RU2684396C2 - Новые соединения пиридопиримидинона для модулирования каталитической активности гистонлизиндеметилаз (KDMS) - Google Patents

Новые соединения пиридопиримидинона для модулирования каталитической активности гистонлизиндеметилаз (KDMS) Download PDF

Info

Publication number
RU2684396C2
RU2684396C2 RU2017113007A RU2017113007A RU2684396C2 RU 2684396 C2 RU2684396 C2 RU 2684396C2 RU 2017113007 A RU2017113007 A RU 2017113007A RU 2017113007 A RU2017113007 A RU 2017113007A RU 2684396 C2 RU2684396 C2 RU 2684396C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
pyrimidin
pyrido
amino
chloro
Prior art date
Application number
RU2017113007A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017113007A (ru
RU2017113007A3 (ru
Inventor
Мён-соп КИМ
Тэсон ПАРК
Тэён ЮН
Сын Мин ЯН
Хэ-Сон КИМ
Джун Гю КИМ
Original Assignee
Донг-А Ст Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Донг-А Ст Ко., Лтд. filed Critical Донг-А Ст Ко., Лтд.
Publication of RU2017113007A publication Critical patent/RU2017113007A/ru
Publication of RU2017113007A3 publication Critical patent/RU2017113007A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2684396C2 publication Critical patent/RU2684396C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), его стереоизомеру или их фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора активности гистонлизиндеметилазы (KDM) и могут быть использованы для лечения рака или заболевания, связанного с дисрегуляцией KDM, в частности для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, рака легкого, рака молочной железы, рака желудка, рака шейки матки, меланомы, почечноклеточной карциномы и лейкоза. В формуле (I)
Figure 00000380
X выбран из группы, состоящей из водорода, бензофуранила, дигидробензофуранила, хроманила, дигидроинденила, тетрагидронафталинила, -CH(R1)NH-R2 и -CH(R1)O-R2, где R1 представляет собой водород или С1-8алкил; где бензофуранил, возможно, может быть замещен одним R3, где R3 представляет собой C(=O)-O(R4), где R4 представляет собой С1-6алкил, или -C(=O)-N(R4)(R5), где R4 представляет собой водород и R5 представляет собой С1-6алкил, замещенный 5-6-членным гетероциклилом, имеющим 1 гетероатом N; Y представляет собой Н или -CH2NH-A-Z; А выбран из группы, состоящей из простой связи, С1-8алкилена, С3-10циклоалкилена, 5-6-членного гетероциклилена, имеющего 1 гетероатом N, -С(=O)- и -СН2С(=O)-, где алкилен, циклоалкилен и гетероциклилен, возможно, могут быть замещены одним-тремя R4, где R4 представляет собой С1-6алкил, бензил или амино; Z выбран из группы, состоящей из водорода, -N(R4)(R5), С1-8алкила, С3-10циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, 5-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом N и замещенного двумя соседними заместителями R3, которые образуют 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом N; фенила, бензила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, бензил и гетероарил, возможно, могут быть замещены одним или двумя R3, где R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-8алкила, С1-4аминоалкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкоксиалкила, С3-10циклоалкила, бензила, оксо, C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -N(R4)(R5), метилпиперидина и 5-6-членного гетероциклила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; R2 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, бифенила, тетрагидронафталинила, дигидроинденила, 5-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О, и 5-9-членного гетероарила, имеющего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N или О, где каждое из указанных значений R2 может быть, возможно, замещено одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-8алкила, С3-10циклоалкила, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -OCF3, -N(R4)(R5), С1-8алкоксиС1-8алкила, -С1-8алкил-С(=O)R4, -C(=O)R4, -С1-8алкил-R4, -NH-C(=O)R4, -C1-8алкил-NR4R5 и пиридинила; R4 или R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-4аминоалкила, диметиламинопропила, диметиламиноэтила, С1-4фторалкила, C1-4гидроксиалкила, С3-10циклоалкила, группы (С3-8циклоалкил)С1-6алкил, 5-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом О или N, фенила, группы (5-6-членный гетероциклил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или СО)-С1-8алкил, (5-6-членный гетероарил, имеющий 1 гетероатом N)-С1-6алкил и бензила, где циклоалкил, гетероциклил, фенил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил и бензил, возможно, могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R1, где R1 выбран из группы, состоящей из амино, С1-8алкила, C1-8алкокси, С1-8алкоксиалкила, С1-4аминоалкила, С1-4фторалкила, С1-4гидроксиалкила, С3-10циклоалкила, ацетила, бензила, 5-6-членного гетероциклила, имеющего один гетероатом N; или, альтернативно, соседние R4 и R5 образуют 5-6-членный N-содержащий гетероциклил, который может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из N и О, и который, возможно, замещен R1, где R1 выбран из С1-8алкила, бензила, С1-8алкокси, при условии, что X не является водородом, когда Y представляет собой водород; и, когда Y представляет собой Н, X представляет собой -CH(R1)O-R2, R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой фенил, тогда такой фенил замещен одним-тремя заместителями, выбранными из С1-8алкила, С3-10циклоалкила, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -OCF3, -N(R4)(R5), С1-8алкоксиС1-8алкила, -C1-8алкил-C(=O)R4, -C(=O)R4, -С1-8алкил-R4, -NH-C(=O)R4, пиридинила и -С1-8алкил-NR4R5, и этот замещенный фенил может дополнительно быть замещен галогеном. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 241 пр.

Description

Область техники
В настоящем изобретении предложены соединения, которые способны модулировать активность гистонлизиндеметилазы (KDM), их фармацевтические композиции, способы получения указанных соединений и применение таких соединений в качестве лекарственного средства.
Предшествующий уровень техники
Нуклеосома представляет собой основную единицу, из которой организована чрезвычайно сложная структура хроматина внутри клеток эукариот. В нуклеосоме геномная ДНК обернута вокруг гистонового октамера, который состоит из двух копий четырех различных ядерных гистоновых субъединиц: Н2А, Н2В, Н3 и Н4. Мутации в геномной последовательности ДНК могут вызывать аномальные экспрессии важнейших белков, которые требуются для поддержания гомеостаза жизни, приводя к серьезным заболеваниям, таким как врожденные дефекты, диабет, неврологические расстройства и рак. Однако, в течение нескольких последних десятилетий было показано, что даже без изменений последовательности выработка и биологические функции белков также могут быть нарушены тем, что согласно новой терминологии называется "эпигенетическими" изменениями в геномной ДНК и гистонах. Метилирование ДНК и пост-трансляционные модификации гистонов являются двумя основными эпигенетическими событиями, которые наиболее часто встречаются в большинстве живых организмов. У людей примерно 70% цитозинов в динуклеотидах CpG обычно метилируются, и N-терминальные хвосты гистонов подвергаются нескольким ковалентным модификациям, включая метилирование, ацетилирование, фосфорилирование, убиквитинилирование и сумоилирование (Shilatifard, A. Annu. Rev. Biochem. (2006) 75, 243-269). В некоторых конкретных лизиновых остатках гистонов одна, две или три метильные группы могут быть добавлены или удалены двумя различными классами ферментов: гистонметилтрансферазами (HMTs) и гистондеметилазами (KDMs), соответственно. Эти состояния метилирования играют важнейшую роль в регуляции экспрессии генов зависимым от контекста образом. Например, ди/три-метилирование лизина 4, 36 или 79 гистона Н3 обычно соответствует активной метке для экспрессии генов. Напротив, ди/три-метилирование лизина 9, 27 на Н3 обычно связано с закрытой конформацией хроматина (гетерохроматин), что приводит к подавлению экспрессии генов (Martin, С. & Zhang, Y. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. (2005) 6, 838-849).
У млекопитающих было обнаружено более чем 30 KDMs, и KDMs могут быть подразделены на два семейства по лежащему в основе механизму, посредством которого они удаляют метильные группы из хвостов гистона: LSD1 (лизинспецифичная деметилаза 1) и JmjC-содержащие KDMs. LSD1, первая гистондеметилаза, обнаруженная в 2004 году, удаляет моно- и диметильные метки на Н3K4 и Н3K9 с использованием флавина в качестве кофактора. Так как протонированный амин в субстрате требуется для пути его деметилирования, LSD1 не может действовать на триметилированные лизины. Таким образом, было предсказано существование другого класса KDMs, которые могут удалять триметильную метку, и они были определены позже в качестве каталитических белков, содержащих домен JmjC. По сравнению с LSD1 эти белки включают намного более разнообразные подсемейства, включая KDM2, KDM3, KDM4, KDM5, KDM6 и PHF2/8, все из которых используют Fe(II) и α-кетоглутарат (αKG) в качестве кофакторов (Spannhoff, А. et al. ChemMedChem (2009) 4, 1568-1582).
Многие исследования показали, что KDMs вовлечены в этиологию рака, одного из наиболее губительных заболеваний человека (Cloos, P. A. et al. Genes Dev. (2008) 22, 1115-1140). LSD1 сверхэкспрессируется в различных типах раковых клеток, включая рак простаты, легкого и молочной железы, при котором LSD1 может усиливать онкогенные свойства клеток путем модулирования экспрессии способствующих выживанию генов и генов-супрессоров опухоли, таких как р53 (Scoumanne, А. & Chen X.J. Biol. Chem. (2007) 282, 15471-15475).
Опосредованное короткой шпилечной РНК (shRNA) истощение KDM2B (также известной как FBXL10) ослабляло рост клеточной линии острого миелоидного лейкоза (AML), в которой KDM2B сверхэкспрессируется (Не, J. et al. Blood (2011) 117, 3869-3880). Изменения в экспрессии целевых генов Polycomb могут отвечать за этот противоопухолевый эффект на основании недавнего обнаружения того, что KDM2B регулирует экспрессию (Tzatsos, A. et al. J. Clin. Invest. (2013) 123, 727-739).
Исходно идентифицированный как предположительный онкоген GASC1 (ген, амплифицированный при плоскоклеточной карциноме 1), KDM4C, который удаляет ди- и триметильные метки из Н3K9, а также Н3K36, геномно амплифицируется при карциноме молочной железы и карциноме простаты и требуется для роста этих злокачественных клеток (Liu, G. et al. Oncogene (2009) 28, 4491-4500; Wissmann, M. et al. NatureCell Biol. (2007) 9, 347-353).
Семейство KDM5/JARID1 (Jumonji AT-rich interactive domain 1, AT-обогащенный взаимодействующий Джумонджи 1) у человека включает четыре члена: KDM5A/RBP2, KDM5B/PLU-1, KDM5C/SMCX и KDM5D/SMCY, которые имеют общие высококонсервативные структурные мотивы, включающие домен JmjN, каталитический домен JmjC, ДНК-связывающий домен ARID, цинковый палец и от двух до трех пальцев PHD (растительный гомеодомен). Как было показано, члены этого подсемейства вовлечены в патогенез рака.
Аномально высокая экспрессия KDM5A часто обнаруживается при раковых заболеваниях желудка и шейки матки (Zeng, J. et al. Gastroenterology (2010), 138, 981-992; Hidalgo, A. et al. BMC Cancer (2005) 5, 77), и регуляция KDM5B также повышена при различных злокачественных заболеваниях, таких как раковые заболевания молочной железы, простаты, легкого и меланома (Lu, P.J. et al. J. Biol. Chem. (1999) 274, 15633-15645; Xiang, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2007) 104, 19226-19231; Hayami, S. et al. Mol. Cancer (2010) 9, 59; zur Hausen, H. Virilogy (2009) 384, 260-265). Приобретенную лекарственную устойчивость при раке часто связывают с присутствием раковых стволовых клеток, которые способны реформировать клетки опухоли. Недавние исследования показали, что в лекарственно устойчивых клетках рака легкого и клетках меланомы нарушение ферментативной функции KDM5A или KDM5B путем РНК-интерференции снижало свойства, подобные раковым стволовым клеткам, и увеличивало лекарственную чувствительность, что таким образом оказывало на эти клетки противоопухолевый эффект (Sharma, S. et al. Cell (2010) 141, 69-80; Roesch, A. et al. Cancer Cell (2013) 23, 811-825).
KDM5C по-видимому связан с задержкой умственного развития и некоторыми формами рака. Анализ экспрессии генов для светлоклеточной почечноклеточной карциномы (ccRCC) показал, что мутация с усечением KDM5C была обнаружена в 3% опухолей ccRCC, и
Figure 00000001
часть мутаций возникала одновременно с мутациями VHL (онкосупрессора фон Гиппеля-Линдау) (Dalgliesh, G.L. et al. Nature (2010) 463, 360-363).
Хотя прямую связь между KDM5D и раком еще предстоит установить, в одном из исследований показано, что 52% протестированных случаев рака простаты содержат делецию гена KDM5D, что предполагает связь KDM5D с заболеванием (Perinchery, G. et al. J. Urol. (2000) 163, 1339-1342).
Сходным образом с KDM5A и KDM5B, KDM7B (также известная как PHF8), ферментативно активная в отношении H3K9me1/2 и H4K20me1, как обнаружено, управляет ответом на противораковое лекарственное средство (ретиноевую кислоту) при остром промиелоцитарном лейкозе (Arteaga, М.F. et al. Cancer Cell (2013) 23, 376-389).
В целом, дерегуляция KDM вовлечена в инициирование, поддержание, прогрессирование и другой патогенез рака, подтверждая что KDM представляет собой чрезвычайно многообещающий терапевтический агент для борьбы с этим заболеванием. Настоящее изобретение направлено на соединения, ингибирующие KDM, с выраженной эффективностью, что таким образом имеет значительный потенциал для фармацевтического вмешательства при раке и любых других заболеваниях, связанных с дисрегуляцией KDM.
Несколько ингибирующих киназы соединений, содержащих аминопиридиновый остов, были ранее описаны в публикации US 2008/7361662 В2, но они имеют на данном остове группировки, отличные от настоящего изобретения. До настоящего времени ни одно из соединений этого класса не было одобрено для противораковой терапии у человека. Несколько соединений, ингибирующих KDM, были ранее описаны в публикациях WO 2014/055634, US 2014/0371214, WO 2014/053491, WO 2014/139326, WO 2014/151106, WO 2014/164708 и WO 2015/035062, но они химически и структурно отличаются от соединений по настоящему изобретению.
Раскрытие
Техническая задача
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соединение, способное модулировать активность гистонлизиндеметилазы (KDM).
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение.
Еще одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить применение таких соединений в качестве лекарственного средства.
Техническое решение
Соответственно, первый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I):
Figure 00000002
где
X выбран из группы, состоящей из водорода, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -CH(R1)NH-R2 и -CH(R1)О-R2, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или более R3;
Y отсутствует или представляет собой -CH2NH-A-Z-;
А выбран из группы, состоящей из простой связи, С1-8алкилена, С2-8алкенилена, С2-8алкинилена, С3-10циклоалкилена, гетероциклилена, -С(=O)- и -CH(R3)C(=O)-, где алкилен, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен и гетероциклилен возможно могут быть замещены одним или более R4;
Z выбран из группы, состоящей из водорода, -N(R4)(R5), С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-10циклоалкила, гетероциклила, арила, арилалкила и гетероарила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или более R3;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, C1-4аминоалкила, С1-4фторалкила, С1-4гидроксиалкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-10циклоалкила, арилалкила, гетероциклила и гетероарилалкила, где гетероциклил возможно может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-8алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из арила, арилалкила и гетероарила, где арил, арилалкил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-10циклоалкила, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -OCF3, -S(R4), -SO3, -SO2(R4), -N(R4)(R5), С1-8алкоксиС1-8алкила, -C1-8aлкил-C(=O)R4, -C(=O)R4, -С1-8алкил-R4, -NH-C(=O)R4 и -С1-8алкил-NR4R5;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, С1-4аминоалкила, С1-4гидроксиалкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-10циклоалкила, оксо, C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -S(R4), -SO2(R4) и -N(R4)(R5); или, альтернативно, два соседних заместителя образуют арильное или гетероарильное кольцо, которое замещено одним или более R4;
R4 или R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С1-4аминоалкила, С1-4фторалкила, С1-4гидроксиалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-10циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила и арилалкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил и арилалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R1; или, альтернативно, соседние R4 и R5 образуют N-содержащий гетероциклил, который замещен одним или более R1. Термин 'галоген', как использовано здесь, относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин 'алкил', как использовано здесь, относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводородному остатку, если не указано иное. Примеры С1-8алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, октил и тому подобное.
Термин 'алкокси', как использовано здесь, включает алкил-кислородный радикал, имеющий алкил, как определено выше, если не указано иное. Примеры С1-8алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и тому подобное.
Термин 'гетероцикл' или 'гетероциклический', как использовано здесь, относится к 4-13-членному неароматическому соединению, включающему 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, если не указано иное.
Термин 'гетероарил', как использовано здесь, относится к 4-13-членному гетероароматическому соединению, включающему 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, если не указано иное.
Термин 'арил', как использовано здесь, относится к С6-12ароматическому соединению, если не указано иное.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения X выбран из водорода, С3-8циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, фенила, 4-10-членного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, -CH(R1)NH-R2 и CH(R1)O-R2, где гетероциклил возможно может быть замещен R3.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения А выбран из группы, состоящей из простой связи, С1-8алкилена, С2-8алкенилена, С2-8алкинилена, С3-10циклоалкилена, гетероциклилена, -С(=O)- и -CH(R3)C(=O)-, где алкилен, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен и гетероциклилен возможно могут быть замещены одним или более R4.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения Z выбран из группы, состоящей из водорода, -N(R4)(R5), C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, арила, арилалкила, фенила, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и 4-10-членного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил и арил возможно могут быть независимо замещены одним или более R3.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, C1-3аминоалкила, C1-3фторалкила, C1-3гидроксиалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, бензила, 4-10-членного гетероарилалкила и 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где гетероарилалкил и гетероциклил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-6алкила.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения R2 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила или 4-10-членного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, где фенил, бензил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -OCF3, -S(R4), -SO3, -SO2(R4), -N(R4)(R5), С1-6алкоксиС1-6алкила, -С1-6алкил-С(=O)R4, -C(=O)R4, -С1-6алкил-R4, -NH-C(=O)R4 и -С1-6алкил-NR4R5.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-4аминоалкила, С1-4гидроксиалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, оксо, С(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -S(R4), -SO2(R4) и -N(R4)(R5); или, альтернативно, два соседних заместителя образуют фенил или 4-10-членное гетероарильное кольцо, которое замещено одним или более R4.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения R4 или R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-4аминоалкила, С1-4фторалкила, С1-4гидроксиалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкилС1-4алкила, 4-10-членного гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, 4-10-членного гетероциклилС1-4алкила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, 4-10-членного гетероарилалкилС1-4алкила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и бензила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил и арилалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R1; или, альтернативно, соседние R4 и R5 образуют 4-10-членный N-содержащий гетероциклил, который замещен одним или более R1.
В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения X представляет собой водород, циклопентил, тетрагидрофуран, бензофуран, дигидробензофуран, хроман, дигидроинден, тетрагидронафталин, -CH(R1)NH-R2 или CH(R1)O-R2, где бензофуран возможно может быть замещен пиперидинэтиламинокарбонилом или метоксикарбонилом.
В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения А представляет собой простую связь, метилен, этилен, пропилен, бутилен, -С(=O)- или -СН2С(=O)-, где метилен, этилен, пропилен и бутилен возможно могут быть замещены СН3.
В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения Z представляет собой водород, амино, бензил, пиридин, циклогексил, диэтиламино, азетидин, пирролидин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, пиразол, имидазол, пиперидин, пиперазин, пиримидин, пиразин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, дигидропирролопиридин или пиперидинилметил, который замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из оксо, Cl, СН3, этила, изопропила, бутила, гидроксиэтила, метоксиэтила, циклопропила, бензила, метилпиперидина, -C(=O)-N(CH3)2, диэтиламино, диметиламино, метиламино, метилпирролидинилметила, пиперидина, бензилпирролидина и пирролидинилтетрагидрофурана или диметиламиноэтила.
В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения R1 представляет собой водород или метил.
В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения R2 представляет собой фенил, который возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, нитро, метила, этила, бутила, трифторметила, метокси, циклопентила, циклогексила, метоксиэтила, -C(=O)-CH3, -(СН2)2-С(=O)-СН3, -NH-С(=O)-СН3, пиридина, фенокси, бензоила, фенила, пропоксипиперидинилметила, метоксикарбонила, бензила, возможно замещенного метилом, пропоксипиперидинметила, аминометила, возможно замещенного тетрагидропиранилом, бензилом, тетрагидропиранметилом или морфолиноэтилом, аминокарбонила, возможно замещенного пиперидиноэтилом, гидроксиэтилпиперидинметилом, метоксиэтилпиперидинметилом, метилпиперидинметилом, бензилпиперидинметилом, морфолиноэтилом, бензилом, циклогексилметилом, пиридинометилом, диметиламинопропилом, циклопентилом, ацетилпиперидинметилом, пиперидинметилом, аминоциклогексилом, тетрагидропиранометилом или пиперидинэтилом, пирролидинокарбонила, где пиперидинкарбонил возможно замещен бензилом или пропокси, пиперазинокарбонилом, морфолинокарбонилом, морфолиноэтиламинокарбонилом, фенокси, бензилокси, возможно замещенным метокси, бензоилом или фенилом; пиперидина, возможно замещенного метилом или бензилом; пиридина, возможно замещенного фтором, бромом или метилом; пиразина, возможно замещенного бромом; индена; бензила, возможно замещенного хлором.
В еще более предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение, представленное описанной выше формулой (I), может быть выбрано из группы, состоящей из соединений, показанных в Таблице 1 ниже.
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
В то же время, соединение, представленное формулой (I), может иметь асимметрический центр углерода, и при наличии асимметрического центра углерода может существовать в виде оптического изомера, диастереомера или рацемата, и все формы изомеров, включая эти, также могут попадать в объем соединения согласно одному из воплощений настоящего изобретения.
Кроме того, фармацевтически приемлемая соль соединения, представленная формулой (I), или фармацевтически приемлемая соль изомеров соединения, представленного формулой (I), также может находиться в объеме соединения вышеописанного одного из воплощений. Например, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного формулой (I), или его изомера, могут включать соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота; соль с органической карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота или яблочная кислота, или соль с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота; соль со щелочным металлом, таким как натрий, калий или литий; соль с различными кислотами, про которые известно, что они способны образовывать фармацевтически приемлемые соли, или тому подобное.
Соединение в объеме соединения вышеуказанной формулы (I) может оказывать превосходные эффекты в отношении модулирования каталитической активности гистонлизиндеметилазы (KDMs), и таким образом обладает значительным потенциалом для фармацевтического вмешательства при различных раковых заболеваниях и любых других заболеваниях, связанных с дисрегуляцией KDM.
Кроме того, в другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая указанное выше соединение, его изомер или их фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция может быть предназначена для лечения или предупреждения различных раковых заболеваний и заболеваний, связанных с дисрегуляцией KDM. В определенных воплощениях заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание, рак, инсульт, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астму, аллергические расстройства, воспаление, неврологические расстройства, заболевание, связанное с гормонами, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунодефицитные расстройства, деструктивные расстройства костей, инфекционное заболевание, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток, расстройства ЦНС (центральной нервной системы) или миелопролиферативное расстройство. Более предпочтительно, рак может быть выбран из группы, состоящей из эмбриональной карциномы, тератомы, семиномы, эмбрионально-клеточных опухолей, рака простаты, рака молочной железы, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта, нейробластомы, хориокарциномы, опухолей желточного мешка, рака яичников, эндометриального рака, рака шейки матки, ретинобластомы, рака почки, рака печени, рака желудка, рака мозга, медуллобластомы, медуллоэпителиомы, глиомы, глиобластомы, множественной миеломы, рака легкого, рака бронхов, мезотелиомы, рака кожи, рака толстой и прямой кишки, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака губы и полости рта, рака гортани и глотки, меланомы, рака гипофиза, рака полового члена, рака околощитовидной железы, рака щитовидной железы, феохромоцитомы и параганглиомы, тимомы и карциномы вилочковой железы, лейкоза, лимфомы, плазмаклеточных опухолей, миелопролиферативных расстройств, опухоли островков поджелудочной железы, рака тонкого кишечника, переходноклеточного рака, плевролегочной бластомы, гестационного трофобластического рака, рака пищевода, рака центральной нервной системы, рака головы и шеи, эндокринного рака, сердечно-сосудистого рака, рабдомиосаркомы, карциномы мягких тканей, карциномы костной, хрящевой, жировой, сосудистой, нервной и кроветворной тканей и раковых заболеваний, связанных со СПИД.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой (I), его изомер или их фармацевтически применяемую соль в качестве эффективного компонента, может быть использована в форме общего медицинского препарата. Медицинский препарат может быть введен в виде различных препаратов, таких как пероральный и парентеральный препарат, и препарат может быть определен различным образом в зависимости от применения.
Если композиция изготовлена в виде различных пероральных и парентеральных препаратов, она может быть получена с использованием обычно используемого эксципиента, такого как наполнитель, разбавитель, объемообразующий агент, связующее вещество, смачивающий агент, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество.
Твердый препарат для перорального введения может включать таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и тому подобное, и твердый препарат может быть получен путем смешивания соединения, представленного формулой (I), его изомера или их фармацевтически приемлемой соли с по меньшей мере одним эксципиентом, например крахмалом, карбонатом кальция, сахарозой или лактозой, желатином и тому подобным. Также, помимо простого эксципиента может быть использован смазывающий агент, такой как стеарат магния и тальк.
Также, жидкий препарат для перорального введения может представлять собой суспензии, пероральные жидкости, эмульсии, сиропы и тому подобное, и включать различные эксципиенты, например увлажняющий агент, подсластитель, ароматический агент, консервант и тому подобное, в дополнение к воде и жидкому парафину, которые представляют собой простой часто используемый разбавитель.
Препарат для парентерального введения включает стерильный водный раствор, неводный растворитель, суспензию, эмульсию, лиофильно высушенный препарат, суппозиторий и тому подобное. В качестве неводного растворителя и суспендирующего растворителя может быть использован пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, инъецируемый сложный эфир, такой как этилолеат и тому подобное. В качестве основы для суппозитория может быть использован витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерожелатин и тому подобное.
Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая соединение, представленное формулой (I), его изомер или их фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента, может иметь эффективное количество в диапазоне дозировок от примерно 0,1 до примерно 1000 мг. Дозировка или доза может быть введена в различных дозировках и способах, например, в разделенных дозах от одного до нескольких раз в сутки в зависимости от массы, возраста, пола, состояния здоровья, диеты пациента, времени введения, способа введения, скорости экскреции и тяжести заболевания.
В предпочтительном воплощении соединение формулы (I) может быть получено различными способами, проиллюстрированными на Схемах 1-16 (Способы А-Р). Схемы 1-16 показаны в Примерах.
Полезные эффекты
Соединение указанной выше формулы (I) по настоящему изобретению может оказывать превосходные эффекты в отношении модулирования каталитической активности гистонлизиндеметилазы (KDMs), и таким образом обладает значительным потенциалом для фармацевтического вмешательства при различных раковых заболеваниях или любых других заболеваниях, связанных с дисрегуляцией KDM.
Описание графических материалов
На Фиг. 1 показана микрофотография, демонстрирующая результаты исследования настоящих соединений на заживление ран. На Фиг. 1 ссылка относится к 8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-ону.
На Фиг. 2 показаны результаты исследования клоногенности настоящих соединений. На Фиг. 2 Никотиновая кислота означает 2-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)изоникотиновую кислоту.
Способ осуществления изобретения
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение объяснено более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако, эти примеры не должны быть интерпретированы как ограничивающие объем настоящего раскрытия каким-либо образом.
1. Химический синтез
Схема 1 (Способ А)
Figure 00000038
Общий синтез соединения А-3 проиллюстрирован на Схеме 1. 3-Аминоизоникотинамид приводят во взаимодействие с хлорацетилхлоридом с получением амидного промежуточного соединения 2. За этим следует реакция с фенольным реагентом, что приводит к пиридопиримидиноновому соединению А-3.
Пример 1
Стадия 1
Figure 00000039
3-(2-хлорацетамидо)изоникотинамид
К раствору 3-аминоизоникотинамида в THF (тетрагидрофуран) добавляли хлорацетилхлорид при комнатной температуре. Смесь оставляли перемешиваться в течение 2 суток при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество кристаллизовали с EtOAc (этилацетат) и фильтровали с получением 3-(2-хлорацетамидо)-изоникотинамида.
MS (ESI+) m/z 214 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000040
2-((пара-толилокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он
К раствору 3-(2-хлорацетамидо)изоникотинамида в CH3CN добавляли Cs2CO3 и пара-крезол при комнатной температуре. Смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрированный остаток очищали посредством препаративной HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
MS (ESI+) m/z 268 (М+Н)+.
Пример 2
Figure 00000041
2-((4-бутилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-бутилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 504 (М+Н)+.
Пример 3
Figure 00000042
2-((4-(трет-бутил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-трет-бутилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.81 (br s, 1Н), 9.02 (s, 1Н), 8.65 (d: J=5,09 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8,61 Гц, 2H): 6.95 (d, J=8,61 Гц, 2H), 4.98 (s. 2Н), 1.21 (s, 9Н).
MS (ESI+) (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением в режиме положительно заряженных ионов) (m/z 310 (М+Н)+.
Пример 4
Figure 00000043
2-((4-(втор-бутил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-изобутилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.80 (br s, 1Н), 9.02 (s, 1Н), 8.65 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.93 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8,61 Гц, 2Н), 6.95 (d, J=8,61 Гц, 2Н), 4.98 (S, 2Н), 2.50 (m, 1Н), 1.46 (m, 2Н), 1.12 (d, J=7,04 Гц, 3Н), 0.72 (t, J=7,24 Гц, 3Н).
MS (ESI+) m/z 310 (М+Н)+.
Пример 5
Figure 00000044
2-((4-циклопентилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-циклопентилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (br s, 1Н), 9.01 (s, 1H), 8.63 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.92 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.14 (d, J=8,61 Гц, 2H), 6.93 (d, J=8,61 Гц, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 322 (M+H)+.
Пример 6
Figure 00000045
2-((4-циклогексилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-циклогексилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1Н), 8.61 (d, 1Н), 7.91 (d, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 7.09 (m, 1Н), 6.98 (d, 1Н), 6.90 (m, 1Н), 5.01 (s, 2Н), 3.24 (m, 1Н), 1.73 (m, 5Н), 1.32 (m, 3H), 1.20 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 336 (М+Н)+.
Пример 7
Figure 00000046
2-((4-(2-метоксиэтил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-(2-метоксиэтил)фенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1Н), 8.62 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.92 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.15 (t, J=7,83, 1Н), 6.80 (m, 3H), 4.97 (s, 2Н), 3.31 (m, 2Н), 2.46 (m, 2Н), 2.24 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+.
Пример 8
Figure 00000047
2-((4-ацетилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4'-гидроксиацетофенона, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1Н), 8.56 (d, 1Н), 7.90 (m, 3H), 7.13 (d, 2Н), 5.08 (s, 2Н), 2.48 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 296 (M+H)+.
Пример 9
Figure 00000048
2-((4-(3-оксобутил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-(4-гидроксифенил)-2-бутанона, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 324 (М+Н)+.
Пример 10
Figure 00000049
N-(4-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)фенил)-ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-ацетамидофенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 311 (М+Н)+.
Пример 11
Figure 00000050
2-(((2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 5-инданола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 294 (М+Н)+.
Пример 12
Figure 00000051
2-(((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 308 (М+Н)+.
Пример 13
Figure 00000052
2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-(морфолин-4-карбонил)фенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 367 (M+H)+.
Пример 14
Figure 00000053
2-((3-(пиперидин-1-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-(4-морфолинилкарбонил)фенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 365 (М+Н)+.
Пример 15
Figure 00000054
2-((4-бензилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-бензилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.81 (br, 1Н), 9.04 (s, 1Н), 8.67 (d, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.24 (m, 2Н), 7.18 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.00 (s, 2Н), 3.87 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 344 (M+H)+.
Пример 16
Figure 00000055
2-((4-(1-фенилэтил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-(1-фенилэтил)фенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 358 (М+Н)+.
Пример 17
Figure 00000056
2-((4-(2-фенилпропан-2-ил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-кумилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.15 (br s, 1Н), 9.01 (s, 1Н), 8.64 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.92 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.17 (m. 5Н), 6.92 (m, 3H), 6.91 (d, J=8,61 Гц, 1Н), 4.97 (s, 2Н), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 372 (М+Н)+.
Пример 18
Figure 00000057
2-((4-феноксифенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-феноксифенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (br s, 1Н), 9.02 (s, 1Н), 8.65 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.93 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.31 (t, J=8,02, 2Н), 7.03 (m, 5Н), 6.89 (m, 2Н), 5.01 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 346 (М+Н)+.
Пример 19
Figure 00000058
2-((4-(бензилокси)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-бензилоксифенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.79 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.34 (m, 5H), 6.96 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 4.94 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z 360 (M+H)+.
Пример 20
Figure 00000059
2-((3-(бензилокси)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-бензилоксифенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.39 (br s, 1Н), 9.00 (s, 1Н), 8.63 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.92 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.38 (m, 5Н), 7.17 (t, J=8,02 Гц, 1Н), 6.69 (s, 1Н), 6.61 (d, J=8,22 Гц, 2Н), 5.05 (s, 2Н), 4.99 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 360 (М+Н)+.
Пример 21
Figure 00000060
2-((4-бензоилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-бензоилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1Н), 8.55 (d, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 7.71 (d, 2Н), 7.63 (d, 3H), 7.50 (t, 2Н), 7.16 (d, 2Н), 5.10 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 358 (М+Н)+.
Пример 22
Figure 00000061
2-(([1,1'-бифенил]-3-илокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-фенилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 330 (М+Н)+.
Пример 23
Figure 00000062
2-((4-фторфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-фторфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.41 (br s, 1Н), 9.01 (s, 1Н), 8.64 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.92 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.12 (m, 2Н), 7.06 (m, 2Н), 4.99 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 272 (M+H)+.
Пример 24
Figure 00000063
2-((3,4-дифторфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3,4-дифторфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 290 (М+Н)+.
Пример 25
Figure 00000064
2-((4-хлорфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-хлорфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.91 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.33 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7.06 (d, J=9,0 Гц, 2H), 5.02 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z 288 (M+H)+.
Пример 26
Figure 00000065
2-((3-хлорфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-хлорфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 288 (М+Н)+.
Пример 27
Figure 00000066
2-((2-хлорфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2-хлорфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 288 (М+Н)+.
Пример 28
Figure 00000067
2-((3,4-дихлорфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3,4-дихлорфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 323 (М+Н)+.
Пример 29
Figure 00000068
2-((3,5-дихлорфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3,5-дихлорфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1Н), 8.66 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 8.08 (s 1Н), 7.94 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.19 (s, 2Н), 5.09 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 323 (М+Н)+.
Пример 30
Figure 00000069
4-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-гидроксибензонитрила, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 279 (М+Н)+.
Пример 31
Figure 00000070
3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-гидроксибензонитрила, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1Н), 8.64 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.93 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.41 (m, 1Н), 5.10 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 279 (М+Н)+.
Пример 32
Figure 00000071
2-((4-нитрофенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-нитрофенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1Н), 8.65 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=9,39 Гц, 2Н), 7.93 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 7.25 (d, 2Н), 5.19 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 299 (М+Н)+.
Пример 33
Figure 00000072
2-((4-метоксифенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-метоксилфенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 284 (М+Н)+.
Пример 34
Figure 00000073
2-((пиридин-4-илокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-пиридинола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 255 (М+Н)+.
Пример 35
Figure 00000074
2-((пиридин-3-илокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-пиридинола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1Н), 8.65 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 8.39 (d, 1Н), 8.19 (d, 1Н), 7.93 (d, 1Н), 7.49 (m, 1Н), 7.35 (m, 1Н), 5.11 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 255 (М+Н)+.
Пример 36
Figure 00000075
2-(((6-фторпиридин-3-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2-фтор-5-гидроксипиридина, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 273 (М+Н)+.
Пример 37
Figure 00000076
2-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2-бром-5-гидроксипиридина, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1Н), 8.99 (s, 1Н), 8.64 (d, J=5,09 Гц, 1H), 8.22 (d, J=3,13 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5,38 Гц, 1H), 7.57 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 5.12 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z 334 (M+H)+.
Пример 38
Figure 00000077
2-(((6-метилпиридин-3-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-гидрокси-6-метилпиридина, как описано на Схеме 1 (Способ А).
MS (ESI+) m/z 269 (М+Н)+.
Пример 39
Figure 00000078
2-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3,4,5-триметоксифенола, как описано на Схеме 1 (Способ А).
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9.19 (m, 2Н), 8.74 (m, 2Н), 8.47 (m, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 344 (М+Н)+.
Схема 2 (Способ В)
Figure 00000079
Общий синтез соединения В-3 проиллюстрирован на Схеме 2. 3-(2-Хлорацетамидо)изоникотинамид приводят во взаимодействие с метил-3-гидроксибензоатом с получением метил-3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензоата. Метиловый сложный эфир гидролизуют NaOH. Последующее амидное сочетание 3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензойной кислоты с амином также дает соединение В-3.
Пример 40
Стадия 1
Figure 00000080
3-(2-хлорацетамидо)изоникотинамид
К раствору 3-аминопиридин-4-карбоксамида (137 мг, 1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,53 мл, 3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляли хлорацетилхлорид (160 мкл, 2 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом 4 раза. Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали посредством combi-flash с получением 3-(2-хлорацетамидо)изоникотинамида (140 мг, 0,657 ммоль).
Стадия 2
Figure 00000081
3-(2-хлорацетамидо)изоникотинамид
К раствору 3-(2-хлорацетамидо)изоникотинамида (140 мг, 0,657 ммоль) и метил-3-гидроксибензоата (150 мг, 0,986 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли карбонат цезия (642 мг, 1,97 ммоль). Смесь нагревали до температуры флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Ее разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением метил-3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензоата в виде неочищенного продукта. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3
Figure 00000082
3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензоат
К раствору 3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензоата в метаноле (3 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при температуре окружающей среды и подкисляли 2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты до рН 4. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензойной кислоты в виде неочищенного продукта (80 мг). Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4
Figure 00000083
N-(2-морфолиноэтил)-3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
К раствору 3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-метокси)бензоата (1,0 экв.) и амина (1,1 экв.) в N,N-диметилформамиде добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,0 экв.) и HATU (1,2 экв.). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Ее разбавляли рассолом и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт дважды промывали рассолом и сушили над сульфатом магния (или экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX). Его концентрировали и очищали посредством combi-flash или препаративной HPLC.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.03 (s, 1Н), 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.59 (m, 1Н), 7.49 (m, 1Н), 7.44 (m, 1Н), 7.32 (m, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 4.07 (m, 2Н), 3.76 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3.74 (m, 2Н), 3.65 (m, 2Н), 3.38 (t, J=6,0 Гц, 2Н); 3.19 (m, 2Н)
MS (ESI+) m/z 410 (М+Н)+.
Схема 3 (Способ С)
Figure 00000084
Общий синтез соединения С-9 проиллюстрирован на Схеме 3. 2-(3-Формилфенокси)ацетилхлорид синтезируют с помощью 2 последовательных реакций, которые представляют собой замещение уксусной кислотой и хлорирование. 3-Аминоизоникотиновую кислоту приводят во взаимодействие с 2,4-диметоксибензиламином с использованием HATU с получением амидного промежуточного соединения С-5. Амидное промежуточное соединение подвергают сочетанию с промежуточным соединением С-3 с получением амидного промежуточного соединения 6. Последующая циклизация с помощью Cs2CO3 и восстановительное аминирование с помощью NaBH(OAc)3 приводят к промежуточному соединению 8. За этим следует реакция с TFA, которая приводит к соединению С-9 со снятой защитой.
Пример 41
Стадия 1
Figure 00000085
2-(3-формилфенокси)уксусная кислота
К смеси хлоруксусной кислоты (598 мкл, 10 ммоль) и 3-гидроксибензальдегида (1,47 г, 12 ммоль) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (25 мл). Смесь нагревали при температуре флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение ночи. Ее подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой и осадок отфильтровывали. Твердое вещество промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 2-(3-формилфенокси)уксусной кислоты (952 мг, 5,3 ммоль).
Стадия 2
Figure 00000086
2-(3-формилфенокси)ацетил хлорид
К раствору 2-(3-формилфенокси)уксусной кислоты (1,0 экв.) в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (1,5 экв.) и несколько капель N,N-диметилформамида. Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Ее концентрировали в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3
Figure 00000087
N-(2,4-диметоксибензил)-3-(2-(3-формилфенокси)ацетамидо)-изоникотинамид
К раствору 2-(3-формилфенокси)ацетилхлорида (1,0 экв.) в тетрагидрофуране добавляли ацилхлорид (1,5 экв.). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и затем концентрировали. Остаток кристаллизовали с подходящим растворителем или использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4
Figure 00000088
3-((3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензальдегид
К суспензии N-(2,4-диметоксибензил)-3-(2-(3-формилфенокси)ацетамидо)-изоникотинамида (450 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли карбонат цезия (1,63 г, 5,0 ммоль). Смесь нагревали при температуре флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение 3 суток. Ее разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали посредством combi-flash с получением 3-((3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензальдегида (56 мг, 0,13 ммоль).
Стадия 5
Figure 00000089
3-(2,4-диметоксибензил)-2-((3-((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)-метил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору 3-((3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензальдегида (1,0 экв.) и амина (1,3 экв.) в дихлорметане добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,0 экв.). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Ее экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX и экстракт концентрировали. Полученный остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением аминного продукта.
Стадия 6
Figure 00000090
2-((3-((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)метил)фенокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
3-(2,4-диметоксибензил)-2-((3-((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)-метил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он растворяли в трифторуксусной кислоте (и дихлорметане). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при температуре окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением конечного продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.05 (s, 1Н), 8.66 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8.12 (dd, J=0,8, 5,2 Гц, 1Н), 7.41 (m, 1Н), 7.17 (m, 3H), 5.15 (s, 2Н), 4.19 (s, 2Н), 3.92 (dd, J=3,2, 10,8 Гц, 2Н), 3.39 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 2.91 (d, 6,8 Гц, 2Н), 1.96 (m, 1Н), 1.65 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1.30 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 381 (М+Н)+.
Пример 42
Figure 00000091
2-((3-((бензиламино)метил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием бензиламина, как описано на Схеме 3 (Способ С).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.03 (s, 1Н), 8.64 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.42 (m, 6Н), 7.19 (m, 2Н), 7.12 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 4.21 (s, 2Н), 4.20 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 373 (М+Н)+.
Пример 43
Figure 00000092
2-((3-((4-пропоксипиперидин-1-ил)метил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-пропоксипиперидина, как описано на Схеме 3 (Способ С).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.04 (s, 1Н), 8.65 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.44 (m, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 4.28 (s, 2Н), 3.42 (m, 3H), 3.22 (m, 3H), 3.00 (m, 1Н), 2.18 (m, 1Н), 2.02 (m, 1Н), 1.84 (m, 1Н), 1.57 (m, 3H), 0.90 (t, J=7,2 Гц, 3H).
MS (ESI+) m/z 409 (М+Н)+.
Пример 44
Figure 00000093
2-((3-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)метил)фенокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-амина, как описано на Схеме 3 (Способ С).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.05 (s, 1Н), 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.42 (m, 1Н), 7.20 (m, 2Н), 7.14 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5.21 (s, 2Н), 4.22 (s, 2Н), 4.01 (dd, J=4,4, 11,6 Гц, 2Н), 3.39 (m, 3H), 2.06 (dd, J=2,4, 12,4 Гц, 2Н), 1.67 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 367 (М+Н)+.
Пример 45
Figure 00000094
2-((3-(((2-морфолиноэтил)амино)метил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2-морфолиноэтан-1-амина, как описано на Схеме 3 (Способ С).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.05 (s, 1Н), 8.66 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.41 (m, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.20 (m, 1Н), 7.14 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 4.26 (s, 2Н), 3.90 (m, 4Н), 3.52 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3.41 (t, J=1,2 Гц, 2Н), 3.25 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 367 (М+Н)+.
Схема 4 (Способ D)
Figure 00000095
Общий синтез соединения D-9 проиллюстрирован на Схеме 4. Группу карбоновой кислоты промежуточного соединения D-1 превращают в этиловый сложный эфир. Затем следуют реакции замещения трет-бутилацетатом с помощью K2СО3 и гидролиза трет-бутилового сложного эфира с помощью TFA с получением уксуснокислого промежуточного соединения D-4. Промежуточное соединение D-4 хлорируют оксалилхлоридом и DMF и подвергают сочетанию с 3-аминоизоникотинамидом с получением амидного промежуточного соединения D-6. Последующая циклизация с помощью NaOtBu и гидролиз с помощью NaOH приводят к промежуточному соединению D-8. За этим следует реакция амидного сочетания с помощью HATU, которая приводит к амидному соединению D-9.
Пример 46
Стадия 1
Figure 00000096
Этил-2-хлор-5-гидроксибензоат
К раствору 2-хлор-5-гидроксибензойной кислоты (5 г, 28,98 ммоль) в этаноле (20 мл) по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (0,5 мл). Смесь нагревали при температуре флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение ночи. Ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением метил-2-хлор-5-гидроксибензоата в виде неочищенного продукта (колич.). Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2
Figure 00000097
Этил-5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-2-хлорбензоат
К раствору этил-2-хлор-5-гидроксибензоата (неочищенный, 34,78 ммоль) и трет-бутилбромацетата (5,1 мл, 34,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (10,6 г, 76,52 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Ее разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт дважды промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Его концентрировали с получением этил-5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-2-хлорбензоата в виде неочищенного продукта (колич.). Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3
Figure 00000098
2-(4-хлор-3-(этоксикарбонил)фенокси)уксусная кислота
К раствору этил-5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-2-хлорбензоата в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали с н-гексаном. Осадок отфильтровывали и промывали н-гексаном. Твердое вещество собирали и сушили при 50°С с получением 2-(4-хлор-3-(этоксикарбонил)фенокси)уксусной кислоты (7,47 г, 28,88 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4
Figure 00000099
Этил-2-хлор-5-(2-хлор-2-оксоэтокси)бензоат
К раствору карбоновой кислоты в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (1,5 экв.) и несколько капель N,N-диметилформамида. Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Ее концентрировали в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5
Figure 00000100
Этил-5-(2-((4-карбамоилпиридин-3-ил)амино)-2-оксоэтокси)-2-хлорбензоат
К суспензии 3-амино-2-карбоксамида (1,70 г, 12,4 ммоль) и этил-2-хлор-5-(2-хлор-2-оксоэтокси)бензоата (неочищенный, 18,6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,5 мл, 37,2 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа и концентрировали в вакууме с получением этил-5-(2-((4-карбамоилпиридин-3-ил)амино)-2-оксоэтокси)-2-хлорбензоата в виде неочищенного продукта. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6
Figure 00000101
Этил-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-бензоат
К суспензии этил-5-(2-((4-карбамоилпиридин-3-ил)амино)-2-оксоэтокси)-2-хлорбензоата (неочищенный, 12,4 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (3,57 г, 37,2 ммоль). Смесь нагревали до температуры флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение 4 часов. Ее нейтрализовывали 2 н. водной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток кристаллизовали с изопропиловым спиртом. Твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении с получением этил-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензоата (2,6 г, 7,23 ммоль) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Стадия 7
Figure 00000102
2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-бензойная кислота
К раствору этил-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензоата (2,6 г, 7,23 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа и нейтрализовали 2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении с получением 2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензойной кислоты (2,2 г, 6,64 ммоль) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Стадия 8
Figure 00000103
трет-Бутил-4-(2-(2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору исходного вещества (1,0 экв.) и амина (1,1 экв.) в N,N-диметилформамиде добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,0 экв.) и HATU (1,2 экв.). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Ее разбавляли рассолом и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт дважды промывали рассолом и сушили над сульфатом магния (или экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX). Его концентрировали и очищали посредством combi-flash или препаративной HPLC.
Стадия 9
Figure 00000104
2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамид
Исходное вещество растворяли в трифторуксусной кислоте (и дихлорметане). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при температуре окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением конечного продукта.
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.04 (s, 1Н), 8.66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.41 (d, 9,0 Гц, 1Н), 7.18 (m, 2Н), 5.14 (s, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.39 (m, 2Н), 2.96 (m, 2Н), 2.04 (m, 2Н), 1.75 (m, 1Н), 1.60 (m, 2Н), 1.41 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 442 (М+Н)+.
Пример 47
Figure 00000105
2-хлор-N-((1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)этан-1-ола, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
Пример 48
Figure 00000106
2-хлор-N-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 486 (М+Н)+.
Пример 49
Figure 00000107
2-хлор-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 442 (М+Н)+.
Пример 50
Figure 00000108
N-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (1-бензилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 518 (М+Н)+.
Пример 51
Figure 00000109
2-хлор-N-(2-морфолиноэтил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2-морфолиноэтан-1-амина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 444 (М+Н)+.
Пример 52
Figure 00000110
N-бензил-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием бензиламина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+.
Пример 53
Figure 00000111
2-((3-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-4-хлорфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-бензилпиперидина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 489 (М+Н)+.
Пример 54
Figure 00000112
2-((4-хлор-3-(4-пропоксипиперидин-1-карбонил)фенокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-пропоксипиперидина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 457 (М+Н)+.
Пример 55
Figure 00000113
2-хлор-N-(циклогексилметил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием циклогексилметанамина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 427 (М+Н)+.
Пример 56
Figure 00000114
2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(пиридин-4-ил метил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-(аминометил)пиридина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.05 (s, 1Н), 8.83 (d, J=7,2 Гц), 8.67 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8.11 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8.10 (d, J=6,6 Гц, 2H), 7.46 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.31 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7.24 (dd, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 5.17 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+.
Пример 57
Figure 00000115
2-хлор-N-(3-(диметиламино)пропил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием N,N-диметил-1,3-пропандиамина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.04 (s, 1Н), 8.67 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.21 (m, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 3.47 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3.23 (m, 2Н), 2.92 (s, 6Н), 2.03 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 416 (М+Н)+.
Пример 58
Figure 00000116
2-хлор-N-циклопентил-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием циклопентиламина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.03 (s, 1Н), 8.67 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.37 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.10 (m, 2Н), 5.08 (s, 2Н), 4.14 (m, 1Н), 1.83 (m, 2Н), 1.62 (m, 2Н), 1.48 (m, 4Н)
MS (ESI+) m/z 399 (М+Н)+.
Пример 59
Figure 00000117
2-((4-хлор-3-(пирролидин-1-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-OH
Указанное в заголовке соединение получали с использованием пирролидина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.07 (s, 1Н), 8.67 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.17 (dd, J=3,0, 9,0 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 5.14 (s. 2Н), 3.59 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3.21 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 1.98 (m, 2Н), 1.89 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 385 (М+Н)+.
Пример 60
Figure 00000118
2-((4-хлор-3-(пиперидин-1-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием пиперидина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.05 (s, 1Н), 8.66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.16 (dd, J=3,0, 9,0 Гц, 1Н), 7.07 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 5.14 (s. 2Н), 3.76 и 3.65 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 1.66 (m, 4Н), 1.52 и 1.42 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 399 (М+Н)+.
Пример 61
Figure 00000119
N-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.15 (s, 1Н), 8.71 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.17 (m, 2Н), 5.16 (s, 2Н), 4.53 (m, 1Н), 3.95 (m, 1Н), 3.26 и 3.22 (m, 2Н), 3.11 (m, 1Н), 2.63 (m, 2Н), 1.92 (m, 1Н), 1.84 (m, 2Н), 1.27 и 1.17 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 470 (М+Н)+.
Пример 62
Figure 00000120
2-((4-хлор-3-(пиперазин-1-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-Вос-пиперазина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.06 (s, 1Н), 8.68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.47 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7.23 (dd, J=3,0, 9,6 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 5.15 (m, 2Н), 4.01 (m, 2Н), 3.54 (m, 2Н), 3.34 (m, 2Н), 3.22 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 400 (М+Н)+.
Пример 63
Figure 00000121
N-(транс-1,4-аминоциклогексил)-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием транс-N-Вос-1,4-циклогександиамина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.05 (s, 1Н), 8.66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.16 (m, 2Н), 5.14 (s, 2Н), 3.83 (m, 1Н), 3.09 (m, 1Н), 2.11 (m, 4Н), 1.54 (m, 2Н), 1.42 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 428 (М+Н)+.
Пример 64
Figure 00000122
2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(пиперидин-4-илметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.06 (s, 1Н), 8.67 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.41 (m, 1Н), 7.18 (m, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.32 (m, 2Н), 3.00 (m, 2Н), 2.01 (m, 2Н), 1.96 (m, 1Н), 1.48 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 428 (М+Н)+.
Пример 65
Figure 00000123
2-((4-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием морфолина, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 1Н), 8.67 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.12 (m, 2Н), 5.08 (s, 2Н), 3.61 (m, 4Н), 3.46 (m, 2Н), 3.09 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 401 (М+Н)+.
Пример 66
Figure 00000124
2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (4-аминометил)тетрагидропирана, как описано на Схеме 4 (Способ D).
MS (ESI+) m/z 429 (М+Н)+.
Пример 67
Figure 00000125
2-метил-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.07 (s, 1Н), 8.67 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.20 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.08 (m, 1Н), 7.06 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 5.12 (s, 2Н), 3.41 (m, 4Н), 2.97 (m, 2Н), 2.31 (s, 3H), 2.02 (m, 2Н), 1.72 (m, 1Н), 1.59 (m, 2Н), 1.44 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 422 (М+Н)+.
Пример 68
Figure 00000126
2-бром-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2-бром-5-гидроксибензойной кислоты, как описано на Схеме 4 (Способ D).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.07 (s, 1Н), 8.67 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=3,0, 9,0 Гц, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.39 (m, 2Н), 2.96 (m, 2Н), 2.03 (m, 2Н), 1.78 (m, 1Н), 1.61 (m, 2Н), 1.41 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 422 (М+Н)+.
Схема 5 (Способ Е)
Figure 00000127
Общий синтез соединения Е-1 проиллюстрирован на Схеме 5. Указанная выше реакция этерификации с МеОН и с помощью конц. H2SO4 приводит к метиловому сложноэфирному соединению Е-1.
Пример 69
Figure 00000128
Метил-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-метокси)бензоат
К суспензии 2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-метокси)бензойной кислоты (20 мг) в метаноле (1 мл) добавляли несколько капель концентрированной серной кислоты. Смесь нагревали при температуре флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение ночи. Ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-метокси)бензоата.
1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1Н), 8.67 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.50 (m, 2Н), 7.28 (dd, J=3,0, 9,0 Гц, 1Н), 5.11 (s, 2Н), 3.84 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 346 (М+Н)+.
Схема 6 (Способ F)
Figure 00000129
Общий синтез соединения F-3 проиллюстрирован на Схеме 6. Промежуточное соединение 1 синтезируют путем 2-стадийной реакции с хлорацетилхлоридом и Cs2CO3. Последующее перекрестное сочетание Сузуки с бороновой кислотой давало промежуточное соединение F-2, с которого затем снимают защиту с помощью TFA с получением целевого соединения F-3.
Пример 70
Стадия 1
Figure 00000130
2-((2-бромфенокси)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К суспензии 3-(2-хлорацетамидо)-N-(2,4-диметоксибензил)-изоникотинамида (728 мг, 2 ммоль) и 2-бромфенола (320 мкл, 3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат цезия (1,95 г, 6 ммоль). Смесь нагревали при температуре флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение 3 суток. Ее разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали посредством combi-flash с получением 2-((2-бромфенокси)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она (116 мг, 0,24 ммоль).
Стадия 2
Figure 00000131
3-(2,4-диметоксибензил)-2-((2-(пиридин-4-ил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору 2-((2-бромфенокси)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она (24 мг, 0,05 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (12 мг, 0,1 ммоль) и 2М водного раствора фосфата калия (50 мкл, 0,1 ммоль) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали при температуре флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение ночи. Ее экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX. Экстракт концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(2,4-диметоксибензил)-2-((2-(пиридин-4-ил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она.
Стадия 3
Figure 00000132
2-((2-(пиридин-4-ил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Исходное вещество растворяли в трифторуксусной кислоте (и дихлорметане). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при температуре окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением конечного продукта.
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.03 (s, 1Н), 8.83 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 8.66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.44 (d, J=6,6 Гц, 2H), 8.09 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7.60 (m, 1Н), 7.36 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.27 (t, J=7,8 Гц, 1H), 5.24 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 331 (M+H)+.
Схема 7 (Способ G)
Figure 00000133
Общий синтез соединения G-10 проиллюстрирован на Схеме 7. Промежуточное соединение G-2 синтезируют с помощью 2-стадийной реакции хлорирования и этерификации. Затем следует реакция замещения трет-бутилацетатом с помощью NaOtBu и циклизация с получением бензофуранового промежуточного соединения G-3. Последующий гидролиз трет-бутилового сложного эфира с помощью TFA и хлорирование с помощью оксалилхлорида приводят к промежуточному соединению G-5. За этим следует амидное сочетание с помощью HATU и циклизация с помощью NaOtBu, которая приводит к пиридопиримидиноновому промежуточному соединению G-7. Метиловую сложноэфирную группу промежуточного соединения G-7 превращают в карбоновокислотное промежуточное соединение G-8. Последующее амидное сочетание промежуточного соединения G-8 с помощью HATU и снятие защиты с помощью TFA дают соединение G-10.
Пример 71
Стадия 1
Figure 00000134
Метил-3-формил-2-гидроксибензоат
К суспензии 3-формил-2-гидроксибензойной кислоты (831 мг, 5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли оксалилхлорид (1,3 мл, 15 ммоль) и несколько капель N,N-диметилформамида. Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Добавляли метанол (избыток) и смесь концентрировали в вакууме с получением метил-3-формил-2-гидроксибензоата в виде желтого твердого вещества. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2
Figure 00000135
2-(трет-бутил)-7-метилбензофуран-2,7-дикарбоксилат
К раствору метил-3-формил-2-гидроксибензоата (неочищенный, 5 ммоль) и трет-бутилбромацетата (0,74 мл, 5 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли mpem-бутоксид натрия (1,44 г, 15 ммоль). Смесь нагревали при 100°С и оставляли перемешиваться в течение 3 суток. Ее разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали посредством combi-flash с получением 2-(трет-бутил)-7-метилбензофуран-2,7-дикарбоксилата (261 мг, 0,945 ммоль).
Стадия 3
Figure 00000136
7-(метоксикарбонил)бензофуран-2-карбоновая кислота
Исходное вещество растворяли в трифторуксусной кислоте (и дихлорметане). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при температуре окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-(метоксикарбонил)бензофуран-2-карбоновой кислоты.
Стадия 4
Figure 00000137
Метил-2-(хлоркарбонил)бензофуран-7-карбоксилат
К раствору 7-(метоксикарбонил)бензофуран-2-карбоновой кислоты в дихлорметане добавляли оксалилхлорид (1,5 экв.) и несколько капель N,N-диметилформамида. Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Ее концентрировали в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки
Стадия 5
Figure 00000138
Метил-2-((4-карбамоилпиридин-3-ил)карбамоил)бензофуран-7-карбоксилат
К суспензии 3-амино-2-карбоксамида (1,0 экв.) и метил-2-(хлоркарбонил)-бензофуран-7-карбоксилата (1,5 экв.) в тетрагидрофуране по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,0 экв.). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа и концентрировали в вакууме с получением метил-2-((4-карбамоилпиридин-3-ил)карбамоил)бензофуран-7-карбоксилата в виде неочищенного продукта. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6
Figure 00000139
Метил-2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)бензофуран-7-карбоксилат
К суспензии метил-2-((4-карбамоилпиридин-3-ил)карбамоил)бензофуран-7-карбоксилата (1,0 экв.) в ацетонитриле добавляли трет-бутоксид натрия (3,0 экв.). Смесь нагревали до температуры флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение 4 часов. Ее нейтрализовали 2 н. водной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток кристаллизовали с изопропиловым спиртом. Твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении с получением метил-2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)бензофуран-7-карбоксилата.
Стадия 7
Figure 00000140
2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)бензофуран-7-карбоновая кислота
К раствору метил-2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-бензофуран-7-карбоксилата (7,0 ммоль) в метаноле добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа и нейтрализовали 2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении с получением 2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)бензофуран-7-карбоновой кислоты (6,64 ммоль).
Стадия 8
Figure 00000141
трет-Бутил-4-(2-(2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-бензофуран-7-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору 2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-бензофуран-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.) и трет-бутилового сложного эфира 4-(2-амино-этил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,1 экв.) в N,N-диметилформамиде добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,0 экв.) и HATU (1,2 экв.). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Ее разбавляли рассолом и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт дважды промывали рассолом и сушили над сульфатом магния (или экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX). Его концентрировали и очищали посредством combi-flash или препаративной HPLC.
Стадия 9
Figure 00000142
2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензофуран-7-карбоксамид
трет-Бутил-4-(2-(2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-бензофуран-7-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл) и дихлорметане (4 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при температуре окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензофуран-7-карбоксамида.
1Н-ЯМР (600 МГЦ: CD3OD) δ 9.14 (s, 1Н), 8.70 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8.55 (m, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 8.01 (m, 1Н), 7.93 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7.48 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 3.48 (m, 2Н), 3.24 (m, 2Н), 2.84 (m, 2Н), 1.94 (m, 2Н), 1.70 (m, 1Н), 1.60 (m, 2Н), 1.31 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 418 (М+Н)+.
Схема 8 (Способ Н)
Figure 00000143
Общий синтез соединения Н-1 проиллюстрирован на Схеме 8. Вышеуказанная реакция этерификации с МеОН и с помощью конц. H2SO4 приводит к метиловому сложноэфирному соединению Н-1.
Пример 72
Figure 00000144
Метил-2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)бензофуран-7-карбоксилат
К суспензии 2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-бензофуран-7-карбоновой кислоты (20 мг) в метаноле (1 мл) добавляли несколько капель концентрированной серной кислоты. Смесь нагревали при температуре флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение ночи. Ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)бензофуран-7-карбоксилата.
1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1Н), 8.70 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.20 (s 1Н), 8.14 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.49 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 3.98 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 322 (M+H)+.
Схема 9 (Способ I)
Figure 00000145
Общий синтез соединения 1-2 проиллюстрирован на Схеме 9. 3-(2-Хлорацетамидо)изоникотинамид циклизуют с помощью K2CO3 с получением промежуточного соединения I-1. За этим следует замещение амином, которое приводит к соединению I-2.
Пример 73
Стадия 1
Figure 00000146
3-(2-хлорацетамидо)изоникотинамид
К раствору 3-аминоизоникотинамида в THF добавляли хлорацетилхлорид при комнатной температуре. Смесь оставляли перемешиваться в течение 2 суток при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество кристаллизовали с EtOAc и фильтровали с получением 3-(2-хлорацетамидо)изоникотинамида.
MS (ESI+) m/z 214 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000147
2-(хлорметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору 3-(2-хлорацетамидо)изоникотинамида (1,0 ммоль) в H2O добавляли K2CO3 (1,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. в микроволновой печи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме с получением 2-(хлорметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она (0,5 ммоль).
Стадия 3
Figure 00000148
2-(((4-(втор-бутил)фенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору 2-(хлорметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она (0,5 ммоль) в EtOH добавляли 4-втор-бутиланилин (0,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрированный остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 2-(((4-(втор-бутил)фенил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она (0,3 ммоль).
MS (ESI+) m/z 309 (М+Н)+.
Пример 74
Figure 00000149
2-(((4-циклогексилфенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-циклогексиланилина, как описано на Схеме 9 (Способ I).
MS (ESI+) m/z 335 (М+Н)+.
Пример 75
Figure 00000150
2-(((4-феноксифенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-феноксианилина, как описано на Схеме 9 (Способ I).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1Н), 8.62 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.25 (t, J=8,02 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=8,61 Гц, 2Н), 6.98 (m, 2Н), 6.81 (dd, J=8,41, 5,67 Гц, 2Н), 6.67 (d, J=8,61 Гц, 1Н), 4.24 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 345 (М+Н)+.
Пример 76
Figure 00000151
2-(((4-(бензилокси)фенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-бензилоксиланилина, как описано на Схеме 9 (Способ I).
MS (ESI+) m/z 359 (М+Н)+.
Пример 77
Figure 00000152
2-(((4-((4-метоксибензил)окси)фенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-OH
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-(4-метоксибензилокси)-фениламина, как описано на Схеме 9 (Способ I).
MS (ESI+) m/z 389 (М+Н)+.
Пример 78
Figure 00000153
2-(((3-(бензилокси)фенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-бензилоксианилина, как описано на Схеме 9 (Способ I).
MS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
Пример 79
Figure 00000154
2-(([1,1'-бифенил]-3-иламино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-аминобифенила, как описано на Схеме 9 (Способ I).
MS (ESI+) m/z 329 (М+Н)+.
Пример 80
Figure 00000155
2-(((3,4-дифторфенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3,4-дифторанилина, как описано на Схеме 9 (Способ I).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.59 (br s, 1Н), 8.98 (s, 1Н), 8.61 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.09 (m, 1Н), 6.62 (m, 1Н), 6.37 (m, 2Н), 4.23 (d, J=6,26 Гц, 2Н).
MS (ESI+) m/z 289 (М+Н)+.
Пример 81
Figure 00000156
2-(((1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-метил-4-пиперидинамина, как описано на Схеме 9 (Способ I).
MS (ESI+) m/z 274 (М+Н)+.
Пример 82
Figure 00000157
2-(((1-бензилпиперидин-4-ил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-амино-1-бензилпиперидина, как описано на Схеме 9 (Способ I).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1Н), 8.6 (d, 1Н), 7.8 (d, 1Н), 7.24 (m, 5Н), 3.42 (s, 2Н), 2.73 (m, 2Н), 2.63 (m, 1Н), 2.46 (s, 2Н), 1.93 (m, 2Н), 1.66 (m, 2Н), 1.32 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 350 (М+Н)+.
Схема 10 (Способ J)
Figure 00000158
Общий синтез соединения J-5 проиллюстрирован на Схеме 10. 3-Амино-2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)изоникотинамид приводят во взаимодействие с триэтилортоформиатом с получением пиридопиримидинонового промежуточного соединения J-1. Перекрестное сочетание Сузуки с использованием триметилбороксина и окисление с использованием SeO2 приводят к альдегидному промежуточному соединению J-3. Последующее восстановительное аминирование с использованием NaBH3CN и снятие защиты с помощью TFA приводит к соединению J-5.
Пример 83
Стадия 1
Figure 00000159
8-хлор-3-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Промежуточное соединение 3-5 (322 мг, 1,0 ммоль) растворяли в триэтилортоформиате (4 мл). Смесь нагревали при 150°С и оставляли перемешиваться в течение 4 суток. Растворитель концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 1 (колич.) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1Н), 8.41 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.92 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6.53 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6.44 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 5.00 (s, 2Н), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 332 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000160
3-(2,4-диметоксибензил)-8-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору промежуточного соединения 1 (396 мг, 1,02 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли K2CO3 (282 мг, 2,04 ммоль), триметилбороксин (213 мкл, 1,53 ммоль) и Pd(PPh3)4 (59 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере азота. Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали EtOAc и промывали рассолом. Отделенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрированный остаток очищали посредством флэш-колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 2 (301 мг, 0,815 мг) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3
Figure 00000161
3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-карбальдегид
К раствору промежуточного соединения 2 (312 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли диоксид селена (222 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и оставляли перемешиваться в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через набивку целита. Фильтрат концентрировали в вакууме.
MS (ESI+) m/z 384 (М+Н)+.
Стадия 4
Figure 00000162
8-((бензиламино)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Промежуточное соединение 3 и (1-бензилпиперидин-4-ил)метанамин смешивали в МеОН при комнатной температуре. Смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали NaBH3CN, оставляли перемешиваться в течение 1 ч. при комнатной температуре, гасили 1 М NaOH и экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрированный остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 8-((бензиламино)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она.
MS (ESI+) m/z 514 (М+Н)+.
Стадия 6
Figure 00000163
8-((бензиламино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
8-((Бензиламино)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он растворяли в TFA (2 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме. Концентрированный остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.87 (br s, 1Н), 8.66 (d, J=5,09 Гц, 1H), 8.28 (s, 1Н), 7.97 (d, J=5,09 Гц, 1H), 7.53 (m, 2Н), 7.41 (m, 3H), 4.68 (s, 2Н), 4.33 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 267 (M+H)+.
Пример 84
Figure 00000164
8-((((2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-OH
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2,6-дихлорпиридин-4-метиламина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 337 (М+Н)+.
Пример 85
Figure 00000165
8-(((циклогексилметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием циклогексанметиламина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 7.97 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 4.63 (s, 2Н), 2.51 (d, 2Н), 1.77-1.60 (m, 5Н), 1.26-0.76 (m, 6Н).
MS (ESI+) m/z 273 (М+Н)+.
Пример 86
Figure 00000166
8-(((4-(диэтиламино)бутил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием N,N-диэтил-1,4-бутандиамина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 304 (М+Н)+.
Пример 87
Figure 00000167
8-(((5-(диэтиламино)пентан-2-ил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2-амино-5-диэтиламинопентана, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 318 (М+Н)+.
Пример 88
Figure 00000168
8-(((3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием N-(3-аминопропил)-2-пирролидинона, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 302 (М+Н)+.
Пример 89
Figure 00000169
8-(((азетидин-3-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-b]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-Вос-3-(аминометил)азетидина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 246 (М+Н)+.
Пример 90
Figure 00000170
8-(((пирролидин-3-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-Вос-3-(аминометил)пирролидина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 260 (М+Н)+.
Пример 91
Figure 00000171
(S)-8-(((пирролидин-2-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (S)-3-(аминометил)-1-Вос-пирролидина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 260 (М+Н)+.
Пример 92
Figure 00000172
8-((((1-метил пиррол идин-3-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-(1-метилпирролидин-3-ил)метанамина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 21А (М+Н)+.
Пример 93
Figure 00000173
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-Вос-4-(аминометил)пиперидина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (d, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.04 (d, 1Н), 4.85 (s, 2Н), 3.45 (d, 2Н), 3.28 (s, 2Н), 3.04 (t, 2Н), 2.23 (bs, 1Н), 2.10 (d, 2Н), 1.56 (q, 2Н).
MS (ESI+) m/z 274 (М+Н)+.
Пример 94
Figure 00000174
8-(((1-(пиперидин-4-ил)этил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием трет-бутил-4-(1-аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 288 (М+Н)+.
Пример 95
Figure 00000175
8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (1-метил-4-пиперидинил)метанамина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 7.99 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 4.74 (s, 2Н), 3.06 (m, 2Н), 2.96 (m, 1Н), 2.73 (m, 2Н), 2.5 (s, 3H), 2.49 (s, 2Н), 1.99 (m, 2Н), 1.39 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 288 (М+Н)+.
Пример 96
Figure 00000176
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-OH
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 364 (М+Н)+.
Пример 97
Figure 00000177
8-((((1'-метил-[1,4'-бипиперидин]-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-(1'-метил-1,4'-бипиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 371 (М+Н)+.
Пример 98
Figure 00000178
(R)-8-(((пиперидин-3-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (S)-1-Boc-3-(аминометил)пиперидина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 274 (М+Н)+.
Пример 99
Figure 00000179
(S)-8-(((пиперидин-3-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (R)-1-Boc-3-(аминометил)пиперидина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 274 (М+Н)+.
Пример 100
Figure 00000180
8-((((1-метилпиперидин-3-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-(аминометил)-1-метилпиперидина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 288 (М+Н)+.
Пример 101
Figure 00000181
8-((((1-бензилпиперидин-3-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (1-бензилпиперидин-3-ил)метанамина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 364 (М+Н)+.
Пример 102
Figure 00000182
8-((((1-бензилпиперидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 2-аминометил-1-бензилпиперидина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 364 (М+Н)+.
Пример 103
Figure 00000183
8-(((1-бензилпиперидин-4-ил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-амино-1-бензилпиперидина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.72 (br s, 1Н), 8.63 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 8.35 (br s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.97 (d, J=5,09 Гц, 1Н), 7.42 (m, 5Н), 4.76 (s, 2Н), 4.25 (s, 2Н), 3.36 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.33 (m, 2Н), 2.09 (m, 2Н), 1.95 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 350 (М+Н)+.
Пример 104
Figure 00000184
8-((((1s,4s)-4-аминоциклогексил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 1-N-Boc-цис-1,4-циклогексилдиамина, как описано на Схеме 10 (Способ J).
MS (ESI+) m/z 274 (М+Н)+.
Схема 11 (Способ K)
Figure 00000185
Общий синтез соединения К-10 проиллюстрирован на Схеме 11. 3-Амино-2-хлоризоникотиновую кислоту приводят во взаимодействие с 2,4-диметоксибензиламином с использованием HATU с получением амидного промежуточного соединения С-5. За этим следует 2-стадийная реакция с использованием метилхлороксоацетата и NaOtBu с получением промежуточного соединения К-2. Перекрестное сочетание Сузуки с использованием триметилбороксина и окисление с использованием SeO2 приводят к альдегидному промежуточному соединению К-4. Последующая реакция восстановительного аминирования с использованием NaBH3CN и защита Boc дают промежуточное соединение К-6. Метиловый сложный эфир восстанавливают NaBH4 и повторно окисляют DDQ с получением спиртового промежуточного соединения K-8. Реакцию Мицунобу осуществляют с использованием DIAD и PPh3 с образованием простой эфирной связи и 2,4-диметоксибензильную защитную группу снимают с помощью TFA с получением конечного продукта.
Пример 105
Стадия 1
Figure 00000186
Метил-8-хлор-3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения С-5 (322 мг, 1,0 ммоль) и Et3N (418 мкл, 3,0 ммоль) в диоксане (5 мл) и CH3CN (5 мл) по каплям добавляли метилхлороксоацетат (276 мкл, 3,0 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, оставляли перемешиваться в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. К концентрированному остатку добавляли CH3CN (10 мл) и NaOtBu (192 мг, 2,0 ммоль). Смесь нагревали при 90°С и оставляли перемешиваться в течение 2 суток. После охлаждения до температуры окружающей среды в смесь вливали воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения K-2 (265 мг, 0,68 ммоль) в виде бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.50 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.08 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6.49 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6.42 (dd, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5.19 (s, 2Н), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 390 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000187
Метил-3-(2,4-диметоксибензил)-8-метил-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения К-2 (396 мг, 1,02 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) добавляли K2CO3 (282 мг, 2,04 ммоль), триметилбороксин (213 мкл, 1,53 ммоль) и Pd(PPh3)4 (59 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 100°С и оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Затем смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения К-3 (301 мг, 0,815 ммоль) в виде бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.58 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.05 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6.48 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6.42 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 5.20 (s, 2Н), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 370 (М+Н)+.
Стадия 3~5
Figure 00000188
Метил-8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)(трет-бутоксикарбонил)-амино)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения К-3 (312 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли SeO2 (222 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С и оставляли перемешиваться в течение 3 часов. После охлаждения смесь фильтровали через набивку целита. Фильтрат концентрировали в вакууме.
MS (ESI+) m/z 384 (М+Н)+.
К раствору концентрированного остатка в МеОН (10 мл) добавляли (1-бензилпиперидин-4-ил)метанамин (225 мг, 1,1 ммоль) и NaBH3CN (126 мг, 2,0 ммоль). После того как реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 15 мин, ее гасили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме.
MS (ESI+) m/z 572 (М+Н)+.
К раствору концентрированного остатка в DCM (20 мл) добавляли Boc2O (327 мг, 1,5 ммоль) и Et3N (279 мкл, 2,0 ммоль). После того как реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 30 мин, ее концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения К-6 (268 мг, 0,40 ммоль) в виде бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.74 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.45 (m, 5Н), 7.08 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6.50 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6.44 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 5.22 (s, 2Н), 4.73 (m, 2Н), 4.26 (m, 2Н), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.36 (m, 2Н), 3.01 (m, 2Н), 2.91 (m, 2Н), 2.46 (s, 9Н), 1.97 (m, 2Н), 1.82 (m, 1Н), 1.38 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 672 (М+Н)+.
Стадия 6~7
Figure 00000189
трет-Бутил-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)((3-(2,4-диметоксибензил)-2-(гидроксиметил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)-карбамат
К раствору промежуточного соединения К-6 (200 мг, 0,298 ммоль) в МеОН (10 мл) порциями добавляли NaBH4 (105 мг, 2,98 ммоль). После того как смесь оставили перемешиваться в течение 3 часов, ее гасили водой (30 мл) и затем экстрагировали EtOAc (30 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме.
MS (ESI+) m/z 646 (М+Н)+.
К раствору концентрированного остатка в CHCl3 (10 мл) добавляли DDQ (135 мг, 0,596 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа и затем разбавляли DCM (30 мл). Органический слой промывали 1 н. водным NaOH (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения К-8 в виде неочищенного масла (158 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.54 (m, 1Н), 7.94 (m, 1Н), 7.31 (m, 5Н), 6.81 (m, 1Н), 6.39 (m, 1Н), 5.27 (m, 2Н), 5.04 (m, 2Н), 4.63 (m, 2Н), 3.82 (s, 3H), 3.74 (m, 3H), 3.62 (m, 2Н), 3.25 (m, 2Н), 2.95 (m, 2Н), 2.12 (m, 2Н), 1.68 (m, 3H), 1.45 и 1.19 (m, 9Н).
MS (ESI+) m/z 644 (М+Н)+.
Стадия 8
Figure 00000190
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((2-хлорфенокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору промежуточного соединения К-8 (13 мг, 0,02 ммоль) в безводном THF (1,5 мл) добавляли 2-хлорфенол (0,2М в диоксане, 0,2 мл), PPh3 (52 мг, 0,2 ммоль) и DIAD (39 мкл, 0,2 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и оставляли перемешиваться в течение 3 часов и затем экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX. Экстракт концентрировали и остаток растворяли в TFA (1 мл). Полученный раствор нагревали до 50°С и оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Раствор концентрировали и остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (2,5 мг).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.49 (m, 5Н), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7:26 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.00 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 4.31 (s, 2Н), 3.56 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.17 (m, 2Н), 1.59 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 504 (М+Н)+.
Пример 106
Figure 00000191
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((3-хлорфенокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,3 мг) получали с использованием 3-хлорфенола, как описано на Схеме 11 (Способ К).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.49 (m, 5Н), 7.28 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (m, 1Н), 7.01 (m, 2Н), 5.14 (s, 2Н), 4.31 (s, 2Н), 3.53 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.17 (m, 1Н), 2.13 (m, 2Н), 1.56 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 504 (М+Н)+.
Пример 107
Figure 00000192
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((4-хлорфенокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,4 мг) получали с использованием 4-хлорфенола, как описано на Схеме 11 (Способ К).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.49 (m, 5Н), 7.29 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5.08 (s, 2Н), 4.31 (s, 2Н), 3.55 (m, 2Н), 3.22 (m, 2Н), 3.11 (m, 2Н), 2.17 (m, 1Н), 2.13 (m, 2Н), 1.58 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 504 (M+H)+.
Пример 108
Figure 00000193
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((4-бромфенокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,1 мг) получали с использованием 4-бромфенола, как описано на Схеме 11 (Способ K).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.49 (m, 5Н), 7.43 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 5.08 (s, 2Н), 4.32 (s, 2Н), 3.55 (m, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.17 (m, 1Н), 2.13 (m, 2Н), 1.57 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 548 (М+Н)+.
Пример 109
Figure 00000194
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((пиридин-3-илокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,2 мг) получали с использованием 3-гидроксипиридина, как описано на Схеме 11 (Способ К).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.47 (m, 1Н), 8.27 (m, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7.49 (m, 5Н), 5.23 (s, 2Н), 4.33 (s, 2Н), 3.57 (m, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 3.06 (m, 2Н), 2.17 (m, 1Н), 2.14 (m, 2Н), 1.58 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 471 (М+Н)+.
Пример 110
Figure 00000195
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((пиридин-4-илокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,2 мг) получали с использованием 4-гидроксипиридина, как описано на Схеме 11 (Способ К).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.70 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.49 (m, 5Н), 5.46 (s, 2Н), 4.32 (s, 2Н), 3.54 (m, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 3.06 (m, 2Н), 2.17 (m, 1Н), 2.13 (m, 2Н), 1.60 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 471 (М+Н)+.
Пример 111
Figure 00000196
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,3 мг) получали с использованием 4-бензилфенола, как описано на Схеме 11 (Способ К).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.49 (m, 5Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.97 (m, 2Н), 5.05 (s, 2Н), 4.30 (s, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.55 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.16 (m, 1Н), 2.13 (m, 2Н), 1.58 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 560 (М+Н)+.
Схема 12 (Способ L)
Figure 00000197
Общий синтез соединений L-6 проиллюстрирован на Схеме 12. Альдегидную группу вводят путем перекрестного сочетания Сузуки с использованием винилтрифторбората калия и окислительного отщепления с использованием OSO4 и NaIO4. Последующее восстановительное аминирование с использованием NaBH3CN и защита Вое приводят к промежуточному соединению L-4. За этим следует 2-стадийная реакция с хлорацетилхлоридом и карбонатным основанием с получением промежуточного соединения L-5. Защиту 2,4-диметоксибензильной группой снимают с помощью TFA с получением конечного продукта.
Пример 112
Стадия 1
Figure 00000198
3-амино-N-(2,4-диметоксибензил)-2-винилизоникотинамид
К раствору промежуточного соединения С-5 (644 мг, 2,0 ммоль) в безводном EtOH (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (402 мг, 3,0 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (дихлорметановый аддукт, 49 мг, 0,06 ммоль) и Et3N (1,4 мл, 10 ммоль). Продували азотом. После того как реакционную смесь нагрели до 80°С и оставили перемешиваться в течение 1 часа, ее разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения L-1 (472 мг, 1,51 ммоль).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.99 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7.55 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.46 (br t, J=5,6 Гц, 1Н), 7.20 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6.75 (dd, J=12,0, 17,6 Гц, 1Н), 6.44 (m, 2Н), 6.32 (d, J=17,6 Гц, 1Н), 6.18 (br s, 2Н), 5.98 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 4.50 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3.82 (s, 3H): 3.77 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 314 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000199
3-амино-N-(2,4-диметоксибензил)-2-формилизоникотинамид
К раствору промежуточного соединения L-1 (251 мг, 0,8 ммоль) в THF (5 мл) и воде (5 мл) добавляли OsO4 (4% в воде, 0,62 мл, 0,08 ммоль). После короткого перемешивания в течение 5 мин добавляли NaIO4 (513 мг, 2,25 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения L-2 в виде неочищенного масла. Неочищенное масло (колич.) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI+) m/z 316 (М+Н)+.
Стадия 3~4
Figure 00000200
трет-Бутил-4-((((3-амино-4-((2,4-диметоксибензил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)(трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения L-2 (250 мг в виде неочищенного вещества, 0,8 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (214 мг, 1,0 ммоль) и NaBH3CN (100 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, гасили водой (30 мл) и затем экстрагировали DCM (30 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали.
MS (ESI+) m/z 514 (М+Н)+.
Полученный остаток разбавляли DCM (10 мл), затем добавляли Boc2O (230 мкл, 1,0 ммоль) и Et3N (223 мкл, 1,6 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения L-4 (138 мг, 0,225 ммоль).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7.73 (m, 1Н), 7.30 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6.52 (m, 1Н), 6.46 (m, 1Н), 4.54 (br s, 2Н), 4.44 (s, 2Н), 3.98 (m, 2Н), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.09 (m, 2Н), 2.58 (m, 2Н), 1.60 (m, 3H), 1.43 (m, 18Н), 0.94 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 614 (М+Н)+.
Стадия 5~6
Figure 00000201
2-((2-хлор-5-(трифторметил)фенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору промежуточного соединения L-4 (13,8 мг, 0,023 ммоль) в THF (1 мл) добавляли хлорацетилхлорид (5,5 мкл, 0,069 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли МЕK (1,5 мл). Добавляли 2-хлор-5-трифторметилфенол (0,2 М в диоксане, 0,3 мл) и K2CO3 (9,5 мг, 0,069 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и оставляли перемешиваться в течение ночи. После того как смесь экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX, экстракт концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC. Очищенный остаток растворяли в TFA (1 мл), нагревали до 50°С и оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Его концентрировали в вакууме и очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (2,1 мг).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.69 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.64 (m, 1Н), 7.55 (m, 1Н), 7.34 (m, 1Н), 5.24 (s, 2Н), 4.81 (m, 2Н), 3.46 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.10 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 482 (М+Н)+.
Пример 113
Figure 00000202
2-((2,3-дихлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,7 мг) получали с использованием 2,3-дихлорфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (m, 3H), 5.18 (s, 2Н), 4.78 (m, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.18 (m, 1Н), 2.10 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 448 (М+Н)+.
Пример 114
Figure 00000203
2-((2,4-дихлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,4 мг) получали с использованием 2,4-дихлорфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8.08 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.49 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.29 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7.20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5.16 (s, 2Н), 4.77 (m, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.13 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Пример 115
Figure 00000204
2-((2,5-дихлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,6 мг) получали с использованием 2,5-дихлорфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.69 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.05 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 4.80 (m, 2Н), 3.46 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.19 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 448 (М+Н)+.
Пример 116
Figure 00000205
2-((2-фторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,7 мг) получали с использованием 2-фторфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.13 (m, 4Н), 5.14 (s, 2Н), 4.81 (m, 2Н), 3.46 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.21 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
Пример 117
Figure 00000206
2-((2-бромфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,2 мг) получали с использованием 2-бромфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.68 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.59 (dd, J=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7.33 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6.95 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 5.15 (s. 2Н), 4.81 (m, 2Н), 3.46 (m, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.19 (m, 1Н), 2.10 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 458 (М+Н)+.
Пример 118
Figure 00000207
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-((орто-толилокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,3 мг) получали с использованием орто-крезола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.14 (m, 2Н), 6.97 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6.90 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.28 (m, 3H), 2.20 (m, 1Н), 2.10 (m, 2Н), 1.56 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 394 (М+Н)+.
Пример 119
Figure 00000208
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-((мета-толилокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,2 мг) получали с использованием мета-крезола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.17 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 6.89 (m, 1Н), 6.83 (m, 1Н), 5.07 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 1Н), 2.10 (m, 2Н), 1.54 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 394 (М+Н)+.
Пример 120
Figure 00000209
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-((пара-толилокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,5 мг) получали с использованием пара-крезола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.10 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6.94 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5.05 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.25 (s, 3H), 2.20 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.54 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 394 (М+Н)+.
Пример 121
Figure 00000210
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,5 мг) получали с использованием 4-бензилфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.10 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 470 (М+Н)+.
Пример 122
Figure 00000211
2-((2-хлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,9 мг) получали с использованием 2-хлорфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.42 (m, 1Н), 7.28 (m, 1Н), 7.20 (m, 1Н), 7.01 (m, 1Н), 5.15 (s, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.19 (m, 1Н), 2.09 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 414 (М+Н)+.
Пример 123
Figure 00000212
2-(феноксиметил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,7 мг) получали с использованием фенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.31 (m, 2Н), 7.06 (m, 2Н), 7.00 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.54 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 380 (М+Н)+.
Пример 124
Figure 00000213
2-((2,4-дифторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,4 мг) получали с использованием 2,4-дифторфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 6.92 (m, 1Н), 5.12 (s, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.54 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 416 (М+Н)+.
Пример 125
Figure 00000214
2-((3,5-дифторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,5 мг) получали с использованием 3,5-дифторфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.07 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6.74 (m, 2Н), 6.61 (m, 1Н), 5.12 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
Пример 126
Figure 00000215
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,9 мг) получали с использованием 3-хлор-4-фторфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.19 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.54 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 432 (М+Н)+.
Пример 127
Figure 00000216
2-((4-хлор-3-фторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,0 мг) получали с использованием 4-хлор-3-фторфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.39 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 6.92 (m, 1Н), 5.11 (s, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 3.46 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.21 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.54 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 432 (М+Н)+.
Пример 128
Figure 00000217
2-((4-оксо-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (0,3 мг) получали с использованием 2-цианофенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.70 (m, 1Н), 7.65 (m, 1Н), 7.29 (m, 1Н), 7.16 (m, 1Н), 5.25 (s, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.19 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 405 (М+Н)+.
Пример 129
Figure 00000218
4-((4-оксо-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (2,1 мг) получали с использованием 2-цианофенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7.23 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 5.20 (s, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.55 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 405 (М+Н)+.
Пример 130
Figure 00000219
2-((2-хлор-5-метилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,5 мг) получали с использованием 2-хлор-5-метилфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.68 (d, 7=5,2 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 6.84 (m, 1Н), 5.12 (s, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.32 (s, 3H), 2.19 (m, 1Н), 2.10 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 428 (М+Н)+.
Пример 131
Figure 00000220
2-(((5-бромпиразин-2-ил)окси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,4 мг) получали с использованием 5-бром-2-гидроксипиразина, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.65 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.26 (s, 2Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5.39 (s, 2Н), 4.73 (s, 2Н), 3.47 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 3.06 (m, 2Н), 2.19 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 460 (М+Н)+.
Пример 132
Figure 00000221
2-((3-хлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,6 мг) получали с использованием 3-хлорфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.29 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 7.02 (m, 1Н), 5.11 (s, 1Н), 4.83 (m, 2Н), 3.46 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.54 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 414 (М+Н)+.
Пример 133
Figure 00000222
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,6 мг) получали с использованием 2-гидроксипиридина, как описано на Схеме 12 (Способ L).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.62 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.77 (m, 1Н), 7.64 (m, 1Н), 6.60 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 6.49 (m, 1Н), 5.19 (s, 1Н), 4.82 (m, 2Н), 4.51 (s, 1Н), 3.44 (m, 2Н), 3.32 (m, 2Н), 3.02 (m, 2Н), 2.12 (m, 1Н), 2.04 (m, 2Н), 1.51 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 381 (М+Н)+.
Пример 134
Figure 00000223
2-((4-хлор-3-метилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,9 мг) получали с использованием 4-этилфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
MS (ESI+) m/z 428 (М+Н)+.
Пример 135
Figure 00000224
2-((4-этилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,6 мг) получали с использованием 4-этилфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
MS (ESI+) m/z 408 (М+Н)+.
Пример 136
Figure 00000225
2-((3,4-диметилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,9 мг) получали с использованием 3,4-диметилфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
MS (ESI+) m/z 408 (М+Н)+.
Пример 137
Figure 00000226
2-((4-хлор-2-метилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,5 мг) получали с использованием 4-хлор-2-метилфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
MS (ESI+) m/z 428 (М+Н)+.
Пример 138
Figure 00000227
3-((4-оксо-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (1,9 мг) получали с использованием 3-цианофенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
MS (ESI+) m/z 405 (М+Н)+.
Пример 139
Figure 00000228
2-(((2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,9 мг) получали с использованием 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
MS (ESI+) m/z 420 (М+Н)+.
Пример 140
Figure 00000229
2-((4-циклопентилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,2 мг) получали с использованием 4-циклопентилфенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
MS (ESI+) m/z 448 (М+Н)+.
Пример 141
Figure 00000230
2-((4-(1-фенилэтил)фенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,3 мг) получали с использованием 4-(1-фенилэтил)фенола, как описано на Схеме 12 (Способ L).
MS (ESI+) m/z 484 (М+Н)+.
Схема 13 (Способ М)
Figure 00000231
Общий синтез соединения М-5 проиллюстрирован на Схеме 13. Промежуточное соединение М-2 синтезируют с помощью 2-стадийной реакции с хлорацетилхлоридом и K2CO3. Последующее перекрестное сочетание Сузуки с винилтрифторборатом калия и окислительное отщепление с помощью OsO4/NaIO4 вводит альдегидную группу. Реакция восстановительного аминирования и снятие 2,4-диметоксибензильной защитной группы с помощью TFA дают конечный продукт.
Пример 142
Стадия 1
Figure 00000232
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-хлор-3-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору Промежуточного соединения С-5 (644 мг, 2,0 ммоль) в THF (20 мл) по каплям добавляли хлорацетилхлорид (477 мкл, 6,0 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли МЕК (40 мл). К суспензии добавляли 4-бензилфенол (442 мг, 2,4 ммоль) и К3СО3 (828 мг, 6,0 ммоль). Смесь нагревали до температуры флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение ночи. После того как смесь охладили до температуры окружающей среды, ее разбавляли EtOAc (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и рассолом (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения М-1 (517 мг, 0,98 ммоль).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.42 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.26 (m, 2Н), 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6.98 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6.37 (m, 2Н), 5.43 (s, 2Н), 5.16 (s, 2Н), 3.91 (m, 2Н), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 528 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000233
2-((4-бензилфенокси)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)-8-винилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-OH
К раствору промежуточного соединения М-1 (600 мг, 1,14 ммоль) в безводном EtOH (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (229 мг, 1,71 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (дихлорметановый аддукт, 28 мг, 0,034 ммоль) и Et3N (794 мкл, 5,70 ммоль). Продували азотом. Реакционную смесь нагревали до 80°С и оставляли перемешиваться в течение 1 часа. После того как смесь разбавили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл), органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения М-2 (440 мг, 0,847 ммоль).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.64 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.81 (dd, J=10,8, 17,6 Гц, 1Н), 7.26 (m, 2Н), 7.15 (m, 3H), 7.09 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6.94 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6.86 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6.59 (dd, J=2,0, 17,2 Гц, 1Н), 6.36 (m, 2Н), 5.64 (dd, J=2,0, 10,8 Гц, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 5.10 (s, 2Н), 3.91 (m, 2Н), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 520 (М+Н)+.
Стадия 3
Figure 00000234
2-((4-бензилфенокси)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-карбальдегид
К раствору промежуточного соединения М-2 (390 мг, 0,75 ммоль) в THF (10 мл) и воды (10 мл) по каплям добавляли OsO4 (4% в воде, 0,59 мл, 0,075 ммоль). После того как смесь оставили перемешиваться в течение 5 мин, добавляли NaIO4 (481 мг, 2,25 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл). Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения М-3 (колич.) в виде неочищенного масла. Неочищенное масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI+) m/z 522 (М+Н)+.
Стадия 4~5
Figure 00000235
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-этилпирролидин-3-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору промежуточного соединения М-3 (39 мг в виде неочищенного масла, 0,075 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли (1-этилпирролидин-3-ил)-метанамин (0,2М в диоксане, 0,5 мл) и АсОН (каталитическое количество). После добавления NaBH(OAc)3 (32 мг, 0,15 ммоль) реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов и затем экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX. Экстракт концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC. Очищенный остаток растворяли в TFA (1,5 мл). После того как раствор нагрели до 50°С и оставили перемешиваться в течение 3 часов, его концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (4,9 мг).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.13 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.06 (m, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.73 (m, 1Н), 3.58 (m, 1Н), 3.35 (m, 2Н), 3.25 (m, 2Н), 2.90 (m, 1Н), 2.39 (m, 2Н), 2.02 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н), 1.85 (m, 1Н), 1.62 (m, 1Н), 1.33 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z 484 (М+Н)+.
Пример 143
Figure 00000236
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((4-(пирролидин-1-ил)бутил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (5,5 мг) получали с использованием 4-(пирролидин-1-ил)бутан-1-амина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (m, 1Н), 8.08 (m, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.06 (m, 2Н), 4.82 (m, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.64 (m, 2Н), 3.56 (m, 1Н), 3.22 (m, 3H), 3.05 (m, 2Н), 2.12 (m, 2Н), 2.00 (m, 1Н), 1.86 (m, 3H), 1.77 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 498 (М+Н)+.
Пример 144
Figure 00000237
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,7 мг) получали с использованием (1-метилпирролидин-3-ил)метанамина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.71 (m, 1Н), 3.58 (m, 1Н), 3.35 (m, 2Н), 2.95 (s, 3H), 2.92 (m, 1Н), 2.43 (m, 2Н), 2.04 (m, 1Н), 1.91 (m, 2Н), 1.64 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 470 (М+Н)+.
Пример 145
Figure 00000238
(R)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,2 мг) получали с использованием (R)-(1-зтилпирролидин-2-ил)метанамина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.13 (m, 5Н), 6.97 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.83 (m, 1Н), 3.71 (m, 1Н), 3.63 (m, 1Н), 3.47 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 2.45 (m, 1Н), 2.17 (m, 2Н), 2.12 (m, 1Н), 1.36 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z 484 (М+Н)+.
Пример 146
Figure 00000239
(S)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (4,3 мг) получали с использованием (S)-(1-этилпирролидин-2-ил)метанамина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.65 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.13 (m, 5Н), 6.97 (m, 2Н), 5.06 (m, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.76 (m, 1Н), 3.70 (m, 2Н), 3.52 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 2.47 (m, 1Н), 2.16 (m, 2Н), 2.05 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 484 (М+Н)+.
Пример 147
Figure 00000240
8-(((азетидин-3-илметил)амино)метил)-2-((4-бензилфенокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (5,6 мг) получали с использованием трет-бутил-3-(аминометил)азетидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.06 (m, 2Н), 4.83 (m, 2Н), 4.22 (m, 2Н), 4.04 (m, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.53 (m, 2Н), 3.42 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Пример 148
Figure 00000241
(R)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,2 мг) получали с использованием (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.13 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.07 (m, 2Н), 4.81 (m, 1Н), 4.25 (m, 2Н), 3.92 (m, 1Н), 3.89 (s, 2Н), 3.82 (m, 1Н), 3.33 (m, 1Н), 3.12 (m, 1Н), 2.13 (m, 1Н), 1.96 (m, 2Н), 1.62 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 457 (М+Н)+.
Пример 149
Figure 00000242
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (4,0 мг) получали с использованием (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.07 (s, 2Н), 4.80 (m, 2Н), 3.96 (m, 2Н), 3.89 (m, 2Н), 3.43 (m, 2Н), 3.07 (m, 2Н), 1.83 (m, 1Н), 1.73 (m, 2Н), 1.40 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 471 (М+Н)+.
Пример 150
Figure 00000243
(S)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (9,4 мг) получали с использованием трет-бутил-(R)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.13 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.86 (s, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.61 (m, 1Н), 3.44 (m, 1Н), 3.35 (m, 2Н), 3.08 (m, 1Н), 2.85 (m, 1Н), 2.37 (m, 1Н), 1.86 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 456 (М+Н)+.
Пример 151
Figure 00000244
(R)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (8,2 мг) получали с использованием трет-бутил-(S)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.97 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.86 (s, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.61 (m, 1Н), 3.45 (m, 1Н), 3.35 (m, 2Н), 3.08 (m, 1Н), 2.85 (m, 1Н), 2.37 (m, 1Н), 1.86 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 456 (М+Н)+.
Пример 152
Figure 00000245
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,2 мг) получали с использованием (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.57 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.02 (m, 2Н), 2.86 (s, 3H), 2.20 (m, 1Н), 2.14 (m, 2Н), 1.59 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 484 (М+Н)+.
Пример 153
Figure 00000246
(S)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (10,6 мг) получали с использованием трет-бутил-(R)-3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.65 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.13 (m, 5Н), 6.97 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.54 (m, 1Н), 3.38 (m, 1Н), 3.18 (m, 2Н), 2.93 (m, 1Н), 2.83 (m, 1Н), 2.36 (m, 1Н), 2.07 (m, 1Н), 1.99 (m, 1Н), 1.79 (m, 1Н), 1.41 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 470 (М+Н)+.
Пример 154
Figure 00000247
(R)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (9,0 мг) получали с использованием трет-бутил-(S)-3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.54 (m, 1Н), 3.38 (m, 1Н), 3.18 (m, 2Н), 2.93 (m, 1Н), 2.83 (m, 1Н), 2.36 (m, 1Н), 2.07 (m, 1Н), 2.00 (m, 1Н), 1.79 (m, 1Н), 1.42 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 470 (М+Н)+.
Пример 155
Figure 00000248
8-((((1r,4r)-4-аминоциклогексил)амино)метил)-2-((4-бензилфенокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (9,2 мг) получали с использованием N-Вос-транс-1,4-циклогександиамина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.65 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.07 (s, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.31 (m, 1Н), 3.15 (m, 1Н), 2.35 (m, 2Н), 2.18 (m, 2Н), 1.65 (m, 2Н), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 470 (М+Н)+.
Пример 156
Figure 00000249
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пиридин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (7,3 мг) получали с использованием пиридин-3-илметанамина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.76 (m, 1Н), 8.67 (m, 1Н), 8.15 (m, 1Н), 8.05 (m, 1Н), 7.63 (m, 1Н), 7.23 (m, 2Н), 7.14 (m, 5Н), 6.97 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.86 (s, 2Н), 4.48 (s, 2Н), 3.88 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 464 (М+Н)+.
Пример 157
Figure 00000250
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((2-морфолиноэтил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (12,9 мг) получали с использованием 2-морфолиноэтан-1-амина, как описано на Схеме 13 (Способ М).
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.63 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.21 (m, 2Н), 7.13 (m, 5Н), 6.97 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.89 (s, 2Н), 3.85 (m, 4Н), 3.57 (m, 2Н), 3.32 (m, 2Н), 3.07 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 486 (М+Н)+.
Схема 14 (Способ N)
Figure 00000251
Общий синтез соединений N-4 проиллюстрирован на Схеме 14. Карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид промежуточного соединения N-2 с помощью (COCl)2. Последующая 2-стадийная реакция приводит к промежуточному соединению N-3, которое приводят во взаимодействие таким же образом, как описано в Способе М (Стадия 2~5), с получением конечного соединения.
Пример 158
Стадия 1
Figure 00000252
трет-бутил-2-(3-хлор-4-фторфенокси)ацетат
К раствору трет-бутил-бромацетата (30,9 мл, 209,5 ммоль, 1,0 экв.) и 3-хлор-4-фторфенола (30,7 г, 209,5 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (300 мл) добавляли К2СО3 (63,6 г, 461 ммоль, 2,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Ее разбавляли ЕА и органический слой промывали рассолом 3 раза. Органический экстракт сушили над MgSO4 и концентрировали с получением трет-бутил-2-(3-хлор-4-фторфенокси)ацетата (колич.). Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI+) m/z 261 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000253
2-(3-хлор-4-фторфенокси)уксусная кислота
К раствору трет-бутил-2-(3-хлор-4-фторфенокси)ацетата в DCM (300 мл) добавляли TFA (150 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали с н-гексаном с получением промежуточного соединения N-1 (41,3 г, 96%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+) m/z 205 (М+Н)+.
Стадия 3
Figure 00000254
2-(3-хлор-4-фторфенокси)ацетилхлорид
К суспензии промежуточного соединения N-1 (43,5 г, 213 ммоль) в DCM добавляли (COCl)2 (27,4 мл, 319 ммоль) и DMF (1 мл) при 0°С. Смесь оставляли перемешиваться в течение 3 часов и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения N-2 (колич.). Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI+) m/z 219 (М+Н)+.
(Ацилхлорид превращается в метиловый сложный эфир в образце LC-MS из-за МеОН в качестве растворителя для образца)
Стадия 4
Figure 00000255
8-хлор-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К промежуточному соединению N-2 (213 ммоль, неочищенный) в THF (500 мл) добавляли 3-амино-2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)изоникотинамид (42,9 г, 133 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали и промывали THF. К суспензии собранного твердого вещества в МЕК (500 мл) добавляли K2CO3 (18,4 г, 399 ммоль). Смесь нагревали при температуре флегмообразования и оставляли перемешиваться в течение ночи. После того как реакционную смесь охладили до комнатной температуры, вливали воду (400 мл). Смесь оставляли интенсивно перемешиваться в течение 30 мин на ледяной бане. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения N-3 (54,5 г, 82%-ный выход).
Стадия 5~8 (такая же методика, как описано в Способе М)
Figure 00000256
(S)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,4 мг) получали с использованием трет-бутил-(R)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 3.60 (m, 1Н), 3.46 (m, 1Н), 3.36 (m. 2Н), 3.29 (m.1Н), 3.09 (m, 1Н), 2.86 (m, 1Н), 2.38 (m, 1Н), 1.87 (m, 1Н).
MS (ESI+): m/z 418 (М+Н)+.
Пример 159
Figure 00000257
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-метилпирролидин-3-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (5,1 мг) получали с использованием (1-метилпирролидин-3-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD,) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 3.60 (m, 1Н), 3.46 (m, 1Н), 3.42 (m. 1Н), 3.36 (m. 2Н), 2.96 (s, 3H), 2.45 (m, 2Н), 2.04 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н), 1.64 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 432 (М+Н)+.
Пример 160
Figure 00000258
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (6,2 мг) получали с использованием (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 мгц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.21 (m, 1Н), 2.15 (m, 2Н), 1.62 (m, 2Н)
MS (ESI+) m/z 446 (М+Н)+.
Пример 161
Figure 00000259
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (4,4 мг) получали с использованием (тетрагидропиран-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 4.80 (s, 2Н), 3.97 (m, 2Н), 3.44 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.09 (m, 2Н), 2.09 (m, 1Н), 1.75 (m, 2Н), 1.39 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 433 (М+Н)+.
ПРИМЕР 162
Figure 00000260
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,7 мг) получали с использованием (тетрагидропиран-3-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.25 (гл, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 4.79 (s, 2Н), 3.94 (m, 1Н), 3.81 (m, 1Н), 3.49 (m, 1Н), 3.31 (m, 1Н), 3.10 (m, 2Н), 2.10 (m, 1Н), 1.98 (m, 1Н), 1.65 (m, 2Н), 1.46 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 433 (М+Н)+.
Пример 163
Figure 00000261
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (4,7 мг) получали с использованием (тетрагидрофуран-3-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц: 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 3.91 (m, 2Н), 3.77 (m, 1Н), 3.60 (m, 1Н), 3.23 (m, 2Н), 2.70 (m, 1Н), 2.21 (m, 1Н), 1.75 (m: 1Н).
MS (ESI+) m/z 419 (М+Н)+.
Пример 164
Figure 00000262
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-морфолиноэтил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (13,3 мг) получали с использованием 2-морфолиноэтан-1-амина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.88 (s, 2Н), 3.86 (m, 4Н), 3.59 (m, 2Н), 3.31 (m, 2Н), 3.08 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 448 (М+Н)+.
Пример 165
Figure 00000263
8-(((3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)амино)метил)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (14,3 мг) получали с использованием 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-амина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.00 (s, 1Н), 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 5.08 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.43 (m, 2Н), 3.29 (m, 2Н), 2.43 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 443 (М+Н)+.
Пример 166
Figure 00000264
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((5-метилпиразин-2-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (8,4 мг) получали с использованием (5-метилпиразин-2-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.58 (m, 1Н), 8.53 (m, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.91 (s, 2Н), 4.59 (s, 2Н), 2.58 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
Пример 167
Figure 00000265
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((морфолин-2-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (10,7 мг) получали с использованием морфолин-2-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.25 (m, 1Н), 4.17 (m, 1Н), 3.89 (m, 1Н), 3.43 (m, 1Н), 3.37 (m, 1Н), 3.18 (m, 2Н), 3.01 (m, 1Н), 1.29 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 434 (М+Н)+.
Пример 168
Figure 00000266
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-изопропилпиперидин-4-ил)-метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (20,0 мг) получали с использованием (1-изопропилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 3.52 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.07 (m, 2Н), 2.20 (m, 3H), 1.65 (m, 2Н), 1.35 (m, 2Н), 1.35 (d, J=6,4 Гц,6Н).
MS (ESI+) m/z 474 (М+Н)+.
Пример 169
Figure 00000267
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-циклопентилпиперидин-4-ил)-метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (30,0 мг) получали с использованием (1-циклопентилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 3.67 (m, 2Н), 3.49 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.01 (m, 2Н), 2.17 (m, 5Н), 1.69 (m, 8Н).
MS (ESI+) m/z 501 (М+Н)+.
Пример 170
Figure 00000268
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиридин-2-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,7 мг) получали с использованием пиридин-2-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.69 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.63 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.86 (m, 1Н), 7.44 (m, 2Н), 7.22 (dd, J=2,4, 5,6 Гц, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.88 (s, 2Н), 4.55 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 426 (М+Н)+.
Пример 171
Figure 00000269
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((фуран-2-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,5 мг) получали с использованием фуран-2-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7.23 (dd, J=3,2, 5,6 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.02 (m, 1Н), 6.63 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 6.48 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.75 (s, 2Н), 4.45 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 415 (М+Н)+.
Пример 172
Figure 00000270
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиридин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,4 мг) получали с использованием пиридин-3-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.72 (s, 1Н), 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.64 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 8.06 (m, 2Н), 7.56 (m, 1Н), 7.23 (dd, J=3,2, 5,6 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 4.48 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 426 (М+Н)+.
Пример 173
Figure 00000271
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,6 мг) получали с использованием пиридин-4-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (m, 3H), 8.08 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7.22 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.02 (m, 1Н), 5.08 (s, 2Н), 4.86 (s, 2Н), 4.49 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 426 (М+Н)+.
Пример 174
Figure 00000272
5-((((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)метил)-N,N-диметилфуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (1,0 мг) получали с использованием 5-(аминометил)-N,N-диметилфуран-2-карбоксамида, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (dd, J=3,2, 6,0 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.02 (m, 2Н), 6.74 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.90 (s, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 3.29 (s, 6Н).
MS (ESI+) m/z 486 (М+Н)+.
Пример 175
Figure 00000273
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)зтил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,2 мг) получали с использованием 2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)этан-1-амина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.82 (m, 1Н), 8.06 (m, 1Н), 7.25 (m, 1Н), 7.20 (m, 2Н), 7.05 (m, 2Н), 5.10 (s, 2Н), 4.89 (s, 2Н), 3.20 (m, 2Н), 2.67 (m, 2Н), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 443 (М+Н)+.
Пример 176
Figure 00000274
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(тиофен-2-ил)этил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,9 мг) получали с использованием 2-(тиофен-2-ил)этан-1-амина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=1,2, 4,8 Гц, 1Н), 7.24 (dd, J=2,8, 6,0 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.00 (m, 3H), 5.08 (s, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 3.47 (m, 2Н), 3.33 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 445 (М+Н)+.
Пример 177
Figure 00000275
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,2 мг) получали с использованием (3-метилизоксазол-5-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=3,2, 6,0 Гц, 1H), 7.19 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 4.59 (s, 2Н), 2.30 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
Пример 178
Figure 00000276
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((4-метилморфолин-2-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг) получали с использованием (4-метилморфолин-2-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 4.30 (m, 1Н), 4.21 (m, 1Н), 3.91 (m, 1Н), 3.50 (m, 3H), 3.33 (m, 1Н), 3.15 (m, 1Н), 2.97 (m, 1Н), 2.97 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 448 (М+Н)+.
Пример 179
Figure 00000277
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((оксазол-2-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,2 мг) получали с использованием оксазол-2-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.21 (m, 3H), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.64 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z416 (М+Н)+.
Пример 180
Figure 00000278
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиримидин-2-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (14,3 мг) получали с использованием пиримидин-2-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.85 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 8.69 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.49 (m, 1Н), 7.23 (dd, J=2,8, 5,6 Гц, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.69 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 427 (М+Н)+.
Пример 181
Figure 00000279
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((тиофен-2-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (9,3 мг) получали с использованием тиофен-2-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.31 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7.22 (dd, J=2,8, 5,6 Гц, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 7.10 (m, 1Н), 7.02 (m, 1Н), 5.08 (s, 2Н), 4.78 (s, 2Н), 4.63 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 431 (М+Н)+.
Пример 182
Figure 00000280
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((2-хлорпиридин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (8,8 мг) получали с использованием (2-хлорпиридин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.45 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.51 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (dd, J=2,4, 5,6 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.86 (s, 2Н), 4.46 (s, 2Н).
MS (ESI+) m/z 460 (М+Н)+.
Пример 183
Figure 00000281
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-зтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (11,5 мг) получали с использованием 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-амина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.22 (dd, J=2,8, 5,6 Гц, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 7.02 (m, 1Н), 5.89 (s, 1Н), 5.08 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 4.38 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3.62 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 457 (М+Н)+.
Пример 184
Figure 00000282
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (19,0 мг) получали с использованием 2-(6-метилпиридин-2-ил)этан-1-амина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8.15 (m, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.59 (m, 2Н), 7.22 (dd, J=2,8, 6,0 Гц, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.89 (s, 2Н), 3.68 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3.47 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2.69 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 454 (М+Н)+.
Пример 185
Figure 00000283
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((3-(5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пропил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (4,6 мг) получали с использованием 6-(3-аминопропил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-5-она, как описано на Схеме 14 (Способ N).
MS (ESI+) m/z 509 (М+Н)+.
Пример 186
Figure 00000284
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(пиридин-2-ил)зтил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (9,9 мг) получали с использованием 2-(пиридин-2-ил)зтан-1-амина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.57 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7.95 (m, 1Н), 7.51 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.44 (m, 1Н), 7.23 (dd, J=2,4, 5,6 Гц, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 7.02 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 3.63 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3.35 (t, J=6,8 Гц, 2Н).
MS (ESI+) m/z 440 (М+Н)+.
Пример 187
Figure 00000285
(R)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((морфолин-2-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (11,1 мг) получали с использованием (R)-морфолин-2-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.25 (m, 1Н), 4.17 (m, 1Н), 3.89 (m, 1Н), 3.43 (m, 1Н), 3.37 (m, 1Н), 3.18 (m, 2Н), 3.01 (m, 1Н), 1.29 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 434 (М+Н)+.
Пример 188
Figure 00000286
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-(2-гидроксизтил)пиперидин-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (13,8 мг) получали с использованием 2-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)этан-1-ола, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 3.87 (m, 2Н), 3.71 (m, 2Н), 3.24 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 3.07 (m, 2Н), 2.21 (m, 1Н), 2.16 (m, 2Н), 1.67 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 476 (М+Н)+.
Пример 189
Figure 00000287
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (11,6 мг) получали с использованием (1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 3.70 (m, 2Н), 3.67 (m, 2Н), 3.39 (s, 3H), 3.33 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.21 (m, 1Н), 2.15 (m, 2Н), 1.66 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 490 (М+Н)+.
Пример 190
Figure 00000288
(S)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((морфолин-2-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (22,8 мг) получали с использованием (S)-морфолин-2-илметанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.25 (m, 1Н), 4.17 (m, 1Н), 3.89 (m, 1Н), 3.43 (m, 1Н), 3.37 (m, 1Н), 3.18 (m, 2Н), 3.01 (m, 1Н), 1.29 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 434 (М+Н)+.
Пример 191
Figure 00000289
2-циклопентил-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,2 мг) получали с использованием циклопентанкарбонилхлорида и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 3.44 (m, 2Н), 3.20 (m, 2Н), 3.10 (m, 1Н), 3.05 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.12 (m, 2Н), 2.04 (m, 4Н), 1.85 (m, 2Н), 1.72 (m, 2Н), 1.56 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 342 (М+Н)+.
Пример 192
Figure 00000290
2-циклопентил-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,6 мг) получали с использованием циклопентанкарбонилхлорида и (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.20 (m, 2Н), 3.10 (m, 1Н), 3.04 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.16 (m, 3H), 2.03 (m, 4Н), 1.84 (m, 2Н), 1.73 (m, 2Н), 1.61 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356 (М+Н)+.
Пример 193
Figure 00000291
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (13,0 мг) получали с использованием тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4.89 (m, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 4.12 (m, 1Н), 3.96 (m, 1Н), 3.46 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.40 (m, 1Н), 2.23 (m, 2Н), 2.11 (m, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 1.57 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 344 (М+Н)+.
Пример 194
Figure 00000292
8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (9,4 мг) получали с использованием тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.03 (d; J=5,2 Гц, 1Н), 4.87 (m, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 4.12 (m, 1Н), 3.96 (m, 1Н), 3.58 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.41 (m, 1Н), 2.23 (m, 2Н), 2.15 (m, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 1.61 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 358 (М+Н)+.
Пример 195
Figure 00000293
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (8,4 мг) получали с использованием тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)-пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4.17 (m, 1Н), 4.05 (m, 2Н), 3.88 (m, 1Н), 3.50 (m, 1Н), 3.45 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.39 (m, 2Н), 2.22 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.56 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 344 (М+Н)+.
Пример 196
Figure 00000294
8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4.17 (m, 1Н), 4.05 (m, 2Н), 3.88 (m, 1Н), 3.57 (m, 1Н), 3.49 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.37 (m, 2Н), 2.21 (m, 1Н), 2.14 (m, 2Н), 1.63 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 358 (М+Н)+.
Пример 197
Figure 00000295
2-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (11,8 мг) получали с использованием 2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)-пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 6.89 (m, 2Н), 5.70 (m, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 3.84 (m, 1Н), 3.64 (m, 1Н), 3.44 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.19 (m, 1Н), 2.09 (m, 2Н), 1.55 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 392 (М+Н)+.
Пример 198
Figure 00000296
2-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (8,9 мг) получали с использованием 2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)-метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 6.90 (m, 2Н), 5.70 (m, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 3.84 (m, 1Н), 3.64 (m, 1Н), 3.57 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.02 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.18 (m, 1Н), 2.13 (m, 2Н), 1.60 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 406 (М+Н)+.
Пример 199
Figure 00000297
2-(хроман-2-ил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (18,0 мг) получали с использованием хроман-2-карбоновой кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.10 (m, 2Н), 6.91 (m, 2Н), 5.10 (m, 1Н), 4.82 (m, 2Н), 3.44 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.94 (m, 2Н), 2.47 (m, 1Н), 2.30 (m, 1Н), 2.20 (m, 1Н), 2.09 (m, 2Н), 1.55 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 406 (М+Н)+.
Пример 200
Figure 00000298
2-(хроман-2-ил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (13,0 мг) получали с использованием хроман-2-карбоновой кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.11 (m, 2Н), 6.91 (m, 2Н), 5.09 (m, 1Н), 4.82 (m, 2Н), 3.59 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.94 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.45 (m, 1Н), 2.30 (m, 1Н), 2.16 (m, 3H), 1.58 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 420 (М+Н)+.
Пример 201
Figure 00000299
2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг) получали с использованием 2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты и (1-метил пиперидин-4-ил)-метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
MS (ESI+) m/z 404 (М+Н)+.
Пример 202
Figure 00000300
2-((бензилокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,5 мг) получали с использованием 2-(бензилокси)уксусной кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.33 (m, 2Н), 7.29 (m, 1Н), 4.82 (s, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.09 (m, 2Н), 1.54 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 394 (М+Н)+.
Пример 203
Figure 00000301
2-((бензилокси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,8 мг) получали с использованием 2-(бензилокси)уксусной кислоты и (1-метил пиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.33 (m, 2Н), 7.29 (m, 1Н), 4.82 (s, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.57 (m, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 3.02 (m, 2Н), 2.86 (s, 3H), 2.18 (m, 1Н), 2.14 (m, 2Н), 1.58 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 408 (М+Н)+.
Пример 204
Figure 00000302
(S)-2-((бензилокси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (3,9 мг) получали с использованием 2-(бензилокси)уксусной кислоты и трет-бутил-(R)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.33 (m, 2Н), 7.29 (m, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.60 (m, 1Н), 3.44 (m, 1Н), 3.34 (m, 2Н), 3.29 (m, 1Н), 3.08 (m, 1Н), 2.84 (m, 1Н), 2.37 (m, 1Н), 1.86 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 380 (М+Н)+.
Пример 205
Figure 00000303
2-((бензилокси)метил)-8-((((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,8 мг) получали с использованием 2-(бензилокси)уксусной кислоты и (1-метилпирролидин-3-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.34 (m, 2Н), 7.29 (m, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.60 (m, 1Н), 3.46 (m, 1Н), 3.42 (m, 1Н), 3.36 (m, 2Н), 2.95 (s, 3H), 2.45 (m, 2Н), 2.04 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н), 1.64 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 394 (М+Н)+.
Пример 206
Стадия 1
Figure 00000304
2-((3-хлорбензил)окси)уксусная кислота
К раствору 3-хлорбензилового спирта (713 мг, 5,0 ммоль) в безводном THF (10 мл) по каплям добавляли NaH (60%-ную дисперсию в минеральном масле, 200 мг, 5,0 ммоль) в безводном THF (10 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при температуре окружающей среды. К этой смеси по каплям добавляли бромуксусную кислоту (144 мкл, 2,0 ммоль) в безводном THF (2 мл) и затем оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли 2 н. водным раствором NaOH, водой и EtOAc. Органический слой отбрасывали, а водный слой подкисляли 2 н. водным раствором HCl. Подкисленный водный слой экстрагировали ЕА и сушили над MgSO4. Экстракт концентрировали в вакууме с получением 2-((3-хлорбензил)окси)уксусной кислоты в виде неочищенного продукта и остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI+) m/z 201 (М+Н)+.
Стадия 2~7 (Та же методика, как описано в Способе М)
Figure 00000305
2-(((3-хлорбензил)окси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (6,4 мг) получали с использованием 2-((3-хлорбензил)окси)уксусной кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.33 (m, 2Н), 7.29 (m, 1Н), 4.83 (s, 2Н), 4.69 (s, 2Н), 4.55 (s, 2Н), 3.44 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.09 (m, 2Н), 1.55 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 428 (М+Н)+.
Пример 207
Figure 00000306
2-(((3-хлорбензил)окси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (5,3 мг) получали с использованием 2-((3-хлорбензил)окси)уксусной кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.33 (m, 2Н), 7.28 (m, 1Н), 4.83 (s, 2Н), 4.69 (s, 2Н), 4.55 (s, 2Н), 3.57 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.55 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 442 (М+Н)+.
Пример 208
Figure 00000307
(S)-2-(((3-хлорбензил)окси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (5,7 мг) получали с использованием 2-((3-хлорбензил)окси)уксусной кислоты и трет-бутил-(R)-3-(аминометил)-пирролидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.44 (m, 1Н), 7.32 (m, 2Н), 7.28 (m, 1Н), 4.85 (s, 2Н), 4.69 (s, 2Н), 4.55 (s, 2Н), 3.60 (m, 1Н), 3.44 (m, 1Н), 3.35 (m, 2Н), 3.31 (m, 1Н), 3.09 (m, 1Н), 2.85 (m, 1Н), 2.38 (m, 1Н), 1.86 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 414 (М+Н)+.
Пример 209
Стадия 1
Figure 00000308
2-((2-хлорбензил)окси)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 2-хлорбензилового спирта по такой же методике, как для 2-((2-хлорбензил)-окси)уксусной кислоты.
MS (ESI+) m/z 201 (М+Н)+.
Стадия 2~7 (Такая же методика, как описано в Способе М)
Figure 00000309
2-(((2-хлорбензил)окси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (7,8 мг) получали с использованием 2-((2-хлорбензил)окси)уксусной кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.57 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 4.61 (s, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.21 (m, 1Н), 2.09 (m, 2Н), 1.54 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 428 (М+Н)+.
Пример 210
Figure 00000310
2-(((2-хлорбензил)окси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг) получали с использованием 2-((2-хлорбензил)окси)уксусной кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.57 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7.29 (m, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 4.61 (s, 2Н), 3.57 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.86 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.61 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 442 (М+Н)+.
Пример 211
Стадия 1
Figure 00000311
Метил-2-(4-бензилфенокси)пропаноат
К раствору метиллактата (287 мкл, 3 ммоль), 4-бензилфенола (774 мг, 4,2 ммоль) и PPh3 (866 мг, 3,3 ммоль) в безводном THF (10 мл) по каплям добавляли DIAD (650 мкл, 3,3 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и концентрировали в вакууме. Концентрированный остаток очищали посредством combi-flash с получением метил-2-(4-бензилфенокси)-пропаноата (колич.) в виде бледно-желтого масла.
MS (ESI+) m/z 271 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000312
2-(4-бензилфенокси)пропановая кислота
К раствору метил-2-(4-бензилфенокси)пропаноата в МеОН (10 мл) добавляли 2 н. водный раствор NaOH (3,0 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при температуре окружающей среды. 2 н. водный раствор HCl (6,0 мл) добавляли для остановки реакции. Смесь концентрировали, экстрагировали ЕА и сушили над MgSO4. Экстракт концентрировали в вакууме с получением 2-(4-бензилфенокси)пропановой кислоты в виде неочищенного соединения. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI+) m/z 257 (М+Н)+.
Стадия 3~9 (Такая же методика, как описано в Способе М)
Figure 00000313
2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,6 мг) получали с использованием 2-(4-бензилфенокси)пропановой кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.63 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.19 (m, 2Н), 7.08 (m, 5Н), 6.92 (m, 2Н), 5.28 (m, 1Н), 4.92 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.59 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.88 (s, 3H), 2.20 (m, 1Н), 2.16 (m, 2Н), 1.71 (m, 2Н), 1.57 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 498 (М+Н)+.
Пример 212
Figure 00000314
2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,9 мг) получали с использованием 2-(4-бензилфенокси)пропановой кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)-пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.20 (m, 2Н), 7.08 (m, 5Н), 6.92 (m, 2Н), 5.28 (m, 1Н), 4.93 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.46 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.19 (m, 1Н), 2.11 (m, 2Н), 1.71 (m, 3H), 1.53 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 484 (М+Н)+.
Пример 213
Figure 00000315
2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-(((((S)-пирролидин-3-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (12,0 мг) получали с использованием 2-(4-бензилфенокси)пропановой кислоты и трет-бутил-(R)-3-(аминометил)-пирролидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.19 (m, 2Н), 7.09 (m, 5Н), 6.92 (m, 2Н), 5.29 (m, 1Н), 4.89 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.60 (m, 1Н), 3.44 (m, 1Н), 3.37 (m, 2Н), 3.31 (m, 1Н), 3.09 (m, 1Н), 2.87 (m: 1Н), 2.36 (m, 1Н), 1.89 (m, 1Н), 1.71 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z 470 (М+Н)+.
Пример 214
Figure 00000316
2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-((((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (5,4 мг) получали с использованием 2-(4-бензилфенокси)пропановой кислоты и (1-метилпирролидин-3-ил)метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.63 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.19 (m, 2Н), 7.08 (m, 5Н), 6.92 (m, 2Н), 5.29 (m, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.59 (m, 1Н), 3.47 (m, 1Н), 3.43 (m, 1Н), 3.39 (m, 2Н), 2.96 (s, 3H), 2.44 (m, 2Н), 2.04 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н), 1.71 (m, 3H), 1.64 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 484 (М+Н)+.
ПРИМЕР 215
Стадия 1~2
Figure 00000317
(R)-2-(4-бензилфенокси)пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием метил-D-лактата по такой же методике, как описано для 2-(4-бензилфенокси)-пропановой кислоты.
MS (ESI+) m/z 257 (М+Н)+.
Стадия 3~9. (Такая же методика, как описано в Способе М)
Figure 00000318
(R)-2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (2,0 мг) получали с использованием (R)-2-(4-бензилфенокси)пропановой кислоты и тре/бутил-4-(аминометил)-пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.63 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.19 (m, 2Н), 7.08 (m, 5Н), 6.92 (m, 2Н), 5.28 (m, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.44 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.21 (m, 1Н), 2.09 (m, 2Н), 1.71 (m, 3H), 1.56 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 484 (М+Н)+.
Пример 216
Figure 00000319
(R)-2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,3 мг) получали с использованием (R)-2-(4-бензилфенокси)пропановой кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)-метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.63 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.19 (m, 2Н), 7.08 (m, 5Н), 6.92 (m, 2Н), 5.30 (m, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.59 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.17 (m, 3H), 1.71 (m, 3H), 1.61 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 498 (М+Н)+.
Пример 217
Стадия 1-2
Figure 00000320
(R)-2-(3-хлор-4-фторфенокси)пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием метил-D-лактата и 3-хлор-4-фторфенола с использованием такой же методики, как описано для 2-(4-бензилфенокси)пропановой кислоты.
MS (ESI+) m/z 219 (М+Н)+.
Стадия 3-9
Figure 00000321
(R)-2-(1-(3-хлор-4-фторфенокси)этил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (13,0 мг) получали с использованием (R)-2-(3-хлор-4-фторфенокси)пропановой кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.12 (m, 1Н), 6.98 (m, 1Н), 5.32 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 3.46 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.23 (m, 1Н), 2.12 (m, 2Н), 1.73 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1.56 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 446 (М+Н)+.
Пример 218
Figure 00000322
(R)-2-(1-(3-хлор-4-фторфенокси)этил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)-метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (10,3 мг) получали с использованием (R)-2-(3-хлор-4-фторфенокси)пропановой кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)-метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.12 (m, 1Н), 6.98 (m, 1Н), 5.32 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.17 (m, 3H), 1.73 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1.62 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 460 (М+Н)+.
Пример 219
Стадия 1~2
Figure 00000323
(S)-2-(3-хлор-4-фторфенокси)пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием метил-L-лактата и 3-хлор-4-фторфенола с использованием той же методики, как описано для 2-(4-бензилфенокси)пропановой кислоты.
MS (ESI+) m/z 219 (М+Н)+.
Стадия 3~9 (Такая же методика, как описано в Способе М)
Figure 00000324
(S)-2-(1-(3-хлор-4-фторфенокси)этил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (19,1 мг) получали с использованием (S)-2-(3-хлор-4-фторфенокси)пропановой кислоты и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.12 (m, 1Н), 6.98 (m, 1Н), 5.32 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 3.46 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.23 (m, 1Н), 2.12 (m, 2Н), 1.73 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1.56 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+.
Пример 220
Figure 00000325
(S)-2-(1-(3-хлор-4-фторфенокси)этил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)-метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (18,6 мг) получали с использованием (S)-2-(3-хлор-4-фторфенокси)пропановой кислоты и (1-метилпиперидин-4-ил)-метанамина, как описано на Схеме 14 (Способ N).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.12 (m, 1Н), 6.98 (m, 1Н), 5.32 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.87 (s, 3H), 2.17 (m, 3H), 1.73 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1.62 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 460 (М+Н)+.
Схема 15 (Способ О)
Figure 00000326
Общий синтез соединений O-6 проиллюстрирован на Схеме 15. Восстановительное аминирование альдегидного промежуточного соединения O-1 трет-бутилглицинатом приводит к промежуточному соединению O-2. Снятие защитных групп с помощью TFA и защиту с помощью Boc осуществляют с получением промежуточного соединения карбоновой кислоты O-4. Последующее амидное сочетание с использованием HATU и снятие защиты Воc с помощью TFA дают конечный продукт. (O-1 получают по такой же методике, как описано в Способе М, с использованием 3-хлор-4-фторфенола).
Пример 221
Стадия 1
Figure 00000327
трет-Бутил-((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)глицинат
К раствору промежуточного соединения O-1 (2 ммоль, неочищенный продукт) и трет-бутилглицината (410 мкл, 0,3 ммоль) в DCM порциями добавляли NaBH(OAc)3 (850 мг, 0,4 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и гасили водой. Ее экстрагировали ЕА и сушили над MgSO4. Органический экстракт концентрировали с получением промежуточного соединения O-2 (колич.) в виде неочищенного продукта. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI+)m/z 599 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000328
((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)глицин
Промежуточное соединение O-2 разбавляли TFA (10 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения О-3 (колич.) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI+) m/z 393 (М+Н)+.
Стадия 3
Figure 00000329
N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)глицин
К раствору промежуточного соединения O-3 (785 мг, 2 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Et3N (1,4 мл, 10 ммоль) и Boc2O (1,4 мл, 6 ммоль). После того, как смесь оставили перемешиваться в течение 1 часа, ее концентрировали. Остаток разбавляли EtOAc и экстрагировали 2 н. водным раствором NaOH и водой. Органический слой отбрасывали и водный слой нейтрализовывали 2 н. водным раствором HCl. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Собранное твердое вещество сушили при 50°С с получением промежуточного соединения O-4 (790 мг, 1,6 ммоль) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
MS (ESI+) m/z 493 (М+Н)+.
Стадия 4
Figure 00000330
трет-Бутил-((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)(2-((2-(диметиламино)этил)(этил)-амино)-2-оксоэтил)карбамат
К раствору промежуточного соединения O-4 (2 мг, 0,004 ммоль) и N1-этил-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамина (0,2 М в диоксане, 30 мкл, 0,006 ммоль) в DMF добавляли DIPEA (0,2 М в DMF, 40 мкл, 0,008 ммоль) и HATU (0,2 М в DMF, 30 мул, 0,006 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX. Экстракт концентрировали в вакууме и очищали посредством препаративной HPLC с получением промежуточного соединения О-5 (1 мг).
MS (ESI+) m/z 591 (М+Н)+.
Стадия 5
Figure 00000331
К раствору промежуточного соединения О-5 в DCM (1 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,0 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 4.32 (s, 2Н), 3.80 (m, 2Н), 3.38 (m, 4Н), 2.97 (s, 6Н), 1.24 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z 491 (М+Н)+.
Пример 222
Figure 00000332
N-бутил-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-этилацетамид
Указанное в заголовке соединение (0,2 мг) получали с использованием N-этилбутан-1-амина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
MS (ESI+) m/z 476 (М+Н)+.
Пример 223
Figure 00000333
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (1,5 мг) получали с использованием пирролидина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (400 мгц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 4.15 (s, 2Н), 3.49 (m, 2Н), 3.43 (m, 2Н), 2.01 (m, 2Н), 1.91 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 446 (М+Н)+.
Пример 224
Figure 00000334
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,6 мг) получали с использованием пиперидина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.24 (s, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.36 (m, 2Н), 1.68 (m, 2Н), 1.60 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 460 (М+Н)+.
Пример 225
Figure 00000335
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-морфолино-2-оксоэтил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (0,5 мг) получали с использованием морфолина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m. 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 4.26 (s, 2Н), 3.68 (m, 4Н), 3.62 (m, 2Н), 3.43 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 462 (М+Н)+.
Пример 226
Figure 00000336
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (10,7 мг) получали с использованием 1-метилпиперазина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.86 (s, 2Н), 4.36 (s, 2Н), 3.75 (m, 4Н), 3.34 (m, 4Н), 2.93 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 475 (М+Н)+.
Пример 227
Figure 00000337
2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение (8,7 мг) получали с использованием (1-метилпирролидин-3-ил)метанамина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 4.02 (s, 2Н), 3.68 (m, 2Н), 3.41 (m, 1Н), 3.37 (m, 2Н), 3.13 (m, 1Н), 2.70 (m, 1Н), 2.25 (m, 1Н), 1.85 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 489 (М+Н)+.
Пример 228
Figure 00000338
(R)-8-(((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (13,9 мг) получали с использованием (R)-пирролидин-3-амина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 4.22 (s, 2Н), 4.02 и 3.95 (m, 1Н), 3.82 (m, 1Н), 3.6 (m, 3H), 2.45 и 2.35 (m, 1Н), 2.19 и 2,07 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 461 (М+Н)+.
Пример 229
Figure 00000339
(S)-8-(((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-оксозтил)амино)метил)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (13,4 мг) получали с использованием (S)-пирролидин-3-амина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 4.22 (s, 2Н), 4.02 и 3.95 (m, 1Н), 3.82 (m, 1Н), 3.6 (m, 3H), 2.45 и 2.35 (m, 1Н), 2.19 и 2,07 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 461 (М+Н)+.
Пример 230
Figure 00000340
(R)-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-(пиперидин-3-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение (13,0 мг) получали с использованием (R)-пиперидин-3-амина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 4.09 (m, 1Н), 4.02 (s, 2Н), 3.44 (m, 1Н), 3.26 (m, 1Н), 2.94 (m, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 1.80 (m, 1Н), 1.62 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 475 (М+Н)+.
Пример 231
Figure 00000341
(S)-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-(пиперидин-3-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение (17,6 мг) получали с использованием (S)-пиперидин-3-амина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 4.09 (m, 1Н), 4.02 (s, 2Н), 3.44 (m, 1Н), 3.26 (m, 1Н), 2.94 (m, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 1.80 (m, 1Н), 1.62 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 475 (М+Н)+.
Пример 232
Figure 00000342
N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)ацетамид
Указанное в заголовке соединение (23,4 мг) получали с использованием 1-бензилпирролидин-3-амина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.47 (m, 3H), 7.25 (dd, J=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 7.19 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,04 (dt, J=3,0, 9,0 Гц), 5.10 (s, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 4.58 (m, 1Н), 4.46 (m, 2Н), 4.37 (m, 1Н), 4.02 (m, 2Н), 3.71 (m, 1Н), 3.54 (m, 1Н), 3.44 (m, 1Н), 2.58 (m, 1Н), 2.10 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 551 (М+Н)+.
Пример 233
Figure 00000343
2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-(транс-5-(пирролидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение (18,0 мг) получали с использованием транс-4-(1-пирролидинил)тетрагидро-3-фуранамина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.25 (dd, J=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 7.20 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7.05 (dt, J=3,0, 9,0 Гц), 5.11 (s, 2Н), 4.70 (m, 2Н), 4.25 (m, 1Н), 4.09 (m, 4Н), 4.07 (s, 2Н), 3.88 (m, 1Н), 3.74 (m, 1Н), 3.65 (m, 1Н), 3.42 (m, 1Н), 3.19 (m, 1Н), 2.09 (m, 4Н).
MS (ESI+) m/z 531 (М+Н)+.
Пример 234
Figure 00000344
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-оксо-2-(4-(пирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил)этил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (22,0 мг) получали с использованием 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.25 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 5.11 (s, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 4.68 (m, 1Н), 4.35 (m, 2Н), 3.88 (m, 1Н), 3.67 (m, 2Н), 3.42 (m, 1Н), 3.17 (m, 3H), 2.79 (m, 1Н), 2.25 (m, 2Н), 2.15 (m, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 1.76 (m, 1Н), 1.64 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 530 (М+Н)+.
Пример 235
Figure 00000345
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3-морфолинопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (20,4 мг) получали с использованием 4-(пирролидин-3-ил)морфолина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.25 (dd, J=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 7.20 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7.05 (dt, J=3,0, 9,0 Гц), 5.10 (m, 2Н), 4.88 (m, 2Н), 4.24 (m, 2Н), 3.93-4.12 (m, 2Н), 3.95 (m, 4Н), 3.69-3.85 (m, 2Н), 3.58 и 3.51 (m, 1Н), 3.36 (m, 4Н), 2.58 и 2.50 (m, 1Н), 2.36 и 2.23 (m: 1Н).
MS (ESI+) m/z 531 (М+Н)+.
Пример 236
Figure 00000346
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (19,2 мг) получали с использованием N,N-диэтилпирролидин-3-амина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.25 (dd, J=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 7.20 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7.05 (dt, J=3,0, 9,0 Гц), 5.11 (s, 2Н), 4.88 (s, 2Н), 4.25 (m, 2Н), 4.02-4.28 (m, 4Н), 3.77-3.90 (m, 2Н), 3.47-3.72 (m, 3H), 2.56 и 2.49 (m, 1Н), 2.30 и 2.16 (m, 1Н), 1.35 (m, 6Н).
MS (ESI+) m/z 517 (М+Н)+
Пример 237
Figure 00000347
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (16,8 мг) получали с использованием N,N-диметилпирролидин-3-амина, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.24 (dd, J=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 7.19 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7.05 (dt, J=3,0, 9,0 Гц), 5.10 (s, 2Н), 4.88 (s, 2Н), 4.20 (m, 2Н), 4.00 (m, 2Н), 3.75 (m, 2Н), 3.60 (m, 1Н), 2.96 (s, 6Н), 2.55 и 2.49 (m, 1Н), 2.33 и 2.20 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 489 (М+Н)+.
Пример 238
Figure 00000348
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (25,6 мг) получали с использованием трет-бутил-метил(пирролидин-3-ил)карбамата, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.24 (dd, J=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 7.19 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7.05 (dt, J=3,0, 9,0 Гц), 5.10 (s, 2Н), 4.89 (m, 2Н), 4.25 (m, 2Н), 3.95 и 3.89 (m, 2Н), 3.74 (m, 2Н), 3.64 (m, 1Н), 2.78 (s, 3H), 2.50 и 2.40 (m, 1Н), 2.30 и 2.18 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 475 (М+Н)+.
Пример 239
Figure 00000349
(R)-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение (17,5 мг) получали с использованием трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата, как описано на Схеме 15 (Способ О).
1Н-ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.67 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7.25 (dd, J=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 7.20 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7.05 (dt, J=3,0, 9,0 Гц), 5.11 (s, 2Н), 4.88 (s, 2Н), 4.51 (m, 1Н), 4.04 (m, 2Н), 3.55 (m, 1Н), 3.48 (m, 1Н), 3.36 (m, 2Н), 2.35 (m, 1Н), 2.07 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 461 (М+Н)+.
Схема 16 (Способ Р)
Figure 00000350
Общий синтез соединения Р-4 проиллюстрирован на Схеме 16. Альдегидную группу превращают в первичный амин путем двухстадийной реакции восстановительного аминирования 2,4-диметоксибензиламином и снятия защитной 2,4-диметоксибензильной группы с помощью TFA. Первичный амин промежуточного соединения Р-2 превращают в амид путем реакции сочетания с использованием HATU с получением промежуточного соединения Р-3, у которого защитную группу Воc снимают с помощью TFA (при необходимости) с получением конечных продуктов.
Пример 240
Стадия 1
Figure 00000351
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-3-(2,4-диметоксибензил)-8-(((2,4-диметоксибензил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
К раствору промежуточного соединения 0-1 (75 мг, 0,15 ммоль) и 2,4-диметоксибензиламина (30 мкл, 0,2 ммоль) в DCM (5 мл) порциями добавляли NaBH(ОАс)3 (64 мг, 0,3 ммоль). После того как смесь оставили перемешиваться в течение 1 часа, ее гасили водой. Ее экстрагировали DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством combi-flash с получением промежуточного соединения Р-1 (64 мг, 0,10 ммоль, 67%-ный выход).
MS (ESI+) m/z 635 (М+Н)+.
Стадия 2
Figure 00000352
8-(аминометил)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он
Промежуточное соединение Р-1 (64 мг, 0,10 ммоль) растворяли в TFA (2 мл) и DCM (2 мл). После того как смесь оставили перемешиваться в течение ночи при 50°С, ее концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Р-2 (колич.) в виде неочищенного продукта.
MS (ESI+) m/z 335 (M+H)+.
Стадия 3
Figure 00000353
трет-Бутил-4-(2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения Р-2 (0,03 ммоль, 10 мг, неочищенный) и 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты (0,03 ммоль, 7 мг) в DMF (1 мл) добавляли Et3N (0,2 М в DMF, 300 мкл, 0,06 ммоль) и HATU (0,2М в DMF, 200 мкл, 0,04 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Ее экстрагировали с помощью картриджа UCT SPE CUBCX и очищали посредством препаративной HPLC с получением промежуточного соединения Р-3 (2 мг).
MS (ESI+) m/z 560 (М+Н)+.
Стадия 4
Figure 00000354
N-((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)-2-(пиперидин-4-ил)ацетамид
К раствору промежуточного соединения Р-3 (2 мг) в DCM (1 мл) добавляли TFA (0,3 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,6 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.16 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 3.35 (m, 2Н), 2.98 (m, 2Н), 2.30 (m, 2Н), 2.10 (m, 1Н), 2.00 (m, 2Н), 1.47 (m, 2Н).
MS (ESI+) m/z 460 (М+Н)+.
Пример 241
Figure 00000355
N-((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)пиперидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (1,6 мг) получали с использованием 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, как описано на Схеме 16 (Способ Р).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7.25 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 3.33 (m, 1Н), 3.19 (m, 2Н), 3.11 (m, 1Н), 2.88 (m, 1Н), 2.04 (m, 1Н), 1.91 (m, 2Н), 1.78 (m, 1Н).
MS (ESI+) m/z 446 (М+Н)+.
Как использовано здесь, термин "Ас" относится к ацетильной группе.
Как использовано здесь, термин "Bn" относится к бензильной группе.
Как использовано здесь, термин "Boc" относится к трет-бутилоксикарбонилу.
Как использовано здесь, термин "DCM" относится к дихлорметану.
Как использовано здесь, термин "DDQ" относится к 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинону.
Как использовано здесь, термин "DIPEA" относится к N,N-диизопропилэтиламину.
Как использовано здесь, термин "DMF" относится к N,N-диметилформамиду.
Как использовано здесь, термин "dppf относится к 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцену.
Как использовано здесь, термин "EtOAc" относится к этилацетату.
Как использовано здесь, термин "Et" относится к этильной группе.
Как использовано здесь, термин "ESI" относится к ионизации электрораспылением.
Как использовано здесь, термин "HATU" относится к гексафторфосфату 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида.
Как использовано здесь, термин "HPLC" относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Как использовано здесь, термин "Me" относится к метильной группе.
Как использовано здесь, термин "МЕК" относится к 2-бутанону.
Как использовано здесь, термин "MS" относится к масс-спектроскопии.
Как использовано здесь, термин "ОМе" относится к группе метокси.
Как использовано здесь, термин "Ph" относится к фенильной группе.
Как использовано здесь, термин "SPE" относится к твердофазной экстракции.
Как использовано здесь, термин "tBu" относится к трет-бутильной группе.
Как использовано здесь, термин "TFA" относится к трифторуксусной кислоте.
Как использовано здесь, термин "THF" относится к тетрагидрофурану.
2. Биохимическое тестирование
FLAG-меченый белок JARID1B (также известный как KDM5B) подвергали скринингу в отношении более чем 170 соединений. Для этого скрининга соединений применяли исследование резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) LANCE Ultra с использованием меченого европием (Eu) антитела, которое может специфически распознавать моно- или диметилированные пептиды (H3K4me2/1), и ULight-стрептавидина (ULight-SA), низкомолекулярного флуоресцентного красителя. При облучении при 340 нм энергия от донора Ей переносится на акцептор краситель ULight, который, в свою очередь, излучает в основном при 665 нм. Соотношение между интенсивностью первичного излучения при 665 нм и интенсивностью вторичного излучения при 590 нм использовали для количественного определения уровня метилирования лизина. Так как JARID1B удаляет больше метильных группировок из триметилированных субстратных пептидов (H3K4me3), соотношение увеличивается до тех пор, пока ферментативная реакция не завершена. Следовательно, в случае, когда соединения полностью нарушают ферментативную активность, соотношение становится равным фоновому значению.
Рекомбинантный человеческий JARID1B/KDM5B (номер доступа NP 006609) молекулярной массы 179,9 кДа экспрессировался в клетках насекомых Sf9 и содержит N-концевую метку FLAG. Фермент получали от Active Motif (номер в каталоге 31432). Триметилированный гистоновый субстратный пептид с чистотой более 95% представлял собой синтетический пептид, в котором первая 21 аминокислота соответствует последовательности человеческого гистона Н3 с тремя дополнительными аминокислотами и биотиновым мотивом (GGK-биотин), связанным с С-концом [последовательность: ART-K(Me3)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK-биотин-OH], (AnaSpec, Fremont, СА, номер в каталоге ANA-1413). Референсное ингибирующее соединение транилципромин (или гидрохлорид транс-2-фенилциклопропиламина, также известный как 2-РСРА) приобретали в Sigma (St. Louis, МО. Cat. no.P8511). ULight-меченый стрептавидин (ULight-SA, номер в каталоге TRF0102), Eu-W1024-меченое антитело анти-метил-Гистон Н3 лизин 4 (H3K4me1-2) (номер в каталоге TRF0402) и буфер для детектирования LANCE 10х (номер в каталоге CR97-100) получали от PerkinElmer (Montreal, Quebec, Canada). Эксперименты TR-FRET осуществляли в белых 384-луночных планшетах малого объема, которые приобретали в PerkinElmer (ProxiPlate-384 Plus, номер в каталоге 6008280).
Сигнал TR-FRET измеряли в присутствии и пептида bio-H3K4me3, и FLAG-JARID1B путем детектирования любого количества пептида H3K4me2/1, полученного в тестовой системе. Тесты с использованием только пептида bio-H3K4me2 служили в качестве положительного контроля. Активное ферментативное развитие наблюдали при использовании JARID1B в концентрациях в диапазоне от 10 до 30 нМ. В типичном эксперименте TR-FRET JARID1B предварительно инкубировали с или без 20 мкМ, 1 мкМ или 0,1 мкМ тестовых соединений (содержащих конечную концентрацию 1% DMSO) в течение 5 мин. Ферментативные реакции инициировали путем добавления 500 нМ биотинилированного пептидного субстрата H3K4me3 плюс 500 мкМ 2-OG, 25 мкМ Fe(II) и 2 мМ аскорбата. Реакционный буфер также содержал 50 мМ Hepes (рН 7,5), 0,01% (об./об.) Tween 20 и 50 мМ NaCl. Реакционную смесь инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре перед считыванием на планшет-ридере EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA). Результаты показаны в Талице 2.
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Обозначения: +++: % ингибирования>50; ++: 50>% ингибирования>20; +: 20>% ингибирования, Н.Д.: не доступно
Как использовано здесь, термин "2,4-PDCA" относится к моногидрату 2,4-пиридиндикарбоновой кислоты.
Как использовано здесь, термин "DMSO" относится к ди метил сульфоксиду.
Как использовано здесь, термин "bio" относится к биотину или биотинилированному.
Как использовано здесь, термин "H3K4me2" относится к диметилированному лизину 4 в гистоне Н3.
Как использовано здесь, термин "H3K4me3" относится к триметилированному лизину 4 в гистоне Н3.
Как использовано здесь, термин "KDM5" относится к лизиндеметилазе 5.
Как использовано здесь, термин "a-KG" относится к альфа-кетоглутарату или его соли или сольвату.
Как использовано здесь, термин "IC50" относится к полумаксимальной ингибирующей концентрации.
3. Клеточное тестирование
Для тестирования клеточной ингибирующей активности соединений оценивали уровень общего триметилирования на лизине 4 в гистоне Н3 посредством иммуноблот-анализа в клеточной линии человеческой остеосаркомы U2-OS, стабильно сверхэкспрессирующей KDM5B.
Клетки U2-OS высевали в 6-луночные планшеты при плотности 2,5×105 клеток/лунка в 3 мл среды Мак-Коя 5А, содержащей 10%-ную термически инактивированную фетальную бычью сыворотку и 100 ед/мл пенициллина/стрептомицина (Invitrogen Gibco, USA) и инкубировали в течение ночи. КРМбВ-экспрессирующую плазмиду, меченую Мус-DDK (Origene, USA), трансфицировали в клетки с использованием Lipofectamine 2000 (Invitrogen, USA) согласно инструкциям производителя. Через сорок восемь часов после трансфицирования клетки разбавляли до 1:100 для пассирования и неомицин-резистентные клоны отбирали в присутствии 600 мкг/мл G418 (Gibco BRL, USA) в течение 2 недель. Положительные клоны собирали и индивидуально выращивали в течение 2 недель. Экспрессию KDM5B в каждом клоне подтверждали посредством иммуноблот-анализа, и затем клоны, сверхэкспрессирующие KDM5B, поддерживали в среде Мак-Коя 5А с добавлением 300 мкг/мл G418 при 37°С в атмосфере 5% CO2.
Для тестирования соединений клетки U2-OS, стабильно сверхэкспрессирующие KDM5B, высевали в 12-луночные планшеты с плотностью 1,0×105 клеток/лунка в 1 мл среды Мак-Коя 5А без G418. Клетки инкубировали в течение 24 часов, после чего добавляли соединения. Соединения разбавляли в среде Мак-Коя 5А, и общий объем среды в каждой лунке составлял 2 мл с конечной концентрацией DMSO 0,3%.
Через двадцать четыре часа после обработки соединениями клетки дважды промывали забуфуренным фосфатом физиологическим раствором Дюльбекко и общие клеточные белки экстрагировали буфером RIPA (Simga, USA), содержащим ингибитор протеазы (таблетки с полной смесью ингибиторов протеазы; Roche Applied Science, Switzerland). Экстракт центрифугировали при 14,000×g в течение 10 минут и собирали надосадочные жидкости. Концентрацию белков количественно определяли с использованием ВСА анализа на белок (Pierce, USA) и программного обеспечения SoftMax pro версии 5.2 (Molecular Device, USA). После денатурирования при 95°С в течение 10 минут общие белки (20 мкг белка/полоса) разделяли посредством SDS-PAGE на 4~12% градиентных гелях (Invitrogen, USA). Разделенные белки переносили на 0,45 мкм нитроцеллюлозную мембрану путем влажного электроблоттинга в течение 1 часа, и затем мембрану смачивали в физиологическом растворе, забуференном Tris, содержащем 5% нежирного сухого молока и 0,05% Tween-20 (TBS-T), в течение 1 часа при комнатной температуре. Мембрану инкубировали с 1:2000 антителами H3K4me3 (ab8580; Abeam) и 1:10000 антителами Н3 (ab1791; Abeam) в течение ночи при 4°С. Мембрану трижды промывали TBS-T в течение 30 мин и затем инкубировали с 1:5000 или 1:20000 антикроличьими вторичными антителами в течение 1 часа при комнатной температуре. Интересующие полосы белков визуализировали посредством хемилюминесценции (Amersham ECL prime Western Blotting Detection Реагентэ; GE Healthcare Lifesciences, USA). Изображение каждой полосы белка получали с помощью системы молекулярной визуализации ChemiDoc XRS (Bio-Rad, USA) и количественно определяли с использованием программного обеспечения Quantity One (ver4.6.7). Нормализованный уровень триметилирования определяли путем деления интенсивности полосы H3K4me3 на соответствующую интенсивность полосы Н3, и полумаксимальную ингибирующую концентрацию (IC50) рассчитывали с использованием Sigma Plot. Результаты приведены в Таблице 3.
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
++++: IC50<1, +++: 1≤IC50<10, ++: 10≤IC50<30, +: IC50≥30
4. Исследование ингибирования роста клеток
Клетки MCF-7 высевали в количестве 2000 клеток/лунка в 100 мкл полной среды в 96-луночные планшеты. Клетки инкубировали в течение 24 часов, после чего добавляли соединение. Соединения разбавляли в полной среде (100 мкл/лунка) и добавляли в планшеты в двух параллельных анализах. Общий объем среды в лунках составлял 200 мкл, и конечная концентрация DMSO составляла 1%. Полная среда представляла собой DMEM с 4 мМ L-глутамина, содержащего 10%-ную инактивированную теплом фетальную бычью сыворотку и 100 ед/мл пенициллин/стрептомицин (Invitrogen Gibco, USA), и клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% CO2.
Через 120 часов 100 мкл среды отбрасывали и в каждую лунку добавляли 10 мкл реагента Cell Counting Kit-8 (Dojindo, Japan) и инкубировали при 37°С в течение 4 ч. Количество живых клеток оценивали путем измерения абсорбции при 450 нм с использованием SpectraMax Plus384 (Molecular Devices, USA). Значения полумаксимальных концентраций ингибирования роста (GI50) рассчитывали с использованием программного обеспечения Sigma Plot или Prism6.
5. Исследования заживления ран
Клетки рака молочной железы (MDA-MD-231) высевали в 12-луночные планшеты (2500 клеток/лунка), на дно которых были помещены культуральные вставки. Клетки выращивали до субконфлюэнтности в среде RPMI1640, дополненной 0,5% FBS и 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина, и затем истощали в не содержащих сыворотки средах в течение одних суток при 37°С и 5% СО2. Вставки удаляли с получением двух пластов клеток, отделенных друг от друга "раневыми областями" по 0,9 мм. Затем культуры обрабатывали тестовыми соединениями в течение 24 ч. Результаты тестов на залечивание ран в указанное время фотографировали под микроскопом с 40-кратным увеличением после образования раневых областей. Соединение №144 подавляло миграцию клеток MDA-MB-231 по сравнению с DMSO и соединением №87, неактивным соединением (см. Фиг. 1). Сходные результаты получили в трех независимых образцах. Раковые клетки окрашивали 0,1% кристаллическим фиолетовым через каждые 24 часа.
6. Исследование инвазивности клеток
Способность клеток рака молочной железы MDA-MB-231 инвазировать в базальную мембрану через слой ВМЕ (экстракта базальной мембраны) определяли с использованием вставок трансвелл в 24-луночном планшете. Размер пор мембраны составлял 0,5 мкм. Базальную мембрану восстанавливали путем помещения холодного ВМЕ сверху на поликарбонатный фильтр вставок планшета трансвелл. После желирования матригеля при 37°С клетки MDA-MB-231 высевали на вставки (1×105 клеток/0,3 мл/лунка) и в нижние лунки добавляли полную среду (0,5 мл/лунка). Для анализа влияния 10 мкМ соединений №87, 167, в клеточных суспензиях присутствовала изоникотиновая кислота или SAHA. После инкубирования в течение 24 ч неинвазивные клетки оставались внутри вставок, в то время как клетки, которые проникали через ВМЕ и поликарбонатный фильтр, присоединялись к нижней поверхности фильтра. Затем проникшие клетки окрашивали 0,1% кристаллическим фиолетовым. Как показано на Фиг. 2, Соединение №167 снижало инвазивный потенциал клеток рака молочной железы MDA-MB-231, так же как и SAHA.

Claims (268)

1. Соединение, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или их фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000379
где
X выбран из группы, состоящей из водорода, бензофуранила, дигидробензофуранила, хроманила, дигидроинденила, тетрагидронафталинила, -CH(R1)NH-R2 и -CH(R1)O-R2, где R1 представляет собой водород или С1-8алкил; где бензофуранил, возможно, может быть замещен одним R3, где R3 представляет собой C(=O)-O(R4), где R4 представляет собой С1-6алкил, или -C(=O)-N(R4)(R5), где R4 представляет собой водород, и R5 представляет собой С1-6алкил, замещенный 5-6-членным гетероциклилом, имеющим 1 гетероатом N;
Y представляет собой Н или -CH2NH-A-Z;
А выбран из группы, состоящей из простой связи, С1-8алкилена, С3-10циклоалкилена, 5-6-членного гетероциклилена, имеющего 1 гетероатом N, -С(=O)- и -СН2С(=O)-, где алкилен, циклоалкилен и гетероциклилен, возможно, могут быть замещены одним-тремя R4, где R4 представляет собой С1-6алкил, бензил или амино;
Z выбран из группы, состоящей из водорода, -N(R4)(R5), С1-8алкила, С3-10циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, 5-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом N и замещенного двумя соседними заместителями R3, которые образуют 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом N; фенила, бензила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S,
где алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, бензил и гетероарил, возможно, могут быть замещены одним или двумя R3, где R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-8алкила, С1-4аминоалкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкоксиалкила, С3-10циклоалкила, бензила, оксо, C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -N(R4)(R5), метилпиперидина и 5-6-членного гетероциклила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R2 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, бифенила, тетрагидронафталинила, дигидроинденила, 5-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О, и 5-9-членного гетероарила, имеющего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N или О, где каждое из указанных значений R2 может быть, возможно, замещено одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-8алкила, С3-10циклоалкила, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -OCF3, -N(R4)(R5), С1-8алкоксиС1-8алкила, -С1-8алкил-С(=O)R4, -C(=O)R4, -С1-8алкил-R4, -NH-C(=O)R4, -C1-8алкил-NR4R5 и пиридинила;
R4 или R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-4аминоалкила, диметиламинопропила, диметиламиноэтила, С1-4фторалкила, C1-4гидроксиалкила, С3-10циклоалкила, группы (С3-8циклоалкил)С1-6алкил, 5-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом О или N, фенила, группы (5-6-членный гетероциклил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или СО)-С1-8алкил, (5-6-членный гетероарил, имеющий 1 гетероатом N)-С1-6алкил и бензила, где циклоалкил, гетероциклил, фенил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил и бензил, возможно, могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R1, где R1 выбран из группы, состоящей из амино, С1-8алкила, C1-8алкокси, С1-8алкоксиалкила, С1-4аминоалкила, С1-4фторалкила, С1-4гидроксиалкила, С3-10циклоалкила, ацетила, бензила, 5-6-членного гетероциклила, имеющего один гетероатом N;
или, альтернативно, соседние R4 и R5 образуют 5-6-членный N-содержащий гетероциклил, который может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из N и О, и который, возможно, замещен R1, где R1 выбран из С1-8алкила, бензила, С1-8алкокси,
при условии, что X не является водородом, когда Y представляет собой водород;
и, когда Y представляет собой Н, X представляет собой -CH(R1)O-R2, R1 представляет собой Н и R2 представляет собой фенил, тогда такой фенил замещен одним-тремя заместителями, выбранными из С1-8алкила, С3-10циклоалкила, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -OCF3, -N(R4)(R5), С1-8алкоксиС1-8алкила, -C1-8алкил-C(=O)R4, -C(=O)R4, -С1-8алкил-R4, -NH-C(=O)R4, пиридинила и -С1-8алкил-NR4R5, и этот замещенный фенил может дополнительно быть замещен галогеном.
2. Соединение по п. 1, его стереоизомер или их фармацевтически приемлемая соль, где
X выбран из группы, состоящей из водорода, бензофуранила, дигидробензофуранила, хроманила, дигидроинденила, тетрагидронафталинила, -CH(R1)NH-R2 и -CH(R1)O-R2, где R1 представляет собой водород или С1-8алкил,
где бензофуранил, возможно, может быть замещен одним R3, где R3 представляет собой C(=O)-O(R4), где R4 представляет собой C1-6алкил, или -C(=O)-N(R4)(R5), где R4 представляет собой водород и R5 представляет собой С1-6алкил, замещенный 5-6-членным гетероциклилом, имеющим 1 гетероатом N;
А выбран из группы, состоящей из простой связи, С1-8алкилена, С3-10циклоалкилена, 5-6-членного гетероциклилена, имеющего 1 гетероатом N, -С(=O)- и -СН2С(=O)-, где алкилен, циклоалкилен и гетероциклилен, возможно, могут быть замещены одним-тремя R4, который представляет собой C1-6алкил, бензил или амино;
Z выбран из группы, состоящей из водорода, -N(R4)(R5), С1-6алкила, С3-8циклоалкила, бензила, фенила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, 5-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом N и замещенного двумя соседними заместителями R3, которые образуют 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом N; и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, бензил и фенил, возможно, могут быть независимо замещены одним или двумя R3, где R3 выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-4аминоалкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкоксиалкила, С3-8циклоалкила, бензила, оксо, C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -N(R4)(R5), метилпиперидина и 5-6-членного гетероциклила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R2 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, бифенила, тетрагидронафталинила, дигидроинденила, 5-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О, и 5-9-членного гетероарила, имеющего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О, где каждое из указанных значений R2 может быть, возможно, замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила, С3-8циклоалкила, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -OCF3, -N(R4)(R5), С1-6алкоксиС1-6алкила, -С1-6алкил-С(=O)R4, -C(=O)R4, -С1-6алкил-R4, -NH-C(=O)R4, -С1-6алкил-NR4R5 и пиридинила;
R4 или R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С1-4аминоалкила, С1-4фторалкила, С1-4гидроксиалкила, С3-8циклоалкила, группы (С3-8циклоалкил)С1-4алкил, 5-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом О или N, фенила, группы (5-6-членный гетероциклил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или O)-С1-4алкил, (5-6-членный гетероарил, имеющий 1 гетероатом N)-C1-4алкил и бензила, где циклоалкил, гетероциклил, фенил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил и бензил, возможно, могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R1, где R1 выбран из группы, состоящей из амино, С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкоксиалкила, С1-4аминоалкила, С1-4фторалкила, С1-4гидроксиалкила, С3-10циклоалкила, ацетила, бензила, 5-6-членного гетероциклила, имеющего один гетероатом N;
или, альтернативно, соседние R4 и R5 образуют 5-6-членный N-содержащий гетероциклил, который может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из N и О, и который, возможно, замещен R1, где R1 выбран из С1-8алкила, бензила, С1-8алкокси,
при условии, что X не является водородом, когда Y представляет собой водород;
и, когда Y представляет собой Н, X представляет собой -CH(R1)O-R2, R1 представляет собой Н и R2 представляет собой фенил, тогда такой фенил замещен одним-тремя заместителями, выбранными из С1-6алкила, С3-8циклоалкила, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)-O(R4), -C(=O)-N(R4)(R5), -O(R4), -OCF3, -N(R4)(R5), С1-6алкоксиС1-6алкила, -C1-6алкил-C(=O)R4, -C(=O)R4, -С1-6алкил-R4, -NH-C(=O)R4, пиридинила и -С1-6алкил-NR4R5, и этот замещенный фенил может дополнительно быть замещен галогеном.
3. Соединение по п. 1, его стереоизомер или их фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой водород, бензофуранил, дигидробензофуранил, хроманил, дигидроинденил, тетрагидронафталинил, -CH(R1)NH-R2 или CH(R1)O-R2, где R1 представляет собой водород или метил; где бензофуранил, возможно, может быть замещен пиперидинэтиламинокарбонилом или метоксикарбонилом; А представляет собой простую связь, метилен, этилен, пропилен, бутилен, -С(=O)- или -СН2С(=O)-, где метилен, этилен, пропилен и бутилен, возможно, могут быть замещены СН3;
Z представляет собой водород, амино, бензил, пиридинил, циклогексил, диэтиламино, азетидин, пирролидин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, пиразол, имидазол, пиперидин, пиперазин, пиримидин, пиразин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, дигидропирролопиридин или пиперидинилметил, который замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, СН3, этила, изопропила, бутила, гидроксиэтила, метоксиэтила, циклопропила, бензила, метилпиперидина, -С(=O)-N(CH3)2, диэтиламино, диметиламино, метиламино, метилпирролидинилметила, пиперидина, бензилпирролидина и пирролидинилтетрагидрофурана или диметиламиноэтила;
R2 представляет собой фенил, который, возможно, может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, нитро, метила, этила, бутила, трифторметила, метокси, циклопентила, циклогексила, метоксиэтила, -С(=O)-СН3, -(СН2)2-С(=O)-СН3, -NH-C(=O)-CH3, пиридина, фенокси, бензоила, фенила, пропоксипиперидинилметила, метоксикарбонила, бензила, возможно замещенного метилом, аминометила, возможно замещенного тетрагидропиранилом, бензилом, тетрагидропиранметилом или морфолиноэтилом, аминокарбонила, возможно замещенного пиперидиноэтилом, гидроксиэтилпиперидинометилом, метоксиэтилпиперидинометилом, метилпиперидинометилом, бензилпиперидинометилом, морфолиноэтилом, бензилом, циклогексилметилом, пиридинометилом, диметиламинопропилом, циклопентилом, ацетилпиперидинометилом, пиперидинометилом, аминоциклогексилом, тетрагидропиранометилом или пиперидиноэтилом, пирролидинокарбонила, пиперидинокарбонила, возможно замещенного бензилом или пропокси, пиперазинокарбонила, морфолинокарбонила, морфолиноэтиламинокарбонила, фенокси, бензилокси, возможно замещенного метокси, пиперидина, возможно замещенного метилом или бензилом, пиридина, возможно замещенного фтором, бромом или метилом, пиразина, возможно замещенного бромом, индена; или бензила, возможно замещенного хлором;
когда Y представляет собой Н, X представляет собой -CH(R1)O-R2 и R1 представляет собой Н, R2 представляет собой фенил, который замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, нитро, метила, этила, бутила, трифторметила, метокси, циклопентила, циклогексила, метоксиэтила, -С(=O)-СН3, -(СН2)2-С(=O)-СН3, -NH-C(=O)-CH3, пиридина, фенокси, бензоила, фенила, пропоксипиперидинилметила, метоксикарбонила, бензила, возможно замещенного метилом, аминометила, возможно замещенного тетрагидропиранилом, бензилом, тетрагидропиранметилом или морфолиноэтилом, аминокарбонила, возможно замещенного пиперидиноэтилом, гидроксиэтилпиперидинометилом, метоксиэтилпиперидинометилом, метилпиперидинометилом, бензилпиперидинометилом, морфолиноэтилом, бензилом, циклогексилметилом, пиридинометилом, диметиламинопропилом, циклопентилом, ацетилпиперидинометилом, пиперидинометилом, аминоциклогексилом, тетрагидропиранометилом или пиперидиноэтилом, пирролидинокарбонила, пиперидинокарбонила, возможно замещенного бензилом или пропокси, пиперазинокарбонила, морфолинокарбонила, морфолиноэтиламинокарбонила, фенокси, бензилокси, возможно замещенного метокси.
4. Соединение по п. 1, его стереоизомер или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
2-((пара-толилокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-бутилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-(трет-бутил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-(втор-бутил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-циклопентилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-циклогексилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-(2-метоксиэтил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-ацетилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-(3-оксобутил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
N-(4-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)фенил)-ацетамид,
2-(((2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((3-(пиперидин-1-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-(1-фенилэтил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-(2-фенилпропан-2-ил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-феноксифенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-(бензилокси)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((3-(бензилокси)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-бензоилфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-(([1,1'-бифенил]-3-илокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
4-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил,
3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил,
2-((4-нитрофенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-метоксифенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((пиридин-4-илокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((пиридин-3-илокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((6-фторпиридин-3-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-(((6-метилпиридин-3-ил)окси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
N-(2-морфолиноэтил)-3-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-((3-((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)метил)фенокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-((бензиламино)метил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-((4-пропоксипиперидин-1-ил)метил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)метил)фенокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-(((2-морфолиноэтил)амино)метил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамид,
2-хлор-N-((1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-хлор-N-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-хлор-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
N-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-хлор-N-(2-морфолиноэтил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
N-бензил-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-((3-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-4-хлорфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-хлор-3-(4-пропоксипиперидин-1-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-хлор-N-(циклогексилметил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(пиридин-4-илметил)бензамид,
2-хлор-N-(3-(диметиламино)пропил)-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-хлор-N-циклопентил-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-((4-хлор-3-(пирролидин-1-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((4-хлор-3-(пиперидин-1-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
N-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-((4-хлор-3-(пиперазин-1-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
N-(транс-1,4-аминоциклогексил)-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензамид,
2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(пиперидин-4-илметил)бензамид,
2-((4-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензамид,
2-метил-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамид,
2-бром-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамид,
метил-2-хлор-5-((4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-метокси)бензоат,
2-((2-(пиридин-4-ил)фенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензофуран-7-карбоксамид,
метил-2-(4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)бензофуран-7-карбоксилат,
2-(((4-(втор-бутил)фенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-(((4-циклогексилфенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((4-феноксифенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((4-(бензилокси)фенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((4-((4-метоксибензил)окси)фенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((3-(бензилокси)фенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(([1,1'-бифенил]-3-иламино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((3,4-дифторфенил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((1-бензилпиперидин-4-ил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((бензиламино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((циклогексилметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((4-(диэтиламино)бутил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((5-(диэтиламино)пентан-2-ил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((азетидин-3-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((пирролидин-3-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-8-(((пирролидин-2-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((1-(пиперидин-4-ил)этил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1'-метил-[1,4'-бипиперидин]-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-8-(((пиперидин-3-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-8-(((пиперидин-3-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-метилпиперидин-3-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-бензилпиперидин-3-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-бензилпиперидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((1-бензилпиперидин-4-ил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1s,4s)-4-аминоциклогексил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((2-хлорфенокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((3-хлорфенокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((4-хлорфенокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((4-бромфенокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((пиридин-3-илокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-((пиридин-4-илокси)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((2-хлор-5-(трифторметил)фенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((2,3-дихлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((2,4-дихлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((2,5-дихлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((2-фторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((2-бромфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-((орто-толилокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-((мета-толилокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-((пара-толилокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((2-хлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(феноксиметил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((2,4-дифторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3,5-дифторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-хлор-3-фторфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-оксо-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил,
4-((4-оксо-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил,
2-((2-хлор-5-метилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((5-бромпиразин-2-ил)окси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлорфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-хлор-3-метилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-этилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((3,4-диметилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-хлор-2-метилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
3-((4-оксо-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)метокси)бензонитрил,
2-(((2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-циклопентилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-(1-фенилэтил)фенокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-этилпирролидин-3-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((4-(пирролидин-1-ил)бутил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((азетидин-3-илметил)амино)метил)-2-((4-бензилфенокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пиперидин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1r,4r)-4-аминоциклогексил)амино)метил)-2-((4-бензилфенокси)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((пиридин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((4-бензилфенокси)метил)-8-(((2-морфолиноэтил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-метилпирролидин-3-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-морфолиноэтил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)амино)метил)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((5-метилпиразин-2-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((морфолин-2-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-изопропилпиперидин-4-ил)-метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-циклопентилпиперидин-4-ил)-метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиридин-2-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((фуран-2-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиридин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиридин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
5-((((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)метил)-N,N-диметилфуран-2-карбоксамид,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-этил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(тиофен-2-ил)этил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((4-метилморфолин-2-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((оксазол-2-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((пиримидин-2-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((тиофен-2-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((2-хлорпиридин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-этил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((3-(5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пропил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(пиридин-2-ил)этил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((морфолин-2-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-((((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((морфолин-2-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-циклопентил-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-циклопентил-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(хроман-2-ил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(хроман-2-ил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((бензилокси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((бензилокси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-2-((бензилокси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((бензилокси)метил)-8-((((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((3-хлорбензил)окси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((3-хлорбензил)окси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-2-(((3-хлорбензил)окси)метил)-8-(((пирролидин-3-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((2-хлорбензил)окси)метил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-(((2-хлорбензил)окси)метил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-(((((S)-пирролидин-3-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-((((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)метил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-(1-(4-бензилфенокси)этил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-(1-(3-хлор-4-фторфенокси)этил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-(1-(3-хлор-4-фторфенокси)этил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-2-(1-(3-хлор-4-фторфенокси)этил)-8-(((пиперидин-4-илметил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-2-(1-(3-хлор-4-фторфенокси)этил)-8-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-этилацетамид,
N-бутил-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-этилацетамид,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-морфолино-2-оксоэтил)амино)-метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)ацетамид,
(R)-8-(((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(S)-8-(((2-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)-2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-(пиперидин-3-ил)ацетамид,
(S)-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-(пиперидин-3-ил)ацетамид,
N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)ацетамид,
2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-(транс-5-(пирролидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-ил)ацетамид,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-оксо-2-(4-(пирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил)этил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3-морфолинопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-8-(((2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,
(R)-2-(((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид,
N-((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)-2-(пиперидин-4-ил)ацетамид и
N-((2-((3-хлор-4-фторфенокси)метил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)метил)пиперидин-3-карбоксамид.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора активности гистонлизиндеметилазы (KDM), содержащая в эффективном количестве соединение по любому из пп. 1-4, его стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, предназначенная для лечения рака или заболевания, связанных с дисрегуляцией гистонлизиндеметилазы (KDM).
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где рак выбран из группы, состоящей из рака простаты, рака легкого, рака молочной железы, рака желудка, рака шейки матки, меланомы, почечноклеточной карциномы и лейкоза.
8. Способ лечения рака или заболевания, связанных с дисрегуляцией KDM, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-4.
9. Способ по п. 8, где рак выбран из группы, состоящей из рака простаты, рака легкого, рака молочной железы, рака желудка, рака шейки матки, меланомы, почечноклеточной карциномы и лейкоза.
RU2017113007A 2014-10-29 2015-10-27 Новые соединения пиридопиримидинона для модулирования каталитической активности гистонлизиндеметилаз (KDMS) RU2684396C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462069915P 2014-10-29 2014-10-29
US62/069,915 2014-10-29
PCT/KR2015/011386 WO2016068580A2 (en) 2014-10-29 2015-10-27 Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017113007A RU2017113007A (ru) 2018-11-29
RU2017113007A3 RU2017113007A3 (ru) 2018-11-29
RU2684396C2 true RU2684396C2 (ru) 2019-04-09

Family

ID=55851908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017113007A RU2684396C2 (ru) 2014-10-29 2015-10-27 Новые соединения пиридопиримидинона для модулирования каталитической активности гистонлизиндеметилаз (KDMS)

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9834550B2 (ru)
EP (1) EP3212647B1 (ru)
JP (1) JP6505222B2 (ru)
KR (1) KR101978899B1 (ru)
CN (1) CN107001358A (ru)
AU (1) AU2015340215B2 (ru)
BR (1) BR112017008312A2 (ru)
CA (1) CA2962917C (ru)
MX (1) MX2017005346A (ru)
NZ (1) NZ730475A (ru)
RU (1) RU2684396C2 (ru)
SG (1) SG11201702075QA (ru)
WO (1) WO2016068580A2 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6853819B2 (ja) * 2015-10-08 2021-03-31 スーチョウ ユンシュアン イーヤオ カジ ヨウシェン ゴンス Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害剤およびその治療用途
EP3394056B1 (en) 2015-12-22 2021-04-14 Shy Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
US10588894B2 (en) * 2017-06-21 2020-03-17 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
CN112119065B (zh) * 2018-07-13 2024-01-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并二氮杂环类化合物、其制备方法及用途
EP4098650A4 (en) 2020-01-31 2024-03-13 Kumiai Chemical Industry Co 3-ALKOXYBENZOIC ACID AMIDE DERIVATIVE AND PEST CONTROL AGENT
US20230150978A1 (en) 2020-03-30 2023-05-18 Enyo Pharma Quinazolinone derivatives and uses thereof for treating a cancer
WO2021198191A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Enyo Pharma Quinazolinone derivatives and uses thereof for treating a cancer
WO2022207752A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Duke Street Bio Limited Pharmaceutical compound

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000064424A2 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 University Of Wales College Of Medicine Cystic fibrosis medicaments
EA007536B1 (ru) * 2001-11-26 2006-10-27 ДСМ Ай Пи ЭССЕТС Б.В. Способ извлечения капролактама
WO2007117161A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Auckland Uniservices Limited Substituted ring fused azines and their use in cancer therapy
WO2013012915A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103694255A (zh) * 2014-01-09 2014-04-02 华中师范大学 吡啶并噁嗪酮和吡啶并嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用
WO2014052699A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Cephalon, Inc. Azaquinazoline inhibitors of atypical protein kinase c
WO2014087165A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 University Of Bath Tankyrase inhibitors
WO2015148597A1 (en) * 2014-03-25 2015-10-01 Ignyta, Inc. Azaquinazoline inhibitors of atypical protein kinase c

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5939421A (en) * 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
FR2846657B1 (fr) 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7232824B2 (en) * 2003-09-30 2007-06-19 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
PT3023415T (pt) 2012-10-02 2018-02-27 Gilead Sciences Inc Inibidores de desmetilases de histonas
US20150272939A1 (en) 2012-10-02 2015-10-01 Yale University Identification of Small Molecule Inhibitors of Jumonji AT-Rich Interactive Domain 1A (JARID1A) and 1B (JARID1B) Histone Demethylase
PL2961736T3 (pl) 2013-02-27 2018-08-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
WO2014164708A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone dementhylase inhibitors
US10035801B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
HUE034906T2 (hu) 2013-03-15 2018-03-28 Quanticel Pharmaceuticals Inc Hiszton-demetiláz inhibitorok
RU2016112568A (ru) 2013-09-05 2017-10-06 Дженентек, Инк. Антипролиферативные соединения

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000064424A2 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 University Of Wales College Of Medicine Cystic fibrosis medicaments
EA007536B1 (ru) * 2001-11-26 2006-10-27 ДСМ Ай Пи ЭССЕТС Б.В. Способ извлечения капролактама
WO2007117161A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Auckland Uniservices Limited Substituted ring fused azines and their use in cancer therapy
WO2013012915A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014052699A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Cephalon, Inc. Azaquinazoline inhibitors of atypical protein kinase c
WO2014087165A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 University Of Bath Tankyrase inhibitors
CN103694255A (zh) * 2014-01-09 2014-04-02 华中师范大学 吡啶并噁嗪酮和吡啶并嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用
WO2015148597A1 (en) * 2014-03-25 2015-10-01 Ignyta, Inc. Azaquinazoline inhibitors of atypical protein kinase c

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBIO OHIO, US, { Online} abstracts, RN 1437483-85-6, 13 Jun 2013; RN 1437481-06-5, 13 Jun 2013; RN 1437434-95-1, 13 Jun 2013; RN 1437433-79-8, 13 Jun 2013; Retrieved from STN. *
KUMPAN K. et al. Structure-bazed design, synthesis and evaluation ion in vitro of arylnaphthyridinones, arylpyridopyrimidinones and their tetrahydro derivatives as inhibitors of the tankyrases, Bioorganic & Medicinal Chemistry [Epub], 13.05. 2015, vol.23, pp.3013-3032. *
Masahiko Hayakawa et al. Synthesis and biological evaluation of 4-morpholino-2-phenylquinazolines and related derivatives as novel PI3 kinase p110α inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006,Volume 14, Issue 20, Pages 6847-6858. *
Masahiko Hayakawa et al. Synthesis and biological evaluation of 4-morpholino-2-phenylquinazolines and related derivatives as novel PI3 kinase p110α inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006,Volume 14, Issue 20, Pages 6847-6858. Shiro Nischikawa et al. Synthesis and Cytokin Activity of 4- and 2,4-Substituted Pyrido[3,3-d]pyrimidines, Agric.Biol.Chem., 1986, 50 (2), р.495-497. DATABASE REGISTRY, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBIO OHIO, US, { Online} abstracts, RN 1437483-85-6, 13 Jun 2013; RN 1437481-06-5, 13 Jun 2013; RN 1437434-95-1, 13 Jun 2013; RN 1437433-79-8, 13 Jun 2013; Retrieved from STN. KUMPAN K. et al. Structure-bazed design, synthesis and evaluation ion in vitro of arylnaphthyridinones, arylpyridopyrimidinones and their tetrahydro derivatives as inhibitors of the tankyrases, Bioorganic & Medicinal Chemistry [Epub], 13.05. 2015, vol.23, pp.3013-3032. *
Shiro Nischikawa et al. Synthesis and Cytokin Activity of 4- and 2,4-Substituted Pyrido[3,3-d]pyrimidines, Agric.Biol.Chem., 1986, 50 (2), р.495-497. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3212647A2 (en) 2017-09-06
CN107001358A (zh) 2017-08-01
JP2017533215A (ja) 2017-11-09
EP3212647A4 (en) 2018-04-18
US20160122343A1 (en) 2016-05-05
RU2017113007A (ru) 2018-11-29
KR101978899B1 (ko) 2019-05-15
SG11201702075QA (en) 2017-04-27
NZ730475A (en) 2018-09-28
MX2017005346A (es) 2017-08-02
KR20170072943A (ko) 2017-06-27
RU2017113007A3 (ru) 2018-11-29
CA2962917A1 (en) 2016-05-06
EP3212647B1 (en) 2019-04-03
BR112017008312A2 (pt) 2017-12-19
WO2016068580A3 (en) 2016-08-18
AU2015340215B2 (en) 2018-11-15
CA2962917C (en) 2019-04-30
WO2016068580A2 (en) 2016-05-06
JP6505222B2 (ja) 2019-04-24
US9834550B2 (en) 2017-12-05
AU2015340215A1 (en) 2017-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2684396C2 (ru) Новые соединения пиридопиримидинона для модулирования каталитической активности гистонлизиндеметилаз (KDMS)
EP3160956B1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
CA2947283C (en) Substituted oxo-1,6-dihydro-pyrimidinyl compounds as inhibitors of lysine specific demethylase-1
US10662187B2 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
EP1807407B1 (en) Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase
KR102083041B1 (ko) 술폰아미드 화합물 및 ｔｎａｐ 억제제로서 용도
US8946197B2 (en) Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2862648T3 (es) Inhibidores de la histona desmetilasa
EP2565190B1 (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
KR20160101899A (ko) 브로모도메인 억제제
KR20100090772A (ko) 단백질 키나제 억제제
KR20190133199A (ko) 브루톤 타이로신 키나제 억제제
CN110845490B (zh) 2-酰氨基噻唑衍生物或其盐
WO2017034377A1 (en) Pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)
US10793566B2 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
EP2844645A1 (en) Substituted 4-aminobenzamides as kcnq2/3 modulators