RU2678331C2 - Композиции, содержащие ароматический спирт и антагонист trpv-1, и их применение - Google Patents
Композиции, содержащие ароматический спирт и антагонист trpv-1, и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678331C2 RU2678331C2 RU2015156605A RU2015156605A RU2678331C2 RU 2678331 C2 RU2678331 C2 RU 2678331C2 RU 2015156605 A RU2015156605 A RU 2015156605A RU 2015156605 A RU2015156605 A RU 2015156605A RU 2678331 C2 RU2678331 C2 RU 2678331C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trpv
- phenoxyethanol
- antagonist
- composition
- oef
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- PJAAESPGJOSQGZ-DZGBDDFRSA-N Isovelleral Chemical compound O=CC1=C[C@@H]2CC(C)(C)C[C@@H]2[C@@]2(C)C[C@]21C=O PJAAESPGJOSQGZ-DZGBDDFRSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229940126422 TRPV1 antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 91
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- CCOQPGVQAWPUPE-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(O)CC1 CCOQPGVQAWPUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 38
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 22
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 19
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 19
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 10
- -1 4-tert-butylphenyl Chemical group 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- 102220574175 Ellis-van Creveld syndrome protein_N70A_mutation Human genes 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- GZTFUVZVLYUPRG-IZZDOVSWSA-N (e)-3-(4-tert-butylphenyl)-n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(OCCO2)C2=C1 GZTFUVZVLYUPRG-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940091886 4-tert-butylcyclohexanol Drugs 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 5
- AEIJTFQOBWATKX-UHFFFAOYSA-N octane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCC(O)CO AEIJTFQOBWATKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 4
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 4
- 240000007673 Origanum vulgare Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 4
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 4
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- HVFAVOFILADWEZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(dodecanoylamino)ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)NCCN(CCO)CC([O-])=O HVFAVOFILADWEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 4
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 3
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- DLAHAXOYRFRPFQ-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 DLAHAXOYRFRPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940083957 1,2-butanediol Drugs 0.000 description 1
- XEFAJZOBODPHBG-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxyethanol Chemical compound CC(O)OC1=CC=CC=C1 XEFAJZOBODPHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMFFCSRJWUBPBJ-UHFFFAOYSA-N 15-hydroxypentadecyl benzoate Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 RMFFCSRJWUBPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMBLPGWNXUBIQ-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylhexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCCCCCC DEMBLPGWNXUBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylurea Chemical compound NC(=O)NCCO CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- ZTJORNVITHUQJA-UHFFFAOYSA-N Heptyl p-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZTJORNVITHUQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N Isobutylparaben Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241001247145 Sebastes goodei Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L disodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-] OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940073551 distearyldimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019251 heptyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031575 hydroxyethyl urea Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- XTVMZZBLCLWBPM-UHFFFAOYSA-N tert-butylcyclohexane Chemical group CC(C)(C)C1CCCCC1 XTVMZZBLCLWBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/342—Alcohols having more than seven atoms in an unbroken chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/347—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
- A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/608—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/005—Preparations for sensitive skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к применению транс-4-трет-бутилциклогексанола (антагониста TRPV-1) в способе снижения раздражения, вызванного местным нанесением феноксиэтанола. 3 з.п. ф-лы, 26 табл., 13 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СМЕЖНУЮ ЗАЯВКУ
Настоящая заявка представляет собой частичное продолжение заявки на патент с серийным номером 13/911,492 от 6 июня 2013 г., описание которой включено в настоящий документ путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей ароматический спирт и антагонист TRPV-1, и способам их применения.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Феноксиэтанол представляет собой распространенный ингредиент, который используют для сохранения косметических и фармацевтических композиций для местного применения. Феноксиэтанол, иногда называемый 2-фенокси-1-этанолом или монофениловым эфиром этиленгликоля, представляет собой консервант, который используют для обеспечения биоцидной активности в отношении различных микроорганизмов. К сожалению, феноксиэтанол также является раздражителем для кожи (см., например, Lee E et al., Contact Dermatitis. 2007 Mar:56(3): 131-6). Аналогичным образом, также известно, что бензиловый спирт также вызывает раздражение кожи in vivo (Bagley, D. M. et al. (1996) Toxicol In Vitro 10(1): 1-6).
TRPV-1 (рецептор транзиторного потенциала ванилоидных ионных каналов, подсемейство V, рецептор 1) представляет собой протеин, кодируемый геном TRPV-1. TRPV-1 представляет собой неселективный, управляемый лигандом катионный канал, который активируется в ответ на повышение температуры и механический или химический стимул. Этот рецептор встречается в центральной нервной системе, а также в клетках, отличных от нервных клеток, например кератиноцитах. Активация TRPV-1 обеспечивает временный поток катионов, особенно Ca2+, в клетку. Этот приток Ca2+ стимулирует ощущение боли и связан с наступлением различных клеточных явлений, таких как воспаление. Известно, что активация TRPV-1 индуцирует высвобождение провоспалительных медиаторов в кератиноцитах человека (Southall, M. D. et al. (2003) "J Pharmacol Exp Ther 304(1): 217-222).
Известно, что TRPV-1 активируется капсаицином - соединением, присутствующим в перце чили, и что капсазепин является антагонистом TRPV-1 (Bevan, S. et al., Br J Pharmacol 107(2): 544-552). Другие соединения, которые, как известно, являются антагонистами TRPV-1, представляют собой (Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-N-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)акриламид (Gavva, N. R. et al. (2005) J Pharmacol Exp Ther 313(1): 474-484), имеющийся в продаже под названием AMG9810 производства Tocris Bioscience, г. Бристоль, Великобритания, и 4-трет-бутилциклогексанол (Kueper, T. et al. (2010) Exp Dermatol 19(11): 980-986), имеющийся в продаже под названием SYMSITIVE 1609 производства Symrise GmbH, г. Хольцминден, Германия.
В настоящее время заявители обнаружили, что некоторые ароматические спирты, включая феноксиэтанол, активируют TRPV-1. Это неожиданно, поскольку заявители также установили, что не все раздражители кожи активируют TRPV-1 и не все местные противовоспалительные соединения или анальгетики ингибируют активацию TRPV-1. Таким образом, обнаружение связи между ароматическими спиртами, их раздражающими свойствами и TRPV-1 является непредвиденным.
В данном документе приведены композиции для местного нанесения с низкой раздражающей способностью, содержащие ароматические спирты. Преимуществом является то, что они не требуют наличия парабенов (сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты), эффекты которых могут беспокоить многих потребителей. Дополнительно приведены способы их применения.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении предложена композиция, содержащая ароматический спирт, имеющий формулу:
где X представляет собой атом кислорода или отсутствует, а Y представляет собой C1-C2 алкил; и антагонист TRPV-1, причем упомянутая композиция по существу не содержит сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты.
В изобретении также предложен способ очищения кожи, включающий нанесение вышеупомянутой композиции на кожу и смывание композиции с кожи.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ снижения раздражения, вызванного местным нанесением ароматического спирта, имеющего формулу:
где X представляет собой атом кислорода или отсутствует, а Y представляет собой C1-C2 алкил; упомянутый способ включает местное нанесение упомянутого ароматического спирта с антагонистом TRPV-1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не указано другое, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому среднему специалисту в данной области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, процентные содержания даны в процентах по массе (т. е. % мас.).
В настоящем документе «по существу не содержащий» ингредиент означает содержание такого ингредиента меньше чем приблизительно 1% мас., например, меньше чем приблизительно 0,5% мас., например, меньше чем приблизительно 0,25% мас., например, меньше чем приблизительно 0,1% мас. В одном варианте осуществления «по существу не содержащий» означает полное отсутствие такого ингредиента.
Считается, что специалист в данной области, основываясь на представленном в настоящем документе описании, сможет использовать настоящее изобретение в самом полном объеме. Представленные ниже конкретные варианты осуществления следует рассматривать лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают остальную часть описания.
Ароматический спирт
Композиция изобретения содержит ароматический спирт формулы 1:
где X представляет собой атом кислорода или отсутствует, а Y представляет собой C1-C2 алкил.
В одном варианте осуществления ароматический спирт выбирают из группы, состоящей из феноксиэтанола, бензилового спирта, фенилэтилового спирта и их смесей.
Количество ароматического спирта в композиции можно варьировать в зависимости от конкретных биоцидных требований к ней или от того, является ли композиция «готовой к применению», требуется ли разведение водой или находится ли она в виде концентрата, который будет добавлен к отдельной композиции.
В широком смысле композиция может содержать количество ароматического спирта в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 80% или от 0,1% до приблизительно 66%, например от 0,1% до приблизительно 50% мас. композиции.
Антагонист TRPV-1
Композиция также включает в себя антагонист TRPV-1.
В одном варианте осуществления антагонист TRPV-1 ингибирует поток кальция от ароматического спирта на, по меньшей мере, приблизительно 12% или, по меньшей мере, приблизительно 20%, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 50%, например от приблизительно 50% до приблизительно 80%, по данным теста потока кальция.
Тест потока кальция выполняют следующим образом. Рекомбинантные клетки HEK293, экспрессирующие ванилоидный рецептор-1 человека (TRPV-1; учетный номер AF196175, EMD Millipore, г. Биллерика, штат Массачусетс, США), выращивают в среде D-MEM/F-12 (Life Technologies, г. Гранд Айленд, штат Нью-Йорк, США) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 1% заменимых аминокислот и 400 мкг/мл генетицина (Gibco, Life Technologies). Клетки высевают в концентрации 15 000 клеток на лунку на покрытые поли-D-лизином 384-луночные планшеты и инкубируют в течение ночи с 5% CO2 и при 37°C. После инкубации культуральную среду удаляют из лунок и заменяют на 50 мкл на лунку раствора красителя Fluo-8 No Wash (№ 36315, AAT Bioquest, г. Саннивейл, штат Калифорния, США). Раствор красителя Fluo-8 получают путем смешивания 20 мкл Fluo-8 NW с 30 мл 0,33X Pluronic® F127 Plus (BASF, г. Людвигсхафен, Германия) в буфере для анализа (1X HBSS+2% HEPES). Краситель Fluo-8 инкубируют в течение 30 минут при комнатной температуре. Поток внутриклеточного кальция (Ca2+) отслеживают после обработки ароматическим спиртом в носителе ДМСО посредством измерения интенсивности флуоресценции на длине волны возбуждения/излучения 490/525 на функциональной системе скрининга лекарственных средств (FDSS; Hamamatsu, Германия). Измерения записывают каждую секунду в течение 4 минут. Результаты представлены в виде среднего ± стандартное отклонение максимальных относительных единиц флуоресценции (ОЕФ) за 4-минутный период. Статистические различия получили с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с апостериорным критерием Тьюки; статистическую значимость установили на уровне Р≤0,05.
Максимальные ОЕФ, полученные для данной концентрации ароматического спирта, сравнивали с максимальными ОЕФ, полученными для такой же концентрации ароматического спирта, но с предварительной обработкой антагонистом TRPV-1 в течение 5 минут после инкубации с красителем. Процент ингибирования, достигнутый с антагонистом TRPV-1, рассчитывали следующим образом: 100 * ((максимальная ОЕФ ароматического спирта ― максимальная ОЕФ ароматического спирта, предварительно обработанного антагонистом TRPV-1)/максимальная ОЕФ ароматического спирта).
Примеры антагонистов TRPV-1 включают капсазепин, (Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-N-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)акриламид (имеющийся в продаже, например, под названием AMG9810 производства Tocris Bioscience, г. Бристоль, Великобритания) и 4-третбутилциклогексанол (имеющийся в продаже под названием SYMSITIVE 1609 производства Symrise GmbH, г. Хольцминден, Германия).
Предпочтительно, антагонист TRPV-1 представляет собой 4-трет-бутилциклогексан.
Количество антагониста TRPV-1 в композиции может варьироваться. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления антагонист TRPV-1 присутствует в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%, таком как от приблизительно 0,1% до приблизительно 2%, таком как от приблизительно 0,2% до приблизительно 1%, таком как от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,5% мас. композиции.
Изобретатели неожиданно обнаружили, что антагонисты TRPV-1, такие как 4-трет-бутилциклогексанол, являются особенно эффективными в снижении потока кальция, вызванного ароматическими спиртами формулы 1. Соответственно, в композиции могут использоваться малые количества антагонистов TRPV-1 относительно количества ароматических спиртов в композиции.
Например, в некоторых вариантах осуществления при использовании феноксиэтанола массовое соотношение антагониста TRPV-1 к ароматическому спирту в композиции может быть от приблизительно 1:24 до приблизительно 1:2,7, например, от приблизительно 1:6 до приблизительно 1:2,7, например, от приблизительно 1:5,4 до приблизительно 1:2,7. При использовании бензилового спирта массовое соотношение антагониста TRPV-1 к ароматическому спирту в композиции может быть от приблизительно 1:0,08 до приблизительно 1:0,9. При использовании фенилэтилового спирта массовое соотношение антагониста TRPV-1 к ароматическому спирту в композиции может быть от приблизительно 1:0,09 до приблизительно 1:3.
Поскольку количество 4-трет-бутилциклогексанола в SYMSITIVE 1609 составляет, как полагают, от приблизительно 40% до приблизительно 60% (разбавленного в пропиленгликоле), при использовании SYMSITIVE 1609 и феноксиэтанола, например, массовое соотношение 4-трет-бутилциклогексанола к ароматическому спирту должно составлять от 0,4 до 0,6 соотношения масс выше (т. е. от 0,4:24 до 0,6:24 вместо 1:24; от 0,4:2,7 до 0,6:2,7 вместо 1:2,7; и т. д.).
По существу не содержит парабенов
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиции настоящего изобретения по существу не содержат сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты (парабенов). Примеры сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты включают те, которые имеют структуру, указанную ниже, в которой R представляет собой алкильную группу:
Примеры сложных эфиров пара-гидроксибензойной кислоты включают метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, изобутилпарабен, гептилпарабен и их соли.
Композиции для местного нанесения
Композиции настоящего изобретения могут включать в себя косметически приемлемый носитель для местного применения. Косметически приемлемый носитель для местного применения может содержать обычно используемые ингредиенты, например воду, моноспирты (такие как этанол и изопропанол); гликоли и полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, пропандиол, 1,4-бутандиол, 1,3-бутандиол, 1,2-бутандиол, гидроксиэтилмочевина, сорбит, сорбитан, ксилит и полиглицерины); глицерин и их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления носитель может включать в себя воду.
Количество косметически приемлемого носителя для местного применения в композиции может составлять от приблизительно 30% до приблизительно 99%, например, от приблизительно 40% до приблизительно 95%, например, от приблизительно 50% до приблизительно 95%, например, от приблизительно 60% до приблизительно 90% мас. композиции.
В вариантах осуществления, в которых композиция включает в себя косметически приемлемый носитель для местного применения, количество ароматического спирта в такой композиции может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, например, от приблизительно 0,2% до приблизительно 2,5%, например, от приблизительно 0,3% до приблизительно 2% мас. композиции.
В соответствии с другими вариантами осуществления композиция имеет форму концентрата. В таком виде композиция может состоять по существу из ароматических спиртов формулы 1 и антагониста TRPV-1. Например, количество ароматического спирта в композиции может составлять от приблизительно 55% до приблизительно 90%, например, от приблизительно 60% до приблизительно 85%, например, приблизительно 70% до приблизительно 85% мас. композиции, причем оставшаяся часть представляет собой антагонист TRPV-1 и необязательно до приблизительно 20% разбавителя, такого как вода, моноспирт, гликоль/полиол или их комбинации.
Композиция настоящего изобретения может включать в себя дополнительные ингредиенты, обычно использующиеся в композициях для местного нанесения. Примеры дополнительных ингредиентов включают, без ограничений, поверхностно-активные вещества/эмульгаторы (катионные, анионные, неионные и цвиттер-ионные), увлажнители, смягчающие и гидрофобные соединения, кондиционирующие средства, замутняющие средства, хелатирующие средства, кондиционирующие средства, дополнительные консерванты, полезные для кожи средства, ароматизаторы, водорастворимые или диспергируемые полимеры и активные компоненты (например, солнцезащитные, замедляющие старение активные вещества, средства против угрей и т. п.).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиция является водной, и pH композиции составляет приблизительно 6,5 или выше, например, от приблизительно 6,5 до приблизительно 8,5, например, от приблизительно 7,5 до приблизительно 8,5.
Композиции настоящего изобретения особенно подходят для местного нанесения на кожу или слизистую. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиции используются для очистки кожи или слизистой и могут быть смыты с них. Композиция может находиться в пределах или в сообщении по текучей среде с аппликатором, который подходит для ее выдачи.
В соответствии с другими вариантами осуществления изобретение также предоставляет способ снижения раздражения, индуцированного местным нанесением ароматических спиртов формулы 1, упомянутый метод включает местное нанесение упомянутого ароматического спирта с антагонистом TRPV-1, как описано выше.
Пример 1. Феноксиэтанол индуцирует поток кальция через рецептор TRPV-1
Активность феноксиэтанола в качестве агониста TRPV-1 испытывали на серии концентраций в ДМСО в соответствии с тестом потока кальция, описанным выше. В качестве положительного контроля использовали капсаицин.
Максимальные значения ОЕФ для обработки феноксиэтанолом или капсаицином сравнивали с максимальными ОЕФ для чистого носителя ДМСО. Результаты для феноксиэтанола показаны в таблице 1. Результаты для капсаицина показаны в таблице 2. Концентрации феноксиэтанола и капсаицина приведены в миллимолях (ммоль/л) и наномолях (нмоль/л) соответственно.
Как капсаицин, так и феноксиэтанол продемонстрировали дозозависимое увеличение внутриклеточного потока кальция в TRPV-1-трансфицированных клетках НЕК. Для феноксиэтанола увеличение максимальных значений ОЕФ по сравнению с контрольным носителем было статистически значимым в широком диапазоне количеств и увеличилось в тридцать-сорок раз по сравнению с чистым носителем. Эти результаты показывают активацию рецептора TRPV-1 феноксиэтанолом.
Таблица 1 | ||
Феноксиэтанол (ммоль/л) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | ** P<0,05 по сравнению с носителем |
4 | 453,25±34,18 | ** |
3,5 | 404,21±42,32 | ** |
3 | 401,68±26,58 | ** |
2,5 | 363,73±44,11 | ** |
2 | 357,37±44,88 | ** |
1,5 | 304,41±70,10 | ** |
1 | 200,28±76,93 | ** |
0,75 | 124,81±37,58 | с/н |
0,5 | 96,96±61,20 | с/н |
Носитель | 13,88±2,95 | - |
с/н: статистически незначимо
** статистически значимо |
Таблица 2 | ||
Концентрация капсаицина (нмоль/л) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | ** P<0,05 по сравнению с носителем |
10 000 | 698,83±30,57 | ** |
2500 | 617,87±34,14 | ** |
625 | 604,13±32,46 | ** |
156 | 491,07±21,10 | ** |
39 | 405,53±11,25 | ** |
10 | 348,17±5,56 | ** |
2 | 253,47±24,63 | ** |
0,6104 | 121,32±46,41 | ** |
0,1526 | 29,34±8,18 | с/н |
0,0381 | 10,19±2,94 | с/н |
Носитель | 16,23±2,95 | - |
с/н: статистически незначимо
** статистически значимо |
Пример 2. Антагонисты TRPV-1 снижают поток Ca2+, индуцированный феноксиэтанолом или капсаицином
Активность капсазепина и AMG9810 в качестве антагонистов TRPV-1 испытывали с использованием двух разных концентраций феноксиэтанола в ДМСО с использованием теста потока кальция. Их также испытывали с использованием теста потока кальция, в котором феноксиэтанол был заменен на капсаицин.
Результаты представлены в таблицах 3-6. Концентрации капсазепина и AMG9810 приведены в наномолях (нмоль/л).
Результаты показывают, что обработка антагонистами TRPV-1 снижает индуцированный феноксиэтанолом поток кальция и индуцированный капсаицином поток кальция.
Таблица 3 | ||||
Феноксиэтанол, 3 ммоль/л | Феноксиэтанол, 2 ммоль/л | |||
Капсазепин (нмоль/л) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | % ингибирования | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования |
10 000 | 106,49±4,15 | 75,89 | 79,39±2,79 | 72,34 |
2500 | 99,71±6,08 | 77,43 | 84,79±2,68 | 70,46 |
625 | 75,71±3,39 | 82,86 | 57,76±2,15 | 79,88 |
156 | 101,59±2,44 | 77,00 | 87,54±8,38 | 69,50 |
39 | 176,52±75,37 | 60,04 | 75,06±6,64 | 73,85 |
10 | 340,96±12,96 | 22,82 | 154,95±19,56 | 46,01 |
2 | 486,75±153,02 | - | 236,10±8,91 | 17,73 |
0,6104 | 351,36±32,21 | 20,46 | 210,03±46,34 | 26,82 |
0,1526 | 508,45±81,79 | - | 319,33±77,43 | - |
0 | 441,76±36,68 | - | 287,00±25,75 | - |
Таблица 4 | ||||||
Капсаицин, 300 нмоль/л | Капсаицин, 100 нмоль/л | |||||
Капсазепин (нмоль/л) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования | ||
10 000 | 58,73±4,40 | 93,18 | 45,31±14,17 | 93,00 | ||
2500 | 31,08±3,44 | 96,39 | 27,61±4,95 | 95,73 | ||
625 | 28,36±3,16 | 96,71 | 24,39±5,19 | 96,23 | ||
156 | 51,20±14,34 | 94,05 | 29,36±6,46 | 95,46 | ||
39 | 557,38±79,48 | 35,26 | 187,95±177,88 | 70,95 | ||
10 | 771,64±25,92 | 10,37 | 461,29±221,27 | 28,71 | ||
2 | 850,93±28,65 | 1,16 | 665,83±90,25 | - | ||
0 | 860,95±33,14 | - | 647,05±33,18 | - | ||
Таблица 5 | ||||||
Феноксиэтанол, 3 ммоль/л | Феноксиэтанол, 2 ммоль/л | |||||
AMG9810 (нмоль/л) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования | ||
10 000 | 65,74±4,33 | 70,69 | 59,78±3,84 | 72,37 | ||
2500 | 68,59±4,15 | 69,42 | 58,00±5,34 | 73,19 | ||
625 | 58,16±1,97 | 74,07 | 55,53±8,48 | 74,34 | ||
156 | 75,59±10,97 | 66,29 | 58,21±5,97 | 73,10 | ||
39 | 98,74±23,34 | 55,97 | 165,37±162,35 | 23,57 | ||
10 | 315,60±125,77 | - | 110,26±27,80 | 49,05 | ||
2 | 265,02±52,11 | - | 202,96±18,01 | 6,20 | ||
0,6104 | 405,29±152,93 | - | 189,72±34,94 | 12,32 | ||
0,1526 | 412,30±110,68 | - | 261,54±114,76 | - | ||
0 | 224,26±42,60 | - | 216,39±45,19 | - |
Таблица 6 | ||||
Капсаицин, 300 нмоль/л | Капсаицин, 100 нмоль/л | |||
AMG9810 (нмоль/л) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования |
10 000 | 44,15±2,20 | 94,95 | 47,00±11,29 | 94,47 |
2500 | 78,33±46,56 | 91,05 | 85,41±20,60 | 89,95 |
625 | 747,36±77,35 | 14,59 | 735,36±114,75 | 13,45 |
156 | 958,56±16,66 | - | 916,79±31,53 | - |
39 | 975,35±32,01 | - | 942,69±88,43 | - |
0 | 875,05±55,11 | - | 849,62±7,02 | - |
Пример 3. SYMSITIVE 1609 снижает поток Ca2+, индуцированный феноксиэтанолом или капсаицином
Активность SYMSITIVE 1609 в качестве антагониста TRPV-1 испытывали с использованием двух разных концентраций феноксиэтанола в ДМСО с использованием теста потока кальция. Ее также испытывали с использованием теста потока кальция, в котором феноксиэтанол был заменен на капсаицин. Результаты представлены в таблицах 7 и 8 соответственно. Концентрации феноксиэтанола и капсаицина приведены в миллимолях (ммоль/л) и наномолях (нмоль/л) соответственно, но концентрации SYMSITIVE 1609 приведены в % об./об. В таблице 7 также приведены массовые соотношения SYMSITIVE 1609 к феноксиэтанолу (молекулярная масса феноксиэтанола - 138,16 г/моль, плотность феноксиэтанола - 1,1 г/мл, плотность SYMSITIVE 1609-0,95 г/мл).
Эти результаты показывают, что обработка SYMSITIVE 1609 не только снижает индуцированный феноксиэтанолом поток кальция, но и способна снизить этот поток при низких соотношениях SYMSITIVE 1609 к феноксиэтанолу.
Таблица 7 | ||||||
Феноксиэтанол, 3 ммоль/л | Феноксиэтанол, 2 ммоль/л | |||||
SYMSITIVE 1609 (% об./об.) |
Макс. ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования | Соотношение (вес./вес.) SYMSITIVE: Феноксиэтанол |
Макс. ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования | Массовое соотношение SYMSITIVE: Феноксиэтанол |
0,04839 | 52,56±6,41 | 79,62 | 1:0,9 | 48,89±4,25 | 72,44 | 1:0,6 |
0,01613 | 49,86±5,59 | 80,67 | 1:2,7 | 52,45±2,42 | 70,44 | 1:1,8 |
0,00538 | 73,49±11,30 | 71,51 | 1:8 | 55,66±2,52 | 68,63 | 1:5,4 |
0,00179 | 200,63±15,30 | 22,22 | 1:24 | 137,07±9,64 | 22,75 | 1:16 |
0,00060 | 263,43±3,66 | - | 1:73 | 190,00±48,44 | - | 1:48,7 |
0 | 257,93±39,06 | - | - | 177,43±19,36 | - | - |
Таблица 8 | ||
Капсаицин, 100 нмоль/л | ||
SYMSITIVE 1609 (% об./об.) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования |
0,04839 | 707,54±269,73 | 29,73 |
0,01613 | 713,35±621,33 | 29,15 |
0,00538 | 1119,65±140,29 | - |
0,00179 | 1293,49±40,06 | - |
0,00060 | 1305,23±33,35 | - |
0 | 1006,91±74,51 | - |
Пример 4. Получение составленных очищающих композиций
Сравнительная очищающая композиция (сравнительный пример C1) была приготовлена с использованием ингредиентов, приведенных в таблице 9.
ТАБЛИЦА 9 Сравнительный пример, C1 |
||
Торговое название | Название по INCI | % вес. |
Деионизированная вода | Вода | 79,9 |
Texapon N70A | Лаурилсульфат натрия | 3,7 |
Tween 28-LQ | Сорбитанлаурат ПЭГ-80 | 5,0 |
Миранол HMD | Лауроамфоацетат натрия | 2,0 |
Тегобетаин L7V | Кокамидопропилбетаин | 6,4 |
Феноксетол | Феноксиэтанол | 2,0 |
Гидролит CG | Каприлилгликоль | 1,0 |
Лимонная кислота (50%-ный раствор) | Лимонная кислота | дост. кол-во |
Композицию, представленную в таблице 9 выше, готовили следующим образом. Воду добавляли в стеклянный лабораторный стакан и нагревали до 60°C. Добавляли Texapon N70A и перемешивали до полного растворения. Во время перемешивания добавляли Tween 28-LQ, Миранол HMD и Тегобетаин L7V и продолжали перемешивание до получения прозрачной смеси. Одновременно добавляли гидролит CG и феноксетол, продолжали перемешивание, медленно снижая температуру до комнатной температуры. pH доводили до целевого 5,6 с использованием лимонной кислоты.
Другая сравнительная очищающая композиция, сравнительный пример C2, была приготовлена с использованием ингредиентов, приведенных в таблице 10.
ТАБЛИЦА 10 Сравнительный пример, C2 |
||
Торговое название | Название по INCI | % вес. |
Деионизированная вода | Вода | 80,9 |
Texapon N70A | Лаурилсульфат натрия | 3,7 |
Tween 28-LQ | Сорбитанлаурат ПЭГ-80 | 5,0 |
Миранол HMD | Лауроамфоацетат натрия | 2,0 |
Тегобетаин L7V | Кокамидопропилбетаин | 6,4 |
Феноксетол | Феноксиэтанол | 2,0 |
Лимонная кислота (50%-ный раствор) | Лимонная кислота | дост. кол-во - регулятор кислотности |
Композицию, представленную в таблице 10, готовили следующим образом. Воду добавляли в стеклянный лабораторный стакан и нагревали до 60°C. Добавляли Texapon N70A и перемешивали до полного растворения. Во время перемешивания добавляли Tween 28-LQ, Миранол HMD и Тегобетаин L7V и продолжали перемешивание до получения прозрачной смеси. Одновременно добавляли феноксетол, продолжали перемешивание, медленно снижая температуру до комнатной температуры. pH доводили до целевого 5,6 с использованием лимонной кислоты.
Композицию настоящего изобретения (композицию E1) готовили из компонентов, перечисленных в таблице 11.
ТАБЛИЦА 11 Обладающий признаками изобретения пример, E1 |
||
Торговое название | Название по INCI | % вес. |
Деионизированная вода | Вода | 81,9 |
Texapon N70A | Лаурилсульфат натрия | 3,7 |
Tween 28-LQ | Сорбитанлаурат ПЭГ-80 | 5,0 |
Миранол HMD | Лауроамфоацетат натрия | 2,0 |
Тегобетаин L7V | Кокамидопропилбетаин | 6,4 |
Феноксетол | Феноксиэтанол | 2,0 |
Гидролит CG | Каприлилгликоль | 1,0 |
SymSitive 1609 | транс-4-трет-бутилциклогексанол | 1,0 |
Лимонная кислота (50%-ный раствор) | Лимонная кислота | дост. кол-во |
Композицию, представленную в таблице 11, готовили следующим образом. Воду добавляли в стеклянный лабораторный стакан и нагревали до 60°C. Добавляли Texapon N70A и перемешивали до полного растворения. Во время перемешивания добавляли Tween 28-LQ, Миранол HMD и Тегобетаин L7V и продолжали перемешивание до получения прозрачной смеси. Одновременно добавляли гидролит CG, феноксетол и SYMSITIVE 1609 и продолжали перемешивание, медленно снижая температуру до комнатной температуры. pH доводили до целевого 5,6 с использованием лимонной кислоты.
Пример 5. Обладающий признаками изобретения пример, E1, снижает поток Ca2+ по сравнению со сравнительным примером, C1
Композиции сравнительных примеров C1 и C2 испытывали на уровни потока кальция с использованием теста потока кальция. Результаты приведены в таблице 12 и показывают, что составленная очищающая композиция, включающая в себя феноксиэтанол (с дополнительным консервантом каприлилгликолем или без), индуцирует поток кальция.
Таблица 12 | ||||
Сравнительный пример, C1 | Сравнительный пример, C2 | |||
Очищающее средство (% об./об.) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | ** P<0,05 по сравнению с носителем | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | ** P<0,05 по сравнению с носителем |
0,125 | 129,62±29,43 | ** | 146,97±23,41 | ** |
0,0625 | 80,34±14,75 | ** | 72,05±8,81 | ** |
0,0313 | 40,66±7,89 | с/н | 33,42±8,32 | с/н |
0,0156 | 27,36±4,73 | с/н | 18,51±1,09 | с/н |
Носитель (Очищающее средство без фенокси-этанола) |
34,60±5,58 | - | - | - |
с/н: статистически незначимо
** статистически значимо |
Обладающий признаками изобретения пример E1 также испытывали с использованием теста потока кальция. Результаты приведены в таблице 13 и сравниваются с результатами для сравнительного примера C1, воспроизведенными из таблицы 12.
Эти результаты показывают, что включение SYMSITIVE 1609 в очищающую композицию с феноксиэтанолом ингибирует поток кальция, вызванный феноксиэтанолом, способом, который усиливается с количеством очищающей композиции.
Таблица 13 | |||
Сравнительный пример, C1 | Обладающий признаками изобретения пример, E1 | ||
Очищающее средство (% об./об.) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
% ингибирования |
0,0625 | 80,34±14,75 | 29,23±5,77 | 63,62 |
0,03125 | 40,66±7,89 | 17,67±4,68 | 56,54 |
0,01563 | 27,36±4,73 | 12,44±2,63 | 54,54 |
0,00781 | 19,04±11,59 | 13,72±2,29 | 27,94 |
0,00391 | 22,35±3,21 | 13,85±2,96 | 38,04 |
0,00195 | 34,38±4,23 | 31,02±4,57 | 9,76 |
0,00098 | 39,83±1,83 | 45,16±1,95 | - |
Пример 6. Гидрокортизон, дифенгидрамин или лидокаин не снижают индуцированный феноксиэтанолом поток кальция в TRPV-1- экспрессирующих клетках
Анальгетики гидрокортизон, дифенгидрамин и лидокаин, для каждого из которых была показана эффективность в снижении нейросенсорных ответов, таких как зуд и жжение (см. Lin, T. K. et al. (2013) J Invest Dermatol 133(2): 469-478; Yosipovitch, G. et al. (2003) Lancet 361(9358): 690-694; и Walling, H. W. et al. (2010) Clin Cosmet Investig Dermatol 3: 99-117), испытывали с использованием теста потока кальция. Результаты представлены в таблице 14.
Таблица 14 | |||
Феноксиэтанол, 3 ммоль/л | Феноксиэтанол, 2 ммоль/л | Капсаицин, 300 нмоль/л | |
Соединение | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
Гидрокортизон, 100 мкмоль/л | 225,19±38,09 | 160,66±30,14 | 963,83±65,21 |
Гидрокортизон, 25 мкмоль/л | 309,90±40,00 | 171,65±83,27 | 950,97±49,52 |
Дифенгидрамин, 100 мкмоль/л | 195,47±53,34 | 141,61±33,91 | 825,37±9,95 |
Дифенгидрамин, 25 мкмоль/л | 312,62±67,77 | 158,25±0,69 | 899,35±10,60 |
Лидокаин, 100 мкмоль/л | 205,92±16,97 | 116,25±25,92 | н/у |
Лидокаин, 25 мкмоль/л | 197,45±41,14 | 124,96±22,24 | н/у |
Носитель | 216,86±36,93 | 155,87±46,55 | 896,85±16,71 |
н/у = не установлено |
Результаты показывают, что ни один из гидрокортизона, дифенгидрамина или лидокаина не был эффективным в снижении вызванного феноксиэтанолом потока кальция в TRPV-1-экспрессирующих клетках НЕК293. Таким образом, не все обезболивающие средства являются антагонистами TRPV-1.
Пример 7. Раздражители, такие как бикарбонат натрия, не индуцируют поток кальция в TRPV-1-экспрессирующих клетках
Бензиловый спирт и бикарбонат натрия испытывали с использованием теста потока кальция. Известно, что оба эти соединения индуцируют раздражение кожи in vivo (Bagley, D. M. et al. (1996) Toxicol In Vitro 10(1): 1-6). Результаты представлены в таблице 15.
Таблица 15 | |||||
Бензиловый спирт (ммоль/ л) |
Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | ** P<0,05 по сравнению с носителем | Бикарбонат натрия (ммоль/л) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
** P<0,05 по сравнению с носителем |
4 | 362,51±126,09 | ** | 0,5 | 3,39±2,66 | с/н |
2 | 135,45±12,15 | с/н | 0,25 | 124,90±8,41 | ** |
1 | 113,51±4,70 | с/н | 0,125 | 114,34±6,46 | с/н |
0,5 | 104,45±12,50 | с/н | 0,0625 | 102,15±4,19 | с/н |
0,25 | 64,45±28,15 | с/н | 0,03125 | 109,99±1,37 | с/н |
Носитель | 101,19±2,56 | - | Носитель | 98,80±12,93 | - |
с/н: статистически незначимо
** статистически значимо |
В этом тесте бензиловый спирт не продемонстрировал статистически значимой активности в отношении активации TRPV-1 в дозах 2 ммоль/л и ниже. Однако, как представлено в примере 9, бензиловый спирт показывает такую активность и при более низких дозах. Разница в результатах может возникнуть в связи с оптимизацией способа испытания для снижения фоновых значений (чистый носитель давал приблизительно 9 ОЕФ в примере 9, в таблице 19 по сравнению с приблизительно 101 ОЕФ в таблице 15 выше), что приводит к более высокой чувствительности анализа, демонстрирующей статистически значимые изменения для более низких доз бензилового спирта.
Эти результаты также показывают, что не все раздражители кожи, т. е. бикарбонат натрия, активируют TRPV-1.
Пример 8. Дополнительные обладающие признаками изобретения примеры
Композицию в соответствии с настоящим изобретением (композицию E2) готовят путем смешивания ингредиентов, приведенных в таблице 16.
ТАБЛИЦА 16 Обладающий признаками изобретения пример, E2 |
||
Торговое название | Название по INCI | % вес. |
Деионизированная вода | Вода | 82,8 |
Texapon N70A | Лаурилсульфат натрия | 3,7 |
Tween 28-LQ | Сорбитанлаурат ПЭГ-80 | 5,0 |
Миранол HMD | Лауроамфоацетат натрия | 2,0 |
Тегобетаин L7V | Кокамидопропилбетаин | 6,4 |
Феноксетол | Феноксиэтанол | 2,0 |
Гидролит CG | Каприлилгликоль | 1,0 |
SymSitive 1609 | транс-4-трет-бутилциклогексанол | 0,1 |
Лимонная кислота (50%-ный раствор) | Лимонная кислота | дост. кол-во |
Композицию, представленную в таблице 16 выше, готовят следующим образом. Воду добавляют в стеклянный лабораторный стакан и нагревают до 60°C. Добавляют Texapon N70A и перемешивают до полного растворения. Во время перемешивания добавляют Tween 28-LQ, Миранол HMD и Тегобетаин L7V и продолжают перемешивание до получения прозрачной смеси. Одновременно добавляют гидролит CG, феноксетол и SYMSITIVE 1609 и продолжают перемешивание, медленно снижая температуру до комнатной температуры. pH доводят до целевого 5,6 с использованием лимонной кислоты.
Композицию в соответствии с настоящим изобретением (композицию E3) готовят путем смешивания ингредиентов, приведенных в таблице 17.
Таблица 17 Обладающий признаками изобретения пример, E3 |
||
Торговое название | Название по INCI | % вес. |
Очищенная вода | Вода | 86,95 |
Карбомер | Поперечносшитая полиакриловая кислота | 0,60 |
VERSENE NA | Динатриевая ЭДТА | 0,20 |
Диметикон | Силиконовая жидкость Dow Corning Q7-9120 | 5,0 |
Brij 72 | Стеарет-2 | 0,75 |
Brij 721 | Стеарет-21 | 1,50 |
Finsolv TN | C12-15 алкилбензоат | 2,0 |
Феноксетол | Феноксиэтанол | 2,0 |
SymSitive 1609 | транс-4-трет-бутилциклогексанол | 1,0 |
Композицию, представленную в таблице 17, готовят следующим образом. Масляную фазу получают путем добавления C12-15 алкилбензоата в чистый стеклянный лабораторный стакан. Начинают перемешивание и сосуд нагревают до 55-60°C. Когда масляная фаза достигает 55°C или выше, добавляют Brij 72, Brij 721 и SYMSITIVE 1609. Когда масляная фаза достигает температуры 55-60°C, ее продолжают выдерживать при данной температуре и перемешивают в течение 15 минут (или до достижения однородности). Затем температуру поддерживают в диапазоне 55-60°C, продолжая перемешивание, до добавления к водной фазе.
Водную фазу получают путем добавления воды в чистый стеклянный лабораторный стакан. Начинают перемешивание и нагревают сосуд до температуры 55-60°C. Добавляют динатриевую ЭДТА. При температуре 55-60°C ингредиенты перемешивают в течение 15 минут или до достижения однородности. Затем температуру поддерживают в диапазоне 55-60°C, продолжая перемешивание для смешивания фаз. Масляную фазу добавляют в водную фазу с усилением перемешивания, затем смешивают их при высокой скорости в течение 10-20 минут. При температуре 50°C или ниже добавляют диметикон. При температуре 40°C или ниже добавляют феноксетол. Затем фазы перемешивают в течение 10 минут или до достижения однородности. Добавляют гидроксид натрия (целевой pH составлял 5,4). Затем композицию перемешивают в течение 10 минут или до достижения однородности. Смесь перемешивают до достижения однородности. Затем добавляют воду в достаточном количестве и перемешивают композицию в течение 10 минут.
Композицию в соответствии с настоящим изобретением готовят путем смешивания ингредиентов, перечисленных в таблице 18.
ТАБЛИЦА 18 Обладающий признаками изобретения пример, E4 |
||
Торговое название | Название по INCI | % вес. |
Деионизированная вода | Вода | 69,04 |
Натрия хлорид | Натрия хлорид | 0,01 |
Гидролит CG | Каприлилгликоль | 1,0 |
SymSitive 1609 | транс-4-трет-бутилциклогексанол | 1,0 |
Снежно-белый вазелин | Вазелин | 4,00 |
Isofol 28 | Додецилгексадеканол | 2,50 |
DOW CORNING Q7-9120 (20 сСт) | Диметикон | 1,25 |
Kessco IPP | Изопропилпальмитат | 3,00 |
Varisoft TA-100 | Хлорид дистеарилдимония | 5,00 |
Глицерин | Глицерин | 12,00 |
Феноксетол | Феноксиэтанол | 1,0 |
Композицию, представленную в таблице 8, готовят следующим образом. В реакционный сосуд добавляют воду. Начинают перемешивание и добавляют соль, перемешивание продолжают до растворения. Включают нагрев и продолжают перемешивание до достижения 85°C. Добавляют Varisoft TA-100, вазелин и Isofol 28, DC Q7-9120 (20 сСт), а также изопропилпальмитат. Композицию перемешивают при 85°C в течение дополнительных 10-15 минут. Затем убирают нагрев композиции, снова перемешивают и охлаждают. При 40°C добавляют феноксетол и SYMSITIVE 1609, и затем образец разбавляют водой до нужного объема и продолжают перемешивать и охлаждать до 30-35°C.
Пример 9. Бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт индуцируют поток кальция через рецептор TRPV-1
Бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт испытывали при серии концентраций в ДМСО на активность в качестве агониста TRPV-1, как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 19. Концентрации бензилового спирта и фенилэтилового спирта приведены в виде % вес./об.
Как бензиловый спирт, так и фенилэтиловый спирт продемонстрировали дозозависимое увеличение внутриклеточного потока кальция в TRPV-1-трансфицированных клетках НЕК. Для обоих соединений увеличение максимальных значений ОЕФ по сравнению с контрольным носителем было статистически значимым в широком диапазоне количеств. Эти результаты показывают активацию рецептора TRPV-1 бензиловым спиртом и фенилэтиловым спиртом.
Таблица 19 | |
Бензиловый спирт (% вес./об.) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
0,04 | 608,23±10,21 |
0,013072 | 160,8±12,61 |
0,004357 | 43,91±3,74 |
0,001452 | 19,94±3,08 |
0,000484 | 15,75±1,8 |
0,000161 | 10,95±0,23 |
5,38E-05 | 13,23±6,33 |
1,79E-05 | 10,17±1,19 |
5,98E-06 | 7,25±0,71 |
1,99E-06 | 9,36±0,52 |
6,64E-07 | 9,37±1,66 |
0 | 9,54±1,6 |
Таблица 20 | |
Фенилэтиловый спирт (% вес./об.) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) |
0,12 | 755,2±12,89 |
0,04 | 548,5±37,22 |
0,013 | 185,92±28,6 |
0,0044 | 70,4±31,61 |
0,0015 | 25,95±0,85 |
0,00048 | 14,41±3,06 |
0,00016 | 10,14±4,39 |
0,000054 | 8,66±0,82 |
0,000018 | 10,71±2,34 |
0,000006 | 7,99±1,93 |
0,000002 | 12,8±1,35 |
0 | 12,89±1,79 |
Пример 10. Капсазепин снижает поток Ca2+, индуцированный бензиловым спиртом
Капсазепин испытывали на активность в качестве антагониста TRPV-1 при различных концентрациях бензилового спирта в ДМСО, как описано в примере 2.
Полученные результаты представлены в таблицах 21 и 22.
Полученные результаты показывают, что обработка антагонистом TRPV-1 снижает индуцированный бензиловым спиртом поток кальция.
Таблица 21 | |||
10 мкмоль/л капсазепина | Без капсазепина | ||
Бензиловый спирт (% вес./об.) | Макс. ОЕФ | Макс. ОЕФ | % ингибирования |
0,04 | 18,82 | 410,41 | 95,41% |
0,013072 | 10,48 | 93,35 | 88,78% |
0,004357 | 8,14 | 31,54 | 74,18% |
0,001452 | 11,63 | 14,03 | - |
0,000484 | 8,17 | 11,38 | - |
0,000161 | 7,95 | 8,44 | - |
0,0000538 | 10,90 | 5,38 | - |
0,0000179 | 8,92 | 4,38 | - |
0,00000598 | 9,46 | 4,25 | - |
0,00000199 | 11,32 | 3,07 | - |
6,64E-07 | 11,79 | 7,66 | - |
0 | 13,30 | 3,65 | - |
Таблица 22 | |||
10 мкмоль/л капсазепина | Без капсазепина | ||
Бензиловый спирт (% вес./об.) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | % ингибирования |
0,04 | 28,72±1,5 | 424,01±2,92 | 93,23% |
0,013072 | 21,7±0,2 | 124,54±13,18 | 82,58% |
0,004357 | 15,33±1 | 55,75±2,68 | 72,51% |
0,001452 | 15,7±2,1 | 30,81±0,98 | - |
0,000484 | 17,15±1,46 | 25,83±5,34 | - |
0,000161 | 19,83±3,44 | 16,17±1,16 | - |
0,0000538 | 18,44±0,07 | 17,1±3,42 | - |
0,0000179 | 18,21±2,76 | 17,05±0,19 | - |
0,00000598 | 16,77±1,48 | 17,82±0,88 | - |
0,00000199 | 18,74±2,18 | 18±3,24 | - |
6,64E-07 | 18,24±2,53 | 13,85±1,83 | - |
0 | 18,24±1,3 | 16,68±0,16 | - |
Пример 11. Капсазепин снижает поток Ca2+, индуцированный фенилэтиловым спиртом
Капсазепин испытывали на активность в качестве антагониста TRPV-1 при различных концентрациях фенилэтилового спирта в ДМСО, как описано в примере 2.
Полученные результаты показаны в таблицах 23 и 24.
Полученные результаты показывают, что обработка антагонистом TRPV-1 снижает индуцированный фенилэтиловым спиртом поток кальция.
Таблица 23 | |||
10 мкмоль/л капсазепина | Без капсазепина | ||
Фенилэтиловый спирт (% вес./об.) | Макс. ОЕФ | Макс. ОЕФ | |
0,12 | 345,95 | 605,31 | 42,85% |
0,04 | 26,42 | 441,18 | 94,01% |
0,013 | 4,56 | 123,10 | 96,30% |
0,0044 | 11,56 | 26,36 | 56,15% |
0,0015 | 11,68 | 8,68 | - |
0,00048 | 11,71 | 10,59 | - |
0,00016 | 11,64 | 7,21 | - |
0,000054 | 6,90 | 7,70 | - |
0,000018 | 13,60 | 5,43 | - |
0,000006 | 13,70 | 5,48 | - |
0,000002 | 12,76 | 6,43 | - |
0 | 13,44 | 11,50 | - |
Таблица 24 | |||
10 мкмоль/л капсазепина | Без капсазепина | ||
Фенилэтиловый спирт (% вес./об.) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | |
0,12 | 364,66±13,76 | 580,44±3,06 | 37,18% |
0,04 | 39,89±5,81 | 470,23±7,11 | 91,52% |
0,013 | 12,32±3,27 | 200,02±6,15 | 93,84% |
0,0044 | 15,66±0,4 | 79,18±0,23 | 80,22% |
0,0015 | 18,5±0,5 | 40,5±0,05 | 54,32% |
0,00048 | 20,58±0,6 | 31,36±3,52 | - |
0,00016 | 19,48±0,51 | 22,15±0,76 | - |
0,000054 | 21,47±3,93 | 21,75±4,01 | - |
0,000018 | 18,18±0,59 | 17,58±0,7 | - |
0,000006 | 18±0,75 | 17,74±1,46 | - |
0,000002 | 18,03±3,35 | 12,28±3,52 | - |
0 | 17,46±0,4 | 17,98±0,83 | - |
Пример 12. SYMSITIVE 1609 снижает поток Ca2+, индуцированный бензиловым спиртом
SYMSITIVE 1609 испытывали на активность в качестве антагониста TRPV-1, как описано в примере 3, с различными концентрациями бензилового спирта в ДМСО. Результаты представлены в таблице 25. Концентрации бензилового спирта приведены в виде % вес./об., но концентрации SYMSITIVE 1609 приведены в виде % об./об.
Таблица 25 | |||
0,05% об./об. SymSitive | Без SymSitive | ||
Бензиловый спирт (% вес./об.) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | % ингибирования |
0,04 | 76,89±8,55 | 608,23±10,21 | 87,36% |
0,013072 | 33,14±3,51 | 160,8±12,61 | 79,39% |
0,004357 | 29,71±0,46 | 43,91±3,74 | 32,33% |
0,001452 | 24,12±2,33 | 19,94±3,08 | - |
0,000484 | 25,7±1,62 | 15,75±1,8 | - |
0,000161 | 30,72±1,65 | 10,95±0,23 | - |
0,0000538 | 27,91±0,47 | 13,23±6,33 | - |
0,0000179 | 25,07±1,14 | 10,17±1,19 | - |
5,98E-06 | 25,56±1,86 | 7,25±0,71 | - |
1,99E-06 | 20,27±6,14 | 9,36±0,52 | - |
6,64E-07 | 24,22±2,38 | 9,37±1,66 | - |
0 | 23,1±1,61 | 9,54±1,6 | - |
Пример 13. SYMSITIVE 1609 снижает поток Ca2+, индуцированный фенилэтиловым спиртом
SYMSITIVE 1609 испытывали на активность в качестве антагониста TRPV-1, как описано в примере 3, с различными концентрациями фенилэтилового спирта в ДМСО. Результаты представлены в таблице 26. Концентрации фенилэтилового спирта приведены в виде % вес./об., но концентрации SYMSITIVE 1609 приведены в виде % об./об.
Таблица 26 | |||
0,05% об./об. SymSitive | Без SymSitive | ||
Фенилэтиловый спирт (% вес./об.) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | Максимальные ОЕФ (среднее ± СО) | % ингибирования |
0,12 | 464,85±56,24 | 755,2±12,89 | 38,45% |
0,04 | 92,46±21,67 | 548,5±37,22 | 83,14% |
0,013 | 19±2,48 | 185,92±28,6 | 89,78% |
0,0044 | 25,22±2,31 | 70,4±31,61 | 64,17% |
0,0015 | 27,46±5,12 | 25,95±0,85 | - |
0,00048 | 27,05±1,28 | 14,41±3,06 | - |
0,00016 | 25,21±1,56 | 10,14±4,39 | - |
0,000054 | 26,05±0,64 | 8,66±0,82 | - |
0,000018 | 21,02±0,79 | 10,71±2,34 | - |
0,000006 | 17,15±5,43 | 7,99±1,93 | - |
0,000002 | 18,15±2,97 | 12,8±1,35 | - |
0 | 21,77±1,8 | 12,89±1,79 | - |
Claims (7)
1. Применение антагониста TRPV-1 в способе снижения раздражения, вызванного местным нанесением феноксиэтанола;
указанный способ включает местное нанесение композиции, включающей феноксиэтанол с указанным антагонистом TRPV-1,
где указанным антагонистом TRPV-1 является транс-4-трет-бутилциклогексанол, и
где феноксиэтанол и указанный антагонист TRPV-1 присутствуют в указанной композиции в массовом соотношении антагониста TRPV-1 к феноксиэтанолу от 0,4:24 до 0,6:2,7.
2. Применение по п.1, где феноксиэтанол и указанный антагонист TRPV-1 присутствуют в указанной композиции в массовом соотношении антагониста TRPV-1 к феноксиэтанолу от 0,4:6 до 0,6:2,7.
3. Применение по п.2, где феноксиэтанол и указанный антагонист TRPV-1 присутствуют в указанной композиции в массовом соотношении антагониста TRPV-1 к феноксиэтанолу от 0,4:5,4 до 0,6:2,7.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанный антагонист TRPV-1 ингибирует поток кальция от феноксиэтанола по меньшей мере приблизительно на 12% по данным теста потока кальция.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201313911492A | 2013-06-06 | 2013-06-06 | |
US13/911,492 | 2013-06-06 | ||
US14/278,007 | 2014-05-15 | ||
US14/278,007 US9155714B2 (en) | 2013-06-06 | 2014-05-15 | Compositions comprising an aromatic alcohol and a TRPV-1 antagonist, and uses thereof |
PCT/US2014/038295 WO2014197184A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-05-16 | Compositions comprising an aromatic alcohol and a trpv-1 antagonist, and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015156605A RU2015156605A (ru) | 2017-07-14 |
RU2678331C2 true RU2678331C2 (ru) | 2019-01-28 |
Family
ID=50983150
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156605A RU2678331C2 (ru) | 2013-06-06 | 2014-05-16 | Композиции, содержащие ароматический спирт и антагонист trpv-1, и их применение |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9155714B2 (ru) |
EP (1) | EP3003254B1 (ru) |
KR (1) | KR102363490B1 (ru) |
CN (1) | CN105263468A (ru) |
AU (1) | AU2014275404B2 (ru) |
BR (1) | BR112015030352A8 (ru) |
CA (1) | CA2912258A1 (ru) |
MX (1) | MX2015016799A (ru) |
RU (1) | RU2678331C2 (ru) |
WO (1) | WO2014197184A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3273938B8 (de) * | 2015-03-25 | 2020-12-23 | GCT GmbH | Kosmetisches produkt sowie konzentrat zur herstellung des kosmetischen produktes |
CN112315882B (zh) * | 2020-11-23 | 2021-05-28 | 山东福瑞达生物工程有限公司 | 一种舒缓修护保湿面霜及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1206933A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-05-22 | Johnson & Johnson Consumer France SAS | Compositions comprising caprylyl glycol and preservatives |
WO2009087242A2 (en) * | 2009-04-09 | 2009-07-16 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Compositions comprising trans-tert-butyl cyclohexanol as skin irritation-reducing agent |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR19980701843A (ko) | 1995-12-19 | 1998-06-25 | 마리아 살바테라-가르시아, 버나드 봅 | 산화 방지제로서 4-삼차-부틸-1-사이클로헥사놀의 용도 |
DE19922538A1 (de) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Schuelke & Mayr Gmbh | Flüssig-Konzentrat zur Konservierung von Kosmetika |
MX2012000105A (es) | 2009-06-30 | 2012-03-14 | Univ Columbia | Composiciones antimicrobianas/conservadoras que comprenden extractos botanicos. |
DE102010027947A1 (de) | 2010-04-20 | 2011-10-20 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Hautschonende Deodorantien und Antitranspirantien |
US20110294876A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Symrise Ag | Cyclohexyl carbamate compounds as anti-ageing actives |
US9029415B2 (en) | 2010-06-14 | 2015-05-12 | Symrise Ag | Cooling mixtures with an enhanced cooling effect of 5-methyl-2-(propane-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamate |
EP2394703B1 (de) | 2010-06-14 | 2015-12-23 | Symrise AG | Kühlmischungen mit verstärkter Kühlwirkung von 5-Methyl-2-(propan-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamat |
EP2356977B1 (de) | 2011-02-02 | 2017-12-27 | Symrise AG | Zubereitungen mit Holzextrakten von Gleditschien |
US20130230609A1 (en) | 2012-03-05 | 2013-09-05 | Shanta Modak | Antimicrobial/preservative compositions comprising botanicals |
-
2014
- 2014-05-15 US US14/278,007 patent/US9155714B2/en active Active
- 2014-05-16 KR KR1020167000168A patent/KR102363490B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-16 CN CN201480032419.3A patent/CN105263468A/zh active Pending
- 2014-05-16 CA CA2912258A patent/CA2912258A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-16 MX MX2015016799A patent/MX2015016799A/es active IP Right Grant
- 2014-05-16 RU RU2015156605A patent/RU2678331C2/ru active
- 2014-05-16 BR BR112015030352A patent/BR112015030352A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-05-16 EP EP14732704.3A patent/EP3003254B1/en active Active
- 2014-05-16 WO PCT/US2014/038295 patent/WO2014197184A1/en active Application Filing
- 2014-05-16 AU AU2014275404A patent/AU2014275404B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1206933A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-05-22 | Johnson & Johnson Consumer France SAS | Compositions comprising caprylyl glycol and preservatives |
WO2009087242A2 (en) * | 2009-04-09 | 2009-07-16 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Compositions comprising trans-tert-butyl cyclohexanol as skin irritation-reducing agent |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Bagley D.M. et al. Skin irritation: Reference chemical data bank // Toxicology in vitro, 10, 1-6, 1996. * |
Eunyoung L. et al. Composition of objective and sensory skin irritations of several cosmetic preservatives // Contact Dermatitis, 56, 131-136, 2007. * |
Eunyoung L. et al. Composition of objective and sensory skin irritations of several cosmetic preservatives // Contact Dermatitis, 56, 131-136, 2007. Bagley D.M. et al. Skin irritation: Reference chemical data bank // Toxicology in vitro, 10, 1-6, 1996. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3003254C0 (en) | 2023-09-13 |
AU2014275404B2 (en) | 2019-06-06 |
CN105263468A (zh) | 2016-01-20 |
AU2014275404A1 (en) | 2015-11-26 |
KR20160017049A (ko) | 2016-02-15 |
RU2015156605A (ru) | 2017-07-14 |
WO2014197184A1 (en) | 2014-12-11 |
CA2912258A1 (en) | 2014-12-11 |
KR102363490B1 (ko) | 2022-02-17 |
US9155714B2 (en) | 2015-10-13 |
US20140364418A1 (en) | 2014-12-11 |
BR112015030352A8 (pt) | 2022-08-09 |
BR112015030352A2 (pt) | 2017-07-25 |
EP3003254B1 (en) | 2023-09-13 |
EP3003254A1 (en) | 2016-04-13 |
MX2015016799A (es) | 2016-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2572701B1 (en) | Compositions comprising a retinoid and an nfkb-inhibitor and their methods of use | |
KR101339096B1 (ko) | 과색소침착 피부용 피부 미백 조성물 | |
WO2008004165A2 (en) | Use of c-glycoside derivatives as pro-desquamating active agents | |
RU2678331C2 (ru) | Композиции, содержащие ароматический спирт и антагонист trpv-1, и их применение | |
JP2003252745A (ja) | マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害剤 | |
JP2003342195A (ja) | 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用剤 | |
KR20180070706A (ko) | 신규한 제형 | |
KR101256588B1 (ko) | 베타-카르볼린 알칼로이드를 함유하는 멜라닌 생성 촉진용 조성물 | |
US11464720B2 (en) | TRPA1 activity inhibitor | |
JPH11279042A (ja) | 皮膚外用剤 | |
JPH10167957A (ja) | 細胞間接着抑制剤 | |
US11872298B2 (en) | Cosmetic use of arthrofactin | |
US11179306B2 (en) | Use of salicylic acid derivatives as prodesquamating active agent | |
US20230404885A1 (en) | Epidermal stem cell proliferation-promoting agent | |
KR101526592B1 (ko) | 피부주름 개선용 조성물 | |
US10307353B2 (en) | 1-phenylmono- or -polyhydroxypropane compounds, compositions and cosmetic uses thereof | |
KR20010094747A (ko) | 화장료 | |
WO2011126098A1 (ja) | 皮膚外用剤 | |
WO2024126794A1 (en) | Cosmetic use of a composition for caring for keratin materials comprising at least indole-3-pyruvic acid | |
JP2004534070A (ja) | 皮膚加齢の徴候を処置するための組成物における少なくとも一の10−ヒドロキシ−2−デセン酸誘導体の使用 | |
US20230190632A1 (en) | Cleansing, Moisturizing and Non-Irritating Topical Compositions | |
CN118202039A (zh) | 干细胞增殖促进剂 | |
KR20200137493A (ko) | 피부 탄력 강화용 조성물 | |
US20180235860A1 (en) | Use of diethanolammonium derivatives as skin moisturizer | |
KR20170103527A (ko) | 베타피넨을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 조성물 |