RU2618220C2 - Способ преобразования полимера сложного эфира в полимерную кислоту - Google Patents

Способ преобразования полимера сложного эфира в полимерную кислоту Download PDF

Info

Publication number
RU2618220C2
RU2618220C2 RU2014102390A RU2014102390A RU2618220C2 RU 2618220 C2 RU2618220 C2 RU 2618220C2 RU 2014102390 A RU2014102390 A RU 2014102390A RU 2014102390 A RU2014102390 A RU 2014102390A RU 2618220 C2 RU2618220 C2 RU 2618220C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polymer
group
methyl
formulas
reaction mixture
Prior art date
Application number
RU2014102390A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014102390A (ru
Inventor
Эрик КОННОР
Фалех САЛАЙМЕХ
Original Assignee
Релипса, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Релипса, Инк. filed Critical Релипса, Инк.
Publication of RU2014102390A publication Critical patent/RU2014102390A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2618220C2 publication Critical patent/RU2618220C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/12—Hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F120/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F120/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F120/10—Esters
    • C08F120/22—Esters containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/10—Esters
    • C08F20/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F22/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
    • C08F22/10—Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение в целом относится к способам преобразования сложноэфирной группы в кислотную группу для полимеров с боковым сложным эфиром кислотной группы. Описан способ превращения сложноэфирной группы полимера в кислотную группу, включающий образование реакционной смеси, имеющей бескислородную атмосферу, где концентрация кислорода составляет менее 5 ч./млн, причем реакционная смесь включает водный раствор сильного основания и полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, которая гидролизуется, образуя полимер, имеющий в боковой цепи группу кислоты или ее соли, и спирт, полимер присутствует форме гранул, причем полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, включает структурные звенья, соответствующие формулам 1 и 2, формулам 1 и 3 или формулам 1, 2 и 3, в котором формула 1, формула 2 и формула 3 представляют следующие структуры:, в которых Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил или арил; Апредставляет собой группу сложного эфира карбоновой, фосфоновой или фосфорной кислоты; Xпредставляет собой арилен; и Хпредставляет собой алкилен, группу простого эфира или амидную группу. Технический результат – получение полимера, содержащего боковую кислотную группу, обладающего приемлимой связывающей способностью, цветом, малой изменчивостью цвета от партии к партии. 19 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение в целом относится к способам преобразования сложноэфирной группы в кислотную группу для полимеров с боковым сложным эфиром кислотной группы. Данный способ в целом осуществляется с использованием водного сильного основания.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Общеизвестно, что гиперкалиемию можно лечить при помощи различных катионообменных полимеров, содержащих полифторакриловую кислоту (полиФАК), что раскрыто в WO 2005/097081, WO 2010/022381, WO 2010/022382 и WO 2010/022383, каждый из которых полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.
[0003] Однако, в предшествующих способах производства данных полимеров, использовали более продолжительные периоды времени реакции в атмосферном воздухе. Подобные способы не подходят для коммерческого производства по причине увеличения стоимости и наличия примесей. Было установлено, что при гидролизации полимеров в зерновой форме, полностью гидролизовать сложноэфирные группы в кислотные группы сложно, поскольку сложно гидролизовать сложноэфирные группы внутри зерна.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Настоящее изобретение обеспечивает способ преобразования сложноэфирной группы полимера в кислотную группу путем образования реакционной смеси, содержащей раствор с водным сильным основанием и полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы, где реакционная смесь или (i) имеет главным образом инертную атмосферу, (ii) время реакции составляет вплоть до 14 часов и/или (iii) содержит, по меньшей мере, 1 кг полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы. Присутствие полимера в зерновой форме представляет собой дополнительный аспект.
[0005] Одним из многих аспектов изобретения является способ преобразования сложноэфирной группы полимера в кислотную группу. Способ включает формирование реакционной смеси, имеющей главным образом инертную атмосферу, где реакционная смесь содержит раствор с водным сильным основанием и полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы, который гидролизуют для получения полимера, содержащего боковую кислотную группу или ее соль и спирт.
[0006] Иным аспектом является способ преобразования сложноэфирной группы полимера в кислотную группу, что включает формирование реакционной смеси, причем реакционная смесь содержит раствор с водным сильным основанием и полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы, который гидролизуют для получения полимера, содержащего боковую кислотную группу или ее соль и спирт, где время реакции для реакционной смеси составляет вплоть до 14 часов.
[0007] Еще одним аспектом является способ преобразования сложноэфирной группы полимера в кислотную группу, что включает формирование реакционной смеси, причем реакционная смесь содержит раствор с водным сильным основанием и, по меньшей мере, 1 кг полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы, который гидролизуют для получения полимера, содержащего боковую кислотную группу или ее соль и спирт.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Полимеры с боковой сложноэфирной группой может быть сложно преобразовывать в кислотные группы путем гидролиза с помощью водного основания из-за стерических эффектов сложноэфирной группы, присоединяемой к основной цепи полимера. Полимер с боковой сложноэфирной группой присутствует в форме зерна, и сложноэфирные группы, присоединенные к полимеру внутри зерна, сложнее преобразовать в кислотные группы, чем эфирные группы с внешней стороны зерна. Дополнительно, способ, описанный в данном документе, обеспечивает усовершенствованный способ регулирования катионной емкости обмена полученного полимера с боковой кислотной группой путем тщательного регулирования преобразования полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы в полимер с боковой кислотной группой.
[0009] Дополнительно, было установлено, что присутствие кислорода в реакции может вызвать примеси в полимере с кислотной группой при гидролизе полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы. Также было установлено, что относительно долгое время реакции, совместно с воздействием высоких температур также может привести к увеличению примесей в полимере с кислотной группой. При осуществлении реакции гидролиза, как реакции большего масштаба, это приводит к большему количеству примесей в полученном полимере. Наличие примесей в конечном полимере может быть минимизировано, даже в том случае, когда полимер производится в килограммовых масштабах, путем осуществления реакции гидролиза с раствором с водным сильным основанием в бескислородной (например, инертной) по существу атмосфере и/или посредством уменьшения времени реакции. Способ гидролиза, описанный в данном документе, обеспечивает полимер с боковой кислотной группой, имеющий более ровный цвет и минимизирует различия в цвете между партиями полимера.
[0010] Полимер с боковой сложноэфирной группой может вступать в реакцию с водным сильным основанием, где сложноэфирная группа преобразуется в кислотную группу и происходит образование спирта. В целом данная реакция описана в указанном ниже порядке:
Figure 00000001
где R представляет собой гидрокарбиловую группу, например алкил, а M+ представляет собой одновалентный катион. M+ может быть выбран из группы, состоящей из H+, Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+, Ca2+, Sr2+, Ba2+ или их комбинации. В различных предпочитаемых реакциях M+является H+, Ca2+ или их комбинацией. Реакция происходит в боковых сложноэфирных группах, присоединенных к полимеру; присоединение полимера происходит на извитой цепи.
[0011] Полимер с боковой сложноэфирной группой может быть гидрофобным полимером. Данный гидрофобный полимер имеет склонность к отталкиванию, не связыванию с водой или не растворению в воде. Таким образом, поскольку раствор с водным основанием содержит воду, гидролиз гидрофобных полимеров более сложен в силу данной склонности к отталкиванию, не связыванию с водой или не растворению в воде.
[0012] Кислотная группа может быть карбоксиловой кислотной группой, фосфоновой кислотной группой, фосфорной кислотной группой, сульфоновой кислотной группой, серной кислотной группой, сульфаминовой кислотной группой или их солью. Предпочтительно, кислотная группа представляет собой карбоновую кислотную группу.
[0013] Гидрофобный полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы содержит сложный метиловый эфир поли-α-фторакриловой кислоты. Предпочтительно, сложный метиловый эфир поли-α-фторакриловой кислоты сшит со сшитым мономером.
[0014] Когда сложный метиловый эфир поли-α-фторакриловой кислоты сшит со сшитым мономером, сшитый мономер является предпочтительно дивинилбензолом, 1,7-октадиеном или их комбинацией.
[0015] Сшитый гидрофобный полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы может содержать структурные звенья соответствующие формулам 1 и 2, формулам 1 и 3 или формулам 1, 2, и 3, где формула 1, формула 2 и формула 3 представлены следующими структурами:
Figure 00000002
где R1 и R2 являются каждая автономно водородом, алкилом, циклоалкилом или арилом; A31 является сложным эфиром карбоксиловой, фосфоновой или фосфорной группы; X1 является ариленом; и X2 является алкиленом, эфирным фрагментом или амидным фрагментом.
[0016] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, сшитый гидрофобный полимер представлен формулами 1A, 2A, и 3A:
Figure 00000003
[0017] Полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы может содержать продукт реакции смеси полимеризации, содержащий мономеры или (i) формул 11 и 22, (ii) формул 11 и 33 или (iii.) формул 11, 22 и 33, где формула 11, формула 22 и формула 33 представлены следующими структурами:
Figure 00000004
и где R1 и R2 являются каждая автономно водородом, алкилом, циклоалкилом или арилом; A31 является сложным эфиром карбоксиловой, фосфоновой или фосфорной кислотной группы; X1 является ариленом; и X2 - алкиленом, эфирным фрагментом или амидным фрагментом.
[0018] Предпочтительный полимер может содержать продукт реакции смеси полимеризации, содержащей мономеры формул 11A, 22A, и 33A:
Figure 00000005
[0019] Алкильная эфирная группа содержит метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, n-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 1,1-диметил-1-пропил, n-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 2-метил-3-пентил, 3-метил-1-пентил, 3-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 4-метил-1-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 2,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 2,3-диметил-2-бутил или 2-этил-1-бутил сложный эфир. Предпочтительно, алкильная эфирная группа представляет собой метил.
[0020] Для способа в данном изобретении, реакционная смесь может быть водной суспензией, содержащей полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы и раствор с водным основанием. В данной водной суспензии, сухой остаток полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы составляет от приблизительно 15 масс.% до приблизительно 30 масс.%; предпочтительно, от 20 масс.% до приблизительно 30 масс.%; более предпочтительно, 20 масс.% на основании общего количества полимера в суспензии.
[0021] Полученный полимер, содержащий кислотную группу или ее соль, может содержать структурные звенья, соответствующие формулам 15 и 25, формулам 15 и 35 или формулам 15, 25 и 35, где формула 15, формула 25 и формула 35 представлены следующими структурами:
Figure 00000006
где R1 и R2 являются каждая автономно водородом, алкилом, циклоалкилом, или арилом; A41 является карбоксиловой, фосфоновой или фосфорной группой; X1 является ариленом; и X2 является алкиленом, эфирным фрагментом или амидным фрагментом.
[0022] Предпочтительно, полученный полимер с кислотной группой представлен структурными звеньями, соответствующими формулам 15A, 25A, и 35A:
Figure 00000007
[0023] Как описано выше, полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы вступает в реакцию с сильным водным основанием для образования полимера с боковой кислотной группой. Водное сильное основание может быть гидроокисью лития, гидроокисью натрия, гидроокисью калия, гидроокисью рубидия, гидроокисью цезия, гидроокисью кальция, гидроокисью стронция, гидроокисью бария или их комбинацией. Предпочтительно, водное сильное основание является гидроокисью натрия, гидроокисью калия или их комбинацией; более предпочтительно, водное сильное основание содержит гидроокись натрия.
[0024] Концентрация раствора с водным сильным основанием может пребывать в диапазоне от приблизительно 15 масс.% до 50 масс.%; предпочтительно, от 20 масс.% до приблизительно 30 масс.%. Более предпочтительно, концентрация раствора с водным сильным основанием составляет приблизительно 25 масс.%. Концентрация раствора с водным сильным основанием также может быть выражена в таких единицах, как молярные проценты; например, концентрация раствора с водным сильным основанием может пребывать в диапазоне от приблизительно 10 моль.% до приблизительно 20 моль.%. Предпочтительно, концентрация раствора с водным сильным основанием составляет приблизительно 15 моль.%.
[0025] Молярное соотношение раствора с сильным основанием к полимеру с боковым сложным эфиром кислотной группы составляет от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,5; предпочтительно, соотношение составляет приблизительно 1,22.
[0026] Существуют различные способы для определения молярного соотношения сильного основания к полимеру с боковым сложным эфиром кислотной группы. В первом способе, молярный эквивалент сильного основания (например, NaOH) рассчитывается единственно рассматривая количество полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы (например, сложный метиловый эфир поли-α-фторакрилата). Результатом данного расчета является молярное соотношение NaOH к сложному метиловому эфиру поли-α-фторакрилата в 1,22. Второй способ рассчитывает молярное соотношение основания (например, NaOH) посредством допущения, что начальная композиция полимера совпадает с количеством мономера с боковым сложным эфиром кислотной группы (например, сложный метиловый эфир поли-α-фторакрилата), добавленному к полимеризируемой реакционной смеси для получения полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы. Поскольку сложный метиловый эфир α-фторакрилата содержит 89 масс.% реакционной смеси, молярное соотношение NaOH к сложному метиловому эфиру поли-α-фторакрилата составляет 1,086:1.
[0027] Раствор с сильным основанием может дополнительно содержать спирт. Спирт может быть метанолом, этанолом, пропанолом или их комбинацией; предпочтительно, спирт содержит метанол.
[0028] Концентрация спирта в растворе с водным основанием может составлять от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 25 масс.%. общей массы основного раствора; предпочтительно, концентрация спирта может составлять около 10 масс.%.
[0029] Реакционный раствор может дополнительно содержать спирт. Спирт может быть метанолом, этанолом, пропанолом или их комбинацией; предпочтительно, спирт содержит метанол.
[0030] Концентрация спирта в водном реакционном растворе может составлять приблизительно от 5 масс.% до приблизительно 15 масс.% на основании общей итоговой реакционной массы после добавления основного раствора; предпочтительно, концентрация спирта может составлять около 7 масс.%.
[0031] Атмосфера реакционной смеси может быть по существу бескислородной или инертной атмосферой. По существу в инертной атмосфере концентрация кислорода составляет менее чем приблизительно 5 м.д. По существу инертную атмосферу реакционной смеси обеспечивают посредством продувки раствора с водным основанием инертным газом перед его добавлением в реакционную смесь. Суспензия полимера также может быть продута инертным газом, перед тем как раствор с водным основанием добавляют в суспензию полимера. Инертный газ может быть гелием, неоном, азотом, аргоном, криптоном, ксеноном или их комбинацией; предпочтительно, инертный газ является азотом, аргоном или их комбинацией.
[0032] Время реакции может составлять вплоть до приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 часов. В предпочтительных процессах, время реакции может составлять вплоть до 5 часов. Время реакции можно оптимизировать при помощи измерения концентрации ионов натрия в зернах и количества ионов натрия израсходованных на грамм полимера в реакционной смеси.
[0033] Реакционная смесь может содержать, по меньшей мере, приблизительно 1 кг, по меньшей мере, приблизительно 5 кг, по меньшей мере, приблизительно 10 кг или более полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы.
[0034] Температура реакции может пребывать в диапазоне от приблизительно 55°C до температуры флегмы (например, 85°C); предпочтительно, от приблизительно 80°C до приблизительно 85°C. Реакционная смесь может быть нагрета до приблизительно 83°C и водное сильное основание может быть добавлено в промежутке от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часов; предпочтительно, после приблизительно 2 часов. Как только добавление водного сильного основания осуществлено, реакционная смесь нагревается, по меньшей мере, в течение 2 дополнительных часов до температуры от приблизительно 80°C до приблизительно 85°C; предпочтительно, до приблизительно 83°C. Реакционную смесь можно нагревать в течение, по меньшей мере, 3, по меньшей мере, 4, или, по меньшей мере, 5 дополнительных часов. Реакционная смесь может быть охлаждена до приблизительно 60°C и если концентрация ионов натрия в жидкой части реакционной смеси меньше чем или равна 3 масс.%, реакция завершена. Как альтернативный вариант, если концентрация ионов натрия в реакционной смеси составляет больше, чем 3 масс.%, реакционная смесь нагревается от приблизительно 80°C до приблизительно 85°C и удерживается при данной температуре в течение дополнительного часа и затем охлаждается до приблизительно 60°C и если концентрация ионов натрия в жидкой части реакционной смеси при определении меньше или равна 3 масс.% или разница между двумя показателями титрования меньше чем или равна 0,5 масс.%, реакция завершена.
[0035] Температура реакции может пребывать в диапазоне от приблизительно 55°C до температуры флегмы (например, 85°C); предпочтительно, приблизительно 85°C. Реакционная смесь может быть нагрета до приблизительно 85°C и водное сильное основание может быть добавлено в период времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часов; предпочтительно, после приблизительно 2 часов. Как только добавление водного сильного основания осуществлено, реакционная смесь нагревается, по меньшей мере, в течение 30 дополнительных минут при температуре приблизительно 85°C. Реакционную смесь можно нагревать, по меньшей мере, в течение 30 дополнительных минут или, по меньшей мере, 1, по меньшей мере, 2, по меньшей мере, 3, по меньшей мере, 4, или, по меньшей мере, 5 дополнительных часов. Реакционная смесь может быть охлаждена до приблизительно 60°C и если концентрация ионов натрия в жидкой части реакционной смеси меньше чем или равна 3 масс.%, реакция завершена. Как альтернативный вариант, если концентрация ионов натрия в реакционной смеси составляет больше, чем 3 масс.%, реакционная смесь нагревается до приблизительно 85°C и удерживается при данной температуре в течение дополнительного часа и затем охлаждается до приблизительно 60°C и если концентрация ионов натрия в жидкой части реакционной смеси при определении меньше или равна 3 масс.% или разница между двумя показателями титрования меньше чем или равна 0,5 масс.%, реакция завершена.
[0036] Можно отслеживать реакцию гидролиза, для определения желаемой степени преобразования, включая, в сущности, полное преобразование. Контроль в способе производства дает возможность регулировать параметры реакции, включая время реакции и температуру, контролировать преобразование. Например, реакцию гидролиза можно отслеживать посредством отбора аликвотной пробы из реакционной смеси и титрования пробы 0,05 М соляной кислоты. Если разница между двумя последовательными показателями титрования составляет менее чем 0,55 масс.%, предпочтительно, менее чем 0,5 масс.%, данный факт можно рассматривать как показатель того, что потребление основания в реакционной смеси застыло и концентрация основания сохраняется неизменной. Также, данный факт можно рассматривать как показатель того, что в сущности все сложные метиловые эфирные группы в полимере были преобразованы в карбоксилатовые группы. Время реакции, необходимое для того, чтобы концентрация основания достигла постоянного значения, может быть использовано как показатель того, что реакция гидролиза подошла к концу.
[0037] Когда твердый полимерный остаток реакции гидролиза составляет от приблизительно 18 масс.% до приблизительно 22 масс.%, предпочтительно 20 масс.%, реакционную смесь титруют соляной кислотой и реакцию рассматривают как завершенную, когда концентрация основания меньше чем или равна приблизительно 4 масс.%, предпочтительно 3 масс.%.
[0038] Когда сухой остаток полимера реакции гидролиза составляет от приблизительно 28 масс.% до приблизительно 32 масс.%, предпочтительно 30 масс.%, реакционную смесь титруют соляной кислотой и реакцию рассматривают как завершенную, когда концентрация основания меньше чем или равна приблизительно 6 масс.%, предпочтительно 5 масс.%.
[0039] Когда сухой остаток реакции гидролиза составляет от приблизительно 24 масс.% до приблизительно 28 масс.%, предпочтительно, 24 масс.%, реакционную смесь титруют соляной кислотой и реакцию рассматривают как завершенную, когда концентрация основания меньше чем или равна приблизительно 5 масс.%, предпочтительно 4,5 масс.%.
[0040] Реакцию гидролиза также можно отслеживать путем отбора малой дозы полимера, промывки дозы избыточным количеством воды для удаления остаточного основания, и экстрагирование при помощи слабой соляной кислоты. Экстрагированный раствор содержит соответствующие катионы из основания, присоединенные к полимеру. Концентрацию катионов в экстракте анализируют при помощи ионной хроматографии и рассчитывают по отношению к весу образца. Рассчитанная концентрация по массе катионов представляет собой прямое измерение степени прогресса реакции гидролиза. Теоретический расчет катиона, присоединенного к полностью гидролизованному полимеру равен от приблизительно 16 масс.% до приблизительно 19 масс.%, предпочтительно, 19 масс.% общего веса полимера.
[0041] Полимеры с боковой сложноэфирной группой, используемые в изобретении, присутствуют в форме в сущности круглых частиц (т.е. зернах или зерновой форме). Как это используется в данном документе, термин "в сущности" обозначает в целом округлые частицы со средним аспектным отношением от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0. Аспектное отношение является отношением наибольшего линейного размера частицы к наименьшему линейному размеру частицы. Аспектные отношения могут быть легко определены специалистами в данной области. Данное определение включает сферические частицы, аспектное отношение которых по определению составляет 1,0. В некоторых вариантах осуществления, среднее аспектное соотношение частиц составляет около 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8 или 2,0. Частицы могут быть круглой или эллиптической формы при рассмотрении в увеличенном виде, где поле обзора, по меньшей мере, в два раза больше диаметра частицы.
[0042] Частицы полимера имеют средний диаметр от приблизительно 20 мкм до приблизительно 200 мкм. В определенных диапазонах у частиц полимера средний диаметр составляет от приблизительно 20 мкм до приблизительно 200 мкм, от приблизительно 20 мкм до приблизительно 150 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 125 мкм. Другие диапазоны включают диаметры от приблизительно 35 мкм до приблизительно 150 мкм, от приблизительно 35 мкм до приблизительно 125 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 125 мкм. Размеры частиц, включая средние диаметры, распределения, и другие могут быть определены с использованием методов, известных специалистам в данной области. Например, U.S. Pharmacopeia (USP) <429> раскрывает методы определения размеров частицы.
[0043] Частицы полимера также могут иметь менее, чем приблизительно 4 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 10 мкм; особенно, менее, чем приблизительно 2 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 10 мкм; в частности, менее, чем около 1 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 10 мкм; и, в частности, особенно, менее, чем приблизительно 0,5 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 10 мкм. Определенные диапазоны для размера частиц могут составлять менее, чем приблизительно 4 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 20 мкм; менее чем приблизительно 2 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 20 мкм; менее чем приблизительно 1 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 20 мкм; менее чем приблизительно 0,5 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 20 мкм; менее чем приблизительно 2 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 30 мкм; менее, чем приблизительно 1 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 30 мкм; менее, чем приблизительно 0,5 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 30 мкм; менее чем приблизительно 2 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 40 мкм; менее, чем приблизительно 1 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 40 мкм; или менее, чем приблизительно 0,5 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 40 мкм.
[0044] У полимера с боковой сложноэфирной группой может наличествовать распределение размеров частиц, где не более чем приблизительно 5 объемных % частиц имеют диаметр меньший, чем приблизительно 30 мкм (т.е. D(0,05)<30 мкм), не более чем приблизительно 5 объемных % частиц имеют диаметр больший, чем приблизительно 250 мкм (т.е. D(0,05)>250 мкм), и, по меньшей мере, приблизительно 50 объемных % частиц имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 150 мкм.
[0045] Распределение частиц полимера можно представить как интервал. Интервал распределения частиц определен как (D(0,9)-D(0,1))/D(0,5), где D(0,9) является значением, где у 90% частиц диаметр меньше данного значения, D(0,1) является значением, где у 10% частиц диаметр меньше данного значения, и D(0,5) является значением, где у 50% частиц диаметр больше данного значения и у 50% частиц диаметр меньше данного значения, что измеряется при помощи лазерной дифракции. Интервал распределения частиц составляет обычно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,95, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,90, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,85. Распределение размера частиц можно измерить, используя Niro Method No. А 8 d (редакция Сентябрь 2005), предоставляемый GEA Niro, Дания, с использованием Malvern Mastersizer.
[0046] Полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы может быть синтезирован в ходе реакции полимеризации суспензии путем изготовления органической фазы и водной фазы. Органическая фаза обычно содержит мономер формулы 11, мономер формулы 22, мономер формулы 33 и инициатор полимеризации. Водная фаза содержит стабилизатор суспензии, водорастворимую соль, воду и, в некоторых случаях, замедлитель. Органическую фазу и водную фазу затем соединяют и перемешивают в азотной среде. Смесь в целом нагревается от приблизительно 60°C до приблизительно 80°C в течение приблизительно от 2,5 до приблизительно 3,5 часов, температуре дают возможность подняться до 95°C после того, как полимеризация инициирована, и затем охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения, водную фазу удаляют. Вода добавляется в смесь, смесь перемешивают, и полученные твердые частицы отфильтровывают. Твердые частицы промывают водой, спиртом или смесью спирта/воды.
[0047] Стабилизаторы полимеризируемой суспензии, такие как поливиниловый спирт, могут быть использованы для предотвращения слипания частиц в способе полимеризации. Дополнительно, согласно наблюдениям, добавление хлористого натрия в водную фазу уменьшает слипание и агрегацию частиц. Иными солями, подходящими для этой цели, являются соли, растворимые в водной фазе. Предпочтительно, данные водорастворимые соли добавляют в концентрации от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 10 масс.%, в частности, от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 5 масс.% и, в частности, особенно от приблизительно 3 масс.% до приблизительно 4 масс.%.
[0048] Предпочтительно, органическую фазу приготавливают из метил 2-фторакрилата (90 масс.%), 1,7-октадиена (5 масс.%) и дивинилбензола (5 масс.%) и 0,5 масс.% пероксида лауроила добавляют для возбуждения реакции полимеризации. Дополнительно, подготавливается водная фаза из воды, поливинилового спирта, фосфатов, хлористого натрия и азотистокислого натрия. В азотной среде и при температуре ниже приблизительно 30°C, водную и органическую фазы смешивают. После полного перемешивания, реакционную смесь постепенно нагревают при постоянном перемешивании. После начала способа полимеризации, температуре реакционной смеси позволяют подняться приблизительно к 95°C. После окончания способа полимеризации, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют водную фазу. Твердые частицы могут быть отделены путем фильтрации после добавления воды в смесь. Полученный продукт представляет собой сшитый (метил 2-фторакрилат)-дивинилбензол-1,7-октадиен трехзвенный полимер.
[0049] При подробном описании изобретения, является очевидным тот факт, что возможны усовершенствования и изменения без изменения объема изобретения определенного в прилагаемых пунктах формулы изобретения.
ПРИМЕРЫ
[0050] Следующие не ограничивающие примеры приведены для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение.
Процедура гидролиза 1
[0051] Гидролиз сшитого метилфторакрилатного полимера (Образец 1-Ме) был произведен в библиотечном формате. Сшитый метилфторакрилатный полимер (Образец 1-Ме) был подготовлен посредством полимеризации метил 2-фторакрилата с 1,7-октадиеном и дивинилбензолом, как описано в U.S. 12/545810 (опубликовано как US Patent Application Publication No. 2010/0111891), например, как в примере 8, часть A вплоть до этапа гидролиза в параграфе [0133]. U.S. Patent Application Publication No. 2010/0111891 включен в данный документ посредством ссылки для всех целей. Образец 1-Ме (1,3 г, 11,1 ммоль) был помещен в 8 мл флаконы. Растворяющая вода (3,5 г) и гидроокись натрия (NaOH, 2,1 г, 13,6 ммоль, 25 масс.% в воде) были разлиты с использованием автоматического роботизированного разливочного устройства. Флаконы были установлены в реактор Biotage (серия Endeavor) и закупорены. Реакционная смесь была перемешана верхнеприводной мешалкой и продута инертным газом в течение 15 минут перед нагреванием до 83°C в течение отдельного времени реакции. Образцы были затем собраны при помощи параллельной фильтрации. Отстоявшийся слой раствора отдельной реакции был собран и отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до полного вымывания остаточного основания. Отстоявшийся слой раствора был титрован 0,05 М соляной кислоты для измерения остаточной гидроокиси натрия, оставшейся в реакционной смеси. Показатель массовых процентов титрования меньший, чем 3 масс.% у гидроокиси натрия является показателем завершенного гидролиза. Гидролизованный полимер был экстрагирован кислым раствором для измерения количества натрия (Na+), включенного в полимер, как измерение степени завершенности гидролиза. Показатель измерения в 17-18 масс.% Na+ в полимере является показателем полностью завершенного гидролиза. Образцы 2-A1 - 2-A8 описывают результаты данных экспериментов.
Процедура гидролиза 2
[0052] Гидролиз метилфторакрилатного полимера (Образец 1-Ме) был произведен в библиотечном формате. Метилфторакрилатный полимер (Образец 1-Ме) (1,3 г, 11,1 ммоль) был загружен в 8 мл флаконы. Растворяющая вода (3,0 г), метанол (0,51 г, d: 0,791) и гидроокись натрия (NaOH, 2,1 г, 13,6 ммоль, 25 масс.% в воде) были разлиты с использованием автоматических роботизированных разливочных устройств. Флаконы были установлены в реактор Biotage (серия Endeavor) и закупорены. Реакционная смесь была перемешана верхнеприводной мешалкой и продута инертным газом в течение 15 минут перед нагреванием до 83°C в течение отдельного времени реакции. Образцы были затем собраны при помощи параллельной фильтрации. Отстоявшийся слой раствора отдельной реакции был собран и отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до полного вымывания остаточного основания. Отстоявшийся слой раствора был титрован 0,05 М соляной кислоты (HCl) для измерения остаточной гидроокиси натрия, оставшейся в реакционной смеси. Показатель массовых процентов титрования меньший, чем 3 масс.% у гидроокиси натрия является показателем завершенного гидролиза. Гидролизованный полимер был экстрагирован кислым раствором для измерения количества натрия (Na+), включенного в полимер как измерение степени завершенности гидролиза. Показатель измерения в 17-18 масс.% Na+ в полимере является показателем полностью завершенного гидролиза. Образцы 3-A1 - 3-A8 описывают результаты данных экспериментов.
Процедура гидролиза 3
[0053] Гидролиз метилфторакрилатного полимера (Образец 1-Ме) был произведен в библиотечном формате. Метилфторакрилатный полимер (Образец 1-Ме) (1,3 г, 11,1 ммоль) был загружен в 8 мл флаконы. Растворяющая вода (2,2 г), метанол (0,30 г, d: 0,791) и гидроокись натрия (NaOH, 1,1 г, 13,6 ммоль, 50 масс.% в воде) были разлиты с использованием автоматических роботизированных разливочных устройств. Флаконы были установлены в реактор Biotage (серия Endeavor) и закупорены. Реакционная смесь была перемешана верхнеприводной мешалкой и продута инертным газом в течение 15 минут перед нагреванием до 83°C в течение отдельного времени реакции. Образцы были затем собраны при помощи параллельной фильтрации. Отстоявшийся слой раствора отдельной реакции был собран и отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до полного вымывания остаточного основания. Отстоявшийся слой раствора был титрован 0,05 М соляной кислоты (HCl) для измерения остаточного NaOH, оставшегося в реакционной смеси. Показатель массовых процентов титрования меньший, чем 5 масс.% у гидроокиси натрия является показателем завершенного гидролиза. Гидролизованный полимер был экстрагирован кислым раствором для измерения количества натрия (Na+), включенного в полимер как измерение степени завершенности гидролиза. Показатель измерения в 17-18 масс.% Na+ в полимере является показателем полностью завершенного гидролиза. Образцы 4-A1 - 4-A8 описывают результаты данных экспериментов.
Процедура гидролиза 4
[0054] Гидролиз метилфторакрилатного полимера (Образец 1-Ме) был произведен в библиотечном формате. Метилфторакрилатный полимер (Образец 1-Ме) (1,3 г, 11,1 ммоль) был загружен в 8 мл флаконы. Растворяющая вода (3,0 г), метанол (0,51 г, d: 0,791) и гидроокись натрия (NaOH, 2,1 г, 13,6 ммоль, 25 масс.% в воде) были разлиты с использованием автоматических роботизированных разливочных устройств. Флаконы были установлены в реактор Biotage (серия Endeavor) и закупорены. Реакционная смесь была перемешана верхнеприводной мешалкой и продута инертным газом в течение 15 минут перед нагреванием. Флаконы в данной библиотеке были нагреты до различных температур (от 60°C до 90°C) в течение отдельного времени реакции. Образцы были затем собраны при помощи параллельной фильтрации. Отстоявшийся слой раствора отдельных реакций был собран и отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до полного вымывания остаточного основания. Отстоявшийся слой раствора был титрован 0,05 М соляной кислоты (HCl) для измерения остаточной гидроокиси натрия, оставшейся в реакционной смеси. Показатель массовых процентов титрования меньший, чем 3 масс.% у гидроокиси натрия является показателем завершенного гидролиза. Гидролизованный полимер был экстрагирован кислым раствором для измерения количества натрия (Na+), включенного в полимер как измерение степени завершенности гидролиза. Показатель измерения в 17-18 масс.% Na+ в полимере является показателем полностью завершенного гидролиза. Образцы 5-A1 - 5-A8 описывают результаты данных экспериментов.
Figure 00000008
Figure 00000009
Процедура гидролиза 5
[0055] В реактор, оборудованный верхнеприводной мешалкой и конденсатором, было загружено 20 кг образца полимера 1-Ме в форме сложного метилового эфира. Метанол (7,91 кг) и вода (46,3 кг) были затем добавлены в образец 1-Ме. Полученная смесь была перемешана при скорости 180 об/мин и продута газом азота в течение 30-45 минут перед нагреванием. Реакционная сборка была нагрета до температуры 83°C в азотной среде. Когда температура реакционной смеси достигла 83°C, гидроокись натрия (NaOH, 26,53 л, 0,208 моль, 25 масс.% в воде, d, 1,26) была медленно добавлена в течение 2-часового периода. Молярное соотношение основания к сложному метиловому эфирному мономеру в образце 1-Ме полимера было 1,22. Нагревание было продолжено после добавления раствора гидроокиси натрия в течение дополнительных 2,5 часов. Таким образом, общее время нагревания составило 4,5 часа, в дальнейшем реактор охладили до температуры 60°C в течение 2 часов, для достижения первого пункта контроля в способе производства (IPC).
[0056] Конечный пункт реакции был определен путем отбора аликвотных проб в 200 мкл из реакционной смеси на отметке в 4,5 часа и 60 минут после нее. Извлеченный образец прошел через 1,0 мкм фильтровальный диск и затем был титрован 0,05 М раствора HCl. Было установлено, что содержание гидроокиси натрия в отстоявшемся слое, как определено титрованием, было меньше 3 масс.% (замерено 2,6 масс.%). Когда разница в содержании ионов натрия в двух последовательных образцах была 0,5 масс.%, было определено, что реакция завершена.
[0057] Реакционной смеси было дано остыть до температуры окружающей среды и гидролизованный продукт был собран путем фильтрации. Отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до достижения показателя pH 7. Отфильтрованный осадок был лиофилизирован на протяжении 48 часов.
Процедура гидролиза 6
[0058] В реактор, оборудованный верхнеприводной мешалкой и конденсатором, было загружено 20 кг образца полимера 1-Ме в форме сложного метилового эфира. Метанол (4,56 г) и вода (32,69 г) были затем добавлены в образец 1-Ме. Полученная смесь была перемешана при скорости 180 об/мин и продута газом азота в течение 30-45 минут перед нагреванием. Реакционная сборка была нагрета до температуры 83°C в азотной среде. Когда температура реакционной смеси достигла 83°C, гидроокись натрия (NaOH, 11,03 л, 0,208 ммоль, 50 масс.%, d, 1,51) была медленно добавлена в течение 2-часового периода. Молярное соотношение основания к сложному метиловому эфирному мономеру в образце 1-Ме полимера было 1,22. Нагревание было продолжено после добавления раствора гидроокиси натрия в течение дополнительных 2,5 часов. Таким образом, общее время нагревания составило 4,5 часа. Затем реактор охладили до температуры 60°C в течение 2 часов, для достижения первого пункта контроля в способе производства (IPC).
[0059] Конечный пункт реакции был определен путем отбора аликвотных проб в 200 мкл из реакционной смеси на отметке в 4,5 часа и 60 минут после нее. Извлеченный, образец прошел через 1,0 мкм фильтровальный диск и затем был титрован 0,05 М раствора HCl. Было установлено, что содержание гидроокиси натрия в отстоявшемся слое, как определено титрованием, было меньше 5 масс.% (замерено 4,65 масс.%). Когда разница в содержании ионов натрия в двух последовательных образцах была 0,5 масс.%, было определено, что реакция завершена.
[0060] Реакционной смеси было дано остыть до температуры окружающей среды и гидролизованный продукт был собран путем фильтрации. Отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до достижения показателя pH 7. Отфильтрованный осадок был лиофилизирован на протяжении 48 часов.
[0061] В связи с вышеизложенным, можно увидеть, что несколько целей изобретения достигнуты и получены иные полезные результаты.
[0062] Поскольку различные изменения могут быть произведены в вышеприведенных полимерах, фармацевтических составах и способах обработки в пределах объема изобретения, предполагается, что все сведения, содержащиеся в вышеприведенном описании, должны пониматься как иллюстративные и неограничительные по характеру.

Claims (35)

1. Способ превращения сложноэфирной группы полимера в кислотную группу, включающий образование реакционной смеси, имеющей бескислородную атмосферу, где концентрация кислорода составляет менее 5 ч./млн, причем реакционная смесь включает водный раствор сильного основания и полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, которая гидролизуется, образуя полимер, имеющий в боковой цепи группу кислоты или ее соли, и спирт, причем полимер присутствует форме гранул,
причем полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, включает структурные звенья, соответствующие формулам 1 и 2, формулам 1 и 3 или формулам 1, 2 и 3, в котором формула 1, формула 2 и формула 3 представляют следующие структуры:
Figure 00000010
в которых
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил или арил;
А31 представляет собой группу сложного эфира карбоновой, фосфоновой или фосфорной кислоты;
X1 представляет собой арилен; и
Х2 представляет собой алкилен, группу простого эфира или амидную группу.
2. Способ по п. 1, в котором реакционную смесь оставляют реагировать в течение вплоть до 14 часов.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором реакционная смесь содержит по меньшей мере 10 кг полимера, имеющего в боковой цепи группу сложного эфира кислоты.
4. Способ по п. 1 или 2, в котором температура реакционной смеси составляет от приблизительно 55°С до приблизительно 95°С.
5. Способ по п. 4, в котором температура реакционной смеси составляет от приблизительно 80°С до приблизительно 85°С.
6. Способ по п. 1 или 2, в котором полимер представляет собой гидрофобный полимер.
7. Способ по п. 1, в котором полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, включает структурные звенья, соответствующие формулам 1, 2 и 3.
8. Способ по п. 1, в котором структурные звенья, обозначенные формулами 1, 2 и 3, представляют собой следующие структуры:
Figure 00000011
9. Способ по п. 8, в котором полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, включает структурные звенья, соответствующие формулам 1А, 2А и 3А.
10. Способ по п. 1, в котором полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, включает продукт реакции полимеризации смеси, включающей мономеры (i) формул 11 и 22, (ii) формул 11 и 33 или (iii) формул 11, 22 и 33, причем формула 11, формула 22 и формула 33 представляют следующие структуры:
Figure 00000012
в которых
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил или арил;
А31 представляет собой группу сложного эфира карбоновой, фосфоновой или фосфорной кислоты;
X1 представляет собой арилен; и
Х2 представляет собой алкилен, группу простого эфира или амидную группу.
11. Способ по п. 10, в котором полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, включает продукт реакции полимеризации смеси, включающей мономеры формул 11, 22 и 33.
12. Способ по п. 10, в котором формулы 11, 22 и 33 представляют следующие структуры:
Figure 00000013
13. Способ по п. 12, в котором полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, включает продукт реакции полимеризации смеси, включающей мономеры формул 11А, 22А и 33А.
14. Способ по п. 1 или 2, в котором алкильная группа сложного эфира представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 1,1-диметил-1-пропил, н-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 2-метил-3-пентил, 3-метил-1-пентил, 3-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 4-метил-1-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 2,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 2,3-диметил-2-бутил или 2-этил-1-бутиловый сложный эфир.
15. Способ по п. 1, в котором полимер, имеющий в боковой цепи группу сложного эфира кислоты, включает метиловый сложный эфир поли-α-фторакриловой кислоты и сшит сшивающим мономером, а сшивающий мономер представляет собой дивинилбензол, 1,7-октадиен или их сочетание.
16. Способ по п. 1 или 2, в котором содержание полимера в водной суспензии полимера, имеющего в боковой цепи группу сложного эфира кислоты и вводимого в реакционную смесь, составляет от приблизительно 15 масс. % до приблизительно 30 масс. %.
17. Способ по п. 1 или 2, в котором водный раствор сильного основания или водный реакционный раствор дополнительно содержит спирт.
18. Способ по п. 17, в котором спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол или их сочетание.
19. Способ по п. 1 или 2, в котором реакционную смесь оставляют реагировать в течение вплоть до приблизительно 6 часов.
20. Способ по п. 17, в котором водный реакционный раствор включает от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 15 масс. % спирта.
RU2014102390A 2011-06-27 2012-06-27 Способ преобразования полимера сложного эфира в полимерную кислоту RU2618220C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161501625P 2011-06-27 2011-06-27
US61/501,625 2011-06-27
PCT/US2012/044404 WO2013003463A1 (en) 2011-06-27 2012-06-27 Process for converting a polymeric ester to a polymeric acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014102390A RU2014102390A (ru) 2015-08-10
RU2618220C2 true RU2618220C2 (ru) 2017-05-03

Family

ID=46466949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014102390A RU2618220C2 (ru) 2011-06-27 2012-06-27 Способ преобразования полимера сложного эфира в полимерную кислоту

Country Status (7)

Country Link
US (4) US9453092B2 (ru)
EP (1) EP2723777B1 (ru)
JP (1) JP5976106B2 (ru)
CN (2) CN103703033A (ru)
ES (1) ES2895909T3 (ru)
RU (1) RU2618220C2 (ru)
WO (1) WO2013003463A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013003463A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Relypsa, Inc. Process for converting a polymeric ester to a polymeric acid
KR20150088243A (ko) 2012-10-08 2015-07-31 리립사, 인크. 고혈압 및 고칼륨혈증을 치료하기 위한 칼륨-결합제
WO2019220450A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Solara Active Pharma Sciences Limited Process for preparation of patiromer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU533602A1 (ru) * 1975-02-04 1976-10-30 Воронежский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Ленинского Комсомола Способ получени карбоксильных катионитов
US4322511A (en) * 1978-10-18 1982-03-30 Japan Atomic Energy Research Institute Process of hydrolyzing fluorine-containing multi-component copolymers
US5939496A (en) * 1996-03-18 1999-08-17 Para-Chem Southern, Inc. Polyacrylate thickener and method of making same
WO2010022381A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Relypsa, Inc. Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties
WO2010022382A2 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Relypsa, Inc. Crosslinked polyfluoroacrylic acid and processes for the preparation thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2968674A (en) * 1957-09-25 1961-01-17 Gulf Research Development Co Process for hydrolyzing dibasic acid esters while inhibiting the formation of color materials
US3519589A (en) * 1966-08-01 1970-07-07 Gulf Research Development Co Ethylene polymers
US3513142A (en) 1969-03-07 1970-05-19 Du Pont Production of polyvinyl alcohol of improved color by oxygen purge
US3985719A (en) * 1974-10-21 1976-10-12 National Distillers And Chemical Corporation Process for the controlled alcoholysis of ethylene-vinyl ester interpolymers
JPS5265597A (en) * 1975-11-27 1977-05-31 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of high polimeric materials with improved water absorption
US4307211A (en) * 1977-10-31 1981-12-22 Union Carbide Corporation Preparation of an ethylene-ethyl acrylate-acrylic acid terpolymer
US4200709A (en) * 1978-10-26 1980-04-29 National Distillers And Chemical Corporation Gas-sparging of ethylene-vinyl ester interpolymers to suppress discoloration on alcoholysis thereof
JPH0662695B2 (ja) * 1989-07-04 1994-08-17 積水化成品工業株式会社 水分散性アクリル系弾性微粒子の製造方法
CN1067695C (zh) * 1997-01-10 2001-06-27 中国石油化工总公司 乙烯－醋酸乙烯酯－乙烯醇三元无规共聚物的制备工艺
US7556799B2 (en) 2004-03-30 2009-07-07 Relypsa, Inc. Ion binding polymers and uses thereof
EP1732524B1 (en) 2004-03-30 2012-08-22 Relypsa, Inc. Methods and compositions for treatment of ion imbalances
US7429394B2 (en) 2004-03-30 2008-09-30 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
US8192758B2 (en) 2004-03-30 2012-06-05 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
US7854924B2 (en) 2004-03-30 2010-12-21 Relypsa, Inc. Methods and compositions for treatment of ion imbalances
US8282960B2 (en) 2004-03-30 2012-10-09 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
DE602006002647D1 (de) * 2005-05-18 2008-10-23 Rohm & Haas Verfahren zur Herstellung von makroporösen Acrylharzen
EP1928433A2 (en) 2005-09-30 2008-06-11 Ilypsa, Inc. Methods for preparing core-shell composites having cross-linked shells and core-shell composites resulting therefrom
DE112006002618T5 (de) 2005-09-30 2008-08-28 Ilypsa Inc., Santa Clara Verfahren und Zusammensetzungen zum selektiven Entfernen von Kaliumionen aus dem Gastrointestinaltrakt eines Säugers
CN1995075A (zh) * 2006-12-26 2007-07-11 北京化工大学 一种水溶性苯乙烯－丙烯酸酯类聚合物及其制备方法
US8337824B2 (en) 2008-08-22 2012-12-25 Relypsa, Inc. Linear polyol stabilized polyfluoroacrylate compositions
PT2957286T (pt) * 2008-08-22 2018-11-30 Vifor Int Ltd Composições compreendendo polímeros de permuta catiónica reticulados e utilização em tratamento de hipercalcemia
WO2010108091A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pbs Biotech, Inc. Automatable aseptic sample withdrawal system
US20120107381A1 (en) 2009-05-13 2012-05-03 Relypsa, Inc. Powder formulations of potassium-binding active agents
CN101948554A (zh) 2010-10-09 2011-01-19 南京大学 磁性丙烯酸系弱酸阳离子交换微球树脂及其合成方法
WO2013003463A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Relypsa, Inc. Process for converting a polymeric ester to a polymeric acid

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU533602A1 (ru) * 1975-02-04 1976-10-30 Воронежский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Ленинского Комсомола Способ получени карбоксильных катионитов
US4322511A (en) * 1978-10-18 1982-03-30 Japan Atomic Energy Research Institute Process of hydrolyzing fluorine-containing multi-component copolymers
US5939496A (en) * 1996-03-18 1999-08-17 Para-Chem Southern, Inc. Polyacrylate thickener and method of making same
WO2010022381A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Relypsa, Inc. Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties
WO2010022382A2 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Relypsa, Inc. Crosslinked polyfluoroacrylic acid and processes for the preparation thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GLAVIS F.J. "Hydrolysis of crystallizable poly(methyl methacrylate)", JOURNAL OF POLYMER SCIENCE - LETTER TO THE EDITOR, vol.36. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140171595A1 (en) 2014-06-19
EP2723777B1 (en) 2021-08-04
JP2014518324A (ja) 2014-07-28
CN110028603A (zh) 2019-07-19
US20180273653A1 (en) 2018-09-27
US20170008980A1 (en) 2017-01-12
US9453092B2 (en) 2016-09-27
JP5976106B2 (ja) 2016-08-23
WO2013003463A1 (en) 2013-01-03
US9908951B2 (en) 2018-03-06
US20200190230A1 (en) 2020-06-18
EP2723777A1 (en) 2014-04-30
CN103703033A (zh) 2014-04-02
ES2895909T3 (es) 2022-02-23
RU2014102390A (ru) 2015-08-10
US10570225B2 (en) 2020-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200190230A1 (en) Process for converting a polymeric ester to a polymeric acid
CN105131170B (zh) 一种离子液体修饰的负载手性催化剂的纳米凝胶及其制备方法和应用
WO2009130707A2 (en) Spheroidal particles for olefin polymerization catalyst
Bathfield et al. Asymmetric neutral, cationic and anionic PEO-based double-hydrophilic block copolymers (DHBCs): synthesis and reversible micellization triggered by temperature or pH
CN107722169B (zh) 一种含香豆素荧光基团的大分子链转移剂及其制备方法
JP5541474B2 (ja) 単分散架橋ポリマー微粒子及びその製造方法
CN110129030B (zh) 一种具有刺激响应性嵌段聚合物纳米材料荧光探针的制备与应用
CN110628416B (zh) 一种能固载化的甲基丙烯酸酐修饰的多氨官能化碳量子点的制备方法和应用
CN1286797C (zh) 环氧琥珀酸钠及其聚合物的制备方法
JP5686732B2 (ja) ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレートの製造方法
RU2434891C1 (ru) Полисульфидный полимер
CN104017141B (zh) 一种树枝形有机蒙脱土增强水凝胶的制备方法
CN113620779B (zh) 烷氧基镁载体及制备方法与含该载体的聚烯烃固体催化剂
TWI812760B (zh) 聚乙烯醇系聚合物、以及使用有聚乙烯醇系聚合物之成形體
CN111004354B (zh) 固载l-脯氨酸温敏性毛发状聚合物微球及其制备方法
CN102101905A (zh) 一种有机多聚磷酸盐的制备方法
KR20150090105A (ko) 포스폰산 단량체의 제조 방법
JP2004331760A (ja) 球状感温性樹脂、これを用いた吸着剤及びイオン交換樹脂
JP2004331761A (ja) 感温性樹脂及びこれを用いた金属イオン吸着剤
CN115505079A (zh) 一种温敏型角蛋白、催化剂、制备方法及应用
KR20160064198A (ko) Ｐｅｄｏｔ- (코) - 폴리머 전해질의 합성 방법
CN1240746C (zh) 一种以碳酸钙为催化剂的聚环氧琥珀酸钠制备方法
RU2290415C2 (ru) Способ получения водорастворимых полимеров на основе солей n,n,n,n-триметилметакрилоилоксиэтиламмония и акриламида
JPH0912579A (ja) １，３−２，４−ジベンジリデンソルビトールの製造方法
JP2008214209A (ja) 下部臨界共溶温度を有するポリマー存在下の水系有機反応方法