RU2678331C2 - Композиции, содержащие ароматический спирт и антагонист trpv-1, и их применение - Google Patents

Композиции, содержащие ароматический спирт и антагонист trpv-1, и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2678331C2
RU2678331C2 RU2015156605A RU2015156605A RU2678331C2 RU 2678331 C2 RU2678331 C2 RU 2678331C2 RU 2015156605 A RU2015156605 A RU 2015156605A RU 2015156605 A RU2015156605 A RU 2015156605A RU 2678331 C2 RU2678331 C2 RU 2678331C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trpv
phenoxyethanol
antagonist
composition
oef
Prior art date
Application number
RU2015156605A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015156605A (ru
Inventor
Славомир КЕБУЛСКИ
Мишелль ГАРАЙ
Карин Дж. РОДРИГЕЗ
Майкл Д. САУТХОЛЛ
Симарна КАУР
Original Assignee
Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. filed Critical Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк.
Publication of RU2015156605A publication Critical patent/RU2015156605A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2678331C2 publication Critical patent/RU2678331C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075Ethers or acetals
    • A61K31/085Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34Alcohols
    • A61K8/342Alcohols having more than seven atoms in an unbroken chain
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05Phenols
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34Alcohols
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34Alcohols
    • A61K8/345Alcohols containing more than one hydroxy group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34Alcohols
    • A61K8/347Phenols
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/608Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00Preparations for care of the skin
    • A61Q19/005Preparations for sensitive skin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10Washing or bathing preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к применению транс-4-трет-бутилциклогексанола (антагониста TRPV-1) в способе снижения раздражения, вызванного местным нанесением феноксиэтанола. 3 з.п. ф-лы, 26 табл., 13 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СМЕЖНУЮ ЗАЯВКУ
Настоящая заявка представляет собой частичное продолжение заявки на патент с серийным номером 13/911,492 от 6 июня 2013 г., описание которой включено в настоящий документ путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей ароматический спирт и антагонист TRPV-1, и способам их применения.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Феноксиэтанол представляет собой распространенный ингредиент, который используют для сохранения косметических и фармацевтических композиций для местного применения. Феноксиэтанол, иногда называемый 2-фенокси-1-этанолом или монофениловым эфиром этиленгликоля, представляет собой консервант, который используют для обеспечения биоцидной активности в отношении различных микроорганизмов. К сожалению, феноксиэтанол также является раздражителем для кожи (см., например, Lee E et al., Contact Dermatitis. 2007 Mar:56(3): 131-6). Аналогичным образом, также известно, что бензиловый спирт также вызывает раздражение кожи in vivo (Bagley, D. M. et al. (1996) Toxicol In Vitro 10(1): 1-6).
TRPV-1 (рецептор транзиторного потенциала ванилоидных ионных каналов, подсемейство V, рецептор 1) представляет собой протеин, кодируемый геном TRPV-1. TRPV-1 представляет собой неселективный, управляемый лигандом катионный канал, который активируется в ответ на повышение температуры и механический или химический стимул. Этот рецептор встречается в центральной нервной системе, а также в клетках, отличных от нервных клеток, например кератиноцитах. Активация TRPV-1 обеспечивает временный поток катионов, особенно Ca2+, в клетку. Этот приток Ca2+ стимулирует ощущение боли и связан с наступлением различных клеточных явлений, таких как воспаление. Известно, что активация TRPV-1 индуцирует высвобождение провоспалительных медиаторов в кератиноцитах человека (Southall, M. D. et al. (2003) "J Pharmacol Exp Ther 304(1): 217-222).
Известно, что TRPV-1 активируется капсаицином - соединением, присутствующим в перце чили, и что капсазепин является антагонистом TRPV-1 (Bevan, S. et al., Br J Pharmacol 107(2): 544-552). Другие соединения, которые, как известно, являются антагонистами TRPV-1, представляют собой (Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-N-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)акриламид (Gavva, N. R. et al. (2005) J Pharmacol Exp Ther 313(1): 474-484), имеющийся в продаже под названием AMG9810 производства Tocris Bioscience, г. Бристоль, Великобритания, и 4-трет-бутилциклогексанол (Kueper, T. et al. (2010) Exp Dermatol 19(11): 980-986), имеющийся в продаже под названием SYMSITIVE 1609 производства Symrise GmbH, г. Хольцминден, Германия.
В настоящее время заявители обнаружили, что некоторые ароматические спирты, включая феноксиэтанол, активируют TRPV-1. Это неожиданно, поскольку заявители также установили, что не все раздражители кожи активируют TRPV-1 и не все местные противовоспалительные соединения или анальгетики ингибируют активацию TRPV-1. Таким образом, обнаружение связи между ароматическими спиртами, их раздражающими свойствами и TRPV-1 является непредвиденным.
В данном документе приведены композиции для местного нанесения с низкой раздражающей способностью, содержащие ароматические спирты. Преимуществом является то, что они не требуют наличия парабенов (сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты), эффекты которых могут беспокоить многих потребителей. Дополнительно приведены способы их применения.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении предложена композиция, содержащая ароматический спирт, имеющий формулу:
Figure 00000001
Формула 1,
где X представляет собой атом кислорода или отсутствует, а Y представляет собой C1-C2 алкил; и антагонист TRPV-1, причем упомянутая композиция по существу не содержит сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты.
В изобретении также предложен способ очищения кожи, включающий нанесение вышеупомянутой композиции на кожу и смывание композиции с кожи.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ снижения раздражения, вызванного местным нанесением ароматического спирта, имеющего формулу:
Figure 00000001
Формула 1,
где X представляет собой атом кислорода или отсутствует, а Y представляет собой C1-C2 алкил; упомянутый способ включает местное нанесение упомянутого ароматического спирта с антагонистом TRPV-1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не указано другое, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому среднему специалисту в данной области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, процентные содержания даны в процентах по массе (т. е. % мас.).
В настоящем документе «по существу не содержащий» ингредиент означает содержание такого ингредиента меньше чем приблизительно 1% мас., например, меньше чем приблизительно 0,5% мас., например, меньше чем приблизительно 0,25% мас., например, меньше чем приблизительно 0,1% мас. В одном варианте осуществления «по существу не содержащий» означает полное отсутствие такого ингредиента.
Считается, что специалист в данной области, основываясь на представленном в настоящем документе описании, сможет использовать настоящее изобретение в самом полном объеме. Представленные ниже конкретные варианты осуществления следует рассматривать лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают остальную часть описания.
Ароматический спирт
Композиция изобретения содержит ароматический спирт формулы 1:
Figure 00000001
Формула 1,
где X представляет собой атом кислорода или отсутствует, а Y представляет собой C1-C2 алкил.
В одном варианте осуществления ароматический спирт выбирают из группы, состоящей из феноксиэтанола, бензилового спирта, фенилэтилового спирта и их смесей.
Figure 00000002
Феноксиэтанол
Figure 00000003
Бензиловый спирт
Figure 00000004
Фенилэтиловый спирт
Количество ароматического спирта в композиции можно варьировать в зависимости от конкретных биоцидных требований к ней или от того, является ли композиция «готовой к применению», требуется ли разведение водой или находится ли она в виде концентрата, который будет добавлен к отдельной композиции.
В широком смысле композиция может содержать количество ароматического спирта в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 80% или от 0,1% до приблизительно 66%, например от 0,1% до приблизительно 50% мас. композиции.
Антагонист TRPV-1
Композиция также включает в себя антагонист TRPV-1.
В одном варианте осуществления антагонист TRPV-1 ингибирует поток кальция от ароматического спирта на, по меньшей мере, приблизительно 12% или, по меньшей мере, приблизительно 20%, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 50%, например от приблизительно 50% до приблизительно 80%, по данным теста потока кальция.
Тест потока кальция выполняют следующим образом. Рекомбинантные клетки HEK293, экспрессирующие ванилоидный рецептор-1 человека (TRPV-1; учетный номер AF196175, EMD Millipore, г. Биллерика, штат Массачусетс, США), выращивают в среде D-MEM/F-12 (Life Technologies, г. Гранд Айленд, штат Нью-Йорк, США) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 1% заменимых аминокислот и 400 мкг/мл генетицина (Gibco, Life Technologies). Клетки высевают в концентрации 15 000 клеток на лунку на покрытые поли-D-лизином 384-луночные планшеты и инкубируют в течение ночи с 5% CO2 и при 37°C. После инкубации культуральную среду удаляют из лунок и заменяют на 50 мкл на лунку раствора красителя Fluo-8 No Wash (№ 36315, AAT Bioquest, г. Саннивейл, штат Калифорния, США). Раствор красителя Fluo-8 получают путем смешивания 20 мкл Fluo-8 NW с 30 мл 0,33X Pluronic® F127 Plus (BASF, г. Людвигсхафен, Германия) в буфере для анализа (1X HBSS+2% HEPES). Краситель Fluo-8 инкубируют в течение 30 минут при комнатной температуре. Поток внутриклеточного кальция (Ca2+) отслеживают после обработки ароматическим спиртом в носителе ДМСО посредством измерения интенсивности флуоресценции на длине волны возбуждения/излучения 490/525 на функциональной системе скрининга лекарственных средств (FDSS; Hamamatsu, Германия). Измерения записывают каждую секунду в течение 4 минут. Результаты представлены в виде среднего ± стандартное отклонение максимальных относительных единиц флуоресценции (ОЕФ) за 4-минутный период. Статистические различия получили с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с апостериорным критерием Тьюки; статистическую значимость установили на уровне Р≤0,05.
Максимальные ОЕФ, полученные для данной концентрации ароматического спирта, сравнивали с максимальными ОЕФ, полученными для такой же концентрации ароматического спирта, но с предварительной обработкой антагонистом TRPV-1 в течение 5 минут после инкубации с красителем. Процент ингибирования, достигнутый с антагонистом TRPV-1, рассчитывали следующим образом: 100 * ((максимальная ОЕФ ароматического спирта ― максимальная ОЕФ ароматического спирта, предварительно обработанного антагонистом TRPV-1)/максимальная ОЕФ ароматического спирта).
Примеры антагонистов TRPV-1 включают капсазепин, (Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-N-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)акриламид (имеющийся в продаже, например, под названием AMG9810 производства Tocris Bioscience, г. Бристоль, Великобритания) и 4-третбутилциклогексанол (имеющийся в продаже под названием SYMSITIVE 1609 производства Symrise GmbH, г. Хольцминден, Германия).
Предпочтительно, антагонист TRPV-1 представляет собой 4-трет-бутилциклогексан.
Количество антагониста TRPV-1 в композиции может варьироваться. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления антагонист TRPV-1 присутствует в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%, таком как от приблизительно 0,1% до приблизительно 2%, таком как от приблизительно 0,2% до приблизительно 1%, таком как от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,5% мас. композиции.
Изобретатели неожиданно обнаружили, что антагонисты TRPV-1, такие как 4-трет-бутилциклогексанол, являются особенно эффективными в снижении потока кальция, вызванного ароматическими спиртами формулы 1. Соответственно, в композиции могут использоваться малые количества антагонистов TRPV-1 относительно количества ароматических спиртов в композиции.
Например, в некоторых вариантах осуществления при использовании феноксиэтанола массовое соотношение антагониста TRPV-1 к ароматическому спирту в композиции может быть от приблизительно 1:24 до приблизительно 1:2,7, например, от приблизительно 1:6 до приблизительно 1:2,7, например, от приблизительно 1:5,4 до приблизительно 1:2,7. При использовании бензилового спирта массовое соотношение антагониста TRPV-1 к ароматическому спирту в композиции может быть от приблизительно 1:0,08 до приблизительно 1:0,9. При использовании фенилэтилового спирта массовое соотношение антагониста TRPV-1 к ароматическому спирту в композиции может быть от приблизительно 1:0,09 до приблизительно 1:3.
Поскольку количество 4-трет-бутилциклогексанола в SYMSITIVE 1609 составляет, как полагают, от приблизительно 40% до приблизительно 60% (разбавленного в пропиленгликоле), при использовании SYMSITIVE 1609 и феноксиэтанола, например, массовое соотношение 4-трет-бутилциклогексанола к ароматическому спирту должно составлять от 0,4 до 0,6 соотношения масс выше (т. е. от 0,4:24 до 0,6:24 вместо 1:24; от 0,4:2,7 до 0,6:2,7 вместо 1:2,7; и т. д.).
По существу не содержит парабенов
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиции настоящего изобретения по существу не содержат сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты (парабенов). Примеры сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты включают те, которые имеют структуру, указанную ниже, в которой R представляет собой алкильную группу:
Figure 00000005
Примеры сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты включают метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, изобутилпарабен, гептилпарабен и их соли.
Композиции для местного нанесения
Композиции настоящего изобретения могут включать в себя косметически приемлемый носитель для местного применения. Косметически приемлемый носитель для местного применения может содержать обычно используемые ингредиенты, например воду, моноспирты (такие как этанол и изопропанол); гликоли и полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, пропандиол, 1,4-бутандиол, 1,3-бутандиол, 1,2-бутандиол, гидроксиэтилмочевина, сорбит, сорбитан, ксилит и полиглицерины); глицерин и их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления носитель может включать в себя воду.
Количество косметически приемлемого носителя для местного применения в композиции может составлять от приблизительно 30% до приблизительно 99%, например, от приблизительно 40% до приблизительно 95%, например, от приблизительно 50% до приблизительно 95%, например, от приблизительно 60% до приблизительно 90% мас. композиции.
В вариантах осуществления, в которых композиция включает в себя косметически приемлемый носитель для местного применения, количество ароматического спирта в такой композиции может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, например, от приблизительно 0,2% до приблизительно 2,5%, например, от приблизительно 0,3% до приблизительно 2% мас. композиции.
В соответствии с другими вариантами осуществления композиция имеет форму концентрата. В таком виде композиция может состоять по существу из ароматических спиртов формулы 1 и антагониста TRPV-1. Например, количество ароматического спирта в композиции может составлять от приблизительно 55% до приблизительно 90%, например, от приблизительно 60% до приблизительно 85%, например, приблизительно 70% до приблизительно 85% мас. композиции, причем оставшаяся часть представляет собой антагонист TRPV-1 и необязательно до приблизительно 20% разбавителя, такого как вода, моноспирт, гликоль/полиол или их комбинации.
Композиция настоящего изобретения может включать в себя дополнительные ингредиенты, обычно использующиеся в композициях для местного нанесения. Примеры дополнительных ингредиентов включают, без ограничений, поверхностно-активные вещества/эмульгаторы (катионные, анионные, неионные и цвиттер-ионные), увлажнители, смягчающие и гидрофобные соединения, кондиционирующие средства, замутняющие средства, хелатирующие средства, кондиционирующие средства, дополнительные консерванты, полезные для кожи средства, ароматизаторы, водорастворимые или диспергируемые полимеры и активные компоненты (например, солнцезащитные, замедляющие старение активные вещества, средства против угрей и т. п.).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиция является водной, и pH композиции составляет приблизительно 6,5 или выше, например, от приблизительно 6,5 до приблизительно 8,5, например, от приблизительно 7,5 до приблизительно 8,5.
Композиции настоящего изобретения особенно подходят для местного нанесения на кожу или слизистую. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиции используются для очистки кожи или слизистой и могут быть смыты с них. Композиция может находиться в пределах или в сообщении по текучей среде с аппликатором, который подходит для ее выдачи.
В соответствии с другими вариантами осуществления изобретение также предоставляет способ снижения раздражения, индуцированного местным нанесением ароматических спиртов формулы 1, упомянутый метод включает местное нанесение упомянутого ароматического спирта с антагонистом TRPV-1, как описано выше.
Пример 1. Феноксиэтанол индуцирует поток кальция через рецептор TRPV-1
Активность феноксиэтанола в качестве агониста TRPV-1 испытывали на серии концентраций в ДМСО в соответствии с тестом потока кальция, описанным выше. В качестве положительного контроля использовали капсаицин.
Максимальные значения ОЕФ для обработки феноксиэтанолом или капсаицином сравнивали с максимальными ОЕФ для чистого носителя ДМСО. Результаты для феноксиэтанола показаны в таблице 1. Результаты для капсаицина показаны в таблице 2. Концентрации феноксиэтанола и капсаицина приведены в миллимолях (ммоль/л) и наномолях (нмоль/л) соответственно.
Как капсаицин, так и феноксиэтанол продемонстрировали дозозависимое увеличение внутриклеточного потока кальция в TRPV-1-трансфицированных клетках НЕК. Для феноксиэтанола увеличение максимальных значений ОЕФ по сравнению с контрольным носителем было статистически значимым в широком диапазоне количеств и увеличилось в тридцать-сорок раз по сравнению с чистым носителем. Эти результаты показывают активацию рецептора TRPV-1 феноксиэтанолом.
Таблица 1
Феноксиэтанол (ммоль/л) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) ** P<0,05 по сравнению с носителем
4 453,25±34,18 **
3,5 404,21±42,32 **
3 401,68±26,58 **
2,5 363,73±44,11 **
2 357,37±44,88 **
1,5 304,41±70,10 **
1 200,28±76,93 **
0,75 124,81±37,58 с/н
0,5 96,96±61,20 с/н
Носитель 13,88±2,95 -
с/н: статистически незначимо
** статистически значимо
Таблица 2
Концентрация капсаицина (нмоль/л) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) ** P<0,05 по сравнению с носителем
10 000 698,83±30,57 **
2500 617,87±34,14 **
625 604,13±32,46 **
156 491,07±21,10 **
39 405,53±11,25 **
10 348,17±5,56 **
2 253,47±24,63 **
0,6104 121,32±46,41 **
0,1526 29,34±8,18 с/н
0,0381 10,19±2,94 с/н
Носитель 16,23±2,95 -
с/н: статистически незначимо
** статистически значимо
Пример 2. Антагонисты TRPV-1 снижают поток Ca2+, индуцированный феноксиэтанолом или капсаицином
Активность капсазепина и AMG9810 в качестве антагонистов TRPV-1 испытывали с использованием двух разных концентраций феноксиэтанола в ДМСО с использованием теста потока кальция. Их также испытывали с использованием теста потока кальция, в котором феноксиэтанол был заменен на капсаицин.
Результаты представлены в таблицах 3-6. Концентрации капсазепина и AMG9810 приведены в наномолях (нмоль/л).
Результаты показывают, что обработка антагонистами TRPV-1 снижает индуцированный феноксиэтанолом поток кальция и индуцированный капсаицином поток кальция.
Таблица 3
Феноксиэтанол, 3 ммоль/л Феноксиэтанол, 2 ммоль/л
Капсазепин (нмоль/л) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) % ингибирования Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования
10 000 106,49±4,15 75,89 79,39±2,79 72,34
2500 99,71±6,08 77,43 84,79±2,68 70,46
625 75,71±3,39 82,86 57,76±2,15 79,88
156 101,59±2,44 77,00 87,54±8,38 69,50
39 176,52±75,37 60,04 75,06±6,64 73,85
10 340,96±12,96 22,82 154,95±19,56 46,01
2 486,75±153,02 - 236,10±8,91 17,73
0,6104 351,36±32,21 20,46 210,03±46,34 26,82
0,1526 508,45±81,79 - 319,33±77,43 -
0 441,76±36,68 - 287,00±25,75 -
Таблица 4
Капсаицин, 300 нмоль/л Капсаицин, 100 нмоль/л
Капсазепин (нмоль/л) Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования
10 000 58,73±4,40 93,18 45,31±14,17 93,00
2500 31,08±3,44 96,39 27,61±4,95 95,73
625 28,36±3,16 96,71 24,39±5,19 96,23
156 51,20±14,34 94,05 29,36±6,46 95,46
39 557,38±79,48 35,26 187,95±177,88 70,95
10 771,64±25,92 10,37 461,29±221,27 28,71
2 850,93±28,65 1,16 665,83±90,25 -
0 860,95±33,14 - 647,05±33,18 -
Таблица 5
Феноксиэтанол, 3 ммоль/л Феноксиэтанол, 2 ммоль/л
AMG9810 (нмоль/л) Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования
10 000 65,74±4,33 70,69 59,78±3,84 72,37
2500 68,59±4,15 69,42 58,00±5,34 73,19
625 58,16±1,97 74,07 55,53±8,48 74,34
156 75,59±10,97 66,29 58,21±5,97 73,10
39 98,74±23,34 55,97 165,37±162,35 23,57
10 315,60±125,77 - 110,26±27,80 49,05
2 265,02±52,11 - 202,96±18,01 6,20
0,6104 405,29±152,93 - 189,72±34,94 12,32
0,1526 412,30±110,68 - 261,54±114,76 -
0 224,26±42,60 - 216,39±45,19 -
Таблица 6
Капсаицин, 300 нмоль/л Капсаицин, 100 нмоль/л
AMG9810 (нмоль/л) Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования
10 000 44,15±2,20 94,95 47,00±11,29 94,47
2500 78,33±46,56 91,05 85,41±20,60 89,95
625 747,36±77,35 14,59 735,36±114,75 13,45
156 958,56±16,66 - 916,79±31,53 -
39 975,35±32,01 - 942,69±88,43 -
0 875,05±55,11 - 849,62±7,02 -
Пример 3. SYMSITIVE 1609 снижает поток Ca2+, индуцированный феноксиэтанолом или капсаицином
Активность SYMSITIVE 1609 в качестве антагониста TRPV-1 испытывали с использованием двух разных концентраций феноксиэтанола в ДМСО с использованием теста потока кальция. Ее также испытывали с использованием теста потока кальция, в котором феноксиэтанол был заменен на капсаицин. Результаты представлены в таблицах 7 и 8 соответственно. Концентрации феноксиэтанола и капсаицина приведены в миллимолях (ммоль/л) и наномолях (нмоль/л) соответственно, но концентрации SYMSITIVE 1609 приведены в % об./об. В таблице 7 также приведены массовые соотношения SYMSITIVE 1609 к феноксиэтанолу (молекулярная масса феноксиэтанола - 138,16 г/моль, плотность феноксиэтанола - 1,1 г/мл, плотность SYMSITIVE 1609-0,95 г/мл).
Эти результаты показывают, что обработка SYMSITIVE 1609 не только снижает индуцированный феноксиэтанолом поток кальция, но и способна снизить этот поток при низких соотношениях SYMSITIVE 1609 к феноксиэтанолу.
Таблица 7
Феноксиэтанол, 3 ммоль/л Феноксиэтанол, 2 ммоль/л
SYMSITIVE 1609
(% об./об.)
Макс. ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования Соотношение (вес./вес.)
SYMSITIVE: Феноксиэтанол
Макс. ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования Массовое соотношение
SYMSITIVE: Феноксиэтанол
0,04839 52,56±6,41 79,62 1:0,9 48,89±4,25 72,44 1:0,6
0,01613 49,86±5,59 80,67 1:2,7 52,45±2,42 70,44 1:1,8
0,00538 73,49±11,30 71,51 1:8 55,66±2,52 68,63 1:5,4
0,00179 200,63±15,30 22,22 1:24 137,07±9,64 22,75 1:16
0,00060 263,43±3,66 - 1:73 190,00±48,44 - 1:48,7
0 257,93±39,06 - - 177,43±19,36 - -
Таблица 8
Капсаицин, 100 нмоль/л
SYMSITIVE 1609 (% об./об.) Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования
0,04839 707,54±269,73 29,73
0,01613 713,35±621,33 29,15
0,00538 1119,65±140,29 -
0,00179 1293,49±40,06 -
0,00060 1305,23±33,35 -
0 1006,91±74,51 -
Пример 4. Получение составленных очищающих композиций
Сравнительная очищающая композиция (сравнительный пример C1) была приготовлена с использованием ингредиентов, приведенных в таблице 9.
ТАБЛИЦА 9
Сравнительный пример, C1
Торговое название Название по INCI % вес.
Деионизированная вода Вода 79,9
Texapon N70A Лаурилсульфат натрия 3,7
Tween 28-LQ Сорбитанлаурат ПЭГ-80 5,0
Миранол HMD Лауроамфоацетат натрия 2,0
Тегобетаин L7V Кокамидопропилбетаин 6,4
Феноксетол Феноксиэтанол 2,0
Гидролит CG Каприлилгликоль 1,0
Лимонная кислота (50%-ный раствор) Лимонная кислота дост. кол-во
Композицию, представленную в таблице 9 выше, готовили следующим образом. Воду добавляли в стеклянный лабораторный стакан и нагревали до 60°C. Добавляли Texapon N70A и перемешивали до полного растворения. Во время перемешивания добавляли Tween 28-LQ, Миранол HMD и Тегобетаин L7V и продолжали перемешивание до получения прозрачной смеси. Одновременно добавляли гидролит CG и феноксетол, продолжали перемешивание, медленно снижая температуру до комнатной температуры. pH доводили до целевого 5,6 с использованием лимонной кислоты.
Другая сравнительная очищающая композиция, сравнительный пример C2, была приготовлена с использованием ингредиентов, приведенных в таблице 10.
ТАБЛИЦА 10
Сравнительный пример, C2
Торговое название Название по INCI % вес.
Деионизированная вода Вода 80,9
Texapon N70A Лаурилсульфат натрия 3,7
Tween 28-LQ Сорбитанлаурат ПЭГ-80 5,0
Миранол HMD Лауроамфоацетат натрия 2,0
Тегобетаин L7V Кокамидопропилбетаин 6,4
Феноксетол Феноксиэтанол 2,0
Лимонная кислота (50%-ный раствор) Лимонная кислота дост. кол-во - регулятор кислотности
Композицию, представленную в таблице 10, готовили следующим образом. Воду добавляли в стеклянный лабораторный стакан и нагревали до 60°C. Добавляли Texapon N70A и перемешивали до полного растворения. Во время перемешивания добавляли Tween 28-LQ, Миранол HMD и Тегобетаин L7V и продолжали перемешивание до получения прозрачной смеси. Одновременно добавляли феноксетол, продолжали перемешивание, медленно снижая температуру до комнатной температуры. pH доводили до целевого 5,6 с использованием лимонной кислоты.
Композицию настоящего изобретения (композицию E1) готовили из компонентов, перечисленных в таблице 11.
ТАБЛИЦА 11
Обладающий признаками изобретения пример, E1
Торговое название Название по INCI % вес.
Деионизированная вода Вода 81,9
Texapon N70A Лаурилсульфат натрия 3,7
Tween 28-LQ Сорбитанлаурат ПЭГ-80 5,0
Миранол HMD Лауроамфоацетат натрия 2,0
Тегобетаин L7V Кокамидопропилбетаин 6,4
Феноксетол Феноксиэтанол 2,0
Гидролит CG Каприлилгликоль 1,0
SymSitive 1609 транс-4-трет-бутилциклогексанол 1,0
Лимонная кислота (50%-ный раствор) Лимонная кислота дост. кол-во
Композицию, представленную в таблице 11, готовили следующим образом. Воду добавляли в стеклянный лабораторный стакан и нагревали до 60°C. Добавляли Texapon N70A и перемешивали до полного растворения. Во время перемешивания добавляли Tween 28-LQ, Миранол HMD и Тегобетаин L7V и продолжали перемешивание до получения прозрачной смеси. Одновременно добавляли гидролит CG, феноксетол и SYMSITIVE 1609 и продолжали перемешивание, медленно снижая температуру до комнатной температуры. pH доводили до целевого 5,6 с использованием лимонной кислоты.
Пример 5. Обладающий признаками изобретения пример, E1, снижает поток Ca2+ по сравнению со сравнительным примером, C1
Композиции сравнительных примеров C1 и C2 испытывали на уровни потока кальция с использованием теста потока кальция. Результаты приведены в таблице 12 и показывают, что составленная очищающая композиция, включающая в себя феноксиэтанол (с дополнительным консервантом каприлилгликолем или без), индуцирует поток кальция.
Таблица 12
Сравнительный пример, C1 Сравнительный пример, C2
Очищающее средство (% об./об.) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) ** P<0,05 по сравнению с носителем Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) ** P<0,05 по сравнению с носителем
0,125 129,62±29,43 ** 146,97±23,41 **
0,0625 80,34±14,75 ** 72,05±8,81 **
0,0313 40,66±7,89 с/н 33,42±8,32 с/н
0,0156 27,36±4,73 с/н 18,51±1,09 с/н
Носитель
(Очищающее средство без фенокси-этанола)
34,60±5,58 - - -
с/н: статистически незначимо
** статистически значимо
Обладающий признаками изобретения пример E1 также испытывали с использованием теста потока кальция. Результаты приведены в таблице 13 и сравниваются с результатами для сравнительного примера C1, воспроизведенными из таблицы 12.
Эти результаты показывают, что включение SYMSITIVE 1609 в очищающую композицию с феноксиэтанолом ингибирует поток кальция, вызванный феноксиэтанолом, способом, который усиливается с количеством очищающей композиции.
Таблица 13
Сравнительный пример, C1 Обладающий признаками изобретения пример, E1
Очищающее средство (% об./об.) Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
% ингибирования
0,0625 80,34±14,75 29,23±5,77 63,62
0,03125 40,66±7,89 17,67±4,68 56,54
0,01563 27,36±4,73 12,44±2,63 54,54
0,00781 19,04±11,59 13,72±2,29 27,94
0,00391 22,35±3,21 13,85±2,96 38,04
0,00195 34,38±4,23 31,02±4,57 9,76
0,00098 39,83±1,83 45,16±1,95 -
Пример 6. Гидрокортизон, дифенгидрамин или лидокаин не снижают индуцированный феноксиэтанолом поток кальция в TRPV-1- экспрессирующих клетках
Анальгетики гидрокортизон, дифенгидрамин и лидокаин, для каждого из которых была показана эффективность в снижении нейросенсорных ответов, таких как зуд и жжение (см. Lin, T. K. et al. (2013) J Invest Dermatol 133(2): 469-478; Yosipovitch, G. et al. (2003) Lancet 361(9358): 690-694; и Walling, H. W. et al. (2010) Clin Cosmet Investig Dermatol 3: 99-117), испытывали с использованием теста потока кальция. Результаты представлены в таблице 14.
Таблица 14
Феноксиэтанол, 3 ммоль/л Феноксиэтанол, 2 ммоль/л Капсаицин, 300 нмоль/л
Соединение Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
Гидрокортизон, 100 мкмоль/л 225,19±38,09 160,66±30,14 963,83±65,21
Гидрокортизон, 25 мкмоль/л 309,90±40,00 171,65±83,27 950,97±49,52
Дифенгидрамин, 100 мкмоль/л 195,47±53,34 141,61±33,91 825,37±9,95
Дифенгидрамин, 25 мкмоль/л 312,62±67,77 158,25±0,69 899,35±10,60
Лидокаин, 100 мкмоль/л 205,92±16,97 116,25±25,92 н/у
Лидокаин, 25 мкмоль/л 197,45±41,14 124,96±22,24 н/у
Носитель 216,86±36,93 155,87±46,55 896,85±16,71
н/у = не установлено
Результаты показывают, что ни один из гидрокортизона, дифенгидрамина или лидокаина не был эффективным в снижении вызванного феноксиэтанолом потока кальция в TRPV-1-экспрессирующих клетках НЕК293. Таким образом, не все обезболивающие средства являются антагонистами TRPV-1.
Пример 7. Раздражители, такие как бикарбонат натрия, не индуцируют поток кальция в TRPV-1-экспрессирующих клетках
Бензиловый спирт и бикарбонат натрия испытывали с использованием теста потока кальция. Известно, что оба эти соединения индуцируют раздражение кожи in vivo (Bagley, D. M. et al. (1996) Toxicol In Vitro 10(1): 1-6). Результаты представлены в таблице 15.
Таблица 15
Бензиловый спирт (ммоль/
л)
Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) ** P<0,05 по сравнению с носителем Бикарбонат натрия (ммоль/л) Максимальные ОЕФ
(среднее ± СО)
** P<0,05 по сравнению с носителем
4 362,51±126,09 ** 0,5 3,39±2,66 с/н
2 135,45±12,15 с/н 0,25 124,90±8,41 **
1 113,51±4,70 с/н 0,125 114,34±6,46 с/н
0,5 104,45±12,50 с/н 0,0625 102,15±4,19 с/н
0,25 64,45±28,15 с/н 0,03125 109,99±1,37 с/н
Носитель 101,19±2,56 - Носитель 98,80±12,93 -
с/н: статистически незначимо
** статистически значимо
В этом тесте бензиловый спирт не продемонстрировал статистически значимой активности в отношении активации TRPV-1 в дозах 2 ммоль/л и ниже. Однако, как представлено в примере 9, бензиловый спирт показывает такую активность и при более низких дозах. Разница в результатах может возникнуть в связи с оптимизацией способа испытания для снижения фоновых значений (чистый носитель давал приблизительно 9 ОЕФ в примере 9, в таблице 19 по сравнению с приблизительно 101 ОЕФ в таблице 15 выше), что приводит к более высокой чувствительности анализа, демонстрирующей статистически значимые изменения для более низких доз бензилового спирта.
Эти результаты также показывают, что не все раздражители кожи, т. е. бикарбонат натрия, активируют TRPV-1.
Пример 8. Дополнительные обладающие признаками изобретения примеры
Композицию в соответствии с настоящим изобретением (композицию E2) готовят путем смешивания ингредиентов, приведенных в таблице 16.
ТАБЛИЦА 16
Обладающий признаками изобретения пример, E2
Торговое название Название по INCI % вес.
Деионизированная вода Вода 82,8
Texapon N70A Лаурилсульфат натрия 3,7
Tween 28-LQ Сорбитанлаурат ПЭГ-80 5,0
Миранол HMD Лауроамфоацетат натрия 2,0
Тегобетаин L7V Кокамидопропилбетаин 6,4
Феноксетол Феноксиэтанол 2,0
Гидролит CG Каприлилгликоль 1,0
SymSitive 1609 транс-4-трет-бутилциклогексанол 0,1
Лимонная кислота (50%-ный раствор) Лимонная кислота дост. кол-во
Композицию, представленную в таблице 16 выше, готовят следующим образом. Воду добавляют в стеклянный лабораторный стакан и нагревают до 60°C. Добавляют Texapon N70A и перемешивают до полного растворения. Во время перемешивания добавляют Tween 28-LQ, Миранол HMD и Тегобетаин L7V и продолжают перемешивание до получения прозрачной смеси. Одновременно добавляют гидролит CG, феноксетол и SYMSITIVE 1609 и продолжают перемешивание, медленно снижая температуру до комнатной температуры. pH доводят до целевого 5,6 с использованием лимонной кислоты.
Композицию в соответствии с настоящим изобретением (композицию E3) готовят путем смешивания ингредиентов, приведенных в таблице 17.
Таблица 17
Обладающий признаками изобретения пример, E3
Торговое название Название по INCI % вес.
Очищенная вода Вода 86,95
Карбомер Поперечносшитая полиакриловая кислота 0,60
VERSENE NA Динатриевая ЭДТА 0,20
Диметикон Силиконовая жидкость Dow Corning Q7-9120 5,0
Brij 72 Стеарет-2 0,75
Brij 721 Стеарет-21 1,50
Finsolv TN C12-15 алкилбензоат 2,0
Феноксетол Феноксиэтанол 2,0
SymSitive 1609 транс-4-трет-бутилциклогексанол 1,0
Композицию, представленную в таблице 17, готовят следующим образом. Масляную фазу получают путем добавления C12-15 алкилбензоата в чистый стеклянный лабораторный стакан. Начинают перемешивание и сосуд нагревают до 55-60°C. Когда масляная фаза достигает 55°C или выше, добавляют Brij 72, Brij 721 и SYMSITIVE 1609. Когда масляная фаза достигает температуры 55-60°C, ее продолжают выдерживать при данной температуре и перемешивают в течение 15 минут (или до достижения однородности). Затем температуру поддерживают в диапазоне 55-60°C, продолжая перемешивание, до добавления к водной фазе.
Водную фазу получают путем добавления воды в чистый стеклянный лабораторный стакан. Начинают перемешивание и нагревают сосуд до температуры 55-60°C. Добавляют динатриевую ЭДТА. При температуре 55-60°C ингредиенты перемешивают в течение 15 минут или до достижения однородности. Затем температуру поддерживают в диапазоне 55-60°C, продолжая перемешивание для смешивания фаз. Масляную фазу добавляют в водную фазу с усилением перемешивания, затем смешивают их при высокой скорости в течение 10-20 минут. При температуре 50°C или ниже добавляют диметикон. При температуре 40°C или ниже добавляют феноксетол. Затем фазы перемешивают в течение 10 минут или до достижения однородности. Добавляют гидроксид натрия (целевой pH составлял 5,4). Затем композицию перемешивают в течение 10 минут или до достижения однородности. Смесь перемешивают до достижения однородности. Затем добавляют воду в достаточном количестве и перемешивают композицию в течение 10 минут.
Композицию в соответствии с настоящим изобретением готовят путем смешивания ингредиентов, перечисленных в таблице 18.
ТАБЛИЦА 18
Обладающий признаками изобретения пример, E4
Торговое название Название по INCI % вес.
Деионизированная вода Вода 69,04
Натрия хлорид Натрия хлорид 0,01
Гидролит CG Каприлилгликоль 1,0
SymSitive 1609 транс-4-трет-бутилциклогексанол 1,0
Снежно-белый вазелин Вазелин 4,00
Isofol 28 Додецилгексадеканол 2,50
DOW CORNING Q7-9120 (20 сСт) Диметикон 1,25
Kessco IPP Изопропилпальмитат 3,00
Varisoft TA-100 Хлорид дистеарилдимония 5,00
Глицерин Глицерин 12,00
Феноксетол Феноксиэтанол 1,0
Композицию, представленную в таблице 8, готовят следующим образом. В реакционный сосуд добавляют воду. Начинают перемешивание и добавляют соль, перемешивание продолжают до растворения. Включают нагрев и продолжают перемешивание до достижения 85°C. Добавляют Varisoft TA-100, вазелин и Isofol 28, DC Q7-9120 (20 сСт), а также изопропилпальмитат. Композицию перемешивают при 85°C в течение дополнительных 10-15 минут. Затем убирают нагрев композиции, снова перемешивают и охлаждают. При 40°C добавляют феноксетол и SYMSITIVE 1609, и затем образец разбавляют водой до нужного объема и продолжают перемешивать и охлаждать до 30-35°C.
Пример 9. Бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт индуцируют поток кальция через рецептор TRPV-1
Бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт испытывали при серии концентраций в ДМСО на активность в качестве агониста TRPV-1, как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 19. Концентрации бензилового спирта и фенилэтилового спирта приведены в виде % вес./об.
Как бензиловый спирт, так и фенилэтиловый спирт продемонстрировали дозозависимое увеличение внутриклеточного потока кальция в TRPV-1-трансфицированных клетках НЕК. Для обоих соединений увеличение максимальных значений ОЕФ по сравнению с контрольным носителем было статистически значимым в широком диапазоне количеств. Эти результаты показывают активацию рецептора TRPV-1 бензиловым спиртом и фенилэтиловым спиртом.
Таблица 19
Бензиловый спирт (% вес./об.) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО)
0,04 608,23±10,21
0,013072 160,8±12,61
0,004357 43,91±3,74
0,001452 19,94±3,08
0,000484 15,75±1,8
0,000161 10,95±0,23
5,38E-05 13,23±6,33
1,79E-05 10,17±1,19
5,98E-06 7,25±0,71
1,99E-06 9,36±0,52
6,64E-07 9,37±1,66
0 9,54±1,6
Таблица 20
Фенилэтиловый спирт (% вес./об.) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО)
0,12 755,2±12,89
0,04 548,5±37,22
0,013 185,92±28,6
0,0044 70,4±31,61
0,0015 25,95±0,85
0,00048 14,41±3,06
0,00016 10,14±4,39
0,000054 8,66±0,82
0,000018 10,71±2,34
0,000006 7,99±1,93
0,000002 12,8±1,35
0 12,89±1,79
Пример 10. Капсазепин снижает поток Ca2+, индуцированный бензиловым спиртом
Капсазепин испытывали на активность в качестве антагониста TRPV-1 при различных концентрациях бензилового спирта в ДМСО, как описано в примере 2.
Полученные результаты представлены в таблицах 21 и 22.
Полученные результаты показывают, что обработка антагонистом TRPV-1 снижает индуцированный бензиловым спиртом поток кальция.
Таблица 21
10 мкмоль/л капсазепина Без капсазепина
Бензиловый спирт (% вес./об.) Макс. ОЕФ Макс. ОЕФ % ингибирования
0,04 18,82 410,41 95,41%
0,013072 10,48 93,35 88,78%
0,004357 8,14 31,54 74,18%
0,001452 11,63 14,03 -
0,000484 8,17 11,38 -
0,000161 7,95 8,44 -
0,0000538 10,90 5,38 -
0,0000179 8,92 4,38 -
0,00000598 9,46 4,25 -
0,00000199 11,32 3,07 -
6,64E-07 11,79 7,66 -
0 13,30 3,65 -
Таблица 22
10 мкмоль/л капсазепина Без капсазепина
Бензиловый спирт (% вес./об.) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) % ингибирования
0,04 28,72±1,5 424,01±2,92 93,23%
0,013072 21,7±0,2 124,54±13,18 82,58%
0,004357 15,33±1 55,75±2,68 72,51%
0,001452 15,7±2,1 30,81±0,98 -
0,000484 17,15±1,46 25,83±5,34 -
0,000161 19,83±3,44 16,17±1,16 -
0,0000538 18,44±0,07 17,1±3,42 -
0,0000179 18,21±2,76 17,05±0,19 -
0,00000598 16,77±1,48 17,82±0,88 -
0,00000199 18,74±2,18 18±3,24 -
6,64E-07 18,24±2,53 13,85±1,83 -
0 18,24±1,3 16,68±0,16 -
Пример 11. Капсазепин снижает поток Ca2+, индуцированный фенилэтиловым спиртом
Капсазепин испытывали на активность в качестве антагониста TRPV-1 при различных концентрациях фенилэтилового спирта в ДМСО, как описано в примере 2.
Полученные результаты показаны в таблицах 23 и 24.
Полученные результаты показывают, что обработка антагонистом TRPV-1 снижает индуцированный фенилэтиловым спиртом поток кальция.
Таблица 23
10 мкмоль/л капсазепина Без капсазепина
Фенилэтиловый спирт (% вес./об.) Макс. ОЕФ Макс. ОЕФ
0,12 345,95 605,31 42,85%
0,04 26,42 441,18 94,01%
0,013 4,56 123,10 96,30%
0,0044 11,56 26,36 56,15%
0,0015 11,68 8,68 -
0,00048 11,71 10,59 -
0,00016 11,64 7,21 -
0,000054 6,90 7,70 -
0,000018 13,60 5,43 -
0,000006 13,70 5,48 -
0,000002 12,76 6,43 -
0 13,44 11,50 -
Таблица 24
10 мкмоль/л капсазепина Без капсазепина
Фенилэтиловый спирт (% вес./об.) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО)
0,12 364,66±13,76 580,44±3,06 37,18%
0,04 39,89±5,81 470,23±7,11 91,52%
0,013 12,32±3,27 200,02±6,15 93,84%
0,0044 15,66±0,4 79,18±0,23 80,22%
0,0015 18,5±0,5 40,5±0,05 54,32%
0,00048 20,58±0,6 31,36±3,52 -
0,00016 19,48±0,51 22,15±0,76 -
0,000054 21,47±3,93 21,75±4,01 -
0,000018 18,18±0,59 17,58±0,7 -
0,000006 18±0,75 17,74±1,46 -
0,000002 18,03±3,35 12,28±3,52 -
0 17,46±0,4 17,98±0,83 -
Пример 12. SYMSITIVE 1609 снижает поток Ca2+, индуцированный бензиловым спиртом
SYMSITIVE 1609 испытывали на активность в качестве антагониста TRPV-1, как описано в примере 3, с различными концентрациями бензилового спирта в ДМСО. Результаты представлены в таблице 25. Концентрации бензилового спирта приведены в виде % вес./об., но концентрации SYMSITIVE 1609 приведены в виде % об./об.
Таблица 25
0,05% об./об. SymSitive Без SymSitive
Бензиловый спирт (% вес./об.) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) % ингибирования
0,04 76,89±8,55 608,23±10,21 87,36%
0,013072 33,14±3,51 160,8±12,61 79,39%
0,004357 29,71±0,46 43,91±3,74 32,33%
0,001452 24,12±2,33 19,94±3,08 -
0,000484 25,7±1,62 15,75±1,8 -
0,000161 30,72±1,65 10,95±0,23 -
0,0000538 27,91±0,47 13,23±6,33 -
0,0000179 25,07±1,14 10,17±1,19 -
5,98E-06 25,56±1,86 7,25±0,71 -
1,99E-06 20,27±6,14 9,36±0,52 -
6,64E-07 24,22±2,38 9,37±1,66 -
0 23,1±1,61 9,54±1,6 -
Пример 13. SYMSITIVE 1609 снижает поток Ca2+, индуцированный фенилэтиловым спиртом
SYMSITIVE 1609 испытывали на активность в качестве антагониста TRPV-1, как описано в примере 3, с различными концентрациями фенилэтилового спирта в ДМСО. Результаты представлены в таблице 26. Концентрации фенилэтилового спирта приведены в виде % вес./об., но концентрации SYMSITIVE 1609 приведены в виде % об./об.
Таблица 26
0,05% об./об. SymSitive Без SymSitive
Фенилэтиловый спирт (% вес./об.) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) % ингибирования
0,12 464,85±56,24 755,2±12,89 38,45%
0,04 92,46±21,67 548,5±37,22 83,14%
0,013 19±2,48 185,92±28,6 89,78%
0,0044 25,22±2,31 70,4±31,61 64,17%
0,0015 27,46±5,12 25,95±0,85 -
0,00048 27,05±1,28 14,41±3,06 -
0,00016 25,21±1,56 10,14±4,39 -
0,000054 26,05±0,64 8,66±0,82 -
0,000018 21,02±0,79 10,71±2,34 -
0,000006 17,15±5,43 7,99±1,93 -
0,000002 18,15±2,97 12,8±1,35 -
0 21,77±1,8 12,89±1,79 -

Claims (7)

1. Применение антагониста TRPV-1 в способе снижения раздражения, вызванного местным нанесением феноксиэтанола;
указанный способ включает местное нанесение композиции, включающей феноксиэтанол с указанным антагонистом TRPV-1,
где указанным антагонистом TRPV-1 является транс-4-трет-бутилциклогексанол, и
где феноксиэтанол и указанный антагонист TRPV-1 присутствуют в указанной композиции в массовом соотношении антагониста TRPV-1 к феноксиэтанолу от 0,4:24 до 0,6:2,7.
2. Применение по п.1, где феноксиэтанол и указанный антагонист TRPV-1 присутствуют в указанной композиции в массовом соотношении антагониста TRPV-1 к феноксиэтанолу от 0,4:6 до 0,6:2,7.
3. Применение по п.2, где феноксиэтанол и указанный антагонист TRPV-1 присутствуют в указанной композиции в массовом соотношении антагониста TRPV-1 к феноксиэтанолу от 0,4:5,4 до 0,6:2,7.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанный антагонист TRPV-1 ингибирует поток кальция от феноксиэтанола по меньшей мере приблизительно на 12% по данным теста потока кальция.
RU2015156605A 2013-06-06 2014-05-16 Композиции, содержащие ароматический спирт и антагонист trpv-1, и их применение RU2678331C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201313911492A 2013-06-06 2013-06-06
US13/911,492 2013-06-06
US14/278,007 2014-05-15
US14/278,007 US9155714B2 (en) 2013-06-06 2014-05-15 Compositions comprising an aromatic alcohol and a TRPV-1 antagonist, and uses thereof
PCT/US2014/038295 WO2014197184A1 (en) 2013-06-06 2014-05-16 Compositions comprising an aromatic alcohol and a trpv-1 antagonist, and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015156605A RU2015156605A (ru) 2017-07-14
RU2678331C2 true RU2678331C2 (ru) 2019-01-28

Family

ID=50983150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015156605A RU2678331C2 (ru) 2013-06-06 2014-05-16 Композиции, содержащие ароматический спирт и антагонист trpv-1, и их применение

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9155714B2 (ru)
EP (1) EP3003254B1 (ru)
KR (1) KR102363490B1 (ru)
CN (1) CN105263468A (ru)
AU (1) AU2014275404B2 (ru)
BR (1) BR112015030352A8 (ru)
CA (1) CA2912258A1 (ru)
MX (1) MX2015016799A (ru)
RU (1) RU2678331C2 (ru)
WO (1) WO2014197184A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3273938B8 (de) * 2015-03-25 2020-12-23 GCT GmbH Kosmetisches produkt sowie konzentrat zur herstellung des kosmetischen produktes
CN112315882B (zh) * 2020-11-23 2021-05-28 山东福瑞达生物工程有限公司 一种舒缓修护保湿面霜及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1206933A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-22 Johnson & Johnson Consumer France SAS Compositions comprising caprylyl glycol and preservatives
WO2009087242A2 (en) * 2009-04-09 2009-07-16 Symrise Gmbh & Co. Kg Compositions comprising trans-tert-butyl cyclohexanol as skin irritation-reducing agent

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980701843A (ko) 1995-12-19 1998-06-25 마리아 살바테라-가르시아, 버나드 봅 산화 방지제로서 4-삼차-부틸-1-사이클로헥사놀의 용도
DE19922538A1 (de) * 1999-05-10 2000-11-16 Schuelke & Mayr Gmbh Flüssig-Konzentrat zur Konservierung von Kosmetika
MX2012000105A (es) 2009-06-30 2012-03-14 Univ Columbia Composiciones antimicrobianas/conservadoras que comprenden extractos botanicos.
DE102010027947A1 (de) 2010-04-20 2011-10-20 Henkel Ag & Co. Kgaa Hautschonende Deodorantien und Antitranspirantien
US20110294876A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Symrise Ag Cyclohexyl carbamate compounds as anti-ageing actives
US9029415B2 (en) 2010-06-14 2015-05-12 Symrise Ag Cooling mixtures with an enhanced cooling effect of 5-methyl-2-(propane-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamate
EP2394703B1 (de) 2010-06-14 2015-12-23 Symrise AG Kühlmischungen mit verstärkter Kühlwirkung von 5-Methyl-2-(propan-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamat
EP2356977B1 (de) 2011-02-02 2017-12-27 Symrise AG Zubereitungen mit Holzextrakten von Gleditschien
US20130230609A1 (en) 2012-03-05 2013-09-05 Shanta Modak Antimicrobial/preservative compositions comprising botanicals

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1206933A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-22 Johnson & Johnson Consumer France SAS Compositions comprising caprylyl glycol and preservatives
WO2009087242A2 (en) * 2009-04-09 2009-07-16 Symrise Gmbh & Co. Kg Compositions comprising trans-tert-butyl cyclohexanol as skin irritation-reducing agent

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bagley D.M. et al. Skin irritation: Reference chemical data bank // Toxicology in vitro, 10, 1-6, 1996. *
Eunyoung L. et al. Composition of objective and sensory skin irritations of several cosmetic preservatives // Contact Dermatitis, 56, 131-136, 2007. *
Eunyoung L. et al. Composition of objective and sensory skin irritations of several cosmetic preservatives // Contact Dermatitis, 56, 131-136, 2007. Bagley D.M. et al. Skin irritation: Reference chemical data bank // Toxicology in vitro, 10, 1-6, 1996. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3003254C0 (en) 2023-09-13
AU2014275404B2 (en) 2019-06-06
CN105263468A (zh) 2016-01-20
AU2014275404A1 (en) 2015-11-26
KR20160017049A (ko) 2016-02-15
RU2015156605A (ru) 2017-07-14
WO2014197184A1 (en) 2014-12-11
CA2912258A1 (en) 2014-12-11
KR102363490B1 (ko) 2022-02-17
US9155714B2 (en) 2015-10-13
US20140364418A1 (en) 2014-12-11
BR112015030352A8 (pt) 2022-08-09
BR112015030352A2 (pt) 2017-07-25
EP3003254B1 (en) 2023-09-13
EP3003254A1 (en) 2016-04-13
MX2015016799A (es) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2572701B1 (en) Compositions comprising a retinoid and an nfkb-inhibitor and their methods of use
KR101339096B1 (ko) 과색소침착 피부용 피부 미백 조성물
WO2008004165A2 (en) Use of c-glycoside derivatives as pro-desquamating active agents
RU2678331C2 (ru) Композиции, содержащие ароматический спирт и антагонист trpv-1, и их применение
JP2003252745A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害剤
JP2003342195A (ja) 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用剤
KR20180070706A (ko) 신규한 제형
KR101256588B1 (ko) 베타-카르볼린 알칼로이드를 함유하는 멜라닌 생성 촉진용 조성물
US11464720B2 (en) TRPA1 activity inhibitor
JPH11279042A (ja) 皮膚外用剤
JPH10167957A (ja) 細胞間接着抑制剤
US11872298B2 (en) Cosmetic use of arthrofactin
US11179306B2 (en) Use of salicylic acid derivatives as prodesquamating active agent
US20230404885A1 (en) Epidermal stem cell proliferation-promoting agent
KR101526592B1 (ko) 피부주름 개선용 조성물
US10307353B2 (en) 1-phenylmono- or -polyhydroxypropane compounds, compositions and cosmetic uses thereof
KR20010094747A (ko) 화장료
WO2011126098A1 (ja) 皮膚外用剤
WO2024126794A1 (en) Cosmetic use of a composition for caring for keratin materials comprising at least indole-3-pyruvic acid
JP2004534070A (ja) 皮膚加齢の徴候を処置するための組成物における少なくとも一の10−ヒドロキシ−2−デセン酸誘導体の使用
US20230190632A1 (en) Cleansing, Moisturizing and Non-Irritating Topical Compositions
CN118202039A (zh) 干细胞增殖促进剂
KR20200137493A (ko) 피부 탄력 강화용 조성물
US20180235860A1 (en) Use of diethanolammonium derivatives as skin moisturizer
KR20170103527A (ko) 베타피넨을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 조성물