RU2669350C2 - Композиции и способы снижения способности млекопитающих к размножению - Google Patents
Композиции и способы снижения способности млекопитающих к размножению Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669350C2 RU2669350C2 RU2015110047A RU2015110047A RU2669350C2 RU 2669350 C2 RU2669350 C2 RU 2669350C2 RU 2015110047 A RU2015110047 A RU 2015110047A RU 2015110047 A RU2015110047 A RU 2015110047A RU 2669350 C2 RU2669350 C2 RU 2669350C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rats
- composition
- male
- reproduce
- ability
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title abstract description 55
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 title abstract 3
- OECTYKWYRCHAKR-UHFFFAOYSA-N 4-vinylcyclohexene dioxide Chemical compound C1OC1C1CC2OC2CC1 OECTYKWYRCHAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 80
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 1
- -1 epoxide 4-vinylcyclohexene diepoxide Chemical class 0.000 abstract description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 8
- 230000036512 infertility Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 28
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 25
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 15
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 3
- DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N Triptolide Chemical compound O=C1OCC([C@@H]2C3)=C1CC[C@]2(C)[C@]12O[C@H]1[C@@H]1O[C@]1(C(C)C)[C@@H](O)[C@]21[C@H]3O1 DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003128 rodenticide Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N triptolide Natural products COC12CC3OC3(C(C)C)C(O)C14OC4CC5C6=C(CCC25C)C(=O)OC6 YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=NC=C1 MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXALYBMHAYZKAP-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-4-ylmethyl 7-oxabicyclo[4.1.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound C1CC2OC2CC1C(=O)OCC1CC2OC2CC1 YXALYBMHAYZKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHWOFMXDKFORMO-UHFFFAOYSA-N Deltaalphabetadihydropiperine Natural products C=1C=C2OCOC2=CC=1CCC=CC(=O)N1CCCCC1 QHWOFMXDKFORMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000289619 Macropodidae Species 0.000 description 2
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 description 2
- 206010058823 Ovarian mass Diseases 0.000 description 2
- QHWOFMXDKFORMO-XVNBXDOJSA-N Piperanine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC/C=C/C(=O)N1CCCCC1 QHWOFMXDKFORMO-XVNBXDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- JBWBPNVNFZNISP-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol;2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COCC1CO1.OCC1CCC(CO)CC1 JBWBPNVNFZNISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- ZHBJMVNZRZUQEP-KIKMAQITSA-L minnelide Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1OCC([C@@H]2C3)=C1CC[C@]2(C)[C@]12O[C@H]1[C@@H]1O[C@]1(C(C)C)[C@@H](OCOP([O-])([O-])=O)[C@]21[C@H]3O1 ZHBJMVNZRZUQEP-KIKMAQITSA-L 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 231100000539 ovarian failure Toxicity 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 2
- 208000017942 premature ovarian failure 1 Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USGYMDAUQBQWFU-UHFFFAOYSA-N 1,2,5,6-diepoxycyclooctane Chemical compound C1CC2OC2CCC2OC12 USGYMDAUQBQWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 1,2:7,8-diepoxyoctane Chemical compound C1OC1CCCCC1CO1 LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGOPPGGOMZHMIR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(oxiran-2-ylmethoxy)-1,4-dioxane Chemical compound C1OC1COC1OCCOC1OCC1CO1 KGOPPGGOMZHMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVIDDMGBRCPGLJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(oxiran-2-ylmethoxy)propan-1-ol Chemical compound C1OC1COC(CO)COCC1CO1 IVIDDMGBRCPGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPAOTGVQASBMP-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethyl)oxirane Chemical compound C1OC1CC1CO1 HCPAOTGVQASBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNNHFRISFMCAD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)ethyl]-3-[2-[3-[2-[3-[2-[3-[2-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)ethyl]-3-methyloxiran-2-yl]ethyl]-3-methyloxiran-2-yl]ethyl]-2-methyloxiran-2-yl]ethyl]-2-methyloxirane Chemical compound CC1(C)OC1CCC1(C)C(CCC2(C)C(O2)CCC2C(O2)(C)CCC2C(O2)(C)CCC2C(O2)(C)C)O1 PSNNHFRISFMCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZHETMDWDVBCX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(oxiran-2-yl)ethoxy]ethyl]oxirane Chemical compound C1OC1CCOCCC1CO1 CMZHETMDWDVBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPFZKFZYQYTAHO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methyloxiran-2-yl)methoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1(C)COCC1(C)CO1 FPFZKFZYQYTAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWFFFOEIHGUBG-UHFFFAOYSA-N 3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclo-hexanecarboxylate Chemical compound C1C2OC2CC(C)C1C(=O)OCC1CC2OC2CC1C GRWFFFOEIHGUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHIUNHSNSQJNG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-(2-methyloxiran-2-yl)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CC2(C)OC2CC1C1(C)CO1 RBHIUNHSNSQJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMYZYCNQZDBZBQ-UHFFFAOYSA-M 9,10-epoxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCC1OC1CCCCCCCC([O-])=O IMYZYCNQZDBZBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ADAHGVUHKDNLEB-UHFFFAOYSA-N Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether Chemical compound C1CC2OC2C1OC1CCC2OC21 ADAHGVUHKDNLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UHQCYHWLGYDCRY-UHFFFAOYSA-N C(C)C(COC(C1C(CCCCCC2C(CCCCCCCC)O2)O1)=O)CCCC Chemical compound C(C)C(COC(C1C(CCCCCC2C(CCCCCCCC)O2)O1)=O)CCCC UHQCYHWLGYDCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N Diepoxybutane Chemical compound C1OC1C1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 241000282346 Meles meles Species 0.000 description 1
- 240000008821 Menyanthes trifoliata Species 0.000 description 1
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 1
- 241001147360 Microtus agrestis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000700110 Myocastor coypus Species 0.000 description 1
- 241000699705 Ondatra Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 241000283925 Spermophilus Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000012271 agricultural production Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- DJUWPHRCMMMSCV-UHFFFAOYSA-N bis(7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-4-ylmethyl) hexanedioate Chemical compound C1CC2OC2CC1COC(=O)CCCCC(=O)OCC1CC2OC2CC1 DJUWPHRCMMMSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOOSILPEOTGLO-UHFFFAOYSA-N bis[1-(7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-4-yl)ethyl] hexanedioate Chemical compound C1CC2OC2CC1C(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C1CC2OC2CC1 DHOOSILPEOTGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/02—Breeding vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
- A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
- A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/20—Animals treated with compounds which are neither proteins nor nucleic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к ветеринарии и касается снижения способности млекопитающих к размножению. Для этого вводят композицию в форме съедобной приманки, содержащую триптолид и диэпоксид 4-винилциклогексена (VCD). Компоненты композиции обеспечивают синергическое снижение способности млекопитающих к размножению за счет невосстановимого истощения примордиальных фолликулов у самок и снижения фертильности, вплоть до полной стерильности, у самцов, без отрицательного влияния на общее здоровье животных. 11 н. и 6 з.п. ф-лы, 16 ил.
Description
ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДОЛЖАЮЩЕЙ ЗАЯВКЕ
Для настоящей заявки испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США с регистрационным №61/692624, поданной 23 августа 2012 года и включенной в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композициям и способам для снижения способности млекопитающих к размножению. Композиции и способы включают использование и введение (a) дитерпеноидного эпоксида, содержащего триптолидный каркас и вызывающего истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих в комбинации с (b) органическим диэпоксидом, вызывающим истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих.
ОПИСАНИЕ УРОВНЯ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Композиции, которые снижают способность млекопитающих к размножению, в частности, которые индуцируют истощение овариальных фолликулов, могут быть желательны по различным причинам. Такие композиции можно использовать для индукции стерильности у вредителей, таких как грызуны, для контроля популяции вредителей, и для получения моделей на животных для исследований. Например, животных, таких как крысы, с индуцированным истощением фолликулов можно использовать для получения моделей на животных, которые можно использовать для исследования менопаузы и ее действия на других животных, таких как люди.
Грызуны-вредители являются основной причиной порчи сельскохозяйственных культур и продовольственных складов в мире. Грызуны поедают и загрязняют запасы продовольствия, переносят заболевания, повреждают инфраструктуру и могут подрывать местные дикую природу и экосистемы. В течение десятилетий в попытках контроля популяций грызунов использовали родентициды, однако, к настоящему времени показано, что популяции грызунов контролировать трудно и ущерб от грызунов широко распространен. Одной из причин того, что популяции грызунов трудно контролировать является то, что у грызунов, как правило, существуют относительно короткие периоды беременности (например, порядка нескольких недель), и таким образом, если не уничтожить всю популяцию, популяция может восстановиться сами после израсходования или исчерпания родентицида. Кроме того, яды могут поражать вредителей неспецифически и могут действовать на других животных, включая людей. Таким образом, использование пестицидов может быть ограничено другими экологическими факторами.
Скорость размножения крыс зависит от количества доступной пищи и качества пищевых источников. Таким образом, в то время как применение ядов уменьшает популяцию, оно также снижает конкуренцию за пищу так, что размножение выживших может проходить беспрепятственно.
Многообещающая альтернатива использованию родентицидов включает использование составов, которые ускоряют истощении овариальных фолликулов с контроля популяциями грызунов-вредителей посредством контроля фертильности. Эффективным являлся эпоксид диэпоксид 4-винилциклогексена (VCD), вызывая невосстановимое истощение примордиальных фолликулов у крыс Sprague Dawley (Rattus norvegicus) при принудительном кормлении. Однако для достижения эффективного контроля популяции, желательно чтобы целью для истощения являлось несколько, например, все овариальные фолликулы так, чтобы происходило непосредственное действие на фертильность и воспроизводство детенышей. Таким образом, желательны улучшенные композиции, которые индуцируют истощение овариальных фолликулов на нескольких стадиях, и способы использования этих композиций.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является предоставление композиции, которую можно использовать для снижения способности млекопитающих к размножению. В частности, композиции по настоящему изобретению при введении самкам млекопитающих, а также самцам млекопитающих, индуцируют истощение овариальных фолликулов. Другой задачей настоящего изобретения является предоставление способов уменьшения популяции млекопитающих композициями по настоящему изобретению.
Задачи по настоящему изобретению можно выполнять с использованием композиции, подходящей для истощения овариальных фолликулов у самок млекопитающих, содержащей:
(a) дитерпеноидный эпоксид, содержащий триптолидный каркас и вызывающий истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих, и
(b) органический диэпоксид, вызывающий истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения дитерпеноидный эпоксид, содержащий триптолидный каркас (a), представлен формулой:
где
X1 представляет собой H, R1, OH или OR1,
X2 представляет собой H, R1, OH, OR1, =O или Y,
X3 представляет собой H или OH,
X4 представляет собой H, OH или OR1,
R1 представляет собой C1-4-алкильную группу,
Y представляет собой (CR2R3O)nP(O)(O-Z+)2,
каждый R2 независимо представляет собой H, C1-6-алкил, арил-C1-6-алкил-, C3-6-циклоалкил или арил,
каждый R3 независимо представляет собой H, C1-6-алкил, арил-C1-6-алкил-, C3-6-циклоалкил или арил,
или R2 и R3, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, формируют C3-7-циклоалкильную группу,
где любая алкильная или циклоалкильная группа в R2 или R3 необязательно может быть замещена одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкокси и NRaRb,
где любая арильная группа в R2 или R3 необязательно может быть замещена одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, NRaRb, нитро и циано,
n представляет собой 1, 2 или 3,
каждый Z представляет собой H,
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, C1-6-алкил, C3-6-циклоалкил или арил,
или Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют пирролидинoвую, пиперидинoвую, пипераниновую, азетидиновую, морфолиновую или тиоморфолиновую группу,
или ее солью.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой H, CH3, OH или OCH3.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X2 представляет собой H, CH3, OH, OCH3 или =O.
В другом предпочтительном варианте осуществления X2 представляет собой Y.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X3 представляет собой H.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X4 представляет собой H, OH или OCH3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения (a) представляет собой триптолид, трипдиолид, 16-гидрокситриптолид, триптонид или миннелид.
В особенно предпочтительном варианте осуществления (a) представляет собой триптолид.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический диэпоксид содержит от 8 до 14 атомов углерода.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический диэпоксид содержит от двух до четырех колец.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический диэпоксид содержит по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из диэпоксида 4-винилциклогексена (VCD), простой диглицидиловый эфир глицерина, 3,4-эпоксициклогексилметил-3,4-эпоксициклогексилкарбоксилат, простой диглицидиловый эфир 1,4-циклогександиметанола, простой диглицидиловый эфир этиленгликоля, простой диглицидиловый эфир резорцинола и простой диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический диэпоксид содержит диэпоксид 4-винилциклогексена.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения (a) представляет собой триптолид и (b) представляет собой диэпоксид 4-винилциклогексена.
Настоящее изобретение также относится к способу индукции истощения овариальных фолликулов у самки млекопитающего, включающему введение самке млекопитающего эффективного количества композиции, описанной выше.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения млекопитающее представляет собой человека или не являющееся человеком млекопитающее.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения способности млекопитающего к размножению, включающему введение млекопитающему эффективного количества композиции, описанной выше.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения млекопитающее является самкой.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения млекопитающее является самцом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения млекопитающее стерилизовано посредством введения композиции.
Настоящее изобретение также относится к способу контроля численности популяции не являющихся человеком млекопитающих, включающему введение популяции не являющихся человеком млекопитающих эффективного количества композиции, описанной выше.
Настоящее изобретение также относится к способу индукции истощения овариальных фолликулов у самки млекопитающего, включающему введение самке млекопитающего эффективного количества
(a) дитерпеноидного эпоксида, содержащего триптолидный каркас и вызывающего истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих, и
(b) органического диэпоксида, вызывающего истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих.
В одном из вариантов осуществления изобретения (a) и (b) вводят в виде отдельных композиций.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения способности млекопитающего к размножению, включающему введение млекопитающему эффективного количества
(a) дитерпеноидного эпоксида, содержащего триптолидный каркас и вызывающего истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих, и
(b) органического диэпоксида, вызывающего истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих.
Настоящее изобретение также относится к способу контроля численности популяции не являющихся человеком млекопитающих, включающему введение популяции не являющихся человеком млекопитающих эффективного количества
(a) дитерпеноидного эпоксида, содержащего триптолидный каркас и вызывающего истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих, и
(b) органического диэпоксида, вызывающего истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих.
Настоящее изобретение также относится к способу получения композиции, описанной выше, содержащей комбинацию (a) и (b).
Можно легко получить более полное описание изобретения и многих сопутствующих ему преимуществ, как станет более понятно со ссылкой на приведенные ниже фигуры в сочетании с приведенным ниже описанием.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в сочетании с прилагаемыми чертежами.
На фиг. 1 и 2 проиллюстрированы культивируемые контрольные яичники.
На фиг. 3 проиллюстрирована культуральная система in vitro. A. Сбор яичников детеныша крысы на сутки 4 после рождения. B. Удаление избыточной ткани из яичника под препаровальной лупой. C. Выделенный яичник помещают на мембрану, помещенную на среду.
На фиг. 4 проиллюстрирован культивируемый яичник, обрабатываемый 30 мкм VCD.
На фиг. 5 проиллюстрирован культивируемый яичник, обрабатываемый 30 мкм VCD и 5 нм триптолида.
На фиг. 6 проиллюстрирован культивируемый яичник, обрабатываемый 30 мкм VCD и 10 нм триптолида.
На фиг. 7 проиллюстрировано потребление корма/приманки исследуемыми крысами.
На фиг. 8 проиллюстрировано увеличение массы тела исследуемыми крысами.
На фиг. 9 проиллюстрировано количество фолликулов у крыс, которых кормили приманкой, содержащей VCD и триптолид.
На фиг. 10 проиллюстрированы изображения яичников крыс, которых кормили приманкой, содержащей VCD и триптолид.
На фиг. 11 проиллюстрированы массы яичников исследуемых крыс.
На фиг. 12 проиллюстрированы результаты потребления неполовозрелыми самками крыс приманки с постоянным VCD (концентрация 0,099%), комбинируемым с увеличивающимися концентрациями триптолида.
На фиг. 13 проиллюстрированы результаты потребления неполовозрелыми самками крыс неограниченных количеств корма и воды в течение всего периода обработки.
Фиг. 14 иллюстрирует, что действие на детенышей, рождаемых в потомстве, зависело от дозы триптолида. Ось x означает общий потребляемый триптолид, мг/кг массы тела.
На фиг. 15 проиллюстрированы результаты потребления неполовозрелыми самками крыс контрольной приманки без активных ингредиентов и потребления обработанными самками приманки с VCD при 0,099% и высокой дозой триптолида в течение 15 суток.
На фиг. 16 проиллюстрированы результаты биоанализа истощения фолликулов in vitro.
Следует понимать, что фигуры не обязательно приведены в масштабе. Например, размеры некоторых элементов на фигурах относительно других элементов могут быть преувеличены, чтобы помощь улучшить понимание иллюстрируемых вариантов осуществления настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композиции, подходящей для истощения овариальных фолликулов у самок млекопитающих, содержащей:
(a) дитерпеноидный эпоксид, содержащий триптолидный каркас и вызывающий истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих при добавлении в композицию, т.е. при использовании в комбинации с эпоксидом (b), и
(b) органический диэпоксид, вызывающий истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих.
Триптолид представляет собой хорошо известный дитерпеноидный эпоксид, а также хорошо известны и можно использовать в настоящем изобретении множество производных и аналогов этого соединения.
В качестве примера, триптолидный каркас может быть представлен следующей структурой:
Понятно, что соединения по настоящему изобретению содержат на каркасе множество различных заместителей. Ниже описаны примеры таких соединений.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения дитерпеноидный эпоксид, содержащий триптолидный каркас (a) представлен формулой (I):
где
X1 представляет собой H, R1, OH или OR1,
X2 представляет собой H, R1, OH, OR1, =O или Y,
X3 представляет собой H или OH,
X4 представляет собой H, OH или OR1,
R1 представляет собой C1-4-алкильную группу,
Y представляет собой (CR2R3O)nP(O)(O-Z+)2,
каждый R2 независимо представляет собой H, C1-6-алкил, арил-C1-6-алкил-, C3-6-циклоалкил или арил,
каждый R3 независимо представляет собой H, C1-6-алкил, арил-C1-6-алкил-, C3-6-циклоалкил или арил,
или R2 и R3, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, формируют C3-7-циклоалкильную группу,
где любая алкильная или циклоалкильная группа в R2 или R3 необязательно может быть замещена одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкокси и NRaRb,
где любая арильная группа в R2 или R3 необязательно может быть замещена одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, NRaRb, нитро и циано,
n представляет собой 1, 2 или 3,
каждый Z представляет собой H,
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, C1-6-алкил, C3-6-циклоалкил или арил,
или Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они связаны, формируют пирролидинoвую, пиперидинoвую, пипераниновую, азетидиновую, морфолиновую или тиоморфолиновую группу,
или ее солью.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения X1 представляет собой H, CH3, OH или OCH3.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X2 представляет собой H, CH3, OH, OCH3 или =O.
В другом предпочтительном варианте осуществления X2 представляет собой Y. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, когда X2 представляет собой Y, X1, X3 и X4 представляют собой H.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X3 представляет собой H.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X4 представляет собой H, OH или OCH3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения (a) представляет собой триптолид, трипдиолид, 16-гидрокситриптолид, триптонид или миннелид, включая их соли.
В особенно предпочтительном варианте осуществления (a) представляет собой триптолид.
Подробные описания и способы получения соединения (a) предоставлены в разных источниках, таких как патенты США 6294546, 7626044, 6548537, 6004999, 8268882 и WO 2010/129918, каждый из которых включен в настоящий документ в качестве ссылки. В настоящее изобретение входят примеси различных соединений в объеме (a).
Компонент (b) композиции по изобретению представляет собой органический диэпоксид, который способен вызывать истощение овариальных фолликулов у самок млекопитающих. В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический диэпоксид содержит от 8 до 14 атомов углерода. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения органический диэпоксид содержит от двух до четырех колец, включая два эпоксидных кольца.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический диэпоксид содержит по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из диэпоксида 4-винилциклогексена (VCD), простого диглицидилового эфира глицерина, 3,4-эпоксициклогексилметил-3,4-эпоксициклогексилкарбоксилата, простого диглицидилового эфира 1,4-циклогександиметанола, простого диглицидилового эфира этиленгликоля, простого диглицидилового эфира резорцинола и простого диглицидилового эфира 1,4-бутандиола. В объем изобретения входят смеси диэпоксидов.
Другие органические диэпоксиды, которые можно использовать по настоящему изобретению, включают 1,2,3,4-диэпоксибутан, 1,2,4,5-диэпоксипентан, 1,2,5,6-диэпоксипентан, 1,2,6,7-диэпоксипентан, 1,2,7,8-диэпоксиоктан, 1,2,3,4-диэпоксициклогексан, 1,2,5,6-диэпоксициклооктан, 9,10,12,13-диэпоксистеариновую кислоту, 3,4-эпокси-6-метилциклогексилметил-3,4-эпокси-6-метилциклогексанкарбоксилат, резорциновый диглицидиловый простой эфир, гексаэпоксисквален, простой бис-(2,3-эпокси-2-метилпропиловый) эфир, простой бис-(3,4-эпоксибутиловый) эфир, простой бис-(2,3-эпокси-2-метилпропиловый) эфир этиленгликоля, 2,3-эпокси-2-этилгексил-9,10-эпоксистеарат, 2-этил-1,3-гександиолбис-(9,10-эпоксистеарат), 2,3-бис(глицидилокси)-1,4-диоксан, бис-(3,4-эпоксициклогексилметил)адипат, бис-(3,4-эпоксиметилциклогексилметил)адипат, 3,4-эпокси-6-метилциклогексилметил-3-4-эпокси-6-метилциклогексанкарбоксилат, диоксид лимонена и простой бис-(2,3-эпоксициклопентиловый) эфир. Такие соединения описаны, например, в Weil, Industrial Hygiene Journal, July-August 1963, pp. 305-325 и Van Duuren, Annals New York Academy of Sciences, 1969, pp. 633-651, которые обе включены в настоящий документ в качестве ссылки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический диэпоксид содержит диэпоксид 4-винилциклогексена. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения (a) представляет собой триптолид и (b) представляет собой диэпоксид 4-винилциклогексена.
Химическую реакционноспособность эпоксидов можно определять в анализе алкилирования способом на основе 4-(п-нитробензил)пиридина (NBP), опубликованном в "Detection of epoxides with 4-(p-nitrobenzyl) pyridine". Agarwal et. al. 1979, Bull. Environm. Contam. Toxicol. 23, 825-829, включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
Биологическую активность эпоксидов можно оценивать в биоанализе in vitro способом на основе яичников детенышей крысы, опубликованном в "Characterization of a rat in vitro ovarian culture system to study the ovarian toxicant 4-vinylcyclohexene diepoxide". Devine et. al. 2002, Toxicol. Appl. Pharmacol. 184, 107-115, включенной в настоящий документ в качестве ссылки. Биологическую активность можно определять посредством количеств фолликулов в срезах яичников через неделю культивирования с микромолярными концентрациями эпоксида. Как правило, биологически активные эпоксиды также являются химически активными, но не наоборот.
Настоящее изобретение также относится к способу индукции истощения овариальных фолликулов у самки млекопитающего, включающему введение самке млекопитающего эффективного количества композиции, описанной выше.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения млекопитающее представляет собой человека или не являющееся человеком млекопитающее. Примеры не являющихся человеком млекопитающих включают, например, грызунов (например, крыс, мышей, белок, луговых собачек, сусликов, сурков, хомяков, нутрий, бобровых, полевок), ондатр, кошек, собак, свиней, лошадей, крупный рогатый скот, койотов, лис, овец, оленей, коз, горностаев, поссумов, опоссумов, кроликов, зайцев, кенгуру, кенгуру-валлаби, барсуков, верблюдов, слонов, ослов, енотов, медведей, сурков, кротов, летучих мышей и кабанов.
Млекопитающих, перечисленных выше, можно использовать в любом варианте осуществления изобретения, описываемом в настоящем документе.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения способности млекопитающего к размножению, включающему введение млекопитающему эффективного количества композиции, описанной выше.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения млекопитающее представляет собой самку. В другом варианте осуществления изобретения млекопитающее представляет собой самца. Следует отметить, что известно, что пероральное введение триптолида снижает фертильность самцов крыс до полной стерильности. Таким образом, по настоящему изобретению обрабатывать можно и самцов, и самок. В предпочтительном варианте осуществления изобретения млекопитающее стерилизовано обработкой по настоящему изобретению, т.е., животное теряло свою способность к размножению.
Настоящее изобретение также относится к способу контроля численности популяции не являющихся человеком млекопитающих, включающему введение популяции не являющихся человеком млекопитающих эффективного количества композиции, описанной выше. В этом аспекте изобретения группу животных, т.е., популяцию, намечают для обработки в пределах определенной области, например, в парке или заповеднике, сельскохозяйственном производстве, при производстве концентрированных кормов для животных, торговле, местах проживания, государственных землях. Этот вариант осуществления изобретения особенно пригоден для контроля популяции грызунов (например, крыс) в системе городского общественного транспорта. Например, системе городского метро. Например, хорошо известно, что в системе метро Нью-Йорка существует большая популяция грызунов. В этом варианте осуществления изобретения на всем протяжении системы предоставляют композицию по изобретению для поедания грызунами. Ожидается, что такая обработка снизит численность популяции животных и, возможно, уничтожит популяцию.
Настоящее изобретение также относится ко всем способам, описанным выше, в которых (a) и (b) при желании вводят раздельно, т.е. (a) и (b) не включены в одну композицию. Кроме того, хотя (a) и (b) предпочтительно вводить одновременно, в отношении этого варианта осуществления в объем настоящего изобретения также входит то, что (a) и (b) можно вводить в различные моменты времени с пониманием того, что для обеспечения синергического действия, предусмотренного настоящим изобретением, (a) и (b) должны присутствовать совместно. Предпочтительно, (a) и (b) вводят в пределах 24, 12, 6, 3, 2 или 1 часа или менее друг от друга.
По различным вариантам осуществления композиция по настоящему изобретению сконфигурированы так, чтобы обеспечивать стерильность у млекопитающих, индуцируя истощение фолликулов в яичниках. По различным аспектам этих вариантов осуществления мишенью являются фолликулы на всех стадиях. Для обеспечения постоянной потери функции яичников мишенью является конечный примордиальный пул фолликулов. Для обеспечения быстрого снижения производства потомства мишенью являются растущие фолликулы.
Компонент (b) по настоящему изобретению (например, VCD) используют для поражения примордиальных/первичных фолликулов, а компонент (a) (например, триптолид) используют для поражения растущих фолликулов. Комбинацию используют для постоянного подавления воспроизведения у млекопитающих, обработанных таким образом по настоящему изобретению. Кроме того, известно, что триптолид снижает фертильность самцов млекопитающих, и, таким образом, композиция снижает фертильность и у самцов, и у самок млекопитающих. Композицию также можно использовать для ускорения недостаточности яичников у млекопитающих, таких как женщины в менопаузе.
Дозу активного средства можно варьировать в соответствии с целью обработки и видом. Однако в соответствии с иллюстративными вариантами осуществления изобретения композиция содержит приблизительно от 1 мМ до приблизительно 750 мМ, или приблизительно от 1 мМ до приблизительно 500 мМ, или приблизительно от 10 мМ до приблизительно 100 мМ (b) и приблизительно от 1 нМ до приблизительно 10 мМ, или приблизительно от 5 нМ до приблизительно 1 мМ, или приблизительно от 5 нМ до приблизительно 20 нМ (a). Эти диапазоны включают все конкретные значения и поддиапазоны между ними, такие как 10 нМ, 25 нМ, 50 нМ, 100 нМ, 250 нМ, 500 нМ, 5 мМ, 25 нМ, 50 мМ и 250 мМ. Неожиданно и внезапно выявлено, что композиции по настоящему изобретению истощают овариальные фолликулы на всех стадиях. Полагают, что истощение является результатом действия синергической комбинации (b) и (a), которая, как полагают, обеспечивает возможность использования меньших концентраций каждого из средств, по сравнению с композициями, которые не содержат комбинации, и которая приводит к более высокой доле истощения фолликулов.
Для применений в культуре in vitro молярное отношение (a) к (b) может находиться в диапазоне от 1/5 до 1/75000, включая все конкретные значения и поддиапазоны между ними, такие как 1/10, 1/25, 1/50, 1/100, 1/250, 1/500, 1/1000, 1/2500, 1/5000, 1/10000, 1/25000 и 1/50000. Для применения in vivo (например, приманки) соответствующее молярное отношение, как правило, составляет от 1/5 до 1/500, включая все конкретные значения и поддиапазоны между ними, такие как 1/10, 1/25, 1/50, 1/100 и 1/250.
Для применения в культуре in vitro соотношение масс (a) и (b), как правило, находится в диапазоне от 1/2 до 1/50000, включая все конкретные значения и поддиапазоны между ними, такие как 1/10, 1/25, 1/50, 1/100, 1/250, 1/500, 1/1,000, 1/2500, 1/5000, 1/10000 и 1/25000. Для применения in vivo (например, приманки) соответствующее соотношение масс, как правило, составляет от 1/5 до 1/500, включая все конкретные значения и поддиапазоны между ними, такие как 1/10, 1/25, 1/50, 1/100 и 1/250.
Хотя композиции, содержащие VCD исследовали на индукцию истощения фолликулов, выявлено, что VCD отдельно, в качестве единственного активного ингредиента, не вызывает преждевременной недостаточности яичников при низких концентрациях или кратковременных воздействиях < 15 суток. Преждевременная недостаточность яичников происходит тогда, когда больше не происходит овуляций, несмотря на то, что в яичнике находятся яйцеклетки/фолликулы. Для композиций и способов, чтобы функционировать в качестве средств контроля популяций, желательно, чтобы недостаточность яичников происходила быстро, например, в пределах 10 суток обработки для грызунов.
По различным вариантам осуществления способ индукции истощения овариальных фолликулов включает этапы получения композиции, содержащей VCD и триптолид, где композиция индуцирует истощение овариальных фолликулов на нескольких стадиях. Например, композиция может вызывать истощение примордиальных, вторичных и третичных фолликулов и желтых тел. По дополнительным аспектам комбинация может вызывать усиление истощения примордиальных фолликулов и более полное разрушение примордиальных фолликулов по сравнению с композициями, содержащими только VCD.
Композицию и способ, описываемые в настоящем документе, можно использовать для стерилизации различных млекопитающих (например, грызунов, свиней, койотов, собак, кошек, лошадей и других животных, описанных выше), контроля популяции таких животных и т.п. посредством кормления композицией популяций млекопитающих. Как указано выше, композиция снижает фертильность у самцов млекопитающих так, что полагают, что введение композиции самцам и самкам в популяции дополнительно уменьшит популяцию по сравнению с композициями, которые действуют на фертильность только самцов или только самок.
По дополнительным вариантам осуществления предоставлены самки не являющихся человеком млекопитающих с истощением овариальных фолликулов, индуцированным введением композиции, содержащей VCD и триптолид, где композиция индуцирует истощение овариальных фолликулов на нескольких стадиях. Животное можно использовать, например, для исследования климактерических и постклимактерических воздействий и можно использовать в качестве модели на животных для таких животных, как люди.
Кормление млекопитающих можно проводить различными способами, такими как принудительное кормление и с использованием приманки. Когда используют принудительное кормление, концентрация (b) (например, VCD), как правило, находится в диапазонах приблизительно от 50 до приблизительно 200 мг/кг/сутки кормления, а количество (a) (например, триптолида) находится в диапазоне приблизительно от 25 мкг композиции/кг массы тела до приблизительно 100 мкг композиции/кг массы тела. Эти диапазоны включают все конкретные значения и поддиапазоны между ними, включая 35, 60, 75, 90, 125, 150 и 175 мкг/кг массы тела.
Когда в соответствии с иллюстративными вариантами осуществления используют приманку, приманку формулируют так, что: потребляемые активные ингредиенты не вызывают вредных побочных эффектов, потребление приманки происходит в присутствии других источников пищи, приманка является экологически безвредной, т.е. активные ингредиенты не сохраняются в окружающей среде и не происходит остаточного накопления в тканях, что может приводить ко вторичному воздействию на не являющихся мишенью животных, активные ингредиенты не должны подвергать риску людей, и получение приманки должно быть масштабируемо для производства. Приманка может быть твердой, полутвердой или жидкой.
Композиции по настоящему изобретению может содержать ингредиенты, описываемые в настоящем документе, а также дополнительные и/или альтернативные инертные вещества, консерванты и другие составляющие, как правило, содержащиеся в подобных композициях. В случае, когда перечисляют иллюстративные инертные вещества и/или консерванты, эти ингредиенты являются только иллюстративными, и следует понимать, что вещества в приведенных ниже примерах можно заменять другими сходными ингредиентами.
ПРИМЕРЫ
После описания настоящего изобретения в общих чертах дальнейшее понимание можно получать на основании определенных конкретных примеров, которые предоставлены в настоящем документе только с целью иллюстрации и, если не указано иначе, не предназначены для ограничения.
In Vitro
Сравнительный пример 1
На фиг. 1 и 2 проиллюстрированы изображения яичников детенышей крысы в возрасте 4 суток. Контрольные яичники иллюстрируют многочисленные примордиальные/первичные и развивающиеся вторичные фолликулы.
Сравнительный пример 2
На фиг. 3 проиллюстрирована культуральная система in vitro для оценки эффективности истощающих фолликулы композиций (разработанная Patrick J. Devine). Как указано в различных примерах в настоящем документе, яичники культивируют с VCD c триптолидом или без в не содержащей сыворотку среде в течение 8 суток, гонадотропины не присутствуют, среды не заменяют и активные ингредиентов добавляют однократно в начале культивирования. Яичники собирают и обрабатывают на гистологию для проведения подсчета фолликулов.
На фиг. 4 проиллюстрирован яичник, обработанный 30 мкм VCD. Как показано, яичник демонстрирует 38% снижение количества примордиальных фолликулов. Другие стадии фолликулов обработкой значимо не затронуты.
Пример 3
На фиг. 5 проиллюстрирован культивируемый яичник, обрабатываемый 30 мкм VCD и 5 нм триптолида с использованием системы и способа из сравнительного примера 2. Яичник не содержит видимых здоровых фолликулов и демонстрирует глубокую атрезию и пикноз. Как показано, применение композиции для яичника in vitro вызывало 100% истощение фолликулов на всех стадиях.
Пример 4
На фиг. 6 проиллюстрирован культивируемый яичник, обрабатываемый 30 мкм VCD и 10 нм триптолида. Как показано, применение композиции для яичника in vitro вызывало 100% истощение фолликулов на всех стадиях
In Vivo
Пример 5
Исследования In vivo проводили с использованием опыта с кормлением в течение 15 суток неполовозрелых самок крыс Sprague-Dawley. Концентрацию VCD поддерживали постоянной при 75 мМ и концентрацию триптолида варьировали, как указано ниже. Схема эксперимента была следующей:
Контроль без активных ингредиентов (n=6)
VCD + триптолид 25 мкг/кг массы тела (n=7)
VCD + триптолид 50 мкг/кг массы тела (n=7)
VCD + триптолид 100 мкг/кг массы тела (n=7)
Эксперимент разрабатывали для оценки: вкусовой привлекательности и количества потребляемой приманки, здоровья крыс (массу тела регистрировали ежесуточно) и собирали яичники для анализа фолликулов. Крысы в течение 15 последовательных суток наряду с контролем или приманкой для обработки имели доступ к стандартному корму. На фиг. 7 проиллюстрировано среднее ежесуточное потребление/массу тела для каждой группы и на фиг. 8 проиллюстрированы направления изменения массы тела для каждой группы.
На фиг. 9 проиллюстрированы количества примордиальных фолликулов, количества вторичных фолликулов, количества антральных фолликулов и количества желтых тел для каждой из групп. По сравнению с контрольной группой, группа, обработанная триптолидом в количестве 50 мкг/кг массы тела продемонстрировала 50% истощение количества примордиальных фолликулов, 64% истощение количества вторичных фолликулов, 80% истощение количества антральных фолликулов и 100% истощение количества желтых тел. На фиг. 10 проиллюстрированы изображения яичников каждой группы, а на фиг. 11 проиллюстрированы массы яичников для каждой группы.
Эффективность in vivo
Композицию приманки, содержащей два активных ингредиента, диэпоксид 4-винилциклогексена с 0,099% по массе и триптолид с 0,0012%, предоставляли неполовозрелым самкам крыс Sprague Dawley в течение 15 последовательных ночей в присутствии неограниченных количеств воды и корма для лабораторных крыс и они потребляли > 10% от их массы тела/ночь. На следующие сутки после окончания дозирования самок-крыс скрещивали в течение 21 суток с необработанными, подтвержденными взрослыми самцами-производителями. Контрольные крысы, которые потребляли эмульсию без активных ингредиентов, давали потомство со средним количеством потомства 12,2 детенышей крыс в среднем через 39,7 суток от начала дозирования. У крыс, которые потребляли композиция приманки по изобретению, среднее количество потомства составляло 4,3 детеныша в среднем через 55,9 суток от начала дозирования. Однако 2 из 8 крыс, которые пили композицию по изобретению, никогда не давали потомства, и другие 2 крысы давали потомство из 1 детеныша.
Дополнительно в группе, которую кормили приманкой по изобретению, крыса, которая потребляла наименьшее количество из всех 8 крыс, 8 мг/кг массы тела в сравнении с 16 мг/кг массы тела у других 7 крыс, дала потомство из 15 детенышей, что явно указывает на обратную зависимость дозы-ответа между потребляемой композицией и количеством детенышей/потомстве. Эти результаты соответствуют данным, представленным выше, где уменьшалось количество фолликулов после потребления приманки по изобретению. В этом наборе данных наблюдали более выраженное действие приманки на растущие фолликулы и желтые тела, из чего можно было заключить о меньшем количестве овуляций. Таким образом, потребление композиции по настоящему изобретению самками крыс уменьшало количество овариальных овуляций до такой степени, что рождалось на 65% меньше детенышей и задержанные овуляции значительно увеличивали время до рождения. Комбинация этих двух эффектов у крыс с коротким временем жизни, менее 1 года в природе, в целом оказывает сильное действие на количество детенышей крыс, рождаемых у одной самки крысы, и, в конечном итоге, на общую численность популяции.
Пример 6: Применение композиции приманки in vivo
Получали композиции приманок с постоянной концентрацией VCD и увеличивающимися концентрациями триптолида.
Неполовозрелые самки крыс потребляли приманку с постоянной концентрацией VCD (концентрация 0,099%) в комбинации с увеличивающимися концентрациями триптолида, низкой 3,99 мкг/мл, средней 7,96 мкг/мл и высокой 11,92 мкг/мл, в течение 15 суток. Фиг. 12A представляет собой среднее ± SEM количество триптолида, потребляемого в сутки группами с низкой, средней и высокой дозами. Фиг. 12B представляет собой среднее ± SEM количество VCD, потребляемого в сутки группами с низкой, средней и высокой дозами.
Неполовозрелые самки крыс имели неограниченный доступ к корму и воде в течение всего периода обработки. Сутки 0 представляют собой первую ночь доступности приманки с активными ингредиентами триптолидом и VCD, предоставляемых в течение временного периода без света. На следующее утро измеряли количество потребленной приманки и крыс оценивали на общее состояние здоровья и взвешивали. Результаты представлены на фиг. 13. Данные, представленные на фиг. 13, демонстрируют, что в течение времени, когда крысы потребляли приманку, они продолжали расти со сходными скоростями. Кроме того, общее состояние крыс было хорошим, и они потребляли приманку в постоянном количестве в течение всех 15 суток, приблизительно 8-10% от их массы тела.
Неполовозрелые самки крыс потребляли приманку с высокой концентрацией триптолида и VCD с 0,099% в течение 15 суток. Через сутки после поедания последней приманки самок крыс скрещивали с необработанными, подтвержденными взрослыми самцами-производителями крыс. Количество детенышей в потомстве подсчитывали на сутки 4 после рождения. Результаты представлены на фиг. 14. Данные, представленные на фиг. 14, демонстрируют, что действие триптолида на детенышей, рожденных в потомстве, зависело от дозы. Существует сильная обратная зависимость между количеством триптолида в дозе и количеством детенышей, рожденных в потомстве.
Неполовозрелые самки крыс потребляли контрольную приманку без активных ингредиентов, а обработанные самки потребляли приманку с VCD при 0,099% и высокой дозой триптолида в течение 15 суток. Через сутки после окончания кормления приманкой обработанных самок крыс скрещивали с подтвержденными взрослыми самцами-производителями крыс. Подсчитывали количество суток до рождения потомства, начиная от суток скрещивания 0 до рождения. Данные представлены на фиг. 15, где символы представляют собой среднее для каждой группы ± SEM.
Пример 7: Анализ in vitro
Биоанализ истощения фолликулов in vitro, яичники культивировали в течение 8 суток с различными химическими веществами
Контроль - отсутствие химических веществ, Триптолид - 5 нМ (Trip), диэпоксиды, RDE, CHDE, Quetol, ERL 4221, BDE, GDE, каждый при 30 мкМ + Trip 5 нМ
Получали яичники для гистологического анализа для определения истощения фолликулов
Сравнивали химическую (реакционноспособность в анализе эпоксида) и биологическую активность (истощение фолликулов)
| Химическая реакционноспособность | Диэпоксид | Биологическая активность |
| 4 | RDE | 1 |
| 5 | GDE | 2 |
| 6 | BDE | 3 |
| 3 | CHDE | 4 |
| 2 | Quetol | 5 |
| 1 | ERL 42221 | 6 |
Ранжирование: 1 – минимальная химическая реакционноспособность/биологическая активность, 6 – наибольшая химическая реакционноспособность/биологическая активность
Выводы:
1. В приведенном выше эксперименте ни один из этих тестируемых диэпоксидов при 30 мкМ не вызывал значимого истощения фолликулов.
2. В этом эксперименте триптолид (Trip) при 5 нМ не вызывал значимого истощения фолликулов.
3. Только когда триптолид и GDE, BDE, CHDE, Quetol и ERL 4221 комбинировали, наблюдали значимое истощение фолликулов. Комбинация триптолида + RDE не вызывала значимого истощения фолликулов.
4. ERL 4221 является лучшей иллюстрацией взаимосвязи между химической и биологической активностью. ERL 4221 являлся наименее химически реакционноспособным при этом наиболее биологически активным при комбинации с Trip.
5. Очевидно, что комбинация Trip и этих диэпоксидов GDE, BDE, CHDE, Quetol, ERL 4221 вызывала значимое истощение фолликулов посредством синергетических взаимодействий.
Настоящее изобретение описано выше на основе ряда иллюстративных вариантов осуществления и примеров. Следует учитывать, что конкретные варианты осуществления, представленные и описываемые в настоящем документе, являются иллюстративными вариантами предпочтительных вариантов осуществления изобретения и его лучшим способом осуществления, и не предназначены для ограничения объема изобретения как оно указано в формуле изобретения. Понятно, что с вариантами осуществления, описываемыми в настоящем документе, можно проводить изменения и модификации без выхода за пределы настоящего изобретения. Эти и другие изменения или модификации предназначены для включения в объем настоящего изобретения, как оно сформулировано в приводимой ниже формуле изобретения и ее законных эквивалентов.
Очевидно, в свете приведенных выше указаний возможно множество модификаций и вариаций настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что в объеме прилагаемой формулы изобретения практически изобретение можно осуществлять иначе, чем конкретно описано в настоящем документе.
Claims (30)
1. Композиция, содержащая:
(a) триптолид, и
(b) диэпоксид 4-винилциклогексена (VCD),
где указанная композиция находится в форме съедобной приманки, которую могут поедать самцы и самки крыс, и где (a) и (b) присутствуют в количестве, обеспечивающем синергическое снижение способности к размножению самцов и самок крыс, но при этом не оказывающем отрицательного влияния на общее здоровье самцов и самок крыс.
2. Композиция по п.1, где концентрация (a) в композиции составляет приблизительно от 1 нМ до 10 мМ, а концентрация (b) в композиции составляет приблизительно от 1 мМ до 750 мМ.
3. Композиция по п.1, где молярное отношение (a) к (b) находится в диапазоне от 1/5 до 1/75000.
4. Композиция по п.1, где соотношение масс (a) и (b) находится в диапазоне от 1/2 до 1/50000.
5. Композиция по п.1, где соотношение масс (a) и (b) находится в диапазоне от 1/5 до 1/500.
6. Способ снижения способности к размножению популяции крыс, включающий скармливание популяции крыс, включающей самцов и самок крыс, эффективного количества композиции по п.1, где
композицию поглощают как самцы, так и самки крыс, и
композиция снижает способность к размножению как у самцов, так и у самок крыс.
7. Способ снижения способности к размножению популяции крыс, включающий скармливание популяции крыс, включающей самцов и самок крыс, эффективного количества композиции по п.2, где
композицию поглощают как самцы, так и самки крыс, и
композиция снижает способность к размножению как у самцов, так и у самок крыс.
8. Способ снижения способности к размножению популяции крыс, включающий скармливание популяции крыс, включающей самцов и самок крыс, эффективного количества композиции по п.3, где
композицию поглощают как самцы, так и самки крыс, и
композиция снижает способность к размножению как у самцов, так и у самок крыс.
9. Способ снижения способности к размножению популяции крыс, включающий скармливание популяции крыс, включающей самцов и самок крыс, эффективного количества композиции по п.4, где
композицию поглощают как самцы, так и самки крыс, и
композиция снижает способность к размножению как у самцов, так и у самок крыс.
10. Способ снижения способности к размножению популяции крыс, включающий скармливание популяции крыс, включающей самцов и самок крыс, эффективного количества композиции по п.5, где
композицию поглощают как самцы, так и самки крыс, и
композиция снижает способность к размножению как у самцов, так и у самок крыс.
11. Способ снижения способности к размножению самца крысы, включающий введение эффективного количества композиции по п.1 самцу крысы.
12. Способ снижения способности к размножению самца крысы, включающий введение эффективного количества композиции по п.2 самцу крысы.
13. Способ снижения способности к размножению самца крысы, включающий введение эффективного количества композиции по п.3 самцу крысы.
14. Способ снижения способности к размножению самца крысы, включающий введение эффективного количества композиции по п.4 самцу крысы.
15. Способ снижения способности к размножению самца крысы, включающий введение эффективного количества композиции по п.5 самцу крысы.
16. Композиция по п.1, которая находится в твердой или полутвердой форме.
17. Композиция по п.1, которая находится в жидкой форме.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261692624P | 2012-08-23 | 2012-08-23 | |
| US61/692,624 | 2012-08-23 | ||
| PCT/US2013/056428 WO2014031979A1 (en) | 2012-08-23 | 2013-08-23 | Reducing the reproductive capacity of mammals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015110047A RU2015110047A (ru) | 2016-10-10 |
| RU2669350C2 true RU2669350C2 (ru) | 2018-10-10 |
Family
ID=50150408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015110047A RU2669350C2 (ru) | 2012-08-23 | 2013-08-23 | Композиции и способы снижения способности млекопитающих к размножению |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9956235B2 (ru) |
| EP (2) | EP2871941B1 (ru) |
| JP (1) | JP6309522B2 (ru) |
| KR (2) | KR20150059746A (ru) |
| AU (1) | AU2013305584B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015003702B1 (ru) |
| CA (1) | CA2882875C (ru) |
| CY (2) | CY1121717T1 (ru) |
| DK (2) | DK2871941T3 (ru) |
| ES (2) | ES2730408T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20211366T1 (ru) |
| HU (2) | HUE056663T2 (ru) |
| LT (2) | LT2871941T (ru) |
| MX (1) | MX368417B (ru) |
| PL (2) | PL2871941T3 (ru) |
| PT (2) | PT3510860T (ru) |
| RS (2) | RS62315B1 (ru) |
| RU (1) | RU2669350C2 (ru) |
| SI (2) | SI3510860T1 (ru) |
| TR (1) | TR201907272T4 (ru) |
| WO (1) | WO2014031979A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112015003702B1 (pt) | 2012-08-23 | 2021-10-26 | Senestech, Inc | Composição adequada para reduzir a capacidade reprodutiva de ratos machos e fêmeas, e, uso de uma composição |
| CN104542484A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-04-29 | 何寒 | 一种富硒肉猪的饲养方法 |
| CN104839092B (zh) * | 2015-06-09 | 2017-05-17 | 重庆市药物种植研究所 | 一种人工取麝香的方法 |
| CN109601474A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-04-12 | 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 | 一种新型高繁育性能种羊的育种方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040073962A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-04-15 | The Arizona Board Of Regents | Animal model for perimenopause and menopause and methods of inducing ovarian failure |
| RU2455000C2 (ru) * | 2007-09-28 | 2012-07-10 | Фахим Текнолоджи, Инк. | Химический стерилизующий агент для регуляции численности взрослых самцов собак, содержащий глюконат металла и аминокислоту |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5663335A (en) * | 1996-03-01 | 1997-09-02 | Pharmagenesis, Inc. | Immunosuppressive compounds and methods |
| US6004999A (en) | 1997-05-23 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Triptolide derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases |
| CA2342901A1 (en) | 1998-09-02 | 2000-03-09 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide prodrugs having high aqueous solubility |
| US6548537B1 (en) | 1998-09-02 | 2003-04-15 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide prodrugs having high aqueous solubility |
| US6294546B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-09-25 | The Broad Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Uses of diterpenoid triepoxides as an anti-proliferative agent |
| US20020077350A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-06-20 | Ashni Naturaceuticals, Inc. | Compositions exhibiting synergistic inhibition of the expression and/or activity of clyclooxygenase-2 |
| CN1179647C (zh) * | 2001-04-03 | 2004-12-15 | 上海莘城科技有限公司 | 雄性不育灭鼠剂及其制备方法 |
| CN1223595C (zh) | 2002-12-27 | 2005-10-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 雷公藤内酯醇衍生物及其应用 |
| WO2010051498A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Northern Arizona University | Biotechnology relating to mammalian reproduction |
| CN104387406A (zh) | 2009-02-05 | 2015-03-04 | 药物起源公司 | 作为抗癌药和免疫调制剂的雷公藤内酯 c-环衍生物 |
| WO2010129918A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Regents Of The University Of Minnesota | Triptolide prodrugs |
| BR112015003702B1 (pt) | 2012-08-23 | 2021-10-26 | Senestech, Inc | Composição adequada para reduzir a capacidade reprodutiva de ratos machos e fêmeas, e, uso de uma composição |
-
2013
- 2013-08-23 BR BR112015003702-0A patent/BR112015003702B1/pt active IP Right Grant
- 2013-08-23 RS RS20211072A patent/RS62315B1/sr unknown
- 2013-08-23 HU HUE19156299A patent/HUE056663T2/hu unknown
- 2013-08-23 CA CA2882875A patent/CA2882875C/en active Active
- 2013-08-23 US US14/423,245 patent/US9956235B2/en active Active
- 2013-08-23 AU AU2013305584A patent/AU2013305584B2/en active Active
- 2013-08-23 LT LTEP13831276.4T patent/LT2871941T/lt unknown
- 2013-08-23 EP EP13831276.4A patent/EP2871941B1/en active Active
- 2013-08-23 KR KR1020157007143A patent/KR20150059746A/ko active Application Filing
- 2013-08-23 SI SI201331925T patent/SI3510860T1/sl unknown
- 2013-08-23 WO PCT/US2013/056428 patent/WO2014031979A1/en active Application Filing
- 2013-08-23 ES ES13831276T patent/ES2730408T3/es active Active
- 2013-08-23 DK DK13831276.4T patent/DK2871941T3/da active
- 2013-08-23 ES ES19156299T patent/ES2902651T3/es active Active
- 2013-08-23 HR HRP20211366TT patent/HRP20211366T1/hr unknown
- 2013-08-23 PT PT191562990T patent/PT3510860T/pt unknown
- 2013-08-23 EP EP19156299.0A patent/EP3510860B1/en active Active
- 2013-08-23 PT PT13831276T patent/PT2871941T/pt unknown
- 2013-08-23 DK DK19156299.0T patent/DK3510860T3/da active
- 2013-08-23 MX MX2015002281A patent/MX368417B/es active IP Right Grant
- 2013-08-23 PL PL13831276T patent/PL2871941T3/pl unknown
- 2013-08-23 RS RS20190493A patent/RS58781B1/sr unknown
- 2013-08-23 SI SI201331420T patent/SI2871941T1/sl unknown
- 2013-08-23 TR TR2019/07272T patent/TR201907272T4/tr unknown
- 2013-08-23 HU HUE13831276A patent/HUE044036T2/hu unknown
- 2013-08-23 LT LTEP19156299.0T patent/LT3510860T/lt unknown
- 2013-08-23 JP JP2015528693A patent/JP6309522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-23 PL PL19156299T patent/PL3510860T3/pl unknown
- 2013-08-23 KR KR1020207036709A patent/KR102238442B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-23 RU RU2015110047A patent/RU2669350C2/ru active
-
2018
- 2018-02-22 US US15/902,622 patent/US10646501B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-16 HR HRP20190719TT patent/HRP20190719T1/hr unknown
- 2019-06-12 CY CY20191100612T patent/CY1121717T1/el unknown
-
2021
- 2021-10-19 CY CY20211100909T patent/CY1124743T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040073962A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-04-15 | The Arizona Board Of Regents | Animal model for perimenopause and menopause and methods of inducing ovarian failure |
| RU2455000C2 (ru) * | 2007-09-28 | 2012-07-10 | Фахим Текнолоджи, Инк. | Химический стерилизующий агент для регуляции численности взрослых самцов собак, содержащий глюконат металла и аминокислоту |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| LEUENROTH S.J. et al. Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease. PNAS. V. 104, No.11, 2007, p. 4389-4394. * |
| LIU J. et al. Triptolide induces adverse effect on reproductive parameters of female Sprague-Dawley rats// Drug and Chemical Toxicology. V. 34, No.1, 2010, p. 1-7. * |
| LIU J. et al. Triptolide induces adverse effect on reproductive parameters of female Sprague-Dawley rats// Drug and Chemical Toxicology. V. 34, No.1, 2010, p. 1-7. LEUENROTH S.J. et al. Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease. PNAS. V. 104, No.11, 2007, p. 4389-4394. PATIL S.P. A preclinical development of a novel triptolide prodrug for cancer treatment// University of Minnesota. 2011. [Найдено онлайн 26.09.2016] Адрес в Интернет: page iv, paragraph 2, page v, paragraph 3, page 3, POM prodrug formula. RAHMANIAH; SUTASURYA L.A. The effects of alpha-chlorohydrin on the gestation of the wistar rat (Rattus norvegicus)// [Изучение влияния альфа-хлоргидрина на беременность крыс линии Вистар и возможность применения препарата для контроля численности популяции диких крыс//Biotropia, 1999, N 12, p. 25-30 . * |
| PATIL S.P. A preclinical development of a novel triptolide prodrug for cancer treatment// University of Minnesota. 2011. [Найдено онлайн 26.09.2016] Адрес в Интернет: page iv, paragraph 2, page v, paragraph 3, page 3, POM prodrug formula. * |
| RAHMANIAH; SUTASURYA L.A. The effects of alpha-chlorohydrin on the gestation of the wistar rat (Rattus norvegicus)// [Изучение влияния альфа-хлоргидрина на беременность крыс линии Вистар и возможность применения препарата для контроля численности популяции диких крыс//Biotropia, 1999, N 12, p. 25-30 . * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10646501B2 (en) | Reducing the reproductive capacity of mammals | |
| Sieber et al. | Carcinogenic and other adverse effects of procarbazine in nonhuman primates | |
| Bradley | Reproduction and life history in the red‐tailed phascogale, Phascogale calura (Marsupialia: Dasyuridae): the adaptive‐stress senescence hypothesis | |
| Dyer et al. | Accelerated follicle depletion in vitro and in vivo in Sprague-Dawley rats using the combination of 4-vinylcyclohexene diepoxide and triptolide | |
| Siers et al. | Laboratory evaluation of the effectiveness of the fertility control bait ContraPest® on wild-captured black rats (Rattus rattus) | |
| Turgut et al. | Effect of overdose zinc on mouse testis and its relation with sperm count and motility | |
| Moloody et al. | The Effect of CoQ10 on Testicular Tissue in Rats Treating with Busulfan: Sperm Quality and Histological Changes. | |
| Kenfack et al. | Persistence of the reproductive toxicity of chlorpiryphos-ethyl in male Wistar rat | |
| Mamoun et al. | Reduction of body and testicular weight of albino rats in arsenic toxicity | |
| Das et al. | Effects of monothioglycerol, alpha-chlorohydrin and 5-thio-D-glucose on the fertility of male hamster | |
| Zwart et al. | Vitamin A deficiency in parrots | |
| Lorch et al. | Reversible effect of actinomycin D on nucleoli of Amoeba discoides: nuclear transplantation study | |
| Baker | Effects of cottonseed meal on semen motility in domestic boars | |
| Shi et al. | Molecular Mechanism and Anti-Fertility Effect of Plant Complex Sterility Agent on Targeted Gene DPY19L2 in Rats. | |
| Kolndadacha et al. | Evaluation of transportation stress-induced changes in serum biochemistry of African catfish (Clarias gariepinus) transported in palm oil-treated water | |
| Marutirao | CHRONIC IMIDACLOPRID TOXICITY IN RATS WITH PARTICULAR REFERENCE TO REPRODUCTIVE TOXICITY AND FOETAL ABNORMALITIES | |
| RU2204898C2 (ru) | Способ повышения воспроизводительной способности хряков | |
| Salem et al. | Deltamethrin-induced deterioration in reproductive performance of male rabbits: Protective role of vitamin B9 | |
| Craig | A study of astrocytomas in VM mice | |
| Kim et al. | Time-course response of epichlorohydrin on epididymal histopathology in rats | |
| Munyua | Toxicological assessment of a tsetse repellent developed for smallholder indigenous communities of sub-Saharan Africa, on the health of exposed animals | |
| McNellis | The effects of mestranol upon native desert rodent populations | |
| Hetherington | The antifertility activity of 2-(isopropylamino) ethanol in the mouse | |
| Orsted | Investigations in mechanisms of selenium-induced teratogenesis: oxidative stress | |
| Thomas | Irradiation effects on gonad development to 65 days of age in male rats irradiated on the first day of postnatal life |