CN103179971A - 新型6,7-二取代的异喹啉衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物及其立体异构体和药学可接受的盐和前体药物；其中R'和R1–R5如权利要求书中所定义的。本发明还涉及所述化合物用作药物、特别是用于治疗药物成瘾和CNS相关疾病。

Description

新型6,7-二取代的异喹啉衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及新型6,7-二取代的异喹啉衍生物，并且更具体地，本发明涉及新型6,7-二取代-1-甲基-1,2,3,4-四氢-和-3,4-二氢异喹啉衍生物以及包含所述衍生物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物用于治疗药物成瘾和CNS相关疾病。
背景技术
内源性异喹啉是通过生物胺例如苯乙胺与简单的醛例如甲醛或乙醛的缩合而形成的。已知，它们调节神经传递、中枢代谢和运动神经活性。内源性TIQ衍生物salsolinol（1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6,7-二醇）被认为是帕金森病（PD）的致病因子，而据显示，(R)-1-MeTIQ（1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉）具有抗帕金森病的活性。直到最近，1MeTIQ是唯一已知的神经保护性/预防PD的TIQ衍生物。在2006年，KatsuhiroOKUDA等（Biological and Pharmaceutical Bulletin29(2006)第1401-1403页）发现，5-/6-/7-单羟基化的1MeTIQ衍生物是神经保护性的并确实预防PD，甚至比母体化合物的活性更强。
已证实，许多内源性TIQ衍生物在PD/ADHD（注意力缺陷多动症）患者的尿液和脑脊液中的浓度与对照物相比显著升高，然而，1MeTIQ在PD患者的脑脊液和脑中的含量显著降低。
在哺乳动物的脑中，作为乙醇初级代谢产物乙醛与多巴胺的缩合产物，salsolinol是酶促和非酶促形成的。salsolinol影响儿茶酚胺被摄取到神经末梢中、储存的儿茶酚胺的释放以及单胺氧化酶（MAO）、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和酪氨酸羟化酶的活性。已知，乙醇诱导的salsolinol水平的升高参与酒精成瘾/酗酒的发展。
Salsolinol（SAL）已被假定为介导酒精的某些成瘾性。许多研究已表明，当将SAL颅内注射到某些脑区时，即使在纳摩尔浓度下，灵长类动物也自行施用SAL。当将乙醛颅内注射时，乙醛也被自行施用，但是需要高得多的浓度。研究已证实，在哺乳期的羊中，在哺乳期间会释放SAL。清楚的是，SAL介导许多灵长类物种的增强效应。研究已表明，受控的乙醇摄入量对脑的SAL水平只有极小的影响。还清楚的是，乙醇摄入提高了脑内多巴胺和乙醛的浓度，因此提高了形成SAL的Pictet-Spengler反应的原料的浓度。在这一点上，似乎肯定的是，具有较高的乙醇摄入和通常较高的醛脱氢酶（ALDH）活性（参见AlcoholClin.Exp.Res.2009年11月；33(11):1935-44）的酗酒者试图通过增加饮酒来弥补较低的乙醛和SAL浓度。
大多数四氢异喹啉都以药理学相关的量渗透到脑中并诱导多种效应。大部分的TIQ和1MeTIQ离开脑（90.4%和95.3%）并以未改变的形式排泄到尿液中（76%和72%）。TIQ和1MeTIQ的羟基化（异喹啉骨架的C4）衍生物是尿液中含量最丰富的代谢物（2.7%，8.7%）。
在European Journal of Medicinal Chemistry41(2006)第241-252页中，据报道，6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉是可能抗帕金森病的试剂。
EP2090576A1公开了某些5,8-和6,7-二氟取代的异喹啉，它们是吡唑并[1,5-a]吡啶制备中的中间体，其用作代谢型谷氨酸受体调节剂。
现已令人惊奇地发现，异喹啉骨架的6-位和7-位的取代阻断了不利地代谢形成二羟基化合物，从而也改善了所讨论的异喹啉化合物的所需活性。
发明内容
本发明涉及通式(I)的新型化合物及其立体异构体和药学可接受的盐和前体药物；
Figure BDA00003031494000031
其中虚线表示任选的键；
R'是H，或者
当虚线表示键时，R'不存在；
R1和R4各自独立地选自H、卤素、低级烷基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R2和R3二者均是F，或者R2和R3之一是F并且另一个是低级烷基或三氟甲基；并且
R5选自卤素、低级烷基、三氟甲基和三氟甲氧基，或者当虚线表示键时，则R5也可以是H。
本发明还涉及如下的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种式(I)化合物或其立体异构体或药学可接受的盐，以及药学可接受的载体和适当的赋形剂。
此外，本发明涉及式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐用作药物。
本发明还涉及式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐用于治疗药物成瘾、酗酒、厌食症、贪食症和CNS相关疾病。
具体实施方式
在本发明的式(I)的化合物基团的定义中，术语“卤素”是指F、Cl、I和Br，优选为F。术语“低级烷基”是指含1-6个碳原子、优选1-3个碳原子的饱和的支链或直链烃，尤其是甲基或乙基。
优选的式(I)化合物的实例是其中虚线表示键的那些化合物。在这些化合物中，优选的化合物是其中R1、R2和R3是H的那些化合物。进一步优选的化合物是其中R1和R2是H并且R3是F或甲基的那些化合物。优选的具体化合物是
6,7-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉，
1-甲基-4,6,7-三氟-3,4-二氢异喹啉，
4,6,7-三氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，
4,6-二氟-1,7-二甲基-3,4-二氢异喹啉，以及
其药学可接受的盐和前体药物。
典型的药学可接受的盐是与无机酸形成的酸加成盐以及与有机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等，所述有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸等。药学可接受的盐还包括碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐或镁盐）、铝盐、铵盐以及与有机胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、吗啉等形成的盐。
包含一种或多种本发明化合物的药物组合物还可以含有常规的载体、稀释剂或赋形剂，并且可以以口服使用的固体剂型例如片剂或胶囊或液体形式例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂，或者以胃肠外使用的无菌可注射溶液的形式进行施用。
固体剂型例如还可以包含粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶质二氧化硅；以及甜味剂和调味剂；等。适合于口服施用的液体剂型可以包含适合的具有缓冲剂的水性或非水性介质、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等。对于胃肠外使用来说，组合物被形成在无菌的盐水中或磷酸盐缓冲盐水中或本领域已知的其它可注射介质中。
这样的药物组合物和剂型含有对于所需目的而言有效量的本发明化合物。有效量通常是由医生确定的，并取决于待治疗的病症，所选择的施用途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和响应，患者症状的严重程度，等。
内源性异喹啉是通过生物胺与简单的醛例如甲醛或乙醛的缩合而形成的化合物。使用文献中详尽记载的反应和可商购的原料，可以合成本发明的化合物。我们已开发了一系列新型TIQ衍生物，所述TIQ衍生物的主要目标是在一定程度上模拟1MeTIQ以及还有SAL的作用。这些新型1MeTIQ化合物可以用于实现许多希望的药理学响应。氟化可改变键合强度、亲脂性、构象、静电势、偶极子和pKa。
在代谢攻击的位置处，主要是6位、7位和4位处的取代、尤其是氟化，被用于改变代谢降解的途径和速率。氟化还可以改变化合物的组织分布、药效学和毒理学。一般来说，用氟替代氢可在受体处引起最小的位阻效应。
通过代替SAL的两个儿茶酚羟基，尤其是用氟进行代替，实现了更好的靶向药物分布和更小的活性剂量。不同于SAL，本发明的化合物被有机阳离子转运蛋白主动转运过血脑屏障并集中在脑中。本发明的大多数化合物都不能被氧化形成环氧化物，从而使它们不太容易引起氧化应激。本发明的化合物伴有神经保护性和神经再生性，而不是神经毒性或神经变性，后者是SAL的情况。此外，与例如6-单氟化的TIQ相比，所述新型化合物更好地模拟希望的SAL效应并治疗酗酒和帕金森病。
本发明的新型化合物在结构上与1MeTIQ相关。因此，除了治疗例如阿尔茨海默氏病和帕金森病以外，总的来说，所述新型化合物还能够用于治疗成瘾——从酒精到可卡因和海洛因。同时能够实现许多积极的药理学响应。在降低了复发的倾向性和发展成成瘾的可能性的同时，这些化合物能够起到一般的情绪稳定剂和一般的神经保护剂的作用，具有显著的抗帕金森病和抗癫痫的特性。
所述化合物表现出多种药理学响应，例如
-延长吗啡的持续时间，而不增强峰值作用
-对吗啡耐受性的发展起拮抗作用
-减轻纳洛酮催促的戒断症状
-抑制可卡因自行施用的恢复
-减弱渴望
-抑制单胺氧化酶（MAO）的活性
-抑制乙酰胆碱酯酶（ACE）的活性
-神经保护
-使儿茶酚胺神经递质的分解代谢朝儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）依赖性甲基化转变
-抑制或增强催乳素的释放
-释放去甲肾上腺素
-诱导或抑制神经元相关的凋亡和/或坏死
-废除可卡因诱导的对去甲肾上腺素代谢的抑制。
可以通过本身已知的方法如下制备本发明的化合物。
步骤1.Knoevenagel缩合——Tet.Lett.39，8013-8016(1998)：
将1.0mol当量的取代的苯甲醛、1.2mol当量的硝基甲烷、0.47mol当量的乙酸铵和0.35mol当量的冰醋酸（GAA）在室温下超声处理（40kHz）3小时。在去除硝基甲烷后，在二氯甲烷和水、然后是盐水之间进行分配，得到了粗产物，使所述粗产物从乙醇（甲醇）或AcOH的水溶液中重结晶；或者
将1.0mol当量的取代的苯甲醛、1.2mol当量的硝基甲烷和0.1mol当量的环己胺混合并在黑暗中保持4周，或者直至H2O的形成停止。将粗产物研磨，用盐水洗涤，并从乙醇（甲醇）或AcOH的水溶液中重结晶；或者
在R5卤素取代（优选为氟）的情况下，经由硝基醇中间体进行合成，否则跳到步骤4：
将1.0mol当量的取代的苯甲醛与1.0mol当量的三乙胺和1.2mol当量的硝基甲烷在甲醇中在-12℃下搅拌2 1/2小时，并且在仍然冰冷的同时用1.0mol当量的GAA淬灭胺。在真空下汽提大部分的溶剂，并将残余物溶解在二氯甲烷（DCM）中，并用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。汽提DCM，留下粗硝基醇。
步骤2.（在R5卤素取代的情况下）通过将1.0mol当量的取代的苯基-2-胺-1-醇在DCM中与1.2mol当量的三乙胺（或使用吡啶作为溶剂）进行搅拌，并缓慢加入1.1mol当量的甲基磺酰氯，将温度维持在-5℃直至完成转化，来将脂族OH基团磺化成适当的磺酰酯。将产物用盐水洗涤数次，用无水MgSO4干燥，并真空浓缩。
步骤3.（在R5卤素取代的情况下）磺酸酯与卤化钾（在这种情况下，KF）的改良的Finkelstein反应通过如下步骤而进行：将1mol当量的来自于步骤2的磺酰基中间体与每克底物6ml的乙腈、0.5mol当量的1-丁基-3-甲基咪唑
Figure BDA00003031494000071
四氟硼酸盐以及5mol当量的H2O溶解在一起，然后加入1.05mol当量的KF，并将溶液在室温下混合和超声处理180分钟或直至TLC显示完成。然后将R5-卤素取代的化合物用DCM提取，并用盐水洗涤数次，用无水MgSO4干燥，并真空浓缩，然后进行下一个步骤。
步骤4.根据本领域公知的方法将可能的C=C键和硝基基团还原成氨基基团。
步骤5.Pictet-Spengler反应——工业规模（EP0929527）：
将1.0mol当量的取代的N-甲苯磺酰基-苯乙胺和3.0mol当量的三氟乙醚合硼（boron trifluoroetherate）与21.0mol当量的1,1-二乙氧基乙烷在N2气氛下回流12小时或直至TLC显示完成。然后将氮去保护；或者
将1.0mol当量的取代的苯乙胺与3.0mol当量的乙醛回流1小时，然后加入1.2mol当量的37%盐酸，并继续回流直至TLC显示完成。
步骤6.处理
将反应混合物在乙酸乙酯（10ml/1g底物）和水（10ml/1g底物）之间进行分配，分离，并将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤两次并用硫酸钠（Na2SO4）干燥。过滤除去干燥剂，并将滤液减压蒸馏，以产生所需的化合物。
从1,2,3,4-四氢异喹啉制备3,4-二氢异喹啉的方法是公知的，并且也被描述在美国专利6034094中。
可以通过本领域技术人员公知的常规方法制备式(I)化合物的药学可接受的盐。对于药物组合物和剂型的制备以及制备中所使用的载体、稀释剂和赋形剂，参见例如《雷明顿药物科学》（Remington'sPharmaceutical Sciences），第20版，2000年，Marck出版社，Easton，Pennsylvania。
可以通过本领域已知的方法证实本发明化合物的药理学活性。例如，可以使用由Heidbreder,C.A.等，Addict Biol.2007年3月;12(1):35-50描述的方法证实对酒精寻求行为的降低效应。例如按Okuda,K.等，BiolPharm Bull.2006年7月;29(7):1401-1403所描述的，可以示出预防帕金森病的活性。
下面具体的非限制性实施例将进一步鉴定本发明的化合物。
实施例1
6,7-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉
1H NMR(CDCl3)：δppm7.450(3,1H,d,J=4.858)，2.277(6,3H)，3.647(8,1H,ddd,J=13.253,J=9.980,J=3.970)，3.848(8,1H,ddd,J=13.253,J=3.860,J=1.950)，3.019(9,1H,ddd,J=14.326,J=3.970,J=1.950)，2.849(9,1H,ddd,J=14.326,J=9.980,J=3.860)，7.260(11,1H,d,J=4.858)。在10mmHg下沸点为112-116℃。
实施例2
1-甲基-4,6,7-三氟-3,4-二氢异喹啉
1H NMR(CDCl3)：δppm7.493(3,1H,d,J=5.422)，2.238(6,3H)，3.886(8,1H,dd,J=13.927,J=3.970)，3.943(8,1H,dd,J=13.927,J=1.960)，5.884(9,1H,dd,J=3.970,J=1.960)，7.763(12,1H,d,J=5.422)。在10mmHg下沸点为118-122℃。
实施例3
4,6,7-三氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
1H NMR(CDCl3)：δppm7.466(3,1H,d,J=5.020)，3.930(5,1H,q,J=6.684)，1.213(6,3H,d,J=6.684)，3.065(8,1H,dd,J=14.188,J=3.650)，3.089(8,1H,dd,J=14.188,J=2.050)，5.788(9,1H,dd,J=3.650,J=2.050)，7.602(12,1H,d,J=5.020)。在10mmHg下沸点为108-113℃。
实施例4
4,7,8-三氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉
1H NMR(CDCl3)：δppm2.126(1,3H)，7.417(8,1H)，3.713(9,1H,dd,J=13.900,J=9.980)，4.072(9,1H,dd,J=13.900,J=3.860)，5.690(17,1H,dd,J=9.980,J=3.860)。在10mmHg下沸点为133-137。
实施例5
4,6-二氟-1,7-二甲基-3,4-二氢异喹啉
1H NMR(CDCl3)：δppm2.242(1,3H)，2.326(2,3H)，7.350(5,1H,d,J=4.325)，7.626(6,1H,d,J=4.325)，3.668(7,1H,dd,J=14.314,J=9.980)，4.011(7,1H,dd,J=14.314,J=3.860)，5.875(14,1H,dd,J=9.980,J=3.860)。在10mmHg下沸点为135-140。

Claims (11)

1.通式(I)的化合物及其立体异构体和药学可接受的盐和前体药物；
Figure FDA00003031493900011
其中虚线表示任选的键；
R'是H，或者
当虚线表示键时，R'不存在；
R1和R4各自独立地选自H、卤素、低级烷基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R2和R3二者均是F，或者R2和R3之一是F并且另一个是低级烷基或三氟甲基；并且
R5选自卤素、低级烷基、三氟甲基和三氟甲氧基，或者当虚线表示键时，则R5也可以是H。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中虚线是键，并且R1、R4和R5是H，并且R2和R3是F。
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1和R4是H，并且R2、R3和R5是F。
4.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1和R4是H，R2和R3是F，并且R5是甲基。
5.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是6,7-二氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉或其药学可接受的盐。
6.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是1-甲基-4,6,7-三氟-3,4-二氢异喹啉或其药学可接受的盐。
7.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是4,6,7-三氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或其药学可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种如权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐，以及药学可接受的载体和适当的赋形剂。
9.如权利要求1至7中的任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐用作药物。
10.如权利要求1至7中的任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐用于治疗CNS相关疾病。
11.如权利要求1至7中的任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐用于治疗选自以下的疾病：阿尔茨海默氏病、帕金森病、抑郁症、多动症、发作性嗜睡病以及药物成瘾、酗酒、厌食症和贪食症。
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