RU2649976C2 - Способ получения бензоксазепиновых соединений - Google Patents
Способ получения бензоксазепиновых соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2649976C2 RU2649976C2 RU2015138488A RU2015138488A RU2649976C2 RU 2649976 C2 RU2649976 C2 RU 2649976C2 RU 2015138488 A RU2015138488 A RU 2015138488A RU 2015138488 A RU2015138488 A RU 2015138488A RU 2649976 C2 RU2649976 C2 RU 2649976C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reacting
- bromo
- reagent
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 16
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 36
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 23
- -1 magnesium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 21
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- KMZGTOZTSHNTTM-UHFFFAOYSA-N n'-(propan-2-ylamino)ethanimidamide Chemical compound CC(C)NN=C(C)N KMZGTOZTSHNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ylhydrazine;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)N[NH3+] ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHYJXXISOUGFLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC(C)=[NH2+] WHYJXXISOUGFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Br)C(O)=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FDFLFWTVMKIZMX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyrazol-1-yl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)N1C=C(Br)C=N1 FDFLFWTVMKIZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NN KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 38
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WLTNPZPMVAIRRH-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(Br)C=2)C3=N1 WLTNPZPMVAIRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- GJSNAEGRKQLHPW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(Br)C=C1F GJSNAEGRKQLHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- LUZUFIVVNUMTGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromopyrazol-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)N1C=C(Br)C=N1 LUZUFIVVNUMTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- SCOJKGRNQDKFRP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCl SCOJKGRNQDKFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DJXKEKYDVQEBBE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]-3-methyl-1-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CNC(C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=N1 DJXKEKYDVQEBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IRSCQONAQHCRLC-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC(C(=O)O)=CN21 IRSCQONAQHCRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUCDLINLVSFNPQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1C=NC(C)=N1 MUCDLINLVSFNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- UDYIDTAKOUXKKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=N1 UDYIDTAKOUXKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- XCMYPTLLFDFJAE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(propan-2-ylideneamino)carbamate Chemical compound CC(C)=NNC(=O)OC(C)(C)C XCMYPTLLFDFJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQMGSXKJVZUDFS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=N1 XQMGSXKJVZUDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEFQZMSEKKCYRN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)ethanone Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C(=O)CCl YEFQZMSEKKCYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLDXWHDTLLXDES-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound O\N=C(/N)C1=CC=C(Br)C=C1F ZLDXWHDTLLXDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDMMDVFFSUHAMV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ONC(=N)C1=CC=C(Cl)C=C1F XDMMDVFFSUHAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- RRLABPBAWGROMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 RRLABPBAWGROMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUAKAEDMCXRDPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(propan-2-ylamino)carbamate Chemical compound CC(C)NNC(=O)OC(C)(C)C PUAKAEDMCXRDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- GPOLIUMUEIQQEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)-4-bromobenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC1=CC(Br)=CC=C1C#N GPOLIUMUEIQQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXQLKKJIZSLULM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-4-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)imidazol-1-yl]ethanol Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCO)C(C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=N1 MXQLKKJIZSLULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFLUNRVFVAAWSG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(O)=O)C3=N1 DFLUNRVFVAAWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRDMGVGCATYZPW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C#N JRDMGVGCATYZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFBSANBSMBSSP-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-amine Chemical compound NC1=NCCOC2=CC(Br)=CC=C12 HEFBSANBSMBSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100024148 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GWEWCOOGVNOYPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(CCO)C(C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=N1 GWEWCOOGVNOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKAUDMIJSHAAMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-2-fluorobenzenecarboximidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C1=CC=C(Br)C=C1F KKAUDMIJSHAAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- YVJNIJFVUJRPEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-fluorobenzenecarboximidate Chemical compound COC(=N)C1=CC=C(Br)C=C1F YVJNIJFVUJRPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJZBLDYNIJIECT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-n-[1-(2-propan-2-ylhydrazinyl)ethylidene]-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)NNC(C)=NC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=N1 QJZBLDYNIJIECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFKRANVWROEMHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 AFKRANVWROEMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZGVDJHDIPSUSA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pyrazol-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)N1C=CC=N1 SZGVDJHDIPSUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RCWFNCXDFSOVLG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCl RCWFNCXDFSOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITHRHEVTHIGQAS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]-3-methyl-1-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CNC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 ITHRHEVTHIGQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLSYSERQYOZMCT-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-n-[1-(2-propan-2-ylhydrazinyl)ethylidene]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC(C(=O)N=C(C)NNC(C)C)=CN21 PLSYSERQYOZMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEPYFMNKRMHMLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanoate Chemical compound C1=NN(C(C)(C)C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(C=2N(C=C(N=2)C=2N(N=C(C)N=2)C(C)C)CCO2)C2=C1 GEPYFMNKRMHMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLUUHVDXYKMKKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-bromopyrazol-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CN1C=C(Br)C=N1 CLUUHVDXYKMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQBPRBQFQKYQST-UHFFFAOYSA-N n-(1-aminoethylidene)-9-bromo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC(C(=O)NC(=N)C)=CN21 QQBPRBQFQKYQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M tributyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-N tributyl(methyl)azanium;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOPLTTWLSKZLV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC=NC(C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=N1 VNOPLTTWLSKZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNWGALPUTVUVAR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-n-[1-(2-propan-2-ylhydrazinyl)ethylidene]-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)NNC(C)=NC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 ZNWGALPUTVUVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150063858 Pik3ca gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010995 Pleckstrin homology domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001185 Pleckstrin homology domains Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GIJQYGDVOAKOQM-UHFFFAOYSA-N diethoxymethoxyethane Chemical compound CCOC(OCC)OCC.CCOC(OCC)OCC GIJQYGDVOAKOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YUSGHWDYBGUPKI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-amino-n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound CC(C)N(N)C(=O)OC(C)(C)C YUSGHWDYBGUPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I):
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка, не являющаяся предварительной, поданная согласно 37 Свода федеральных правил (CFR) §1.53(b), претендует на приоритет согласно 35 Свода законов США (USC) §119(e) в соответствии с предварительной заявкой на патент США №61/779619, поданной 13 марта 2013 года, содержание которой включено в настоящее описание полностью посредством ссылки на нее.
Область изобретения
Изобретение относится к способам получения ингибитора PI3K соединения GDC-0032.
Предшествующий уровень техники
Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K от phosphoinositide 3-kinases) представляют собой липидкиназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку инозитольного кольца (Whitman et al (1988) Nature, 332: 664). 3-Фосфорилированные фосфолипиды (PIP3s от 3-phosphorylated phospholipids), синтезированные PI3-киназами, действуют в качестве вторичных мессенджеров, вовлекающих киназы с липид-связывающими доменами (включая плекстрин-гомологичные (РН от plekstrin homology) области), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1 от phosphoinositide-dependent kinase-1). Связывание Akt с мембранными PIP3s вызывает транслокацию Akt к клеточной мембране, приводя в контакт Akt с PDK1, который ответственен за активацию Akt. Опухоль-супрессорная фосфатаза, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и поэтому действует в качестве отрицательного регулятора активации Akt. PI3-киназы Akt и PDK1 имеют большое значение в регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, продолжительность существования, апоптоз и подвижность, и являются важными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2: 489; Phillips et al (1998) Cancer 83: 41).
Основной изоформой PI3-киназы при раке является PI3-киназа класса I, p110 α (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Другие изоформы участвуют в сердечно-сосудистых и иммуновоспалительных заболеваниях (Workman Р (2004) Biochem Soc Trans 32: 393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press). Путь PI3 киназа/Akt/PTEN является привлекательной мишенью для разработки противораковых лекарственных средств, поскольку ожидается, что такие модулирующие или ингибирующие агенты будут ингибировать пролиферацию, изменять подавление апоптоза и преодолевать сопротивляемость к цитотоксическим средствам в раковых клетках (Folkes et al (2008) J. Med. Chem. 51: 5522-5532; Yaguchi et al (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8): 545-556). Сигнальный путь PI3K-PTEN-AKT дерегулируется при большом числе раковых заболеваний (Samuels Y, Wang Z, Bardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. (2004) Science; 304 (5670): 554; Carpten J, Faber AL, Horn C. "A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer" (2007) Nature; 448: 439-444).
GDC-0032, также известный как 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид, оказывает сильное действие на PI3K (WO 2011/036280; US 8242104) и исследуется на пациентах с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями.
Сущность изобретения
Изобретение относится к способам получения PI3K ингибитора I (GDC-0032), называемого 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид, имеющего структуру:
и его стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
Другой аспект изобретения включает новые промежуточные соединения, полезные для получения GDC-0032 и имеющие структуры:
Определения
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством неналожения зеркального изображения партнера, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые являются налагающимися на зеркальное изображение их партнера.
Термин "стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и чьи молекулы не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционные способности. Смеси диастереомеров можно разделить в ходе аналитических методик с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.
"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга.
Стереохимические определения и обозначения, используемые в данном документе, как правило применяют согласно S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать центры асимметрии или хиральные центры, и, следовательно, существуют в разных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Приставки d и I или (+) и (-) используют для обозначения знака направления вращения плоскополяризованного света соединением, так (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для приведенной химической структуры эти стереоизомеры являются одинаковыми за исключением того, что они представляют собой зеркальные изображения друг друга. Также конкретный стереоизомер может называться энантиомером, и смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров называется рацемической смесью или рацемат, которая может встречаться, когда отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность в химической реакции или способе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений без оптической активности.
Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам разных энергий, которые являются взаимопревращаемыми при переходе через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения в ходе перемещения протона, такие как кето-енольные и имин-енаминовые изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимопревращения в ходе перегруппировки некоторых из связывающих электронов.
Фраза "фармацевтически приемлемая соль", как используется в данном документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по изобретению. Примерные соли включают, но не ограничиваются этим, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может содержать включение другой молекулы, такой как ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. Противоион может представлять собой органическую или неорганическую группировку, которая стабилизирует заряд в исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. В тех случаях, когда многочисленные заряженные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли, они могут содержать многочисленные противоионы. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более чем один противоион.
Если соединение по изобретению представляет собой основание, то требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, применимым в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или подобные.
Если соединение по изобретению представляет собой кислоту, то требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или подобные. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются этим, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
"Сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются этим, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
Фраза "фармацевтически приемлемая соль", как используется в данном документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по изобретению. Примерные соли включают, но не ограничиваются этим, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может содержать включение другой молекулы, такой как ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. Противоион может представлять собой органическую или неорганическую группировку, которая стабилизирует заряд в исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. В тех случаях, когда многочисленные заряженные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли, они могут содержать многочисленные противоионы. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более чем один противоион.
Получение GDC-0032
Настоящее изобретение включает процессы, способы, реактивы и промежуточные соединения для синтеза GDC-0032, формулы I, низкомолекулярного ингибитора PI3K и mTOR, (Roche RG7604, CAS рег. №1282512-48-4), который имеет структуру:
и может быть назван: 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид (US 8242104; WO 2011/036280, которые явным образом включены посредством ссылки). Как используется в данном документе, GDC-0032 включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по изобретению могут содержать центры асимметрии или хиральные центры, и, следовательно, существуют в разных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. В структурах, показанных в данном документе, где стереохимия конкретного хирального атома не определена, все стереоизомеры предусмотрены и включены в качестве соединений по изобретению. Когда стереохимия обозначена цельным клином или пунктирной линией, изображающей конкретную конфигурацию, тогда этот стереоизомер таким образом установлен и определен.
Соединения по изобретению могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, и предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
Соединения по изобретению могут также существовать в разных таутомерных формах, и все такие формы находятся в объеме данного изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам разных энергий, которые являются взаимопревращаемыми при переходе через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения в ходе перемещения протона, такие как кето-енольные и имин-енаминовые изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимопревращения в ходе перегруппировки некоторых из связывающих электронов.
Соединения по изобретению также включают изотопно-меченые соединения, которые являются такими же как те, что перечислены в данном документе, за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно находящегося в природе. Все изотопы конкретного атома или элемента, как указано, находятся в объеме соединений по изобретению, и их использования. Примерные изотопы, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Конкретные изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению (например, меченные 3Н и 14С) полезны в анализах распределения в тканях соединения и/или субстрата. Меченные тритием (3Н) и углеродом-14 (14С) изотопы полезны из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие вследствие большей метаболической устойчивости (например, увеличенный in vivo период полураспада или уменьшенные требования к дозировке) и, следовательно, может быть предпочтительно при некоторых обстоятельствах. Позитронно-активные изотопы, такие как 15O, 13N, 11С и 18F, полезны для изучений позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), чтобы проверить степень занятости рецептора субстратом. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению как правило можно получить, соблюдая способы, аналогичные тем, что раскрыты в разделе примеры, приведенном ниже в данном документе, замещая изотопно-меченым реагентом неизотопно-меченый реагент.
Исходные вещества и реактивы для получения GDC-0032 как правило есть в наличии у поставщиков, таких как Sigma-Aldrich Chemical (Milwaukee, WI), или их легко получают, используя способы, хорошо известные квалифицированным специалистам в данной области техники (например получают способами, в общем описанными у Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступные через электронную базу данных Бейльштейн).
Следующие схемы 1-15 иллюстрируют химические реакции, способы, методику синтеза GDC-0032, формулы I, и конкретные промежуточные соединения и реактивы.
Схема 1:
Схема 1 демонстрирует синтез промежуточного изопропилгидразина гидрохлорида 4 из Boc-гидразина 1. Конденсация 1 с ацетоном и сульфатом магния давала Boc-гидразон, трет-бутил 2-(пропан-2-илиден)гидразинкарбоксилат 2 (пример 1). Катализируемое палладием гидрирование 2 в уксусной кислоте и метаноле давало Boc-изопропил-гидразин 3 (пример 2), который обрабатывали в реакционной смеси газообразным хлороводородом, получая 4 (пример 3).
Альтернативно, двойную связь в 2 можно восстановить гидридным реагентом, таким как цианоборгидрид натрия (пример 2).
Схема 2:
Схема 2 демонстрирует синтез 1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазола 7 из метилацетимидата гидрохлорида 5 и изопропилгидразина гидрохлорида 4. Реакция 5 и 4 в триэтиламине и метаноле с последующей циклизацией продукта конденсации, N'-изопропилацетогидразонамида 6 (пример 4), с триэтилортоформиатом (триэтоксиметаном) давала 7 (пример 5). Альтернативно, 4 и ацетамидин можно подвергнуть взаимодействию с получением 6.
Или 4 можно подвергнуть взаимодействию с ацетонитрилом и кислотой с образованием соответствующей соли 6.
Схема 3:
Схема 3 демонстрирует синтез промежуточного соединения, 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамида 10. Реакция 2-хлорацетилхлорида 8 и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида 9 в водном карбонате калия и метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) давала 10 (пример 6).
Схема 4:
Схема 4 демонстрирует синтез промежуточного 4-бром-2-фторбензимидамида гидрохлорида 12, образующегося в ходе реакции 4-бром-2-фторбензонитрила 11 с гексаметилдисилазидом лития (LiHMDS) в тетрагидрофуране (пример 7). Альтернативно, 11 обрабатывают хлороводородом в спирте, таком как этанол, с образованием имидата, этил 4-бром-2-фторбензимидата гидрохлорида, затем аммиаком в спирте, таком как этанол, с образованием 12 (пример 7).
Схема 5:
Схема 5 демонстрирует синтез 5-(2-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазола V из 1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазола 7. Депротонирование 7 с н-бутиллитием и ацилирование с 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамидом 10 давало промежуточный 2-хлор-1-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанон 13 (пример 8). В ходе циклизации 13 с 4-бром-2-фторбензимидамида гидрохлоридом 12 и гидрокарбонатом калия в воде и ТГФ (тетрагидрофуране) образовывался имидазол V (пример 9).
Схема 6:
Схема 6 демонстрирует синтез 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепина III из V. Алкилирование имидазольного азота V 2-гидроксиэтилирующим реагентом, таким как 1,3-диоксолан-2-он, давало 2-(2-(4-бром-2-фторфенил)-4-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этанол 14 (пример 10). Циклизация 14 с водным основным реагентом, таким как метилтрибутиламмония хлорид, в водном гидроксиде калия, давало III, который может кристаллизоваться из этанола и воды (пример 11).
Схема 7:
Схема 7 демонстрирует синтез этил 2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионата IV, исходя из 2-бром-2-метилпропионовой кислоты 15. Алкилирование пиразола с 15 давало 2-метил-2-(1H-пиразол-1-ил)пропионовую кислоту 16 (пример 12). Этерификация 16 с серной кислотой в этаноле давала этил 2-метил-2-(1H-пиразол-1-ил)пропионат 17 (пример 13). Региоспецифическое бромирование 17 с N-бромсукцинимидом (NBS) давало IV (пример 14). Альтернативно, 16 обрабатывали в реакционной смеси бромирующим реагентом, таким как 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (ДБДМГ), получая 2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропионовую кислоту, которую этерифицировали, получая IV, где R представляет собой этил. Также можно получить другие эфиры, такие как метиловый, изопропиловый, или любой алкиловый, бензиловый или ариловый эфир.
Схема 8:
Схема 8 демонстрирует альтернативный синтез этил 2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропионата IV, исходя из этил 2-бром-2-метилпропионата 18. Алкилирование пиразола с 18 в присутствии основания, такого как трет-бутилат натрия или карбонат цезия, давало смесь этил 2-метил-2-(1H-пиразол-1-ил)пропионата 17 и этил 2-метил-3-(1H-пиразол-1-ил)пропионата 19. Бромирование смеси 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дионом (ДБДМГ) давало смесь, содержащую IV, этил 3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионат 20 и 4-бром-1Н-пиразол 21, которую обрабатывали сильным основанием в безводных условиях, таких как гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране. Подкисление хлористоводородной кислотой давало IV.
Схема 9:
Схема 9 демонстрирует синтез 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида, GDC-0032, I из этил 2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионата IV (регистрационный номер CAS: 1040377-17-0, WO 2008/088881) и 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепина III (регистрационный номер CAS: 1282514-63-9, US 2012/0245144, US 8242104). Также кроме этилового можно использовать другие эфиры, которые могут гидролизоваться с водным основанием, такие как метиловый, изопропиловый, или любой алкиловый, бензиловый или ариловый эфир. При однореакторном борилировании Мияура / Сузуки, система Бухвальда, этил 2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионат IV подвергают взаимодействию с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан), CAS рег. №73183-34-3, также называемым B2PiN2, и палладиевым катализатором, таким как XPhos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, CAS рег. №564483-18-7), с солью, такой как ацетат калия, в растворителе, таком как этанол, приблизительно при 75°C с образованием промежуточного этил 2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропионата 22 (пример 15, регистрационный номер CAS: 1201657-32-0, US 8242104, US 8263633, WO 2009/150240).
Промежуточное соединение 22 может быть выделено или подвергнуто взаимодействию в реакционной смеси (один реактор) с III с образованием 23.
Целый ряд низковалентных Pd(II) и Pd(0) палладиевых катализаторов можно использовать на стадии сочетания Сузуки с образованием 23 (пример 16) из 22 и III, включая PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-толил)3]2, Pd2(dba)3/P(o-толил)3, Pd2(dba)/P(фурил)3, Cl2Pd(фурил)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2, и инкапсулированные катализаторы Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ TPP30 и Pd(II)EnCat™ BINAP30 (US 2004/0254066).
Эфирную группу 23 омыляют водным основным реагентом, таким как гидроксид лития, получая 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионовую кислоту II (пример 17). Промежуточное соединение 23 можно выделить или дополнительно подвергнуть взаимодействию в реакционной смеси с водным основным реагентом с образованием II. Карбоксильную группу II активируют с ацил-активирующим реагентом, таким как ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (карбонилдиимидазол, CDI) или N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (HATU), и затем подвергают взаимодействию со спиртовым раствором аммиака, таким как аммиак, растворенный в метаноле, этаноле или изопропаноле, водным гидроксидом аммония, водным хлоридом аммония или аммиаком, растворенным в ТГФ, получая I (пример 18).
Целый ряд твердых адсорбирующих акцепторов палладия можно использовать, чтобы удалить палладий после стадии сочетания Сузуки с образованием соединения I. Примерные воплощения акцепторов палладия включают FLORISIL®, SILIABOND®Thiol и SILIABOND® Thiourea. Другие акцепторы палладия включают силикагель, стекло с контролируемым размером пор (TosoHaas) и дериватизированный слабосшитый полистирол QUADRAPURE™ АЕА, QUADRAPURE™ IMDAZ, QUADRAPURE™ МРА, QUADRAPURE™ TU (Reaxa Ltd., Sigma-Aldrich Chemical Co.).
Схема 10:
Схема 10 демонстрирует синтез 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепина III из 4-бром-2-фторбензонитрила 11. Присоединение гидроксиламина к нитрилу 11 давало 4-бром-2-фтор-N-гидроксибензимидамид 24. Присоединение по Михаэлю 24 к этилпропиолату давало этил 3-(4-бром-2-фторбензимидамидоокси)акрилат 25. Нагревание 25 в высококипящем растворителе, таком как толуол, ксилол, этилбензол или дифенилоксид, давало циклизованный имидазол, этил 2-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат 26, наряду с побочным продуктом пиримидина, 2-(4-бром-2-фторфенил)пиримидин-4-олом. Альтернативно, 25 может циклизоваться до 26 с каталитическими кислотами Льюиса, такими как соли Cu(I) или Cu(II). Алкилирование 26 с 2-гидроксиэтилирующим реагентом, таким как 1,3-диоксолан-2-он, в основании, таком как N-метилимидазол или карбонат цезия, давало этил 2-(4-бром-2-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-4-карбоксилат 27. Кольцевая циклизация 27 с водным основным реагентом, таким как гидроксид калия, гидроксид лития и метилтрибутиламмония гидрохлорид, давала 9-бром-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоновую кислоту 28. Присоединение ацетамидина к 28 с трифенилфосфином давало 9-бром-N-(1-иминоэтил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоксамид 29. Кольцевая циклизация 29 с изопропилгидразина гидрохлоридом 4 в уксусной кислоте давала 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин III.
Альтернативно, 28 можно подвергнуть взаимодействию с N'-изопропилацетогидразонамидом 6, получая III (Схема 12).
Схема 11:
Схема 11 демонстрирует синтез 5-(2-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазола V из 4-бром-2-фторбензимидамида гидрохлорида 12. 3-Хлор-2-оксопропионовую кислоту и 12 подвергают взаимодействию с основанием, получая 2-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту 30. Альтернативно, 3-бром-2-оксопропионовую кислоту можно подвергнуть взаимодействию с 12, получая 30. Реакция 30 с N'-изопропилацетогидразонамидом 6 и связующим реагентом HBTU (N,N,N',N'-тетраметил-O-(1Н-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат, О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, CAS рег. №94790-37-1) в ДМФА дает промежуточное соединение, 2-(4-бром-2-фторфенил)-N-(1-(2-изопропилгидразинил)этилиден)-1Н-имидазол-4-карбоксамид 31, который не обязательно выделять, и он циклизуется при нагревании, что дает V.
Альтернативно, 5-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол 44, вариант V с хлором, можно получить из 4-хлор-2-фторбензонитрила 38 (Схема 15).
Схема 12:
Схема 12 демонстрирует альтернативный синтез 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепина III из 4-бром-2-фторбензонитрила 11. Алкилирование 11 с трет-бутил 2-гидроксиэтилкарбаматом дает трет-бутил 2-(5-бром-2-цианофенокси)этилкарбамат 32. Циклизация 32 при кислотных условиях, таких как хлористоводородная кислота в этаноле, дает 8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2Н)-имин 33. Следует отметить, что 33 имеет альтернативную таутомерную форму, когда двойная связь находится внутри кольца оксазепина. Образование имидазольного кольца происходит в ходе реакции 3-бром-2-оксопропионовой кислоты (X = Br, R = ОН) или другой 3-гало-2-оксопропионовой кислоты, или эфира (R = алкил), и 33, что дает 9-бром-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоновую кислоту 28. Связывание 28 с N'-изопропилацетогидразонамидом 6 и связующим реагентом, таким как HBTU, HATU или CDI, в ДМФА дает промежуточное соединение, 9-бром-N-(1-(2-изопропилгидразинил)этилиден)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоксамид 34, который не обязательно выделять, и из него образуется 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин III при нагревании.
Альтернативно, N'-изопропилацетогидразонамид 6 используют в виде моногидрохлорида, который следует выделить при реакционных условиях с подходящим основанием, таким как K2CO3.
Схема 13:
Схема 13 демонстрирует альтернативный синтез 8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2Н)-имина 33 из 4-бром-2-фторбензонитрила 11. Реакция 11 с метилатом натрия в метаноле дает метил 4-бром-2-фторбензимидат 35. Алкилирование 35 с 2-аминоэтанолом дает 4-бром-2-фтор-N-(2-гидроксиэтил)бензимидамид 36 с последующей циклизацией до 33.
Схема 14:
Схема 14 демонстрирует другой альтернативный синтез 8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2Н)-имина 33 из 4-бром-2-фторбензонитрила 11. В ходе реакции 11 с 2-аминоэтанолом и трет-бутилатом калия замещается фтор, что дает 2-(2-аминоэтокси)-4-бромбензонитрила гидрохлорид 37. Замыкание кольца 37 с триметилалюминием давало 33. Альтернативно, можно использовать другие триалкилалюминиевые реагенты или алкоголяты магния, такие как этилат магния (диэтоксид магния, CAS рег. №2414-98-4), чтобы циклизовать 37 до 33.
Схема 15:
Схема 15 демонстрирует синтез 5-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазола 44 из 4-хлор-2-фторбензонитрила 38. Присоединение гидроксиламина к нитрилу 38 давало 4-хлор-2-фтор-N-гидроксибензимидамид 39. Присоединение по Михаэлю 39 к этилпропиолату давало этил 3-(4-хлор-2-фторбензимидамидоокси)акрилат 40. Нагревание 40 в дифенилоксиде давало циклизованный имидазол, этил 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-имидазол-4-карбоксилат 41. Омыление эфира 41 с водным гидроксидом натрия в тетрагидрофуране давало 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту 42. Реакция 42 с N'-изопропилацетогидразонамидом 6 и связующим реагентом HBTU в ДМФА дает промежуточное соединение, 2-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(1-(2-изопропилгидразинил)этилиден)-1Н-имидазол-4-карбоксамид 43, который циклизуется при нагревании с образованием 44.
Лекарственные препараты
GDC-0032, формулы I, можно изготовить в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой для применения в терапевтическом сочетании для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, включая людей. Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, включающая GDC-0032 в сочетании с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, скользящем веществом, разбавителем или эксципиентом.
Подходящие носители, разбавители, скользящие вещества и эксципиенты хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники и включают вещества, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или разбухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, вода и подобные.
Препараты можно получить, используя традиционные процедуры растворения и перемешивания. Соединение по настоящему изобретению обычно входит в состав фармацевтических лекарственных форм, обеспечивая тем самым легко регулируемую дозировку лекарства и соблюдение пациентом предписанного режима.
Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакован разными способами в зависимости от способа, используемого для введения лекарства. Как правило, изделие для распространения включает контейнер с вложенным в него фармацевтическим препаратом в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как флаконы (пластиковые и стеклянные), пакетики, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Также контейнер может включать устройство контроля первого вскрытия, чтобы предотвратить неосторожный доступ к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнер наносится этикета, которая описывает содержимое контейнера. Также этикета может включать соответствующие предупреждения.
Фармацевтические препараты соединений по настоящему изобретению можно получить для разных способов и типов введения с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, экципиентами, скользящими веществами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA) в форме лиофилизированного препарата, полученного размолом порошка или водного раствора. Препарат можно производить, смешивая при температуре окружающей среды при соответствующем pH и при требуемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые нетоксичны к реципиентам при используемых дозах и концентрациях. pH препарата в основном зависит от конкретного применения и концентрации соединения, но может изменяться от приблизительно 3 до приблизительно 8.
Фармацевтический препарат предпочтительно является стерильным. В частности, препараты, используемые для введения in vivo, должны быть стерильными. Такую стерилизацию легко выполнить в ходе фильтрации через стерилизующие фильтрующие мембраны.
Фармацевтический препарат как правило можно хранить в виде твердой композиции, таблетки, пилюли, капсулы, лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Фармацевтические препараты по изобретению дозируют и вводят до известной степени, т.е. количества, концентрации, режимы, курс, наполнители и способ введения согласуются с надлежащей медицинской практикой. Рассматриваемые в этой связи факторы включают конкретное заболевание, подвергаемое лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину заболевания, место доставки лекарства, способ введения, планирование введения и другие факторы, известные врачам.
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы не токсичны для реципиентов при используемых дозах и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензетония хлорид; фенол, бутил, этанол или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и м-крезол); низкомолекулярные (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белок); и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, включая Твин 80, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ), включая ПЭГ400. Активные фармацевтические ингредиенты также могут быть включены в микрокапсулы, полученные, например, способами коацервации или межфазной полимеризацией, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы из поли-(метилметацилат), соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственного средства (например, липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Такие методики раскрыты в Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA. Другие примеры лекарственных препаратов можно найти у Liberman, Н.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY.
Фармацевтически приемлемые скользящие вещества могут быть выбраны из диоксида кремния, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, стеаратов металлов, алюмосиликата натрия, бензоата натрия, карбоната кальция, силиката кальция, кукурузного крахмала, карбоната магния, не содержащего асбеста талька, стеаровета C, крахмала, крахмала 1500, лаурилсульфата магния, оксида магния и их комбинаций.
Фармацевтические препараты включают те, что подходят для способов введения, подробно описанных в данном документе. Удобно, когда препараты находятся в стандартной лекарственной форме, и их можно получить любым из способов, хорошо известных в области фармации. Как правило методики и препараты находятся в Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Такие способы включают стадию, согласно которой объединяют активный ингредиент с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило препараты получают, равномерно и тщательно объединяя активный ингредиент с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, и затем, если требуется, формуя продукт.
Фармацевтические композиции могут находится в форме стерильного инъекционного препарата, такого как стерильная инъекционная водная или маслянистая суспензия. Эту суспензию можно изготовить согласно известной области техники, используя те подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может представлять собой раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле или полученный из лиофилизированного порошка. Приемлемыми наполнителями и растворителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стандартно можно использовать стерильные жирные масла в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, подобным образом можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, при получении инъекционных препаратов.
Примеры
Пример 1 трет-бутил 2-(пропан-2-илиден)гидразинкарбоксилат 2
К раствору трет-бутил гидразинкарбоксилата 1 (CAS рег. №870-46-2) (25,1 г, 0,190 моль) в ацетоне (185 мл) добавляли сульфат магния (6 г) и 12 капель уксусной кислоты (Wu et al (2012) Jour. Med. Chem. 55(6): 2724-2736; WO 2007/056170; Zawadzki et al (2003) Polish Jour. Chem. 77(3): 315-319). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов и охлаждали до к.т., и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая трет-бутил 2-(пропан-2-илиден)гидразинкарбоксилат 2 (CAS рег. №16689-34-2) в виде твердого вещества белого оттенка (32 г, 98%) (использовали на следующей стадии без дополнительной очистки). ЖХ-МС [М+Н]+ = 172,9, RT = 2,11 минут. 1Н ЯМР 300 МГц (CDCl3) d 7,35 (br s, 1Н, NH), 2,04 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); 13C ЯМР 300 МГц (CDCl3) d 152,9, 149,7, 80,7, 28,1, 25,3, 15,9.
Пример 2 трет-бутил 2-изопропилгидразинкарбоксилат 3 трет-Бутил 2-(пропан-2-илиден)гидразинкарбоксилат 2 восстанавливали с палладиевым катализатором на углероде газообразным водородом в уксусной кислоте и метаноле, получая трет-бутил 2-изопропилгидразинкарбоксилат 3 (CAS рег. №16689-35-3).
Альтернативно, трет-бутил 2-(пропан-2-илиден)гидразинкарбоксилат 2 (0,51 г, 3,0 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ, обрабатывали NaBH3CN (0,19 г, 3,0 ммоль) и несколько мг бромкрезолового зеленого, затем раствором п-толуолсульфоновой кислоты (0,57 г, 3,0 ммоль) в 1,5 мл ТГФ, который добавляли по каплям в течение приблизительно 1 часа, чтобы поддерживать pH реакции между 3,5-5,0. После перемешивания при комнатной температуре в течение дополнительного часа растворитель удаляли вращательным испарением и остаток разделяли между EtOAc (30 мл) и солевым раствором. Органическую фазу экстрагировали насыщ. NaHCO3, 20 мл, и солевым раствором, выпаривали до остатка и растворяли в 10 мл этанола. Этанольный раствор обрабатывали 3,6 мл 1 М NaOH раствора (3,6 ммоль) и оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 минут. Растворитель удаляли вращательным испарением, и остаток переносили в этилацетат и экстрагировали водой. Органический слой выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 5% MeOH в ДХМ в качестве элюента, чтобы собрать трет-бутил 2-изопропилгидразинкарбоксилат 3 (0,4 г, выход 77%): т.пл. = 47-49°C; Rf = 0,44 (5% MeOH в ДХМ); 1Н ЯМР 300 МГц (CDCl3) d 6,03 (s, N-H, 1Н), 3,92 (s, N-H, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,02 (d, 6H, J=6 Гц); 13C ЯМР 300 МГц (CDCl3) d 157,2, 80,8, 51,2, 28,7, 21,0.
Пример 3 изопропилгидразина гидрохлорид 4
трет-Бутил 2-изопропилгидразинкарбоксилат 3 обрабатывали хлористоводородной кислотой, чтобы удалить защитную группу Boc, и получали 4 (CAS рег. №16726-41-3).
Пример 4 N'-изопропилацетогидразонамид 6
Метилацетимидата гидрохлорид 5 (CAS рег. №14777-27-6), изопропилгидразина гидрохлорид 4 и триэтиламин подвергали взаимодействию в метаноле, получая 6 (CAS рег. №73479-06-8).
Пример 5 1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол 7
N'-Изопропилацетогидразонамид 6 обрабатывали триэтилортоформиатом в этаноле, затем триэтиламином и тетрагидрофураном, получая 7 (CAS рег. №1401305-30-3).
Пример 6 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамид 10
К раствору 21,2 кг карбоната калия K2CO3 (153,7 моль, 3,0 экв.) в 30 л H2O добавляли N,O-диметилгидроксиламин 9 (CAS рег. №1117-97-1) (5,0 кг, 51,3 моль, 1.0 экв.) при 15~20°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут и добавляли 30 л метил-трет-бутилового эфира (ТБМЭ). После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до 5°C и медленно добавляли 11,6 кг 2-хлорацетилхлорида 8 (CAS рег. №79-04-9 (102,7 моль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Органические вещества отделяли от водной среды и водную среду экстрагировали ТБМЭ (30 л). Объединенные органические вещества промывали H2O (50 л), солевым раствором (50 л) и сушили над Na2SO4. Фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 5.1 кг 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамида 10 (CAS рег. №67442-07-3) в виде белого твердого вещества.
Пример 7 4-бром-2-фторбензимидамида гидрохлорид 12
К 35,0 л гексаметилдисилазида лития LiHMDS (35,0 моль, 1,4 экв., 1,0 М в ТГФ) в атмосфере N2 добавляли ТГФ раствор 4-бром-2-фторбензонитрила 11 (CAS рег. №105942-08-3) (5,0 кг в 10 л ТГФ) при 10°C, смесь перемешивали при к.т. в течение 3 часов. Охлаждали до -20°C и добавляли 8,3 л HCl-EtOH (6,6 М). Смесь перемешивали при -10°C в течение дополнительного 1 часа, фильтровали. Влажный осадок промывали ЭА (10 л) и H2O (6 л). Сушка в вакууме давала 5,8 кг 4-бром-2-фторбензимидамида гидрохлорида 12 (CAS рег. №1187927-25-8) в виде твердого вещества белого оттенка.
Альтернативно, в 200-л сосуд загружали 4-бром-2-фторбензонитрил 11 (10 кг, 50,00 моль, 1,00 эквив.) и этанол (100 л), затем продували 40 кг хлороводорода (газ) при -10°C, перемешивая (Схема 4). Полученный в результате раствор взаимодействовал в течение дополнительных 36 часов при 10°C. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ до расхода всего 11. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме, поддерживая температуру ниже 60°C. Объем концентрировали до 10~15 л, затем добавляли 60 л МТБЭ, чтобы осадить продукт. Выпавшие в осадок вещества собирали в ходе фильтрации, получая 12 кг этил 4-бром-2-фторбензимидата гидрохлорида 12 в виде белого твердого вещества, (выход: 85%). 1Н ЯМР δ 7,88-7,67 (m), 4,89 (br s), 4,68 (q), 3,33 (m), 1,61 (t). MC M+1: 245,9, 248,0.
В 200 л сосуд загружали этил 4-бром-2-фторбензимидата гидрохлорид (12,5 кг, 44 моль, 1,00 эквив., 99%) и этанол (125 л), затем продували NH3 (газ) при -5°C в течение 12 часов. Полученный в результате раствор перемешивали при 30°C в течение дополнительных 24 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ до расхода всего SM. Выпавшие в осадок вещества фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт осаждали и собирали в ходе фильтрации, получая 6,1 кг (54,5%) 4-бром-2-фторбензамидина гидрохлорида 12 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 9,60 (br), 7,91-7,64 (m), 3,40 (s), 2,50 (m). МС М+1: 216,9, 219,9.
Пример 8 2-хлор-1-(1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)этанон 13
В 10 л четырехгорлую колбу загружали 1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол 7 (400 г) в ТГФ (2,5 л). Полученный в результате раствор охлаждали до -40°C и добавляли 2,5 М н-бутиллитий BuLi в н-гексанах (1,41 л), сохраняя при этом внутреннюю темп, ниже -20°C. Полученную в результате желтую суспензию перемешивали при -40°C в течение 1 часа, затем переносили. В 20 л колбу загружали 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамид 10 (485 г) в ТГФ (4 л). Полученный в результате раствор охлаждали до -40°C, в результате чего получали белую суспензию, и к ней добавляли раствор литированного триазола 7, поддерживая внутреннюю темп, ниже -20°C. На данном этапе получали желто-оранжевый раствор, который перемешивали при -30°C в течение 1 часа. Добавляли пропионовую кислоту (520 мл), поддерживая внутреннюю темп, ниже -20°C. Полученную в результате бело-желтоватую суспензию нагревали до -5°C в течение 30 минут. Добавляли лимонную кислоту (200 г) в воде (0,8 л) и после перемешивания в течение 5 минут получали прозрачную двухфазную смесь. На данном этапе останавливали перемешивание и нижний водный слой удаляли. Органическую фазу промывали 20 масс. % раствором K3PO4 (1 л), 20 масс. % раствором K2HPO4 (2 л) и 20 масс. % раствором NaCl (1 л). Органические вещества уменьшали до приблизительно 4 л в ходе вакуумной перегонки, получая 2-хлор-1-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанон 13 в виде темно-янтарной жидкости, которую использовали "как есть" на следующей стадии.
Пример 9 5-(2-(4-бром-2-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол V
В 10 л четырехгорлую колбу загружали ТГФ (5,6 л), 4-бром-2-фторбензимидамида гидрохлорид 12 (567 г), KHCO3 (567 г) и воду (1,15 л). Полученную в результате белую суспензию нагревали до 60°C в течение 2 часов. На данном этапе получали мутный раствор, к которому добавляли раствор 2-хлор-1-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этанона 13 в ТГФ (2 л). Этот раствор перемешивали при 60-65°C в течение 24 часов. Затем удаляли водный нижний слой. Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в смеси МИБК (1,25 л) и толуола (0,7 л), и осажденный продукт фильтровали, получая 552 г 5-(2-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазола V (чистота 98,0%, 254 нм) в виде коричневого твердого вещества.
Пример 10 2-(2-(4-бром-2-фторфенил)-4-(1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этанол 14
5-(2-(4-Бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол V (2,75 кг, 7,55 моль) добавляли к раствору 3-диоксолан-2-она (этиленкарбонат, 3,99 кг, 45,3 моль) в N-метилимидазоле (12 л) при 50°C. Суспензию нагревали при 80°C в течение 7 часов до завершения реакции согласно ВЭЖХ. Раствор 14 охлаждали до 35°C и сразу использовали в последующей циклизации.
Пример 11 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин III
К раствору 2-(2-(4-бром-2-фторфенил)-4-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этанола (7,55 ммоль) 14 в N-метилимидазоле (12 л) при 35°C добавляли метилтрибутиламмония хлорид (115 г, 0,453 моль), толуол (27,5 л) и 35% раствор гидроксида калия (10,6 кг, 25 моль в 22 л воды). Двухфазный раствор энергично перемешивали при 65°C в течение 18 часов до завершения реакции согласно ВЭЖХ. Останавливали перемешивание, но продолжали нагревание и удаляли нижний водный слой. Добавляли изопропилацетат (13,8 л) и органическую фазу дважды промывали водой (13,8 л и 27,5 л). Растворитель удаляли в ходе вакуумной перегонки и затем удаляли 30 л, добавляли изопропанол (67,6 л). Вакуумную перегонку возобновляли до удаления дополнительных 30 л растворителя. Добавляли дополнительный изопропанол (28,8 л) и продолжали вакуумную перегонку до уменьшения объема на 42 л. Добавляли изопропанол (4 л) и температуру увеличивали до >50°C. Добавляли воду (28 л), так чтобы внутренняя температура поддерживалась выше 50°C, затем нагревали до 75°C, получая прозрачный раствор. Смесь медленно охлаждали и продукт выкристаллизовывался из раствора. Полученную в результате суспензию охлаждали до 0°C, выдерживали в течение 1 часа, затем фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (5,5 л). Осадок на фильтре сушили при 45°C при обдувке азотом, получая III в виде желтовато-коричневого твердого вещества (3,30 кг, 71,6 масс. %, выход 80,6%).
Пример 12 2-метил-2-(1H-пиразол-1-ил)пропионовая кислота 16
2-Бром-2-метилпропионовую кислоту 15 и пиразол подвергали взаимодействию в триэтиламине и 2-метилтетрагидрофуране, получая 16.
Пример 13 этил 2-метил-2-(1H-пиразол-1-ил)пропионат 17 2-Метил-2-(1H-пиразол-1-ил)пропионовую кислоту 16 обрабатывали серной кислотой в этаноле, получая 17.
Альтернативно, пиразол (10 г, 147 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФА (500 мл) при комнатной температуре (Схема 8). 2-Бромизобутират 18 (22 мл, 147 ммоль, 1,0 экв.), карбонат цезия Cs2CO3 (53 г, 162 ммоль, 1,1 экв.) и каталитический иодид натрия NaI (2,2 г, 15 ммоль, 0,1 экв.) добавляли к смеси, которую затем нагревали до 60°C в течение 24 часов. Реакцию контролировали с помощью 1Н ЯМР и через 24 часа пиразол не обнаружили. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл) и добавляли этилацетат EtOAc (150 мл), и органические вещества отделяли от водной среды. Органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии, получая 17.
Пример 14 Этил 2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионат IV Способ А: Этил 2-метил-2-(1H-пиразол-1-ил)пропионат 17 подвергали взаимодействию с N-бромсукцинимидом (NBS) в 2-метилтетрагидрофуране, получая IV(CAS рег. №1040377-17-0).
Способ В: Этил 2-бром-2-метилпропионат 18 и пиразол подвергали взаимодействию с трет-бутилатом натрия в диметилформамиде (ДМФА), получая смесь этил 2-метил-2-(1H-пиразол-1-ил)пропионата 17 и этил 2-метил-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропионата 19, которую обрабатывали 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дионом, получая смесь IV, этил 3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионата 20 и 4-бром-1H-пиразола 21. Смесь обрабатывали каталитическим количеством гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране, затем подкисляли хлористоводородной кислотой, получая IV.
Пример 15 этил 2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропионат 22
В 50 л стеклянный реакционный сосуд загружали этил 2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропионат IV (1,00 кг, 3,85 моль, 1,00 эквив.), ацетат калия KOAc (0,47 кг, 4,79 моль, 1,25 эквив.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан), бис(пинаколато)диборон B2Pin2 (1,22 кг, 4,79 моль, 1,25 эквив.) и этанол (10 л, 10 об.) и смесь перемешивали до получения прозрачного раствора. Раствор дегазировали в вакууме 3х с азотом. К этой смеси добавляли лиганд XPhos (0,023 кг, 0,048 моль, 1,0 мол. %) и Pd предварительный катализатор (0,018 кг, 0,022 моль, 0,5 мол. %), получая в результате гомогенный оранжевый раствор. Раствор дегазировали в вакууме один раз с азотом. Внутреннюю температуру реакционной смеси доводили до 75°C и отбирали пробу реакционной смеси каждые 30 минут, как только установленная температура была достигнута, и контролировали с помощью ЖХ (IPC способ: XTerra MS Boronic). Через 5 часов превращение до 22 (CAS рег. №1201657-32-0) почти завершалось с 1,3% оставшегося IV.
Пример 16 этил 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионат 23
Этил 2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропионат 22 и 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин III подвергали взаимодействию в условиях реакции Сузуки с палладиевым катализатором в изопропаноле и водном фосфатном буфере, получая 23.
1 М раствор K3PO4 (1,60 кг в 7,6 л воды, 7,54 моль, 2,00 эквив.) загружали в вышеприведенную реакционную смесь из примера 15, затем добавляли раствор III в ТГФ (1,33 кг в 5,0 л, 3,43 моль, 0,90 эквив.) в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали до 75°C (внутренняя температура) в течение 45 минут и перемешивали в течение 13 часов при 75°C, затем анализировали с помощью ВЭЖХ (III не обнаружен), что показывало образование 23.
Пример 17 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионовая кислота II
Этил 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионат 23 обрабатывали водным гидроксидом лития, получая II.
Реакцию омыления эфира вызывали, добавляя 3,5 М водный LiOH (0,74 кг в 5,0 л, 17,64 моль, 5 эквив.) к реакционной смеси из примера 16 и нагревая до 75°C. Отбирали образец смеси каждые 30 минут (IPC способ: XTerra MS Boronic) и омыление завершалось через 4,5 часа (с менее чем 0,3% оставшегося 23). Реакционную смесь концентрировали в ходе перегонки до приблизительно половины объема (начальный объем = 37 л; конечный объем = 19 л), чтобы удалить EtOH и ТГФ, получая в результате желтовато-коричневую взвесь. Воду (5 л, 5 об.) загружали в смесь и затем перегоняли (начальный объем = 25 л; конечный объем = 21 л). Температуру доводили до 60°C (контроль кожуха) и затем загружали изопропилацетат, ИПАц (4 л, 4 об.). Двухфазную смесь перемешивали минимум 5 минут и затем слои разделяли в течение минимум 5 минут. Нижний водный слой удаляли в чистую бутыль и органические вещества собирали во вторую бутыль. Процесс экстракции повторяли всего четыре раза до получения заметно прозрачного органического слоя. Водную смесь переносили обратно в реакционный сосуд и затем охлаждали до 15°C. 6 М раствор HCl (6,4 л, 38,40 моль, 10 эквив.) медленно загружали до получения конечного рН=1. Затем гетерогенную смесь фильтровали. Полученные в результате твердые вещества дважды промывали 5 л (2×5 об.) воды. Затем фильтр нагревали до 80°C и устанавливали вакуум -10 Psi (с отводом азота), и твердые вещества сушили в течение 24 часов (КФ = 2,0% H2O), получая 1,54 кг (95% скорректированный выход) II в виде белого твердого вещества; 98 масс. %, 97,3% чистоты.
Пример 18 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид I (GDC-0032)
2-(4-(2-(1-Изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропионовую кислоту II обрабатывали ди(1Н-имидазол-1-ил)метаноном (карбонилдиимидазолом, CDI) в тетрагидрофуране, затем метанольным аммиаком, получая неочищенное соединение I.
Твердое вещество II (1,44 кг, 3,12 моль, 1,00 эквив.) переносили в 20 л сосуд и затем загружали ТГФ (10 л, 7 об.). Взвесь переносили при пониженном давлении во второй 50 л реакционный сосуд и добавляли дополнительный ТГФ (5 л, 3 об.) для промывки. Внутреннюю температуру взвеси доводили до 22°C и 1'1-карбонилдиимидазол, CDI (0,76 кг, 5,12 моль, 1,50 эквив.) загружали в смесь, и через 5 минут наблюдали прозрачный раствор. Брали образец реакционной смеси каждые 30 минут и анализировали с помощью ВЭЖХ (IPC: XTerra MS Boronic способ), что показывало почти полное превращение в ацил-имидазольное промежуточное соединение и 1,2% оставшегося II после 30 минут. Добавляли дополнительную порцию CDI (0,07 кг, 0,15 моль, 0,14 эквив.), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем анализировали с помощью ВЭЖХ (IPC: XTerra MS Boronic способ), что показывало 0,8% оставшегося II.
Во второй 50-л реакционный сосуд добавляли NH3/MeOH (1,5 л, 10,5 моль, 3,37 эквив.) и ТГФ (5 л, 3 об.). Ацил-имидазольное промежуточное соединение переносили во второй реакционный сосуд при пониженном давлении (время переноса ~10 минут). Затем внутреннюю температуру доводили до 45°C и объем растворителя перегоняли с 35 л до 12 л. Затем добавляли воду (6 л, 4 об.) к смеси, которую дополнительно перегоняли с 18 л до 11 л. В конце добавляли другую порцию воды (6 л, 4 об.) и растворители перегоняли последний раз с 17 л до 14 л, пока больше не выделялся ТГФ. Реакционную смесь затем охлаждали до 10°C (внутренняя температура). Белую взвесь фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (2×6 л, 2×4 об.). Затем твердые вещества сушили при 80°C (темп. кожуха) на фильтре Aurora в течение 24 часов (КФ = 1,5% H2O) в вакууме, получая 1,25 кг неочищенного соединения I, GDC-0032 (84% скорректированный выход, 96 масс. %, 97,3% чистоты согласно ВЭЖХ) в виде белого твердого вещества.
Получали взвесь неочищенного соединения I (1,15 кг, 2,50 моль) в MeOH (6 л, 5 об.) и затем ее загружали в 50 л стеклянный реакционный сосуд. Дополнительный MeOH (24 л, 21 об.) добавляли к смеси, которую затем нагревали до 65°C. Получали однородную смесь. Si-тиол (Silicycle, Inc., 0,23 кг, 20 масс. %) добавляли к раствору через дополнительное отверстие и смесь перемешивали в течение 3 часов. Затем ее фильтровали теплой через фильтр Aurora (температура кожуха = 60°C), осветляли фильтрованием и переносили сразу во второй 50 л реакционный сосуд с пониженным давлением. Раствор затем снова нагревали до 65°C внутренней температуры (BT). Однородный раствор охлаждали до 54°C и затравочные кристаллы I (12 г, 1 масс. %) в MeOH (50 мл) добавляли при пониженном давлении применительно к реакционному сосуду. Смесь затем охлаждали до 20°C в течение 16 часов. Потом твердые вещества фильтровали через фильтр Aurora и сушили при 80°C в течение 72 часов, получая 921 г, выход 80%, I в виде сольвата метаноата (форма A согласно XRPD), и переносили в предварительно взвешенную емкость точечного заряда.
В разделителе твердые вещества суспендировали в ИПАц (8 л, 7 об.) и переносили в прозрачный 10 л реакционный сосуд. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 60°C (ВТ). Затем твердые вещества фильтровали через систему Aurora и сушили при 80°C (кожух) в течение 96 часов. Образец I отбирали и анализировали с помощью ГХ (ИПАц = 1%). Пытаясь осуществить более эффективную сушку, АФИ переносили в две стеклянные ванночки в разделителе и закрывали с сушильной емкостью перед сушкой в вакуумной печи при 100°C в течение 16 часов. ГХ (IPC: Q12690V2) показала, что 1% растворителя еще присутствует. Способ давал 760 г (68% скорректированный выход, 68 масс. %, 99,9% чистоты согласно ЖХ) белого твердого вещества (форма B согласно XRPD).
Неочищенное соединение I (340,7 г) загружали в 2-л ПЭНД колбу и суспендировали с 0,8 л изоамилового спирта (ИАС). Взвесь переносили в 20 л реакционный сосуд и разбавляли в 6,7 л круглодонной колбе (общий объем 22). Белую взвесь нагревали до получения раствора (внутренняя температура поднималась до 118°C, и затем охлаждали до 109°C). Раствор осветляли фильтрованием (0,2 мкМ фильтр). Колбу оборудовали верхнеприводной мешалкой и фильтрат суспендировали в изоамиловом спирте (344 мл, 21 об.). Смесь нагревали до 95°C (внутренняя) до растворения твердых веществ. Загружали взвесь угля (10 масс. %, 0,16 г) и silicycle тиола (10 масс. %, 0,16 г) в изоамиловом спирте (1 об., 16 мл), и смесь перемешивали при 90-95°C в течение 1 часа и затем фильтровали (через прокладку Celite®). Прозрачный янтарно-желтый раствор охлаждали до 73°C (темп. диапазон затравливания = 70±5°C) и добавляли затравочный кристалл GDC-0032 I (10 масс. %, 0,16 г). Колбонагреватель выключали и смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи, перемешивая (200 об/мин). Через 17 часов белые твердые вещества фильтровали, начиная с медленной гравитационной фильтрации, и затем применяли вакуум. Твердые вещества сушили отсасыванием в течение 20 минут, перемешивая, до получения свободнотекучего порошка. Вес неочищенного вещества до сушки в печи = 16 г. Твердые вещества сушили в печи при 100°C в течение 24 часов и затем брали образец для исследования. Сушка продолжалась при 100°C в течение еще 24 часов. 1Н ЯМР (ДМСО d6) δ 8,38 (t), 8,01 (s), 7,87 (s), 7,44, 7,46 (d), 7,36 (s), 7,18 (br s), 6,81 (br s), 5,82 (m), 3,99 (s), 2,50 (s), 2,26 (s), 1,75 (s), 1,48, 1,46 (d).
Очищенный 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид I (GDC-0032) сухим гранулированием изготавливали в форме таблетки способом вальцевания (Не et al (2007) Jour, of Pharm. Sci., 96(5): 1342-1355) с эксципиентами, включая лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (AVICEL® PH 01, FMC BioPolymer, 50 мкМ частица), кроскармеллозу натрия (Ac-Di-Sol®, FMC BioPolymer) и стеарат магния.
Пример 19 4-бром-2-фтор-N-гидроксибензимидамид 24
К раствору 4-бром-2-фторбензонитрила 11 (800 г, 4 моль, 1 экв.), гидроксиламина гидрохлорида (695 г, 10 моль, 2,5 экв.) в MeOH (2 л, 2,5 об.) добавляли Et3N (485 г, 4,8 моль, 1,2 экв.), затем смесь перемешивали при 60°C в течение 40 минут и проверяли с помощью ВЭЖХ (не осталось нитрила). Потом реакционную смесь гасили H2O (30 л) и отделяли большой объем твердого вещества белого оттенка, и затем фильтровали, осадок на фильтре промывали водой (10 л × 2) и получали 1350 г влажного 4-бром-2-фтор-N-гидроксибензимидамида 24 с чистотой 96%.
Пример 20 этил 3-(4-бром-2-фторбензимидамидоокси)акрилат 25
К раствору 4-бром-2-фтор-N-гидроксибензимидамида 24 (800 г, 3,43 моль, 1 экв.) и Amberlyst® А21 (20 масс. %, 160 г) в PhMe (12 л, 15 об.) добавляли этилпропиолат (471 г, 4,8 моль, 1,4 экв.) при 10°C. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи и проверяли с помощью ЖХ-МС (оставалось около 14А% исходного вещества 24). Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, и получали 1015 г этил 3-(4-бром-2-фторбензимидамидоокси)акрилата 25 в виде желтого масла с чистотой 84,9% согласно ЖХ (выход: 89%).
Пример 21 этил 2-(4-бром-2-фторфенил)-1H-имидазол-4-карбоксилат 26 Раствор этил 3-(4-бром-2-фторбензимидамидоокси)акрилата 25 (300 г, 0,91 моль, 1 экв.) в дифенилоксиде (900 мл, 3 об.) перемешивали при 190°C в атмосфере N2 в течение 1 часа и проверяли с помощью ЖХ-МС (отсутствовал 25). Охлаждали смесь до к.т. и добавляли ТБМЭ (600 мл, 2 об. относительно 25), и затем по каплям добавляли ПЭ (1,8 л, 6 об. относительно 25), чтобы отделить твердые вещества. Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 минут и фильтровали, получая 160 г влажного осадка. Влажный осадок промывали ПЭ (1 л) и сушили, получая 120 г этил 2-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата 26 с 92% чистотой согласно ЖХ в виде коричневого твердого вещества.
Пример 22 этил 2-(4-бром-2-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат 27
Этил 2-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат 26 и 1,3-диоксолан-2-он, и N-метилимидазол подвергали взаимодействию, получая 27.
Пример 23 9-бром-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоновая кислота 28
Этил 2-(4-бром-2-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-4-карбоксилат 27, гидроксид калия и метилтрибутиламмония гидрохлорид подвергали взаимодействию при 65°C, охлаждали и концентрировали. Смесь растворяли в этаноле и воде, чтобы кристаллизовалось соединение 28.
Пример 24 9-бром-N-(1-иминоэтил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоксамид 29
9-Бром-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоновую кислоту 28, трифенилфосфин и ацетамидин подвергали взаимодействию, получая 29.
Пример 25 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин III
9-Бром-N-(1-иминоэтил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоксамид 29 подвергали взаимодействию с изопропилгидразина гидрохлоридом 4 в уксусной кислоте, получая III.
Пример 26 2-(4-бром-2-фторфенил)-1H-имидазол-4-карбоновая кислота 30.
3-Хлор-2-оксопропионовую кислоту и 4-бром-2-фторбензимидамида гидрохлорид 12 подвергали взаимодействию с основанием, получая 2-(4-бром-2-фторфенил)-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту 30.
Альтернативно, к раствору этил 2-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата 26 (1350 г, 4,3 моль) в ТГФ (8,1 л, 6 об.) и H2O (4 л, 3 об.) добавляли NaOH (520 г, 13 моль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 48 часов до завершения реакции (проверяли с помощью ЖХ-МС). Доводили смесь с 2 М HCl до рН=5, и продукт отделяли в виде желтого твердого вещества, фильтровали, получая 2,2 кг влажного осадка, влажный осадок промывали H2O (1,5 л), ДХМ (1,5 л × 3), ПЭ (1 л) и сушили, получая 970 г чистой 2-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты 30 (Схема 10).
Пример 27 5-(2-(4-бром-2-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил)-1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол V
Реакция 30 с N'-изопропилацетогидразонамидом 6 и связующим реагентом HBTU в ДМФА дает промежуточное соединение, 2-(4-бром-2-фторфенил)-N-(1-(2-изопропилгидразинил)этилиден)-1H-имидазол-4-карбоксамид 31, который циклизуется при нагревании с образованием V.
Пример 28 трет-бутил 2-гидроксиэтилкарбамат дает трет-бутил 2-(5-бром-2-цианофенокси)этилкарбамат 32
Алкилирование 4-бром-2-фторбензонитрила 11 с трет-бутил 2-гидроксиэтилкарбаматом дает 32.
Пример 29 8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2Н)-имин 33
Циклизация трет-бутил 2-гидроксиэтилкарбамата дает трет-бутил 2-(5-бром-2-цианофенокси)этилкарбамат 32 в кислой среде, такой как хлористоводородная кислота в этаноле, с образованием 33.
Пример 30 9-бром-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоновая кислота 28
Реакция 3-бром-2-оксопропионовой кислоты и 8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2Н)-имина 33 дает 28 (CAS рег. №1282516-74-8).
Пример 31 9-бром-2-(1-изопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин III
Связывание 28 с N'-изопропилацетогидразонамидом 6 и связующим реагентом HBTU в ДМФА дает промежуточное соединение, 9-бpoм-N-(1-(2-изопропилгидразинил)этилиден)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-2-карбоксамид 34, который образует III при нагревании.
Пример 32 метил 4-бром-2-фторбензимидат 35
Реакция 4-бром-2-фторбензонитрила 11 с метилатом натрия в метаноле дает 35.
Пример 33 8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2Н)-имин 33 Алкилирование метил 4-бром-2-фторбензимидата 35 с 2-аминоэтанолом дает 4-бром-2-фтор-N-(2-гидроксиэтил)бензимидамид 36 с последующей циклизацией до 33 (Схема 13).
Альтернативно, реакция 11 с 2-аминоэтанолом и трет-бутилатом калия замещает фтор, что дает 2-(2-аминоэтокси)-4-бромбензонитрила гидрохлорид 37. Замыкание кольца 37 с триметилалюминием давало 33 (Схема 14). Раствор 11 (10 г, 50 ммоль) и 2-аминоэтанола (3,1 мл, 50,8 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (80 мл) охлаждали до 0°C и медленно добавляли 1 М раствор трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (55 мл, 55 ммоль), поддерживая температуру раствора ниже 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут до завершения реакции согласно ВЭЖХ, после чего ее нагревали до 25°C. Добавляли 0,5 М раствор HCl в изопропаноле (100 мл, 50 ммоль), и требуемая соль HCl 3 сразу кристаллизовалась из раствора. Твердое вещество собирали в ходе фильтрации и сушили в вакууме с отводом азота, что давало 2-(2-аминоэтокси)-4-бромбензонитрила гидрохлорид 37 в виде белого твердого вещества (12,1 г, выход 87%).
В колбу загружали 37 (9,00 г, 32,4 ммоль) и толуол (90,0 мл). Суспензию охлаждали до 0°C и добавляли триметилалюминий (1,8 эквив., 58,4 ммоль, 2Mb толуоле) по каплям в течение 30 минут. Потом суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 100°C. Через 5 часов раствор охлаждали до 0°C и гасили водным NaOH (2 н, 90,0 мл). Суспензию экстрагировали EtOAc (4×90 мл) и объединенные экстракты сушили, затем фильтровали через Celite®. Раствор концентрировали и остаток растирали с EtOAc, получая 8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2H)-имин 33 (6,26 г, 26,0 ммоль, выход 80%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Пример 34 4-хлор-2-фтор-N-гидроксибензимидамид 39
К раствору 4-хлор-2-фторбензонитрила 38 (400 г, 2,58 моль, 1,0 экв.), гидроксиламина гидрохлорида (448 г, 6,45 моль, 2,5 экв.) в MeOH (1 л, 2,5 об.) добавляли Et3N (313 г, 3,1 моль, 1,2 экв.), затем смесь перемешивали при 60°C в течение 40 минут и проверяли с помощью ВЭЖХ (нитрила не оставалось). Затем реакцию гасили H2O (10 л), и большое количество твердого вещества белого оттенка отделяли и затем фильтровали, осадок на фильтре промывали водой (10 л × 2) и получали 378 г 4-хлор-2-фтор-N-гидроксибензимидамида 39 с чистотой 93% (Схема 15).
Пример 35 этил 3-(4-хлор-2-фторбензимидамидоокси)акрилат 40
К раствору 4-хлор-2-фтор-N-гидроксибензимидамида 39 (378 г, 2 моль, 1,0 экв.) и Amberlyst® А21 (20 масс. %, 75,6 г) в толуоле PhMe (5,6 л, 15 об.) добавляли этилпропиолат (275 г, 2,8 моль, 1,4 экв.) при 30°C. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение ночи и проверяли с помощью ЖХ-МС. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, и получали 550 г этил 3-(4-хлор-2-фторбензимидамидоокси)акрилата 40 в виде желтого масла с чистотой 83% согласно ЖХ (Схема 15).
Пример 36 этил 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-имидазол-4-карбоксилат 41
Раствор этил 3-(4-хлор-2-фторбензимидамидоокси)акрилата 40 (550 г, 1,9 моль, 1,0 экв., 83% чистоты согласно ЖХ) в дифенилоксиде (1,65 л, 3 об.) перемешивали при 190°C в атмосфере N2 в течение 1 часа и проверяли с помощью ЖХ-МС (нет оставшегося 40). Охлаждали смесь до к.т. и добавляли по каплям ПЭ (10 л). Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 минут и фильтровали, получая 400 г влажного осадка, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 1/5), что давало 175 г чистого этил 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата 41 с 98% чистотой согласно ЖХ (Схема 15).
Пример 37 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота 42
К раствору этил 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата 41 (175 г, 4,3 моль) в ТГФ (1 л, 6 об.) и H2O (500 мл, 3 об.) добавляли NaOH (78 г, 1,95 моль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 48 часов до завершения реакции (проверяли с помощью ЖХ-МС). Смесь с 2 н HCl доводили до pH=5 и продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, фильтровали, получая 210 г влажного осадка, влажный осадок промывали H2O (300 мл), ДХМ (3×300 мл), ПЭ (500 мл) и сушили, получая 110 г чистой 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты 42 (CAS рег. №1260649-87-3) (Схема 15). 1Н ЯМР (ДМСО d6) δ: 12,8 (br s), 8,0, 7,9 (br s), 7,46, 7,4 (m).
Несмотря на то что вышеизложенное изобретение описано довольно подробно с помощью иллюстраций и примеров в целях лучшего понимания, описание и примеры не ограничивают объем изобретения. Следовательно, все подходящие изменения и эквиваленты можно считать находящимися в объеме изобретения, как определено формулой изобретения, приведенной далее. Все патенты и научная литература, приведенные в данном документе, явным образом включены в него полностью посредством ссылки на них.
Claims (62)
1. Способ получения (2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида I, имеющего структуру:
и его стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей, согласно которому:
(а1) подвергают взаимодействию IV и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) с образованием 22
(а2) подвергают взаимодействию 28 с N'-изопропилацетогидразонамидом 6 с образованием III через промежуточное соединение 34
(b) подвергают взаимодействию 22, палладиевый катализатор и III с образованием 23
(с) подвергают взаимодействию 23 с водным основным реагентом с образованием II
(d) подвергают взаимодействию II с ацил-активирующим реагентом, затем с аммиаком с образованием I.
2. Способ получения (2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида I, имеющего структуру:
и его стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей, согласно которому:
(а1) подвергают взаимодействию IV и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) с образованием 22
(a2) подвергают взаимодействию V с 2-гидроксиэтилирующим реагентом с образованием 14
подвергают взаимодействию 14 с водным основным реагентом с образованием III;
(b) подвергают взаимодействию 22, палладиевый катализатор и III с образованием 23
(с) подвергают взаимодействию 23 с водным основным реагентом с образованием II
(d) подвергают взаимодействию II с ацил-активирующим реагентом, затем с аммиаком с образованием I.
3. Способ получения (2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида I, имеющего структуру:
и его стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей, согласно которому:
(а1) подвергают взаимодействию IV и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) с образованием 22
(а2) подвергают взаимодействию 28 с ацетамидином с образованием 29
подвергают взаимодействию 29 с изопропилгидразином и кислотным реагентом с образованием III;
(b) подвергают взаимодействию 22, палладиевый катализатор и III с образованием 23
(c) подвергают взаимодействию 23 с водным основным реагентом с образованием II
(d) подвергают взаимодействию II с ацил-активирующим реагентом, затем с аммиаком с образованием I.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где для получения IV подвергают взаимодействию 17:
с бромирующим реагентом.
5. Способ по п. 1, где для получения 28
(a) подвергают взаимодействию 4-бромо-2-фторбензонитрил 11 с 2-аминоэтаноломи трет-бутоксидом калия с образованием 37,
(b) циклизуют 37 с использованием триалкилалюминиевого реагента или магнийалкоксидного реагента с образованием 33,
(c) подвергают взаимодействию 33 с 3-галоген-2-оксопропаноевой кислотой или ее эфиром с образованием 28.
6. Способ по п. 1, где для получения 6 подвергают взаимодействию гидрохлорид изопропилгидразина 4
с (i) гидрохлоридом метилацетимидата, (ii) ацетамидином или (iii) ацетонитрилом и кислотой.
8. Способ по п. 3, где для получения 28:
(a) подвергают взаимодействию 11 с гидроксиламином с образованием 24
(b) подвергают взаимодействию 24 с этилпропиолатом с образованием 25
(c) нагревают 25 с образованием 26
(d) подвергают взаимодействию 26 с 2-гидроксиэтилирующим реагентом с образованием 27
(е) подвергают взаимодействию 27 с водным основным реагентом с образованием 28.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361779619P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
US61/779,619 | 2013-03-13 | ||
PCT/EP2014/054786 WO2014140073A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-03-12 | Process for making benzoxazepin compounds |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018109979A Division RU2018109979A (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-12 | Способ получения бензоксазепиновых соединений |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015138488A RU2015138488A (ru) | 2017-04-20 |
RU2649976C2 true RU2649976C2 (ru) | 2018-04-06 |
Family
ID=50241450
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015138488A RU2649976C2 (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-12 | Способ получения бензоксазепиновых соединений |
RU2018109979A RU2018109979A (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-12 | Способ получения бензоксазепиновых соединений |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018109979A RU2018109979A (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-12 | Способ получения бензоксазепиновых соединений |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9303043B2 (ru) |
EP (3) | EP3845540A1 (ru) |
JP (6) | JP6363120B2 (ru) |
KR (3) | KR20180070715A (ru) |
CN (2) | CN108929333A (ru) |
AR (1) | AR095365A1 (ru) |
AU (3) | AU2014230812B2 (ru) |
BR (1) | BR112015020716A2 (ru) |
CA (6) | CA3005118A1 (ru) |
HK (1) | HK1215433A1 (ru) |
IL (1) | IL240793A0 (ru) |
MX (1) | MX2015011438A (ru) |
NZ (1) | NZ711192A (ru) |
RU (2) | RU2649976C2 (ru) |
SG (2) | SG11201507394RA (ru) |
WO (1) | WO2014140073A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800543C2 (ru) * | 2018-05-30 | 2023-07-24 | Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Ингибитор, содержащий трициклическое производное, способ его получения и его применение |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI638818B (zh) * | 2013-12-16 | 2018-10-21 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-9-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺之多晶型、製造方法及醫藥用途 |
KR102014326B1 (ko) | 2015-07-02 | 2019-08-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 벤즈옥사제핀 옥사졸리디논 화합물 및 사용 방법 |
CN111848643A (zh) | 2015-07-02 | 2020-10-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法 |
CN105906635A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-08-31 | 上海大学 | 全氟烷基苯并氮杂*并喹喔啉衍生物及其合成方法 |
US10981877B2 (en) * | 2016-07-29 | 2021-04-20 | Japan Tobacco Inc. | Production method for pyrazole-amide compound |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
BR112019010481A2 (pt) | 2016-12-15 | 2019-09-10 | Hoffmann La Roche | processo para a preparação do composto 18 e composto 17 |
CN108752237A (zh) * | 2018-07-05 | 2018-11-06 | 四川青木制药有限公司 | 一种对氨基苯甲脒盐酸盐的新制备方法 |
AU2019407426A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-07-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200970403A1 (ru) * | 2006-10-23 | 2009-10-30 | ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. | Бициклические триазолы в качестве модуляторов протеинкиназы |
US20110076292A1 (en) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | Nicole Blaquiere | Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use |
US20120245144A1 (en) * | 2011-03-21 | 2012-09-27 | Genentech, Inc. | Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6274327B1 (en) | 1992-04-13 | 2001-08-14 | Ludwig Institute For Cancer Research | Polypeptides having kinase activity, their preparation and use |
US5846824A (en) | 1994-02-07 | 1998-12-08 | Ludwig Institute For Cancer Research | Polypeptides having kinase activity, their preparation and use |
GB9208135D0 (en) | 1992-04-13 | 1992-05-27 | Ludwig Inst Cancer Res | Polypeptides having kinase activity,their preparation and use |
BR9914709B1 (pt) * | 1998-10-23 | 2011-09-06 | compostos 3-(fenil substituìdo)-5-(ciclopropil substituìdo)-1,2,4-triazol, seu processo de preparação, composição e processo não terapêutico para controlar insetos ou ácaros. | |
WO2003006151A1 (en) | 2001-07-12 | 2003-01-23 | Avecia Limited | Microencapsulated catalyst, methods of preparation and methods of use thereof |
MXPA04002931A (es) * | 2001-10-12 | 2005-04-11 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Heterociclos que contienen nitrogeno de 5 miembros sustituidos con fenilo para el tratamiento de la obesidad. |
US8431695B2 (en) | 2005-11-02 | 2013-04-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamines IGF-1R kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases |
PL2081937T3 (pl) * | 2006-10-23 | 2013-01-31 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Triazolopirydazynowe modulatory kinaz białkowych |
ES2531002T3 (es) * | 2007-01-19 | 2015-03-09 | Xcovery Inc | Compuestos inhibidores de quinasa |
CN101909631B (zh) * | 2007-10-25 | 2012-09-12 | 健泰科生物技术公司 | 制备噻吩并嘧啶化合物的方法 |
RU2525389C2 (ru) * | 2008-02-21 | 2014-08-10 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Соединения, которые являются ингибиторами erk |
US7928248B2 (en) | 2008-03-31 | 2011-04-19 | Genentech, Inc. | Benzopyran and benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN104987345A (zh) | 2009-09-28 | 2015-10-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法 |
US9409918B2 (en) * | 2009-10-29 | 2016-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof |
CN102558167A (zh) * | 2010-12-29 | 2012-07-11 | 中国医学科学院药物研究所 | Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物 |
NO3175985T3 (ru) * | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
WO2013182668A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
-
2014
- 2014-03-12 CA CA3005118A patent/CA3005118A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-12 JP JP2015562108A patent/JP6363120B2/ja active Active
- 2014-03-12 US US14/205,634 patent/US9303043B2/en active Active
- 2014-03-12 CA CA2948763A patent/CA2948763C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-12 AR ARP140100904A patent/AR095365A1/es unknown
- 2014-03-12 RU RU2015138488A patent/RU2649976C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-12 MX MX2015011438A patent/MX2015011438A/es unknown
- 2014-03-12 NZ NZ711192A patent/NZ711192A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-12 RU RU2018109979A patent/RU2018109979A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-03-12 KR KR1020187016976A patent/KR20180070715A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-12 SG SG11201507394RA patent/SG11201507394RA/en unknown
- 2014-03-12 KR KR1020157024484A patent/KR101821468B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-12 WO PCT/EP2014/054786 patent/WO2014140073A1/en active Application Filing
- 2014-03-12 BR BR112015020716A patent/BR112015020716A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-12 CA CA3005112A patent/CA3005112A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-12 EP EP20204345.1A patent/EP3845540A1/en active Pending
- 2014-03-12 CA CA2948765A patent/CA2948765A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-12 CN CN201810489045.8A patent/CN108929333A/zh active Pending
- 2014-03-12 CN CN201480015055.8A patent/CN105377856B/zh active Active
- 2014-03-12 CA CA3005103A patent/CA3005103A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-12 EP EP18173513.5A patent/EP3404032A3/en active Pending
- 2014-03-12 SG SG10201706760YA patent/SG10201706760YA/en unknown
- 2014-03-12 AU AU2014230812A patent/AU2014230812B2/en not_active Ceased
- 2014-03-12 CA CA2897618A patent/CA2897618A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-12 EP EP14709314.0A patent/EP2970329A1/en not_active Withdrawn
- 2014-03-12 KR KR1020177016062A patent/KR101871133B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-24 IL IL240793A patent/IL240793A0/en unknown
-
2016
- 2016-03-23 HK HK16103386.8A patent/HK1215433A1/zh unknown
- 2016-06-28 AU AU2016204432A patent/AU2016204432B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-07-10 JP JP2017135083A patent/JP6442005B2/ja active Active
-
2018
- 2018-02-27 AU AU2018201393A patent/AU2018201393A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-12 JP JP2018044050A patent/JP2018150298A/ja active Pending
- 2018-08-16 JP JP2018153231A patent/JP6663459B2/ja active Active
- 2018-11-22 JP JP2018219226A patent/JP2019089762A/ja active Pending
-
2020
- 2020-02-28 JP JP2020032846A patent/JP2020114814A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200970403A1 (ru) * | 2006-10-23 | 2009-10-30 | ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. | Бициклические триазолы в качестве модуляторов протеинкиназы |
US20110076292A1 (en) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | Nicole Blaquiere | Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use |
US20120245144A1 (en) * | 2011-03-21 | 2012-09-27 | Genentech, Inc. | Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CUI J J; ET AL Structure Based Drug Design of Crizotinib (PF-02341066), a Potent and Selective Dual Inhibitor of Mesenchymal-Epithelial Transition Factor (c-MET) Kinase and Anaplastic Lymphona Kinase (ALK), Journal of Medicinal Chemistry, 54, стр.: 6342 - 6363, 2011. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800543C2 (ru) * | 2018-05-30 | 2023-07-24 | Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Ингибитор, содержащий трициклическое производное, способ его получения и его применение |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2649976C2 (ru) | Способ получения бензоксазепиновых соединений | |
KR101800595B1 (ko) | 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한, s1p1 수용체 효능제로서의 치환된 트리시클릭 산 유도체 | |
KR20210143803A (ko) | Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제 | |
KR101698283B1 (ko) | 티에노피리미딘 화합물의 제조 방법 | |
EA029497B1 (ru) | Производные бензимидазолона в качестве ингибиторов бромодомена | |
JP6951406B2 (ja) | フラバグリン誘導体 | |
EP3851441B1 (en) | Process for the preparation of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino) propanamide | |
WO2017060326A1 (en) | Process for the preparation of (e)-3-(4-((e)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1h-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylic acid | |
WO2017194716A1 (en) | Inhibitors of protease-activated receptor-2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200313 |