RU2636938C2 - Производные 6,7-двузамещенного изохинолина и их применение при лечении лекарственной зависимости и заболеваний цнс - Google Patents
Производные 6,7-двузамещенного изохинолина и их применение при лечении лекарственной зависимости и заболеваний цнс Download PDFInfo
- Publication number
- RU2636938C2 RU2636938C2 RU2013110377A RU2013110377A RU2636938C2 RU 2636938 C2 RU2636938 C2 RU 2636938C2 RU 2013110377 A RU2013110377 A RU 2013110377A RU 2013110377 A RU2013110377 A RU 2013110377A RU 2636938 C2 RU2636938 C2 RU 2636938C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному изохинолина общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли, при этом пунктирной связью обозначается возможная связь; R' представляет собой Н или отсутствует, при этом пунктирной линией обозначается связь; R1 и R4, каждый независимо от другого, выбран из группы, включающей Н, галоген; R2 и R3 оба представляют собой F или R2 или R3 представляет собой F, тогда другой радикал представляет собой низший алкил или трифторметил; и R5 выбран из группы, включающей галоген, или в том случае, если пунктирная линия обозначает связь, тогда R5 также может быть представлен Н; за исключением 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения по п.1 или 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина и их применению. Технический результат: получены соединения, полезные при лечении лекарственной зависимости, алкоголизма или заболеваний ЦНС. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-двузамещенного изохинолина и, в частности, к новым производным 6,7-двузамещенного-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро- и -3,4-дигидроизохинолина, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений для лечения лекарственной зависимости и заболеваний ЦНС.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эндогенные изохинолины образуются в результате конденсации биогенных аминов, таких как фенэтилами, и простых альдегидов, таких как формальдегид или ацетальдегид. Известно, что они модулируют нейротрансмиссию, центральный метаболизм и двигательную активность. Считается, что эндогенное производное TIQ - салсолинол (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол) является причинным фактором болезни Паркинсона (PD, от англ. Parkinson’s disease); при этом было показано, что (R)-1-MeTIQ (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин) обладает противопаркинсонической активностью. До недавнего времени IMeTIQ считался единственным нейропротективным/предотвращающим развитие PD производным TIQ. В 2006 году Katsuhiro OKUDA и соавт. (Biological and Pharmaceutical Billetin 29 (2006) pp.1401-1403) обнаружили, что производные 5-/6-/7-моногидроксилированного IMeTIQ обладают нейропротективной активностью и более того способны предотвращать PD, даже в большей степени, чем родственное им соединение.
Было показано, что концентрации многих эндогенных производных TIQ существенно повышаются в моче и спиномозговой жидкости у пациентов, страдающих PD/ADHD (синдром гиперреактивности с дефицитом внимания, от англ. Attention Deficit Hyperreactivity Disorder), no сравнению с контрольной группой, а содержание IMeTIQ в спиномозговой жидкости и головном мозге пациентов с PD при этом существенно уменьшается.
Салсосинол образуется как ферментативным, так и неферментативным путем и представляет собой продукт конденсации ацетальдегида (первичного метаболита этанола) допамином в головном мозге млекопитающих. Салсолинол влияет на захват катехоламинов в нервных окончаниях, на выброс запасенных катехоламинов и на активность моноаминооксидазы (МАО), катехол-0-метил-трансферазы (КОМТ) и тирозингидроксилазы. Известно, что индуцируемое этанолом повышение уровня салсолинола участвует в механизме развития алкогольной зависимости/алкоголизма.
Было сделано предположение, что салсолинол (SAL) опосредует некоторые аддиктивные (наркотические) свойства алкоголя. Целый ряд исследований показал, что приматы самостоятельно потребляли (self-administer) SAL даже в наномолярных концентрациях при интракраниальном введении катетера с SAL в определенный участок головного мозга. Также приматы самостоятельно потребляли ацетальдегид при интракраниальном введении катетера с этим веществом, хотя требуются существенно более высокие концентрации. Исследования подтвердили, что SAL высвобождается во время грудного вскармливания у лактирующих овец. Очевидно, что SAL оказывает стимулирующий эффект на целый ряд приматов. Исследования показали, что употребление этанола в контролируемом количестве оказывает минимальное влияние на концентрацию SAL в головном мозге. Также очевидно, что потребление этанола приводит к увеличению концентрации допамина и ацетальдегида в головном мозге и, следовательно, это подразумевает увеличение исходных реагентов для реакции Пикте-Шпенглера, в результате которой образуется SAL. С учетом указанных данных кажется очевидным, что алкоголики, потребляющие алкоголь в больших дозах и имеющие в целом высокую активность алкогольдегидрогеназы (АЛДГ) (см. Alchohol Clin. Exp. Res, 2009 Nov., 33(11): 1935-44) стараются компенсировать низкие концентрации ацетальдегида и SAL за счет увеличения потребления алкоголя.
Большинство тетрагидроизохинолинов проникают в головной мозг в фармакологически значимых количествах и имеют различные эффекты. Большая часть TIQ и IMeTIQ достигает головного мозга (90,4% и 95,3%) и экскретируется с мочой (76% и 72%) в неизменном виде. Гидроксилированные (С4 бокового скелета изохинолина) производные TIQ и IMeTIQ являются наиболее распространенными метаболитами в моче (2,7% и 8,7%).
В Европейском журнале медицинской химии 41 (2006) стр 241-252 сообщается, что 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин может быть потенциальным агентом для борьбы с болезнью Паркинсона.
В ЕР 2090576 А1 раскрываются определенные 5,8- и 6,7-дифтор замещенные производные изохинолинов в качестве промежуточных соединений для продукции пиразол[1,5-а]пиридинов, которые используются в качестве метаботропных модуляторов глутаматных рецепторов.
К настоящему времени было сделано неожиданное открытие, что замещение в положениях 6 и 7 бокового скелета изохинолина блокирует нежелательный метаболический синтез дигидроксильных соединений и, таким образом, повышает желаемую активность соединения изохинолина, о котором идет речь.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим общую формулу (i)
а также к их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам;
при этом пунктирной связью обозначается возможная связь;
R’ представляет собой Н, или
R’ отсутствует, при этом пунктирной линией обозначается связь;
R1 и R4 каждый независимо от другого выбран из группы, включающей Н, галоген, низший алкил, трифторметил и трифторметокси;
R2 и R3 оба представляют собой F, или R2 или R3 представляет собой F, тогда другой радикал представляет собой низший алкил или трифторметил; и R5 выбран из группы, включающей галоген, низший алкил, трифторметил и трифторметокси, или в том случае, если пунктирная линия обозначает связь, тогда R5 также может быть представлен Н.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединения, имеющего формулу (I), или его стереозомера, или фармацевтически приемлемой соли, а также фармацевтически приемлемый носитель и подходящие эксципиенты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений, имеющих общую формулу (I), а также их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, имеющих общую формулу (I), а также их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, для лечения лекарственной зависимости, алкоголизма, анорексии, булимии и других заболеваний ЦНС.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В определении группы соединений, имеющих формулу (I) и заявленных в соответствии с настоящими изобретением, термин "галоген" относится к F, CI, I и Br, предпочтительно, к F. Термином "низший алкил" обозначаются насыщенные разветвленные или линейные углеводороды, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; предпочтительно метил или этил.
Примерами предпочтительных соединений, имеющих формулу (I), являются соединения, в формуле которых пунктирная линия обозначает связь. Среди указанных соединений предпочтительными являются такие соединения, в которых R1, R2 и R3 представлены Н. Помимо этих, к предпочтительным соединениям относятся соединения, в которых R1 и R2 представляют собой Н, а R3 представляет собой F или метил. Предпочтительными специфическими соединениями являются следующие соединения:
6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин,
1-метил-4,6,7-трифтор-3,4-дигидроизохинолин,
4,6,7-трифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
4,6-дифтор-1,7-диметил-3,4-дигидроизохинолин, и
а также их фармакологически приемлемые соли и пролекарства.
К типичным фармацевтически доступным солям относятся соли присоединения кислоты, образуемые при присоединении неорганических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и подобные кислоты; а также соли, образуемые при присоединении органических кислот, таких, как уксусная кислота, щавелевая кислота, виннокаменная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота и подобные кислоты. К фармацевтически приемлемым солям также относятся соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые или магниевые соли), соли алюминия, аммониевые соли и соли с органическими аминами, такие, как соли метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, триэтиламина, морфолина и подобные соединения.
Фармацевтические композиции, включающие одно или более соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, могут также содержать носители, растворители или эксципиенты и вводиться в составе твердых лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы, или в составе жидких лекарственных форм, таких, как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры для перорального введения, или в форме стерильных растворов для парентерального инъекционного введения.
Твердые лекарственные формы могут дополнительно включать, например, связующие агенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; эксципиенты, такие, как крахмал или лактоза; дезинтегрирующие агенты, такие, как альгиновая кислота или кукурузный крахмал; любриканты, такие, как стеарат магния; глиданты, такие, как коллоидный диоксид кремния; и подсластители и ароматизаторы и подобные соединения. Жидкие лекарственные формы, приемлемые для перорального применения, могут включать подходящие водные или неводные носители с буферными, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и подобными соединениями. Для парентерального использования композиции приготавливают в стерильном физиологическом растворе или фосфатно-буферном растворе или других носителях, известных из области техники и приемлемых для инъекционного введения.
Такие фармацевтические композиции и лекарственные формы содержат соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, в количестве, эффективном для достижения желаемой цели. Эффективное количество обычно определяется лечащим врачом и зависит от патологического состояния, подлежащего лечению, выбранного способа введения, самого вводимого соединения, возраста и веса пациента, ответа конкретного пациента на лечение, тяжести симптомов заболевания у пациента и подобных факторов.
Эндогенные изохинолины представляют собой соединения, которые образуются в результате конденсации биогенных аминов и простых альдегидов, таких как формальдегид или ацетальдегид. Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть синтезированы при помощи четко запротоколированных реакций и коммерчески доступных исходных материалов. Авторы изобретения исследовали серии новых производных TIQ, которые, как изначально намечалось, должны были имитировать действие 1MeTIQ, а также в некотором отношении и SAL. Указанные новые соединения IMeTIQ могут использоваться для достижения многих желаемых фармакологических эффектов. Фторирование может изменять силу связей, липофильность, конформацию, электростатический потенциал, диполь и рКа соединений.
Замещение, в частности, фторирование, в позиции метаболической атаки - главным образом позиции 6,7 и 4 - используется для изменения пути и скорости метаболической деградации. Фторирование также может изменять распределение соединения в тканях, фармакодинамику и токсикологию соединения. В целом, замещение водорода атомом фтора оказывает минимальный стерический эффект на рецептор.
Путем замещения обоих катехол гидроксилов SAL, в частности, атомом фтора, достигается лучшее направленное распределение лекарственного препарата при одновременном использовании меньших активных доз. В отличие от SAL, соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, активно переносятся через гематоэнцефалический барьер при помощи органических транспортеров катионов и накапливаются в головном мозге. Большинство соединений, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, не подвергаются окислению с образованием эпоксидов, что делает их менее способными вызывать окислительный стресс. Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, обладают нейропротективными и нейрорегенеративными свойствами, в отличие от нейротоксичности и нейродегенеративных свойств SAL. Кроме того, новые соединения лучше имитируют желаемые эффекты SAL и могут более успешно использоваться для лечения алкоголизма или болезни Паркинсона, чем, например, 6-монофторированный TIQ.
Новые соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, структурным образом связаны с IMeTIQ. Таким образом, заявленные новые соединения могут использоваться, помимо лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, для лечения зависимостей в целом - от алкогольной зависимости до кокаиновой или героиновой зависимости. Множество положительных фармакологических эффектов может быть достигнуто одновременно. При уменьшении вероятности рецидива и возможности развития зависимости, указанные соединения работают главным образом как стабилизаторы настроения и нейропротекторы, обладающие выраженной антипаркинсонической и антиэпилептической активностью.
Соединения оказывают различные фармакологические эффекты, такие как:
- пролонгируют период действия морфина без усиления пика действия,
- препятствуют развитию толерантности к морфину,
- уменьшают выраженность симптомов абстиненции при отмене налоксона,
- препятствуют возобновлению самостоятельного потребления кокаина,
- уменьшают пристрастие,
- ингибируют активность моноаминооксидаз (MAOs),
- ингибируют активность ацетилхолинэстеразы (АСЕ),
- нейропротекция,
- смещают катаболизм нейротрансмиттеров катехоламинов в сторону катехол-O-метил-трансферазо (СОМТ)-зависимого метилирования,
- ингибируют или стимулируют высвобождения пролактина,
- способствуют высвобождению норэпинефрина,
- индуцируют и/или игибируют апоптоз и/или некроза нейронов,
- прекращают индуцированное кокаином ингибирование метаболизма норадреналина.
Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены при помощи технологических способов, по существу, известных и представленных ниже.
Этап 1. Конденсация Квегенагеля - Tet. Lett. 39, 8013-8016 (1998)
1,0 моль экв. замещенного бензальдегида, 1,2 моль экв. нитрометана, 0,47 моль экв. ацетата аммония и 0, 35 моль экв. ледяной уксусной кислоты (GAA) обрабатывают ультразвуком (50 кГц) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После удаления нитрометана реакционную смесь обрабатывают дихлорметаном и водой для разделения фаз и далее получают сырой продукт, который рекристаллизуется из воды, метанола или АсОН; или
1,0 моль экв. замещенного бензальдегида, 1,2 моль экв. нитрометана и 0,1 моль экв. циклогексиламина смешивают и выдерживают в темноте в течение 4 недель или до тех пор, пока не прекратилось образование H2O. Сырой продукт измельчают, отмывают физиологическим раствором и рекристаллизуют из воды, метанола или АсОН; или
в случае замещения R5 галогеном (предпочтительно, фтором) синтез осуществляют через промежуточное соединение нитроспирта, в противном случае сразу переходят к этапу 4.
1,0 моль экв. замещенного бензальдегида с 1,0 моль экв. триэтиламина и 1,2 моль экв. нитрометана перемешивают в метаноле при -12°C в течение 2,5 ч, амин гасят 1,0 моль экв. GAA с одновременным замораживанием. Большую часть растворителя удаляют под вакуумом, а оставшееся количество растворяют в дихлорметане (DCM) и дважды отмывают водой и один раз физиологическим раствором. DCM удаляют, что приводит к получению сырого нитроспирта.
Этап 2 (в случае замещения R5 галогеном). Осуществляли сульфирование алифатической ОН-группы до подходящего сульфонилового эфира путем перемешивания 1,0 моль экв. замещенного фенил-2-амина-1-ола в DCM с 1,2 моль экв. триэтиламина (или с использованием пиридина в качестве растворителя) с одновременным медленным добавлением 1,1 моль экв. метилсульфонилхлорида, поддерживали температуру -5°C до полного завершения реакции. Продукт несколько раз отмывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме.
Этап 3 (в случае замещения R5 галогеном). Модифицированную реакцию сульфонилового эфира с галидом калия (реакция Филькенштейна) (в данном случае используют KF) осуществляют путем растворения 1 моль экв. сульфонильного промежуточного соединения, полученного на этапе 2, с 6 мл ацетонитрила на грамм субстрата, 0,5 моль экв. 1-бутил-3-метил-имидазол тетрафторбората и 5 моль экв. H2O, после чего добавляют к раствору 1,05 моль экв. KF и раствор перемешивают и обрабатывают ультразвуком при температуре окружающей среды в течение 180 минут или до тех пор, пока TLC не подтвердит завершение реакции. Затем Р5-замещенные соединения экстрагируют DCM и несколько раз отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме перед дальнейшей обработкой.
Этап 4. Восстановление возможной С=С связи и нитро-группы в амино-группу при помощи технологических способов, хорошо известных из области техники.
Этап 5. Реакция Пикте-Шпенглера - промышленный масштаб (ЕР 092927):
1,0 моль экв, замещенного N-тосил-фенилэтиламина и 3,0 моль экв. трифторэферата бора кипятят с 21,0 моль экв. 1,1-диэтоксиэтана в течение 12 часов в атмосфере N2 или до тех пор, пока TLC не подтвердит завершение реакции. В результате атом азота остается незащищенным.
1.0 моль экв. замещенного фениламина кипятят в течение 1 ч с 3,0 моль экв. ацетальдегида, после чего добавляют 1,2 моль экв. соляной кислоты 37% и продолжают кипячение до тех пор, пока TLC не подтвердит завершение реакции.
Этап 6. Завершающая стадия
Реакционную смесь обрабатывают смесью этилацетата (10 мл/1 г субстрата) и воды (10 мл/1 г субстрата), при этом происходит разделение фаз, далее органический слой дважды отмывают насыщенным бикарбонатом натрия и высушивают над сульфатом натрия (Na2SO4). Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат перегоняют при пониженном давлении с получением желаемого соединения.
Способ получения 3,4-дигидроизохинолинов из 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов хорошо известен из области техники и описывается также в патенте США 6034094.
Фармацевтически приемлемые соли соединений, имеющих формулу (I), могут быть получены при помощи традиционных технологических процессов, хорошо известных специалистам в данной области. Для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм, а также носителей, растворителей и эксципиентов, используемых в приготовлении композиций, см., например, Remington’s Pharmaceuticals Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Фармакологическая активность соединений, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, может быть подтверждена при помощи способов, хорошо известных из области техники. Например, эффект подавления поискового поведения в отношении алкоголя может быть подтвержден при помощи методики, описанной у Heidbreder, C.A., et al., Addict Biol. 2007 Mar; 12(1): 35-50. Антипаркинсоническое действие может быть продемонстрировано, например, как описано у Okuda, К., et al. Biol Pharm Bull. 2006 Jul; 29(7): 1401-1403.
Представленные ниже специфичные примеры, не ограничивающие сущности изобретения, дополнительно характеризуют заявленные соединения.
Пример 1.
6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): δ ppm 7,450 (3, 1Н, J=4,858), 2,277 (6, 3H), 3,647 (8, 1H, ddd, J=13,253, J=9,980, J=3,970), 3,848 (8, 1Н, ddd, J=13,253, J=3,860, J=1,950), 3,019 (9, 1Н, ddd, J=14,326, J=3,970, J=1,950), 2,849 (9, 1Н, ddd, J=14,326, J=9,980, J=3,860), 7,260(11, 1Н, d, J=4,858). B.P. 112-116°C при 10 мм рт.ст.
Пример 2.
1-метил-4,6,7-трифтор-3,4-дигидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): δ ppm 7,493 (3, 1Н, d, J=5,422), 2,238 (6, 3H), 3,886 (8, 1Н, dd, J=13,927, J=3,970), 3,943 (8, 1Н, dd, J=13,927, J=1.960), 5,884 (9, 1Н, dd, J=3,970, J=1,960), 7,763 (12, 1Н, d, J=5,422) B.P. 118-122°C при 10 мм рт.ст.
Пример 3
4,6,7-трифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): 5 ppm 7,466 (3, 1Н, d, J=5,020), 3,930 (5, 1Н, q, J=6,684), 1,213 (6, 3H, d, J=6,684), 3,065 (8, 1Н, dd, J=14,188, J=3,650), 3,089 (8, 1Н, dd, J=14,188, J=2,050), 5,788 (9, 1Н, dd, J=3,650, J=2,050), 7,602 (12, 1Н, d, J=5,020). B.P. 108-113°C при 10 мм рт.ст.
Пример 4
4,7,8-трифтор-1-метил-6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): δ ppm 2,126 (1, 3H), 7,417 (8, 1Н), 3,713 (9, 1Н, dd, J=13,900, J=9,980), 4,072 (9, 1Н, dd, J=13,900, J=3,860), 5,690 (17, 1Н, dd, J=9,980, J=3,860) B.P. 133-137°C при 10 мм рт.ст.
Пример 5
4,6-дифтор-1,7-диметил-3,4-дигидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): 5 ppm 2,242 (1, 3H), 2,326 (2, 3H), 7,350 (5, 1H, d, J=4,325), 7,626 (6, 1H, d, J=4,325), 3,668 (7, 1H, dd, J=14,314, J=9,980), 4,011 (7, 1H, dd, J=14,314, J=3,860), 5,875 (14, 1H, dd, J=9,980, J=3,860). В.Р. 135-140°C при 10 мм рт.ст.
Claims (22)
1. Соединение, имеющее общую формулу (I)
а также его фармацевтически приемлемые соли;
при этом пунктирной связью обозначается возможная связь;
R' представляет собой Н или
R' отсутствует, при этом пунктирной линией обозначается связь;
R1 и R4, каждый независимо от другого, выбран из группы, включающей Н, галоген;
R2 и R3 оба представляют собой F или R2 или R3 представляет собой F, тогда другой радикал представляет собой низший алкил или трифторметил; и
R5 выбран из группы, включающей галоген, или в том случае, если пунктирная линия обозначает связь, тогда R5 также может быть представлен Н;
за исключением 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина.
2. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом пунктирной линией обозначена связь, a R1, R4 и R5 представляют собой Н, a R2 и R3 представляют собой F.
3. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом R1 и R4 представляют собой Н, a R2, R3 и R5 представляют собой F.
4. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом R1 и R4 представляют собой Н, a R2 и R3 представляют собой F.
5. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом соединение представляет собой 6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом соединение представляет собой 1-метил-4,6,7-трифтор-3,4-дигидроизохинолин или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом соединение представляет собой 4,6,7-трифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения лекарственной зависимости, алкоголизма или заболеваний ЦНС, содержащая эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), по любому из пп.1-7, или 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина, или их фармацевтически приемлемой соли, а также фармацевтически приемлемый носитель и подходящие эксципиенты.
9. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве лекарственного средства, пригодного для лечения лекарственной зависимости, алкоголизма или заболеваний ЦНС.
10. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения заболеваний ЦНС.
11. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессию, гиперактивность, нарколепсию и лекарственную зависимость, алкоголизм, анорексию и булимию.
12. Применение соединения, имеющего формулу (I), по любому из пп.1-7, или 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина, или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, подходящего для лечения лекарственной зависимости, алкоголизма или заболеваний ЦНС.
13. Применение соединения, имеющего формулу (I), по любому из пп. 1-7, или 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина, или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, подходящего для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессию, гиперактивность, нарколепсию, лекарственную зависимость, алкоголизм, анорексию и булимию.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10397511.6 | 2010-08-11 | ||
EP10397511A EP2420237A1 (en) | 2010-08-11 | 2010-08-11 | Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways |
PCT/FI2011/050707 WO2012020170A1 (en) | 2010-08-11 | 2011-08-10 | Novel 6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013110377A RU2013110377A (ru) | 2014-09-20 |
RU2636938C2 true RU2636938C2 (ru) | 2017-11-29 |
Family
ID=43827823
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013110377A RU2636938C2 (ru) | 2010-08-11 | 2011-08-10 | Производные 6,7-двузамещенного изохинолина и их применение при лечении лекарственной зависимости и заболеваний цнс |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8815898B2 (ru) |
EP (2) | EP2420237A1 (ru) |
CN (1) | CN103179971A (ru) |
CA (1) | CA2808016C (ru) |
CY (1) | CY1116588T1 (ru) |
DK (1) | DK2603217T3 (ru) |
ES (1) | ES2541401T3 (ru) |
HR (1) | HRP20150668T1 (ru) |
HU (1) | HUE026482T2 (ru) |
PL (1) | PL2603217T3 (ru) |
PT (1) | PT2603217E (ru) |
RS (1) | RS54081B1 (ru) |
RU (1) | RU2636938C2 (ru) |
SI (1) | SI2603217T1 (ru) |
SM (1) | SMT201500160B (ru) |
WO (1) | WO2012020170A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105585527B (zh) * | 2015-12-17 | 2018-06-26 | 浙江工业大学 | 2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用 |
CN105461626B (zh) * | 2015-12-17 | 2018-05-08 | 浙江工业大学 | 芳环或稠杂环联3,4-二氢异喹啉类共轭结构化合物及其应用 |
FI130627B (en) | 2021-03-31 | 2023-12-18 | Equinorm Ltd | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2716548B2 (ja) * | 1989-11-01 | 1998-02-18 | 雅昭 廣部 | パーキンソニズム予防・治療剤 |
RU2135473C1 (ru) * | 1992-05-19 | 1999-08-27 | Варнер-Ламберт Компани | Замещенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, промежуточные продукты и фармкомпозиция |
EP2090576A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-19 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE9017900U1 (de) | 1990-12-22 | 1993-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-α- [di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl] aminocarbonyl-isochinolin |
US5491148A (en) | 1991-04-26 | 1996-02-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists |
IL129188A (en) | 1996-09-27 | 2004-03-28 | Aventis Pharma Inc | Picket-Spengler process for the synthesis of tetrahydroisoquonolines and close heterocyclic compounds |
BR0015307A (pt) * | 1999-11-03 | 2002-07-09 | Albany Molecular Res Inc | Composto, composição, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio que é criado pela ou é dependente da disponibilidade diminuìda de serotonina, norepinefrina ou dopamina, e para inibir a absorção de norepinefrina sináptica, de serotonina sináptica e de dopamina sináptica em um paciente em necessidade destas, e, conjunto |
WO2006035280A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,4-dihydroisoquinoline compounds as muscrinic receptor antagonists for the treatment of respiratory, urinary and gastrointestinal diseases |
US20060111393A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-25 | Molino Bruce F | 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
-
2010
- 2010-08-11 EP EP10397511A patent/EP2420237A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-08-10 SI SI201130527T patent/SI2603217T1/sl unknown
- 2011-08-10 RU RU2013110377A patent/RU2636938C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-08-10 US US13/814,987 patent/US8815898B2/en active Active
- 2011-08-10 PL PL11770473T patent/PL2603217T3/pl unknown
- 2011-08-10 EP EP11770473.4A patent/EP2603217B1/en active Active
- 2011-08-10 CN CN2011800490170A patent/CN103179971A/zh active Pending
- 2011-08-10 HU HUE11770473A patent/HUE026482T2/en unknown
- 2011-08-10 ES ES11770473.4T patent/ES2541401T3/es active Active
- 2011-08-10 PT PT117704734T patent/PT2603217E/pt unknown
- 2011-08-10 DK DK11770473.4T patent/DK2603217T3/en active
- 2011-08-10 WO PCT/FI2011/050707 patent/WO2012020170A1/en active Application Filing
- 2011-08-10 CA CA2808016A patent/CA2808016C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-10 RS RS20150436A patent/RS54081B1/en unknown
-
2015
- 2015-06-19 HR HRP20150668TT patent/HRP20150668T1/hr unknown
- 2015-07-02 CY CY20151100573T patent/CY1116588T1/el unknown
- 2015-07-03 SM SM201500160T patent/SMT201500160B/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2716548B2 (ja) * | 1989-11-01 | 1998-02-18 | 雅昭 廣部 | パーキンソニズム予防・治療剤 |
RU2135473C1 (ru) * | 1992-05-19 | 1999-08-27 | Варнер-Ламберт Компани | Замещенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, промежуточные продукты и фармкомпозиция |
EP2090576A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-19 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK2603217T3 (en) | 2015-07-13 |
CY1116588T1 (el) | 2017-03-15 |
PT2603217E (pt) | 2015-08-26 |
CA2808016C (en) | 2018-10-30 |
HRP20150668T1 (hr) | 2015-09-11 |
RS54081B1 (en) | 2015-10-30 |
HUE026482T2 (en) | 2016-06-28 |
WO2012020170A1 (en) | 2012-02-16 |
US20130137719A1 (en) | 2013-05-30 |
RU2013110377A (ru) | 2014-09-20 |
EP2603217B1 (en) | 2015-04-08 |
PL2603217T3 (pl) | 2015-09-30 |
CA2808016A1 (en) | 2012-02-16 |
SMT201500160B (it) | 2015-09-07 |
SI2603217T1 (sl) | 2015-08-31 |
EP2603217A1 (en) | 2013-06-19 |
ES2541401T3 (es) | 2015-07-20 |
CN103179971A (zh) | 2013-06-26 |
US8815898B2 (en) | 2014-08-26 |
EP2420237A1 (en) | 2012-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW509667B (en) | Bicyclo [2.2.1] heptanes and related compounds | |
RU2659784C2 (ru) | Сложноэфирное хиральное соединение (n-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, его получение и применение | |
JP2021519787A (ja) | 6−アミノイソキノリンのモノ酸塩及びその使用 | |
EP1753725B1 (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
JP2015527336A (ja) | ピペラジノトリアゾール化合物及びその製造方法と製薬用途 | |
CN102186826B (zh) | 制备双环5-三氟甲氧基-1h-3-吲唑甲酰胺合成中的吲唑中间体的非重氮化方法 | |
JP5253155B2 (ja) | 肥満治療に有用なmao−b阻害剤 | |
CZ114199A3 (cs) | N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny | |
RU2636938C2 (ru) | Производные 6,7-двузамещенного изохинолина и их применение при лечении лекарственной зависимости и заболеваний цнс | |
CA2412164C (en) | Amidine derivatives as selective antagonists of nmda receptors | |
WO1996031469A1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
TW470745B (en) | Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives | |
WO2021033729A1 (ja) | S1p5受容体作動活性を有する化合物の塩および結晶形 | |
JPH0549673B2 (ru) | ||
CA2888024C (en) | Fluorine substituted cyclic amine compounds and preparation methods, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
CN115894456A (zh) | 一种氘代吡唑氨基嘧啶类化合物、药物组合物和用途 | |
WO2008019572A1 (en) | Meptazinol biligand derivatives and/or their salts, preparation method and uses thereof | |
WO2008080290A1 (fr) | Antagoniste selectif du recepteur m4 et utilisation medicale associee | |
EA003991B1 (ru) | Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения | |
TW200534848A (en) | 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]-piperazine derivatives for the treatment of movement disorders | |
CZ51094A3 (en) | 3-(n-isopropyl-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)carbamoylchroman | |
JPH11506470A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
JPH11503128A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
JPH11503129A (ja) | 新規の複素環化合物 | |
JP2023515583A (ja) | メチルフェニデートプロドラッグを含む組成物、その作製および使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20151026 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20151116 |
|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20170511 |
|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |