RU2677855C2 - Фотодинамические тиофены на основе металла и их применение - Google Patents
Фотодинамические тиофены на основе металла и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677855C2 RU2677855C2 RU2014145281A RU2014145281A RU2677855C2 RU 2677855 C2 RU2677855 C2 RU 2677855C2 RU 2014145281 A RU2014145281 A RU 2014145281A RU 2014145281 A RU2014145281 A RU 2014145281A RU 2677855 C2 RU2677855 C2 RU 2677855C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenanthroline
- optionally substituted
- bipyridine
- imidazo
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 166
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 96
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 9
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 12
- NBPGPQJFYXNFKN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4-methylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C=2N=CC=C(C)C=2)=C1 NBPGPQJFYXNFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000002796 luminescence method Methods 0.000 claims description 2
- OHJPGUSXUGHOGE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(6-methylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2N=C(C)C=CC=2)=N1 OHJPGUSXUGHOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PTRATZCAGVBFIQ-UHFFFAOYSA-N Abametapir Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)C=N1 PTRATZCAGVBFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims 2
- MNOPPWUITYVVJC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-f][1,10]phenanthroline Chemical compound C12=CC=CN=C2C2=NC=CC=C2C2=C1NC=N2 MNOPPWUITYVVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKOAFLAGUQUJQG-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpyrimidine Chemical compound N1=CC=CN=C1C1=NC=CC=N1 HKOAFLAGUQUJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMEVSAIFJKKDAP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxypyridin-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=CC=NC(C=2N=CC=C(OC)C=2)=C1 IMEVSAIFJKKDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWZSWFUSVNVSND-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1)C1=NC=CC(=C1)C.N1=C(N=CC=C1)C1=NC=CC=N1 Chemical compound CC1=CC(=NC=C1)C1=NC=CC(=C1)C.N1=C(N=CC=C1)C1=NC=CC=N1 SWZSWFUSVNVSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims 1
- HBWBVIDKBKOVEX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxycarbonylpyridin-2-yl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(=O)OC)=C1 HBWBVIDKBKOVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- -1 PHOTOFRIN Chemical class 0.000 description 58
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 55
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 18
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 16
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000339 bright-field microscopy Methods 0.000 description 14
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 12
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 11
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 11
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 10
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 8
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 7
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 7
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 7
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 7
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 7
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine thiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(SC#N)C=C1C(O)=O JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005092 [Ru (Bpy)3]2+ Substances 0.000 description 4
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2CCCC2=C1 BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 2
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940125656 TLD-1433 Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001775 anti-pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002484 cyclic voltammetry Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 150000004845 diazirines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001152 differential interference contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
- C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/002—Osmium compounds
- C07F15/0026—Osmium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I),включая фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. В формуле (I): М выбран из группы, состоящей из железа, рутения и осмия, X выбран из группы, состоящей из Cl, PF, Br, BF, ClO, CFSOи SO, n=0, 1, 2, 3, 4 или 5, у=1, 2 или 3, z=0, 1 или 2, Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей изRвыбран из группы, состоящей изиu представляет собой целое число, каждый из R, R, R, R, Rи Rпредставляет собой водород, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rв каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6 алкила, RRи Rв каждом случае представляет собой водород; или Rи Rв каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее 6 атомов кольца, включая два атома кислорода. Исключен ряд соединений, указанный в формуле изобретения. Также предложены способ лечения, способ разрушения патогенов, способ стерилизации и способ применения соединения формулы (I) в качестве диагностического агента. Соединения согласно изобретению можно применять в качестве агентов для диагностики, лечения или предотвращения заболеваний, связанных с нежелательной и/или гиперпролиферативной клеточной этиологией, включая рак и заболевания, связанные с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 17 табл., 47 ил.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к фотодинамическим соединениям, которые можно применять в качестве терапевтических агентов и агентов для in vivo диагностики. В частности, согласно настоящему изобретению предложены регулируемые фотодинамические тиофены на основе металла, которые могут после облучения видимым светом активироваться и расщеплять ДНК по механизму фотопроцессов 1 типа или 2 типа.
2. ОПИСАНИЕ УРОВНЯ ТЕХНИКИ, СВЯЗАННОГО С ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Фотодинамическая терапия (ФДТ) в настоящее время представляет собой область активных исследований, направленных на лечение заболеваний, связанных с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, таких как раковые и незлокачественные поражения. ФДТ находит применение в других случаях, включая, но не ограничиваясь следующими: лечение акне, псориаза, незлокачественных пролиферативных заболеваний, язв и ран. Разработка новых фотодинамических соединений (ФДС) (или фотосенсибилизаторов (ФС)) для фотодинамической терапии (ФДТ) все более сосредотачивается на металлосодержащих надмолекулярных комплексах, полученных из таких металлов как рутений и родий. Непрерывные поиски новых ФС для ФДТ порождаются ограничениями, характерными для традиционных порфиринов органического происхождения, таких как PHOTOFRIN, которые требуют активации относительно коротковолновым светом и которые не функционируют в условиях гипоксии. Значительные успехи на пути к преодолению этих ограничений были достигнуты благодаря введению комплексов смешанных металлов, которые обладают очень низкоэнергетическими возбужденными состояниями 3ММСТ (перенос заряда металл-металл). Однако до настоящего момента сообщения о фотодинамических соединения ограничены, особенно о соединениях, имеющих одноядерную или двуядерную структуру, которые могут обеспечивать фотодинамическую терапию для лечения заболеваний, связанных с нежелательными и/или гиперпролиферирующимим клетками, таких как рак и незлокачественные поражения, и/или могут лечить другие
состояния, включая инфекционные заболевания и вызванные патогенами инфекции, но не ограничиваясь ими, а также обеспечивать стерилизацию.
[0002] Существует давно ощущаемая потребность в новых фотодинамических соединениях (ФДС), которые можно применять в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ, и которые были бы болезнь-модифицирующими и эффективными в лечении пациентов с заболеваниями, вызванными нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, например, раком. Также существует давно ощущаемая потребность в новых ФДС, которые можно применять в качестве агентов для in vivo диагностики. Кроме того, желательно обеспечить новые ФДС, обладающие следующими свойствами: (1) повышенная фотостабильность, (2) повышенное поглощение на активирующих длинах волн, (3) поглощение в области красного цвета, и, предпочтительно, в области вблизи инфракрасного диапазона (NIR), (4) максимальная активность вне зависимости от уровней кислорода (возможно за счет механизма переключения между сенсибилизацией 1 типа и 2 типа) и (5) нацеленность на внутриклеточную ядерную ДНК.
[0003] Настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в разработке новых ФДС, которые можно применять в качестве сенсибилизаторов для ФДТ, которые были бы болезнь-модифицирующими и эффективными в лечении пациентов с заболеваниями, вызванными нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, например, раком. Настоящее изобретение также направлено на удовлетворение давно ощущаемой потребности в новых ФДС, которые можно применять в качестве агентов для in vivo диагностики.
[0004] Все цитируемые в настоящем тексте источники полностью включены в него посредством ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[000] Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I),
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
М выбран из группы, состоящей из марганца, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
X выбран из группы, состоящей из Cl-, PF6, Br-, BF4 -, ClO4 -, CF3SO3 - и SO4 -2;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5;
y=1, 2 или 3;
z=0, 1 или 2;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
R1 выбран из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
, 
, 
и
u представляет собой целое число;
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, и R2f в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С3-7 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, CO2R5, CONR6 2, NR7 2, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h R3i, R3j, R3k, R31, и R3m в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси и CO2R8;
R4a, R4b, и R4c в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, CO2R5, CONR6 2, NR7 2, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
R4a и R4b в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
R5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
[0006] Соединения, имеющие следующие структуры, исключены из некоторых вариантов реаклизации соединений формулы (I):
[0007] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (II),
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
М выбран из группы, состоящей из марганца, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
X выбран из группы, состоящей из Cl-, PF6 -, Br-, BF4 -, ClO4 -, CF3SO3 - и SO4 -2;
n=0, 1, 2 или 3;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
,
R1 выбран из группы, состоящей из 
, 
,
u представляет собой целое число;
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, и R2f в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно
замещенного разветвленного алкила, С3-7 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, CO2R5, CONR6 2, NR7 2, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h R3i, R3j, R3k, R3l, и R3m в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси и CO2R8;
R4a, R4b, и R4c в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, CO2R5, CONR6 2, NR7 2, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
R4a и R4b в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
R5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
[0008] Соединения, имеющие следующие структуры, исключены из некоторых вариантов реализации соединений формулы (II):
[0009] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (III):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые моли, пролекарства и их комплексы, где группы М, Lig, X и R соответствуют приведенным выше определениям, и g равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[0010] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (IV):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые моли, пролекарства и их комплексы, где группы М, X и R соответствуют приведенным выше определениям, и h равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[0011] Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (V):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из 
,
М в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из магния, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
группы X и R соответствуют приведенным выше определениям;
t представляет собой целое число, в предпочтительном варианте представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
q=0, 1, 2, 3, 4 или 5;
[0012] Соединение, имеющее следующую структуру, исключено из конкретных вариантов реализации соединений формулы (V):
[0013] Настоящее изобретение также относится к новым способам применения соединений структуры 
и 
.
[0014] Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям, включающим одно или больше соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательное вещество.
[0015] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве ДНК-связывающего агента.
[0016] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве ДНК-связывающего агента.
[0017] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента для фоторасщепления ДНК.
[0018] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве агента для фоторасщепления ДНК.
[0019] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента конденсации ДНК.
[0020] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве агента ДНК-конденсации.
[0021] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента, который оказывает эффект светового переключателя ДНК.
[0022] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества качестве агента, который оказывает эффект светового переключателя ДНК.
[0023] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве фотосенсибилизатора со 100% эффективностью продукции синглетного кислорода.
[0024] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве фотосенсибилизатора со 100% эффективностью продукции синглетного кислорода.
[0025] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве фотосенсибилизатора, который может функционировать в фотопроцессах как I типа, так и II типа.
[0026] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве фотосенсибилизатора, который может функционировать в фотопроцессах как I типа, так и II типа.
[0027] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0028] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, с использованием света в качестве активатора.
[0029] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0030] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для индукции апоптоза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0031] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для индукции апоптоза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0032] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для индукции некроза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0033] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для индукции некроза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0034] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для осуществления поперечной сшивки ДНК в клетках, включая гиперпролиферирующие клетки.
[0035] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для осуществления поперечной сшивки ДНК в клетках, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0036] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых связана с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
[0037] Настоящее изобретение далее относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых связана с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество одного или большего числа соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательное вещество.
[0038] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и внутриклеточного восстанавливающего агента, такого как глутатион.
[0039] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества и внутриклеточного восстанавливающего агента, такого как глутатион.
[0040] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и внутриклеточного окисляющего агента, такого как кислород.
[0041] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению, вспомогательного вещества и внутриклеточного окисляющего агента, такого как кислород.
[0042] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве антипатогенного медицинского агента и дезинфицирующего агента, например, для уничтожения микробов в средах с нормальным содержанием кислорода и в средах с пониженным содержанием кислорода.
[0043] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента для in vivo диагностики за счет внутриклеточной люминесценции.
[0044] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения патогенов.
[0045] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения патогенов.
[0046] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения патогенов с использованием света в качестве активатора.
[0047] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения нежелательных клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки и микробные клетки.
[0048] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения вирусов.
[0049] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения нежелательных клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки и микробные клетки, с использованием света в качестве активатора.
[0050] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения вирусов с использованием света в качестве активатора.
[0051] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения нежелательных клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки и микробные клетки.
[0052] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения вирусов.
[0053] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения клеток, включая бактерии грибы и простейшие.
[0054] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения клеток, включая бактерии грибы и простейшие, с использованием света в качестве активатора.
[0055] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения клеток, включая бактерии грибы и простейшие.
[0056] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для индукции апоптоза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0057] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для индукции апоптоза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0058] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для индукции старения клеток, включая нежелательные и гиперпролиферирующие клетки.
[0059] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для индукции старения клеток, включая нежелательные и гиперпролиферирующие клетки.
[0060] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для осуществления поперечной сшивки ДНК в клетках, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0061] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для осуществления поперечной сшивки ДНК в клетках, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0062] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых связана с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
[0063] Настоящее изобретения далее относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых связана с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество одного или большего числа соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательное вещество.
[0064] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и внутриклеточного восстанавливающего агента, такого как глутатион.
[0065] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества и внутриклеточного восстанавливающего агента, такого как глутатион.
[0066] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ
включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и внутриклеточного окисляющего агента, такого как кислород.
[0067] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества и внутриклеточного окисляющего агента, такого как кислород.
[0068] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента для in vivo диагностики за счет внутриклеточной люминесценции или колориметрических методов.
[0069] Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению.
[0070] Эти и другие объекты, признаки и преимущества будут понятны среднему специалисту после прочтения нижеследующего подробного описания и прилагающейся формулы изобретения. Все процентные доли, отношения и пропорции, приведенные здесь, даны по массе, если не указано иное. Все температурные значения приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иное. Релевантные части всех цитируемых документов включены в настоящий текст посредством ссылки; цитирование какого-либо документа не следует понимать как признание того, что оно составляет предшествующий уровень техники относительно настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ИЗОБРАЖЕНИЙ В СОСТАВЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0071] Настоящее изобретение ниже описано со ссылкой на следующие графические материалы, на которых цифры обозначают соответствующие элементы с теми же номерами, и где:
[0072] На Фигуре 1 показана группа представительных примеров соединений согласно настоящему описанию (соединения 1a, 2а, 10а, 10b, 3а, 3b, 14а и 14b).
[0073] Фигура 2 представляет собой график поглощения УФ-Видимого спектра для 1а, 10а и 14а в MeCN. Интегрированные профили поглощения для 1а, 10а и 14а в видимом диапазоне (25 000-15 000 см-1) представляют собой 5841, 8190 и 14100, соответственно.
[0074] Фигура 3: Поглощение света ФД соединениями 1а, 10а, 14а и 16а, растворенными в количестве 20 мкМ в воде.
[0075] Фигура 4: представляет собой график испускания 1О2 при сенсибилизации ФД соединениями 1а, 10а и 14а в MeCN. Квантовые выходы 1О2 для 1а, 10а и 14а составляют 0.47, 0.74 и 1.0, соответственно.
[0076] Фигура 5: (а) Титрование соединения 10а (20 мкМ) с циркулирующей опухолевой ДНК (10 мМ Tris⋅100 мМ NaCl, рН 7.5). Вставка: изотерма связывания при 372 нм. (b) Титрование соединения 10b (50 мкМ) с циркулирующей опухолевой ДНК (10 мМ Tris⋅100 мМ NaCl, рН 7.5). Вставка: изотерма связывания при 380 нм.
[0077] Фигура 6: Клетки HL60, нагруженные соединением 14а, наблюдаемые методом сканирующей лазерной конфокальной микроскопии. Возбуждение ФДС при 458/488 нм приводило к испусканию красного света, который собирали при помощи фильтра LP510. Изображения получали при помощи сканирующего лазерного конфокального микроскопа (Zeiss LSM510 с рабочей системой ZEN) с использованием масляных объективов 40x/NA1.3 или 63x/NA1.4. возбуждение осуществляли при 458/488 нм аргона/криптона, и собирали сигналы через фильтр LP510. (а) Испускание от ФДС 14а, (b) Дифференциальная интерференционная контрастная микроскопия (DIC, ДИМ) и (с) наложение результатов испускание / ДИМ.
[0078] Фигура 7: Термическая денатурация ДНК тимуса теленка (50 мкМ, NP) в 5 мМ Tris с 50 мМ NaCl, рН 7.4) отдельно или в присутствии 1a, 1b, 10а и 10b (5 мкМ, [ФДС]/[NP]=0.1).
[0079] Фигура 8: Эффект ДНК-переключателя света, обеспечиваемого ФДС: (a) 1a, (b) 10а и 14а.
[0080] Фигура 9: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF): а) необработанный контроль, (b) 1а (100 мкМ), 5 мин. в темноте (с) 1а (100 мкМ), 40 ч. в темноте и (d) 1a (100 мкМ), 40 ч после облучения. Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λвозб=540 нм, λисп.=605 нм) без окрашивания. Источником наблюдаемой люминесценции является 1а.
[0081] Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF): (а) необработанный контроль, (b) 10а (100 мкМ), 5 мин. в темноте (с) 10а (100 мкМ), 40
часов в темноте и (d) 10а (100 мкМ), 40 ч после облучения. Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λвозб=540 нм, λисп.=605 нм) без окрашивания. Источником наблюдаемой люминесценции является 10а.
[0082] Фигура 11: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF): (а) необработанный контроль, (b) 10b (100 мкМ), 5 мин. в темноте (с) 10b (100 мкМ), 40 часов в темноте, and (d) 10b (100 мкМ), 40 ч после облучения. Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λвозб=540 нм, λисп.=605 нм) без окрашивания. Источником наблюдаемой люминесценции является 10b.
[0083] Фигура 12: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF): (а) необработанный контроль, (b) 14а (100 мкМ), 5 мин. в темноте (с) 14а (100 мкМ), 40 часов в темноте, и (d) 14а (100 мкМ), 40 ч после облучения. Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λвозб=540 нм, λисп.=605 нм) без окрашивания. Источником наблюдаемой люминесценции является 14а.
[0084] Фигура 13: Электрофоретический анализ в геле (1% агарозный гель, содержащий 0.75 мкг мл-1 этидия бромида, IX ТАЕ, 8 В см-1, 30 мин.) фоторасщепления ДНК под действием ФДС согласно настоящему описанию в насыщенном воздухом растворе при облучении на длине волны 420 нм: (a) 1a, (b) 10а, (b) 10b и (d) 14а. Дорожки 1, 2 и 10 представляют собой контрольные дорожки, а дорожки 3-9 соответствуют реакциям: дорожка 1, 0 мкМ (-hv); дорожка 2, 0 мкМ; дорожка 3, 0.5 мкМ; дорожка 4, 0.75 мкМ; дорожка 5, 1.0 мкМ; дорожка 6, 2.5 мкМ; дорожка 7, 5.0 мкМ; дорожка 8, 7.5 мкМ; дорожка 9,10 мкМ; дорожка 10, 10 мкМ (-hv).
[0085] Фигура 14: Электрофоретический анализ в геле (1% агарозный гель, содержащий 0.75 мкг мл-1 этидия бромида, IX ТАЕ, 8 V см-1, 30 мин.) расщепления ДНК под действием ФДС в насыщенным воздухом растворе при облучении видимым светом в насыщенным воздухом растворе при облучении видимым светом: (a) 1a, (b) 10а, (b) 10b и (d) 14а. Дорожки 1, 2, 14 и 15 представляют собой контрольные дорожки, а дорожки 2-13 соответствуют реакциям: дорожка 1, 0 мкМ (-hv); дорожка 2,0 мкМ; дорожка 3, 0.75 мкМ; дорожка 4, 1.5 мкМ; дорожка 5, 3 мкМ; дорожка 6, 5 мкМ; дорожка 7, 8 мкМ; дорожка 8, 10 мкМ; дорожка 9, 12 мкМ; дорожка 10, 16 мкМ;
дорожка 11,18 мкМ; дорожка 12,20 мкМ; дорожка 13,25 мкМ; дорожка 14,25 мкМ (-hv); дорожка 15, 25 мкМ (-pUC19).
[0086] Фигура 15: Электрофоретический анализ в геле (1% агарозный гель, предварительно обработанный 0.75 мкг мл-1 этидия бромида, 1X ТАЕ, 8 V см-1, 30 мин.) опосредуемого ФДС фоторасщепления pUC19 в насыщенным воздухом растворе и освобожденном от кислорода: облучения pUC19 при 420 нм (20 мкМ NP в 10 мМ Tris⋅100 мМ NaCl, рН 7.4) в течение 1 часа. Дорожки 1 (-ФДС, -hv), 2 (300 мкМ [Ru(bpy)3]2+, -hv), 5 (2 мкМ 10а, -hv), 8 (4 мкМ 10b, -hv), и 11 (8 мкМ 14а, -hv) представляют собой контроли в темноте. Дорожки 3 (300 мкМ [Ru(bpy)3]2+, +hv), 6 (2 мкМ 10а, +hv), 9 (4 мкМ 10b, +hv) и 12 (8 мкМ 14а, +hv) соответствуют образцам, которые облучали в воздухе; дорожки 4, 7, 10 и 13 представляют соответствующие образцы, облученные в аргоне.
[0087] Фигура 16: Электрофоретический анализ в геле (1% агарозный гель, предварительно обработанный 0.75 мкг мл-1 этидия бромида, IX ТАЕ, 8 V см-1,30 мин.) опосредуемого ФДС фоторасщепления pUC19 в насыщенным воздухом растворе и после удаления кислорода: облучение pUC19 видимым светом (20 мкМ NP в 10 мМ Tris⋅100 мМ NaCl, рН 7.4) в течение 1 часа с использованием флуоресцентных ламп холодного белого света, 21 Вт/м2. Дорожки 1 (-ФДС, -hv), 2 (500 мкМ [Ru(bpy)3]2+, -hv), и 5 (2 мкМ 10а, -hv) представляют собой контроли. Дорожки 3 (500 мкМ [Ru(bpy)3]2+, +hv) и 6 (2 мкМ 10а, +hv) содержат образцы, которые облучали в воздухе; дорожки 4 и 7 представляют соответствующие образцы, облученные в аргоне.
[0088] Фигура 17: Цитотоксичность (■) и фототоксичность (□) клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см2) с повышающимися концентрациями 10а и 10b, наблюдаемые при помощи прижизненного окрашивания трипановым синим, (а) 18 ч и (b) 40 ч. При 100 мкМ [ФДС], фотодинамическое действие для 10а состваляет 47% через 18 ч 72% через 40 ч, а для 10b оно составляет 11% через 18 ч и 0% (фактически 5% повышение жизнеспособности) через 40 ч (приведено по отношению к темной лунке с 100 мкМ).
[0089] Фигура 18: Цитотоксичность (■) и фототоксичность (□) клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом 4 Дж/см2) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемые при помощи прижизненного окрашивания трипановым синим.
[0090] Фигура 19: Цитотоксичность и фототоксичность клеток HL-60 с различными концентрациями 14а, наблюдаемая посредством окрашивания на морфологию ядра красителем АО-ЕВ. (а) 1 мкМ 14а, -hv; (b) 5 мкМ 14а, -hv; (с) 10 мкМ 14а, -hv; (d) 1 мкМ 14а, +hv; (е) 5 мкМ 14а, +hv; (f) 10 мкМ 14а, +hv. АО (зеленая флуоресценция) окрашивает живые клетки; ЕВ (красная флуоресценция) окрашивает неживые клетки.
[0091] Фигура 20: Цитотоксичность (■) и фототоксичность (□) клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см2) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемые при помощи прижизненного окрашивания трипановым синим.
[0092] Фигура 21: Цитотоксичность (■) и фототоксичность (□) обработанных ФД соединением клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см2) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемая по окрашиванию живых клеток трипановым синим через 18 ч после облучения.
[0093] Фигура 22: Цитотоксичность (■) и фототоксичность (□) обработанных ФД соединениями клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями (а) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемая по окрашиванию живых клеток трипановым синим через 18 ч после облучения.
[0094] Фигура 23: Цитотоксичность (■) и фототоксичность (□) обработанных ФД соединениями клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения виимым светом, 4 Дж/см2) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемая по окрашиванию живых клеток трипановым синим через 18 ч после облучения. ФДС получены путем синтеза с использованием микроволн.
[0095] Фигура 24: Цитотоксичность (■) и фототоксичность (□) обработанных ФД соединениями клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см2) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а, and (с) 14а, наблюдаемая по окрашиванию живых клеток трипановым синим через 18 ч после облучения. ФДС получены путем синтеза с использованием микроволн.
[0096] Фигура 25: Цитотоксичность (■) and фототоксичность (□) обработанных ФД соединениями клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями 14а через (а) 18 ч и (b)
40 ч после облучения, наблюдаемые при помощи прижизненного окрашивания трипановым синим.
[0097] Фигура 26: Образование апоптотических телец в клетках HL-60 с 100 мкМ 10а [левая нижняя клетка на изображениях (а)-(с)], наблюдаемая по окрашиванию на морфологию ядра красителем АО-ЕВ. (а) Экспозиция в светлом поле в течение 130 мс, 100 мкМ 10а, +hv, 1000Х; (b) эпифлуоресценция (FITC) - экспозиция 40 мс, 100 мкМ 10а, +hv, 1000Х; (с) эпифлуоресценция (TRITC) экспозиция 40 мс, 100 мкМ 10а, +hv, 1000Х.
[0098] Фигура 27: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF), через 18 ч после облучения: (а) контроль в темноте, 14а (5 мкМ) (b) 14а (5 мкМ) и (с) 14а (5 мкМ). Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λвозб=540 нм, λисп.=605 нм) с окрашиваение ЕВ.
[0099] Фигура 28: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF), в темноте [(а)-(b)] и при облучении видимым светом [(c)-(f)], наблюдаемые по окрашиванию на морфологию ядра красителем АО-ЕВ через 40 ч после облучения, (а) 5 мкМ 14а, -hv, BF 1000Х; (b) 5 мкМ 14a, -hv, EL 1000X; (c) 5 мкМ 14a, +hv, BF 1000X; (d) 5 мкМ 14a, +hv, EL 1000X; (e) 5 мкМ 14a, +hv, EL 100X; (f) 5 мкМ 14a, +hv, EL 100X (увеличение). AO (зеленая флуоресценция) окрашивает живые клетки; ЕВ (красная флуоресценция) окрашивает неживые клетки. Апоптотические тельца видны на (d) и (f).
[00100] Фигура 29: Распределение размеров обработанных ФД соединениями клеток HL-60 через 40 ч после облучения для контроля, 10а и 10b.
[00101] Фигура 30: Распределение размеров обработанных ФД соединениями клеток HL-60 через 40 часов после облучения.
[00102] Фигура 31: циклическая вольтамперограмма 14а.
[00103] Фигура 32: Поглощение и испускание соединения 14а на 77К.
[00104] Фигура 33: Фоторасщепление ДНК под действием повышающихся концентраций соединения 14а: (а) без GSH (глутатиона) и (b) с 4 мМ GSH. Дорожки 1-10 содержат ДНК-плазмиду pBR322 DNA (20 мкМ-NP), на которую воздействовали соединением 14а (0.5-5 мкМ) и облучали при 420 нм в течение 30 мин. в 5 мМ Tris, 50 мМ NaCl, рН 7.5.
[00105] Фигура 34: Влияние GSH на фотоповреждение ДНК увеличивается с повышением n: (a) 1a, n=1, (b) 10а, n=2 и (с) 14а, n=3. Дорожки 1-6 и 17-18 представляют собой контрольные дорожки. Дорожки 7-16 содержат ДНК-плазмиду pBR322 (20 мкМ-NP), подвергнутую воздействию ФДС (2 мкМ) и повышающихся концентрация GSH и облучению на 420 нм в течение 30 мин. в 5 мМ Tris, 50 мМ NaCl, рН 7.5.
[00106] Фигура 35: Влияние АА на фотоповрежнение ДНК под действием 14а. Дорожки 1-6 and 14-15 представляют собой контрольные дорожки. Дорожки 7-13 содержат ДНК-плазмиду pBR322 (20 мкМ-NP), подвергнутую воздействию ФДС (2 мкМ) и повышающихся концентрация АА и облученную при 420 нм в течение 30 мин. в 5 мМ Tris, 50 мМ NaCl, рН 7.5.
[00107] Фигура 36: Формула для определения константы связывания ДНК для соединений, описанных в настоящем тексте.
[00108] Фигура 37: Цитотоксичность (•) и фототоксичность (▲) клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см2) с повышающимися концентрациями 16а.
[00109] Фигура 38: Цитотоксичность (•) and фототоксичность (▲) клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см2) с повышающимися концентрациями 16с.
[00110] Фигура 39: Эффективность ФД соединений 10А, 14А и 16А по уничтожению клеток CT26.WT (вверху), U87 (в середине) и F98 (внизу), выраженная как число убитых клеток в виде процентной доли от контроля (без ФДС, без света). Показаны эффекты ФДС без света (токсичность в темноте, левые патели) и при свете (ФДТ, правые панели). Данные представлены в виде средних +/- значения стандартных отклонений.
[00111] Фигура 40: Сравнение эффективных доз ФД соединений 14А, 14С, PHOTOFRIN и аминолевулиновой кислоты (ALA), применяемых в исследованиях разрушения опухоли под действием ФДТ на мышиных моделях.
[00112] Фигура 41: Эффективность уничтожения клеток ФД соединением 14А в сравнении с ALA на клетках CT26.WT (вверху), U87 (в середине) и F98 (внизу) выраженная как число убитых клеток в виде процентной доли от контроя (без ФДС, без света). Показаны эффекты ФДС без света (токсичность в темноте, левые патели) и при свете (ФДТ, правые панели).
[00113] Фигура 42: Спектры поглощения для фотосенсибилизаторов 14С (сплошная линия) и PPIX (пунктирная линия). Длина волны, применяемая для экспериментов с ФДТ показана вертикальной пунктирной линией.
[00114] Фигура 43: Спектры поглощения для ФДС 14С (квадраты) в сравнении с PPIX (ромбы) после 60 минут облучения (525 нм, 78 мВт/см2). Значения ОП регистрировали при максимальном поглощении в видимом участке для каждого ФДС, 423 нм для 14С, 411 нм для PPIX.
[00115] Фигура 44: Соединения согласно настоящему изобретению, примерами которых являются TLD1411 (14а) и TLD1433 (14 с), можно применять для разрушения опухолей in vivo. Кривые Каплана-Майер описывают процентную выживаемость животных для мышей с опухолью как функцию дней после введения ФДТ для мышей, обработанных только светом (непрерывное облучение (cw) или импульсы), только фотосенсибилизатором (высокая или низкая доза) или светом (cw или импульсным) в комбинации с фотосенсибилизатором (высокая или низкая доза).
[00116] Фигура 45: Средние log10 снижения микробной нагрузки (КОЕ мл-1), обеспечиваемые фотосенсибилизаторами 14а в темноте и при активации светом. Активацию светом осуществляли путем освещения светодиодом на 530-нм (98 мВт см-1) в течение 10 минут, в результате общая доза света составила 58.8 Дж см-2. Индекс фото динамической инактивации (PDI) приводится как разность в средних log10 значениях снижения микробной нагрузки между условиями в присутствии света и в темноте.
[00117] Фигура 46: Средние log10 значения снижения микробной нагрузки (КОЕ мл-1) под действием фотосенсибилизатора 14 с в темноте и при активации светом. Активация светом осуществляется путем облучения диодом на 530 нм (98 мВт см-2) в течении 10 минут, что обеспечивает общую дозу света 58.8 Дж см-2. Индекс фото динамической инактивации (PDI) приводится как разность в средних log10 значениях снижения микробной нагрузки между условиями в присутствии света и в темноте.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00118] В тексте настоящего изобретения, там где указано, что композиции имеют, включают или содержат конкретные компоненты, или если указано, что процессы (способы) имеют, включают или содержат определенные этапы способа,
подразумевается, что композиции, описанные здесь, также состоят по существу из или состоят из указанных компонентов, и что указанные способы согласно настоящему описанию также состоят по существу из или состоят из указанных этапов обработки.
[00119] В настоящей заявке, если говорится, что элемент или компонент включен в и/или выбран из списка приведенных элементов или компонентов, следует понимать, что этот элечент или компонент может быт любым из приведеных элементов или компонентов и может быть выбран из группы, состоящей из двух или больше из приведенных элементов или компонентов.
[00120] Применение единственного числа в настоящем тексте включает множественное (и наоборот), если специально не указано обратное. Дополнительно в контексте настоящего изобретения если перед количественным значением используется термин «приблизительно", настоящее описание также указывает само указанное количественное значение, если специально не указано обратное.
[00121] Следует понимать, что порядок этапов или порядок осуществления определенных действий не является существенным, при условии сохранения возможности осуществления настоящего изобретения. Более того, возможно одновременное осуществление двух или больше этапов.
[00122] В настоящем тексте термин "галоген" обозначает хлор, бром, фтор и йод.
[00123] В настоящем тексте, если не указано иное термины "алкил" и "алифатический», используемые либо самостоятельно, либо в качестве части группы-заместителя относятся к линейным или разветвленным углеродным цепями, содержащим от 1 до 20 атомов углерода или любое число атомов углерода в этом диапазоне, например, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Указанные количества атомов углерода (например, C1-6) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной группе или алкильной части более крупного содержащего алкил заместителя. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, n-пропил, шопропил, n-бутил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п. Алкильные группы могут содержать необязательные заместители. Неограничивающие примеры замещенных алкильных групп включают гидроксиметил, хлорметил, трифторметил, аминометил, 1-хлорэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дифторэтил, 3-карбоксипропил и тому подобное. В группах-заместителях с несколькими алкильными группами, такими как (С1-6алкил)2амино, алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
[00124] В настоящем тексте термины "алкенильная" и "алкинильная" группы, используемые самостоятельно или в качестве части группы-заместителя, относятся к линейный или разветвленным углеводородным цепями, включающим 2 или больше атомов углерода, предпочтительно от 2 до 20, где цепь алкенила содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи, а цепь алкинила содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Алкенильная и алкинильная группы могут необязательно содержать заместители. Неограничивающие примены алкенильных групп включают этенил, 3-пропенил, 1-пропенил (также 2-метилэтенил), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил), бутен-4-ил и тому подобное. Неограничивающие примеры замещенных алкенильных групп включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил), 4-гидроксибутен-1-ил, 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил, 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил и тому подобное. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил, проп-2-инил (также пропаргил), пропин-1-ил и 2-метилгекс-4-ин-1-ил. Неограничивающие примеры замещенных алкинильных групп включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил, 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил, 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил и тому подобное.
[00125] В настоящем тексте "циклоалкил", применяемый отдельно или как часть другой группы, относится к неароматическому содержащему углерод кольцу, включая группы циклических алкилов, алкенилов и алкинилов, например, содержащему от 3 до 14 атомов углерода в кольце, в предпочтительном варианте от 3 до 7 или от 3 до 6 атомов углерода в кольце, или даже от 3 до 4 атомов углерода в кольце, и необязательно содержащему одну или больше (например, 1, 2 или 3) двойных или тройных связей. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими (например, циклогексил) или полициклическими (например, конденсированные, мостиковые и/или спиро-системы колец), где атомы углерода расположены в системе колец или за ее пределами. Любые подходящие положения колец циклоалкильной группы могут быть ковалентно связаны с определенной химической структурой. Циклоалкильные кольца необязательно могут быть замещенными. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают: циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропенил, циклобутил, 2,3-дигидроксициклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктанил, декалинил, 2,5-диметилциклопентил, 3,5-дихлорциклогексил, 4-гидроксициклогексил, 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил, октагидропенталенил, октагидро-1H-инденил,
3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3H-инден-4-ил, декагидроазуленил; бицикло[6.2.0]деканил, декагидронафталенил и додекагидро-1H-флуоренил. Термин «циклоалкил" включает также карбоциклические кольца, которые представляют собой бициклические углеводородные кольца, неограничивающие примеры которыз включают, бицикло-[2.1.1]гексанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, 1,3-диметил[2.2.1]гептан-2-ил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.3.3]ундекеканил.
[00126] Предполагаются, что "галоалкил" включают как разветвленные так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода, содержащий в качестве заместителей 1 галоген или больше. Галоалкильные группы включают пергалоалкильные группы, в которых все атомы водорода алкильной группы заменены галогенами (например, -CF3, -CF2CF3). Галоалкильные группы могут необязательно содержать один или большее число заместителей в дополнение к галогену. Примеры галоалкильных групп включают, но на ограничиваются следующие группы: фторметил, дихлорэтил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
[00127] Термин «алкокси» относится к группе -О-алкил, где алкильная группа соответствует данному выше определению. Алкокси-группы могут необязательно содержать заместители. Термин С3-С6 циклическая алкокси-группа относится к кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода и по меньшей мере один атом кислорода (Например, тетрагидрофуран, тетрагидро-2Н-пиран). С3-С6 циклические алкокси-группы могут необязательно содержать заместитель.
[00128] Термин «арил», применяемый отдельно или как часть другой группы, определен здесь как ненасыщенное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее ненасыщенное, ароматическое моноциклическое кольцо из 6 атомов углерода или ненасыщенное ароматическое полициклическое кольцо, содержащее от 10 до 14 членов, являющихся атомами углерода. Арильное кольцо может представлять собой, например, фенильное или нафтильное кольцо, каждое из которых может необязательно содержать в качестве заместителей одну или большее число групп, которые могут замещать один или большее число атомов водорода. Неограничивающие примеры арильных групп включают: фенил, нефтилен-1-ил, нефтилен-2-ил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 3-метилфенил, 2-амино-4-фторфенил, 2-(N,N-диэтиламино)фенил, 2-цианофенил, 2,6-ди-трет-бутилфенил, 3-метоксифенил, 8-гидроксинефтилен-2-ил 4,5-диметоксинефтилен-1-ил и 6-циано-нефтилен-1-ил.
Арильные группы также включают, например, фенильные или нафтильные кольца, конденсированные с одним или большим числом насыщенных или частично насыщенных углеводородных колец (Например, бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил, инданил), которые могут быть замещены при одном или большем числе атомов углерода ароматических и/или насыщенных или частично ненасыщенных колец.
[00129] Термин «арилалкил" или "аралкил" относится к группе -алкиларил, где алкильная и арильная группы соответствуют приведенным здесь определениям. Аралкильные группы согласно настоящему изобретению необязательно содержат заместители. Примеры арилалкильньгх групп включают, например, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, флуоренилметил и тому подобные.
[00130] Термины "гетероциклический" и/или "гетероцикл" и/или "гетероциклил", применяемые отдельно или как часть другой группы, определены в настоящем тексте как одно или больше колец, содержащих от 3 до 20 атомов, причем по меньшей мере один атом в по меньшей мере одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы (S), и причем дополнительно кольцо, которое содержит гетероатом, является неароматическим. В гетероциклических группах, которые включают 2 или более конденсированных колец, кольцо, не содержащее гетероатом, может представлять собой арил (например, индолинил, тетрагидрохинолинил, хроманил). Примеры гетероциклических групп содержат от 3 до 14 атомов кольца, из которых от 1 до 5 являются гетероатомами, независимо выбранными из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Один или более атомов N или S в гетероциклической группе могут быть окислены. Гетероциклические группы могут необязательно содержать заместители.
[00131] Неограничивающие примеры гетероциклических групп, содержащих единственное кольцо, включают: диазиринил, азиридинил, уразолил, азетидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолинил оксатиазолидинонил, оксазолидинонил, гидантоинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиперидин-2-онил (валеролактам), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил, 2,3-дигидро-1H-индол и 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин. Неограничивающие примеры гетероциклических групп, содержащих 2 или больше колец, включают: гексагидро-1H-пирролизинил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1H-бензо[d]
имидазолил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1H-индолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, хроманил, изохроманил, индолинил, изоиндолинил и декагидро-1H-циклoocta[b]пирролил.
[00132] Термин «гетероарил", применяемый отдельно или как часть другой группы, определен здесь как одно или большее число колец, содержащих от 5 до 20 атомов, причем по меньшей мере один атом в по меньшей мере одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы (S), и при этом дополнительно по меньшей мере одно кольцо, которое включает гетероатом, является ароматическим. В гетероарильных группах, которые включают 2 или больше конденсированных колец, кольцо, не содержащее гетероатом, может представлять собой карбоцикл (например, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидин) или арил (например, бензофуранил, бензотиофенил, индолил). Некоторые примеры гетероарильных групп содержат от 5 до 14 атомов кольца и содержат от 1 до 5 гетероатомов кольца, независимо выбранных из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Один или большее число атомов N или S в гетероарильной группе могут быть окислены.. Гетероарильные группы могут содержать заместители. Неограничивающие примеры гетероарильных колец, содержащих одно кольцо, включают: 1,2,3,4-тетрозилил, [1,2,3]триазолил, [1,2,4]триазолил, триазинил, тиазолил, 1Н-имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, пиримидинил, 2-фенилпиримидинил, пиридинил, 3-метилпиридинил и 4-диметиламинопиридинил. Неограничивающие примеры гетероарильных колец, содержащих 2 или больше конденсированных колец, включают: бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, циннолинил, нафтиридинил, фенафтиридинил, 7H-пуринил, 9H-пуринил, 6-амино-9H-пуринил, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, 2-фенилбензо[d]тиазолил, 1H-индолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1-H-индолил, хиноксалинил, 5-метилхиноксалинил, хиназолинил, хинолинил, 8-гидрокси-хинолинил и изохинолинил.
[00133] Одним неограничивающим примером гетероарильной группы, описанной выше, является С1-С5 гетероарил, который содержит от 1 до 5 атомов углерода в кольце и по меньшей мере один дополнительный атом в кольце, который представляет собой гетероатом (в предпочтительном случае от 1 до 4 дополнительных атомов кольца, которые представляют собой гетероатомы), независимо выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы(S). Примеры C1-C5 гетероарила включают, но не ограничены
следующими: триазинил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил, изоксазолин-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил.
[00134] Если не указано обратное, то в случае когда два заместителя объединены с образованием кольца, содержащего указанное число атомов кольца (например, R2 и R3, взятые вместе с азотом (N), к которому они присоединены, с образованием кольца, содержащего от 3 до 7 членов кольца), указанное кольцо может содержать атомы углерода и необязательно один или большее число (например, от 1 до 3) дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Кольцо может быть насыщенным или частично насыщенным и может необязательно содержать заместители.
[00135] Для целей настоящего изобретения конденсированные циклические группы, а также спироциклические кольца, бициклические кольца и тому подобное, которые содержат единственный гетероатом, считаются относящимися к циклическому семейству, соответствующему кольцу, содержащему гетероатом. Например, 1,2,3,4-тетрогидрохинолин, имеющий формулу:
для целей настоящего изобретения рассматривается как гетероциклическая группа. 6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидин, имеющий формулу:
для целей настоящего изобретения рассматривается как гетероарильня группа. Если конденсированная циклическая группа содержит гетероатомы как в насыщенным, так и в арильном кольце, арильное кольцо будет основным и определить тип категории, к которой относят это кольцо. Например, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридин, имеющий формулу:
для целей настоящего изобретения рассматривается как гетероарильная группа.
[00136] Во всех случаях, когда в названии заместителя содержится термин или любой из его корней, следует интерпретировать название как включающее приведенные здесь ограничения. Например, во всех случаях, когда в названии заместителя содержится «алкил" или "арил" или любой из его корней (например, арилалкил, алкиламино), следует интерпретировать название как включающее ограничения, приведенные выше для "алкила" и "арила".
[00137] Термин «замещенный" (содержащий заместители) используется в тексте описания. Термин «замещенный" определен здесь как группа, ациклическая или циклическая, в которой один или большее число атомов водорода заменено заместителем или несколькими заместителями (например, от 1 до 10), определенными ниже в настоящем тексте. Возможна одновременная замена заместителями одного или двух атомов водорода в одной группе. Дополнительно согласно настоящему изобретению предусмотрено, что заместители могут заменять два атома водорода на двух соседних атомах углерода, могут образовывать указанный заместитель или новый фрагмент или группу. Например, группы-заместители, требующие замены единственного атома водорода, включают галоген, гидроксил и тому подобное. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксиамино и тому подобное. Замена двух атомов водорода на соседних атомах углерода включает эпокси и тому подобное. Термин «замещенный» (содержащий заместители) используется в настоящем описании для обозначения того, что в группе один или более атомов водорода могут быть заменены заместителем. Если группа описана как "замещенная", может быть заменено любое число атомов водорода. Например, дифторметил представляет собой замещенный C1 алкил; трифторметил представляет собой замещенный C1 алкил; 4-гидроксифенил представляет собой замещенное ароматическое кольцо; (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой замещенный C8 алкил; 3-гуанидинопропил представляет собой замещенный С3 алкил; и 2-карбоксипиридинил представляет собой замещенный гетероарил.
[00138] Определенные здесь переменные группы, например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси-, арилокси-, арильная группа, гетероцикл и гетероарильная группа, применяемые отдельно или как часть другой группы, могут необязательно содержать заместители. Необязательно замещенные группы также будут указаны. Необязательно замещенные группы также будут указаны.
[00139] Приведенные ниже неограничивающие примеры заместителей могут заменять атомы водорода в какой-либо группе: галоген (хлор (Cl), бром (Br), фтор (F) и йод (I)), -CN, -NO2, оксо (=О), -OR9, -SR9, -N(R9)2, -NR9C(O)R9, -SO2R9, -SO2OR9, -SO2N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, C1-6алкил, C1-6галоалкил, С1-6алкокси, C2-8алкенил, C2-8алкинил, C3-14циклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, причем каждый из алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила необязательно содержит в качестве заместителей 1-10 (например, 1-6 или 1-4) групп, выбранных независимо из галогена, -CN, -NO2, оксо и Rx; где Rx в каждом случае независимо представляет собой водород, -OR10, -SR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -SO2R10, -S(O)2OR10, -N(R10)2, -NR10C(O)R10, C1-6алкил, С1-6галоалкил, C2-8алкенил, C2-8алкинил, циклоалкил (например, С3-6циклоалкил), арил, гетероцикл или гетероарил или две группы Rx, взятые вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют необязательно содержащий заместители карбоцикл или гетероцикл, причем указанный карбоцикл или гетероцикл содержит от 3 до 7 атомов кольца; причем R10 в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-6алкил, С1-6галоалкил, C2-8алкенил, С2-8алкинил, циклоалкил (например, С3-6циклоалкил), арил, гетероцикл или гетероарил, или две группы R10, взятые вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют необязательно содержащий заместители карбоцикл или гетероцикл, причем указанный карбоцикл или гетероцикл в предпочтительном случае содержит от 3 до 7 атомов кольца.
[00140] В некоторых вариантах реализации заместители выбраны из следующих
i) -OR11; например, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3;
ii) -C(O)R11; например, -СОСН3, -СОСН2СН3, -СОСН2СН2СН3;
iii) -C(O)OR11; например, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3;
iv) -C(O)N(R11)2; например, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2;
v) -N(R11)2; например, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3);
vi) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
vii) -CHeXg; где X представляет собой галоген, m составляет от 0 жл 2, e+g=3; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
viii) -SO2Ru; например, -SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5;
ix) C1-С6 линейный, разветвленный или циклический алкил;
x) циано
xi) нитро;
xii) N(R11)C(O)R11;
xiii) оксо (=O);
xiv) гетероцикл; и
xv) гетероарил,
где каждый R11 независимо представляет собой водород, необязательно содержащий заместители C1-С6 линейный или разветвленный алкил (например, необязательно содержащий заместители С1-С4 линейный или разветвленный алкил) или необязательно содержащий заместители С3-С6 циклоалкил (например, необязательно содержащий заместители С3-С4 циклоалкил); или две группы R11 могут быть объединены с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов кольца. В некоторых аспектах каждый R11 независимо представляет собой водород, C1-С6 линейный или разветвленный алкил необязательно содержащий в качестве заместителей С3-С6 циклоалкил или С3-С6 циклоалкил.
[00141] В различных частях настоящего описания заместители соединений раскрыты в форме групп или диапазонов. Отдельно предусмотрено, что описание включает все и каждую отдельную комбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, отдельно предполагается, чтотермин «C1-6 алкил" раскрывает отдельно С1, С2, С3, С4, С5, С6, C1-С6, С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5 и С5-С6, алкил.
[00142] Для целей настоящего изобретения термины "соединение", "аналог" и "вещество" в равной степени обозначают описанные здесь фотодинамические соединения, включая все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и тому подобное, и термины "соединение", "аналог" и "вещество" используются взаимозаменяемо в настоящем описании.
[00143] Для целей настоящего изобретения термин «bpy" обозначает в равной степени 2,2'-бипиридин и [2,2']бипиридин.
[00144] Для целей настоящего изобретения термин «phen" обозначает в равной степени [1,10]фенантролин и 1,10-фенантролин.
[00145] Для целей настоящего изобретения термин «dmb" обозначает в равной степени 4,4'-диметил-2,2'-бипиридин.
[00146] Описанные здесь соединения могут содержать асимметричный атом (называемый также хиральным центром), а некоторые из соединений могут содержать
один или больше асимметричных атомов или центров, которые, соответственно, могут обуславливать образование оптических изомеров (энантиомеров) и диастереомеров. Настоящее описание и раскрытые здесь соединения включают такие энантиомеры и диастереомеры, а также рацемический и разделенные, энантиомерно чистые R- и S-стереоизомеры, а также другие смеси R- и S-стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей. Оптические изомеры могут быть получены в чистой форме с использованием известных специалистам процедур, которые включают, получение диастереомерных солей, кинетическое разделение и асимметричный синтез, но не ограничиваются ими. Настоящее описание также включает цис- и транс-изомеры соединений, содержащих алкенильные группы (например, алкенов и иминов). Также понятно, что настоящее описание охватывает все возможные региоизомеры и их смеси, которые могут быть получены в чистой форме при помощи стандартных процедур разделения, известных специалисту, и включают колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию и высокоэффективную жидкостную хроматографию, но не ограничиваются перечисленными.
[00147] Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему описанию, которые могут содержать кислотную группу, могут быть получены с использованием органических и неорганических оснований. Предусмотрены как моноанионные, так и полианионные соли, в зависимости от числа кислотных атомов водорода, доступных для депротонирования. Подходящие соли, образуемые с основаниями, включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, например сони натрия, калия или магния; соли аммиака и соли органических аминов, такие как соли, образованные с морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, моно-, ди- или три-низший алкиламином (например, этил-трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил-илидиметилпропиламином), или моно-, ди- или три-гидрокси низшийалкиламином (например, моно-, ди- или три-этаноламином). Конкретные неограничивающие примеры неорганических оснований включают NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4 и Na3PO4. Также могут быть образованы внутренние соли. Аналогично, если соединение, раскрытое здесь, содержит основную группу, могут быть получены соли с использованием органических и неорганических кислот. Например, могут быть образованы соли из следующих кислот: уксусной, пропионовой, молочной, бензолсульфоновой, бензойной,
камфорсульфоновой, лимонной, винной, янтарной, дихлоруксусной, этансульфоновой, муравьиной, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, гиппуровой, бромофодородной, хлороводородной, изэтиновой, молочной, малеиновой, яблочной, маолновой, миндальной, метансульфоновой, муциновой, нафталинсульфоновой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фосфорной, фталевой, пропионовой, янтарной, серной, винной, толуолсульфоновой и камфорсульфоновой, а также других известных фармацевтически приемлемых кислот.
[00148] В случае, когда какая-либо переменная встречается больше одного раза в любом компоненте или в любой формуле, его определение в каждом случае не зависит от его определения в каждом другом случае (Например, в N(R6)2, все R6 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга). Комбинации заместителей и/или переменных допускаются только при условии, что такие комбинации дают стабильные соединения.
[00149] Термины "лечить", и "процесс лечения", и "лечение" в настоящем тексте относятся к частичному или полному уменьшению, подавлению, снижению выраженности и/или облегчению состояния (заболевания), которым, как предполагают, страдает субъект.
[00150] В настоящем тексте "терапевтически эффективный" и "эффективная доза" относятся к веществу или количеству, которое вызывает желаемую биологическую активность или эффект.
[00151] В настоящем тексте термин «фотодинамическая терапия" обозначает лечение, направленное на разрушение клеток и тканей за счет применения лекарственного средства, которое может быть активировано светом определенной длины волны и в определенной дозе.
[00152] В настоящем тексте термин «фотодинамическое соединение" обозначает соединение, которое обеспечивает фотодинамическую терапию.
[00153] Если не указано отдельно, термины "субъект" или "пациент" используются взаимозаменяемо и относятся к млекопитающим, таким как пациенты-люди или приметы, не являющиеся людьми, а также к экспериментальным животным, таким как кролики, крысы и мыши, а также другим животным. Соответственно, термин «субъект" или "пациент" в настоящем тексте обозначает любого пациента, являющегося млекопитающим, или субъекта, которым могут быть введены соединения согласно настоящему изобретению. В одном из примеров реализации настоящего
изобретения для идентификации субъектов-пациентов для лечения в соответствии со способами согласно настоящему изобретению применяют принятые методы скрининга для определения факторов риска, связанных с целевым или подозреваемым заболеванием или состоянием, или для определения статуса существующего заболевания или состояния у субъекта. Эти методы скрининга включают, например, обычные процедуры для определения факторов риска, которые могут быть связаны с целевым или подозреваемым заболеванием или состоянием. Эти и другие рутинные методы позволяют клиницистам выбрать пациентов, нуждающихся в терапии с использованием способов и соединений согласно настоящему изобретению.
[00154] Фото динамические соединения
[00155] Фото динамические соединения согласно настоящему изобретению представляют собой регулируемые тиофены на основе металлов, и включают все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу (I),
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
М выбран из группы, состоящей из марганца, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
X выбран из группы, состоящей из Cl-, PF6 -, Br-, BF4 -, ClO4 -, CF3SO3 - и SO4 -2;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5;
y=1, 2 или 3;
z=0, 1 или 2;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из 
,
R1 выбран из группы, состоящей из 
u представляет собой целое число, и В некоторых вариантах реализации представляет собой 1-1000, или 1-500, или 1-100, или 1-10, или равен по меньшей мере 2, или по меньшей мере 3, или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 5, или по меньшей мере 10, или представляет собой любое целое число из 1-5, или 1-10, или 1-20, или любое число влоть до точки, когда обработка становится затруднительной вследствие агрегации и/или нерастворимости;
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С3-7 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, CO2R5, CONR6 2, NR7 2, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h R3i, R3j, R3k, R3l, и R3m в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси и CO2R8;
R4a, R4b, и R4c в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси,
CO2R5, CONR6 2, NR7 2, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
R4a и R4b в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
R5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила.
[00156] Соединения, имеющие структуры 
,
[00157] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (II),
включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, где:
М выбран из группы, состоящей из марганца, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
X выбран из группы, состоящей из Cl-, PF6 -, Br-, BF4 -, ClO4 -, CF3SO3 - и SO4 -2;
n=0, 1, 2 или 3;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из
R1 выбран из группы, состоящей из 
u представляет собой целое число, и в некоторых вариантах реализации представляет соой 1-1000, или 1-500, или 1-100, или 1-10, или равен по меньшей мере 2, или по меньшей мере 3, или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 5, или по меньшей мере 10, или представляет собой любое целое число из 1-5, или 1-10, или 1-20, или любое число влоть до точки, когда обработка становится затруднительной вследствие агрегации и/или нерастворимости;
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, и R2f в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С3-7 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, CO2R5, CONR6 2, NR7 2, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h R3i, R3j, R3k, R3l, и R3m в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6
необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси и CO2R8;
R4a, R4b, и R4c в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, CO2R5, CONR6 2, NR7 2, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
R4a и R4b в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
R5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
[00158] Соединения, соответствующие структурам 
и 
исключены из новых соединений формулы (II).
[00159] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (III),
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их комплексы, где группы М, Lig, X R соответствуют приведенным выше определениям, и g равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[00160] Настоящее раскрытие также относится к новым соединениям формулы (IV):
их включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, где группы М, X и R соответствуют приведенным выше определениям, и h равен 0, 1,2, 3,4 или 5.
[00161] Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (V):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из 
,
М в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из магния, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
группы X и R соответствуют приведенным выше определениям;
t представляет собой целое число, в предпочтительном варианте представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
q=0, 1, 2, 3,4 или 5.
[00162] Соединение, имеющее следующую структуру, исключено из конкретных вариантов реализации соединений формулы (V):
[00163] Настоящее изобретение также относится к новым способам применения соединений структуры 
и 
[00164] В некоторых вариантах реализации М представляет собой магний, молибден, рений, железо, рутений, осмий, кобальт, родий, иридий, никель, платину или медь.
[00165] В некоторых вариантах реализации X представляет собой Cl-, PF6 -, Br-, BF4 -, ClO4 -, CF3SO3 - или SO4 -2.
[00166] В некоторых вариантах реализации n представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5.
[00167] В некоторых вариантах реализации у представляет собой 1 или 2 или 3.
[00168] В некоторых вариантах реализации z представляет собой 0, или 1, или 2.
[00169] В некоторых вариантах реализации g представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5.
[00170] В некоторых вариантах реализации h представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или, 5.
[00171] В некоторых вариантах реализации t представляет собой целое число.
[00172] В некоторых вариантах реализации t представляет собой 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6.
[00173] В некоторых вариантах реализации q представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5.
[00174] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
.
[00175] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00176] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00177] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00178] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00179] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00180] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00181] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00182] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00183] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00184] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00185] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00186] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00187] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00188] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой 
[00189] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00190] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00191] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00192] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00193] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00194] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00195] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00196] В некоторых вариантах реализации и представляет собой целое число, и в некоторых из этих вариантов реализации представляет собой 1-1000, или 1-500, или 1-100, или 1-10, или равен по меньшей мере 2, или по меньшей мере 3, или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 5, или по меньшей мере 10, или представляет собой любое целое число из 1-5, или 1-10, или 1-20, или любое число вплоть до точки, когда обработка становится затруднительной вследствие агрегации и/или нерастворимости.
[00197] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00198] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00199] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00200] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00201] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00202] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00203] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00204] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00205] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00206] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00207] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00208] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой 
[00209] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой водород.
[00210] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00211] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00212] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
[00213] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00214] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00215] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой CO2R5.
[00216] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой CONR6 2.
[00217] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой NR7 2.
[00218] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой сульфат.
[00219] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой сульфонат.
[00220] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой необязательно замещенный арил.
[00221] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой необязательно замещенный арилокси.
[00222] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00223] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
[00224] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой водород.
[00225] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00226] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00227] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
[00228] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00229] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00230] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой CO2R5.
[00231] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой CONR6 2.
[00232] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой NR7 2.
[00233] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой сульфат.
[00234] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой сульфонат.
[00235] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой необязательно замещенный арил.
[00236] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой необязательно замещенный арилокси.
[00237] В некоторых вариантах реализации R2b представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00238] В некоторых вариантах реализации R2a представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
[00239] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой водород.
[00240] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00241] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00242] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
[00243] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00244] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00245] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой CO2R5.
[00246] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой CONR6 2.
[00247] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой NR7 2.
[00248] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой сульфат.
[00249] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой сульфонат.
[00250] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой необязательно замещенный арил.
[00251] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой необязательно замещенный арилокси.
[00252] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00253] В некоторых вариантах реализации R2c представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
[00254] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой водород.
[00255] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00256] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00257] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
[00258] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00259] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00260] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой CO2R5.
[00261] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой CONR6 2.
[00262] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой NR7 2.
[00263] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой сульфат.
[00264] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой сульфонат.
[00265] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой необязательно замещенный арил.
[00266] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой необязательно замещенный арилокси.
[00267] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00268] В некоторых вариантах реализации R2d представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
[00269] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой водород.
[00270] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00271] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00272] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
[00273] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00274] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00275] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой CO2R5.
[00276] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой CONR6 2.
[00277] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой NR7 2.
[00278] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой сульфат.
[00279] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой сульфонат.
[00280] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой необязательно замещенный арил.
[00281] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой необязательно замещенный арилокси.
[00282] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00283] В некоторых вариантах реализации R2e представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
[00284] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой водород.
[00285] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00286] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00287] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
[00288] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00289] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00290] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой CO2R5.
[00291] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой CONR6 2.
[00292] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой NR7 2.
[00293] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой сульфат.
[00294] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой сульфонат.
[00295] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой необязательно замещенный арил.
[00296] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой необязательно замещенный арилокси.
[00297] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00298] В некоторых вариантах реализации R2f представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
[00299] В некоторых вариантах реализации R3a представляет собой водород.
[00300] В некоторых вариантах реализации R3a представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00301] В некоторых вариантах реализации R3a представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00302] В некоторых вариантах реализации R3a представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00303] В некоторых вариантах реализации R3a представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00304] В некоторых вариантах реализации R3a представляет собой CO2R8.
[00305] В некоторых вариантах реализации R3b представляет собой водород.
[00306] В некоторых вариантах реализации R3b представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00307] В некоторых вариантах реализации R3b представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00308] В некоторых вариантах реализации R3b представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00309] В некоторых вариантах реализации R3b представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00310] В некоторых вариантах реализации R3b представляет собой CO2R8.
[00311] В некоторых вариантах реализации R3c представляет собой водород.
[00312] В некоторых вариантах реализации R3c представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00313] В некоторых вариантах реализации R3c представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00314] В некоторых вариантах реализации R3c представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00315] В некоторых вариантах реализации R3c представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00316] В некоторых вариантах реализации R3c представляет собой CO2R8.
[00317] В некоторых вариантах реализации R3d представляет собой водород.
[00318] В некоторых вариантах реализации R3d представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00319] В некоторых вариантах реализации R3d представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00320] В некоторых вариантах реализации R3d представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00321] В некоторых вариантах реализации R3d представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00322] В некоторых вариантах реализации R3d представляет собой CO2R8.
[00323] В некоторых вариантах реализации R3e представляет собой водород.
[00324] В некоторых вариантах реализации R3e представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00325] В некоторых вариантах реализации R3e представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00326] В некоторых вариантах реализации R3e представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00327] В некоторых вариантах реализации R3e представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00328] В некоторых вариантах реализации R3e представляет собой CO2R8.
[00329] В некоторых вариантах реализации R3f представляет собой водород.
[00330] В некоторых вариантах реализации R3f представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00331] В некоторых вариантах реализации R3f представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00332] В некоторых вариантах реализации R3f представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00333] В некоторых вариантах реализации R3f представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00334] В некоторых вариантах реализации R3f представляет собой CO2R8.
[00335] В некоторых вариантах реализации R3g представляет собой водород.
[00336] В некоторых вариантах реализации R3g представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00337] В некоторых вариантах реализации R3g представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00338] В некоторых вариантах реализации R3g представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00339] В некоторых вариантах реализации R3g представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00340] В некоторых вариантах реализации R3g представляет собой CO2R8.
[00341] В некоторых вариантах реализации R3h представляет собой водород.
[00342] В некоторых вариантах реализации R3h представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00343] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00344] В некоторых вариантах реализации R3h представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил
[00345] В некоторых вариантах реализации R3h представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00346] В некоторых вариантах реализации R3h представляет собой CO2R8.
[00347] В некоторых вариантах реализации R3i представляет собой водород.
[00348] В некоторых вариантах реализации R3i представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00349] В некоторых вариантах реализации R3i представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00350] В некоторых вариантах реализации R3i представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00351] В некоторых вариантах реализации R3i представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00352] В некоторых вариантах реализации R3i представляет собой CO2R8.
[00353] В некоторых вариантах реализации R3j представляет собой водород.
[00354] В некоторых вариантах реализации R3j представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00355] В некоторых вариантах реализации R3j представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00356] В некоторых вариантах реализации R3j представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00357] В некоторых вариантах реализации R3j представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00358] В некоторых вариантах реализации R3j представляет собой CO2R8.
[00359] В некоторых вариантах реализации R3k представляет собой водород.
[00360] В некоторых вариантах реализации R3k представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00361] В некоторых вариантах реализации R3k представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00362] В некоторых вариантах реализации R3k представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00363] В некоторых вариантах реализации R3k представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00364] В некоторых вариантах реализации R3k представляет собой CO2R8.
[00365] В некоторых вариантах реализации R3l представляет собой водород.
[00366] В некоторых вариантах реализации R3l представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00367] В некоторых вариантах реализации R3l представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00368] В некоторых вариантах реализации R3l представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00369] В некоторых вариантах реализации R3l представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00370] В некоторых вариантах реализации R3l представляет собой CO2R8.
[00371] В некоторых вариантах реализации R3m представляет собой водород.
[00372] В некоторых вариантах реализации R3m представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00373] В некоторых вариантах реализации R3m представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00374] В некоторых вариантах реализации R3m представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00375] В некоторых вариантах реализации R3m представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00376] В некоторых вариантах реализации R3m представляет собой CO2R8.
[00377] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой водород.
[00378] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00379] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00380] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой С1-6 необязательно замещенный циклоалкил.
[00381] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00382] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00383] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой CO2R5.
[00384] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой CONR6 2
[00385] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой NR7 2.
[00386] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой сульфат.
[00387] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой сульфонат.
[00388] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой необязательно замещенный арил.
[00389] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой необязательно замещенный арилокси.
[00390] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00391] В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
[00392] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой водород.
[00393] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00394] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00395] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой С1-6 необязательно замещенный циклоалкил.
[00396] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00397] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00398] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой CO2R5.
[00399] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой CONR6 2
[00400] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой NR7 2.
[00401] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой сульфат.
[00402] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой сульфонат.
[00403] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой необязательно замещенный арил.
[00404] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой необязательно замещенный арилокси.
[00405] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00406] В некоторых вариантах реализации R4b представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
[00407] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой водород.
[00408] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00409] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
[00410] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой С1-6 необязательно замещенный циклоалкил.
[00411] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
[00412] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
[00413] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой CO2R5.
[00414] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой CONR6 2
[00415] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой NR7 2.
[00416] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой сульфат.
[00417] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой сульфонат.
[00418] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой необязательно замещенный арил.
[00419] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой необязательно замещенный арилокси.
[00420] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00421] В некоторых вариантах реализации R4c представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
[00422] В некоторых вариантах реализации R4a и R4b вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода.
[00423] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой водород.
[00424] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный алкил.
[00425] В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой водород.
[00426] В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой необязательно замещенный алкил.
[00427] В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой водород.
[00428] В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой необязательно замещенный алкил.
[00429] В некоторых вариантах реализации R8 представляет собой водород.
[00430] В некоторых вариантах реализации R8 представляет собой необязательно замещенный алкил.
[00431] В некоторых вариантах реализации q представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5.
[00432] В некоторых вариантах реализации t представляет собой 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6.
[00433] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (VI) или их фармацевтически приемлемые соли:
где неограничивающие примеры М, Lig и R1 определены ниже в настоящем тексте в Таблице 1.
[00435] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (VII), или их фармацевтически приемлемые соли:
где неограничивающие примеры М, Lig, и R1 определены ниже в настоящем тексте в Таблице 2.
[00437] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (VIII), или их фармацевтически приемлемые соли:
где неограничивающие примеры М, R1, Х и h определены ниже в настоящем тексте в Таблице 3.
[00439] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (IX), или их фармацевтически приемлемые соли:
где неограничивающие примеры М, Lig, t, X и q определены ниже в настоящем тексте в Таблице 4.
[00441] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (X), или их фармацевтически приемлемые соли:
где неограничивающие примеры М, Lig, t, X, и q определены ниже в настоящем тексте в Таблице 5.
Claims (92)
1. Соединение, имеющее формулу (I)
включая фармацевтически приемлемые соли указанного соединения,
где М выбран из группы, состоящей из железа, рутения и осмия;
X выбран из группы, состоящей из Cl-, PF6 -, Br-, BF4 -, ClO4 -, CF3SO3 - и SO4 -2;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5;
у=1, 2 или 3;
z=0, 1 или 2;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из
R1 выбран из группы, состоящей из
и
u представляет собой целое число;
каждый из R2a, R2b, R2c, R2d, R2e и R2f представляет собой водород;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h и R3i в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6 алкила;
R4a R4b и R4c в каждом случае представляет собой водород; или
R4a и R4b в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
причем соединение не является [2-(2-тиенил)-1Н-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин-kN7, kN8]бис(1,10-фенантролин-kN1, kN10-никелем(2+), и
при этом соединения, имеющие следующие структуры, исключены:
а также соединение С2 следующей формулы:
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу (II)
включая фармацевтически приемлемые соли указанного соединения,
где М выбран из группы, состоящей из железа, рутения и осмия;
X выбран из группы, состоящей из Cl-, PF6 -, Br-, BF4 -, ClO4 -, CF3SO3 - и SO4 -2;
n=0, 1, 2 или 3;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из
R1 выбран из группы, состоящей из
и
u представляет собой целое число;
каждый из R2a, R2b, R2c, R2d, R2e и R2f представляет собой водород;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, R3j, R3k, R3l и R3m в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6 алкила;
R4a, R4b и R4c в каждом случае каждый представляет собой водород; или
R4a и R4b в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
при этом соединения, имеющие следующие структуры, исключены:
3. Соединение по п. 1, имеющее формулу (III)
включая его фармацевтически приемлемые соли,
где g=0, 1, 2, 3, 4 или 5.
4. Соединение по п. 1, имеющее формулу (IV)
включая фармацевтически приемлемые соли,
где h=0, 1, 2, 3, 4 или 5.
5. Соединение формулы 1, которое представляет собой:
Ru(2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2''';5''',2''''-кватертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(4,4'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-тиофенимидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(4,4'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2''-битиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(4,4'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(4,4'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2''';5''',2''''-кватертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(4,4'-ди-t-бутил-2,2'-бипиридин)2(2-тиофенимидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(4,4'-ди-t-бутил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2''-битиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(4,4'-ди-t-бутил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(4,4'-диметокси-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(5,5'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-тиофенимидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(5,5'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2''-битиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(5,5'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(6,6'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-тиофенимидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(6,6'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2''-битиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(6,6'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(4,4'-ди(метилкарбокси)-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(2,2'-бипиримидин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Ru(2,2'-бипиримидин)(4,4'-диметил-2,2'-бипиридин)(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин)
Ru(1,10-фенантролин)2(2-тиофенимидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Os(2,2'-бипиридин)2(2-тиофенимидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Os(2,2'-бипиридин)2(2-(2',2''-битиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Os(2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Os(1,10-фенантролин)2(2-тиофенимидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Os(1,10-фенантролин)2(2-(2',2''-битиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин):
Os(1,10-фенантролин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Os(4,4'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-тиофенимидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Os(4,4'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2''-битиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин);
Os(4,4'-диметил-2,2'-бипиридин)2(2-(2',2'':5'',2'''-тертиофен)-имидазо[4,5-f][1,10]фенантролин):
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
6. Способ лечения заболевания, связанного с по меньшей мере одним из нежелательных клеток и гиперпролиферирующих клеток, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно любому из пп. 1-5 и облучение указанного по меньшей мере одного соединения светом с индукцией апоптоза клеток и, таким образом, лечение заболевания.
7. Способ по п. 6, в котором указанное по меньшей мере одно соединение вводят в композиции, дополнительно включающей по меньшей мере одно вспомогательное вещество.
8. Способ разрушения патогенов, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно любому из пп. 1-5 и облучение указанного по меньшей мере одного соединения светом с обеспечением разрушения патогенов, которыми инфицирован субъект, где патогены включают опухолевые клетки или бактерии.
9. Способ по п. 8, где указанное по меньшей мере одно соединение вводят в композиции, дополнительно включающей по меньшей мере одно вспомогательное вещество.
10. Способ стерилизации, причем указанный способ включает обработку стерилизуемого объекта эффективным количеством по меньшей мере одного соединения согласно любому из пп. 1-5 и облучение указанного по меньшей мере одного соединения светом, с обеспечением стерилизации объекта.
11. Способ по п. 10, где указанное по меньшей мере одно соединение вводят в композиции, дополнительно включающей по меньшей мере одно вспомогательное вещество.
12. Способ применения соединения по любому из пп. 1-5 в качестве диагностического агента, причем указанный способ включает введение соединения субъекту и определение локализации соединения за счет внутриклеточной люминесценции или колориметрических методов.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261624391P | 2012-04-15 | 2012-04-15 | |
| US61/624,391 | 2012-04-15 | ||
| PCT/US2013/036595 WO2013158550A1 (en) | 2012-04-15 | 2013-04-15 | Metal-based thiophene photodynamic compounds and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014145281A RU2014145281A (ru) | 2016-06-10 |
| RU2677855C2 true RU2677855C2 (ru) | 2019-01-22 |
Family
ID=48576499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014145281A RU2677855C2 (ru) | 2012-04-15 | 2013-04-15 | Фотодинамические тиофены на основе металла и их применение |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9345769B2 (ru) |
| EP (1) | EP2854948B1 (ru) |
| CN (1) | CN105120957B (ru) |
| BR (1) | BR112014025702B1 (ru) |
| CA (1) | CA2883068C (ru) |
| ES (1) | ES2764421T3 (ru) |
| RU (1) | RU2677855C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013158550A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105377862B (zh) | 2013-03-15 | 2019-09-13 | 希瑞·安·麦克法兰 | 用作光动力化合物的金属基配合物及其用途 |
| CN106687176B (zh) * | 2014-04-29 | 2019-06-04 | 锡拉莱斯科技有限公司 | 多波长光动力疗法设备 |
| US9969759B2 (en) | 2014-05-22 | 2018-05-15 | Northwestern University | Duplex-selective organometallic DNA intercalators |
| CN117159705A (zh) | 2015-01-19 | 2023-12-05 | 锡拉莱斯科技有限公司 | 金属-糖蛋白复合物及其作为化学治疗化合物的用途 |
| US10111936B2 (en) | 2015-01-19 | 2018-10-30 | Theralase Technologies, Inc. | Metal-glycoprotein complexes and photodynamic therapy of immune privileged sites with same |
| EP3356825A4 (en) * | 2015-10-01 | 2019-04-03 | Richter Life Science Development AB | DETECTION OF MICROBIENT PEPTIDES |
| US10335608B2 (en) | 2016-04-20 | 2019-07-02 | Theralase Technologies, Inc. | Photodynamic compounds and methods for activating them using ionizing radiation and/or other electromagnetic radiation for therapy and/or diagnostics |
| US11464798B2 (en) | 2017-05-11 | 2022-10-11 | Theralase Technologies Inc. | Vaccine containing cancer cells inactivated by photodynamic treatment with metal-based coordination complexes, and immunotherapy method using same |
| WO2019078871A1 (en) * | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Texas State University | PHOTOACTIVABLE PRODRANT AGAINST CANCER |
| CA3038108C (en) | 2018-03-26 | 2024-06-25 | Theralase Technologies, Inc. | Method for treating conditions associated with hyperproliferating cells comprising combined administration of a cannabinoid receptor agonist and radiation therapy |
| CN110396092B (zh) * | 2019-07-09 | 2020-06-30 | 北京师范大学 | 含噻吩基钌配合物作为高效单线态氧产生光敏剂 |
| CN110872330B (zh) * | 2019-11-19 | 2021-09-21 | 华南理工大学 | 一种联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物及其制备方法和用途 |
| WO2024175605A1 (en) | 2023-02-20 | 2024-08-29 | Universitat De Barcelona | Metal complex compounds as photosensitizers for photodynamic therapy |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2310447C2 (ru) * | 2001-06-06 | 2007-11-20 | Брукхейвен Сайенс Ассошиэйтс | Новые металлопорфирины и их применение в качестве радиосенсибилизаторов в лучевой терапии |
| PL197232B1 (pl) * | 2004-06-03 | 2008-03-31 | Univ Wroclawski | Nowe kompleksy kationowe żelaza(II) i kobaltu(II) z 2,2'-bipirydyną, z 2,2'-bichinoliną i 1,10-fenantroliną oraz ich pochodnymi, sposób wytwarzania tych kompleksów i zastosowanie |
-
2013
- 2013-04-15 EP EP13726902.3A patent/EP2854948B1/en active Active
- 2013-04-15 ES ES13726902T patent/ES2764421T3/es active Active
- 2013-04-15 CN CN201380030975.2A patent/CN105120957B/zh active Active
- 2013-04-15 CA CA2883068A patent/CA2883068C/en active Active
- 2013-04-15 WO PCT/US2013/036595 patent/WO2013158550A1/en active Search and Examination
- 2013-04-15 US US13/863,089 patent/US9345769B2/en active Active
- 2013-04-15 BR BR112014025702-7A patent/BR112014025702B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-15 RU RU2014145281A patent/RU2677855C2/ru active
-
2016
- 2016-04-15 US US15/130,893 patent/US9676806B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2310447C2 (ru) * | 2001-06-06 | 2007-11-20 | Брукхейвен Сайенс Ассошиэйтс | Новые металлопорфирины и их применение в качестве радиосенсибилизаторов в лучевой терапии |
| PL197232B1 (pl) * | 2004-06-03 | 2008-03-31 | Univ Wroclawski | Nowe kompleksy kationowe żelaza(II) i kobaltu(II) z 2,2'-bipirydyną, z 2,2'-bichinoliną i 1,10-fenantroliną oraz ich pochodnymi, sposób wytwarzania tych kompleksów i zastosowanie |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| GRINGAUZ A. et al, Introduction to Medicinal Chemistry, 1997, WIlEY-VCH, p. 32-35. * |
| PEDRAS B. et al, Synthesis, characterization, photophysical studies and interaction with DNA of a new family of Ru(II) furyl- and thienyl-imidazo-phenantroline polypyridyl complexes, Inorganica Chimica Acta, 01.02.2012, v. 381, p.95-103. * |
| PEDRAS B. et al, Synthesis, characterization, photophysical studies and interaction with DNA of a new family of Ru(II) furyl- and thienyl-imidazo-phenantroline polypyridyl complexes, Inorganica Chimica Acta, 01.02.2012, v. 381, p.95-103. ZHIBIN C. et al, Degenerate four-wave mixing determination of third-order optical nonlinearities of three mixed ligand nickel(II) complexes, Journal of Molecular Structure, 2011, v. 1006, p. 282-287. SRINIVASAN P. et al, Metal-metal communication in diruthenium complexes of the bridging ligand bis(imidazo[4,5-f][1,10]phenantroline), Inorganica Chimica Acta, 2011, v. 366, p. 116-121. ZHEN-SHENG L. et al, pH effects on optical and DNA binding properties of a thiophene-containing ruthenium(II) complex, Inorganica Chimica Acta, 2011, v. 370, p. 132-140. GRINGAUZ A. et al, Introduction to Medicinal Chemistry, 1997, WIlEY-VCH, p. 32-35. * |
| SRINIVASAN P. et al, Metal-metal communication in diruthenium complexes of the bridging ligand bis(imidazo[4,5-f][1,10]phenantroline), Inorganica Chimica Acta, 2011, v. 366, p. 116-121. * |
| ZHEN-SHENG L. et al, pH effects on optical and DNA binding properties of a thiophene-containing ruthenium(II) complex, Inorganica Chimica Acta, 2011, v. 370, p. 132-140. * |
| ZHIBIN C. et al, Degenerate four-wave mixing determination of third-order optical nonlinearities of three mixed ligand nickel(II) complexes, Journal of Molecular Structure, 2011, v. 1006, p. 282-287. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2854948A1 (en) | 2015-04-08 |
| CA2883068C (en) | 2021-04-20 |
| EP2854948B1 (en) | 2019-09-25 |
| US20160229878A1 (en) | 2016-08-11 |
| ES2764421T3 (es) | 2020-06-03 |
| CA2883068A1 (en) | 2013-10-24 |
| CN105120957B (zh) | 2019-06-25 |
| BR112014025702A2 (pt) | 2018-12-18 |
| WO2013158550A1 (en) | 2013-10-24 |
| BR112014025702B1 (pt) | 2022-10-11 |
| US9676806B2 (en) | 2017-06-13 |
| US9345769B2 (en) | 2016-05-24 |
| US20130331367A1 (en) | 2013-12-12 |
| RU2014145281A (ru) | 2016-06-10 |
| CN105120957A (zh) | 2015-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2677855C2 (ru) | Фотодинамические тиофены на основе металла и их применение | |
| RU2682674C2 (ru) | Координационные комплексы на основе металлов в качестве фотодинамических соединений и их применение | |
| RU2006135487A (ru) | Соли присоединения кислоты 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных | |
| KR102396372B1 (ko) | 화합물, 이를 포함하는 광감각제 및 미토콘드리아를 표적으로 하는 종양 진단 또는 치료용 조성물, 및 상기 조성물을 이용한 광역학 치료방법 | |
| CN111689955A (zh) | 一类萘并噻二唑自由基型光敏剂及其制备方法与应用 | |
| KR102068609B1 (ko) | 광감각제, 광감각제를 포함하는 조성물 및 광역동 치료 방법 | |
| WO2014094965A2 (de) | Emitter mit kondensiertem ringsystem | |
| Hu et al. | A thermally activated delayed fluorescence photosensitizer for photodynamic therapy of oral squamous cell carcinoma under low laser intensity | |
| KR102572744B1 (ko) | 화합물, 이를 포함하는 암 진단용 약학적 조성물, 및 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물 | |
| KR102587700B1 (ko) | 응집-유도 방출 특성을 갖는 화합물 및 이의 용도 | |
| CN115181052A (zh) | 抗耐药菌近红外光治疗分子的制备及应用 | |
| US20220409727A1 (en) | Metal Complexes Bearing Bisstyryl-Bipyridine Ligand and Their Use as Photosensitizer Agent in One and Two-Photon Photodynamic Therapy | |
| RU2565450C1 (ru) | Катионный пурпуринимид, обладающий антибактериальной активностью, и его применение для фотодинамической инактивации бактериальных биопленок | |
| KR101308507B1 (ko) | 트립토판을 함유하는 여드름 치료제 및 피지분비 억제제, 및 이를 포함하는 광역학적 치료용 키트 | |
| CN111514293A (zh) | 近红外无重原子氟硼吡咯在光动力治疗转移瘤及上转换中的应用 | |
| RU2282646C1 (ru) | Фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии | |
| KR101318659B1 (ko) | 트립토판을 함유하는 지루성 탈모 치료제 및 이를 포함하는 광역학적 치료용 키트 | |
| US20230129899A1 (en) | Compound, photosensitizer comprising same, composition for diagnosing or treating tumor targeting mitochondria, and photodynamic treatment method using composition | |
| RU2549953C2 (ru) | Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии | |
| CN113024603B (zh) | 一种白光引发自偶联的有机小分子光敏剂及其制备方法和应用 | |
| CN115636835B (zh) | 一种基于卟吩结构的光敏剂、制备和应用 | |
| KR102046605B1 (ko) | 가시광선-감응성 황화 수소 전달용 조성물 및 이의 용도 | |
| KR101620577B1 (ko) | 클로린 유도체를 함유하는 여드름 치료제 및 피지분비 억제제, 및 이를 포함하는 광역학적 치료용 키트 | |
| Sanz Beguer | Synthesis of photofunctional molecules. Photoelectron transfer and bond cleavage study | |
| CN117660337A (zh) | 一类工程细胞及应用 |