RU2657575C2 - Противовирусная эффективная фармацевтическая композиция - Google Patents
Противовирусная эффективная фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2657575C2 RU2657575C2 RU2016101929A RU2016101929A RU2657575C2 RU 2657575 C2 RU2657575 C2 RU 2657575C2 RU 2016101929 A RU2016101929 A RU 2016101929A RU 2016101929 A RU2016101929 A RU 2016101929A RU 2657575 C2 RU2657575 C2 RU 2657575C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- aconitine
- atropine
- virus
- cells
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 claims abstract description 31
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims abstract description 23
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims abstract description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims abstract description 5
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 claims description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 2
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 claims description 2
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 claims 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 abstract description 2
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 description 21
- 239000000306 component Substances 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 4
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005162 oxymetazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-LGGPCSOHSA-N (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) (2s)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical class C1([C@@H](CO)C(=O)OC2CC3CCC(C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-LGGPCSOHSA-N 0.000 description 1
- KAQXCFRYVVJPEV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-thiazole;1,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CC1=CSC(C)=N1.C1=CC=CC=C1[NH+]1C(C=2C=CC=CC=2)=NN=N1 KAQXCFRYVVJPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N LSM-4015 Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010049590 Upper respiratory tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940061587 calcium behenate Drugs 0.000 description 1
- SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L calcium;docosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930004668 tropane alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/28—Mercury; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической композиции, содержащей атропин или его соль; аконитин и цианид ртути для применения в способе лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом герпеса, респираторно-синцитиальным вирусом человека (RSV), риновирусами и/или энтеровирусами. Композиции обладают широким терапевтическим спектром, лучшей переносимостью и меньшим количеством лекарственных взаимодействий и не подвержены риску развития резистентности. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей атропин или его соль, аконитин и цианид ртути для применения в способе лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом герпеса, респираторно-синцитиальным вирусом человека (RSV), риновирусами и/или энтеровирусами.
Предпосылки создания изобретения
Вирусы являются основными возбудителями простудных заболеваний. Среди указанных вирусов лидерами являются риновирусы и коронавирусы, будучи причиной 50-70% всех инфекций дыхательных путей, за которыми следуют вирусы парагриппа, RSV (респираторно-синцитиальный вирус) и энтеровирусы. Помимо этого, сопровождающееся ослабление иммунной системы благоприятствует вирусам простого герпеса (HSV), которые могут проявляться соответствующими симптомами, например, герпес на губах (herpes labialis).
Несмотря на то что существует множество антибиотиков для лечения бактериальных инфекций, лишь относительно небольшое число виростатиков против ограниченного спектра вирусов доступно для лечения заболеваний, ассоциированных с вирусами. Вполне понятно, что антибиотики, которые связаны с многими побочными эффектами, еще меньше способствуют лечению простуды, которая обычно связана с вирусом; но они лишь действуют против возможных бактериальных вторичных инфекций, ассоциированных с длительной простудой. Часто поспешные назначения антибиотиков в большом объеме, кроме того, связано с высоким уровнем развития резистентности или в большинстве случаев совсем не имеет эффекта. Таким образом, требуются эффективные и приемлемые альтернативы.
Такой альтернативой могут быть фитотерапевтические средства и комплексные гомеопатические средства. Действительно, такие альтернативы обсуждались и постоянно рассматриваются, поскольку по отношению к синтетическим средствам они обладают преимуществами в виде более широкого терапевтического спектра, лучшей переносимости и меньшим количеством лекарственных взаимодействий, они также не подвержены риску развития резистентности.
В последние годы все больше и больше появляется публикаций об исследованиях, в которых можно было продемонстрировать противовирусный эффект лекарственных средств на растительной основе. Комплексное гомеопатическое средство Медитонзин® [Meditonsin®] состоит из растительных компонентов, атропина и аконитина, и соли, цианида ртути (цианистая ртуть - Mercurius cyanatus), и уже используется в течение более 60 лет для лечения воспалений горла, полости носа и полости глотки. Клинические исследования подтверждают эффективность в лечении воспалений верхних дыхательных путей и хорошую переносимость.
В ЕР 0513878 описан раствор, содержащий, в числе прочего, 0,10 г хлорида цетилпиридиния, 0,004 г гидрохлорида атропина и 0,004 г цианида ртути(II) (в расчете на 100 мл). Противовирусный эффект раствора против вирусов гриппа, более точно, характеризуется цианидом ртути(II) и хлоридом цетилпиридиния.
Работа Wheeler et al., "The Effect of Atropine Sulfate on the Course of Influenza Virus Infection" [«Действие сульфата атропина на течение вирусной инфекции гриппа»], Science, 08.12.1944, Vol. 100, No. 2606, относится к противовирусному действию сульфата атропина (вирусы гриппа А). Однако фактически используемая концентрация атропина не указана. Кроме того, нет никаких доказательств непрерывного действия атропина против вирусов гриппа А. Напротив, эффект зависит от времени внутрибрюшинного введения по отношению к моменту инокуляции вируса подопытных животных.
В работе Z. Yamazaki et al., "Antiviral Effects of Atropine and Caffeine" [«Противовирусное действие атропина и кофеина»], J. Gen. Virol. (1980), 50, 429-431, описан противовирусный эффект атропина против герпесвирусов и вирусов гриппа. Максимальный эффект достигается при концентрации атропина 2 мМ.
В работе 
et al., "Cytotoxicity, antiviral and antimicrobial activities of alkaloids, flavonoids, and phenolic acids" [«Цитотоксичность, противовирусная и противобактериальная активность алкалоидов, флавоноидов и фенольных кислот»], Pharmaceutical Biology, 2011; 49(4): 396-402, описан, в числе прочего, противовирусный, противобактериальный, противогрибковый эффект многочисленных алкалоидов, а также их цитотоксичность. Описано противовирусный эффект атропина в диапазоне концентраций 0,8-0,05 μг/мл, например, против HSV1.
Исследования, лежащие в основе настоящего изобретения, показали, что, как ни удивительно, смесь атропина, аконитина и цианида ртути обладает сильными противовирусными свойствами. Особое внимание было уделено вопросу о том, в какой концентрации и на какие вирусы смесь действует. Сюда входило тестирование против вирусов простуды и герпесвирусов.
Таким образом, настоящая заявка на патент относится к неожиданному пониманию того, что фармацевтическая композиция, содержащая атропин или его соль, аконитин и цианид ртути, может с успехом применяться для лечения вирусных инфекций.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении демонстрируются противовирусные свойства смеси активных ингредиентов, атропин, аконитин и цианид ртути, в различных диапазонах концентраций. Можно было продемонстрировать, что ингибирование смесью активности всех тестируемых вирусов было от сильного до очень сильного.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей атропин или его соль, аконитин и цианид ртути для применения в способе лечения вирусной инфекции.
Краткое описание фигур
На Фигуре 1 показан противовирусный эффект фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в зависимости от концентрации, измеренной как относительное ингибирование в процентах. В Таблице 3 представлены соответствующие отдельные значения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей или, по существу, состоящий из: а) атропина или его соли; b) аконитина; и с) цианида ртути для применения в способе лечения вирусной инфекции.
Термин «фармацевтическая композиция», используемый здесь, включает, в частности, пероральные лекарственные формы, например, твердые, полужидкие или жидкие композиции для приема внутрь. Было установлено, что водный/этиловый раствор для капельного введения особенно эффективен. Например, смеси из 94% (г/г) этанола, 85% глицерина и очищенной воды в весовом соотношении 5:10:85 используются особенно успешно.
Однако в качестве альтернативы возможны и другие лекарственные формы, например, твердые пероральные лекарственные формы, такие как порошки, таблетки или капсулы. В частности, изготовление осуществляется в соответствии со стандартами по изготовлению гомеопатических лекарственных средств согласно Homoopathisches Arzneibuch 2012 (НАВ 2012) [Гомеопатическая фармакопея], официальное издание. Например, в соответствии с указаниями НАВ можно изготавливать тритурации, в которых исходные материалы истирают в порошок с моногидратом лактозы поэтапно. В качестве альтернативы можно прессовать таблетки из соответствующих тритураций. В связи с этим могут использоваться ограниченные добавки стеарата магния или бегената кальция в качестве смазывающего вещества и крахмала в качестве разрыхлителя. В случае гранулирования может использоваться водный раствор лактозы, этанол и подходящие концентрации крахмальных паст.
Кроме того, в соответствии с указанием 10 НАВ могут изготавливаться глобулы, причем сахарные глобулы равномерно смачивают 1/100 массовыми долями соответствующего разбавления и сушат на воздухе.
В дополнение к пероральным лекарственным формам фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать парентеральные средства, т.е. жидкие разведения для инъекций, а также жидкие линименты и мази, суппозитории, глазные капли, капли в нос, которые были изготовлены в соответствии с указаниями 11-15 и 45 НАВ. Как указывалось выше, предлагаемая фармацевтическая композиция в наиболее предпочтительном варианте осуществления представляет собой раствор для приема внутрь, который изготовлен в соответствии с указаниями 
Arzneibuch.
Формулировка «по существу состоит из» означает, что фармацевтическая композиция содержит эти компоненты в качестве активных компонентов. Тем не менее, она может дополнительно содержать один или несколько растворителей, эксципиентов и т.д., которые хотя и необходимы для изготовления фармацевтической композиции, не способствуют или не существенно способствуют фармакологической эффективности.
Одним из компонентов фармацевтической композиции является атропин. Атропин - это алкалоид тропана, который представляет собой рацемат изомеров (R) - и (S) - гиосциамин согласно следующей структурной формуле. (R) - форма показана в верхней части, (S) - форма внизу:
Атропин является частью парасимпатолитиков и конкурирует с нейротрансмиттер ацетилхолином на мускариновых рецепторах парасимпатической нервной системы. Физические эффекты при приеме внутрь атропина следующие: повышение частоты сердечных сокращений, расширение бронхов, уменьшение образования слюны и многое другое. Кроме того, были описаны другие, хотя и редкие, области применения, например, применение при спазмах желудочно-кишечного тракта, при затрудненном мочеиспускании и недержании мочи. Однако применение в качестве противовирусного агента до настоящего времени не было описано.
Соль атропина, используемая в соответствии с изобретением, как правило, представляет собой сульфат атропина, например, атропин сульфат моногидрат.
В композиции в соответствии с настоящим изобретением атропин или его соль применяют в концентрации от 1 до 100 μг/мл, предпочтительно от 1 до 10 μг/мл, более предпочтительно от 2 до 7 μг/мл и наиболее предпочтительно от 3,13 до 6,25 μг/мл. В соответствии с изобретением было установлено, что, если сульфат атропина используется в комбинации с другими компонентами фармацевтической композиции, допускается более низкая доза сульфата атропина (см. ниже). Другими словами, при более низкой концентрации можно достичь, по меньшей мере, сопоставимого, возможно, даже значительно лучшего противовирусного эффекта.
В качестве еще одного компонента фармацевтической композиции применяется аконитин. Аконитин является дитерпеноид алкалоидом, который замедляет инактивацию потенциалзависимого натриевого канала и тем самым продлевает приток ионов натрия во время потенциала действия нервов. Он действует в этом отношении прежде всего центрально и периферийно на моторные и сенсорные нервы, сначала стимулирующим образом с последующим параличом. Сердечные импульсы могут включать аритмии, брадикардии и остановку сердца во время диастолы. Для взрослых смертельная доза аконитина составляет приблизительно 5 мг. Аконитин имеет следующую структурную формулу:
Химическая молекулярная формула представляет собой C34H47NO11. Противовирусная эффективность аконитина до настоящего времени не была описана.
Аконитин применяется в качестве активного компонента композиции в соответствии с настоящим изобретением в концентрации 0,05-100 μг/мл, например, 0,5-100 μг/мл, предпочтительно 0,05-5 μг/мл, более предпочтительно 0,5-2 μг/мл и наиболее предпочтительно 0,16-1,56 μг/мл аконитина. Также было установлено, что в комбинации с двумя другими активными компонентами фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, а именно, цианидом ртути(II) и атропином, может быть достигнут синергический эффект, т.е. сверхаддитивный противовирусный эффект при той же или более низкой дозе отдельных компонентов.
Третьим компонентом фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением является цианид ртути ((Hg(CN)2). Цианид ртути является высокотоксичным соединением, которое применяется только в гомеопатии для лечения дифтерии, тяжелой ангины и простуд.
Цианид ртути применяется в качестве компонента композиции в соответствии с данным изобретением в концентрации от 0,001 до 10 μг/мл, предпочтительно от 0,001 до 0,1 μг/мл, более предпочтительно от 0,001 до 0,01 μг/мл, наиболее предпочтительно 0,003-0,006 μг/мл цианида ртути в растворе.
Как указано выше, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит комбинацию от 1 до 10 μг/мл атропина (или его соли), более конкретно, сульфата атропина, от 0,05 до 5 μг/мл аконитина и от 0,001 до 0,1 μг/мл цианида ртути. Было установлено, что для такой композиции предпочтительно готовить концентрацию каждого отдельного компонента на более низком уровне, чем в случае конкретного отдельного вещества. Например, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением, например, в виде водного/этилового раствора, может содержать примерно 2-7 μг/мл, предпочтительно, 5 μг/мл сульфата атропина, примерно 0,5-2 μг/мл, предпочтительно 1 μг/мл, аконитина и примерно 0,001-0,1 μг/мл, предпочтительно 0,004 μг/мл, цианида ртути.
Предпочтительная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит общую концентрацию приблизительно 3-9 μг/мл вышеуказанных ингредиентов. Как видно на Фигуре 1, наилучшие результаты в отношении противовирусной эффективности демонстрируются при общей концентрации 6 μг/мл; однако даже с более низкими значениями, например, при общей концентрации 3 μг/мл, были все же достигнуты отличные ингибирующие значения.
Особенно предпочтительный состав включает раствор этанола, глицерина и воды, в котором содержится примерно 5 μг/мл сульфата атропина, 1 μг/мл аконитина и 0,004 μг/мл цианида ртути. Как описано во введении, такая композиция уже известна и успешно продается на европейском рынке в течение десятилетий под названием «Медитонзин®». Было установлено, что, как ни удивительно, применение тройной комбинации демонстрирует синергетический эффект по отношению к противовирусной активности отдельных компонентов. Как можно заключить из примеров, так называемая смесь «Медитонзин» имеет противовирусный эффект от сильного до очень сильного, в частности против RSV, СА9, HRV14 и HSV1. Это действительно так, особенно если принимать во внимание тот факт, что концентрации отдельных компонентов, как используются в смеси, меньше, чем количества, используемые в каждом случае для индивидуальных тестов.
В Таблице 2 показано сравнение противовирусного эффекта между веществами сульфат атропина, аконитин и цианид ртути, а также их смесью. Приведенный результат измерения - это ингибирование образования бляшек в процентах. Например, ингибирование образования бляшек в процентах для смеси из 5 μг/мл сульфата атропин, 1 μг/мл аконитина и 0,004 μг/мл цианида ртути составляет, основываясь на HSV1, 69,53%. Это, как ни удивительно, высокое значение, если учитывать ингибирование образования бляшек отдельных веществ: приблизительно 35% в случае сульфата атропина, приблизительно 8% для аконитина и даже несколько отрицательное значение для цианида ртути. По сравнению с ожидаемым значением от отдельных измерений, ингибирующий эффект смеси на HSV1 почти в два раза выше. Кроме того, ингибирование образования бляшек почти 70% является отличным значением, которое иллюстрирует высокий терапевтический потенциал применяемой смеси.
Точно такие же удивительные результаты приведены в Таблице 2 в отношении Са9, RSV и HRV14. Здесь также обнаруживается сверхаддитивный эффект отдельных компонентов в смеси, который можно оценить как превышающий примерно в два раза по отношению к отдельным веществам.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением (смесь) вводят взрослому пациенту в виде суточной общей дозы примерно 20 μг/мл сульфата атропина, 4 μг/мл аконитина и 0,016 μг/мл цианида ртути. При этом допустимыми являются отклонения приблизительно ±30% от заданного количества.
Другими словами, взрослому пациенту в день вводят приблизительно 2-6 мл фармацевтической композиции, причем композиция имеет указанные выше концентрации. Доза уменьшается в два раза для детей в возрасте от 6 до 12 лет, и еще дополнительно снижается для маленьких детей в возрасте от 1 года, и составляет около 25% для детей в возрасте от 7 месяцев.
Настоящее изобретение далее будет разъяснено со ссылкой на следующие иллюстративные варианты осуществления, в которых будут представлены эффекты композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Примеры:
Цель
Целью противовирусного тестирования, представленного ниже, было изучение противовирусного эффекта сульфата атропина, аконитина и цианида ртути и смеси этих трех веществ.
Стратегия тестирования
Противовирусное тестирование сульфата атропина, аконитина и цианида ртути и смеси этих трех веществ разделяется на два этапа. На первом этапе цитотоксичность тестируемых веществ тестируется при разных уровнях разведения для выяснения, с какого уровня разведения тестируемые вещества не оказывают цитотоксического эффекта на не инфицированные вирусом клеточные линии, выступающие в качестве носителя вируса. На втором этапе противовирусный эффект тестируемых веществ исследуется при разных уровнях разведения на используемых в тестировании вирусах, начиная с разведения тестируемого вещества, с которого цитотоксический эффект на клеточные линии не оказывается.
Материалы
Образцы для тестирования
Из сырьевых материалов, сульфата атропина (AT), аконитина (АС) и цианида ртути (QC), приготовили образцы для тестирования на токсичность и последующего тестирования на противовирусный эффект согласно следующей таблице.
Клетки
- Эпителиальные клетки человека (клетки НЕр-2) для инфекций вирусами RSV и HSV1
- Клетки зеленой обезьяны буффало (клетки BGM) для инфекций вирусом СА9
- Клетки HeLa для инфекций вирусом HRV14 (клеточная линия HeLa происходит из эпителиальных клеток человека рака шейки матки)
Вирусы
- Респираторно-синцитиальный вирус человека, длинный штамм (RSV)
- Вирус коксаки человека типа 9 (СА9)
- Герпесвирус человека типа 1 (HSV1)
- Риновирус человека типа 14 (HRV14, главная группа)
Эталонные контрольные образцы и лабораторные внутренние стандарты
- Рибавирин (Virazole®), ICN Pharmaceuticals, против RSV (5 μг/мл)
- Лабораторные внутренние стандарты (L-Std) против инфекций вирусом СА9 (L-Std, 6 μг/мл)
- Ацикловир (2,5 μг/мл) против HSV1
- Оксиметазолин гидрохлорид (OMZ, 10 μ/мл) против HRV14
Анализ на цитотоксичность для исключения возможной интоксикации клеточных культур
Цитотоксичность образцов для тестирования исследовали с помощью МТТ-анализа (тестирование на метаболизм). Анализируемые препараты для исследования метаболической эффективности в МТТ-анализе приготовили на 96-луночных планшетах для микротитрования; такие же анализируемые препараты для микроскопических анализов приготовили на 24-луночных планшетах для микротитрования.
МТТ-анализ
Принцип
Метаболическую эффективность в МТТ-анализе определили при помощи количественного анализа митохондриальной ферментативной активности. Колориметрический анализ Мосманна (Mosmann 1983) включает превращение бесцветной соли МТТ (диметилтиазол дифенилтетразолий бромид) в голубые, не растворимые в воде кристаллы формазана с помощью митохондриальных дегидрогеназ. При этом можно измерить прямую корреляцию между жизнеспособностью или метаболической эффективностью клеток и ферментативной активностью клеток.
Протокол испытаний
Тестирование на токсичность проводили после растворения и подготовки образцов для тестирования в соответствии с разделом 0. После этого следовали дальнейшие градации разведения log2 или log10 для всех тестируемых растворов. Все разведения тестируемого вещества добавляли в параллельные образцы для выращивания клеток BGM, НЕр-2 и HeLa. После этого обработанные клеточные культуры инкубировали в течение в общей сложности 3 дней или 5 дней при 37°С и 5% СО2. Включенные контрольные образцы представляли собой клетки, содержащие только среду (необработанный контрольный образец) или содержащие 8, 4, 2, 1 и 0,004% этанол в среде (контрольный образец с этанолом).
Оценка
Исследование в МТТ-анализе проводили в день 1 и день 3 или день 1 и день 5 после добавления вещества. С этой целью обработанные клетки инкубировали в течение еще 2-4 часа с МТТ-раствором и после солюбилизации кристаллов формазана в диметилсульфоксиде (DMSO) оптическую плотность (OD) супернатантов клеточной культуры определяли в фотометре при 570 нм (RF690nm). По оценке, чем больше было поврежденных клеток, тем меньше было образовавшихся кристаллов формазана и ниже OD. Микроскопическую оценку измененной морфологии клеток проводили в день 3 или день 5 после добавления вещества с помощью критерия неизмененной морфологии клеток или с помощью увеличенных клеток с вакуолизацией в газон отдельных клеток.
Расчет относительной жизнеспособности в процентах (статистика Excel 2000)
Значения OD для необработанных контрольных образцов были определены как 100% жизнеспособность. Значения OD для анализируемых препаратов были соответственно представлены как значения в процентах (% токсичности). При помощи множества параллельных образцов можно было определить 50% ингибирующую дозу (IC50) на кривых доза-ответ различных образцов для тестирования вплоть до концентрации, при которой совершенно отсутствует связанное с тестируемым веществом воздействие для использования в противовирусном тестировании.
Данные микроскопического исследования относительно анализа морфологии клеток
В параллельных препаратах для определения метаболической эффективности в ферментативном МТТ-анализе влияние тестируемых веществ на клетки определяли с помощью микроскопической оценки морфологии клеток в день 3 или в день 5 после подготовки анализа по следующим критериям:
- никаких изменений в морфологии клеток (-),
- клетки с незначительным формированием вакуолей (+),
- увеличенные клетки и интенсивное формирование вакуолей (++),
- закругленные клетки (+++)
- разрушенный газон клеток (++++),
- фиксированный газон клеток благодаря возможным поверхностно-активным ингредиентам (F) и
- благодаря осаждению компонентов среды на газоне клеток (N).
Тестирование противовирусного эффекта
Противовирусную активность исследовали количественно в анализах на уменьшение образования бляшек и в вирусспецифических ферментных иммуноанализах.
Примененные анализы
Анализ на уменьшение образования бляшек (БОЕ/мл)
Принцип
Для проведения анализов на уменьшение образования бляшек конфлюэнтно растущие клетки (газон клеток) были инфицированы раствором определенного вируса (M.O.I. = множественность инфекции). После одночасовой инкубации инокулят вируса удалили и клетки (газон клеток) отмыли. Затем инфицированные вирусом клетки покрыли физиологическими концентрациями вещества и добавили компонент твердой среды (агароза или метилцеллюлоза) и затем культивировали. Твердый компонент в наложенной среде ограничивает область инфекции, и поэтому формируется очаг инфицированных вирусом клеток («бляшка»). Различные анализируемые препараты культивировали до тех пор, пока можно было наблюдать под микроскопом число бляшек набора (M.O.I.) в необработанных вирусом контрольных образцах.
Оценка
Путем фиксации и окрашивания газона клеток можно было визуализировать вирусные бляшки в виде ярких колец в газоне клеток темного цвета. Число бляшек определяли с помощью системы обработки изображений.
Расчет ингибирования в процентах (% ингибирования, статистика Excel 2000)
Число бляшек в необработанном контрольном образце определили как 100% инфекцию. В отличие от этого число бляшек в различных анализируемых препаратах оценили таким образом, чтобы ингибирующие эффекты анализируемых веществ можно было показать как ингибирование вещества в процентах (% ингибирования).
Иммуноферментный анализ (ELISA) (анализ продуцирования вируса)
Принцип
В используемом в данном описании методе сэндвич-ELISA микротест-полоски покрыты антителами против конкретных вирусов. Вирусы, расположенные в супернатанте клеточной культуры инфицированных клеточных линий, связываются с фиксированными на твердой фазе антителами. Чтобы визуализировать реакцию, использовали меченые патоген-специфические детекционные антитела с фермент пероксидазой, эти антитела направлены против соответствующих вирусов. На следующем этапе добаляют субстрат/хромоген и перекись водорода и тетраметилбензидин, что приводит к реакции фермент-субстрат-хромоген с образованием синего красителя. Интенсивность цвета определяется фотометрически (поглощение) в фотометре на длине волны 450 нм (OD450); это пропорционально содержанию вирусного антигена.
Процедура
Продуцирование вируса в инфицированных и обработанных клетках проанализировали путем определения вирусных белков (консервативные вирусспецифические антигены в случае RSV) в ELISA. С этой целью конфлюэнтно растущие, чувствительные к вирусу, клетки (газон клеток) инфицировали определенным вирусным раствором (M.O.I.). После одночасовой инкубации инокулят вируса удалили и газон инфицированных клеток отмыли. После этого добавили физиологические концентрации вещества. Различные анализируемые препараты культивировали до тех пор, пока можно было наблюдать под микроскопом от 70% до 90% ЦПЭ [СРЕ] в необработанных вирусом контрольных образцах. Вновь синтезированные вирусы были расположены на этом этапе в супернатанте клеточной культуры. После этого содержащие вирусы супернатанты клеточной культуры удалили для анализа вирусных белков в ELISA.
Расчет ингибирования в процентах (% ингибирования, статистика Excel 2000)
Значения поглощения (OD 492nm) необработанных контрольных образцов по оценке фотометра после ферментной реакции в ELISA, определили как 100% инфекцию. В противоположность этому OD различных анализируемых препаратов оценили таким образом, чтобы ингибирующие эффекты анализируемых веществ можно было показать как ингибирование вещества в процентах (% ингибирования).
Протокол испытаний
Инфицированные вирусом клетки обработали тестируемыми веществами непосредственно после инфицирования. С этой целью чувствительные к вирусу клетки были инфицированы различными приготовленными вирусными растворами (НЕр-2: RSV, HSV1; BGM: СА9; HeLa: HRV14). Для противовирусного тестирования были приготовлены различные вирусные инфекции с промежуточной дозой инфекции (M.O.I. множественность инфекции) 0,0004 (RSV, HSV 1, HRV14) или 0,0003 (СА9).
Тест-растворы с различными уровнями разведения добавляли к инфицированным клеткам после проверки на возможную интоксикацию в анализах на жизнеспособность клеток. Серия разведения начиналась с не токсичных для клеток концентраций 50 μг/мл (образцы для тестирования №1 и №2), 2 μг/мл (образец для тестирования №3) и 6 μг/мл (образец для тестирования №4). Разведение проводили в градациях log2 или log10. В Таблице 1 показаны концентрации образца для тестирования, используемые в противовирусном тестировании.
Количественный анализ противовирусной активности был выполнен в анализе на уменьшение образования бляшек путем подсчета вирусных бляшек в день 3 до дня 5 после подготовки анализа с помощью системы обработки изображений. Кроме того, в случае с RSV в дополнение к экспериментам, связанным с анализом вирусных бляшек, супернатанты клеточной культуры инфицированных и обработанных клеток были протестированы на содержание вновь синтезированных вирусных белков в ферментном иммуноферментном анализе (ELISA) в аналогично реализованных анализируемых препаратах.
Тест-систему проверяли с помощью активных противовирусных веществ: рибавирин (Virazole®) против RSV, ацикловир (Zovirax®) против HSV1 и оксиметазолин гидрохлорид (OMZ) против HRV14. Концентрация 10 μг OMZ /мл, 5 μг рибавирина на мл или 2,5 μг ацикловира на мл при использовании M.O.I. 0,0004 дала в среднем снижение инфекционности примерно 50-60%. В случае с СА9 были учтены лабораторные внутренние стандарты. Лабораторные внутренние стандарты были установлены такие, чтобы можно было продемонстрировать 50% - 70% снижение инфекционности. Кроме того, в дополнение к положительным контрольным образцам в тест-систему был включен этанольный растворитель различных тест-растворов в конечной концентрации 0,8% (№1, №2), 0,0043% (№3) и 0,048% (№4) EtOH в среде (MEM). Это дало возможность установить, что никакого влияния на развитие вирусных бляшек или на инфекционность вирусов не было.
Синергетический эффект смеси сульфата атропина, аконитина и цианида ртути
В Таблице 2 приведены значения для противовирусного эффекта, измеренные на основании процентного ингибирования активности вируса, сульфата атропина, аконитина и цианида ртути, а также смеси этих трех веществ. В отношении отдельных веществ приводятся только те значения измерений, которые были измерены в диапазонах концентраций, соответствующих таковым отдельных веществ в смеси. В смеси присутствовали следующие концентрации веществ: 5 μг/мл сульфата атропина, 1 μг/мл аконитина и 0,004 μг/мл цианида ртути.
Таблица 2 четко показывает, что, во-первых, общий эффект смеси больше, чем собственный эффект веществ, и, во-вторых, противовирусный эффект смеси основан не на добавлении противовирусного эффекта отдельных веществ, а на синергическом эффекте. Например, если имеется дополнительный эффект в отношении противовирусного эффекта на HSV1, значения измерения смеси должны были бы составить от 22,69 до 51,73, но это не так. На самом деле, смесь демонстрирует значение 69,53.
Claims (11)
1. Фармацевтическая композиция для использования в способе лечения вирусной инфекции, содержащая
a) от 1 до 10 μг/мл атропина или его соли;
b) от 0,05 до 5 μг/мл аконитина; и
c) от 0,001 до 0,1 μг/мл цианида ртути,
отличающаяся тем, что вирусная инфекция вызвана вирусом герпеса, RSV (респираторно-синцитиальным вирусом человека), риновирусами и/или энтеровирусами.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что вирусная инфекция вызвана HRV14 (риновирусом человека типа 14), HSV1 (вирусом простого герпеса типа 1) и/или СА9 (вирусом Коксаки человека типа 9).
3. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что композиция присутствует в виде водного/этанольного раствора и содержит примерно 5 μг/мл сульфата атропина, примерно 1 μг/мл аконитина и примерно 0,004 μг/мл цианида ртути.
4. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким из пп. 1-2, отличающаяся тем, что композиция содержит 2-7 μг/мл, наиболее предпочтительно 3,13-6,25 μг/мл сульфата атропина.
5. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким из пп. 1-2, отличающаяся тем, что композиция содержит 0,5-2 μг/мл, наиболее предпочтительно 0,16-1,56 μг/мл аконитина.
6. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким из пп. 1-2, отличающаяся тем, что композиция содержит 0,001-0,01 μг/мл, наиболее предпочтительно 0,003-0,006 μг/мл цианида ртути.
7. Фармацевтическая композиция по одному или нескольким из пп. 1-2, отличающаяся тем, что композицию вводят в виде суточной дозы примерно 20 μг/мл сульфата атропина, 4 μг/мл аконитина и 0,016 μг/мл цианида ртути.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13174235.5A EP2818167A1 (de) | 2013-06-28 | 2013-06-28 | Antiviral wirksame pharmazeutische Zusammensetzung |
| EP13174235.5 | 2013-06-28 | ||
| PCT/EP2014/063671 WO2014207187A1 (de) | 2013-06-28 | 2014-06-27 | Antiviral wirksame pharmazeutische zusammensetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016101929A RU2016101929A (ru) | 2017-07-26 |
| RU2657575C2 true RU2657575C2 (ru) | 2018-06-14 |
Family
ID=48692374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016101929A RU2657575C2 (ru) | 2013-06-28 | 2014-06-27 | Противовирусная эффективная фармацевтическая композиция |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9913861B2 (ru) |
| EP (2) | EP2818167A1 (ru) |
| JP (1) | JP2016523874A (ru) |
| CN (1) | CN105451738B (ru) |
| AU (1) | AU2014301029A1 (ru) |
| BR (1) | BR112015031585A2 (ru) |
| HK (1) | HK1223038A1 (ru) |
| RU (1) | RU2657575C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014207187A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201509091B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2798659C1 (ru) * | 2022-11-02 | 2023-06-23 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека | Средство, обладающее противовирусным действием в отношении герпесвируса человека I типа и энтеровируса В |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111991392A (zh) * | 2020-09-10 | 2020-11-27 | 青岛大学附属医院 | 一种抗疱疹病毒感染的生物碱及其组合物与应用 |
| CN114931647B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-10-13 | 浙江瑞瞳生物科技有限公司 | 一种用于治疗i型单纯疱疹病毒感染的外用药物组合物及其用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0513878A2 (de) * | 1986-08-07 | 1992-11-19 | MEDICEChem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG | Kationische Tenside enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US20110105423A1 (en) * | 2008-03-06 | 2011-05-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Compounds that modulate negative-sense, single-stranded rna virus replication and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4867107A (en) | 1988-02-03 | 1989-09-19 | Sullivan Engine Works, Inc. | Rotary vee engine |
| RU2143917C1 (ru) * | 1999-05-21 | 2000-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Доктор Н" | Гомеопатическое лекарственное средство для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций |
| US20020031509A1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-03-14 | Bjorn Ortenheim | Pharmaceutical composition and method for its manufacture |
-
2013
- 2013-06-28 EP EP13174235.5A patent/EP2818167A1/de not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-06-27 WO PCT/EP2014/063671 patent/WO2014207187A1/de active Application Filing
- 2014-06-27 EP EP14733198.7A patent/EP3013343B1/de active Active
- 2014-06-27 RU RU2016101929A patent/RU2657575C2/ru active
- 2014-06-27 AU AU2014301029A patent/AU2014301029A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-27 BR BR112015031585A patent/BR112015031585A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-06-27 JP JP2016522528A patent/JP2016523874A/ja active Pending
- 2014-06-27 US US14/901,507 patent/US9913861B2/en active Active
- 2014-06-27 CN CN201480035905.0A patent/CN105451738B/zh active Active
-
2015
- 2015-12-14 ZA ZA2015/09091A patent/ZA201509091B/en unknown
-
2016
- 2016-09-29 HK HK16111405.8A patent/HK1223038A1/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0513878A2 (de) * | 1986-08-07 | 1992-11-19 | MEDICEChem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG | Kationische Tenside enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US20110105423A1 (en) * | 2008-03-06 | 2011-05-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Compounds that modulate negative-sense, single-stranded rna virus replication and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US 2002/031509 A1. препарат Медитонзин, капли для приема внутрь гомеопатические, N ЛП-000599, 2011-09-21, Medice Arzneimittel Putter GmbH & Co. KG (Германия), [найдено 2017.12.19]. Найдено из Интернет: URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_48648.htm. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2798659C1 (ru) * | 2022-11-02 | 2023-06-23 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека | Средство, обладающее противовирусным действием в отношении герпесвируса человека I типа и энтеровируса В |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20160143948A1 (en) | 2016-05-26 |
| EP3013343B1 (de) | 2018-08-08 |
| EP2818167A1 (de) | 2014-12-31 |
| CN105451738A (zh) | 2016-03-30 |
| JP2016523874A (ja) | 2016-08-12 |
| EP3013343A1 (de) | 2016-05-04 |
| US9913861B2 (en) | 2018-03-13 |
| CN105451738B (zh) | 2018-05-18 |
| AU2014301029A1 (en) | 2016-01-21 |
| RU2016101929A (ru) | 2017-07-26 |
| BR112015031585A2 (pt) | 2017-07-25 |
| WO2014207187A1 (de) | 2014-12-31 |
| HK1223038A1 (zh) | 2017-07-21 |
| ZA201509091B (en) | 2016-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7019727B2 (ja) | インフルエンザの治療方法 | |
| US10537568B2 (en) | Use of levocetirizine and montelukast to ameliorate inflammation following radiation exposure | |
| BRPI0610851A2 (pt) | associação entre a ferroquina e um derivado de artemisinina, composição farmacêutica, utilização da referida associação e kit | |
| Li et al. | Synergy of the antiretroviral protease inhibitor indinavir and chloroquine against malaria parasites in vitro and in vivo | |
| RU2657575C2 (ru) | Противовирусная эффективная фармацевтическая композиция | |
| BRPI0814725B1 (pt) | Uso da composição antiviral | |
| JPH06506212A (ja) | Ｈｉｖウイルス系疾病、ヘルペス、色素性網膜炎およびマラリアの治療向けリボフラビンの利用 | |
| US20210346453A1 (en) | Compositions and methods for treatment of covid-19 | |
| TW201609640A (zh) | 吲哚基及吲哚啉基異羥肟酸於治療神經退化病症或認知缺乏之用途 | |
| US6500808B2 (en) | Anti-viral composition | |
| Cahyawati | Simvastatin improves renal function and glomerulosclerosis in ischemic-reperfusion injury | |
| DK2895161T3 (en) | METHOD OF TREATMENT OR PROPHYLAXATION OF EYE INFECTIONS | |
| DK2851368T3 (en) | COMPLEX COMPOUNDS OF GERMANIUM, PROCEDURES FOR PRODUCING THEREOF, AND PHARMACEUTICALS | |
| Jimenez-Coello et al. | Antitrypanosomal activity of Senna villosa in infected Balb/C mice with Trypanosoma cruzi during the sub acute phase of infection | |
| EP2595627A1 (en) | Use of uleine for the prevention and/or the treatment of infectious diseases | |
| EP2902024B1 (en) | Synergic composition of nitazoxanide and mebendazole, methods for the preparation thereof, and use of said composition for the treatment of human parasitosis | |
| CA2754281A1 (en) | Antiviral combination of zinc and trimethoprim | |
| JP7461688B2 (ja) | 薬草組成物、その製造方法、およびそれを投与することによるウイルス感染の予防または治療方法 | |
| JP4589126B2 (ja) | 抗感染剤の生物学的有効性に影響を及ぼすためのクミン（ｃｕｍｉｎｕｍｃｙｍｉｎｕｍ）抽出物及びピペリンの使用 | |
| CN113440562B (zh) | 复方鱼腥草合剂在制备预防或治疗冠状病毒药物中的应用 | |
| EP0245486A1 (en) | Method for treating genital and oral herpes | |
| ES2761429T3 (es) | Composición farmacéutica antiviral, que contiene un extracto de Juncus acutus | |
| RU2306137C1 (ru) | Средство для профилактики и лечения гриппа | |
| Azumaya | Discovery of cis-preference of aromatic N-methylamides and its application to molecular constructions | |
| CN118320105A (zh) | 一种cdk4/6抑制剂与天然五环三萜类化合物联合制备协同化疗药物组合物及其应用 |