RU2678561C2 - Предупреждение и лечение воспалительных состояний - Google Patents
Предупреждение и лечение воспалительных состояний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678561C2 RU2678561C2 RU2014100056A RU2014100056A RU2678561C2 RU 2678561 C2 RU2678561 C2 RU 2678561C2 RU 2014100056 A RU2014100056 A RU 2014100056A RU 2014100056 A RU2014100056 A RU 2014100056A RU 2678561 C2 RU2678561 C2 RU 2678561C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- type
- liver
- sulfatide
- cells
- nkt cells
- Prior art date
Links
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 192
- 210000001228 classical NK T cell Anatomy 0.000 claims abstract description 172
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 74
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 63
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims abstract description 41
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims abstract description 41
- 210000000037 type II NK T lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 19
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 28
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 22
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 10
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 9
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 7
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 7
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 claims description 4
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 59
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 37
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 abstract description 23
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 20
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 15
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 abstract 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 abstract 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 151
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 114
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 55
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 55
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 53
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 51
- 229940096885 Retinoic acid receptor agonist Drugs 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 29
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 28
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 28
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 27
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 27
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 23
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 23
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 21
- -1 AM580 Chemical compound 0.000 description 20
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 20
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 20
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 20
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 19
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 19
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 102100033912 Retinoic acid receptor gamma Human genes 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 108091008760 retinoic acid receptors γ Proteins 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 14
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 14
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 13
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 13
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 12
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 11
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 102100033909 Retinoic acid receptor beta Human genes 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 10
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 108091008761 retinoic acid receptors β Proteins 0.000 description 10
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 10
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 10
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 10
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 9
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 8
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 8
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 6
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 6
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 6
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 6
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 6
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 6
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 5
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 5
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 108010079850 retinoic acid receptor beta Proteins 0.000 description 5
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 108010028917 sulfatide receptor Proteins 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 4
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 4
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 4
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 4
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 3
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 3
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 2
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 2
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000019079 negative regulation of cytokine secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQWQNAZXFNSEP-JCOQVFCVSA-N 1-(3-O-sulfo-beta-D-galactosyl)-N-[(15Z)-tetracos-15-enoyl]sphingosine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1O ZZQWQNAZXFNSEP-JCOQVFCVSA-N 0.000 description 1
- MEAZTWJVOWHKJM-CIAPRIGGSA-N 1-(3-O-sulfo-beta-D-galactosyl)-N-tetracosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1O MEAZTWJVOWHKJM-CIAPRIGGSA-N 0.000 description 1
- BXSULSOCJNTUJS-YTBMLWRQSA-N 1-(3-O-sulfo-beta-D-galactosyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1O BXSULSOCJNTUJS-YTBMLWRQSA-N 0.000 description 1
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUOXDZJUBPTCLH-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(CCCCCC)(=O)O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(CCCCCC)(=O)O YUOXDZJUBPTCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710085496 C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 102100027286 Fanconi anemia group C protein Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000002737 Heme Oxygenase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010056328 Hepatic ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000804917 Homo sapiens Xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000874159 Mus musculus Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMENXJYBCQFIRK-KRJDXUSZSA-N N-hexacosanoylisoglobotriaosyl ceramide Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JMENXJYBCQFIRK-KRJDXUSZSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 101150002618 TCRP gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 102100038138 WD repeat-containing protein 26 Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 102100036974 Xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000003471 activated type II NK T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003068 cdc Anatomy 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010276 collecting duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000007188 immune regulating pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 210000002074 inflammatory monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000832 liver cell necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009525 mild injury Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 239000003873 peroxisome proliferator activated receptor gamma antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018655 severe necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IQIBKLWBVJPOQO-UHFFFAOYSA-N tazarotenic acid Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCSC2=CC=C1C#CC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 IQIBKLWBVJPOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений касается фармакологии и медицины. Предложены: способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного воспалительного состояния у пациента, включающий введение пациенту от 0,3 до 8 мг/сутки тазаротена, где указанное количество введенного тазаротена ингибирует активацию NKT-клеток I типа пациента, где воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из жировой болезни печени, индуцированного алкоголем гепатита, неалкогольного стеатозного гепатита, цирроза, острого цирроза, идиопатического гепатита, вирусного гепатита (А, В, С и других), воспалительного гепатита, ассоциированного с гепатобилиарной карциномой, индуцированного алкоголем поражения печени, связанного с алкоголем заболевания печени, стеатоза печени и алкогольного цирроза и способ ингибирования активации NKT-клеток I типа. Способ лечения дополнительно включает введение сульфатида для активации NKT-клеток II типа, который значительно ингибирует секрецию гамма-интерферона NKT-клетками I типа. Технический результат состоит в снижении воспаления, опосредованного NKT-клетками I типа; при алкогольной болезни печени, при этом снижалась пролиферации указанных клеток, но их количество не уменьшалось. 2 н. и 30 з.п. ф-лы, 18 ил., 19 пр., 1 табл.
Description
Область техники
[0001] Настоящие варианты осуществления относятся к композициям и способам модулирования рецептора ретиноевой кислоты (RAR) при предупреждении и лечении воспалительных состояний печени.
Уровень техники
[0002] Избыточное употребление алкоголя является основной причиной заболеваний печени на Западе. Признаки повреждения печени наблюдают у лиц, которые употребляют четыре или более порции алкогольного напитка в день (четыре по 12 унций пива, четыре стакана вина или четыре унции крепкого напитка для мужчин или половину этого количества для женщин). Несмотря на то, что до конца не понятно, как алкоголь повреждает печень, постоянное употребление алкоголя в результате приводит к секреции провоспалительных цитокинов (TNF-альфа, IL6 и IL8), оксидативному стрессу, перекисному окислению липидов и токсическому действию уксусного альдегида, что приводит к воспалению, апоптозу и, в итоге, к фиброзу клеток печени.
[0003] Алкогольная болезнь печени (ALD) имеет три основные фазы: алкогольная жировая болезнь печени, алкогольный гепатит и цирроз. Алкогольная жировая болезнь печени, которая характеризуется накоплением жирных кислот в печени, является обычно асимптоматичной и обратимой в том случае, если лицо воздержится от алкоголя в течение пары недель. В тяжелых случаях можно испытывать слабость, тошноту, боли в животе, снижение аппетита и беспокойство. Несмотря на то, что у большинства злоупотребляющих спиртными напитками наблюдается некоторая степень жировой болезни печени, в некоторых случаях, когда сильная тяга к употреблению спиртного наблюдается ежедневно в течение периода менее недели, только у одного из пяти злоупотребляющих спиртными напитками развивается алкогольный гепатит и у одного из четырех развивается цирроз. Алкогольный гепатит характеризуется воспалением гепатоцитов и обычно является обратимым при воздержании от спиртного. Цирроз, который характеризуется воспалением, фиброзом (уплотнение клеток) и повреждением мембран, что препятствует детоксикации химических веществ в организме и заканчивается образованием рубцов и некрозом, обычно является необратимым.
[0004] Не до конца понятными являются клеточные и молекулярные механизмы, которые лежат в основе различных фаз повреждения тканей печени при алкогольной болезни печени. Несмотря на прогресс в нескольких областях, все еще отсутствует эффективный терапевтический подход к препятствованию развития этого заболевания. Это отчасти является следствием того, что печень иммунологически, а также анатомически является уникальным органом. Например, в то время как паренхиматозные клетки печени обладают метаболическими функциями, непаренхиматозные клетки выполняют иммунологические функции. В дополнение к паренхиматозным гепатоцитам, печень включает несколько типов непаренхиматозных клеток, таких как LSEC, клетки Купфера, дендритные клетки, NK-клетки и NKT-клетки, все из которых могут принимать участие в иммунитете. Неизвестно, как организован иммунный ответ при получении либо толерантности, либо иммунитета к алкогольному повреждению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] Настоящие варианты осуществления, в целом, относятся к способам и композициям для модуляции врожденной иммунной системы для предупреждения и лечения повреждения ткани, ассоциированного с воспалительными состояниями. Например, несколько вариантов осуществления, описанных в данном документе, относятся к предупреждению и лечению алкогольной болезни печени (ALD) при помощи модуляции врожденной иммунной системы.
[0006] Несколько описанных в данном документе вариантов осуществления относятся к способам и композициям для осуществления влияния на активность NKT-клеток I типа и NKT-клеток II типа, взаимодействия между NKT-клетками I типа и II типа и их взаимодействия с другими клетками печени с целью лечения, смягчения или предупреждения ассоциированного с воспалением поражения печени. В некоторых вариантах осуществления ассоциированное с воспалением поражение является индуцированным алкоголем поражением печени. В некоторых вариантах осуществления индуцированное алкоголем поражение печени представляет собой связанное с алкоголем заболевание печени, жировую болезнь печени, стеатоз печени, алкогольный гепатит или алкогольный цирроз.
[0007] Несколько вариантов осуществления относятся к способу предупреждения, смягчения или лечения индуцированного воспалением повреждения печени после избыточного употребления алкоголя посредством ингибирования активности NKT-клеток I типа. В некоторых вариантах осуществления провоспалительную активность NKT-клеток I типа ингибируют с помощью одного или нескольких агонистов RAR, выбранных из группы, состоящей из ATRA, ретинола, 9-цис-RA или 13-цис-RA, третиноина, АМ580, АС55649, CD1530 и тазаротена. В некоторых вариантах осуществления провоспалительную активность NKT-клеток I типа ингибируют с помощью одного или нескольких полиолефиновых ретиноидов, таких как изоретинонин и ацитретин. В некоторых вариантах осуществления провоспалительную активность NKT-клеток I типа ингибируют с помощью одного или нескольких агонистов RAR, выбранных из группы, состоящей из этретината, ацитретина и изотретиноина. Несколько вариантов осуществления относятся к ингибированию провоспалительной активности NKT-клеток I типа с помощью тазаротена, тазаротеновой кислоты или их смеси. В некоторых вариантах осуществления провоспалительную активность NKT-клеток I типа ингибируют с помощью активации NKT-клеток 2 типа. В некоторых вариантах осуществления воспалительную активность NKT-клеток I типа ингибируют с помощью одного или нескольких сульфатидов.
[0008] Некоторые варианты осуществления по настоящему раскрытию относятся к механизмам врожденного иммунитета, приводящим к поражению печени после употребления алкоголя, связанному с ним или вызванному им. Некоторые варианты осуществления относятся к осуществлению влияния на взаимодействия среди этих клеток, которые обычно обеспечивают толерантность к поступающим из кишечнике или образующимся из метаболитов антигенам и в то же время обеспечивают иммунитет к не идентифицируемых в качестве "своих" патогенам.
[0009] Некоторые варианты осуществления относятся к комбинированному терапевтическому подходу, направленному на NKT-клетки как I типа, так и II типа, для разработки эффективного терапевтического средства для лечения, предупреждения или смягчения повреждения ткани, ассоциированного с воспалительными состояниями. В некоторых вариантах осуществления агонист RAR применяют для прямого ингибирования активности NKT-клеток 1 типа, а сульфатид применяют для активации активности NKT-клеток II типа.
[0010] Некоторые варианты осуществления относятся к предупреждению и лечению повреждения ткани, ассоциированного с ALD, посредством введения всех транс-изомеров ретиноевой кислоты (ATRA). Несколько вариантов осуществления относятся к применению ATRA при предупреждении и лечении индуцированного алкоголем поражения печени, связанного с алкоголем заболевания печени, жировой болезни печени, стеатоза печени, алкогольного гепатита или алкогольного цирроза.
[0011] Некоторые варианты осуществления относятся к предупреждению и лечению повреждения ткани, ассоциированного с ALD, посредством введения тазаротена, тазаротеновой кислоты или их смеси. Несколько вариантов осуществления относятся к применению тазаротена, тазаротеновой кислоты или их смеси при предупреждении и лечении индуцированного алкоголем повреждения печени, связанного с алкоголем заболевания печени, жировой болезни печени, стеатоза печени, алкогольного гепатита или алкогольного цирроза.
[0012] Некоторые варианты осуществления относятся к предупреждению и лечению повреждения ткани, ассоциированного с воспалением, посредством введения одного из нескольких сульфатидов. Несколько вариантов осуществления относятся к применению сульфатида при предупреждении и лечении индуцированного алкоголем поражения печени, связанного с алкоголем заболевания печени, жировой болезни печени, стеатоза печени, алкогольного гепатита или алкогольного цирроза. В некоторых вариантах осуществления сульфатид имеет следующую химическую структуру:
[0013] где R1 выбран из группы, состоящей из связи, водорода, C1-С30алкила, замещенного C1-С30алкила, C1-С30алкенила, замещенного C1-С30алкенила и C5-C12caxapa; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы и алкоксигруппы; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы, этоксигруппы и алкоксигруппы; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы и алкоксигруппы; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, карбонила, алкокси и связи; R6 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного С1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; R7 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного С1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; и R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, карбонила, алкоксигруппы и связи. В некоторых вариантах осуществления сульфатид имеет следующую химическую структуру:
[0014] Некоторые варианты осуществления относятся к регуляции NKT-клеток I типа посредством активированных сульфатид-реактивных NKT-клеток II типа. Несколько вариантов осуществления относятся к регуляторной роли активированных сульфатид-реактивных NKT-клеток II типа в отношении NKT-клеток I типа при опосредовании защиты от аутоиммунного заболевания и подавлении противоопухолевого иммунитета.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0015] На Фиг. 1а изображена методика, при помощи которой определяют влияние сульфатида на NKT I типа в печени. На Фиг. 1b показаны репрезентативные данные двух независимых экспериментов, в которых измеряли клеточную пролиферацию в ответ на контрольное заражение αGalCer in vitro в присутствии или при отсутствии 10 нг/мл IL-2. На Фиг. 1с показаны результаты внутрицитоплазматического окрашивания сульфатид/CD1d-тетрамер+ и тетрамер- популяций в печени для идентификации IFN-γ+клеток после инъекцирования 20 мкг сульфатида. Числа за скобками указывают % положительных клеток у мышей, которым инъекцировали PBS или сульфатид. На Фиг. 1d показаны микрофотографии (Х200) репрезентативных окрашенных гематоксилином и эозином (Н&Е) срезов печени, взятых у мышей через 12-96 часов после обработки только ConA (верхний ряд) или ConA плюс сульфатид из бычьего головного мозга (нижний ряд). Снизу слева показана иллюстративная микрофоторафия окрашеного Н&Е среза печени от контрольной мыши, которой инъецировали только сульфатид. На Фиг. 1е показаны графики с изображением уровней аланинаминотрансферазы (ALT) и аспартатаминотрансферазы (AST) у мышей IL-12p40+/+ в различные моменты времени после инъекции ConA (закрашенные символы) или ConA плюс сульфатид (незакрашенные символы). Величины представляют собой среднее ± SD у 5 мышей на группу. Р < 0,001.
[0016] На Фиг. 2а показаны точечные диаграммы Gr-1/CD11b экспрессирующих клеток, выделенных из краниальных долей печени мышей дикого типа (WT), Jα18-/- мутантных и обработанных сульфатидом мышей WT, подвергавшихся симуляционному хирургическому вмешательству или ишемическому реперфузионному повреждению (IRI). Прямоугольниками показаны Gr-1high и Gr-1int популяции, проанализированные на Фиг. 2b. Числа рядом с прямоугольниками показывают процент положительных клеток среди лейкоцитов печени. На Фиг. 2b показаны столбчатые диаграммы, обобщающие результаты проточного цитометрического анализа. В левой секции показан %, а в правой секции показаны абсолютные числа популяций Gr-1high и Gr-1int. Величины представляют собой среднее ± SEM. *р < 0,005. На Фиг. 2с показан график, отображающий % IFN-γ+ αGalCer/CD1d-тетраметр+ клеток в печени IRI, подвергавшихся симуляционному хирургическому вмешательству и обработанных сульфатидом мышей с IRI. Величины представляют собой среднее ± SEM. Р<0,01.
[0017] На Фиг. 3 изображена модель сульфатидного опосредования активности NKT-клеток I типа и II типа. В соответствии с этой моделью сульфатид способствует активации NKT-клеток II типа, которые, в свою очередь, инактивируют NKT-клетки I типа. Ингибирование NKT-клеток I типа проиллюстрировано при помощи ингибирования секреции IFN-γ, приводящей в результате к уменьшению рекрутинга в печени миелоидных клеток, гранулоцитов и, как следствие, к уменьшению поражения гепатоцитов и эндотелиальных клеток.
[0018] На Фиг. 4 показаны иллюстративные микрофотографии окрашенной Н&Е ткани краниальных долей печени мышей, подвергавшихся 90-минутной ишемии печени с последующей 24-часовой реперфузией (IRI) (верхний ряд), и мышей, подвергавшихся симуляционному хирургическому вмешательству (симуляции) (нижний ряд) при 100Х увеличении. Слева направо в секциях показаны ткань от необработанных мышей WT, необработанных мышей Jα18-/-, сульфатид-обработанных мышей WT и сульфатид-обработанных мышей Jα18-/-.
[0019] На Фиг. 5 показаны графики, обобщающие результаты проточного цитометрического анализа печеночных MNC, выделенных от групп (4 в каждой) самцов мышей WT BL/6 или Jα18-/- через 5 недель употребления жидкого корма Либера-Де Карли, содержащего 5% этанол, либо контрольного корма, содержащего такое же число калорий. Значения Р < 0,005. Накопление активированных NKT-клеток I типа и CD11b+Gr-1+ миелоидных клеток наблюдали в печени мышей WT, но не мышей Jα18-/-.
[0020] На Фиг. 6 показана столбчатая диаграмма, отображающая уровни ALT в сыворотке у мышей WT (В6) и Jα18-/-, которым инъецировали (i.p.) 20 микрограмм/мышь сульфатида (d-1 и d10) (столбцы, заштрихованные горизонтальными линиями (сульфатид)), 0,3 миллиграмма/животное ATRA (d6-d10) (столбцы, заштрихованные вертикальными линиями (atRA)) или носителя/DMSO (полностью заштрихованные столбцы (EtOH)), и употреблявших жидкий корм Либера-Де Карли, содержащий алкоголь. Контрольные группы (незаштрихованные столбцы) кормили изокалорийным контрольным кормом. Значения Р < 0,05.
[0021] На Фиг. 7 показаны иллюстративные микрофотографии (Х200) ткани печени, взятые у обработанных носителем/DMSO, сульфатидом и ATRA мышей после постоянного плюс чрезмерного употребления этанола. На ткани печени от обработанных носителем/DMSO мышей видны признаки стеатогепатита печени (жировой болезни печени), в то время как ткань печени, полученная от обработанных сульфатидом и ATRA мышей, выглядит относительно нормальной.
[0022] На Фиг. 8а показана столбчатая диаграмма, отображающая пролиферацию (которая измерена по включению [3Н]-тимидина) свежевыделенных NKT-клеток I типа селезенки, инкубированных в αGalCer отдельно, ATRA отдельно или в αGalCer с повышающимися уровнями ATRA. На Фиг. 8b показан график, отображающий уровень секреции цитокинов IL-2 NKT-клетками I типа (Ну1.2) в ответ на αGalCer отдельно или αGalCer и повышающиеся уровни ATRA. На Фиг. 8с показаны графики, отображающие уровни секреции цитокинов IFN-γ, IL-4, IL-13, IL-6, IL-10 и IL-12 NKT-клетками I типа печени, взятыми от мышей, которым инъецировали DMSO или ATRA, и инкубированными в присутствии αGalCer in vitro. Показанные данные являются репрезентативными для 2 отдельных экспериментов.
[0023] На Фиг. 9а показаны иллюстративные микрофотографии (Х200) окрашенной Н&Е ткани печени, взятой от самцов мышей BL/6 и Jα18-/- после постоянного (10 дней 5% этанола в жидком корме Либера-Де Карли) или постоянного плюс чрезмерного употребления (десять дней постоянного употребления жидкого корма с последующим однократным принудительным кормлением 5 г/кг этанола). На Фиг. 9b показаны графики, отображающие уровни ALT в сыворотке у контрольных или употреблявших этанол самцов мышей BL/6 или Jα18-/- после постоянного или постоянного плюс чрезмерного употребления.
[0024] На Фиг. 10 показана столбчатая диаграмма, отображающая пролиферацию (которую измеряли по включению [3Н]-тимидина) свежевыделенных реактивных в отношении основного белка миелина MBPAc1-9 CD4+ Т-клеток, выделенных от интактных трансгенных мышей B10.PL Vβ8.2 TCR, в ответ на стимуляцию отдельно МВРАс1-9 или МВРАс1-9 и ступенчатые концентрации ATRA (0,15, 1,2, 18,8 мкг/мл).
[0025] На Фиг. 11 показан график, отображающий уровень IL-2, секретируемого NKT-клетками I типа (Ну 1.2), культивированными in vitro в присутствии ступенчатых концентраций липидного антигена, αGalCer и 0, 5 или 10 мкг/мл ATRA в течение 24 часов.
[0026] На Фиг. 12 показан график, отображающий пролиферацию (которую измеряли по включению [3Н]-тимидина) свежевыделенных NKT-клеток I типа селезенки, культивированных в присутствии αGalCer и ступенчатых концентраций ATRA, агониста RARα (АМ580), агониста RAR β 2 (АС55649) или агониста RARγ (CD1530).
[0027] На Фиг. 13 показан график, отображающий пролиферацию (которую измеряли по включению [3Н]-тимидина) свежевыделенных NKT-клеток I типа селезенки, культивированных в присутствии αGalCer и ступенчатых концентраций агониста PPAR-γ (росиглитазон) или антагониста PPAR-γ (GW9662).
[0028] На Фиг. 14 показан график, отображающий пролиферацию (которую измеряли по включению [3Н]-тимидина) свежевыделенных NKT-клеток I типа селезенки, культивированных в присутствии αGalCer и ступенчатых концентраций ATRA, различных аналогов ретиноевой кислоты, ретинола или витамина А.
[0029] На Фиг. 15 показаны столбчатые диаграммы, отображающие пролиферацию (которую измеряли по включению [3Н]-тимидина) свежевыделенных NKT-клеток I типа селезенки (слева) или гибридомы NKT-клетки I типа (1.2 Hyb), культивированных в присутствии оптимальных концентраций αGalCer (10 нг/мл) и оптимальных концентраций ATRA, третиноина, агониста RARα (АМ580), агониста RAR β 2 (АС55649) или агониста RARγ (CD 1530). Данные диаграмм являются репрезентативными для 3 независимых экспериментов.
[0030] На Фиг. 16 показаны графики, отображающие результаты in vitro анализов пролиферации свежевыделенных спленоцитов (верхняя секция) или высвобождения цитокинов у гибридомы NKT-клетки I типа (1.2 Hyb) (нижняя секция), культивированных с оптимальными концентрациями αGalCer (10 нг/мл) в присутствии повышающихся концентраций ATRA или селективного агониста RARγ тазаротена. Тазаротен демонстрирует лучшее ингибирование NKT-клеток I типа, чем ATRA.
[0031] На Фиг. 17 показан график, отображающий результаты ex vivo анализа пролиферации NKT-клеток I типа, выделенных от мышей, обработанных тазаротеном, ATRA или DMSO (контроль) и стимулированных оттитрованными концентрациями αGalCer.
[0032] На Фиг. 18 показаны результаты анализа мононуклеарных клеток, выделенных из печени мышей, которым инъецировали ATRA, тазаротен или DMSO (контроль), и окрашенных αGalCer/CD1d-тетрамерами и общими цепями антител к TCRP, посредством проточной цитометрии. NKT-клетки I типа обведены прямоугольником. Не было значимого отличия в количестве (показанном рядом с прямоугольником) NKT-клеток I типа в контроле по сравнению с животными, которым вводили ATRA или тазаротен.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0033] В печени находится ряд специализированных клеток врожденной иммунной системы, включая клетки Купфера, натуральные клетки-киллеры (NK), натуральные Т-клетки-киллеры (NKT) и дендритные клетки. NKT-клетки являются уникальными в том, что они имеют общие рецепторы клеточной поверхности с NK-клетками (например, NK1.1) и дополнительно экспрессируют Т-клеточные рецепторы (TCR), что дает им возможность распознавать липидные антигены с контексте CD1d молекулами, и образовывать связь между врожденными иммунными ответами и приобретенным иммунитетом. NKT-клетки обладают способностью регулировать активность других клеток, которые вносят вклад в воспаление ткани и связанное с ним клеточное повреждение. При активации NKT-клетки быстро секретируют в больших количествах IFN-γ, IL-4, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, а также множество других цитокинов и хемокинов. Поскольку NKT-клетки способны секретировать как Th1, так и Th2-цитокины, трудно предсказать последствия активации NKT-клеток in vivo. В зависимости от ситуации активация NKT-клеток запускает каскады событий, которые стимулируют и подавляют различные иммунные ответы. В некоторых случаях активация NKT-клеток приводит к активации NK-клеток, дендритных клеток (DC) и В-клеток.
[0034] NKT-клетки распознают липидные антигены, представленные в контексте мономорфной молекулы, подобной МНС класса I, CD1d. CD1d-рестриктированные NKT-клетки подразделяют на I тип и II тип, которые распознают различные липидные антигены, представляемые молекулами CD1d. Несмотря на то, что обе субпопуляции NKT-клеток являются преимущественно NK1.1+ (мыши) или CD161+/CD56+ (человека), их относительное количество различается у мышей и людей: таким образом, в то время, как NKT-клетки I типа преобладают у мышей, субпопуляция NKT-клеток II типа преобладает у людей.
[0035] Тип I, также известный как инвариантные NKT-клетки, экспрессирует полуинвариантный Т-клеточный рецептор (TCR), характеризующийся у мышей Vα14-Jα18 и Vβ8.2, Vβ7 или Vβ2 или у людей Vα24-JαQ и Vβ11, сильно реактивен в отношении полученного из морской губки гликолипида α-галактозилцерамида (αGalCer), и его идентифицируют с помощью αGalCer/CD1d-тетрамеров при проточной цитометрии. NKT-клетки I типа также распознают антигены на основе липидов, такие как липиды, полученные из бактерий, и "свой" гликолипид, изоглоботригексозилцерамид (iGb3). NKT-клетки I типа несут на поверхности маркеры памяти и являются уникальными в том, что хранят предварительно сформированную мРНК для цитокинов. У мышей без гена Jα18 (мыши Jα18) отсутствуют только NKT-клетки I типа.
[0036] NKT-клетки II типа, которые отличаются от NKT-клеток I типа, являются регуляторными клетками, которые могут модулировать активность нескольких других клеточных субпопуляций, включая NKT-клетки I типа. NKT-клетки II типа распознают "свой" гликолипид, сульфатид (3'-сульфогалактозилцерамид) как у мышей, так и у людей. В основной субпопуляции NKT-клеток II типа, которые можно идентифицировать при помощи сульфатид/CD1d-тетрамеров при проточной цитометрии, преимущественно используются генные сегменты Vβ8.1/Vβ3.1-Jβ2.7 и Vα1/Vα3-Jα7, и они реактивны в отношении сульфатидов. Активацию NKT-клеток II типа можно охарактеризовать путем оценки пролиферативного ответа in vitro NKT-клеток II типа на средство-кандидат, а также оценки экспрессии С069 и профиля секреции цитокинов по окрашиванию внутриклеточных цитокинов или с помощью ПЦР в реальном времени на наличие IFN-γ, IL-4 или IL-13. В дополнение, способность активированных NKT-клеток II типа вызывать анергичность NKT-клеток I типа можно охарактеризовать путем оценки пролиферативного ответа NKT-клеток I типа на αGalCer (сильнодействующий активатор NKT-клеток I типа) при помощи анализа разбавлением CF8E и окрашивания внутриклеточных цитокинов клеток, обработанных αGalCer/CO 1 d-тетрамером.
Активность NKT-клеток I типа и II типа в печени при ишемически-реперфузионном повреждении и индуцированном конковалином А гепатите
[0037] Реперфузионное повреждение происходит при восстановлении кровоснабжения органа или ткани после периода ишемии. Реперфузионное повреждение печени обычно происходит в связи с хирургическим вмешательством или травмой и играет основную роль для качества и функционирования пересаженной ткани после трансплантации печени. Развитие ишемически-реперфузионного повреждения (IRI) происходит по меньшей мере в две фазы: начальный период (начиная от приблизительно 1 до приблизительно 6 часов реперфузии), в которой преобладает активация клеток Купфера, высвобождение активных форм кислорода, рекрутинг CD4+ клеток и секреция провоспалительных цитокинов, и более поздний период (после начального периода, от приблизительно 6 до приблизительно 48 часов реперфузии), который характеризуется накоплением нейтрофилов и индукцией некроза. Как показано на Фигуре 2а, у мышей дикого типа (WT), происходит рекрутинг субпопуляции миелоидных (CD11b+) клеток, CD11b+Gr-1int, которая включает миелоидные клетки-предшественники и моноциты, в ткани, подвергавшиеся реперфузии, на ранней фазе ишемического и реперфузионного повреждения. Рекрутинг миелоидных клеток, отличных от нейрофилов, таких как субпопуляция CD11b+Gr-1int, позволяет предположить, что повреждение усиливается рекрутингом воспалительных моноцитов в подвергавшиеся реперфузии ткани.
[0038] NKT-клетки I типа также становятся активированными и секретируют IFN-γ после ишемической реперфузии. См. Фиг. 2 с. Роль NKT-клеток I типа в IRI оценивали при сравнении печени мышей дикого типа (WT) и Jα18-/-, у которых отсутствуют NKT-клетки I типа, но имеются нормальные уровни NKT-клеток II типа. Как показано на Фигуре 4, после 90-минутной ишемии и 24-часовой реперфузии в краниальных долях печени мышей WT имеются большие области некроза, в то время как области некроза у мышей, у которых отсутствуют NKT-клетки I типа (мыши Jα18-/-), при сравнении были значительно меньшими. Это указывает на патогенную роль NKT-клеток I типа в опосредовании ишемического и реперфузионного повреждения печени.
Влияние сульфатид-активируемых клеток NKT-2 на клетки NKT-1
[0039] Как описано в патенте США №8044029 и заявке на патент США №12/938315, которые включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки, введение "своего" гликолипидного лиганда, сульфатида, а также синтетических аналогов сульфатида модулирует активность NKT-клеток I типа и II типа. CD Id-зависимое распознавание сульфатида активирует NKT-клетки II типа и главным образом плазмацитоидные дендритные клетки (pDC), но не популяции обычных дендритных клеток (cDC) (которые в норме активируются NKT-клетками 1 типа), что приводит к быстрому рекрутингу NKT-клеток I типа в печени зависимым от IL-12 и MIP2 образом. Тем не менее, рекрутированные NKT-клетки I типа не являются активированными, не секретируют цитокины и становятся энергичными.
[0040] Клеточные события, вовлеченные в иммунорегуляторные механизмы после введения сульфатида in vivo, показаны на Фиг. 1. Введение сульфатида а) подавляет in vitro пролиферацию NKT-клеток I типа в ответ на стимуляцию αGalCer (Фигура 1b) и b) повышает процентное содержание сульфатид/CD1d-тетрамер+ клеток при внутрицитоплазматическом окрашивании IFN-γ (Фигура 1с).
[0041] Секреция IFN-γ NKT-клетками I типа печени в течение ранней фазы ишемического и реперфузионного повреждения значительно уменьшается у мышей, получающих сульфатид, по сравнению с необработанными животными. См. Фиг. 2 с. Кроме того, как и в случае отсутствия NKT-клеток I типа у мышей Jα18-/-, поражение печени после ишемии/реперфузии значительно уменьшается у мышей, обработанных сульфатидом. См. Фиг. 4. Это указывает на патогенную роль NKT-клеток I типа в опосредовании ишемического и реперфузионного повреждения печени. Роль секреции IFN-γ NKT-клетками I типа может быть общим признаком ишемического повреждения органа, поскольку ишемическое и реперфузионное повреждение почки также уменьшается у Jα18-/- мышей, у которых отсутствуют в NKT 1 типа.
[0042] Аналогично IRI, введение сульфатида защищает от индуцированного конканавалином А (ConA) гепатита, на что указывает уменьшение гепатоцеллюлярного некроза, см. Фиг. 1d, и уменьшение уровней в сыворотке аланинаминотрансферазы (ALT) и аспартатаминотрансферазы (AST), маркеров гепатоцеллюлярного повреждения, см. Фиг. 1е. Это указывает на патогенную роль NKT-клеток I типа при ConA-индуцированном гепатите.
[0043] В совокупности, данные от обеих моделей повреждения печени, IRI и ConA-индуцированного гепатита, согласуются со сведениями об иммунорегуляторном пути, в которых NKT-клетки I типа играют пагубную роль, а сульфатид-реактивные NKT-клетки II типа играют защитную роль при воспалении печени, происходящем по различным причинам. Такая защита связана с ингибированием секреции цитокинов NKT-клетками I типа (ингибированный фенотип) и значительным уменьшением рекрутинга в печени незрелых миелоидных клеток (CD11b+Gr-1+) CD11b+Gr-1- и NK-клеток. Ингибирование NKT-клеток I типа также связано с толеризацией или модификацией обычных дендритных клеток (cDC), и они вместе с ингибированными NKT-клетками I типа ингибируют активацию/размножение адаптивных Th1/Th17 CD4+/CD8+ Т-клеток. Это приводит к модели, где введение сульфатида стимулирует активность NKT-клеток II типа, которые, в свою очередь, ингибируют активность NKT-клеток I типа и повреждение печени, обусловленное воспалением, опосредованным NKT-клетками I типа. См. Фиг. 3.
Роль NKT-клеток при алкогольной болезни печени
[0044] Алкогольная болезнь печени (ALD) развивается в результате повреждения клеток печени, вызванного избыточным употреблением алкоголя. Для того, чтобы наблюдались клинические проявления ALD, необходимы многократные инсульты. Тем не менее, как описано в данном документе, значительное повышение количества NKT-клеток I типа (αGalCer/CD1d-тетраметр+ клеток), CD4+ клеток и CD11b+Gr-1+миелоидных клеток, но не NKT-клеток II типа или CD11b+Gr-1-клеток наблюдается в печени после постоянного употребления алкоголя. См. Пример 6 и Фиг. 5. Усиленная экспрессия маркера CD69 дополнительно указывает на то, что NKT-клетки I типа частично активированы. Таким образом, даже при отсутствии любых клинических признаков заболевания (доклиническая фаза) клетки, опосредующие воспалительную реакцию, накапливаются в печени после избыточного употребления алкоголя. В отсутствии NKT-клеток I типа (мыши Jα18-/-) накопление CD11b+Gr-1+ миелоидных клеток в печени после постоянного употребление алкоголя значительно уменьшено. См. Пример 6 и Фиг. 5. Эти данные позволяют предположить, что NKT-клетки I типа вовлечены в опосредование доклинической фазы ALD.
[0045] В соответствии с данными, позволяющими предположить роль NKT-клеток I типа в доклинической фазе ALD, клинические проявления повреждения печени после избыточного употребления алкоголя значительно уменьшаются, согласно измерениям, например, путем гистологического анализа или анализа ферментов печени у мышей, у которых отсутствуют NKT-клетки I типа (Jα18-/-). См. Пример 6 и Фигуры 6 и 7. Такие данные позволяют предположить, что NKT-клетки I типа играют важную роль при алкогольном повреждении печени.
[0046] NKT-клетки экспрессируют Т-клеточные рецепторы, которые дают им возможность распознавать липидные антигены в контексте молекул CD1d. Не желая ограничиваться отдельной теорией, NKT-клетки I типа активируются в печени после употребления этанола посредством локального представления окисленных "своих" липидов экспрессирующими CD1d антиген-представляющими клетками (АРС). Активированные NKT-клетки I типа затем инициируют многоэтапный процесс, приводящий в результате к активации клеток Купфера, рекрутингу/активации гранулоцитов с последующим воспалительным повреждением гепатоцитов.
[0047] Взаимодействие подтипов NKT-клеток после употребления алкоголя определяет стадию повреждения печени и, в тяжелых случаях, алкогольной болезни печени (ALD). Несколько описанных в данном документе вариантов осуществления относятся к способам и композициям для осуществления влияния на выполнение противоположных ролей NKT-клетками I типа и NKT-клетками II типа и их взаимодействия с другими клетками печени с целью лечения, облегчения или предупреждения поражения печени после употребления алкоголя.
[0048] Несколько описанных в данном документе вариантов осуществления относятся к модулированию активности подтипов NKT-клеток для лечения, смягчения или предупреждения индуцированного алкоголем поражения печени. Как описано в данном документе, введение сульфатида или агонистов рецепторов ретиноевой кислоты (RAR) ингибирует индуцированное алкоголем повреждение печени. Например, инъекции сульфатида или агониста рецепторов ретиноевой кислоты (RAR), полностью трансретиноевой кислоты (ATRA), при постоянном употреблении алкоголя и до чрезмерного употребления этанола имели защитный эффект, который показан по результатам гистологического исследования и анализа уровней печеночных ферментов в сыворотке. См. Пример 7 и Фигуры 6 и 7.
[0049] Несколько вариантов осуществления относятся к защитной роли при индуцированном алкоголем поражении печени основной субпопуляции NKT-клеток II типа, которые реактивны по отношению к сульфатиду. Активация такой субпопуляции NKT-клеток сульфатидом ингибирует опосредованное NKT-клетками I типа поражение после избыточного употребления алкоголя. Сульфатид-опосредованная защита связана с активацией NKT-клеток II типа, и ингибированием секреции IFN-γ NKT-клетками I типа печени, и подавлением опосредованного NKT-клетками I типа рекрутинга миелоидных клеток, например, CD11b+Gr-1int и Gr-1- субпопуляций и NK-клеток в печени.
[0050] Обработка сульфатидом дает в результате почти полную защиту от повреждения печени после избыточного употребления алкоголя. См. Фигуры 6 и 7. Не желая ограничиваться отдельной теорией, защитное действие сульфатида опосредовано прямой активацией NKT-клеток II типа, которые оказывают ингибирующее влияние на NKT-клетки I типа и cDC.
[0051] Линии Т-клеток из лимфоцитов периферической крови (PBL) двух здоровых доноров получали после стимуляции in vitro посредством либо αGalCer, либо сульфатида и анализировали при помощи проточной цитометрии. Около 2% Т-клеток в этой линии клеток окрашиваются сульфатидом/hCD1d-тетрамерами после двух циклов стимуляции. Аналогично мышиной системе, в таких клетках не используется инвариантный Vα24-Va11 TCR. Такие данные показывают наличие сульфатид-реактивных NKT-клеток II типа у здоровых индивидов и указывают на эффективность применения сульфатида/CD1d-тетрамеров человека при получении характеристик NKT-клеток II типа человека при алкогольной болезни печени.
[0052] В некоторых вариантах осуществления сульфатид может представлять собой, например, полученный из бычьего головного мозга сульфатид, который является смесью из приблизительно 20 различных видов, полученных от Sigma Inc. (Чикаго, Иллинойс, США). В других вариантах осуществления сульфатид является полусинтетическим и представляет собой отдельный вид сульфатида, например, цистетракозеноилсульфатид или лизосульфатид, полученный от Maitreya Inc, (Плезант Гэп, Пенсильвания, США). В других вариантах осуществления сульфатид может быть полностью синтетическим сульфатидом.
[0053] Сульфатид, полученный из миелина бычьего головного мозга, состоит из смеси 2:1 насыщенных/ненасыщенных основных ацильных цепей (С24) с ненасыщенностью при С19. Несколько вариантов осуществления относятся к применению синтетических аналогов сульфатида, таких как аналоги с насыщенной ацильной цепью (С24) и ненасыщенными цепями (С24: 1), а также аналоги, состоящие из ацильных цепей различной длины в жирнокислотных или сфигозиновых фрагментах (более короткие, а также более длинные, например, С18, С32) и позиционные изомеры с 3' к 4'-сульфатной группой на галактозном фрагменте (3'-803 к 4'-803).
[0054] В некоторых вариантах осуществления сульфатид имеет следующую химическую формулу I:
[0055] где R1 может представлять собой связь, водород, C1-С30алкил, замещенный С1-С30алкил, C1-С30алкенил, замещенный C1-С30алкенил или C5-C12caxap; R2 может представлять собой водород, гидроксигруппу, метоксигруппу или алкоксигруппу; R3 может представлять собой водород, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу или алкоксигруппу; R4 может представлять собой водород, гидроксигруппу или алкоксигруппу; R5 может представлять собой водород, гидроксигруппу, карбонил, алкоксигруппу или связь; R6 может представлять собой С1-С40алкил, замещенный C1-С40алкил, С1-С40алкенил, замещенный С1-С40алкенил или С1-С40алкинил; R7 может представлять собой С1-С40алкил, замещенный С1-С40алкил, С1-С40алкенил, замещенный С1-С40алкенил или С1-С40алкинил и R8 может представлять собой водород, гидроксигруппу, карбонил, алкоксигруппу или связь.
[0056] В других вариантах осуществления сульфатид имеет следующую химическую формулу II:
[0057] где R1 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного С1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; и R2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, карбонила, алкоксигруппы и связи.
[0058] В другом варианте осуществления сульфатид имеет следующую химическую структуру:
[0059] Применяемый в данном документе термин "алкил" означает любой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводород. Термин "замещенный алкил" означает любой неразветвленный или разветвленный замещенный насыщенный углеводород. Циклические соединения, как циклические углеводороды, так и циклические соединения с гетероатомами, охватываются значением "алкил".
[0060] Применяемый в данном документе термин "замещенный" означает любое замещение атома водорода на функциональную группу.
[0061] Применяемый в данном документе термин "функциональная группа" имеет свое общепринятое определение и относится к химическим фрагментам, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из атома галогена, C1-С20алкила, замещенного C1-С20алкила, пергалогенированного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, бензила, гетероарила, замещенного гетероарила, циано и нитро.
[0062] Применяемые в данном документе термины "галоген" и "атом галогена" относятся к любому из радиоактивно стабильных атомов из 17 колонки периодической таблицы элементов, предпочтительно фтору, хлору, брому или йоду, причем фтор и хлор являются особенно предпочтительными.
[0063] Применяемый в данном документе термин "алкенил" означает любой неразветвленный или разветвленный замещенный или незамещенный ненасыщенный углеводород. Термин "замещенный алкенил" означает любой неразветвленный или разветвленный замещенный ненасыщенный углеводород, замещенный одной или несколькими функциональными группами, причем неразветвленные вторичные С2-С6алкениламины, замещенные вторичные С2-С6алкениламины и неразветвленные третичные С2-С6алкениламины охватываются определением "замещенный алкил".
Циклические соединения, как ненасыщенные циклические углеводороды, так и циклические соединения с гетероатомами, охватываются значением "алкенил".
[0064] Применяемый в данном документе термин "алкокси" относится к любому неразветвленному или разветвленному замещенному или незамещенному насыщенному или ненасыщенному простому эфиру.
[0065] Применяемый в данном документе термин "сульфатид" сохраняет свое общепринятое значение и относится к сложному эфиру цереброзида и серной кислоты, содержащему одну или несколько сульфатных групп в части молекулы, относящейся к сахару.
[0066] Применяемый в данном документе термин "цереброзид" относится к любому липидному соединению, содержащему сахар, и обычно относитсящемуся к типу, в норме обнаруживаемому в головном мозге и нервной ткани.
[0067] Соединения формулы (I), (II) и (III) могут находиться в форме своих фармацевтически приемлемых нетоксичных солей. Соли формулы (I), (II) и (III) включают соли присоединения кислоты, такие как соли с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой) или с органическими кислотами (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, малеиновой кислотой, олеиновой кислотой, пальмитиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, глутаминовой кислотой, пантотеновой кислотой, лаурилсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой и фталевой кислотой).
[0068] Соединения формулы (I), (II) и (III) могут находиться в форме их сольватов (например, гидратов).
[0069] Соединения формулы (I), (II) и (III) можно получать при помощи любого способа, предназначенного для синтеза сульфатидов.
[0070] Соединения формул (I), (II) и (III) также можно выделять из природных продуктов (например, биологических организмов) и очистить колоночной хроматографией или подобным способом.
[0071] В одном варианте осуществления сульфатид имеет химическую формулу: (2S, 3R, 4Е)-N-нервон-1-[-D-(3-сульфат)-галактопиранозил]-2-аминооктадецен-3-ол. Эту химическую формулу также называют цис-тетракозеноилсульфатидом.
[0072] В некоторых вариантах осуществления конкретное количество сульфатида, вводимого пациенту, будет варьировать в зависимости от заболевания или состояния, которое лечат, а также возраста, веса и пола пациента, которого лечат. Обычно для достижения такой конечной концентрации, например, в кишечнике или крови, количество молекулы сульфатида в композиции однократной дозировки по настоящим вариантам осуществления обычно будет составлять от приблизительно 0,1 миллиграмма до приблизительно 100 миллиграмм, предпочтительно от приблизительно 2,0 миллиграмм до приблизительно 60 миллиграмм, более предпочтительно от приблизительно 20 миллиграмм до приблизительно 50 миллиграмм. Аналогично этому, количество вторичного терапевтического соединения в композиции однократной пероральной дозировки по настоящим вариантам осуществления обычно будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 миллиграмма до приблизительно 1000 миллиграмм, более предпочтительно от приблизительно 0,1 миллиграмма до приблизительно 100 миллиграмм. Очевидно, точная дозировка будит варьировать в зависимости от заболевания или нарушения, которое лечат, причем предпочтительные диапазоны можно без труда определить.
[0073] В одном варианте осуществления пациенту вводят сульфатид в количестве 0,1-10 мг/кг веса тела. Более предпочтительно вводят сульфатид в количестве 1-10 мг/кг веса тела. Предпочтительно в случае необходимости эту дозировку повторяют каждый день.
Влияние агонистов рецепторов ретиноевой кислоты (RAR) на активность NKT-клеток
[0074] Как описано в данном документе, введение агониста рецепторов ретиноевой кислоты (RAR), полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA), значительно ингибирует повреждение печени, вызванное употреблением алкоголя. Всасывание этанола уменьшает количество сложных ретиниловых эфиров печени и изменяет физиологические уровни полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA), биологически активной формы витамина А, которая поддерживает множество биологических функций и может улучшать образование, стабильность и функцию дифференцировки наивных CD4+ Т-клеток в FoxP3+ Tregs даже в присутствии IL-6. Несколько описанных в данном документе вариантов осуществления относятся к обнаружению того, что ATRA ингибирует эффекторную функцию NKT-клеток I типа, включая подавление секреции цитокинов этими клетками. См. Примеры 8, 9 и 11 и Фиг. 8, 10 и 11. Кроме того, ATRA оказывает прямое ингибирующее влияние на активность NKT-клеток I типа, проявляя свое ингибирующее влияние в отсутствии антиген-представляющих клеток. См. Пример 11, Фиг. 11. В дополнение, ATRA прямо не ингибирует активность обычных МНС-рестриктированных CD4+ Т-клеток, которые распознают белковые антигены, такие как основной белок миелина или MBPAc1-9. Не желая ограничиваться конкретной теорией, эти данные показывают, что ATRA защищает от повреждения печени, вызванного избыточным употреблением алкоголя, путем ингибирования NKT-клеток I типа.
[0075] Как описано в данном документе, агонисты RAR индуцируют ингибирование NKT-клеток I типа. См. Фиг. 12, 14 и 15-17. Кроме того, повреждение печени, вызванное опосредованным NKT-клетками I типа воспалением, обусловленным избыточным употребления алкоголя, можно предупредить, уменьшить или смягчить путем введения агониста RAR. Печень может воспаляться по множеству различных причин. Например, воспаление печени может быть вызвано бактериальной или вирусной инфекцией, поражением или атакой со стороны собственной иммунной системы. Несмотря на то, что воспаление в норме является защитной реакцией и необходимым этапом процесса заживления, пролонгированное и длительное воспаление может быть причиной поражения. Несколько описанных в данном документе вариантов осуществления относятся к опосредованной агонистом RAR модуляции механизмов врожденного иммунитета, которые приводит к поражению печени после воспаления, связанному с воспалением или обусловленному воспалением. Некоторые варианты осуществления относятся к способам и композициям для опосредованного агонистом RAR ингибирования активности NKT-клеток I типа, которые модулируют взаимодействия между компонентами врожденной иммунной системы для придания толерантности к поступающим из кишечника антигенам или образующимся из метаболитов антигенов без воздействия или минимальным воздействием на врожденный иммунный ответ на не идентифицируемые в качестве "своих" патогены.
[0076] Поскольку агонисты RAR могут напрямую вызывать анергичность NKT-клеток I типа, агонисты RAR можно применять для лечения любого симптома, при котором NKT-клетки I типа играют патогенную роль. Некоторые примеры заболеваний, которые можно лечить с помощью вариантов осуществления по настоящему раскрытию, включают индуцированный алкоголем гепатит, неалкогольный стеатозный гепатит, цирроз, острый цирроз, идиопатический гепатит, вирусный гепатит (А, В, С и другие), воспалительный гепатит, ассоциированный с гепатобилиарной карциномой, рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, ишемическое реперфузионное повреждение, трансплантацию солидного органа, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, амиотрофический латеральный склероз и воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и колит).
[0077] В некоторых вариантах осуществления различные симптомы аутоиммунных или связанных с иммунитетом заболеваний или нарушений лечат, предупреждают или смягчают с помощью опосредованного агонистом RAR ингибирования активности NKT-клеток I типа. В частности, один аспект по настоящему варианту осуществления относится к способу лечения пациента, страдающего от симптомов аутоиммунного или иммунопатологического заболевания или нарушения, такого как, например, рассеянный склероз, системная красная волчанка, СПИД, болезнь Альцгеймера, ревматоидный артрит, инсулинозависимый сахарный диабет, аутоиммунный гепатит, астма и глютеновая болезнь, эффективным количеством агониста RAR. В некоторых вариантах осуществления опосредованное агонистом RAR ингибирование активности NKT-клеток I типа лечит, предупреждает или смягчает симптомы астмы.
[0078] Некоторые варианты осуществления относятся к способу ингибирования или предупреждения опосредованного NKT-клетками I типа воспаления после ишемической реперфузии путем введения агониста RAR. NKT-клетки I типа играют патогенную роль при таких состояниях, как ишемическое и реперфузионное повреждение. Реперфузионное повреждение может иметь место в различных тканях при восстановлении кровоснабжения после периода ишемии. Примеры включают ткань скелетных мышц после повреждения раздавливанием, сердечную мышцу в связи с инфарктом миокарда, или хирургическим вмешательством на сердце, или ишемической болезнью сердца, нервную ткань в связи с ударом или травмой головного мозга и ткань печени и почек в связи с хирургическим вмешательством или травмой. Ишемическое реперфузионное повреждение также играет главную роль в качестве и функционировании пересаженной ткани в органе-трансплантате. Ишемическое и реперфузионное повреждение является главной причиной продолжительного срока госпитализации и уменьшенной долгосрочной жизнеспособности трансплантата. В некоторых вариантах осуществления опосредованное агонистом RAR ингибирование активности NKT-клеток I типа ингибирует или предупреждает ишемическое реперфузионное повреждение печени в связи с хирургическим вмешательством или травмой.
[0079] Варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к ингибированию активности NKT-клеток I типа с помощью одного или нескольких агонистов рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Рецепторы ретиноевой кислоты включают три основных подтипа: RARα, RARβ и RARγ. Некоторые варианты осуществления относятся к ингибированию активности NKT-клеток I типа с помощью одного или нескольких обладающих общей активностью агонистов RAR, предшественников таких обладающих общей активностью агонистов RAR и их смесей. Применяемый в данном документе термин "обладающий общей активностью агонист RAR" относится к агонисту RAR, который действует, например, активирует, RARα, RARβ и RARγ практически в равной степени или неселективно. Некоторые варианты осуществления относятся к ингибированию активности NKT-клеток I типа с помощью одного или нескольких активных агонистов RAR, которые эффективны в отношении избирательного, или даже специфичного, действия, например, активации, по меньшей мере одного и предпочтительно обоих из RARβ и RARγ по сравнению с RARα, предшественников таких активных агонистов RAR и их смесей. Применяемый в этом контексте термин "селективно" означает, что предшественники агонистов RAR для агониста RAR и их смеси являются более эффективными, предпочтительно по меньшей мере в приблизительно 10 раз или от приблизительно 100 раз до приблизительно 1000 раз или более раз эффективными, в отношении действия по меньшей мере на один и предпочтительно на оба из RARβ и RARγ по сравнению с RARα. Некоторые варианты осуществления относятся к ингибированию активности NKT-клеток I типа с помощью одного или нескольких селективных в отношении подтипа агонистов RAR, предшественников таких селективных в отношении подтипа агонистов RAR и их смесей. Применяемый в данном документе термин " селективный в отношении подтипа агонист RAR" относится к агонисту RAR, который селективно действует, например, активирует один подтип RAR. Ретиноидные соединения, обладающие селективностью в отношении RARα, RARβ и RARγ, известны в уровне техники и раскрыты, например, в патентах США №6534544 и 6025388, которые включены в данный документ во всей полноте посредством ссылки.
[0080] Несколько вариантов осуществления относятся к способу ингибирования провоспалительной активности NKT-клеток I типа путем введения одного или нескольких агонистов рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Примеры агонистов RAR включают, без ограничений, агонисты RAR, перечисленные в Таблице 1.
[0081] В некоторых вариантах осуществления провоспалительную активность NKT-клеток I типа ингибируют с помощью одного или нескольких агонистов RAR, выбранных из группы, состоящей из ATRA, ретинола, 9-цис-RA или 13-цис-RA, третинола, АМ580, АС55649, CD1530 или тазаротена. В некоторых вариантах осуществления провоспалительную активность NKT-клеток I типа ингибируют с помощью одного или нескольких полиолефиновых ретиноидов, таких как изоретинонин и ацитретин. В некоторых вариантах осуществления провоспалительную активность NKT-клеток I типа ингибируют с помощью одного или нескольких агонистов RAR, выбранных из группы, состоящей из этретината, ацитретина и изотретиноина.
[0082] Некоторые варианты осуществления относятся к ингибированию провоспалительной активности NKT-клеток I типа с помощью тазаротена, тазаротеновой кислоты или их смеси. Тазаротен представляет собой пролекарство в виде сложного этилового эфира, который метаболизируется до соответствующей свободной кислоты, тазаротеновой кислоты. Тазаротен имеет прочную замкнутую кольцевую структуру, которая характеризуется ограниченной конформационной гибкостью по сравнению с полностью транс-ретиноевой кислотой, естественным лигандом для рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Это структурное изменение придает тазаротеновой кислоте специфичность в отношении RAR и селективность в отношении RARβ и RARγ.
[0083] Примеры агонистов RAR дополнительно включают сложные эфиры цис- и транс-ретиноевых кислот, например, сложные алкильные эфиры, такие как первичные, вторичные или третичные спирты, включая, без ограничений, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, гексиловый, гептиловый, этилгексиловый, октиловый, нониловый, лауриловый, олеиловый, стеариловый, гидроксиэтиловый, гидроксипропиловый, бензиловый, альфа-метилбензиловый, альфа-пропилфениловый, амиловый, изоамиловый, анизиловый, цетиловый, ментоловый, циннамиловый, пинаколовый, фуриловый или миристиловый.
[0084] Фармацевтически приемлемые соли агонистов RAR также можно применять для ингибирования активности NKT-клеток I типа. Раскрытые в данном документе соединения, которые содержат функциональные группы с достаточно сильными кислотными, достаточно сильными основными или и теми, и другими свойствами, при этом соответственно могут реагировать с любым из ряда органических и неорганических оснований и органических и неорганических кислот с образованием соли.
[0085] Примеры кислот, которые можно применять для образования солей присоединения кислоты на основе агонистов RAR с основными группами, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органические кислоты, такие как р-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, р-бромфенилсульфоновая кислота, карбоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и т.п. Примеры таких солей включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моноводородфосфат, биводородфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутан-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гамма-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п.
[0086] Примеры оснований, которые можно применять для образования солей присоединения оснований на основе агонистов RAR с кислотными группами, включают, без ограничений, гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низшие алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, N,N-ди-низший алкил-N-(гидрокси-низший алкил)-амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п.
[0087] Применяемый в данном документе термин "пациент" относится к получателю терапевтического лечения и включает все организмы в рамках Царства Животные. В предпочтительных вариантах осуществления животное входит в семейство млекопитающих, например, люди, коровы, овцы, свиньи, кошки, буйволы, собаки, козы, лошади, ослы, олени и приматы. Наиболее предпочтительным животным является человек.
[0088] Применяемые в данном документе термины "лечить" "осуществлять лечение" и "лечение" включают "предупреждать" "осуществлять предупреждение" и "предупреждение", соответственно.
[0089] Применяемый в данном документе термин "эффективное количество" средства представляет собой количество, достаточное для лечения, ингибирования или предупреждения повреждения печени, обусловленного провоспалительной активностью NKT-клеток 1 типа.
[0090] Некоторые варианты осуществления относятся к предварительному лечению пациентов сульфатидом и/или агонистом RAR до клинического проявления ALD. В нескольких вариантах осуществления пациентов лечат эффективным количеством сульфатида и/или агониста RAR до чрезмерного употребления алкоголя. В некоторых других вариантах осуществления пациентов лечат эффективным количеством сульфатида и/или агониста RAR за от приблизительно 0.5 часа до приблизительно 18 часов до чрезмерного употребления алкоголя. В некоторых вариантах осуществления пациентов лечат эффективным количеством сульфатида и/или агониста RAR в течение периода постоянного употребления алкоголя.
[0091] В некоторых вариантах осуществления конкретное количество агониста RAR, вводимого пациенту, будет варьировать в зависимости от заболевания или состояния, которое лечат, а также возраста, веса и пола пациента, которого лечат. Обычно для достижения такой конечной концентрации, например, в кишечнике или крови, количество агониста RAR в композиции однократной дозировки по настоящим вариантам осуществления обычно будет составлять от приблизительно 0,1 миллиграмма до приблизительно 100 миллиграмм, предпочтительно от приблизительно 2,0 миллиграмм до приблизительно 60 миллиграмм, более предпочтительно от приблизительно 20 миллиграмм до приблизительно 50 миллиграмм. Примеры подходящих доз включают: от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/сутки; от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мг/сутки; от приблизительно 0,01 до 100 мг/сутки; от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/сутки; от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1,0 мг/сутки; от приблизительно 1,0 мг/сутки до приблизительно 5,0 мг/сутки; от приблизительно 5,0 мг/сутки до приблизительно 10,0 мг/сутки; от приблизительно 10,0 мг/сутки до приблизительно 15 мг/сутки; от приблизительно 15,0 мг/сутки до приблизительно 20,0 мг/сутки; от приблизительно 20,0 мг/сутки до приблизительно 25,0 мг/сутки; от приблизительно 30,0 мг/сутки до приблизительно 35,0 мг/сутки; от приблизительно 35,0 мг/сутки до приблизительно 40,0 мг/сутки; от приблизительно 40,0 мг/сутки до приблизительно 45,0 мг/сутки; от приблизительно 45,0 мг/сутки до приблизительно 50,0 мг/сутки; от приблизительно 50,0 мг/сутки до приблизительно 55,0 мг/сутки; от приблизительно 55,0 до приблизительно 60,0 мг/сутки; от приблизительно 60,0 мг/сутки до приблизительно 65,0 мг/сутки; от приблизительно 65,0 мг/сутки до приблизительно 70,0 мг/сутки; от приблизительно 70,0 мг/сутки до приблизительно 75,0 мг/сутки; от приблизительно 75,0 мг/сутки до приблизительно 80,0 мг/сутки; от приблизительно 80,0 мг/сутки до приблизительно 85,0 мг/сутки; от приблизительно 85,0 до приблизительно 90,0 мг/сутки; от приблизительно 85,0 мг/сутки до приблизительно 90,0 мг/сутки; от приблизительно 90,0 мг/сутки до приблизительно 95,0 мг/сутки и от приблизительно 95,0 мг/сутки до приблизительно 100,0 мг/сутки.
Очевидно, точная дозировка будет варьировать в зависимо ти от заболевания или нарушения, которое лечат, причем предпочтительные диапазоны можно без труда определить.
[0092] При пероральном введении тазаротена для влияния на уменьшение активности NKT-клеток I типа ежедневная дозировка тазаротена предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 0,3 мг/сутки до приблизительно 7 мг/сутки или приблизительно 8 мг/сутки, более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,6 мг/сутки до приблизительно 6,5 мг/сутки или приблизительно 7 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления вводимый перорально тазаротен вводят ежедневными дозировками тазаротена, включающими 0,4 мг/сутки, 0,75 мг/сутки, 1,5 мг/сутки, 2,8 мг/сутки, 3 мг/сутки, 4,5 мг/сутки, 6 мг/сутки и 6,3 мг/сутки.
[0093] В соответствии с вариантами осуществления агонист RAR можно вводить для облегчения симптомов пациента или можно вводить для препятствования механизму собственно нарушения. В определенных вариантах осуществления агонист RAR можно вводить в качестве профилактической меры. В некоторых вариантах осуществления вводят многократные дозы агониста RAR. Специалистам в данной области техники будет понятно, что такие цели лечения часто взаимосвязаны и что для конкретных пациентов лечение можно изменять, исходя из различных факторов. Такие факторы могут включать возраст, пол, состояние здоровья пациента и течение аутоиммунного или иммунопатологического заболевания или нарушения. Методику лечения пациента можно изменять, соответственно, в отношении дозировки, периодичности введения, пути введения и посредством одновременного или последующего введения других терапевтических средств.
[0094] В некоторых вариантах осуществления одно или несколько соединений агониста RAR можно вводить отдельно или в комбинации с другим терапевтическим соединением. Например, одно или несколько соединений агониста RAR можно вводить в комбинации с сульфатидом. Можно применять любое известное в настоящее время терапевтическое соединение, используемое для лечения алкогольной болезни печени, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или реперфузионного повреждения. В некоторых вариантах осуществления агонист RAR можно вводить в комбинации с сульфидом водорода (H2S). В некоторых вариантах осуществления агонист RAR можно вводить в комбинации с антиоксидантами. В некоторых вариантах осуществления агонист RAR можно вводить в комбинации, например, с кортикостероидами, биологическими средствами (например, антителами к TNF-альфа и антителами к IL-6), иммуномодуляторами (например, RU-486), модифицирующими заболевание противоревматическими лекарственными средствами (DMARDS, такими как лефлуномид), ингибиторами СОХ-2 (целекоксиб), нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAIDS, такими как напроксен), пероральными противодиабетическими средствами (OAD, такими как метформин или ситаглиптен), агонистами GLP-1, инсулином, агонистами/антагонистами PPAR, медиаторами EGF (противораковыми средствами), другими средствами, эффективными для лечения разновидностей рака печени, клеточными терапевтическими средствами для лечения разновидностей рака печени; интерферонами (IFN) для лечения гепатита С, рассеянного склероза или красной волчанки и антагонистами LFA-1.
[0095] Соединения агониста RAR и соединения сульфатида, описанные в данном документе, можно применять в качестве активного ингредиента, включенного в фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать один активный ингредиент. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать два, три, четыре, пять или более активных ингредиентов. Предусмотрены все способы введения, например, пероральный, ректальный, парентальный, местный или посредством внутривенной, внутримышечной, интрастернальной или подкожной инъекции или в форме, подходящей для ингаляции. Составы, в случае необходимости, для удобства могут быть представлены в дискретных единицах дозирования, и их можно получать любыми способами, известными в области техники, связанной с фармацией. Активные ингредиенты, как правило, будут составлены с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями в соответствии с известной и установившейся практикой. Таким образом, фармацевтическую композицию можно составлять в виде жидкости, порошка, крепкого настоя, раствора для инъекции, суспензии, суппозитория и т.д.
[0096] Активные ингредиенты в соответствии с некоторыми вариантами осуществления можно составлять для введения для перорального введения в виде таблеток, плотных желатиновых капсул, мягких желатиновых капсул, содержащих активное средство в форме порошка, смеси с наполнителями, жидкости или раствора, суспензии, твердого раствора. Активные ингредиенты в соответствии с некоторыми вариантами осуществления можно составлять для введения для внутриротового введения (сублингвального или буккального) в виде твердой быстрорастворяющейся лекарственной формы или шипучих таблеток, тонких пленок, буккальных облаток или в виде жидкой или полутвердой формы, такой как гель, раствор, эмульсия, суспензия. Активные ингредиенты в соответствии с некоторыми вариантами осуществления можно составлять для введения для инъекции в виде водного или безводного раствора, суспензии или эмульсии. Растворы и суспензии на основе масел включают смеси натуральных и/или синтетических масел, таких как соевое масло, масло семян льна, минеральное масло, сезамовое масло, касторовое масло, гидрогенизированные растительные масла, пчелиный воск. Активные ингредиенты в соответствии с некоторыми вариантами осуществления можно составлять для введения для трансдермального введения в виде крема, геля, эмульсии, раствора на водной основе, раствора на масляной основе, суспензии, пленки, пластыря, пены. Активные ингредиенты в соответствии с некоторыми вариантами осуществления можно составлять для введения для интраназального введения в виде порошка, суспензии, раствора, эмульсии. Активные ингредиенты в соответствии с некоторыми вариантами осуществления можно составлять для введения для внутрилегочной доставки в виде тонкоизмельченного порошка. Пероральное введение связано с эффектом первого прохождения, а также индукцией участвующих в метаболизме ферментов. Таким образом, для оптимального эффекта содержание активного вещества и режим дозирования при пероральном введении ретиноевых кислот можно изменять. Альтернативные пути доставки, например, сублингвальный, буккальный, инъекционный, внутрилегочной и трансдермальный, могут быть более предпочтительными по сравнению с пероральным введением. Альтернативные пути введения, такие как описанные, исключают эффект первого прохождения и абсорбцию в GI, демонстрируют меньшую индукцию ферментов и обеспечивают стабильную фармакокинетику повторяемой дозы.
[0097] Фармацевтические составы в соответствии с настоящими вариантами осуществления могут быть с мгновенным высвобождением или модифицированным высвобождением (например, с замедленным высвобождением, пульсирующим высвобождением, контролируемым высвобождением, отсроченным высвобождением, медленным высвобождением). По причине немедленной активности фармакологические количества перорально вводимых ретиноидных изомеров могут иметь побочные эффекты. Эти побочные эффекты представляли собой серьезное ограничение для применения пероральных ретиноидов в терапии. Несмотря на то, что местно применяемые ретиноиды характеризуются незначительным тератогенным недостатком, имеют место другие явления токсичности, связанные с этим путем введения, которые ограничивают их применение, включая раздражение кожи. Основной причиной как пероральной, так и местной токсичности является то, что ретиноиды полностью и немедленно доступны при введении. В способе, посредством которого ретиноид можно сделать более медленно или более продолжительно доступным in vivo, не будет пиков и минимумов в доступности ретиноида, таким образом, будет обеспечиваться эффективный уровень in vivo соединения на протяжении более длительного периода времени, а также будут устраняться или значительно уменьшаться явления токсичности, которые часто являются результатом внезапной доступности избыточных количеств вещества. Состав для инъекций на масляной основе с ретинолом, сложным эфиром ретинола и, в частности, сложным эфиром жирной кислоты и ретинола, ретиноевой кислотой или сложным эфиром ретиноевой кислоты, можно вводить внутримышечно еженедельно, и он может обеспечивать системную доставку с медленным высвобождением в соответствии с такими принципами.
[0098] В некоторых вариантах осуществления получение трет-бутилового сложного эфира полностью транс-ретиноевой кислоты происходит следующим образом. К раствору полностью транс-ретиноевой кислоты (100 мг, 0,33 ммоль) в безводном простом эфире добавляют оксалилхлорид (42,3 мг, 0,333 ммоль) при 0 градусов С, и перемешивают при такой температуре в течение 30 минут, и добавляют пиридин (28,7 мг, 0,363 ммоль), 2-метил-2-пропанол (26,8 мг, 0,363 ммоль), и перемшивают при комнатной температуре в темноте, после чего реакция полностью завершается, на что указывают результаты TLC. Реакционную смесь затем охлаждают водой и экстрагируют простым эфиром (3 раза, 10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 раза, 5 мл) и снова водой (3 раза, 5 мл), высушивают (MgSO4) и выпаривают.Густой осадок повторно растворяют в гексане и наносят на картридж с силикагелем Sep-Pak (2 г). Элюирование в присутствии гексана/этилацетата (9,7 : 0,3) дает сложный бутиловый эфир ретиноевой кислоты. Окончательную очистку достигают при помощи HPLC (10 мм × 25 см, колонка Zorbax-Sil, 4 мл/мин) с применением системы растворителей гексан/изопропанол (90 : 10). Чистый полностью транс-ретиноилбутират 2 (98 мг, 82,6%) элюируют в виде густого масла.
[0099] Некоторые варианты осуществления относятся к описанному ниже составлению бутил-ретиноевого сложного эфира для инъекции. 10 г раствора бутил-ретиноевого сложного эфира растворяют в смеси из 73 г масла из семян льна, содержащей 0,1 г бутилированного гидроксианизола и 10 г бензилового спирта, при медленно повышающейся температуре и с перемешиванием с высоким сдвигающим усилием в стерильных условиях. Смесь фильтруют в стерильных условиях и заполняют ею шприц для последующего применения. Для введения посредством внутримышечной инъекции. Некоторые варианты осуществления относятся к составлению ретинолпальмитата в масле семян льна, как описано выше для внутримышечной инъекции.
[0100] Некоторые варианты осуществления относятся к описанному ниже составлению пероральной лекарственной формы с одним или несколькими активными ингредиентами по настоящим вариантам осуществления. 10 г ретиноевой кислоты растворяют в смеси пчелиного воска, бутилированного гидроксианизола, динатрия эдетата, хлопьев гидрогенизированного соевого масла, гидрогенизированных растительных масел и спирта соевого масла при медленно повышающейся температуре и с перемешиванием с высоким сдвигающим усилием. Смесь запаивают в мягкие желатиновые капсулы с содержанием активного вещества 2 мг, 5 мг и 10 мг для перорального введения.
[0101] Некоторые варианты осуществления относятся к составлению биоадгезивной буккальной таблетки, содержащей один или нескольких активных ингредиентов по настоящим вариантам осуществления. Получают смесь наполнителей с содержанием 24% активного ингредиента, 21% НРМС, 18% кукурузного крахмала, 24% лактозы, 1% кремния, 2,5% поликарбофила (Noveon), 7,5% карбомера 974Р, 1,2% талька и 0,7% стеарата магния. Смесь спрессовывают в таблетки с диаметром приблизительно 1 см.
[0102] Некоторые варианты осуществления относятся к составлению сублингвальной пленки, содержащей один или нескольких активных ингредиентов по настоящим вариантам осуществления. В 50 г воды смешивают следующее: 3 г метилцеллюлозы Е5, 5 г метилцеллюлозы Е50, 1 г Klucel, 1 г мальтодекстрина, 1 г лимонной кислоты, 3 г сукралозы, 5 г апельсинового ароматизатора, 0,2 г парабена, 0,1 г натрия эдетеата и 5 г сорбита. Добавляют 1 г ретиноевой кислоты и смесь дегазируют помешиванием. Композицию распределяют тонким слоем по подложке в виде пленки из сложного полиэфира и дают ей высохнуть на воздухе при отсутствии какого-либо прямого света, чтобы избежать разложения. Пленку затем разрезают до определенного размера с получением доз 2-10 мг.
[0103] Некоторые варианты осуществления относятся к набору, который может включать один или несколько сульфатидов, агонистов RAR или любую их комбинацию, предпочтительно в виде фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления цис-тетракозеноил представлен в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах осуществления ATRA представлена в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах осуществления тазаротен представлен в фармацевтически приемлемом носителе. В нескольких вариантах осуществления необязательно может быть представлен сульфид водорода (H2S). В нескольких вариантах осуществления необязательно могут быть представлены один или несколько антиоксидантов. В нескольких вариантах осуществления наборы могут дополнительно содержать подходящую упаковку и/или инструкции по применению. Наборы также могут содержать средства доставки одного или нескольких сульфатидов, агонистов RAR или любой их комбинации, такие как ингалятор, аэразольный распылитель (например, назальный спрей), шприц для инъекции, иглу, инфузионный мешок или изобарическая упаковка для капсул, таблеток, супозиториев. Один или несколько сульфатидов, агонистов RAR или любая их комбинация могут находиться в сухой или лиофилизированной форме или в растворе, в частности, в стерильном растворе. В сухой форме набор может содержать фармацевтически приемлемый разбавитель для получения жидкого состава. Набор может содержать устройство для введения или для распределения композиций, включая, без ограничений, шприц, пипетку, трансдермальный пластырь или ингалятор. Некоторые варианты осуществления относятся к наборам, которые содержат достаточные дозировки соединений или композиции для обеспечения эффективного лечения индивида в течение продолжительного периода, такого как неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, или 8 недель, или более.
[0104] В одном приведенном в качестве примера варианте осуществления 70 кг взрослому пациенту, подверженному риску химического повреждения печени от рецептурных лекарственных средств или вызывающих зависимость лекарственных средств, ежедневно делают i.m. инъекцию 7 мг тазаротена в 1,0 мл фосфатно-солевого буферного раствора для лечения повреждения печени. Эту дозировку можно корректировать на основании результатов лечения и оценки лечащего врача. Лечение предпочтительно продолжают в течение по меньшей мере приблизительно 1 или 2 недель, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 1 или 2 месяцев и его можно продолжать на постоянной основе.
[0105] В другом приведенном в качестве примера варианте осуществления 70 кг взрослому пациенту, подверженному риску химического повреждения печени от рецептурных лекарственных средств или вызывающих зависимость лекарственных средств, ежедневно дают пероральную дозу агониста RAR, достаточную для ингибирования активности NKT-клеток 1 типа. Повреждение печени можно отслеживать по результатам анализа уровней ферментов печени в сыворотке. Дозировку агониста RAR можно корректировать на основании результатов печеночной пробы и оценки лечащего врача. Лечение предпочтительно продолжают в течение по меньшей мере приблизительно 1 или 2 недель, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 1 или 2 месяцев и его можно продолжать на постоянной основе. В некоторых вариантах осуществления продолжительность лечения совпадает с продолжительностью поведенческого состояния пациента, подверженного риску химического повреждения печени. В некоторых вариантах осуществления агонист RAR выбран из группы, состоящей из ATRA и тазаротена. В некоторых вариантах осуществления пациенту дополнительно вводят дозу сульфатида, достаточную для активации NKT-клеток II типа.
[0106] Несмотря на то, что предшествующее письменное описание дает возможность специалисту в данной области техники создать и применять то, что рассматривается в настоящем документе как наилучший вариант, такому специалисту в данной области техники будет понятно и очевидно существование вариаций, комбинаций и эквивалентов конкретного варианта осуществления, способа и примеров, приведенных в данном документе. Настоящие варианты осуществления, таким образом, не следует ограничивать описанным выше вариантом осуществления, способом и примерами, но всеми вариантами осуществления в рамках объема и идеи настоящих вариантов осуществления.
[0107] Следующие примеры предоставлены в целях иллюстрации и не должны рассматриваться в качестве ограничений.
ПРИМЕР 1
Сульфатид опосредует ингибирование NKT-клеток I типа, в то же время активируя сульфатид/CD1d-тетрамер+ клетки
[0108] Дозу 20 мкг сульфатида инъецировали мышам внутрибрюшинно. После инъекции сульфатида выделяли MNC из печени и метили при помощи CFSE. Клетки культивировали с αGalCer (10 нг/мл) в течение 96 часов в присутствии или при отсутствии цитокина IL-2 в концентрации 10 нг/мл. В качестве контроля клетки культивировали только с IL-12 в концентрации 10 нг/мл. После культивирования клетки собирали, красили с помощью mAb к TCRP и αGalCer/CD1d-тетрамеров, подвергали FACs-сортингу и проводили анализ с разведением в CFSE на αGalCer/CD1d-тетрамер+ (NKT I типа) клетках. См. Фиг. 1А. Как показано на Фиг. 1 В после введения сульфатида NKT-клетки I типа не могли пролиферировать в ответ на in vitro контрольное заражение αGalCer.
[0109] Клетки печени, выделенные из мышей, которым инъецировали PBS или 20 мкг сульфатида, подвергали сортингу на сульфатид/CD1d-тетрамер+ и тетрамерпопуляции и красили на внутрицитоплазматический IFN-γ+. Как показано на Фиг. 1С, мыши, которым инъецировали сульфатид, обладали наибольшим % IFN-γ-положительных клеток.
[0110] Введение сульфатида приводит как к ингибированию пролиферации NKT-клеток I типа, так и к повышению % IFN-γ-положительных клеток. Не привязываясь к конкретной теории, полагают, что введение сульфатида активирует как pDC, так и NKT-клетки II типа, которые секретируют цитокины и хемокины, и данное взаимодействие приводит к индукции cDC-опосредованого ингибирования NKT-клеток I типа.
ПРИМЕР 2
Введение сульфатида защищает от ConA-индуцированного гепатита
[0111] Самок мышей C57BL/6 внутривенно (i.v.) обрабатывали посредством конкавалина А (ConA) в концентрации 8,5 мг/кг (растворенного в апирогенном фосфатно-буферном растворе, PBS), что индуцировало повреждение печени, сходное с повреждением, вызванным гепатитом. Сразу после инъекции ConA мышам внутрибрюшинно (i.p.) инъецировали 20 мкг (1 мг/кг/м) сульфатида из бычьего головного мозга или PBS.
[0112] Повреждение печени вызывает появление заметных нарушений (предполагающих наличие заболевания печени), которые можно выявить с помощью печеночных проб. Например, вирусный гепатит может служить причиной тому, что ферменты аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) из поврежденных клеток печени выходят в кровоток, и в крови повышается их уровень. Для тестирования на предмет повреждения печени собирали сыворотку крови и измеряли уровни ферментов, ALT и AST, в сыворотке крови через 0, 6, 12, 24, 48 и 72 часа после инъекции Con А или Con А + сульфатид. Уровни в сыворотке крови измеряли с помощью Laboratory Corporation of America, Сан-Диего, Калифорния. Как показано на Фигуре 1е, сопоставимые уровни ферментов в сыворотке крови наблюдали через 6 часов после инъекции Con А или Con А + сульфатид, тем не менее, уровни как ALT, так AST в сыворотке крови были ниже через 12, 24 и 48 часов у мышей, которым инъецировали и ConА, и сульфатид. У мышей, которым инъецировали Con А (•), ALT и AST в сыворотке крове давали пики через около 12 часов (ALT ≈ 15,8×103 МЕ/л и AST ≈ 22,7×103 МЕ/л) и возвращались к базовой линии через 48 часов. Напротив, после инъекции комбинации Con А + сульфатид регистрировали значительное снижение уровня ALT и AST в сыворотке крови (ALT ≈ 2,5 × 103 МЕ/л и AST ≈ 5,4×103 ME/л) через 12 часов, и они возвращались к базовой линии через 24 часа. Значения приведены как среднее ± SD у 5 мышей на группу. Р < 0,001.
[0113] Мышей умерщвляли через 12, 24, 48, 72 и 96 часов после обработки и собирали их печени. Печеночную ткань фиксировали в 10% растворе формальдегида и хранили при комнатной температуре до применения. Гистологическое исследование с помощью окрашивания гематоксилином и эозином (Н&Е) проводили в Pacific Pathology Inc., Сан-Диего, Калифорния.
[0114] Как показано на фигуре 1d, Н&Е-окрашивание демонстрировало значительно улучшенные показатели гистологического исследования печени у мышей, обработанных Con А + сульфатид из бычьего головного мозга по отношению к мышам, обработанным только Con А. Гистологическое исследование показывало диффузную и массивную инфильтрацию и тяжелый некроз в указанные моменты времени после инъекции мышам Con А, Фигура 1d, верхние секции. Наоборот, инъекция сульфатид + Con А была ассоциирована со слабым повреждением в значении меньшей инфильтрации и меньшего некроза в срезах печени через 12 ч - 48 ч, а показатели гистологического исследования возвращались до нормальных через 72 ч, Фигура 1d, нижние секции.
[0115] Взятые вместе, результаты, полученные в Примере 1 и Примере 2, указывают на то, что (а) сульфатид опосредует ингибирование NKT-клеток I типа в печени и (b) введение сульфатида активирует сульфатид/CD1d-тетрамер+ клетки и защищает от ConA-индуцированного гепатита. Это указывает на то, что cDC с вызванной толерантностью и энергичные NKT-клетки I типа совместно приводят к существенному ингибированию каскада, вызывающего пагубное воспаление.
ПРИМЕР 3
Анализ влияния иммунного ответа на ишемическое и реперфузионное повреждение печени в отношении состава популяции CD11b+Gr-1+ клеток
[0116] Модель ишемическго и реперфузионного повреждения печени создавали, как описано в Shen XD, Ke В, Zhai Y, et al., CD154-CD40 T-cell costimulation pathway is required in the mechanism of hepatic ischemia/reperfusion injury, and its blockade facilitates and depends on heme oxygenase-1 mediated cytoprotection. Transplantation 2002, 74:315-9, включенном в данный документ во всей своей полноте с несколькими модификациями.
[0117] Мышей WT и мышей Jα18-/-, у которых отсутствовали NKT-клетки I типа, но у которых были нормальные уровни NKT-клеток II типа, (3-5 мышей/группа), или мышей WT (2-3 мыши/группа), обработанных за 3 часа посредством 20 мкг сульфатид/мышь, наркотизировали внутрибрюшинно инъецированием пентобарбитала натрия в концентрации 60 мг/кг. После лапаротомии по срединной линии накладывали атравматичный зажим на печеночную триаду (печеночную артерию, воротную вену, желчный проток) 3 краниальных долей печени. Хвостовые доли сохраняли интактное кровообращение для предупреждения застоя крови в венах кишечника. Брюшную полость закрывали и мышей помещали на грелку-подушку (~ 37°С). Окружающая температура варьировала в диапазоне 25-26°С. Через 90 минут частичной нормотермической ишемии печени зажим удаляли, инициируя реперфузию, и зашивали стенку брюшной полости. Мышей умерщвляли через 6 часов реперфузии и собирали кровь и краниальные доли печени. Симуляционные контроли подвергали такой же процедуре, но без перекрытия кровотока.
[0118] Получение клеток. Лейкоциты выделяли из краниальных долей печени мышей путем механического дробления с последующим разделением в градиенте перколла и лизисом RBC, как описано в Haider RC, Aguilera С, Marie ic I, et al., Type II NKT cell-mediated anergy induction in type I NKT prevents inflammatory liver disease. J Clin Invest 2007, 117:2302-12.
[0119] Проточная цитометрия. Лейкоциты суспендировали в буфере для FACS (PBS, содержащий 0,02% NaN3 и 2% FCS), блокировали (антитело к FcR-γ мыши, BD Pharmingen, Сан-Диего, Калифорния) и красили нагруженными mCD1d-тетрамер-РЕ или РЕ-, FITC- или РЕ-Су5-меченными антителами к антителам мыши (BD Pharmingen, Сан-Диего, Калифорния, или eBioscience Inc., Сан-Диего, Калифорния) согласно указанному. Окрашивание внутриклеточных цитокинов (ICCS) или мононуклеаров печени (MNC) осуществляли, как описано в Haider RC, Aguilera С, Maricic I, et al., Type II NKT cell-mediated anergy induction in type I NKT prevents inflammatory liver disease. J Clin Invest 2007, 117:2302-12. Анализ осуществляли на приборе FACSCalibur с помощью программного обеспечения CellQuest (версия 4.0.2, BD, Франклин Лейке, Нью-Джерси). Гейтировали популяции Gr-1high и Gr-1int. См. Фиг. 2а.
[0120] Статистика. Данные выражали как среднее ± SEM для каждой группы. Р < 0,005. Статистические отличия между группами оценивали при помощи одностороннего критерия Стьюдента для независимых выборок с применением программного обеспечения GraphPad Prism (версия 5.0а, GraphPad Software Inc., Ла-Хойя, Калифорния).
[0121] Результаты. Субпопуляция клеток Gr-1int преимущественно состоит из моноцитов и миелоидных клеток-предшественников. После ишемического и реперфузионного повреждения (IRI) количество клеток Gr-1int возрастает в около 3,5 раз (р < 0,005) по сравнению с симуляцией в печени мышей WT, в то же время у мышей Jα18-/- не наблюдают возрастания после ишемического и реперфузионного повреждения. См. Фиг. 2b, верхние секции. Таким образом, рекрутинг субпопуляций миелоидных клеток в печени во время ишемического и реперфузионного повреждения зависит от присутствия NKT-клеток I типа, которые отсутствуют у мышей Jα18-/-.
[0122] По сравнению с необработанными мышами у обработанных сульфатидом мышей субпопуляция Gr-1int клеток уменьшалась на ~ 50% после IRI. Это позволяет предположить, что рекрутинговая активность в отношении миелоидных клеток у NKT-клеток I типа уменьшалась после обработкой сульфатидом.
[0123] Субпопуляция клеток Gr-1high, которая в основном состояла из гранулоцитов, значительно не отличалась среди образцов печени симуляционных контролей и мышей с индуцированным ишемическим и реперфузионным повреждением. Фиг. 2b, нижние секции.
ПРИМЕР 4
Введение сульфатида перед индукцией ишемического и реперфузионного повреждения значительно ингибирует секрецию IFN-γ NKT-клетками I типа
[0124] Одной группе мышей WT (n = 3) инъецировали сульфатид (20 мкг/мышь i.p.) за 3 часа до индукции ишемии (Sulf. IRI), другие группы (IRI (n = 3), симуляция (n = 2)) не подвергали предварительной обработке. Ишемическое и реперфузионное повреждение печени (90 минут ишемии и 6 часов реперфузии) и симуляционное хирургическое вмешательство осуществляли, как описано в Примере 3.
[0125] Получение клеток. Лейкоциты выделяли из краниальных долей печени мышей путем механического дробления с последующим разделением в градиенте перколла и лизисом RBC, как описано в Halder RC, Aguilera С, Maricic I, et al., Type II NKT cell-mediated anergy induction in type I NKT prevents inflammatory liver disease. J Clin Invest 2007, 117:2302-12.
[0126] Проточная цитометрия. Лейкоциты суспендировали в буфере для FACS (PBS, содержащий 0,02% NaN3 и 2% FCS), блокировали (антитело к FcR-γ мыши, BD Pharmingen, Сан-Диего, Калифорния) и красили нагруженными αGalCer mCD1d-тетрамер-РЕ антителами к антителам мыши (BD Pharmingen, Сан-Диего, Калифорния, или eBioscience Inc., Сан-Диего, Калифорния). Анализ осуществляли на приборе FACSCalibur с помощью программного обеспечения CellQuest (версия 4.0.2, BD, Франклин Лейке, Нью-Джерси).
[0127] Статистика. Данные выражали как среднее ± SEM для каждой группы. Р < 0,01. Статистические отличия между группами оценивали при помощи одностороннего критерия Стьюдента t для независимых выборок с применением программного обеспечения GraphPad Prism (версия 5.0а, GraphPad Software Inc., Ла-Хойя, Калифорния).
[0128] Результаты. После индукции ишемического и реперфузионного повреждения у NKT-клеток I типа наблюдали повышенную выработку IFN-γ по сравнению с NKT-клетками I типа, полученными после симуляционного хирургического вмешательства, в то время как введение сульфатида за 3 часа до ишемического и реперфузионного повреждения значительно уменьшало секрецию IFN-γ NKT-клетками I типа. См. Фиг. 2 с.
ПРИМЕР 5
Подавление NKT-клеток I типа приводит к уменьшению некроза печени после IRI
[0129] Очищенный полученный из бычьего миелина сульфатид (степень чистоты > 90%), приобретенный у Matreya Inc., Pleasant Gap, Пенсильвания, растворяли в носителе (раствор 0,5% полисорбата-20 (Tween-20) и 0,9% NaCl) и разбавляли в PBS. Группы мышей BL/6 (WT, сульфатид) и мышей Jα18-/- (Jα18-/-, сульфатид) обрабатывали сульфатидом (20 мкг/мышь) внутрибрюшинно за 3-48 часов до индукции ишемии или симуляционного хирургического вмешательства. Ишемическое и реперфузионное повреждение печени и симуляционное хирургическое вмешательство осуществляли как описано в Примере 3 на обработанных и необработанных сульфатидом мышах WT и Jαl8-. После 90 минут ишемии и 24 часов реперфузии ткани печени (краниальные доли) фиксировали в 10% формалине, погружали с фиксацией в парафин и срезы окрашивали гематотоксилином и эозином для гистологического анализа (IDEXX Laboratories Inc., Уестбрук, Мейн).
[0130] У WT мышей, предварительно обработанных сульфатидом (WT, сульфатид), и мышей Jα18-/- развивался лишь минимальный некроз или не развивался некроз после IRI, в то время как в краниальных долях печени необработанных (WT) мышей обнаруживали большие некротические области. См. Фигуру 4, верхние секции. У симуляционных контролей не наблюдался некроз. См. Фигуру 4, нижние секции. Гистологический анализ показывал, что некроз после IRI уменьшен в печени мышей, у которых отсутствуют NKT-клетки I типа (мышей Jα18-/-), и мышей, у которых активность NKT-клеток I типа подавляли посредством обработки сульфатидом.
ПРИМЕР 6
Индукция алкогольной болезни печени у мышей WT и мышей с уменьшенным количеством NKT-клеток I типа (Jα18-/-)
[0131] После акклиматизации к адекватному в питательном отношении жидкому корму Либера-Де Карли в течение недели самцам мышей C57BL/6J (В6) и мышей Jα18-/- возрастом 6-8 недель, у которых отсутствовали NKT-клетки 1 типа, но не NKT-клетки 2 типа, давали свободный доступ к жидкому корму, содержащему 5% этанол, или изокалорийному корму, содержащему декстрин и мальтозу (Bio-Serv, Нью-Джерси). Предпринимали меры для ежедневного приготовления свежего корма с помощью автоклавированной воды в стерильных кормушках, ежедневно меняя корм.
[0132] Мышей В6 и Jα18-/-, получавших этанол-содержащий корм, разделяли на две группы: группу, постоянно употреблявшую этанол, и группу, постоянно и чрезмерно употреблявшую этанол. Мышей в группе, постоянно употреблявшей этанол, кормили жидким кормом, содержащим 5% этанол в течение срока до 4-5 недель. Мышей в группе, постоянно и чрезмерно употреблявших этанол, кормили жидким кормом, содержащим 5% этанол в течение 10 дней с последующей (в день 11) однократной высокой принудительной дозой этанола (5 г/кг веса тела). Мышей в контрольной группе принудительно кормили изокалорийными декстрином и мальтозой. После принудительного кормления мышей держали на подушке с контролируемой температурой и осуществляли мониторинг. Хотя изначально двигавшиеся медленно, большинство мышей, получавших высокую дозу принудительно скармливаемого этанола восстанавливали нормальное поведение за несколько часов. Мышей умерщвляли через 8-9 часов после принудительного кормления.
[0133] Н&Е-окрашивание осуществляли на ткани доли печени, полученной от употреблявших этанол самцов мышей В6 и Jα18-/- спустя либо 10 дней, либо 4-5 недель постоянного употребления этанола или постоянного и чрезмерного употребления этанола. Как показано на Фиг. 9а (верхние секции), гистопатологический анализ не показывал повреждение печени у мышей либо В6, либо Jα18-/-, постоянно употреблявших этанол в течение 10 дней. Кроме того, не наблюдали повреждение печени по результатам гистопатологического анализа ткани печени мышей В6 и Jα18-/-, постоянно употреблявших этанол в течение 4-5 недель (данные не показаны). Гистопатологический анализ ткани печени от мышей В6, постоянно и чрезмерно употреблявших этанол, тем не менее, показал значительное повреждение. См. Фиг. 9а, нижняя левая секция. В то время как в ткани печени от мышей Jα18-/-, постоянно и чрезмерно употреблявших этанол, наблюдали относительно небольшое повреждение. См. Фиг. 9а, нижняя правая секция.
[0134] Уровни ALT в сыворотке измеряли у контрольных мышей В6 и Jα18-/- и употреблявших этанол мышей В6 и Jα18-/- после либо 10 дней, либо 4-5 недель постоянного употребления этанола и постоянного и чрезмерного употребления. Как показано на Фиг. 9b, левая секция, постоянное употребление этанола не приводило к значимому повышению уровней ALT в сыворотке. Уровни ALT в сыворотке значительно повышались у мышей В6, постоянно и чрезмерно употреблявших этанол, и возрастали в меньшей степени у мышей Jα18-/-, постоянно и чрезмерно употреблявших этанол, по сравнению с контролем. См. Фиг. 9b, правую секцию.
[0135] Максимальное повреждение печени (по сравнению с безэтанольными контролями), как проиллюстрировано с помощью показателей гистологического исследования или уровней ALT/AST в сыворотке крови, наблюдали у мышей В6 и Jα18-/-через 6-8 часов после принудительного кормления высокой дозой этанола. Среди групп, которых постоянно и чрезмерно кормили этанолом, у мышей Jα18-/-, у которых отсутствовали NKT-клетки 1 типа, наблюдалось меньшее повреждение печени.
[0136] Поскольку постоянное употребление этанола в течение 10 дней или в течение 4-5 недель не приводило к какому-либо значительному повреждению печени, как проиллюстрировано результатами гистопатологического анализа и отсутствием значительного изменения уровней ALT/AST в сыворотке крови, его называли до- или субклинической фазой ALD. Клиническую фазу ALD индуцировали после постоянного-чрезмерного употребления алкоголя на втором этапе.
[0137] Мононуклеарные клетки печени (MNC) выделяли из групп (4 в каждой) самцов мышей В6 и Jα18-/- через 5 недель употребления либо жидкого корма Либера-Де Карли, содержащего 5% этанол (постоянное употребление этанола), либо контрольного корма, содержащего такое же число калорий. Выделенные MNC печени красили различными антителами к поверхности клеток и анализировали с помощью проточной цитометрии. Накопление активированных NKT-клеток I типа и CD11b+Gr-1+ миелоидных клеток наблюдали в печени мышей В6, но не Jα18-/-, в доклинической фазе ALD. См. Фиг. 5.
ПРИМЕР 7
Предупреждение индуцированного алкоголем повреждения печени с помощью сульфатида или полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA)
[0138] Группам 7-недельных самцов мышей В6 (WT) и Jα18-/- инъецировали (i.p.) сульфатид в количестве 20 микрограмм/мышь в дни 1 и 10; ATRA в количестве 0,3 миллиграмм/мышь в дни 6-10 или носитель/DMSO и их кормили либо жидким кормом, содержавшим 5% этанола, в течение 10 дней с последующей (в день 11) однократной высокой принудительно скормленной дозой этанола (5 г/кг веса тела) (группа постоянного и чрезмерного употребления этанола) или изокалорийным кормом, содержащим декстрин и мальтозу, с последующим принудительным кормлением изокалорийными декстрином и мальтозой (контрольная группа). Мышей умерщвляли через 6-8 часов после принудительного кормления и собирали сыворотку крови и ткань печени.
[0139] Для каждой группы мышей определяли уровни ALT в сыворотке. Как показано на Фигуре 6, уровни ALT в сыворотке крови значительно повышались у постоянно и чрезмерно употреблявших этанол мышей В6, которым инъекцировали носитель/DMSO (черный столбец), в то время как уровни ALT в сыворотке крови у постоянно и чрезмерно употреблявших этанол мышей В6, которые получали инъекции либо сульфатида (столбец с горизонтальной штриховкой), либо ATRA (столбец с вертикальной штриховкой) имели схожие показатели с показателями употреблявших контрольный корм мышей В6 (незаштрихованный столбец). Уровни ALT в сыворотке повышались у постоянно и чрезмерно употреблявших этанол мышей Jα18-/-, которым инъецировали носитель/DMSO (черный столбец), по сравнению с употреблявшими контрольный корм мышами Jα18-/- (незаштрихованный столбец), однако, постоянно и чрезмерно употреблявшие этанол мыши Jα18-/-, которым инъекцировали носитель/DMSO. имели сниженные уровни ALT в сыворотке по сравнению с постоянно и чрезмерно употреблявшими этанол мышами В6, которым инъекцировали носитель/DMSO. См. Фиг. 6.
[0140] Гистологическое исследование на предмет стеатогепатита печени (жировой болезни печени) проводили на ткани печени, взятой от мышей В6, которым инъецировали носитель/DMSO, сульфатид или ATRA, после постоянного и чрезмерного употребления этанола. Как показано на Фигуре 7, в ткани печени от мышей В6, которым инъецировали носитель/DMSO, наблюдались выраженные признаки повреждения после постоянного и чрезмерного употребления этанола. В ткани печени, полученной от мышей В6, которым инъецировали сульфатид или ATRA, тем не менее, наблюдались незначительные признаки жировой болезни печени.
[0141] Результаты гистологического анализа и анализа ферментов печени в сыворотке крови позволяют предположить, что введение либо сульфатида, либо агониста рецептора ретиноевой кислоты (RAR), ATRA, могут защищать от повреждения печени, вызванного избыточным потреблением алкоголя.
ПРИМЕР 8
Ингибирование пролиферации NKT-клеток I типа с помощью ATRA
[0142] NKT-клетки I типа выделяли из селезенок интактных мышей В6 и культивировали in vitro с [3Н]-тимидином и оптимальной концентрацией только αGalCer, оптимальной концентрацией αGalCer плюс ATRA в концентрации 0,15 мкг/мл, 1,2 мкг/мл или 18,8 мкг/мл или только ATRA. Пролиферацию NKT-клеток 1 типа измеряли по включению [3Н]-тимидина. Как показано на Фиг. 8а, клеточная пролиферация была похожей у NKT-клеток 1 типа, выращенных в ATRA с концентрацией 0,15 мкг/мл и αGalCer или только αGalCer, в то же время, для сравнения, пролиферация уменьшалась у NKT-клеток 1 типа, выращенных в ATRA с концентрацией 1,2 мкг/мл или 18,8 мкг/мл и αGalCer. Наибольшее ингибирование αGalCer-индуцированной пролиферации NKT-клеток 1 типа наблюдали для ATRA с концентрацией 18,8 мкг/мл. Не наблюдали пролиферацию или наблюдали минимальную пролиферацию NKT-клеток 1 типа, выращенных только в ATRA.
ПРИМЕР 9
Ингибирование активности NKT-клеток I типа с помощью ATRA
[0143] Влияние ATRA на секрецию цитокина IL-2 NKT-клетками I типа в ответ на контрольное заражение in vitro αGalCer тестировали путем совместного культивирования NKT-клеток (Ну 1.2) и облученных антиген-представляющих клеток (АРС) in vitro с оптимальной концентрацией αGalCer в присутствии или при отсутствии ATRA (0,15 мкг/мл, 1,2 мкг/мл или 18,8 мкг/мл) в течение периода 16 часов. Собирали супернатанты и уровни секретированного IL-2 измеряли с помощью ELISA по типу сэндвича для определения IL-2.
[0144] На уровни секреции IL-2 значительно не влияла ATRA в концентрации 0,15 мкг/мл, однако, значительное уменьшение секреции IL-2 наблюдали у NKT-клеток I типа, культивированных в присутствии ATRA в концентрации 1,2 мкг/мл или 18,8 мкг/мл. Наибольшее уменьшение секреции IL-2 достигали с помощью ATRA в концентрации 18,8 мкг/мл. См. Фиг. 8b.
[0145] Дополнительно тестировали функциональные изменения NKT-клеток I типа после введения ATRA. В двух независимых экспериментах группам мышей Black 6 (WT) ежедневно внутрибрюшинно инъецировали ATRA в количестве 0,3 мг/животное (~ 15 мг/кг вес тела) или носитель (DMSO) в течение периода 5 дней. NKT-клетки I типа очищали и культивировали in vitro с повышающимися концентрациями αGalCer. Измеряли клеточную пролиферацию и собирали супернатанты. Цитокиновый ответ выделенных NKT I типа после контрольного заражения in vitro αGalCer определяли с помощью ELISA по типу сэндвича для определения IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-13. NKT-клетки I типа, выделенные из мышей, которым инъецировали ATRA, не пролиферировали в ответ на стимуляцию αGalCer (данные не показаны). Как показано на Фиг. 8с, NKT-клетки I типа, выделенные из мышей, которым инъецировали носитель (DMSO), секретировали IFN-γ, IL-4 и IL-13 в ответ на стимуляцию αGalCer, но не IL-6, IL-10 или IL-12. Не наблюдали секрецию IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-12 или IL-13 в ответ на стимуляцию αGalCer из NKT-клеток I типа, выделенных из мышей, которым инъецировали ATRA. Наблюдали уменьшение уровней секреции IL-4 из NKT-клеток I типа, выделенных из мышей, которым инъецировали ATRA, в ответ на стимуляцию αGalCer. См. Фиг. 8с.
ПРИМЕР 10
ATRA не ингибирует рестриктированные по МНС II класса обычные CD4 Т-клетки
[0146] Влияние ATRA на рестриктированные по МНС II класса обычные CD4 Т-клетки тестировали путем выделения CD4+ Т-клеток, реактивных по отношению к основному белку миелина MBPAc1-9, из интактных трансгенных мышей B10.PL Vβ8.2 TCR и культивирования клеток in vitro с [3Н]-тимидином и оптимальной концентрацией MBPAc1-9 в присутствии или при отсутствии ступенчатых концентраций ATRA (0,15, 1,2, 18,8 мкг/мл). Пролиферацию CD4+ Т-клеток, реактивных по отношению к MBPAc1-9, измеряли по включению [3Н]-тимидина. Не наблюдали ингибирование стимулируемой МВРАс1-9 пролиферации у обработанных ATRA культур. См. Фиг. 10. Это позволяет предположить, что ATRA прямо не ингибирует активность МНС-рестриктированных CD4+ Т-клеток.
ПРИМЕР 11
Обработка ATRA при отсутствии антиген-представляющих клеток ингибирует функционирование NKT-клеток 1 типа
[0147] Также измеряли влияние обработки ATRA на NKT-клетки I типа при отсутствии антиген-представляющих клеток. Гибридомные NKT-клетки I типа (Ну1.2) культивировали in vitro либо без ATRA, либо с ATRA в концентрации 5 мкг/мл, 10 мкг/мл или 20 мкг/мл в течение 24 часов. Затем клетки трижды промывали и совместно культивировали с облученными спленоцитами (АРС) в присутствии ступенчатых концентраций липидного антигена, αGalCer. Спустя 16 часов собирали супернатанты и уровни IL-2 измеряли с помощью ELISA по типу сэндвича для определения IL-2. Как показано на Фиг. 11, обработка гибридомных NKT-клеток I типа (Ну1.2) с помощью ATRA ингибировала секрецию IL-2. Это позволяет предположить, что обработка ATRA при отсутствии антиген-представляющих клеток ингибирует эффекторную функцию NKT-клеток I типа.
ПРИМЕР 12
Ингибирование активности NKT-клеток I типа посредством специфичных в отношении подтипа агонистов RAR
[0148] Рецепторы ретиноевой кислоты (RAR) включают три основных подтипа: RARα, RAR β и RARγ. Агонист RAR, ATRA, не селективен в отношении конкретного подтипа. Вклад подтипов RAR в ингибирование активности NKT-клеток I типа тестировали с помощью селективных в отношении подтипа агонистов RAR, как приведено далее. Клетки селезенки выделяли из интактных мышей В6 (WT) и культивировали in vitro в присутствии [Н]-тимидина, оптимальной концентрации αGalCer и ступенчатых концентраций общего агониста RAR ATRA, агониста RARα АМ580, агониста RAR β2 АС55649, или агониста RARγ CD1530. Пролиферация NKT-клеток I типа в ответ на стимуляцию αGalCer измеряли по включению [3Н]-тимидина.
[0149] NKT-клетки I типа, культивированные в присутствии ATRA, АМ580 и CD 1530, демонстрировали похожие уровни клеточной пролиферации до концентрации 101 мкг/мл. См. Фиг. 12. Клетки, культивированные в присутствии ATRA в концентрации 101 мкг/мл или CD 1530, демонстрировали низкую или минимальную пролиферацию, в то же время пролиферация сохранялась для клеток, культивированных в АМ580 в концентрации 101 мкг/мл. Уменьшение клеточной пролиферации по сравнению с другими агонистами RAR наблюдали для агониста RAR β 2 АС55649 во всех протестированных концентрациях, за исключением 101 мкг/мл, при этой концентрации наблюдали малую или минимальную пролиферацию клеток, культивируемых в АС55649, ATRA или CD1530.
[0150] Эти результаты позволяют предположить, что агонист RAR β 2 АС55649 является эффективным ингибитором активности NKT-клеток I типа и что сигнальный путь рецептора-β2 ретиноевой кислоты (RAR- β 2) вовлечен в ингибирование NKT-клеток I типа.
ПРИМЕР 13
Влияние модуляции PPAR-γ пути на NKT-клетки I типа
[0151] Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, (PPAR) представляют собой лиганд-индуцируемые транскрипционные факторы, которые принадлежат к надсемейсвту ядерных рецепторов гормонов, которые также включают рецепторы тиреоидного гормона, ретиноидов, стероидных гормонов и витамина D. PPAR регулируют экспрессию генов путем связывания ретиноидного Х-рецептора (RXR) в качестве гетеродимерного участника пары со специфичными элементами ответа пролифератора пероксисом (PPRE) в ДНК. PPAR принимали некоторое участие в липидном и энергетическом метаболизме, воспалении, имплантации эмбриона, диабете и раке.
[0152] Роль PPAR-γ пути в ингибировании NKT-клеток I типа тестировали путем культивирования свежевыделенных NKT-клеток I типа селезенки с [3Н]-тимидином и оптимальной концентрацией αGalCer в присутствии или при отсутствии ступенчатых концентраций агониста PPAR-γ росиглитазона или антагониста PPAR-γ GW9662.
Пролиферацию NKT-клеток I типа селезенки в ответ на стимуляцию αGalCer количественно оценивали по включению [3Н]-тимидина. Похожие уровни пролиферации наблюдали у клеток, культивированных либо в агонисте PPAR-γ росиглитазоне, либо в антагонисте PPAR-γ GW9662, во всех концентрациях. См. Фиг. 13. Эти результаты позволяют предположить, что специфическое ингибирование или активация PPAR-γ пути прямо не ингибирует пролиферацию NKT-клеток I типа.
ПРИМЕР 14
Исследование влияния аналогов ретинола на активность NKT-клеток I типа
[0153] Клетки селезенки выделяли из интактных мышей В6 и культивировали in vitro с [3Н]-тимидином и оптимальной концентрацией αGalCer в присутствии или при отсутствии ступенчатых концентраций ATRA, ретинола, 9-цис-RA или 13-цис-RA. Пролиферацию NKT-клеток I типа селезенки в ответ на стимуляцию αGalCer количественно оценивали по включению [3Н]-тимидина. Как показано на Фиг. 14, не наблюдали пролиферацию или наблюдали минимальную пролиферацию клеток, культивированных в ATRA в концентрации 101 мкг/мл, в то же время такой же уровень ингибирования пролиферации NKT-клеток I типа наблюдали только при концентрациях ретинола, 9-цис-RA или 13-цис-RA, которые превышали 101 мкг/мл.
ПРИМЕР 15
Исследование влияния агонистов RAR на активность NKT-клеток I типа
[0154] In vitro анализы пролиферации и высвобождения цитокинов проводили на свежевыделенных спленоцитах и гибридомах NKT-клеток I типа (1.2 Hyb). Клетки культивировали в присутствии [3Н]-тимидина и оптимальной концентрации αGalCer (10 нг/мл) с титрующими концентрациями ATRA, третиноина, агониста RARα АМ580, агониста RARβ АС55649 или агониста RARγ CD 1530. Пролиферацию NKT-клеток I типа в ответ на стимуляцию αGalCer количественно оценивали по включению [3Н]-тимидина. Уровни IL-2 измеряли с помощью ELISA по типу сэндвича для определения IL-2. Определяли оптимальные концентрации агонистов RAR. Сравнение влияния агонистов RAR при их оптимальных концентрациях показано на Фиг. 15. Наиболее низкие уровни пролиферации наблюдали у клеток, культивированных в присутствии ATRA, третиноина, агониста RARγ CD 1530. Клетки, культивированные в присутствии агониста RARγ CD 1530, демонстрировали наиболее низкие уровни секреции IL-2. Эти результаты указывают, что агонист RARγ CD 1530 является эффективным ингибитором активности NKT-клеток I типа.
ПРИМЕР 16
Сравнение ингибирования NKT-клеток I типа при помощи тазаротена и ATRA
[0155] Влияние селективного агониста RARγ тазаротена на активность NKT-клеток I типа исследовали при помощи in vitro анализов пролиферации и высвобождения цитокинов.
[0156] In vitro анализы пролиферации и высвобождения цитокинов проводили на свежевыделенных спленоцитах и гибридомах NKT-клеток I типа (1.2 Hyb). Клетки культивировали в присутствии [3Н]-тимидина и оптимальной концентрации αGalCer (10 нг/мл) с возрастающими концентрациями ATRA или тазаротена. Пролиферацию NKT-клеток I типа в ответ на стимуляцию αGalCer количественно оценивали по включению [3Н]-тимидина. Уровни IL-2 измеряли с помощью ELISA по типу сэндвича для определения IL-2. Сравнение ингибирования NKT-клеток I типа посредством ATRA и тазаротена показано на Фиг. 16. Несмотря на то, что агонисты RAR ингибируют пролиферацию NKT-клеток I типа и секрецию IL-2, тазаротен оказывает свое ингибирующие влияние при более низких концентрациях. См. Фиг. 16.
ПРИМЕР 17
Ингибирование NKT-клеток I типа после in vivo введения тазаротена и ATRA
[0157] Тестировали функциональные изменения в NKT-клетках I типа после in vivo введения тазаротена или ATRA. Группам мышей ежедневно внутрибрюшинно инъецировали 300 мкг ATRA (15 мг/кг), 300 мкг тазаротена (15 мг/кг) или носителя (DMSO) в течение периода 5 дней. NKT-клетки I типа селезенки очищали и культивировали in vitro с повышающимися концентрациями αGalCer. Пролиферацию клеток измеряли путем количественной оценки включения [3Н]-тимидина, а результаты показаны на Фиг. 17. Сравнение пролиферативного ответа клеток, выделенных из мышей, которым инъецировали ATRA, инъецировали тазаротен или инъецировали носитель (DMSO), на стимуляцию αGalCer указывает на то, что in vivo введение либо ATRA, либо тазаротена ингибирует активность NKT-клеток I типа. Наиболее низкие уровни пролиферации, тем не менее, наблюдали для NKT-клеток I типа, выделенных из мышей, которым инъецировали тазаротен. См. Фиг. 17.
[0158] Мононуклеарные клетки выделяли из печени мышей, которым инъецировали либо ATRA, либо тазаротен, либо носитель (DMSO), и красили посредством αGalCer/CD1d-тетрамер и общих антител к TCRβ. Проводили проточную цитометрию и популяцию экспрессирующих αGalCer/CD1d-тетрамер/TCRβ клеток (NKT-клеток I типа) количественно оценивали, как показано на Фиг. 18. Не наблюдали значительного отличия в количествах NKT-клеток I типа в печени контрольных животных по сравнению животными, которым вводили ATRA или тазаротен. См. Фиг. 18. Эти результаты указывают на то, что введение ATRA или тазаротена не уменьшает количество NKT-клеток I типа печени.
ПРИМЕР ВОЗМОЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 18
Предупреждение ALD с помощью введения агониста RAR
[0159] Эффективность агониста RAR при предупреждении или смягчении алкогольной болезни печени тестировали путем ежедневного инъекцирования группам мышей эффективного количества ATRA, тазаротена, третиноина, агониста RARα АМ580, агониста RARβ АС55649, агониста RARγ CD 1530 или носителя/DMSO в течение периода 5 дней, в ходе которого мышей кормили либо жидким кормом, содержавшим 5% этанола, в течение 10 дней с последующей (в день 11) однократной высокой принудительной дозой этанола (5 г/кг веса тела) (группа постоянного и чрезмерного употребления этанола) или изокалорийным кормом, содержащим декстрин и мальтозу, с последующим принудительным кормлением изокалорийными декстрином и мальтозой (контрольная группа). Мышей умерщвляли через 6-8 часов после принудительного кормления и собирали сыворотку и ткань печени.
[0160] Для каждой группы мышей определяли уровни ALT в сыворотке. Ожидали, что уровни ALT в сыворотке значительно повысятся у постоянно и чрезмерно употреблявших этанол мышей, которым инъецировали носитель/DMSO, по сравнению с мышами, употреблявшими контрольный корм. Ожидали, что постоянно и чрезмерно употреблявшие этанол мыши, получавшие инъекции ATRA, тазаротена, третиноина, АМ580, АС55649, CD 1530, будут иметь сниженные уровни ALT в сыворотке по сравнению с постоянно и чрезмерно употреблявшими этанол мышами, которым инъецировали носитель/DMSO. Ожидали, что уровни ALT в сыворотке у постоянно и чрезмерно употреблявших этанол мышей, которым инъецировали ATRA, тазаротен или третиноин, будут аналогичны уровням, наблюдаемым у мышей, употреблявших контрольный корм. Ожидали, что гистологическое исследование стеатогепатита печени (жировой болезни печени) покажет значительное повреждение ткани печени, взятой от мышей, которым инъецировали носитель/DMSO, после постоянного и чрезмерного употребления этанола, в то же время ожидали уменьшенное повреждение или его отсутствие для ткани печени, взятой от мышей, которым инъецировали ATRA, тазаротен, третиноин, АМ580, АС55649 или CD1530, после постоянного и чрезмерного употребления этанола.
ПРИМЕР ВОЗМОЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 19
[0161] Использовали эксперименты по адаптивному переносу с αGalCer/CD1d-тетрамер-очищенными NKT-клетками I типа из обработанных ATRA или обработанных тазаротеном мышей BL/6 для исследования того, может ли дифференцированное количество этих клеток при переносе интактным реципиентам BL/6 ингибировать повреждение печени после постоянного и чрезмерного употребления этанола.
[0162] Тестировали очищенные (подвергавшиеся сортингу) сульфатид-CD1d-тетрамер+ Т-клетки для определения того, могут ли они предупреждать ALD при адаптивном переносе мышам CD1d+/+ и CD1d-/-. Нокаутированных по генам цитокинов мышей использовали в качестве доноров сульфатид-реактивных Т-клеток для непосредственного определения роли секреции IFN-γ, IL-4 и IL-10 II NK Т-клетками при регуляции ALD. Сульфатид-реактивные Т-клетки выделяли с помощью тетрамеров и дифференцированные количества (0,5-1 миллион) адаптивно переносили реципиентам CD1d+/+ и CD1d-/- C57BL/6. Около 1,5 миллиона сульфатид-CD1d-тетрамер+ клеток выделяли из 18 интактных мышей C57BL/6. Через один день реципиентов подвергали процедуре постоянного и чрезмерного употребления этанола. Для анализа роли секреции цитокинов NKT-клетками II типа изначально использовали IFN-γ, IL-4 -/- или IL-10-/- на основе BL/6 (Jackson Lab). Группам BL/6 дикого типа или нокаут-мышей инъецировали сульфатид (20 мкг/животные), а затем индуцировали ALD. Ожидали, что при отсутствии этих цитокинов 2 типа введение сульфатида будет предупреждать ALD. Эксперименты по адаптивному переносу клеток дополнительно осуществляли с сульфатид-CD1d-тетрамер+ клетками из отдельных нокаутных по гену цитокина мышей, из которых дифференцированные количества (0,5-1 миллион) переносили мышам CD1d-/- C57BL/6. Через один день мышей-реципиентов держали на корме с этанолом. Параллельно, сульфатид-CD1d-тетрамер+ Т-клетки переносили от мышей дикого типа мышам CD1d+/+BL/6 в качестве положительного контроля. Ожидается, что данные эксперименты непосредственно подтвердят роль данных цитокинов, секретируемых сульфатид-реактивными Т-клетками, в контроле ALD.
Эквиваленты
[0163] Полагают, что приведенное выше письменное описание является достаточным для того, чтобы позволить специалисту в данной области осуществить на практике настоящие варианты осуществления. В вышеописанном описании приведены подробности некоторых предпочтительных вариантов осуществления и описан наилучший по мнению авторов вариант. Тем не менее, понятно, что независимо от того, насколько подробно вышеописанное может быть приведено в тексте, настоящие варианты осуществления на практике можно осуществить множеством способов, и их следует интерпретировать согласно пунктам прилагаемой формулы изобретения и любым их эквивалентам.
[0164] Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного воспалительного состояния у пациента. Способ может включать введение пациенту количества ретиноида, достаточного для ингибирования активации NKT-клеток I типа. В некоторых вариантах осуществления воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из жировой болезни печени, индуцированного алкоголем гепатита, неалкогольного стеатозного гепатита, цирроза, острого цирроза, идиопатического гепатита, вирусного гепатита (А, В, С и других), воспалительного гепатита, ассоциированного с гепатобилиарной карциномой, рассеянного склероза, сахарного диабета 1 типа, ишемического реперфузионного повреждения, трансплантации солидного органа, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, амиотрофического латерального склероза и воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и колита). В некоторых вариантах осуществления ретиноид представляет собой ATRA или изотретиноин. В некоторых вариантах осуществления ретиноид представляет собой тазаротен. В некоторых вариантах осуществления ретиноид представляет собой ретинол или сложный эфир ретинола. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение количества сульфатида, достаточного для активации NKT-клеток II типа. В некоторых вариантах осуществления сульфатид имеет следующую химическую структуру:
где R1 выбран из группы, состоящей из связи, водорода, C1-С30алкила, замещенного C1-С30алкила, C1-С30алкенила, замещенного C1-С30алкенила и C5-C12 сахара; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы и алкоксигруппы; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы, этоксигруппы и алкоксигруппы; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы и алкоксигруппы; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, карбонила, алкокси и связи; R6 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного С1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; R7 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного С1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; и R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, карбонила, алкоксигруппы и связи. В некоторых вариантах осуществления сульфатид имеет следующую химическую структуру:
[0165] Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ ингибирования повреждения печени у пациента, подверженного риску химического повреждения печени от рецептурных лекарственных средств или вызывающих зависимость лекарственных средств. Способ может включать введение эффективного количества одного или нескольких агонистов RAR, одного или нескольких сульфатидов или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления агонист RAR выбран из группы, состоящей из тазаротена, ATRA или изотретиноина. В некоторых вариантах осуществления один или несколько сульфатидов имеют следующую химическую структуру:
где R1 выбран из группы, состоящей из связи, водорода, C1-С30алкила, замещенного C1-С30алкила, C1-С30алкенила, замещенного C1-С30алкенила и C5-C12caxapa; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы и алкоксигруппы; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы, этоксигруппы и алкоксигруппы; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы и алкоксигруппы; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, карбонила, алкокси и связи; R6 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенногоС1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; R7 выбипрают из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного С1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; и R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, карбонила, алкоксигруппы и связи.
[0166] Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ ингибирования опосредуемого NKT-клетками I типа повреждения ткани у пациента. Способ может включать введение пациенту эффективного количества агониста RAR, при этом уменьшается активность NKT-клеток I типа. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой ткань печени. В некоторых вариантах осуществления активность NKT-клеток I типа заключается в секреции IL-4. В некоторых вариантах осуществления агонист RAR выбран из группы, состоящей из тазаротена, ATRA или изотретиноина. В некоторых вариантах осуществления агонист RAR представляет собой агонист RAR-β2.
[0167] Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ ингибирования опосредуемого NKT-клетками I типа повреждения ткани у пациента. Способ может включать введение пациенту количества сульфатида, достаточного для активации NKT-клеток II типа, при этом уменьшается активность NKT-клеток I типа. В некоторых вариантах осуществления сульфатид имеет следующую химическую структуру:
где R1 выбран из группы, состоящей из связи, водорода, C1-С30алкила, замещенного C1-С30алкила, C1-С30алкенила, замещенного C1-С30алкенила и C5-C12caxapa; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы и алкоксигруппы; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы, этоксигруппы и алкоксигруппы; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы и алкоксигруппы; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, карбонила, алкокси и связи; R6 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного С1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; R7 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного С1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; и R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, карбонила, алкоксигруппы и связи. В некоторых вариантах осуществления сульфатид имеет следующую химическую структуру:
[0168] Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного воспалительного состояния у пациента. Способ может включать введение эффективного количества комбинации сульфатида и ретиноида.
[0169] Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ ингибирования активации NKT-клеток I типа. Способ может включать приведение в контакт эффективного количества ретиноида с NKT-клетками I типа.
[0170] Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ ингибирования активации NKT-клеток I типа у пациента с воспалительным заболеванием. Способ может включать введение пациенту эффективного количества комбинации сульфатида и ретиноида.
[0171] Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ ингибирования высвобождения миелоидных клеток в печень пациента. Способ может включать введение пациенту эффективного количества ретиноида.
[0172] Согласно некоторым вариантам осуществления представлен Способ ингибирования высвобождения миелоидных клеток в печень пациента. Способ может включать введение пациенту эффективного количества комбинации сульфатида и ретиноида.
Claims (34)
1. Способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного воспалительного состояния у пациента, включающий введение пациенту от 0,3 до 8 мг/сутки тазаротена, где указанное количество введенного тазаротена ингибирует активацию NKT-клеток I типа пациента,
где воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из жировой болезни печени, индуцированного алкоголем гепатита, неалкогольного стеатозного гепатита, цирроза, острого цирроза, идиопатического гепатита, вирусного гепатита (А, В, С и других), воспалительного гепатита, ассоциированного с гепатобилиарной карциномой, индуцированного алкоголем поражения печени, связанного с алкоголем заболевания печени, стеатоза печени и алкогольного цирроза.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воспалительное состояние выбрано из группы, состоящей из индуцированного алкоголем поражения печени, связанного с алкоголем заболевания печени, жировой болезни печени, стеатоза печени, алкогольного гепатита и алкогольного цирроза.
3. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение количества сульфатида или синтетического аналога сульфатида, достаточного для активации NKT-клеток II типа.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вводят сульфатид, имеющий следующую химическую структуру:
где R1 выбран из группы, состоящей из связи, водорода, C1-С30алкила, замещенного C1-С30алкила, C1-С30алкенила, замещенного C1-С30алкенила и C5-C12caxapa; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы и алкоксигруппы; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, метоксигруппы, этоксигруппы и алкоксигруппы; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы и алкоксигруппы; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, карбонила, алкокси и связи; R6 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного С1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и C1-С40алкинила; R7 выбран из группы, состоящей из С1-С40алкила, замещенного C1-С40алкила, С1-С40алкенила, замещенного С1-С40алкенила и С1-С40алкинила; и R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, карбонила, алкоксигруппы и связи.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что вводят сульфатид, имеющий следующую химическую структуру:
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что вводят синтетический аналог сульфатида.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что у пациента существует риск химического повреждения печени от рецептурных лекарственных средств или вызывающих зависимость лекарственных средств, и при этом ингибирование активации NKT-клеток I типа ингибирует повреждение печени у пациента.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что введение тазаротена дополнительно включает введение пациенту эффективного количества сульфатида или синтетического аналога сульфатида.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что вводят синтетический аналог сульфатида.
10. Способ ингибирования активации по меньшей мере одной NKT-клетки I типа у пациента, имеющего воспалительное состояние, при этом способ включает введение пациенту от 0,3 до 8 мг/сутки тазаротена, таким образом, уменьшая активность NKT-клеток I типа.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что активность NKT-клетки I типа включает секрецию IL-4.
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что предупреждают повреждение ткани, опосредованное NKT-клетками I типа.
13. Способ по п. 10, отличающийся тем, что ингибируют высвобождение миелоидных клеток в печень пациента.
14. Способ по п. 10, при котором введение тазаротена дополнительно включает введение эффективного количества сульфатида или синтетического аналога сульфатида для активации NKT-клеток II типа.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что введением тазаротена и сульфатида или синтетического аналога сульфатида лечат или предупреждают воспалительное состояние у пациента.
16. Способ по п. 10, отличающийся тем, что введение тазаротена дополнительно включает введение эффективного количества сульфатида или синтетического аналога сульфатида для ингибирования высвобождения миелоидных клеток в печень пациента.
17. Способ по любому из пп. 1-9, где количество тазаротена составляет от 0,3 до 7 мг, и введение осуществляют ежесуточно.
18. Способ по любому из пп. 1-9, где количество тазаротена составляет от 0,6 до 6,5 мг, и введение осуществляют ежесуточно.
19. Способ по любому из пп. 1-9, где воспалительное состояние представляет собой алкогольную болезнь печени (ALD).
20. Способ по любому из пп. 1-9, где воспалительное состояние включает фиброз.
21. Способ по любому из пп. 1-9, где воспалительное состояние включает воспалительное состояние печени.
22. Способ по любому из пп. 1-9, где воспалительное состояние включает аутоиммунный гепатит.
23. Способ по любому из пп. 1-9, где воспалительное состояние включает неалкогольный стеатозный гепатит.
24. Способ по любому из пп. 1-9, где воспалительное состояние включает цирроз.
25. Способ по любому из пп. 1-9, где воспалительное состояние включает фиброз клеток печени.
26. Способ по любому из пп. 10-16, где воспалительное состояние представляет собой алкогольную болезнь печени (ALD).
27. Способ по любому из пп. 10-16, где воспалительное состояние включает фиброз.
28. Способ по любому из пп. 10-16, где воспалительное состояние включает воспалительное состояние печени.
29. Способ по любому из пп. 10-16, где воспалительное состояние включает аутоиммунный гепатит.
30. Способ по любому из пп. 10-16, где воспалительное состояние включает неалкогольный стеатозный гепатит.
31. Способ по любому из пп. 10-16, где воспалительное состояние включает цирроз.
32. Способ по любому из пп. 10-16, где воспалительное состояние включает фиброз клеток печени.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161501139P | 2011-06-24 | 2011-06-24 | |
US61/501,139 | 2011-06-24 | ||
PCT/US2012/043875 WO2012178108A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-06-22 | Prevention and treatment of inflammatory conditions |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018141740A Division RU2789326C1 (ru) | 2011-06-24 | 2012-06-22 | Предупреждение и лечение воспалительных состояний |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014100056A RU2014100056A (ru) | 2015-07-27 |
RU2678561C2 true RU2678561C2 (ru) | 2019-01-30 |
RU2678561C9 RU2678561C9 (ru) | 2019-03-05 |
Family
ID=47422987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014100056A RU2678561C9 (ru) | 2011-06-24 | 2012-06-22 | Предупреждение и лечение воспалительных состояний |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9949996B2 (ru) |
EP (2) | EP3616701A1 (ru) |
JP (2) | JP6441073B2 (ru) |
KR (2) | KR102164567B1 (ru) |
CN (2) | CN111298120A (ru) |
AU (1) | AU2012272642B2 (ru) |
BR (1) | BR112013033309B1 (ru) |
CA (1) | CA2840272C (ru) |
DK (1) | DK2723347T3 (ru) |
ES (1) | ES2759584T3 (ru) |
MX (1) | MX367850B (ru) |
RU (1) | RU2678561C9 (ru) |
WO (1) | WO2012178108A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3616701A1 (en) | 2011-06-24 | 2020-03-04 | GRI Bio, Inc. | Prevention and treatment of inflammatory conditions |
CA2935334C (en) | 2013-01-18 | 2021-05-25 | Cornell University | Methods of treating diseases associated with high fat diet and vitamin a deficiency using retinoic acid receptor agonists |
EP3094380B1 (en) * | 2014-01-17 | 2021-04-28 | Cornell University | Methods of treating metabolic syndrome related conditions using retinoic acid receptor agonists |
US11191755B2 (en) | 2014-01-17 | 2021-12-07 | Cornell University | Compositions and methods for providing cardioprotective effects |
AU2015222917A1 (en) | 2014-02-27 | 2016-09-15 | Lycera Corporation | Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods |
US10265378B2 (en) | 2014-03-10 | 2019-04-23 | Cornell University | Combination therapy for head and neck cancer |
AU2015256190B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-08-15 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease |
EP3209641A4 (en) | 2014-05-05 | 2018-06-06 | Lycera Corporation | Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease |
RU2749132C2 (ru) | 2014-12-09 | 2021-06-04 | Гри Био, Инк. | Предотвращение и лечение воспалительных состояний |
AU2016257997A1 (en) | 2015-05-05 | 2017-11-09 | Lycera Corporation | Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease |
CN107980042B (zh) | 2015-06-11 | 2021-10-08 | 莱斯拉公司 | 用作RORγ激动剂和用于治疗疾病的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物 |
TW201906635A (zh) * | 2017-07-04 | 2019-02-16 | 日商第一三共股份有限公司 | 伴隨視細胞變性的視網膜變性的疾病用藥 |
WO2019241597A1 (en) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Cornell University | Compositions and methods for providing cardioprotective effects |
CN113207799B (zh) * | 2021-03-19 | 2022-03-15 | 中山大学 | 一种二型糖尿病小鼠快速心衰模型的构建方法 |
WO2023044355A1 (en) * | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Cornell University | Compositions and methods for mitigating alcohol liver disease |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2188037C2 (ru) * | 1995-10-09 | 2002-08-27 | Сантр Энтернасьональ Де Решерш Дерматоложик Галдерма (С.И.Р.Д.Галдерма) | ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АГОНИСТА-ЛИГАНДА, СПЕЦИФИЧНОГО ДЛЯ РЕЦЕПТОРОВ ТИПА RAR-γ, ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ СКОРОСТИ АПОПТОЗА |
CN1528328A (zh) * | 2003-09-29 | 2004-09-15 | 中国医学科学院皮肤病研究所 | 治疗痤疮的复方外用药物 |
US20110118197A1 (en) * | 2005-09-29 | 2011-05-19 | Vipin Kumar Chaturvedi | Prevention of hepatic ischemic reperfusion injury by administration of sulfatides |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1280369C (en) | 1985-12-04 | 1991-02-19 | Hansjorg Eibl | Pharmaceutical with anti-tumor effect |
JP3879938B2 (ja) | 1994-03-31 | 2007-02-14 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 抗炎症剤 |
JPH08109134A (ja) * | 1994-10-11 | 1996-04-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 細胞変成抑制並びに臓器毒性軽減剤 |
US6025388A (en) | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
US5624957A (en) | 1995-06-06 | 1997-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Rary-specific retinobenzoic acid derivatives |
US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
IL128723A0 (en) | 1996-08-28 | 2000-01-31 | Inst Nat Sante De De La Rech M | Pharmaceutical compositions containing rar antagonists and rxr agonists |
DE69804865T2 (de) | 1998-01-22 | 2002-11-07 | Zentaris Ag | Feste miltefosin enthaltende arzneimittel zur oralen verabreichung bei der behandlung von leishmaniasis |
JO2178B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-04-23 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials |
US7390795B2 (en) | 2000-12-18 | 2008-06-24 | Pentraxin Therapeutics Limited | Treatment and prevention of tissue damage |
AU2002254396A1 (en) * | 2001-03-26 | 2002-10-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method of attenuating reactions to skin irritants |
US20060151574A1 (en) * | 2002-11-29 | 2006-07-13 | Gpc Biotech Ag | Formulations useful against hepatitis C virus infections |
US20050026950A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Allergan, Inc. | Methods of therapeutic treatment using retinoids to achieve consistent bioavailability |
WO2005120479A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Gpc Biotech Ag | Use of selenium or a selenium salt and a retinoid acid or a retinoid in the treatment of viral hepatitis c |
EP1940418B1 (en) * | 2005-09-29 | 2011-01-19 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Sulfatides for treatment of autoimmune disorders |
EP1981488A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-10-22 | Jado Technologies GmbH | Means and methods for the treatment and prevention of allergic diseases |
DE102006019906A1 (de) | 2006-04-28 | 2007-10-31 | Müller-Enoch, Dieter, Prof. Dr. | Verwendung von Verbindungen der Formel A-R-X oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung |
EP2097075A1 (fr) | 2006-11-20 | 2009-09-09 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Utilisation d'adapalène pour moduler l'expression de cd1d ou il-10. |
SG177579A1 (en) * | 2009-07-16 | 2012-02-28 | Stiefel Laboratories | Tazarotene derivatives |
IT1403356B1 (it) | 2010-12-27 | 2013-10-17 | Sit La Precisa Spa Con Socio Unico | Dispositivo per il controllo dell'erogazione di un gas combustibile verso un bruciatore, particolarmente per apparecchi riscaldatori di acqua |
EP3597634A1 (en) | 2011-05-26 | 2020-01-22 | GRI Bio, Inc. | Oxygenated amino- or ammonium-containing sulfonic acid, phosphonic acid and carboxylic acid derivatives and their medical use |
EP3616701A1 (en) | 2011-06-24 | 2020-03-04 | GRI Bio, Inc. | Prevention and treatment of inflammatory conditions |
US9005490B2 (en) | 2012-12-14 | 2015-04-14 | Delphi Technologies, Inc. | Material for solid state sintered material |
JP2016515602A (ja) | 2013-04-08 | 2016-05-30 | アカデミッシュ メディッシュ セントラム | Ibdの治療に使用するためのミルテホシンまたはペリホシン |
RU2749132C2 (ru) | 2014-12-09 | 2021-06-04 | Гри Био, Инк. | Предотвращение и лечение воспалительных состояний |
-
2012
- 2012-06-22 EP EP19195197.9A patent/EP3616701A1/en active Pending
- 2012-06-22 WO PCT/US2012/043875 patent/WO2012178108A1/en active Application Filing
- 2012-06-22 CN CN202010113948.3A patent/CN111298120A/zh active Pending
- 2012-06-22 CN CN201280039650.6A patent/CN103732231B/zh active Active
- 2012-06-22 AU AU2012272642A patent/AU2012272642B2/en active Active
- 2012-06-22 RU RU2014100056A patent/RU2678561C9/ru active
- 2012-06-22 JP JP2014517228A patent/JP6441073B2/ja active Active
- 2012-06-22 CA CA2840272A patent/CA2840272C/en active Active
- 2012-06-22 MX MX2013015441A patent/MX367850B/es active IP Right Grant
- 2012-06-22 EP EP12803312.3A patent/EP2723347B1/en active Active
- 2012-06-22 KR KR1020197036256A patent/KR102164567B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-22 DK DK12803312T patent/DK2723347T3/da active
- 2012-06-22 ES ES12803312T patent/ES2759584T3/es active Active
- 2012-06-22 US US14/128,566 patent/US9949996B2/en active Active
- 2012-06-22 KR KR1020147001610A patent/KR102055395B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-22 BR BR112013033309-0A patent/BR112013033309B1/pt active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-07 JP JP2017112987A patent/JP2017206523A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-06 US US15/913,541 patent/US10925886B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-22 US US17/182,098 patent/US11660309B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2188037C2 (ru) * | 1995-10-09 | 2002-08-27 | Сантр Энтернасьональ Де Решерш Дерматоложик Галдерма (С.И.Р.Д.Галдерма) | ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АГОНИСТА-ЛИГАНДА, СПЕЦИФИЧНОГО ДЛЯ РЕЦЕПТОРОВ ТИПА RAR-γ, ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ СКОРОСТИ АПОПТОЗА |
CN1528328A (zh) * | 2003-09-29 | 2004-09-15 | 中国医学科学院皮肤病研究所 | 治疗痤疮的复方外用药物 |
US20110118197A1 (en) * | 2005-09-29 | 2011-05-19 | Vipin Kumar Chaturvedi | Prevention of hepatic ischemic reperfusion injury by administration of sulfatides |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
CHANDRARATNA RA. Tazarotene - first of new generation of receptor-selective retinoids. Br.J.Dermatol. 1996 Oct; 135 Suppl 49: 18-25. Реферат [он лайн] [найдено 17.03.2016] (Найдено из Интернет: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9035701). * |
CHANDRARATNA RA. Tazarotene - first of new generation of receptor-selective retinoids. Br.J.Dermatol. 1996 Oct; 135 Suppl 49: 18-25. Реферат [он лайн] [найдено 17.03.2016] (Найдено из Интернет: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9035701). PAN Z. et al. Low-dose ATRA supplementation abolishes PRM formation in rat liver and ameliorates ethanol-induced liver injury. J.Huazhong Univ. Technolog.Med.Sci. 2006; 26(5): 508-12 [он лайн] [найдено 24.06.2016] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17219953). * |
PAN Z. et al. Low-dose ATRA supplementation abolishes PRM formation in rat liver and ameliorates ethanol-induced liver injury. J.Huazhong Univ. Technolog.Med.Sci. 2006; 26(5): 508-12 [он лайн] [найдено 24.06.2016] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17219953). * |
REYES NJ et al. NKT cells are necessary for maximal expression of allergic conjunctivitis. Int.Immunol. 2010 Aug;22(8): 627-36 [он лайн] [найдено 27.06.2016] (Найдено из Интернет:www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/205048886). * |
REYES NJ et al. NKT cells are necessary for maximal expression of allergic conjunctivitis. Int.Immunol. 2010 Aug;22(8): 627-36 [он лайн] [найдено 27.06.2016] (Найдено из Интернет:www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/205048886). ZAJONG DM. et al. Structural basis for CD1d presentation of a sulfatide derived from myelin and its implications for autoimmunity. J. Exp. Med. 2005 dec 5; 202(11): 1517-26 [он лайн] [найдено 17.03.2016] (Найдено из Интернет:www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16314439). * |
ZAJONG DM. et al. Structural basis for CD1d presentation of a sulfatide derived from myelin and its implications for autoimmunity. J. Exp. Med. 2005 dec 5; 202(11): 1517-26 [он лайн] [найдено 17.03.2016] (Найдено из Интернет:www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16314439). * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2678561C2 (ru) | Предупреждение и лечение воспалительных состояний | |
JP2014517077A5 (ru) | ||
JP2023030210A (ja) | 炎症性病態の予防および治療 | |
RU2789326C1 (ru) | Предупреждение и лечение воспалительных состояний |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
TH4A | Reissue of patent specification |