RU2670091C1 - Способ доставки наночастиц, предназначенных для транспортировки лекарственных веществ, в головной мозг млекопитающих через гематоэнцефалический барьер - Google Patents
Способ доставки наночастиц, предназначенных для транспортировки лекарственных веществ, в головной мозг млекопитающих через гематоэнцефалический барьер Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670091C1 RU2670091C1 RU2017133650A RU2017133650A RU2670091C1 RU 2670091 C1 RU2670091 C1 RU 2670091C1 RU 2017133650 A RU2017133650 A RU 2017133650A RU 2017133650 A RU2017133650 A RU 2017133650A RU 2670091 C1 RU2670091 C1 RU 2670091C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- brain
- nanoparticles
- drugs
- blood
- barrier
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 32
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 title abstract description 25
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 title abstract description 25
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- OAXLZNWUNMCZSO-UHFFFAOYSA-N methanidylidynetungsten Chemical compound [W]#[C-] OAXLZNWUNMCZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZLANVVMKMCTKMT-UHFFFAOYSA-N methanidylidynevanadium(1+) Chemical compound [V+]#[C-] ZLANVVMKMCTKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 abstract description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920002730 Poly(butyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003319 Araldite® Polymers 0.000 description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CNC=N1 HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical group O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к способу неинвазивной доставки наночастиц в головной мозг млекопитающих, включающему следующие этапы: приготовление порошка монокарбида вольфрама или монокарбида ванадия в виде наночастиц с размером от 15 до 60 нм, приготовление смеси указанного порошка в виде наночастиц с жидким носителем, эндотрахеальное введение полученной смеси в количестве от 20 до 32 мг на килограмм веса млекопитающего. Изобретение обеспечивает высокую степень целевой доставки в головной мозг лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер и получение выраженного и стойкого клинического эффекта за счет разработанной авторами новой технологии, которая предусматривает введение наночастиц в организм через аэрогематический барьер легких, в котором они захватываются эритроцитами, переносятся по кровеносной системе и преодолевают гематоэнцефалический барьер. 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.
Description
Способ доставки наночастиц, предназначенных для транспортировки лекарственных веществ, в головной мозг млекопитающих через гематоэнцефалический барьер
Изобретение относится к области экспериментальной медицины, способам направленной доставки наночастиц, предназначенных для транспортировки лекарственных веществ, в головной мозг. Оно может быть также использовано в других областях: нанобиотехнологии, экспериментальная фармакология, нанофармакология.
Проблема доставки лекарственных веществ (ЛВ) в головной мозг, является актуальной для лечения ряда социально значимых заболеваний, например: цереброваскулярных, нейродегенеративных поражений головного мозга, онкологических, нейроинфекционных заболеваний и т.д.
Известно, что для достижения необходимого эффекта от введенного лекарственного вещества необходимо обеспечить его доставку в оптимальной концентрации в целевой участок организма, что достигается применением различных путей введения в организм.
Однако существует проблема введения ЛВ в организм и доставки их в головной мозг (ГМ). Внутренняя среда ГМ отделена от кровеносной системы гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), осуществляющим защитную функцию и препятствующим проникновению в мозг некоторых попадающих в кровь чужеродных веществ.
Таким образом, эффективность воздействия на ЛВ на ГМ может быть повышена за счет поиска новых путей и методов их адресной (направленной) доставки, позволяющих проникать через ГЭБ.
Известны некоторые способы доставки ЛВ в головной мозг.
Известен способ лечения метастатических поражений головного мозга (RU 2238731, 14.04.2000), включающем интратекальное введение метотрексата в количестве 1,2-2,5 мг на кг веса больного в сочетании с цитозаром в количестве 3-5 мг на кг веса и гидрокортизоном в количестве 125 мг с предварительной дегидратацией головного мозга и внутривенным введением церебролизина. Со второго дня после введения химиопрепаратов проводят 1-2 сеанса плазмафереза. Препараты вводят трехкратно с интервалом в 7 дней, в дальнейшем 1 раз в месяц трехкратно.
Известный метод интратекального введения ЛВ имеет существенные недостатки:
- травматичность, которая может приводить к повреждениям спинного мозга;
- опасность инфицирования ликвора, что чревато серьезными осложнениями
- при использовании указанного метода введения и доставки ЛВ не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) или преодолевают его в недостаточной степени для обеспечения терапевтического эффекта. Это обусловлено свойствами барьера, препятствующего проникновению в мозг некоторых чужеродных веществ, попадающих в кровь, что можно отнести к подавляющему большинству сложных соединений, не имеющих механизма активного транспорта, выработанного в процессе филогенеза.
Известен способ лечения онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга (RU 2290974, 11.04.2005), включающий проведение эндоликворной терапии. После оперативного удаления опухоли головного мозга, в раннем послеоперационном периоде, производят катетеризацию субарахноидального пространства спинного мозга на уровне L4-L5, устанавливают эндолюмбальный катетер. Производят забор 5 мл спинномозговой жидкости. Смешивают ее с метотрексатом в дозе 5 мг и суспензией гидрокортизона в дозе 50 мг. Смесь инкубируют 30 мин при температуре 37°C. Затем струйно через эндолюмбальный катетер вводят в субарахноидальное пространство. В рамках одного курса лечения производят 5 таких инфузий с интервалом в 3 дня. Суммарно проводят 3 описанных курса в сочетании с 5 циклами адъювантной системной полихимиотерапии с введением цитостатиков на аутокрови.
Недостатками способа являются травматичность, которая может приводить к повреждениям головного мозга, а также вероятность инфицирования ликвора, что чревато серьезными осложнениями.
Известен способ внутривенного введения препаратов для лечения онкологических заболеваний, в т.ч. головного мозга, путем комбинированной терапии, которая обеспечивает противораковый эффект при введении человеку, пораженному раком, эффективных количеств (SP-4-3)-(цис-амминдихлор-[2-метилпиридин]платины (II) (ZD0473) или его пролекарства и противоракового средства не на основе платины, выбранного из группы, состоящей из таксана, камптотецина, гемцитабина, капецитабина, 5-фторурацила, винорелбина, топотекана, антрациклина, иринотекана, этопозида, винбластина, пеметрекседа, виндезина, циклофосфамида, ифосфамида и метотрексата (RU 2429838, 2011 г.).
Однако данный способ является инвазивным и травматичным, имеется риск инфицирования организма. В сосудистое русло вместе с ЛВ могут попадать пузырьки воздуха и вызвать эмболию. Способ не достаточно эффективен, что связано с низкой биодоступностью лекарственных веществ из-за необходимости преодоления ГЭБ.
Известны способы перорального введения препаратов для лечения заболеваний или расстройств ЦНС, например, «Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения» (RU 2240783, 17.07.2003).
Недостатками перорального способа введения являются:
- первичные и косвенные воздействия ЛВ на слизистые ротовой полости и пищевода, например, прямое раздражающее воздействие на слизистые оболочки;
- прямые и побочные воздействия на слизистую оболочку желудочно - кишечного тракта (ЖКТ), например: стимуляция выделения соляной кислоты, что может быть осложняющим фактором для больных гиперацидной формой гастрита; торможение выработки защитной слизи; замедление процесса физиологической регенерации эпителия слизистой оболочки;
- инактивация ЛВ ферментами желудочно-кишечного тракта;
- медленное и неполное всасывание ЛВ в пищеварительном тракте;
- влияние пищи и других веществ на всасывание;
- частичная инактивация ЛВ в печени;
- депонирование ЛВ в печени, что, вследствие повышения их концентрации в ткани печени выше предельно допустимых концентраций может приводить к гепатотоксическим эффектам;
- возможна гибель макрофагов в подслизистой ЖКТ приводящая к снижению иммунитета;
- ЛВ под влиянием ферментов плазмы крови могут образовывать новые соединения и оказывать нежелательные побочные эффекты на другие органы.
Перечисленные выше факторы снижают биодоступность ЛВ, повышают риск возникновения побочных эффектов и, как следствие, снижают эффективность его применения.
Известен способ доставки лекарственных или диагностических средств в ЦНС через гематоэнцефалический барьер млекопитающих [патент US 6117454]. Лекарственные средства включают в полученные и покрытые соответствующим поверхностно - активным веществом полибутилцианакрилатные наночастицы (НЧ) или адсорбируют на их поверхность и доставляют к головному мозгу без необходимости изменения структуры лекарства. Поверхностно-активные вещества позволяют комплексам с наполненными лекарством полибутилцианакрилатными НЧ преодолевать гематоэнцефалический барьер и направленно доставлять ЛВ в ЦНС.
Недостатком предложенного способа является высокая вероятность побочных токсичных эффектов, вызываемых поверхностно-активными веществами, используемыми для покрытия полибутилцианакрилатных НЧ.
В качестве ближайшего аналога принят «Способ получения системы направленной доставки лекарства для введения фармакологически активного вещества в центральную нервную систему млекопитающих через гематоэнцефалический барьер» (патент RU 2423104; 2011 г)
Система направленной доставки лекарств содержит наночастицы (НЧ) на основе поли(DL-лактида) и/или поли(DL-лактид-согликолида), фармакологически активное вещество, адсорбируемое и/или включаемое в наночастицы, и содержит TPGS (D- -токоферолполиэтиленгликоль 1000 сукцинат) или имеет покрытие из поверхностно-активного вещества плуроник 188, которое осаждают на наполненные лекарственным веществом наночастицы.
Систему, содержащую наночастицы с лекарственным веществом, вводят перорально или путем внутривенной инъекции, чтобы она могла попасть в кровоток, за счет чего ЛВ достигает гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), преодолевает его и попадает в ЦНС.
Недостатками метода при внутривенном введении наночастиц с ЛВ являются:
- инвазивность, т.к. способ введения травматичен;
- возможность инфицирования организма; в сосудистое русло вместе с лекарством могут попадать пузырьки воздуха, которые могут вызвать эмболию.
Недостатки перорального способа введения комплекса наночастиц и ЛВ обусловлены особенностями наноразмерных объектов, которые, легко всасываясь и перемещаясь через тканевые и клеточные барьеры барьерных систем организма, вызывают изменение распределения НЧ, заключающееся в повышении концентрации НЧ как в биологических мишенях, так и в органах, которые не являются такими мишенями, что обусловливает их поражение и, как следствие, развитие побочных эффектов.
Важное значение имеет группа фармакокинетических факторов определяемых физико - химическими процессами взаимодействия НЧ с барьерными системами организма. При пероральном введении НЧ и ЛВ суммарная толщина барьерных структур составляет несколько десятков микрон, в т.ч.: кишечный эпителий в ЖКТ - 22-26 мкм, барьерные системы печени 30-40 мкм, гематоэнцефалический барьер 0,5-0,7 мкм. На всем пути транслокации НЧ через барьерные системы возможны прямые и косвенные побочные эффекты.
Специфика барьерных систем печени состоит в строении синусоидальных капилляров. Базальная мембрана сосудов, на которых находятся эндотелиоциты, является не сплошной, а прерывистой и, следовательно, НЧ и ЛВ попавшие в кровь могут непосредственно контактировать с клетками печени, проникать и накапливаться в клетках печени, вызывая цитотоксические эффекты.
Важным фактором, влияющим на взаимодействие НЧ и организма, является локализация НЧ в геноме. Авторами обнаружено, что степень выраженности генотоксического эффекта определяется локализацией НЧ относительно определенных участков интерфазного хроматина и ядерной мембраны эукариотической клетки. Так, например, локализация НЧ в межмембранном промежутке ядерной мембраны может вызывать некроз, сопровождающийся разрушением ядерной оболочки. В случае локализации металлсодержащих нанообъектов в интерфазном хроматине вблизи ядрышка эффект их воздействия сопровождается активацией генома.
Вероятность побочных воздействий на другие органы, не являющиеся мишенью, зависит также от протяженности маршрута переноса НЧ по кровеносной системе. При пероральном способе ведения после прохождения через печень НЧ попадают в кровеносную систему и под воздействием гематодинамических сил движутся по системе кровообращения: полая вена, большой круг кровообращения, легкие, малый круг кровообращения, сонная артерия. Протяженность маршрута гематодинамического переноса НЧ от ЖКТ до ЦНС составляет примерно 70 см.
Исследования авторов показали и другие возможные побочные эффекты воздействия НЧ, например, незапланированные реакции веществ, выделяемых под слизистой, с НЧ. Продукты этих реакций могут оказаться токсическими.
Задачей изобретения является создание неинвазивного, простого в выполнении и эффективного способа доставки наночастиц, предназначенных для транспортировки лекарственных веществ в головной мозг млекопитающих через ГЭБ, позволяющего снизить вероятность осложнений и обеспечить высокую степень целевой доставки ЛВ.
Сущность изобретения состоит в том, что предлагается способ неинвазивной доставки наночастиц в головной мозг млекопитающих, включающий следующие этапы:
приготовление порошка монокарбида вольфрама или монокарбида ванадия в виде наночастиц с размером от 15 до 60 нм,
приготовление смеси указанного порошка в виде наночастиц с жидким носителем, например, физиологическим раствором, из расчета 5 мг наночастиц на 0,5 мл носителя,
эндотрахеальное введение полученной смеси в количестве от 20 до 32 мг на килограмм веса млекопитающего.
При этом наночастицы предназначены в том числе и для транспортировки лекарственного вещества.
Техническими результатами изобретения являются:
- обеспечение высокой степени целевой доставки в головной мозг лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер и получение выраженного и стойкого клинического эффекта за счет разработанной авторами новой технологии, которая предусматривает введение НЧ в организм через аэрогематический барьер легких, в котором они захватываются эритроцитами, переносятся по кровеносной системе и преодолевают гематоэнцефалический барьер.
- направленная доставка наночастиц в головной мозг по предлагаемому способу значительно снижает осложнения, возможные при их инвазивных или малоинвазивных способах введения в организм, при которых возможны осложнения: кровотечения, развитие инфекционно-воспалительного процесса и т.п., что может негативно сказаться на результатах лечения
- способ позволяет избежать побочных эффектов, свойственных, например, пероральному способу введения, значительно снизив нагрузку на печень и другие органы ЖКТ
Ключевым моментом способа является прохождение НЧ через аэрогематичекий барьер (АГБ) легких за счет эндотрахеального способа введения.
Авторы при этом исходили из морфологического строения легких. Аэрогематичекий барьер (АГБ) представляет собой тканевую структуру сравнительно небольшой толщины. Размер альвеолоцита в тонкой части 0,5-1,5 мкм, две непрерывные базальные мембраны общей толщиной 1-2 мкм и толщина эпителия сосуда 1-2 мкм (фиг. 1). Таким образом, суммарная толщина барьера около 3-6 мкм, что существенно меньше, чем суммарная толщина барьерных систем (около 70 мкм) при пероральном введении.
Авторы подсчитали, что суммарная протяженность маршрута переноса НЧ по кровеносной системе от АГБ до ткани головного мозга составляет примерно 25 см, что существенно короче, чем при пероральном введении (70 см).
За счет сокращения маршрута гемодинамического переноса сокращается время взаимодействия ЛВ и НЧ с кровью и, соответственно, уменьшается риск попадания НЧ в другие органы.
Авторами установлено, что НЧ, преодолев АГБ, депонируются в эритоцитах и переносятся в них по кровеносной системе. После этого, НЧ могут выходить за пределы биомембран эритроцитов и транслоцироваться через ГЭБ в цитоплазму клеток головного мозга и их ядра (фиг. 2).
При этом, суммарное сечение сосудов на маршруте гематодинамического переноса НЧ по кровеносной системе при эндотрахеальном введении больше, чем суммарное сечение сосудов на маршруте переноса при пероральном введении, что соответственно уменьшает суммарную концентрацию НЧ в кровеносной системе и, тем самым, уменьшается риск побочных осложнений
Кроме того, площадь барьерного слоя эпителия в легких существенно выше, чем в ЖКТ и печени и, следовательно, удельная концентрация НЧ при одинаковых дозах будет ниже и вероятность побочных эффектов при взаимодействии с НЧ также уменьшается.
Способ осуществляется следующим образом:
Готовят порошки монокарбида вольфрама (WC) или монокарбида ванадия (VC) в виде наночастиц при термообработке в среде водорода многокомпонентной композиции, полученной в плазменном реакторе на экспериментальной плазмохимической установке ИМЕТ РАН.
Для определения размера наночастиц используется лазерный дифракционный анализатор размера частиц «Malvern Mastersizer 2000». Для приготовления проб проводилось предварительное разделение на фракции, включавшее диспергирование порошка наночастиц в жидкости (этиловый спирт) ультразвуком с последующим осаждением частиц в центрифуге. Выбирают металлсодержащие наночастицы размером от 15 до 60 нм.
Готовят смесь из расчета 5 мг наночастиц на 0.5 мл физиологического раствора в объеме 2-3 мл. Смесь перемешивают в магнитной мешалке.
Готовую смесь с количеством наночастиц от 20 до 32 мг на килограмм веса животного помещают в устройство для эндотрахеального введения, например в шприц без иглы, соединенный с эндотрахеальной трубкой. Животное находится под общим наркозом, ему в трахею вводят эндотрахеальную трубку. Осуществляют введение смеси плавным однократным нажатием на шток шприца в течение 2-3 сек.
После введения наночастицы преодолевают аэрогематический барьер, попадают в кровоток и переносятся по кровеносной системе, достигают гематоэнцефалического барьера, преодолевают его и попадают в ГМ.
Способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Исследовали возможность неинвазивного введения для доставки в головной мозг через АГБ и ГЭБ наночастиц (НЧ) монокарбида вольфрама (WC) размером 40 нм.
НЧ вводили по предлагаемому способу белым беспородным крысам - самцам с исходным весом 200-220 г. эндотрахеально в количестве 20 мг на килограмм веса и устанавливали за ними наблюдение в течение 4-х месяцев.
Контрольную группу составили интактные крысы. Животные содержались в одинаковых условиях вивария. Количество животных 3.
Через 1, 3, 8, 30, 60, 90, 120 суток после эндотрахеального введения НЧ проводили исследования биоптатов тканей головного мозга, форменных элементов крови. У наркотизированных животных проводили биопсию ствола головного мозга, биоптаты фиксировали в буферном растворе четырехокиси осмия, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации и в абсолютном ацетоне, заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие и ультратонкие срезы готовили на ультратоме "LKB - 4800". Полутонкие срезы окрашивали метиленовым синим (для обзора и выявления жира), реактивом Шиффа по методу Мак-Мануса (для выявления гликогена) и просматривали под световым микроскопом.
Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца, после чего просматривали под световым микроскопом «МИКМЕД-5» и электронным микроскопом «JEM-7A». Для количественной оценки воздействия НЧ и их агрегатов на клетки и тканевые структуры Mammalia применен метод компьютерной морфоденситометрии для определения диаметра эквивалентного круга агрегатов НЧ и его модификация для прижизненного исследования форменных элементов крови - эритроцитов.
Пример 2
Исследовали возможность неинвазивного введения через АГБ и ГЭБ наночастиц монокарбида ванадия (VC) размером 15, 60, 1200 нм для доставки их в головной мозг.
НЧ вводили по предлагаемому способу белым беспородным крысам - самцам с исходным весом 200-220 г. эндотрахеально в количестве 20 мг на килограмм веса и устанавливали за ними наблюдение в течение 4-х месяцев.
Контрольную группу составили интактные крысы. Животные содержались в одинаковых условиях вивария. Количество животных -14.
В интервалах времени 1, 3, 8, 30, 60, 90 и 120 суток животные вскрывались под наркозом и у них забирали головной мозг для определения содержания НЧ в пересчете на массу V/1 г органа. Проводили исследования биоптатов тканей альвеолярного отдела легкого, головного мозга, форменных элементов крови.
Биоптаты фиксировали в буферном растворе четырехокиси осмия, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации и в абсолютном ацетоне, заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие и ультратонкие срезы готовили на ультратоме "LKB - 4800". Полутонкие срезы окрашивали метиленовым синим (для обзора и выявления жира), реактивом Шиффа по методу Мак-Мануса (для выявления гликогена) и просматривали под световым микроскопом.
Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца, после чего просматривали под электронным микроскопом «JEM-7A» (Япония) и световым микроскопом (МИКМЕД-5). Для количественной оценки воздействия НЧ и их агрегатов на клетки и тканевые структуры Mammalia применен метод компьютерной морфоденситометрии для определения диаметра эквивалентного круга агрегатов НЧ и его модификация для прижизненных исследований форменных элементов крови эритроцитов.
Показано, что НЧ размером 15 нм проникают через АЭГ и ГЭБ, накапливаются в мозгу в концентрации 2,9 мкг/мл на 3 сутки после введения, а время их 50% выведения составляет 36 суток (фиг. 3а).
НЧ размером 60 нм накапливаются в мозгу в концентрации 2,75 мкг/мл на 3 сутки после введения, а время их 50% выведения составляет 34 сутки (фиг. 3б).
НЧ размером 1200 нм накапливаются в мозгу в концентрации менее 0,1 мкг/мл, что близко к фоновым значениям (фиг. 3в)
Таким образом, проведенные исследования предлагаемого способа введения НЧ показали, что:
- неинвазивность метода достигается введением НЧ эндотрахеально через аэрогематический барьер (АГБ) легких;
- перенос НЧ от АГБ до ГЭБ осуществляется эритроцитами по кровеносной системе;
- оптимальным размером НЧ для их транслокации в головной мозг при эндотрахеальном введении через АГБ является диапазон от 15 до 60 нм в количестве НЧ от 20 до 32 мг на килограмм веса.
Claims (7)
1. Способ неинвазивной доставки наночастиц в головной мозг млекопитающих, включающий следующие этапы:
приготовление порошка монокарбида вольфрама или монокарбида ванадия в виде наночастиц с размером от 15 до 60 нм,
приготовление смеси указанного порошка в виде наночастиц с жидким носителем,
эндотрахеальное введение полученной смеси в количестве от 20 до 32 мг на килограмм веса млекопитающего.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что наночастицы предназначены для транспортировки лекарственного вещества.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь указанного порошка в виде наночастиц с жидким носителем готовится из расчета 5 мг наночастиц на 0,5 мл носителя.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что жидким носителем является физиологический раствор.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017133650A RU2670091C1 (ru) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | Способ доставки наночастиц, предназначенных для транспортировки лекарственных веществ, в головной мозг млекопитающих через гематоэнцефалический барьер |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017133650A RU2670091C1 (ru) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | Способ доставки наночастиц, предназначенных для транспортировки лекарственных веществ, в головной мозг млекопитающих через гематоэнцефалический барьер |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2670091C1 true RU2670091C1 (ru) | 2018-10-18 |
Family
ID=63862493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017133650A RU2670091C1 (ru) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | Способ доставки наночастиц, предназначенных для транспортировки лекарственных веществ, в головной мозг млекопитающих через гематоэнцефалический барьер |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670091C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117065036A (zh) * | 2023-09-28 | 2023-11-17 | 广州医科大学附属第三医院（广州重症孕产妇救治中心、广州柔济医院） | 一种碳化钒包裹多柔比星的纳米制剂及其应用 |
-
2017
- 2017-09-27 RU RU2017133650A patent/RU2670091C1/ru active
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Elizabeth Nance et al. Non-invasive delivery of stealth, brain-penetrating nanoparticles across the blood − brain barrier using MRI-guided focused ultrasound / Journal of Controlled Release, 2014, V.189, pp 123-132. * |
| Shohreh Alipour et al. Non-invasive endotracheal delivery of paclitaxel-loaded alginate microparticles / Journal of Chemotherapy, 2016, V.28, N.5, pp. 411-416. * |
| Shohreh Alipour et al. Non-invasive endotracheal delivery of paclitaxel-loaded alginate microparticles / Journal of Chemotherapy, 2016, V.28, N.5, pp. 411-416. Elizabeth Nance et al. Non-invasive delivery of stealth, brain-penetrating nanoparticles across the blood − brain barrier using MRI-guided focused ultrasound / Journal of Controlled Release, 2014, V.189, pp 123-132. Балабаньян В. Ю. и др. Основные механизмы доставки лекарственных веществ в мозг с помощью полимерных наночастиц / Фармакокинетика и Фармакодинамика, 2012, N 2, c. 3-9. * |
| Балабаньян В. Ю. и др. Основные механизмы доставки лекарственных веществ в мозг с помощью полимерных наночастиц / Фармакокинетика и Фармакодинамика, 2012, N 2, c. 3-9. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117065036A (zh) * | 2023-09-28 | 2023-11-17 | 广州医科大学附属第三医院（广州重症孕产妇救治中心、广州柔济医院） | 一种碳化钒包裹多柔比星的纳米制剂及其应用 |
| CN117065036B (zh) * | 2023-09-28 | 2024-04-26 | 广州医科大学附属第三医院（广州重症孕产妇救治中心、广州柔济医院） | 一种碳化钒包裹多柔比星的纳米制剂及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103083239B (zh) | 一种蟾毒灵脂质体及其制备方法和应用 | |
| KR101530393B1 (ko) | 폐질환 치료약 | |
| CN109953972A (zh) | 基于巨噬细胞膜包被的乳腺癌靶向纳米粒及其制备方法 | |
| JP5449388B2 (ja) | 耐性がん治療用高分子ミセル組成物及びその製造方法 | |
| CN110623925B (zh) | 一种雷帕霉素纳米缓释剂及其制备方法 | |
| Wang et al. | Optimization of acetalated dextran–based nanocomposite microparticles for deep lung delivery of therapeutics via spray-drying | |
| CN103083250B (zh) | 一种丹参酮ⅱa-聚乳酸/羟基乙酸微球及其制备方法 | |
| CN113181118A (zh) | 用于治疗膀胱癌的制剂 | |
| JP2003501379A (ja) | ガン治療のための薬剤を充填したナノパーティクルの使用 | |
| Zhou et al. | Gold nanoclusters for optimizing the general efficacies of herbal medicines on nerve repair after spinal cord injury | |
| Guo et al. | Recombinant human heavy-chain ferritin nanoparticles loaded with rosuvastatin attenuates secondary brain injury in intracerebral hemorrhage | |
| Li et al. | Novel strategy of combined interstitial macrophage depletion with intravenous targeted therapy to ameliorate pulmonary fibrosis | |
| Zhang et al. | Lithospermic acid etched ZIF-8 nanoparticles delays osteoarthritis progression by inhibiting inflammatory signaling pathways and rescuing mitochondrial damage | |
| CN106913882A (zh) | 一种聚乙二醇‑藤黄酸脂质体和制备方法及其在治疗恶性肿瘤中的应用 | |
| CN113307824B (zh) | 一种双亲性材料及其在制备脂质体中的应用 | |
| CN114042043A (zh) | 一种雷公藤甲素线粒体靶向脂质体及其应用 | |
| WO2021096464A1 (en) | A novel nanotechnologic approach to glioblastoma treatment with solid lipid carriers | |
| US11660345B2 (en) | Method and composition for enhancing the delivery of anti-platelet drugs for the treatment of acute stroke | |
| CN115120611B (zh) | 一种no供体型胶束组合物及其制备方法与应用 | |
| CN121003588A (zh) | 一种复方脂质体、冻干粉针剂及其制备方法、应用 | |
| CN110200920B (zh) | 一种还原敏感药物组合物及其制备和应用 | |
| CN103054802A (zh) | 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法 | |
| CN107412172A (zh) | 一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺 | |
| WO2017000770A1 (zh) | 药物组合物及其制备方法和用途 | |
| US20090324743A1 (en) | Pulmonary drug delivery |