RU2685698C2 - Композиции на основе мелатонина для парентерального введения - Google Patents
Композиции на основе мелатонина для парентерального введения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685698C2 RU2685698C2 RU2016136327A RU2016136327A RU2685698C2 RU 2685698 C2 RU2685698 C2 RU 2685698C2 RU 2016136327 A RU2016136327 A RU 2016136327A RU 2016136327 A RU2016136327 A RU 2016136327A RU 2685698 C2 RU2685698 C2 RU 2685698C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- melatonin
- pharmaceutical composition
- nanoparticles
- weight
- ratio
- Prior art date
Links
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 105
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 104
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 83
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 11
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 10
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 10
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 10
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 10
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 7
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 7
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 7
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009973 brain hypoxia - ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 208000037129 Newborn Diseases Infant Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 208000020241 Neonatal disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 4
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical group [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 4
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- 201000001388 Smith-Magenis syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001098 delayed sleep phase syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- AOHAPDDBNAPPIN-UHFFFAOYSA-N myristicinic acid Natural products COC1=CC(C(O)=O)=CC2=C1OCO2 AOHAPDDBNAPPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-QLVXXPONSA-N (S,R,R)-alpha-tocopherol Chemical compound [H][C@@](C)(CCCC(C)C)CCC[C@@]([H])(C)CCC[C@@]1(C)CCC2=C(O1)C(C)=C(C)C(O)=C2C GVJHHUAWPYXKBD-QLVXXPONSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- FORFDCPQKJHEBF-VPUSDGANSA-N 1-octadecanoyl-2-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FORFDCPQKJHEBF-VPUSDGANSA-N 0.000 description 1
- ATHVAWFAEPLPPQ-VRDBWYNSSA-N 1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ATHVAWFAEPLPPQ-VRDBWYNSSA-N 0.000 description 1
- IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(dodecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGZPHNNYPPAPLA-OAQYLSRUSA-N 2-tetradecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IGZPHNNYPPAPLA-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010056392 Perinatal brain damage Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- MIOIPSRFEJKMJG-JGCGQSQUSA-N [(2r)-2,3-didodecoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCCCCCC MIOIPSRFEJKMJG-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000008350 hydrogenated phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 230000021907 regulation of circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения неонатальных поражений головного мозга, содержащей метионин. Представлена фармацевтическая композиция для лечения неонатального поражения головного мозга в форме порошка для диспергирования в водном разбавителе c определенной концентрацией наночастиц, состоящих из мелатонина в качестве активного ингредиента в смеси с одним или более фосфолипидами, имеющими чистоту, равную или более 99%, выбранными из группы, состоящей из фосфатидилхолинов, фосфатидилглицеринов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозита и лецитинов, при определенном соотношении между мелатонином и фосфолипидом, и где один из указанных фосфолипидов адсорбирован на поверхности мелатонина; смеси маннита и трегалозы в качестве криопротектора в определённой концентрации и соотношении. Предложены: cпособ приготовления фармацевтической композиции, наночастицы для лечения неонатального поражения головного мозга, способ получения наночастиц, применение мелатониновых наночастиц, набор для лечения неонатального поражения головного мозга. Вышеописанная фармацевтическая композиция для лечения неонатальных поражений головного мозга новорожденных является эффективной, стабильной и безопасной для доставки мелатонина. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 табл., 9 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к содержащей мелатонин композиции, подходящей для парентерального введения.
В частности, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей мелатониновые наночастицы, для применения для лечения неонатального поражения головного мозга.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Новорожденные, особенно если они родились преждевременно, очень восприимчивы к окислительному повреждению под действием свободных радикалов. По сути, младенцы при рождении: а) естественным образом подвергаются гипероксическому испытанию в связи с переходом из гипоксической внутриутробной среды к внеутробной жизни, и это различие становится еще более значимым для новорожденных, которым необходим дополнительный кислород в ходе реанимационных мероприятий в родильном зале; б) они более восприимчивы к инфекции, особенно, если родились преждевременно; в) у них снижена антиоксидантная защита; г) они имеют высокие уровни свободного железа, что усиливает реакцию Фентона, приводящую к образованию высокотоксичных радикалов. Вполне вероятно, что оислительный стресс также способствует усилению тяжести ряда заболеваний у новорожденных, поскольку он может воздействовать на различные органы, часто одновременно, давая толчок к развитию разных проявлений в зависимости от наиболее поврежденного органа. Указанные заболевания включают бронхолегочную дисплазию/хроническое заболевание легких (BDP/CLD), ретинопатию недоношенных (ROP) и некротизирующий энтероколит (NEC). Не так давно выяснилось, что свободные радикалы вовлечены в перинатальное поражение головного мозга, а также в воздействие на артериальный проток и легочный круг кровообращения.
Чтобы противодействовать наносимому свободными радикалами повреждению, предложены многочисленные стратегии для повышения антиоксидантных возможностей у доношенных и недоношенных младенцев, и апробированы различные лекарственные средства с получением противоречивых результатов.
N-[2-(5-Метокси-1Н-индол-3-ил)этил]ацетамид, известный как мелатонин, представляет собой эндогенное вещество, синтезируемое главным образом в шишковидной железе из нейромедиатора серотонина. Мелатонин играет ключевую роль в ряде важных физиологических функций, включая регуляцию циркадных ритмов, а также зрительное, репродуктивное, цереброваскулярное, нейроэндокринное и нейроиммунологическое действия. Мелатонин представляет собой высокоэффективную ловушку свободных радикалов, которая также усиливает антиоксидантный потенциал клетки, стимулируя синтез антиоксидантных ферментов и повышая уровни глутатиона. Также известно, что мелатонин препятствует истощению энергетических запасов клетки, сохраняя митохондриальный гомеостаз, и защищает синтез АТФ (аденозинтрифосфата) в митохондриях путем стимулирования активности комплексов I и IV. Кроме того, показано, что мелатонин ослабляет микроглиальную активацию и нейровоспалительные реакции, которые обычно ассоциированы с гипоксически-ишемическими поражениями. Помимо своей документально засвидетельствованной нейропротекторной эффективности мелатонин представляет интерес как лекарственное средство благодаря своему профилю безопасности и своей способности проходить через все физиологические барьеры и достигать внутриклеточных компартментов.
С учетом этих свойств, в течение последнего десятилетия мелатонин начали рассматривать в качестве привлекательного нейропротекторного агента при перинатальной асфиксии.
С другой стороны, пероральная биодоступность мелатонина является низкой и очень вариабельной. Помимо этого, мелатонин слабо растворим в воде и быстро в ней разлагается. В сообщениях предшествующего уровня техники приводились данные, указывающие на то, что мелатонин в водном растворе постепенно утрачивает эффективность при всех значениях рН и является нестабильным при попадании света или в присутствии кислорода. При этом также хорошо известно, что некоторые стабилизаторы и/или консерванты потенциально способны вызывать токсикологические проблемы, особенно у младенцев.
Кроме того, фармакокинетический профиль мелатонина у младенцев отличается от такового у взрослых; поэтому дозировка мелатонина для доношенных или недоношенных младенцев не может быть получена путем экстраполяции данных из исследований на взрослых. Недавно Robertson N. и др. (Brain, 136(1), 2013, 90-105) показали, что мелатонин, введенный внутривенно новорожденным поросятам в очень высоких дозах (5 мг/кг/ч), усиливает гипотермическую нейропротекцию. Тем не менее, композиция, использованная в этом исследовании, не подходит для введения новорожденным людям.
Ввиду вышеизложенного, было бы очень выгодно разработать физически и химически стабильную безопасную композицию, подходящую для доставки новорожденным высокой дозы мелатонина парентеральным путем, для эффективного лечения неонатального заболевания, предпочтительно неонатального поражения головного мозга.
Вопрос безопасной и эффективной парентеральной доставки терапевтических доз мелатонина новорожденным решается с помощью композиции по настоящему изобретению.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому аспекту изобретение относится к фармацевтической композиции в форме порошка для диспергирования в водном разбавителе, содержащей:
1) наночастицы, состоящие из мелатонина в качестве активного ингредиента в смеси с одним или более фосфолипидами, выбранными из фосфатидилхолинов, фосфатидилглицеринов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозита, лецитинов, и возможно со стабилизирующим агентом, где по меньшей мере один из указанных фосфолипидов адсорбирован на поверхности мелатонина;
2) криопротектор, выбранный из маннита, глицерина, пропиленгликоля, глицина, сахарозы, лактозы и трегалозы и их смесей.
Предпочтительно, чтобы после диспергирования в водном разбавителе концентрация мелатонина составляла от 1,0 до 20 мг/мл.
Более предпочтительно, фосфолипид имеет чистоту выше 80%.
Согласно второму аспекту изобретение относится к способу приготовления вышеупомянутой фармацевтической композиции, включающему стадии: 1) растворения мелатонина и одного или более чем одного эксципиента в органическом растворителе; 2) формирования наночастиц посредством регулируемого осаждения против воды в качестве антирастворителя с использованием технологии на основе струйного микрореактора; 3) добавления криопротектора и 4) удаления оставшегося органического растворителя и воды.
Согласно третьему аспекту изобретение относится к мелатониновым наночастицам, к способу их получения и к их применению в качестве лекарственного средства.
Согласно четвертому аспекту изобретение относится к вышеупомянутым мелатониновым наночастицам для применения для профилактики и/или лечения неонатального заболевания, предпочтительно для лечения неонатального поражения головного мозга.
Согласно пятому аспекту изобретение относится к применению вышеупомянутых мелатониновых наночастиц в изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения неонатального заболевания, предпочтительно для лечения неонатального поражения головного мозга.
Согласно шестому аспекту данного изобретения предложен способ предупреждения и/или лечения неонатального заболевания у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества вышеупомянутых мелатониновых наночастиц.
Согласно седьмому аспекту изобретение относится к набору для экстемпорального приготовления, содержащему: а) вышеупомянутую фармацевтическую композицию; б) фармацевтически приемлемый водный разбавитель; в) контейнеры для размещения фармацевтической композиции и водного разбавителя.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В отношении мелатонина термины «лекарственное средство», «активный ингредиент» и «активное вещество» используются взаимозаменяемо.
Используемый термин «эксципиент» охватывает, не делая различий, и фосфолипиды, и стабилизирующие агенты.
Термин «наночастицы» означает частицы, размер которых в диаметре составляет от 1 до 1000 нанометров. Указанный диаметр может быть определен методами, известными специалисту в данной области техники, например с использованием динамического светорассеяния (DLS) и трансмиссионной электронной микроскопии (ТЕМ).
Выражение «адсорбированный на поверхности» означает адгезию эксципиента к поверхности лекарственного средства. В результате этого процесса образуется пленка эксципиента на поверхности. Адсорбция эксципиента может быть определена с использованием FT-IR спектроскопии (инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье) или дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) согласно методикам, известным специалисту в данной области техники. Обычно в случае FT-IR анализа: 1) необходимо записать исходные спектры эксципиента и мелатонина; 2) чтобы подтвердить, что адсорбция произошла, в FT-IR спектре высушенных наночастиц должны присутствовать только пики эксципиента. Что касается DSC анализа, то термограмма высушенных наночастиц не должна показывать эндотермального пика плавления лекарственного средства.
Термин «антирастворитель» означает жидкость, обладающую незначительной или не обладающую никакой способностью к сольватации лекарственного средства.
Термин «безопасная» означает подходящую для инъекции фармацевтическую композицию, способную удовлетворять критериям пригодности для инъекции, хорошо переносимую новорожденными и не содержащую эксципиентов, которые могли бы быть опасными, антигенными или токсичными для этой группы пациентов.
Выражение «нерастворимый в воде или слабо растворимый в воде» используется со ссылкой на растворимость в воде, которая определена в Европейской фармакопее, 4-ое изд., 2003, страница 2891.
Термин «фосфолипиды» относится к классу липидов, состоящих из глицерина, фосфатной группы, нейтральной или цвиттер-ионной группировки в качестве отличительной части (холина, серина, инозита и т.д.); группировка глицерина может быть этерифицирована жирными кислотами с длинной цепью (С14-С22), которые в свою очередь могут быть насыщенными (например, миристиновая, пальмитиновая и стеариновая кислота), мононенасыщенными (например, олеиновая кислота) или полиненасыщенными (например, линолевая и арахидоновая кислота).
Каждый класс фосфолипидов представляет собой смесь разных видов, отличающихся этерифицирующими жирными кислотами.
Например, в зависимости от источника фосфатидилхолины могут содержать в различных соотношениях: 1,2-дилаурил-sn-глицеро-3-фосфохолин, обычно известный как дилаурил-фосфатидилхолин; 1,2-миристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, обычно известный как димиристоил-фосфатидилхолин; 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, обычно известный как дипальмитоил-фосфатидилхолин; 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, обычно известный как пальмитоил-олеоил-фосфатидилхолин; 1-пальмитоил-2-линолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, обычно известный как пальмитоил-линолеоил-фосфатидилхолин; 1-стеароил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, обычно известный как стеароил-олеоил-фосфатидилхолин; 1-стеароил-2-линолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, обычно известный как стеароил-линолеоил-фосфатидилхолин.
Выражение «нагрузка наночастиц лекарственным средством» означает отношение лекарственного средства, которое было загружено в наночастицы, к общему содержанию его дозы. Нагрузку наночастиц лекарственным средством можно определить известными методами, например путем фильтрования с последующим определением остаточного содержания лекарственного средства в супернатанте. Чем меньше содержание лекарственного средства в супернатанте, тем с большей эффективностью осуществлена нагрузка лекарственным средством. Нагрузку лекарственным средством можно определить иным образом, проводя анализ лекарственного средства с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), после растворения наночастиц в этаноле.
Термин «экстемпоральное приготовление» используется для обозначения всех тех случаев, когда фармацевтическую композицию не выпускают в готовой к применению форме, чтобы вместо этого она была приготовлена в момент времени после изготовления порошка, обычно в момент времени, близкий к введению пациенту.
В случае композиции в форме для экстемпорального приготовления выражение «химически стабильная» относится к композиции, которая после хранения при комнатной температуре (25°С±2°С) в течение по меньшей мере одних суток, предпочтительно трех суток, более предпочтительно одной недели, демонстрирует отсутствие потери лекарственного средства из наночастиц и отсутствие какого-либо разложения лекарственного средства.
В случае готовой к применению композиции выражение «химически стабильная» относится к композиции, которая после хранения при комнатной температуре (25°С±2°С) в течение по меньшей мере трех суток, предпочтительно одной недели, более предпочтительно одного месяца, еще более предпочтительно трех месяцев, демонстрирует отсутствие потери лекарственного средства из наночастиц и отсутствие какого-либо разложения лекарственного средства.
В случае композиции в форме для экстемпорального приготовления выражение «физически стабильная» относится к композиции, которая при комнатной температуре (25°С±2°С) по существу не демонстрирует никакого увеличения размера частиц в процессе хранения в течение по меньшей мере одних суток, предпочтительно трех суток, легко претерпевает повторное диспергирование, и после повторного диспергирования не наблюдается ни присутствия агломератов, ни быстрого отделения от водного разбавителя, что избавляет от необходимости повторного дозирования активного ингредиента.
В случае готовой к применению композиции выражение «физически стабильная» относится к композиции, которая при комнатной температуре (25°С±2°С) по существу не демонстрирует никакого увеличения размера частиц в процессе хранения в течение по меньшей мере трех суток, предпочтительно одной недели, легко претерпевает повторное диспергирование, и после повторного диспергирования не наблюдается ни присутствия агломератов, ни быстрого отделения от водного разбавителя, что избавляет от необходимости повторного введения активного ингредиента.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество активного ингредиента, которое при доставке новорожденным обеспечивает получение желаемого биологического эффекта.
Термин «профилактика» относится к терапевтическому применению для снижения частоты возникновения заболевания.
Термин «лечение» относится к терапевтическому применению для паллиативной, излечивающей, облегчающей симптомы, ослабляющей симптомы, индуцирующей регрессию заболеваний терапии.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Благодаря своей антиоксидантной активности и другим своим фармакологическим свойствам мелатонин может быть успешно использован при профилактике и/или лечении некоторых неонатальных заболеваний.
Однако необходимость введения достаточно высоких доз делает разработку жидкой композиции затруднительной.
Таким образом, настоящее изобретение решает задачу создания физически и химически стабильной безопасной фармацевтической композиции, подходящей для парентерального пути введения новорожденным, в которой концентрация мелатонина предпочтительно составляет от 1,0 до 20 мг/мл.
Более предпочтительно, концентрация должна составлять от 1,2 до 15 мг/мл, еще более предпочтительно от 3 до 12 мг/мл, предпочтительно от 5 до 10 мг/мл.
В конкретном воплощении изобретения концентрация мелатонина должна составлять 5 мг/мл.
Мелатонин можно использовать в виде свободного основания или в форме любой его фармацевтически приемлемой соли и/или любого его сольвата.
Фармацевтическая композиция содержит мелатониновые наночастицы и криопротектор для ресуспендирования в водном разбавителе.
Предпочтительно, указанные наночастицы имеют диаметр, составляющий от 20 до 1000 нанометров, более предпочтительно от 30 до 500 нанометров, еще более предпочтительно от 40 до 350 нанометров, предпочтительно от 60 до 250 нанометров.
В предпочтительном воплощении диаметр может составлять от 100 до 200 нанометров, поскольку указанный размер подходит для стерилизации посредством фильтрования.
Диаметр наночастиц определен методом динамического светорассеяния (DLS) в экспериментальных условиях, известных специалисту в данной области техники.
В указанных наночастицах по меньшей мере один фосфолипид адсорбирован на поверхности мелатониновых наночастиц, таким образом можно избежать агломерации и/или увеличения размера частиц после ресуспендирования в водном разбавителе.
Кроме того, хорошо известно, что низкая нагрузка лекарственным средством может привести к проблемам с гомогенностью.
Неожиданным образом обнаружено, что при правильном выборе фосфолипида можно достичь высокой нагрузки наночастиц лекарственным средством, предпочтительно равной или превышающей 65% по массе, предпочтительно превышающей 80%, более предпочтительно превышающей 90%.
Наконец, можно гарантировать стабильность такого фармацевтического препарата во время манипуляций с ним и его хранения без необходимости поддержания наночастиц в условиях с регулированием температуры и/или относительной влажности.
Фосфолипиды являются биоразлагаемыми, нетоксичными, неантигенными веществами, что делает их подходящими кандидатами для парентерального применения.
Фосфолипид выбирают из группы, состоящей из фосфатидилхолинов, фосфатидилглицеринов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозита, лецитинов и их смесей, и возможно его используют в смеси с агентами, которые могли бы способствовать стабилизации наночастиц.
Предпочтительно, чтобы фосфолипид имел чистоту, приемлемую для парентерального введения новорожденным, предпочтительно выше 80%, более предпочтительно выше 90%, еще более предпочтительно, равную 99% или выше 99%.
В одном из воплощений изобретения, если предполагается использовать смесь фосфолипидов, могут быть использованы лецитины из разных источников, например экстрагированные из соевого масла, подсолнечного масла или яичного желтка. Например, лецитины с разной степенью чистоты поставляет Sigma Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA), или Lipoid AG (Steinhausen, Switzerland), или AppliChem GmbH (Darmstadt, Germany).
В других воплощениях могут быть использованы отдельные фосфолипиды с чистотой и качеством, приемлемыми для парентерального применения, например поставляемые Lipoid AG.
В конкретном воплощении можно использовать фосфатидилхолин или гидрогенизированный фосфатидилхолин, поставляемые Lipoid AG, такие как Lipoid S 100 или Phospholipon 80 Н, соответственно.
В более предпочтительном воплощении используют фосфатидилхолин с чистотой 90%, поставляемый Lipoid AG под названием Lipoid S 100.
В предпочтительном воплощении изобретения применяют смесь фосфатидилхолина и лецитина, предпочтительно в соотношении от 70:30 до 99:1 по массе, более предпочтительно в соотношении от 80:20 до 98:2 по массе.
В композицию могут возможно быть добавлены дополнительные агенты, которые могли бы способствовать стабилизации наночастиц (далее стабилизирующие агенты), для дополнительного повышения физической стабильности мелатониновых наночастиц и модулирования размера наночастиц. С другой стороны, количество указанного стабилизирующего агента необходимо соответствующим образом регулировать, чтобы избежать образования мицелл.
Предпочтительно, указанным стабилизирующим агентом может быть токоферол, предпочтительно D.L-альфа-токоферол, также известный как витамин Е. В другом воплощении указанным агентом может быть дезоксихолевая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно натриевая соль. Указанные стабилизирующие агенты можно использовать по отдельности или в виде их смеси.
Указанные агенты с чистотой и качеством, подходящими для парентерального применения у новорожденных, поставляет Sigma Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA) или Alfa Aesar GmbH (Karlsruhe, Germany).
В конкретном воплощении изобретения указанный стабилизирующий агент представляет собой насыщенную или ненасыщенную С12-С24-жирную кислоту, предпочтительно насыщенную или ненасыщенную С14-С18-жирную кислоту, более предпочтительно пальмитиновую кислоту или олеиновую кислоту, или их фармацевтически приемлемую соль.
В еще более предпочтительном воплощении стабилизирующий агент представляет собой олеат натрия с чистотой выше 99%, поставляемый Lipoid AG.
Фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно содержит криопротектор, выбранный из маннита, глицерина, пропиленгликоля, глицина, сахарозы, лактозы и трегалозы и их смесей в любом соотношении по массе, предпочтительно маннита, трегалозы и глицина, более предпочтительно маннита или трегалозы либо их смеси в любом массовом соотношении.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения криопротектор представляет собой смесь маннита и трегалозы в соотношении от 6:4 до 4:6 по массе, более предпочтительно, в соотношении 1:1 по массе.
Фактически обнаружено, что указанная смесь криопротекторов значительно улучшает повторную диспергируемость наночастиц в форме порошка в водном разбавителе. Кроме того, фармацевтическая композиция, содержащая указанную смесь криопротекторов, оказалась особенно химически и физически стабильной.
Предпочтительно, чтобы криопротектор мог присутствовать в количестве, способном давать концентрацию 5-100 мг/мл, предпочтительно от 20 до 80 мг/мл, более предпочтительно от 25 до 50 мг/мл. Более предпочтительно, следует использовать криопротектор с чистотой, подходящей для парентерального введения новорожденным, например поставляемый Sigma Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA) или BDH Middle East LLC (Qatar).
Предпочтительно, в фармацевтической композиции, описанной в данном изобретении, мелатонин может присутствовать в количестве, изменяющемся в диапазоне от 2 до 85% по массе, при этом остальную часть составляет один или более чем один фосфолипид в количестве от 5 до 50% по массе, либо возможно его смесь со стабилизирующим агентом, и криопротектор в количестве от 10 до 93% по массе.
В конкретном воплощении изобретения мелатонин может присутствовать в количестве, изменяющемся в диапазоне от 5 до 15%, фосфолипид, возможно в смеси со стабилизирующим агентом, в количестве от 15 до 60% по массе, и криопротектор в количестве от 25 до 80% по массе.
Предпочтительно, если мелатонин в наночастицах используют в комбинации только с одним или более чем одним фосфолипидом без стабилизирующих агентов, то соотношение между мелатонином и фосфолипидом может находиться в диапазоне от 0,1:99,9 до 90:10 по массе.
В некоторых воплощениях это соотношение может варьировать от 90:10 до 20:80 по массе.
В других воплощениях, например когда используют один фосфатидилхолин или его смесь с лецитином, это соотношение может варьировать от 2:98 до 25:75 по массе.
Если мелатонин в наночастицах используют в комбинации с фосфолипидом и стабилизирующим агентом, то соотношение может находиться в диапазоне от 98:1:1 до 30:40:30 по массе.
Например, если мелатонин используют в комбинации с фосфатидилхолином и дезоксихолевой кислотой или ее солью, то соотношение может находиться в диапазоне от 5:90:5 до 30:55:15 по массе. Более предпочтительно, это соотношение составляет 10:80:10 по массе.
Если мелатонин используют в комбинации с фосфатидилхолином и натриевой солью олеиновой кислоты, то соотношение предпочтительно может находиться в диапазоне от 10:89,999:0,001 до 30:40:30 по массе. В конкретном воплощении это соотношение может составлять от 10:89,999:0,001 до 15:84,9:0,1 по массе.
При этом в некоторых типичных воплощениях данное соотношение может составлять: 14,3:85,67:0,03 или 14,3:85,685:0,015 или 14,3:85,693:0,007 или 14,3:85,697:0,003 по массе.
В другом конкретном воплощении это соотношение может находиться в диапазоне от 30:40:30 до 20:60:20 по массе.
При этом в некоторых типичных воплощениях данное соотношение может составлять 26:47:27 или 23:55:22 по массе.
Если мелатонин используют в комбинации с лецитином и витамином Е, то соотношение может находиться в диапазоне от 45:50:5 до 96:3:1 по массе, соответственно. Типичные соотношения могут составлять 55:43:3 или 76:20:4 или 85:10:5 по массе.
Наночастицы, описанные в данном изобретении, можно хранить в сухой твердой форме, и соответствующую фармацевтическую композицию в форме дисперсии готовят экстемпорально перед применением.
Альтернативно, готовую к применению фармацевтическую композицию можно приготовить путем диспергирования мелатониновых наночастиц и криопротектора в подходящем водном разбавителе.
Можно использовать любой фармацевтически приемлемый водный разбавитель, подходящий для парентерального введения новорожденным, например воду для инъекций. В иных случаях может быть применен водный физиологический раствор или раствор глюкозы в надлежащей концентрации, которая должна быть откорректирована специалистом в данной области техники. В некоторых воплощениях водный физиологический раствор (0,9%-ный (масс/об.) раствор хлорида натрия) может быть предпочтительным.
В других воплощениях предпочтительно может быть использован водный раствор глюкозы в концентрации 5% или 10% масс/об.
Фармацевтическая композиция по изобретению может содержать другие эксципиенты, например буферы для поддержания рН, такие как ацетатный, фосфатный или цитратный буферы, предпочтительно фосфатный буфер, и консерванты.
Предпочтительно, рН фармацевтической композиции составляет от 4,5 до 8,0, предпочтительно от 5,5 до 7,5.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению содержит наночастицы из: мелатонина в количестве 5-15% по массе, смеси фосфатидилхолина и олеата натрия в количестве 40-60% по массе и маннита в количестве 35-45% по массе в качестве криопротектора, для диспергирования в фармацевтически приемлемом водном разбавителе, где, предпочтительно, после диспергирования концентрация мелатонина составляет 5 мг/мл.
В другом особенно предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению содержит наночастицы, состоящие из мелатонина в количестве 5-15% по массе вместе со смесью фосфатидилхолина и лецитина в количестве 15-25% по массе и смеси маннита и трегалозы в количестве 60-80% по массе в качестве криопротектора, для диспергирования в фармацевтически приемлемом водном разбавителе. Предпочтительно, после диспергирования в указанном разбавителе концентрация мелатонина составляет 5 мг/мл.
Поскольку фармацевтическая композиция по изобретению должна быть пригодна для парентерального введения, ее осмотичность имеет особое значение. Соответственно, композиция по изобретению будет иметь осмоляльность менее 600 мОсм/кг, предпочтительно от 180 мОсм/кг до 500 мОсм/кг, более предпочтительно от 200 до 400 мОсм/кг, предпочтительно от 250 до 350 мОсм/кг.
В предпочтительном воплощении изобретения фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена посредством внутривенной инъекции или посредством инфузии.
При введении посредством инфузии фармацевтическая композиция может быть повторно диспергирована непосредственно перед применением в физиологическом растворе или водном растворе глюкозы и доставлена с использованием подходящего инфузионного насоса.
Ввиду имеющихся в литературе сообщений относительно прохождения мелатонина через плаценту, в альтернативном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена антенатально беременным женщинам (Miller SL et al., J. Pineal. Res., 2014, Jan 23; Alers NO et al., BMJ Open. 2013, Dec 23; 3(12)).
Обычно концентрация мелатонина в композиции и, следовательно, его дозировка будут варьировать в зависимости от пола, массы и возраста пациента, а также от тяжести состояния здоровья пациента. Специалисты в данной области техники способны легко определить эти факторы и соответственно откорректировать концентрацию.
В качестве примера, фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена один или более раз в сутки для достижения дозировки 1-40 мг/кг/сутки, предпочтительно от 5 до 35 мг/кг/сутки, предпочтительно 30 м г/кг/сутки.
В одном из предпочтительных воплощений композицию вводят посредством инфузии в дозе 5 мг/кг/час в течение шести часов для достижения в общей сложности дозировки 30 мг/кг/сутки.
Согласно изобретению также предложен способ приготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий стадии:
1) растворения мелатонина и одного или более чем одного эксципиента в органическом растворителе;
2) формирования наночастиц посредством регулируемого осаждения против воды в качестве антирастворителя с использованием технологии на основе струйного микрореактора;
3) добавления криопротектора и
4) удаления оставшегося органического растворителя и воды.
В зависимости от типа фосфолипида и/или стабилизирующих агентов подходящие органические растворители могут быть выбраны из группы, содержащей, без ограничения, DMSO (диметилсульфоксид), метанол, изопропанол или этанол, предпочтительно DMSO или этанол, более предпочтительно этанол.
Однако, поскольку было обнаружено, что остаточные органические растворители значительно ухудшают физическую стабильность наночастиц по изобретению, их следует удалить в соответствии с методиками, опубликованными в данной области техники.
Предпочтительно их удаляют, подвергая суспензию, полученную в конце стадии (3), стадии лиофилизации согласно методам, известным специалисту в данной области техники.
После лиофилизации фармацевтическую композицию собирают, получая порошок, подлежащий перед применением восстановлению или ресуспендированию в подходящем водном разбавителе для получения готовой к применению фармацевтической композиции.
Подробности и рабочие параметры технологии на основе струйного микрореактора изложены в заявке US 2011/0294770, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Для оптимизации стадии осаждения специалист в данной области техники должен, в соответствии со своими знаниями, надлежащим образом корректировать все параметры, в частности, скорости потоков органического раствора и воды и их соотношение в смеси.
При необходимости, наночастицы по изобретению и/или фармацевтическая композиция на их основе являются стерильными.
Стерилизации можно достичь известными методами. Например, наночастицы можно стерилизовать посредством гамма-облучения, в то время как фармацевтическую композицию, готовую к применению, можно стерилизовать посредством фильтрования или автоклавирования.
Мелатониновые наночастицы по изобретению и фармацевтические композиции на их основе могут быть использованы для профилактики и/или лечения любого неонатального заболевания, в которое вносит вклад окислительный стресс. Эти заболевания включают, без ограничения, бронхолегочную дисплазию/хроническое заболевание легких (BDP/CLD), ретинопатию недоношенных (ROP), некротизирующий энтероколит (NEC) и поражение головного мозга, обусловленное перинатальной асфиксией и гипоксически-ишемической энцефалопатией (HIE).
В частности, мелатониновые наночастицы по изобретению могут быть использованы для профилактики и/или лечения патологии, характеризующейся гибелью клеток, в частности при HIE.
Мелатониновые наночастицы по изобретению также могут быть использованы для профилактики и/или лечения других гипоксически-ишемических неонатальных поражений головного мозга, включая перинатальный артериальный инсульт (PAS) и перивентрикулярную лейкомаляцию (PVL).
В настоящее время в качестве эффективной методики лечения перинатальной асфиксии и HIE признана гипотермия. Соответственно, применение мелатониновых наночастиц по изобретению в сочетании с гипотермией может оказать большее нейропротективное действие в отношении головного мозга, чем гипотермия в отдельности, улучшая тем самым непосредственный и долгосрочный клинический результат.
Поскольку новорожденные и особенно те, которые родились преждевременно, менее защищены от окисления и очень восприимчивы к опосредованному свободными радикалами окислительному поражению, наночастицы по изобретению также могут быть полезны для снижения окислительного стресса у новорожденных с сепсисом, респираторным дистресс-синдромом или хирургическим стрессом.
Кроме того, мелатониновые наночастицы по изобретению можно вводить для профилактики и/или лечения любого заболевания, при котором мелатонин может быть до некоторой степени полезен, с расчетом на его известный очень хороший профиль безопасности. Например, их можно использовать в качестве коадъюванта для многих применений, включая состояния, которые обычно связаны с детским возрастом, такие как:
- диссомнии и трудности наступления и поддержания сна. Среди них синдром отсроченного наступления фазы сна (DSPS) и синдром раннего наступления фазы сна (ASPS);
- неврологические нарушения, которые приводят к нерегулярному режиму сна-бодрствования, такие как: слабоумие или умственная отсталость, задержка психического развития, нарушение обучаемости, расстройства аутистического спектра, синдром Ретта, туберозный склероз, нарушения развития и синдром Ангельмана;
- нарушения сна, включая задержку наступления сна, нежелание ложиться спать или сопротивление при укладывании спать, продолжительная усталость после пробуждения и сонливость в дневное время, а также синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), синдром Смит-Магенис (SMS) и синдром Санфилиппо (SFS).
Изобретение также относится к набору для экстемпорального приготовления, содержащему: (а) фармацевтическую композицию по изобретению; (б) фармацевтически приемлемый водный разбавитель; (в) контейнеры для размещения фармацевтической композиции и водного разбавителя.
В предпочтительном воплощении в качестве фармацевтически приемлемого водного разбавителя можно использовать воду для инъекций.
В другом воплощении может быть использован водный физиологический раствор (0,9%-ный (масс/об.) раствор хлорида натрия).
Изобретение проиллюстрировано ссылкой на следующие далее примеры.
Пример 1. Получение мелатониновых наночастиц в присутствии фосфатидилхолина
Чтобы получить наночастицы, мелатонин растворяли в этаноле в концентрации 25 или 50 мг/мл в присутствии фосфатидилхолина (Lipoid S 100, Lipoid AG) в концентрациях в диапазоне от 5 до 300 мг/мл.
Проводили осаждение из этих растворов, добавляя воду с использованием технологии на основе струйного микрореактора. Во время процесса осаждения скорость потока раствора мелатонина регулировали до 1-4 мл/мин, а скорость потока воды регулировали до 10 мл/мин. Для обеспечения получения гомогенных наночастиц использовали давление газа 0,1 или 0,2 бар (10 или 20 кПа). Температуру струйного микрореактора во время процесса осаждения регулировали до 25-40°С.
Оставшийся органический растворитель удаляли под вакуумом при 30°С.
Чтобы определить нагрузку лекарственным средством, концентрацию свободного мелатонина в наночастицах водной фазы фильтровали через шприцевые фильтры (0,02 мкм) и центрифугировали при 16000 об./мин. в течение 90 мин.
Мелатониновые наночастицы также характеризовали в терминах размера частиц посредством измерения их диаметра с использованием динамического светорассеяния (DLS).
Результаты представлены в таблице 1.
Как можно понять, могут быть получены мелатониновые наночастицы с содержанием свободного мелатонина меньше, чем примерно 15%. Некоторые из образцов имеют размер частиц меньше 200 нанометров, который подходит для стерилизации посредством фильтрования.
Пример 2. Получение мелатониновых наночастиц в присутствии фосфатидилхолина и дезоксихолата натрия
Мелатонин растворяли в этаноле в концентрации 25 или 50 мг/мл в присутствии фосфатидилхолина (Lipoid S 100, Lipoid AG) в диапазоне концентраций от 5 до 200 мг/мл и дезоксихолата натрия в концентрациях 15 или 25 мг/мл. Во время процесса осаждения скорость потока раствора мелатонина регулировали до 3-4 мл/мин, а скорость потока воды регулировали до 10 мл/мин. Для обеспечения получения гомогенных наночастиц использовали давление газа 0,2 бар (20 кПа). Температуру струйного микрореактора во время процесса осаждения регулировали до 25-40°С.
Оставшийся органический растворитель выпаривали при 30°С под вакуумом.
Кроме того, объем суспензии наночастиц повторно доводили до такого значения, чтобы изменить концентрацию активного ингредиента до примерно 5 мг/мл во всех препаратах.
Полученные мелатониновые наночастицы характеризовали в терминах размера частиц, как представлено в примере 1.
Кроме того, с использованием HPLC определяли общее содержание мелатонина в наночастицах после их растворения в этаноле.
Результаты представлены в таблице 2.
Как можно понять, в пределах экспериментальной ошибки, концентрация мелатонина согласуется с нагрузкой лекарственным средством, превышающей 95%.
Размер частиц составляет от 100 до 200 нм.
Пример 3. Стабильность мелатониновых наночастиц
Образец 5 из примера 2, где мелатонин, фосфатидилхолин и натриевую соль дезоксихолевой кислоты используют в соотношении 10:80:10 по массе, помещали во флакон и хранили при комнатной температуре. После одной недели хранения суспензию наночастиц характеризовали на предмет содержания мелатонина и размера частиц, как представлено в примере 2.
Результаты представлены в таблице 3.
Как показано выше, указанная композиция оказалась стабильной по меньшей мере в течение одной недели.
Пример 4. Лиофилизированная композиция
Образцы 1 и 5 из примера 2 лиофилизировали с добавлением маннита в качестве криопротектора в соответствии со следующей программой:
Полученные лиофилизированные наночастицы диспергировали в воде для инъекций, получая раличные концентрации мелатонина и маннита.
Полученные образцы анализировали на предмет содержания и размера частиц, как представлено в примере 2.
Результаты представлены в таблице 4.
Композиции оказались хорошо диспергируемыми. В частности, добавление маннита в концентрации 25 или 50 мг/мл привело к полной диспергируемое™ наночастиц после лиофилизации.
Пример 5. Получение мелатониновых наночастиц в присутствии лецитина и витамина Е
Чтобы получить наночастицы, мелатонин растворяли в DMSO в концентрации 150 или 200 мг/мл в присутствии лецитина (Lipoid AG) в концентрации 0,7 мг/мл и витамина Е в концентрации 0,5 и 1,2 мг/мл.
Во время процесса осаждения скорость потоков раствора мелатонина и воды регулировали так, чтобы иметь соотношение при смешивании 1:1 (об./об.).
Для обеспечения получения гомогенных наночастиц использовали давление газа 0,2 бар (20 кПа). Температуру струйного микрореактора во время процесса осаждения регулировали до 25-40°С.
Оставшийся органический растворитель выпаривали при 30°С под вакуумом.
Затем объем суспензии наночастиц повторно доводили до такого значения, чтобы изменить концентрацию активного ингредиента до примерно 5 мг/мл во всех препаратах.
Композиции представлены в таблице 5.
Пример 6. Получение мелатониновых наночастиц в присутствии фосфатидилхолина и олеата натрия
Мелатонин растворяли в этаноле в концентрации 25 мг/мл в присутствии фосфатидилхолина (Lipoid S 100, Lipoid AG) в концентрации 150 мг/мл и олеата натрия (Lipoid Natriumoleat В, Lipoid AG) в концентрации 0,05 мг/мл. Во время процесса осаждения скорость потока раствора мелатонина регулировали до 3-4 мл/мин, в то время как скорость потока воды регулировали до 10 мл/мин. Для обеспечения получения гомогенных наночастиц использовали давление газа 0,2 бар (20 кПа). Температуру струйного микрореактора во время процесса осаждения регулировали до 25-40°С.
Затем объем суспензии наночастиц повторно доводили до такого значения, чтобы изменить концентрацию активного ингредиента до примерно 5 мг/мл во всех препаратах.
Полученные наночастицы характеризовали в терминах размера частиц, как представлено в примере 1.
Результаты представлены в таблице 6.
Затем образцы лиофилизировали после добавления глицина или маннита, как представлено в примере 4, получая конечную концентрацию криопротектора 25 мг/мл.
Пример 7. Получение мелатониновых наночастиц в присутствии фосфатидилхолина и лецитина
Мелатонин (50 мг/мл) растворяли в этаноле в присутствии фосфатидилхолина (Lipoid S 100, Lipoid AG) и соевого лецитина (Lipoid S РС-3, Lipoid AG) в разных соотношениях. Во время процесса осаждения скорость потока раствора мелатонина регулировали до 2 мл/мин, а скорость потока воды регулировали до 10 мл/мин. Для обеспечения получения гомогенных наночастиц использовали давление газа 0,2 бар (20 кПа). Температуру струйного микрореактора во время процесса осаждения регулировали до 25-40°С.
Образцы 1 лиофилизировали с добавлением в качестве криопротектора смеси маннита и трегалозы в соотношении 1:1 по массе, в соответствии с условиями примера 4.
Полученные лиофилизированные порошки диспергировали в воде для инъекций, получая концентрацию мелатонина примерно 5 мг/мл для всех препаратов.
Составы полученных композиций и размер мелатониновых наночастиц приведены в Таблице 7.
Полученные образцы анализировали на предмет нагрузки лекарственным средством и размера частиц, как представлено в примере 1.
Все композиции оказались хорошо диспергируемыми с нагрузкой лекарственным средством больше 80%.
Пример 8. Стабильность лиофилизированной фармацевтической композиции
Образцы лиофилизированной композиции 1, приготовленные как в примере 7, хранили при 25°С и 40°С для оценки стабильности композиции.
В каждый момент времени лиофилизаты ресуспендировали в воде и оценивали непосредственно после ресуспендирования (0 ч), а также через 8 часов (8 ч) и 24 часа (24 ч) хранения при комнатной температуре (примерно 25°С).
Химическую стабильность проверяли с использованием HPLC, в то время как физическую стабильность оценивали визуально. Размер частиц определяли, как представлено в примере 1. Также оценивали значение рН.
Результаты показаны в Таблице 8.
Композиция оказалась химически и физически стабильной в течение по меньшей мере трех месяцев. Она также оказалась стабильной в течение по меньшей мере 24 часов в виде восстановленной суспензии.
Пример 9. Приготовление фармацевтической композиции, содержащей мелатониновые наночастицы в присутствии лецитина и витамина Е
Чтобы получить наночастицы, мелатонин растворяли в этаноле в концентрации 25 или 50 мг/мл в присутствии лецитина (Lipoid AG) в концентрации 50 мг/мл и витамина Е в концентрации 0,5, 1, 2 или 4 мг/мл.
Во время процесса осаждения скорость потоков раствора мелатонина и воды регулировали так, чтобы иметь соотношение при смешивании 1:2,5 (об./об.).
Для обеспечения получения гомогенных наночастиц использовали давление газа 0,2 бар (20 кПа). Температуру струйного микрореактора во время процесса осаждения регулировали до 25-40°С.
Затем образцы лиофилизировали после добавления глицина или маннита, как представлено в примере 4, для достижения конечной концентрации криопротектора 50-100 мг/мл.
Claims (24)
1. Фармацевтическая композиция для лечения неонатального поражения головного мозга в форме порошка для диспергирования в водном разбавителе, содержащая:
1) от 20 до 75% по массе наночастиц, состоящих из мелатонина в качестве активного ингредиента в смеси с одним или более фосфолипидами, имеющими чистоту, равную или более 99%, выбранными из группы, состоящей из фосфатидилхолинов, фосфатидилглицеринов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозита и лецитинов, где соотношение между мелатонином и фосфолипидом находится в диапазоне от 90:10 до 20:80 по массе и где по меньшей мере один из указанных фосфолипидов адсорбирован на поверхности мелатонина;
2) от 25 до 80% по массе смеси маннита и трегалозы в соотношении от 6:4 до 4:6 по массе в качестве криопротектора.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где после диспергирования в водном разбавителе концентрация мелатонина составляет от 1,0 до 20 мг/мл.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, где фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин или его смесь с лецитином.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая стабилизирующий агент, выбранный из токоферолов, дезоксихолевой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и насыщенных или ненасыщенных С12-С20-жирных кислот.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где токоферол представляет собой витамин Е.
6. Фармацевтическая композиция по п. 4, где дезоксихолевая кислота находится в форме натриевой соли.
7. Фармацевтическая композиция по п. 4, где жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту или ее натриевую соль.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, содержащая дополнительные эксципиенты, выбранные из группы, состоящей из буфера для поддержания рН от 4,5 до 8,0 и консервантов.
9. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1-8, включающий стадии:
(1) растворения мелатонина и одного или более чем одного фосфолипида, имеющего чистоту, равную или более 99%, выбранного из группы, состоящей из фосфатидилхолинов, фосфатидилглицеринов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозита и лецитинов, в органическом растворителе, при этом соотношение между мелатонином и фосфолипидом находится в диапазоне от 90:10 до 20:80 по массе;
(2) формирования наночастиц посредством регулируемого осаждения против воды в качестве антирастворителя с использованием технологии на основе струйного микрореактора;
(3) добавления криопротектора, представляющего собой смесь маннита и трегалозы в соотношении от 6:4 до 4:6 по массе; и
(4) удаления оставшегося органического растворителя и воды.
10. Способ по п. 9, где органический растворитель и воду со стадии (4) удаляют посредством лиофилизации.
11. Наночастицы для лечения неонатального поражения головного мозга, пригодные для диспергирования в водном разбавителе, состоящие из мелатонина в качестве активного ингредиента в смеси с одним или более фосфолипидами, имеющими чистоту, равную или более 99%, выбранными из группы, состоящей из фосфатидилхолинов, фосфатидилглицеринов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозита и лецитинов, где соотношение между мелатонином и фосфолипидом находится в диапазоне от 90:10 до 20:80 по массе и где по меньшей мере один из указанных фосфолипидов адсорбирован на поверхности мелатонина.
12. Способ получения наночастиц по п. 11, включающий стадии:
(1) растворения мелатонина и одного или более фосфолипидов, имеющих чистоту, равную или более 99%, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолинов, фосфатидилглицеринов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилинозита и лецитинов, в органическом растворителе, при этом соотношение между мелатонином и фосфолипидом находится в диапазоне от 90:10 до 20:80 по массе;
(2) формирования наночастиц посредством регулируемого осаждения против воды в качестве антирастворителя с использованием технологии на основе струйного микрореактора;
(3) удаления оставшегося органического растворителя и воды.
13. Применение мелатониновых наночастиц по п. 11 для профилактики и/или лечения неонатального поражения головного мозга.
14. Применение по п. 13, где неонатальное поражение головного мозга выбрано из гипоксически-ишемической энцефалопатии (HIE), перинатального артериального инсульта (PAS) и перивентрикулярной лейкомаляции (PVL).
15. Набор для лечения неонатального поражения головного мозга, содержащий: (а) фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-8; (б) фармацевтически приемлемый водный разбавитель; (в) контейнеры для размещения фармацевтической композиции и водного разбавителя.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14159326.9 | 2014-03-13 | ||
EP14159326 | 2014-03-13 | ||
PCT/EP2015/055092 WO2015135997A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | Melatonin-based formulations for parenteral administration |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016136327A RU2016136327A (ru) | 2018-04-13 |
RU2016136327A3 RU2016136327A3 (ru) | 2018-06-19 |
RU2685698C2 true RU2685698C2 (ru) | 2019-04-23 |
Family
ID=50241261
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016136327A RU2685698C2 (ru) | 2014-03-13 | 2015-03-11 | Композиции на основе мелатонина для парентерального введения |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9468626B2 (ru) |
EP (1) | EP3116482B1 (ru) |
KR (1) | KR102239761B1 (ru) |
CN (2) | CN112754997A (ru) |
AR (1) | AR099751A1 (ru) |
CA (1) | CA2942111C (ru) |
ES (1) | ES2687484T3 (ru) |
HR (1) | HRP20181968T1 (ru) |
RU (1) | RU2685698C2 (ru) |
WO (1) | WO2015135997A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2794374T3 (es) * | 2014-10-13 | 2020-11-18 | Worphmed Srl | Preparación líquida anhidra de melatonina |
ES2972199T3 (es) * | 2017-03-17 | 2024-06-11 | Chiesi Farm Spa | Dosis y régimen terapéutico para la melatonina |
US10507199B2 (en) * | 2017-05-08 | 2019-12-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Molecules in the tryptophan-5-hydroxytryptophan-serotonin-NAS-melatonin/6-hydroxymelatonin sulfate-melatonin receptor 1A pathway in neurological diseases |
WO2019038586A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN |
EP4021411A4 (en) * | 2019-08-30 | 2023-08-09 | Vijayendrakumar Virendrakumarji Redasani | LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF MELATONIN FOR ORAL AND PARENTERAL ADMINISTRATION |
EP4087533B1 (en) * | 2020-01-08 | 2024-01-31 | Worphmed Srl | Soluble melatonin tripartate adduct for the prevention and treatment of rare and severe eye sight-threatening conditions and neuro-ophthalmic disorders |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005062992A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Abraxis Bioscience, Inc | Substituted melatonin derivatives, process for their preparation, and methods of use |
US20110294770A1 (en) * | 2009-02-11 | 2011-12-01 | Mjr Pharmjet Gmbh | Method for producing pharmaceutical drug particles of small particle size |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
HUP0202032A2 (hu) | 2002-06-19 | 2004-10-28 | D. Endre Radics | Nanoemulziós formulációban található bioaktív anyagok emberi szervezetbe való bevitele a szájüreg nyálkahártyáján keresztül, mechanikus pumpájú spray által. |
CN103405405A (zh) * | 2002-12-09 | 2013-11-27 | 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 | 组合物和传递药剂的方法 |
ITMI20061918A1 (it) | 2006-10-06 | 2008-04-07 | Nanovector S R L | Formulazioni adatte ad essere somministrate per via transdermica contenenti principi attivi incorporati in sln |
KR101651915B1 (ko) * | 2009-09-14 | 2016-08-29 | 한화케미칼 주식회사 | 금속 나노입자 수계 분산액의 제조방법 |
BRPI1002601E2 (pt) * | 2010-06-01 | 2020-06-30 | Embrapa Pesquisa Agropecuaria | composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos |
US8790704B2 (en) * | 2010-06-10 | 2014-07-29 | Monosol Rx, Llc | Combination peptide-nanoparticles and delivery systems incorporating same |
ITMI20112042A1 (it) | 2011-11-10 | 2013-05-11 | Eratech S R L | Polvere da ricostituire prima dell'uso comprendente melatonina e preparazione iniettabile ottenibile da tale polvere. |
-
2015
- 2015-03-10 US US14/642,795 patent/US9468626B2/en active Active
- 2015-03-11 KR KR1020167022645A patent/KR102239761B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-11 CN CN202110101172.8A patent/CN112754997A/zh active Pending
- 2015-03-11 CA CA2942111A patent/CA2942111C/en active Active
- 2015-03-11 EP EP15712818.2A patent/EP3116482B1/en active Active
- 2015-03-11 WO PCT/EP2015/055092 patent/WO2015135997A1/en active Application Filing
- 2015-03-11 CN CN201580012135.2A patent/CN106102721A/zh active Pending
- 2015-03-11 ES ES15712818.2T patent/ES2687484T3/es active Active
- 2015-03-11 RU RU2016136327A patent/RU2685698C2/ru active
- 2015-03-12 AR ARP150100759A patent/AR099751A1/es not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-11-23 HR HRP20181968TT patent/HRP20181968T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005062992A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Abraxis Bioscience, Inc | Substituted melatonin derivatives, process for their preparation, and methods of use |
US20110294770A1 (en) * | 2009-02-11 | 2011-12-01 | Mjr Pharmjet Gmbh | Method for producing pharmaceutical drug particles of small particle size |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HAFNER A. et al. " Short - and long -term stability of lyophilized melatonin - loaded lecithin /chitosan nanoparticles"// CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN vol. 59, no 9, 2011, pages 1117-1123. * |
S AVERSA et al. "1640 Efficacy and Safety of Melatonin in Neonates"// ARCH DIS CHILD -POSTER PRESENTATIONS vol 97, 2012, pages A464. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106102721A (zh) | 2016-11-09 |
KR102239761B1 (ko) | 2021-04-14 |
WO2015135997A1 (en) | 2015-09-17 |
RU2016136327A (ru) | 2018-04-13 |
KR20160132380A (ko) | 2016-11-18 |
ES2687484T3 (es) | 2018-10-25 |
CN112754997A (zh) | 2021-05-07 |
AR099751A1 (es) | 2016-08-17 |
EP3116482B1 (en) | 2018-08-29 |
EP3116482A1 (en) | 2017-01-18 |
HRP20181968T1 (hr) | 2019-02-08 |
US9468626B2 (en) | 2016-10-18 |
US20150258064A1 (en) | 2015-09-17 |
CA2942111C (en) | 2022-06-21 |
CA2942111A1 (en) | 2015-09-17 |
RU2016136327A3 (ru) | 2018-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2685698C2 (ru) | Композиции на основе мелатонина для парентерального введения | |
BR112012027279B1 (pt) | composições de emulsão farmacêutica com baixo teor de óleo que compreendem progestogênio | |
EP3505161A1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol | |
US8618056B2 (en) | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries | |
Lin et al. | Fatty acid methyl esters and Solutol HS 15 confer neuroprotection after focal and global cerebral ischemia | |
RU2757903C2 (ru) | Препараты аналогов простациклина | |
US20150224202A1 (en) | Formulations and uses for microparticle delivery of zinc protoporphyrins | |
US20050186230A1 (en) | Elemene compositions containing liquid oil | |
Blasina et al. | Intravenous nanosomes of quercetin improve brain function and hemodynamic instability after severe hypoxia in newborn piglets | |
EP2663326B1 (en) | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries | |
WO2017023970A1 (en) | Formulations and uses for microparticle delivery of metalloporphyrins | |
ES2972199T3 (es) | Dosis y régimen terapéutico para la melatonina | |
BR112016018886B1 (pt) | Formulação farmacêutica, processo para a preparação de uma formulação farmacêutica, nanopartículas, processo para a preparação de nanopartículas, uso de nanopartículas e kit | |
CN101890015B (zh) | 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 | |
WO2014054005A2 (es) | PREPARACIÓN NANOSOMAL DEL COMPLEJO FORMADO POR QUERCETINA (U OTRO FLAVONOL, FLAVONA O UN DERIVADO DE LOS MISMOS) Y LA 2-HYDROXIPROPIL- β-CICLODEXTRINA PARA USO INTRAVENOSO EN PATOLOGÍA CEREBRAL | |
WO2014026121A1 (en) | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries | |
BR112014027870B1 (pt) | Formulação parenteral e esmolol e uma solução pronta para uso contendo a formulação de esmolol, um kit contendo dita formulação e sua produção | |
CA3164010C (en) | Preparation and use of cannabis nano-formulation | |
CN109985005A (zh) | 氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法 | |
Kamat et al. | Formulation development of small and large volume injections | |
RU2213746C1 (ru) | Компонент, обеспечивающий поверхностно-активные свойства композиций - аналогов препаратов для заместительной сурфактантной терапии легочных заболеваний | |
JP2015209417A (ja) | 経口疾患治療薬 | |
CN109985002A (zh) | 一种氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法 |