение гомогенности при выпадении осадка).
ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в таблетках KBr. Температуры плавления определяли на приборе Gallencamp-Sanyo. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для 1Н и 75.48 МГц для 13С) в CD3OD и D2O+NaOD с использованием сигналов дейтерометанола и DDS в качестве внутренних стандартов. Спектры ЯМР 13С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов 1Н и 13С выполняли с помощью двумерных гомо- (1Н-1Н COSY, 1Н-1Н NOESY) и гетеро-ядерных экспериментов 1Н-13С HSQC, 1H-13С НМВС). Масс-спектры регистриро-вали на приборе GCMS-QP 2010 Plus фирмы Shimadzu, прямой ввод; температура ионного источника 200°С, диапазон сканируемых масс m/z 2-800; способ ионизации - электронный удар (70 эВ). Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре PolAAr3001 фирмы Optical Activity. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, элюенты - EtOH, CHCl3:МеОН - 5:1, CH2Cl2:EtOH - 2:1, в качестве проявителей - растворы KMnO4, ванилина, раствор нингидрина. Растворители использовали без дополнительной очистки. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм), элюент - CHCl3:МеОН - 5:1.
Новые соединения демонстрируются следующими примерами.
Пример 1.
Figure 00000004
К раствору 4-карантиола (0.283 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - EtOH). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).
S-((1R,3S,4R,6S)-4,7,7-Триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-L-цистеин (1С).
Белый порошок. Выход 39% (0,167 г). Т. пл. 160°С (разл),
Figure 00000005
-12.4° (с 0.8; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см-1): 3138, 1126 (N-H), 1508 (NH3 +), 1633 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 257 (М+,3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.59-0.79 (2Н, м, Н-6, Н-1), 0.84-0.97 (1H, м, Н-2α), 1.01 (3Н, д, J=6.5, СН3-10), 1.02 (3Н, с, СН3-8), 1.05 (3Н, с, СН3-9), 1.42 (1Н, ддд, J=15.1, 7.2, 5.3, Н-5α), 1.81-2.08 (2Н, м, Н-2β, Н-3), 2.30 (1Н, дт, J=15.3, 7.6, Н-5β), 2.93-3.17 (3Н, м, Н-4, 2Н-11), 3.72 (1H, дд, J=8.2, 3.5, Н-12), 4.92 (3Н, уш.с, NH3 +). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 14.9 (СН3, С-9), 17.2 (С, С-7). 17.7 (СН3, С-10), 20.5 (СН, С-6), 21.1 (СН, С-1), 24.5 (СН2, С-2), 25.0 (СН2, С-5), 27.6 (СН3, С-8), 30.6 (СН, С-3), 33.0 (СН2, С-11), 45.8 (СН, С-4), 54.3 (СН, С-12), 171.4 (С, С-13).
Пример 2.
Figure 00000006
К раствору 3-гидроксиизокарантиола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - EtOH). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (МеОН-Et2O).
S-((1R,3R,4R,6S)-4-Гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-L-цистеин (2С). Светло-желтый порошок. Выход 40% (0,182 г). Т. пл. 161°С,
Figure 00000007
-77.8° (с 0.4; МеОН). ИК-спектр, (KBr, v, см-1): 3143, 1114 (N-H), 1494 (NH3 +), 1631 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 273 (М+,4). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.63 (1Н, т, J=8.5, Н-6), 0.83 (1Н, тд, J=9.5, 5.0, Н-1), 1.02 (3Н, с, СН3-9), 1.09 (3Н, с, СН3-8), 1.26 (3Н, д, J=6.5, СН3-10), 1.36 (1Н, дд, J=14.4, 5.0, Н-2α), 1.84 (1Н, ддд, J=14.8, 12.8, 8.2, Н-5α), 2.08 (1Н, дд, J=14.1, 10.0, Н-2β), 2.31 (1H, дд, J=15.2, 7.1, Н-5β), 2.50 (1H, дд, J=12.3, 7.0, H-4), 3.04-3.22 (2H, м, 2Н-11), 3.79 (1H, дд, J=8.2, 4.1, Н-12), 4.89 (3Н, уш.с, NH3 +). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 14.3 (СН3, С-9), 17.4 (С, С-7), 20.0 (СН, С-6), 20.1 (СН, С-1), 20.3 (СН3, С-10), 27.7 (СН3, С-8), 28.7 (СН2, С-5), 34.1 (СН2, С-11), 35.0 (СН2, С-2), 53.8 (СН, С-4), 54.0 (СН, С-12), 68.2 (С, С-3), 171.5 (С, С-13).
Пример 3.
Figure 00000008
К раствору неоментантиола (0.286 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - СН2Сl2:EtOH - 2:1). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).
S-((1S,2S,5R)-2-Изопропил-5-метилциклогексил)-L-цистеин (3С). Светло-желтый порошок. Выход 50% (0,215 г). Т. пл. 209°С,
Figure 00000007
+26.2° (с 1.0; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см-1): 3134, 1128 (N-H), 1475 (NH3 +), 1631 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 259 (М+, 5). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.86-1.00 (1H, м, Н-4а), 0.94 (6Н, д, J=6.5, СН3-7, СН3-10), 1.00 (3Н, д, J=6.5, СН3-9), 1.10-1.37 (3Н, м, Н-3а, Н-2, Н-6а), 1.58-1.82 (3Н, м, Н-3е, Н-4е, Н-8), 1.88-2.09 (2Н, м, Н-6е, Н-5), 3.05-3.22 (2Н, м, Н-11), 3.29-3.39 (1Н, м, Н-1); 4.17-4.28 (1Н, м, Н-12), 4.99 (3Н, уш.с, NH3 +). Спектр 13С ЯМР (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 20.0 (СН3, С-10), 20.0 (СН3, С-9), 21.1 (СН3, С-7), 25.5 (СН2, С-3), 26.2 (СН, С-5), 29.7 (СН, С-8), 31.2 (СН2, С-11), 35.1 (СН2, С-4), 40.2 (СН2, С-6), 48.1 (СН, С-2), 49.0 (СН, С-1), 52.7 (СН, С-12), 168.9 (С, С-13).
Пример 4.
Figure 00000009
К раствору 10-тиоизоборнеола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - СН2Сl2:EtOH - 2:1). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).
S-(((1S,2R,4R)-2-Гидрокси-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил)-L-цистеин (4С). Светло-желтый порошок. Выход 58% (0,263 г). Т. пл. 203°С (разл.),
Figure 00000007
-1.8° (с 1.0; МеОН). ИК-спектр, (KBr, v, см-1): 3238, 1070 (N-H), 1481 (NH3 +), 1631 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 273 (М+,4). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.92 (3Н, с, СН3-9), 1.11 (3Н, с, СН3-8), 0.90-1.33 (2Н, м, Н-5а, Н-6а), 1.52-1.86 (5Н, м, H-5b, Н-6b, Н-3а, Н-3b, Н-4), 2.62-3.32 (4Н, м, Н-10а, Н-10b, Н-11а, Н-11b), 3.76-3.88 (1Н, м, Н-12), 3.84-3.97 (1H, м, Н-2), 4.96 (4Н, уш.с, ОН, NH3 +). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 19.3 (СН3, С-9), 19.9 (СН3, С-8), 26.6 (СН2, С-5), 30.6 (СН2, С-6), 31.6 (СН2, С-10), 34.0 (СН2, С-11), 39.9 (СН2, С-3), 45.4 (СН, С-4), 47.4 (С, С-7), 52.2 (С, С-1), 54.4 (СН, С-12), 75.8 (СН, С-2), 170.6 (С, С-13).
Пример 5.
Figure 00000010
К раствору 10-гидроксиизокамфенилтиола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - EtOH). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллиза-цией (MeOH-Et2O).
S-((1S,2R,3S,5R)-2-(Гидроксиметил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-L-цистеин (5С). Белый порошок. Выход 42% (0,191 г). Т. пл. 205°С (разл.),
Figure 00000011
+43.4° (с 0.6; МеОН). ИК-спектр, (KBr, v, см-1): 3216, 1134 (N-H), 1496 (NH3 +), 1629 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 273 (М+, 6). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 1.00 (3Н, с, СН3-8), 1.11 (1H, д, J=9.4, Н-7а), 1.25 (3Н, с, СН3-9), 1.94-2.20 (4Н, м, Н-5, Н-1, Н-4а, Н-2), 2.39-2.50 (1Н, м, Н-7b), 2.62-2.74 (1Н, м, Н-4b), 3.10-3.29 (3Н, м, Н-3, Н-11а, Н-11b), 3.56-3.88 (3Н, м, Н-12, Н-10а, Н-10b), 4.94 (4Н, уш.с, ОН, NH3 +). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 22.5 (СН3, С-8), 26.6 (СН3, С-9), 31.9 (СН2, С-7), 32.0 (СН2, С-11), 36.6 (СН, С-3), 37.3 (СН2, С-4), 38.1 (С, С-6), 41.9 (СН, С-5), 42.7 (СН, С-1), 52.7 (СН, С-2), 54.1 (СН, С-12), 64.9 (СН2, С-10), 172.5 (С, С-13).
Пример 6.
Figure 00000012
К раствору 10-тиоизокамфеола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - CHCl3:МеОН - 5:1). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).
S-(((1S,2S,3S,5R)-3-Гидрокси-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-L-цистеин (6С). Светло-желтый порошок. Выход 43% (0,196 г). Т. пл. 199°С (разд.),
Figure 00000013
+9.6° (с 0.2; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см-1): 3212, 1119 (N-H), 1482 (NH3 +), 1631 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Ioтн, %): 273 (М+, 4). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.94 (3Н, с, СН3-8), 1.14 (1H, д, J=9.4, Н-7а), 1.26 (3Н, с, СН3-9), 1.72-2.19 (4Н, м, Н-5, Н-1, Н-4а, Н-2), 2.37-2.71 (3Н, м, Н-7b, Н-4b, Н-10а), 2.82-3.22 (3Н, м, Н-11а, Н-11b, H-10b), 3.76-3.85 (1Н, м, Н-12), 4.07-4.19 (1H, м, Н-3), 4.88 (4Н, уш.с, ОН, NH3 +). Спектр ЯМР, 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 22.7 (СН3, С-8), 26.5 (СН3, С-9), 32.7 (СН2, С-11), 32.8 (СН2, С-7), 36.7 (СН2, С-10), 37.8 (С, С-6), 38.1 (СН2, С-4), 41.6 (СН, С-5), 44.4 (СН, С-1), 51.9 (СН, С-2), 53.9 (СН, С-12), 68.6 (СН, С-3), 172.1 (С, С-13).
Таким образом, получены новые хиральные S-монотерпенилцистеины, на основе природной L-аминокислоты и синтетически доступных терпеновых тиолов карановой, ментановой, барнановой и пинановой структуры, не проявившие цитотоксичность по отношению к эритроцитам крови лабораторных мышей, и обладающие статистически значимой мембранопротекторной и антиоксидантной активностью, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты в синтезе лекарственных препаратов.

Claims (5)

  1. Хиральные S-монотерпенилцистеины структурной формулы (С):
  2. Figure 00000014
  3. где R1 -
    Figure 00000015
    R2 -
    Figure 00000016
    R3 -
    Figure 00000017
  4. R4 -
    Figure 00000018
    R5 -
    Figure 00000019
    R6 -
    Figure 00000020
  5. где звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к сульфанильной группе соединения формулы (С).
RU2018105650A 2018-02-14 2018-02-14 Хиральные S-монотерпенилцистеины RU2689381C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018105650A RU2689381C1 (ru) 2018-02-14 2018-02-14 Хиральные S-монотерпенилцистеины

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018105650A RU2689381C1 (ru) 2018-02-14 2018-02-14 Хиральные S-монотерпенилцистеины

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2689381C1 true RU2689381C1 (ru) 2019-05-28

Family

ID=67037122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018105650A RU2689381C1 (ru) 2018-02-14 2018-02-14 Хиральные S-монотерпенилцистеины

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2689381C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2016112835A (ru) * 2016-04-04 2017-10-09 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук Монотерпеновые сульфокислоты

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2016112835A (ru) * 2016-04-04 2017-10-09 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук Монотерпеновые сульфокислоты

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.C. GORDON ET AL. Topical N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine Inhibits Mouse Skin Inflammation, and Unlike Dexamethasone, its Effects Are Restricted to the Application Site, J. INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, 2008, Vol. 128, pp. 643-654. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04506965A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
KR0138498B1 (ko) 신규 이속사졸 유도체 및 그의 염
JPH03505880A (ja) 抗ウイルス化合物
JPH03504508A (ja) 新規な１α―ヒドロキシビタミンＤ２エピマー、その誘導体及びそれらを含んでなる調剤
EP0614886A1 (en) Compound capable of intracerebral residence and use thereof
BR112019023582A2 (pt) Método de preparar (3r,4s)-3-acetamido-4-alil-n-(terc-butil)pirrolidina-3-carboxamida
CN114591201A (zh) 具有HDACi药效团的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用
WO2015106624A1 (zh) 2，4(1h，3h)-嘧啶二酮衍生物及其制备方法
EP0363994B1 (en) (2r,3s,4s)-alpha-(carboxycyclopropyl)glycine
EP0808839B1 (en) Epoxysuccinamide derivatives or salts thereof, and drugs containing the same
JPH06501681A (ja) レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤
TW200524578A (en) Protease inhibitors
Schwab et al. Straightforward synthesis of non-natural chalcogen peptides via ring opening of aziridines
EP0870761B1 (en) Thiocolchicine derivatives with antiinflammatory and muscle relaxant activities
RU2689381C1 (ru) Хиральные S-монотерпенилцистеины
CN112888674A (zh) 多环化合物作为可溶性环氧化物水解酶抑制剂
RU2708617C1 (ru) Сульфопроизводные на основе бета-пинена и способ их получения
Mariano et al. Novel photochemical addition reactions of iminium salts. Electron transfer initiated additions of olefins to 2-phenyl-1-pyrrolinium perchlorate
Kawasoko et al. Straightforward synthesis of non-natural l-chalcogen and l-diselenide N-Boc-protected-γ-amino acid derivatives
RU2675238C1 (ru) Способ получения хиральных S-монотерпенилцистеинов
KR20090024705A (ko) 루테늄 ⅱ 화합물
EP3310360B1 (en) Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis
CA2460263A1 (en) Hydroxyeicosenoic acid analogs
Baig et al. Simple and efficient synthesis of allo-and threo-3, 3′-dimethylcystine derivatives in enantiomerically pure form
RU2733369C1 (ru) Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы пинанового ряда