RU2595861C2 - Новое лечение рассеянного склероза ( рс ) - Google Patents

Новое лечение рассеянного склероза ( рс ) Download PDF

Info

Publication number
RU2595861C2
RU2595861C2 RU2013125470/15A RU2013125470A RU2595861C2 RU 2595861 C2 RU2595861 C2 RU 2595861C2 RU 2013125470/15 A RU2013125470/15 A RU 2013125470/15A RU 2013125470 A RU2013125470 A RU 2013125470A RU 2595861 C2 RU2595861 C2 RU 2595861C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
flurbiprofen
compound
multiple sclerosis
treatment
present
Prior art date
Application number
RU2013125470/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013125470A (ru
Inventor
Ирмгард ТЕГЕДЕР
Герд ГАЙССЛИНГЕР
Original Assignee
Фраунхофер-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Ангевандтен Форшунг Е.Ф.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фраунхофер-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Ангевандтен Форшунг Е.Ф. filed Critical Фраунхофер-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Ангевандтен Форшунг Е.Ф.
Publication of RU2013125470A publication Critical patent/RU2013125470A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2595861C2 publication Critical patent/RU2595861C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к лечению рассеянного склероза. Предложено применение R-энантиомера таренфлурбила (R-флурбипрофена) для применения при лечении рассеянного склероза. Технический результат состоит в снижении деструкции миелиновых оболочек вокруг аксонов. 6 з.п. ф-лы, 10 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к применению R-энантиомера соединения согласно следующей формуле (I)
Figure 00000001
где каждый из R1 или R2 представляют собой группу, выбранную из H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 и -CH2CH2CH2CH3, или взятые вместе друг с другом могут образовывать циклопропиловое кольцо, циклобутиловое кольцо, циклопентиловое кольцо или циклогексиловое кольцо, R3 представляет собой группу, выбранную из -COOH, -COOR6, -CONH2, -CONHR6, -CONR6R7, -CONHSO2R6, -COO-(CH2)3-CH2OH, -COO-(CH2)4-ONO2, -COO-PhOCH3-C2H2-COO-(CH2)4-ONO2, тетразолила и -COOH биоизостера, R4 или R5 представляет собой группу, выбранную из -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CH=CH2, -CH2OH и -NO2, R6 или R7 представляют собой группу, выбранную из -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 и -CH2CH2CH2CH3, и m или n представляют собой целые числа, выбранные из 0, 1, 2 и 3, или нитропроизводное указанного соединения и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, предпочтительно таренфлурбил (R-флурбипрофен) для применения при лечении рассеянного склероза (РС).
РС является хроническим воспалительным демиелинизирующим заболеванием, поражающим центральную нервную систему (ЦНС). Наиболее распространенной начальной стадией заболевания является ремиттирующий подтип, характеризующийся непредсказуемыми приступами (рецидивами) с последующими периодами относительной ремиссии без новых признаков активности заболевания.
Различные виды терапии применяют для пациентов, испытывающих острые приступы, для пациентов с ремиттирующим подтипом, для пациентов с прогрессирующими подтипами и для лечения различных последствий РС. Основной целью терапии является возвращение функции после приступа, предупреждение новых приступов и предотвращение инвалидности.
Следующие виды терапии могут быть применены в случае рассеянного склероза: интерферон бета 1a и 1b, Глатирамер, митоксантрон, Натализумаб (моноклональные антитела против интегрина альфа4бета1) и глюкокортикоиды для лечения острых приступов. FTY-720 (Финголимод, аналог сфингозин-1-фосфата, недавно одобренный для медицинского применения), кладрибин (иммуносупрессор), Терифлуномид (иммуносупрессор) и Фампридин (4-аминопиридин, блокатор калиевых каналов) находятся на стадии клинического исследования. Кроме того, эффективность ингибиторов HMG-CoA редуктазы и конкретных каннабиноидов изучали экспериментально.
Несмотря на множество многообещающих результатов исследований, проведенных с лекарственным средством Финголимодом, и регистрацию Натализумаба для лечения ремиттирующего РС эффективного средства для лечения РС до сих пор нет, в лучшем случае наблюдается снижение частоты приступов и, таким образом, отсрочка неврологического дефицита.
Для случаев первичного прогрессирующего РС пока не известно никакого эффективного лечения. Кроме того, все доступные виды терапии, основанные на лекарственных средствах (бета-интерферон, Глатирамер, митоксантрон, Натализумаб) обладают существенной токсичностью.
Таренфлурбил (R-флурбипрофен) (химическое название (R)-2-(2-фтор-4-фенилфенил)пропионовая кислота) тестировали в 2008 как потенциального кандидата для лечения болезни Альцгеймера. Тем не менее, дальнейшее развитие этого исследования было остановлено после того, как было обнаружено недостаточное улучшение когнитивных функций.
R-флурбипрофен вместе, например, с Ибупрофеном и Напроксеном, принадлежит к группе 2-арилпропионовых кислот (профены). Точно так же, как Ибупрофен, R-флурбипрофен является побочным продуктом коммерческого рацемического флурбипрофена, активным компонентом которого, как считают, является S-энантиомер. Флурбипрофен в настоящее время находится в стадии клинических испытаний для лечения метастатического рака простаты.
Cardozo с соавт. (в Cardozo L.D., Stanton S.L., Robinson H., Hole D. Evaluation of flurbiprofen in detrusor instability. Br Med J. 1980 Feb 2; 280 (6210): 281-2) описывают двойное слепое, перекрестное испытание ингибитора синтетазы простагландина, флурбипрофена, и плацебо в случае женщин с нестабильностью детрузора (27 случаев идиопатического происхождения и три случая при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе). Частота, неотложность и императивное недержание, все были значительно снижены флурбипрофеном (P менее 0,001, P менее 0,025 и P менее 0,025 соответственно), также повышено давление детрузора во время заполнения мочевого пузыря (P менее 0,01). Побочные эффекты, однако, наблюдались у 13 пациентов при приеме флурбипрофена по сравнению с пятью при приеме плацебо (P менее 0,025). После испытания 19 пациентов выявили желание продолжать прием флурбипрофена. Флурбипрофен является полезным для лечения идиопатической нестабильности детрузора и хорошо переносится большинством пациентов.
В US 2009-0162421 описано применение таренфлурбила и/или его фармацевтически приемлемой соли или производного в энантиомерно чистой форме для получения лекарственного средства для лечения невропатии, связанной с болью. В отличие от US 2009-0162421 настоящее изобретение относится к применению R-флурбипрофена для лечения нейроиммунологической патологии - рассеянного склероза и, таким образом, для предупреждения или прогрессирования потери моторных функций и нейродегенерации, которая происходит в результате иммунно-обусловленной демиелинизации. Предупреждение демиелинизации, которая происходит в результате аутоиммунной атаки миелинизирующих клеток в центральной нервной системе, может быть связана с сокращением других неврологических симптомов, связанных с РС, которые могут включать гиперчувствительность ноцицептивной системы с нейропатическими болеподобными явлениями центрального происхождения. Однако нейропатическая боль, вызываемая повреждением нерва (травматическим, воспалительным, метаболическим, ишемическим, токсическим и т.д.) и описанная в US 2009-0162421, прежде всего является результатом повышенной возбудимости травмированных или вторичных ноцицептивных нейронов. Некоторые формы связаны с активацией микроглии в моделях на грызунах, которая, однако, сильно отличается от генерализованной и распространенной иммунной активации при рассеянном склерозе как с точки зрения механизмов, так и с точки зрения локализации.
Кроме того, нейропатическая боль не является аутоиммунным заболеванием, а действие и применение R-флурбипрофена, описанного в US 2009-0162421 для лечения нейропатической боли, опосредовано через различные механизмы по сравнению с описанными здесь иммуномодулирующими свойствами. Уменьшение нейропатической боли посредством R-флурбипрофена, главным образом, является результатом предупреждения недостаточно адаптируемых нейронных изменений, встречающихся после аксонального повреждения, тогда как его действие при рассеянном склерозе, главным образом, является результатом иммуномодулирующего действия на Т-клетки, предотвращающего, таким образом, аутоиммунно-опосредованную деструкцию оболочек миелина нейронов, т.е. деструкцию олигодендроцитов и клеток Шванна. Если такая деструкция миелина происходит в таламокортикальном тракте, т.е. восходящем болевом пути, это может вызывать симптомы центральной нейропатической боли при РС. Это значит, что вторично R-флурбипрофен может уменьшать эту форму нейропатической боли или ее прогрессию у пациентов, страдающих РС. Суммируя вышесказанное, действие R-флурбипрофена на нейропатическую боль (например, главным образом, вызываемую травмой, герпетической инфекцией, диабетами или ишемией), однако, не позволяет прогнозировать его иммуномодулирующее действие и описанное здесь предупреждение иммунно-опосредованной деструкции миелина и потери моторной функции при РС.
Следовательно, настоящее изобретение основано на новом применении R-флурбипрофена для иммунной модуляции и сохранения моторной функции при рассеянном склерозе, которое является аутоиммунным заболеванием нервной системы, при этом относится к применению R-флурбипрофена для предупреждения или снятия ноцицептивной повышенной возбудимости нейронов, вызываемой наиболее часто травмой периферического нерва, воспалением, метаболическими дисфункциями или ишемией.
Barkhof с соавт. (в Barkhof F., van Waesberghe J.H., Uitdehaag B.M., Polman C.H. Ibuprofen does not suppress active multiple sclerosis lesions on gadolinium-enhanced MR images. Ann Neurol. 1997 Dec; 42(6):982) исследовали действие Ибупрофена на количество и размер поражений РС в MRT. Авторы описывают, что действие совместно вводимых бета-интерферонов существенно не зависит от совместного лечения.
Ввиду вышеизложенного существует настоятельная необходимость разработки нового и эффективного лечения РС, в частности первичного прогрессирующего РС.
В первом аспекте настоящего изобретения указанная задача решается посредством R-энантиомерного соединения согласно следующей формуле (I)
Figure 00000002
где каждый из R1 или R2 представляет собой группу, выбранную из H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 и -CH2CH2CH2CH3, или взятые вместе друг с другом могут образовывать циклопропиловое кольцо, циклобутиловое кольцо, циклопентиловое кольцо или циклогексиловое кольцо, R3 представляет собой группу, выбранную из -COOH, -COOR6, -CONH2, -CONHR6, -CONR6R7, -CONHSO2R6, -COO-(CH2)3-CH2OH, -COO-(CH2)4-ONO2, -COO-PhOCH3-C2H2-COO-(CH2)4-ONO2, тетразолила и -COOH биоизостера, R4 или R5 представляет собой группу, выбранную из -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CH=CH2, -CH2OH и -NO2, R6 или R7 представляют собой группу, выбранную из -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 и -CH2CH2CH2CH3, и m или n представляют собой целые числа, выбранные из 0, 1, 2 и 3, или нитропроизводное указанного соединения, такого как сложный 4-нитрооксибутиловый эфир (R)-2-(2-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты и фармацевтически приемлемых солей указанного соединения для применения при лечении рассеянного склероза (РС).
Предпочтительно R1 выбран из H. Далее, предпочтительно применение соединения согласно настоящему изобретению, выбранного из группы, состоящей из следующих соединений:
(R)-2-(2-фтор-4-фенилфенил)пропионовая кислота,
сложный 4-нитрооксибутиловый эфир (R)-2-(2-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты,
сложный 2-фтор-α-метил-4-гидроксибутиловый эфир (R)-1,1'-бифенил)-4-уксусной кислоты,
сложный 4-нитрооксибутиловый эфир (R)-3-[4-(2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-ацетилокси)-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты,
(R)-2-метил-2(2-фтор-4'-трифторметилбифен-4-ил)пропионовая кислота,
(R)-2-метил-2(2-фтор-4'-циклогексилбифен-4-ил)пропионовая кислота,
амид (R)-2-(2-фтор-3',5'-бис(хлор)бифен-4-ил)пропионовой кислоты,
(R)-2-(2-фтор-4'-трифторметилбифен-4-ил)пропионовая кислота,
(R)-2-(2-фтор-3'-трифторметилбифен-4-ил)пропионовая кислота,
(R)-2-(2-фтор-3',5'-бис(трифторметил)бифен-4-ил)пропионовая кислота,
(R)-2-(4'-циклогексил-2-фторбифен-4-ил)пропионовая кислота,
(R)-2-(2-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)-2-метилпропановая кислота
и (R)-5-[1-(2-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил]-2H-тетразол.
Дополнительно предпочтительным для применения при лечении рассеянного склероза (РС) является R-флурбипрофен или нитро-R-флурбипрофен. Еще более предпочтительным является применение соединения, как описано выше, предпочтительно R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена, для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза (РС). Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рассеянного склероза (РС), включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена. Основной целью терапии согласно настоящему изобретению является возвращение функции после приступа, предотвращение новых приступов и предотвращение инвалидности. Таким образом, лечение по настоящему изобретению предпочтительно относится к лечению, отличающемуся от лечения невропатии, связанной с болью, т.е. предпочтительно не включает лечение невропатии, связанной с болью.
В контексте настоящего изобретения лечение должно включать как профилактическое, так и/или фактическое лечение симптомов заболевания РС, как описано в настоящем описании, которые могут быть облегчены и/или даже полностью сняты с применением указанного лечения.
Настоящее изобретение основано на том, что неожиданно было обнаружено, что R-энантиомер профенового соединения, а именно R-флурбипрофен, снижает/ингибирует появление параличей в модели ЭАЭ рассеянного склероза у мышей (ЭАЭ: экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит) и почти полностью блокирует MOG-индуцированную активацию микроглии и инфильтрацию иммунных клеток в люмбальном отделе спинного мозга. Таким образом, вследствие схожести между ситуацией у человека и мышиной моделью у пациента-человека ожидается по меньшей мере схожий эффект от таренфлурбила (R-флурбипрофена).
В отличие от S-изомера R-флурбипрофен не ингибирует циклооксигеназы и никак не влияет на синтез простагландина. Даже при высокой суточной дозировке и продолжительной терапии какая-либо существенная токсичность не замечена. Другой аспект настоящего изобретения, таким образом, относится к способу лечения рассеянного склероза (РС), не содержащему ингибирование циклооксигеназ и не влияющему на синтез простагландина, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена. Еще один другой аспект настоящего изобретения относится к улучшенному путем предотвращения и/или снижения токсичности, присутствующей в указанном лечении в результате ингибирования циклооксигеназ, способу лечения рассеянного склероза (РС), включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена.
R-флурбипрофен тестировали в качестве потенциальной терапии при болезни Альцгеймера, но, в итоге, он не продемонстрировал значительного эффекта. Кроме того, Barkhof с соавт. (см. выше) исключил индивидуальный эффект Ибупрофена на РС, и, таким образом, специалист ожидал бы, что флурбипрофен или такое соединение, как показано вышеуказанной формулой (I), также будут неэффективны при РС.
Предпочтительно подлежащий лечению РС является ремиттирующим или прогрессирующим РС.
Даже при высокой суточной дозировке и долговременной терапии не было замечено какой-либо токсичности R-флурбипрофена. Таким образом, в целом, может быть применена любая дозировка соединения согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена, которая демонстрирует благоприятное действие на симптомы РС, подлежащего лечению. Соответствующие эффективные дозировки могут быть легко определены специалистом и/или лечащим врачом. Предпочтительным является применение соединения согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена, согласно настоящему изобретению, где указанное соединение согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофен или нитро-R-флурбипрофен, используется в количестве от 50 мг до 3000 мг, предпочтительно от 100 мг до 1500 мг, более предпочтительно от 300 мг до 1200 мг, в расчете на лекарственную форму. Дополнительно предпочтительным является применение, в котором указанное соединение согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофен или нитро-R-флурбипрофен, предоставлены в дозировке от 5 мг/кг массы тела до 15 мг/кг массы тела проходящего лечение пациента в сутки.
В целом, соединение согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофен или нитро-R-флурбипрофен, может быть введено пациенту любым подходящим и эффективным способом, таким как пероральный, ректальный или путем инъекции. Предпочтительно перорально. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофен или нитро-R-флурбипрофен, может быть введено пациенту в любой подходящей и эффективной фармацевтически приемлемой форме, в такой форме, как таблетки, капсулы, драже, порошок, свечи, гель и/или раствор для инъекции.
Соединение согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофен или нитро-R-флурбипрофен, может быть применено как самостоятельно, так и в комбинации с другими соединениями и видами лечения, доступными для терапии и/или лечения РС. Предпочтительно осуществляется действие на неврологическую симптоматику. Комбинация включает одновременное или раздельное применение соединений и лечений. Комбинация также включает любой синергический эффект соединений и видов лечения, которые доступны для терапии и/или лечения РС. Поэтому другим аспектом настоящего изобретения является применение соединения согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена, где указанное соединение согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофен или нитро-R-флурбипрофен, предоставлено в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством против РС, таким как, например, интерферон бета 1a или 1b, Глатирамер, митоксантрон, Натализумаб, глюкокортикоид, Финголимод, кладрибин, Терифлуномид, Фампридин, ингибитор HMG-CoA редуктазы или каннабиноид. Предпочтительными являются интерферон бета 1a или 1b.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и, в частности, уменьшению симптомов рассеянного склероза (РС), предпочтительно неврологического дефицита, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена, как описано в настоящем описании.
Еще один другой аспект настоящего изобретения относится к способу снижения частоты, встречаемости и/или тяжести приступов при рассеянном склерозе, таком как ремиттирующий РС, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена, как описано в настоящем описании.
В модели ЭАЭ рассеянного склероза у мышей, которых лечили R-флурбипрофеном (9 мг/сутки в питьевой воде), не проявился паралич, тогда как в то же самое время у контрольной группы животных, которым давали плацебо, развивался пара- и тетрапарез, и их пришлось умерщвлять в соответствии с критериями завершения. У животных, которых лечили R-флурбипрофеном, не обнаруживали почти никакой активации микроглии или инфильтрации Т-клетками белого вещества в дистальном отделе спинного мозга, т.е. в главной локализации патологических иммунологических проявлений ЭАЭ. Деструкция оболочек миелина, опосредованная Т-клетками, и прямое повреждение аксонов являются причинами неврологического дефицита.
Биологические механизмы действия R-флурбипрофена при ЭАЭ известны только частично. R-флурбипрофен приводит к комплексной модуляции сигнальных молекул липидной природы и модуляции факторов транскрипции (таких как, например, NF-kappaB и PPAR) и поэтому к иммуномодуляции и изменению нейроиммунологической коммуникации. Таким образом, умеренное модулирующее действие обусловливает благоприятное действие/профиль токсичности соединения.
Как указано выше, при помощи доступных в настоящее время лекарственных средств не может быть осуществлено лечение РС, возможно только снижение количества приступов и замедление прогрессирования заболевания. В некоторых случаях для первично-прогрессирующего (неремиттирующего) РС не существует никакой эффективной терапии. Заболевание приводит к нарастающему параличу и, в итоге, к летальному исходу. Кроме того, пациенты страдают от боли из-за спастичности мышц и нейроиммунологического повреждения болепроводящих нейронов или центров.
Главным преимуществом соединения согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофена или нитро-R-флурбипрофена, является его низкая токсичность, которая по существу доказана для R-флурбипрофена. Даже при долговременной терапии у пожилых пациентов не обнаруживали никаких значительных побочных действий. Обычно умеренные побочные действия не приводят к завершению терапии.
Уменьшение неврологических симптомов и нейроиммунологической патологии, наблюдавшихся у животных, которых лечили R-флурбипрофеном, было существенным. Поэтому предполагается, что соединение согласно настоящему изобретению и, предпочтительно, R-флурбипрофен или нитро-R-флурбипрофен, будут также уменьшать симптомы у пациентов, страдающих РС.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано на следующих примерах со ссылкой на сопровождающие чертежи, но без ограничения ими. В целях настоящего изобретения все процитированные в настоящем описании ссылки включены полностью посредством ссылки.
Описание фигур
На фиг.1 показано действие R-флурбипрофена (9 мг/кг/сутки перорально) в модели ЭАЭ рассеянного склероза у C57BL6/J мышей. Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) вызывали подкожной инъекцией 100 мкг MOG35-55 в 200 мкл CFA с последующей интраперитонеальной инъекцией 200 нг коклюшного токсина (PTX). PTX-инъекцию повторяли спустя 2 дня. R-флурбипрофен применяли перорально с питьевой водой (225 мкг/4 мл в сутки) (n=6). Контрольная группа получала плацебо (n=9). Ноцицептивное поведение изучали исключительно перед проявлением моторных дисфункций. Измеряли механическую гипералгезию, термическую гипералгезию (верхняя, левая ось Y) и холодовую аллодинию (основание). Гипералгезия является ранним проявлением нейроиммунологической активации. Моторную функцию регистрировали на основе стандартной оценочной системы: оценка 0,5: дистальный парез хвоста; оценка 1: полный паралич хвоста; оценка 1,5: парез хвоста и умеренный парез задних конечностей; оценка 2,0: тяжелый парез одной задней конечности; оценка 2,5: средний парапарез задних конечностей; оценка 3,0: полный паралич обеих задних конечностей; оценка 3,5: полный паралич обеих задних конечностей и парез одной передней конечности; оценка 4: полный паралич (тетраплегия), агония или смерть. Животных умерщвляли начиная с оценки 3,5. Все тесты проводились наблюдателем, не информированным о лечении. R-флурбипрофен снижал гипералгезию, которая была заметна вначале, и полностью останавливал развитие моторных дисфункций (P<0,05). Животные, которых лечили R-флурбипрофеном, не проявляли признаков демиелинизации в течение периода наблюдения. В группе, принимавшей плацебо, все животные получили оценки от 2,5 до 3,5.
На фиг.2 показана микроглиальная активация в спинном мозге (поясничный отдел) спустя 3 недели после MOG35-55 инъекции C57BL/6 мышам, которых лечили R-флурбипрофеном (9 мг/кг/сутки перорально) или давали плацебо. Для гистологической экспертизы мышам внутрисердечно вливали 4%-й параформальдегид; получали ткань, затем фиксировали в ПФА и сохраняли в 20%-й сахарозе для защиты от криоартефактов. Ткань помещали в OCT и делали срезы на замораживающем микротоме (16 мкм). Иммунное окрашивание проводили с помощью первичных антител, специфичных к маркеру микроглии Iba-1. Нейроны обнаруживали посредством anti-NeuN. После окрашивания вторичными антителами, меченными флуорохромом, делали снимки при помощи флуоресцентного микроскопа от Zeiss. У животных, которых лечили R-флурбипрофеном, не обнаруживали никакой активации микроглиальных клеток. Таким образом, в спинном мозге не обнаруживали никаких патологических изменений, и он не отличался от спинного мозга здоровых контрольных животных. Напротив, у животных с ЭАЭ, которым давали плацебо, наблюдали массивную активацию и пролиферацию микроглии.
На фиг.3 показана инфильтрация Т-клеток в задний рог поясничного отдела спинного мозга спустя 3 недели после инъекции MOG35-55 при лечении R-флурбипрофеном (9 мг/кг/сутки перорально) (фиг.3A) или плацебо (фиг.3B). Препарирование проводили так, как описано выше. Т-клетки обнаруживали с применением антител anti-CD3. Инфильтрация Т-клеток в область белого вещества в переднем роге и заднем роге почти полностью подавлялась при лечении R-флурбипрофеном.
На фиг.4 показана динамика клинических показателей в модели ЭАЭ рассеянного склероза в зависимости от времени начала лечения R-флурбипрофеном. ЭАЭ вызывали инъекцией пептида MOG35-55 и коклюшного токсина у C57BL6 мышей. Введение лекарственной среды или R-флурбипрофена (9 мг/кг/сутки перорально) начинали в сутки иммунизации (сутки 1) или спустя 5 или 8 суток после иммунизации посредством MOG. Клинические оценки ЭАЭ определяли так, как описано на фиг.1. У животных, которых лечили R-флурбипрофеном, не развивался ЭАЭ, если терапию начинали в сутки 1, и значительно снижались оценки ЭАЭ, если лечение начинали спустя 5 или 8 суток после инъекции MOG. Площади под кривыми зависимости оценок от времени анализировали при помощи статистического t-теста при P<0,05.
На фиг.5 показана визуализация нейровоспаления в модели ЭАЭ рассеянного склероза. Визуализацию в ближнем инфракрасном диапазоне (Maestro-Imaging Platform) получали спустя 3 суток после инъекции ProSense 680 в/в C57BL6 мышам, которым вводили лекарственную среду или R-флурбипрофен (9 мг/кг/сутки перорально) начиная с 3 суток после индукции ЭАЭ инъекцией пептида MOG35-55 и коклюшного токсина. ProSense 680 является флуоресцентным субстратом катепсинов и позволяет проводить анализ воспаления. A: контрольная мышь, не получавшая инъекцию ProSense. B: введение лекарственной среды. C: лечение R-флурбипрофеном.
На фиг.6 показан результат анализа проточной цитометрии CD4+/CD25+ Т-клеток в спинном мозге в модели ЭАЭ рассеянного склероза. C57BL6 мышам вводили лекарственную среду или R-флурбипрофен (9 мг/кг/сутки перорально) начиная с 3 суток после индукции ЭАЭ инъекцией пептида MOG35-55 и коклюшного токсина. Когда клинические оценки у животных достигали 1,5-2, из поясничного отдела спинного мозга получали суспензию отдельных клеток. Анализ Т-клеток проводили на проточном цитометре (BD FACS Conto II) со специфичными антителами, специфичными к белкам, являющимся маркерами клеточной поверхности. Т-клетки идентифицировали при помощи CD3 и затем по экспрессии маркеров CD проводили сортировку Т-клеток на популяции. У животных, которых лечили R-флурбипрофеном, обнаруживали большее количество CD4+/CD25+ Т-клеток, что указывало на большее количество регуляторных Т-клеток, обладающих защитными функциями при ЭАЭ.
На фиг.7 показаны результаты анализа проточной цитометрии IL10+ и FoxP3+ Т-клеток в модели ЭАЭ рассеянного склероза. C57BL6 мышам вводили лекарственную среду или R-флурбипрофен (9 мг/кг/сутки перорально) начиная с 3 суток после индукции ЭАЭ инъекцией пептида MOG35-55 и коклюшного токсина. Когда клинические оценки у животных достигали 1,5-2, из селезенки получали суспензии отдельных клеток. Анализ Т-клеток проводили на проточном цитометре (BD FACS Conto II) со специфичными антителами, специфичными к белкам, являющимся маркерами клеточной поверхности. Т-клетки идентифицировали при помощи CD3 и затем выделяли популяцию Т-клеток. Для анализа внутриклеточных цитокинов спленоциты мышей ЭАЭ, которым вводили лекарственную среду или R-флурбипрофен, стимулировали посредством 50 нг/мл PMA + 500 нг/мл иономицина в течение 2 ч при 37°C с последующим введением 10 мкг/мл брефелдина А в течение 2 ч при 37°C для предотвращения выпуска цитокинов. У мышей, которых лечили R-флурбипрофеном, обнаруживали более высокую фракцию CD4+/CD25+/FoxP3+ регуляторных Т-клеток и увеличение выработки противовоспалительного IL-10.
На фиг.8 показаны результаты иммунофлуоресцентного анализа демиелинизации в оптическом нерве в модели ЭАЭ рассеянного склероза. C57BL6 мышам вводили лекарственную среду или R-флурбипрофен (9 мг/кг/сутки перорально) начиная с 5 суток после индукции ЭАЭ инъекцией пептида MOG35-55 и коклюшного токсина. Когда клинические оценки у животных достигали 1,5-2, мышам внутрисердечно вливали фосфатный буферный солевой раствор с последующей фиксацией посредством 4% ПФА. Оптические нервы удаляли, затем фиксировали, обеспечивали криозащиту в 20%-й сахарозе в течение ночи и делали срез на замораживающем микротоме. Срезы инкубировали с антителами, специфичными к основному белку миелина, и проводили контрастное окрашивание с помощью антител, специфичных к NeuN, являющемуся нейрональным маркером. Анализ выполняли при помощи флуоресцентного микроскопа (Zeiss Axiovert). Изображения показывают, что лечение R-флурбипрофеном существенно снижает деструкцию миелиновых оболочек, окружающих нейронные волокна, по сравнению с мышами, которым вводили лекарственную среду.

Claims (7)

1. Применение R-флурбипрофена (таренфлурбила) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения рассеянного склероза (PC).
2. Применение по п. 1, где указанный PC является ремиттирующим или прогрессирующим PC.
3. Применение по п. 1, где указанное соединение используют в количестве от 50 мг до 3000 мг, предпочтительно от 100 мг до 1500 мг.
4. Применение по п. 1, где указанное соединение используется в дозировке от 5 мг/кг массы тела до 15 мг/кг массы тела в сутки.
5. Применение по п. 1, где указанное соединение вводят перорально, ректально или путем инъекции.
6. Применение по п. 1, где указанное соединение предоставлено в форме таблетки, капсулы, драже, порошка, свечи, геля или раствора для инъекции.
7. Применение по п. 1, где указанное соединение предоставлено в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством против PC, таким как, например, интерферон бета 1а или 1b, Глатирамер, митоксантрон, Натализумаб, глюкокортикоид, Финголимод, кладрибин, Терифлуномид, Фампридин, ингибитор HMG-CoA редуктазы или каннабиноид.
RU2013125470/15A 2010-11-03 2011-11-03 Новое лечение рассеянного склероза ( рс ) RU2595861C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1018519.7A GB2485169A (en) 2010-11-03 2010-11-03 (R)-flurbiprofen for use in the treatment of multiple sclerosis
GB1018519.7 2010-11-03
PCT/EP2011/069319 WO2012059541A1 (en) 2010-11-03 2011-11-03 Novel treatment of multiple sclerosis (ms)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013125470A RU2013125470A (ru) 2014-12-10
RU2595861C2 true RU2595861C2 (ru) 2016-08-27

Family

ID=43401688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013125470/15A RU2595861C2 (ru) 2010-11-03 2011-11-03 Новое лечение рассеянного склероза ( рс )

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20130309199A1 (ru)
EP (1) EP2635271A1 (ru)
JP (1) JP5903438B2 (ru)
KR (1) KR101877587B1 (ru)
CN (1) CN103209692A (ru)
BR (1) BR112013010883A2 (ru)
CA (1) CA2816911C (ru)
GB (1) GB2485169A (ru)
RU (1) RU2595861C2 (ru)
WO (1) WO2012059541A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017080989A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. (r)-fluriprofen for the prevention and/or treatment of diabetes
CN110382052A (zh) 2017-03-26 2019-10-25 Mapi医药公司 用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN111344287B (zh) 2017-11-14 2023-12-19 默沙东有限责任公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
EA035792B1 (ru) * 2018-06-21 2020-08-11 Государственное Научное Учреждение "Институт Биоорганической Химии Национальной Академии Наук Беларуси" Лекарственное средство пролонгированного действия для лечения рассеянного склероза (варианты)
WO2022089598A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 杭州拉林智能科技有限公司 黄酮苷-有机胺类神经激动剂复盐化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2250103C2 (ru) * 1999-02-24 2005-04-20 Пац Арцнаймиттель-Энтвиклунгсгезельшафт мбХ ПРИМЕНЕНИЕ (R)-АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЮДЕЙ И ЖИВОТНЫХ, НА КОТОРЫЕ МОЖНО ОКАЗЫВАТЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВАЦИИ NF-κВ
CA2710318A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Paz Arzneimittel-Entwicklungsgesellscaft Mbh Drugs as well as their production and use in the treatment of pain-associated neuropathies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1587798A4 (en) * 2003-01-14 2007-06-27 Merck & Co Inc NSAID DERIVATIVES WITH GEMINAL DISUBSTITUTION AS ABETA REDUCING AGENTS 42
WO2008036733A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Myriad Genetics, Inc. Methods for treatment of vesicle transport disorders
US20100173960A1 (en) * 2006-09-21 2010-07-08 Antonio Cruz The Combination of a Cyclohexanehexol and a NSAID for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
US20090162421A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Paz Arzneimittel-Entwicklungsgesellschaft Mbh Drugs as well as their production and use in the treatment of pain-associated neuropathies
CN102844290B (zh) * 2010-04-21 2015-06-17 奇斯药制品公司 用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的1-(2-氟联苯-4-基)-烷基羧酸衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2250103C2 (ru) * 1999-02-24 2005-04-20 Пац Арцнаймиттель-Энтвиклунгсгезельшафт мбХ ПРИМЕНЕНИЕ (R)-АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЮДЕЙ И ЖИВОТНЫХ, НА КОТОРЫЕ МОЖНО ОКАЗЫВАТЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВАЦИИ NF-κВ
CA2710318A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Paz Arzneimittel-Entwicklungsgesellscaft Mbh Drugs as well as their production and use in the treatment of pain-associated neuropathies

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FURLAN R et al. A nitric oxide releasing derivative of flurbiprofen inhibits experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of Neuroimmunol/ 2004 May ; 15091-2):10-9 [он-лайн] [найдено 18.09.2015] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15081244). БУРМЕСТЕР Г-Р. и др. Наглядная иммунология М., БИНОМ Лаборатория знаний 2007 с.244 1 колонка 1-й абзац, разделы Г. Клинические проявления, Д. Терапевтические подходы. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5903438B2 (ja) 2016-04-13
CA2816911C (en) 2018-09-25
GB201018519D0 (en) 2010-12-15
CN103209692A (zh) 2013-07-17
JP2014505015A (ja) 2014-02-27
KR101877587B1 (ko) 2018-07-11
RU2013125470A (ru) 2014-12-10
CA2816911A1 (en) 2012-05-10
US20130309199A1 (en) 2013-11-21
KR20140017494A (ko) 2014-02-11
WO2012059541A1 (en) 2012-05-10
BR112013010883A2 (pt) 2016-09-13
GB2485169A (en) 2012-05-09
EP2635271A1 (en) 2013-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2595861C2 (ru) Новое лечение рассеянного склероза ( рс )
Barylski et al. Statins decrease all-cause mortality only in CKD patients not requiring dialysis therapy—a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 21,295 participants
US11690831B2 (en) Treatment of autoimmune diseases with combinations of RXR agonists and thyroid hormones
CN103732062A (zh) 治疗多发性硬化以及保持和/或增加髓磷脂含量的方法
KR20130036217A (ko) 라퀴니모드를 이용한 루푸스 관절염의 치료
JP2011506505A (ja) 痛みを伴う神経障害の治療の際の、医薬並びにその製造方法及び使用
CN107308141A (zh) 石斛酚及其组合物在制备预防和治疗动脉粥样硬化药物中的应用
Jadidi-Niaragh et al. Therapeutic approach to multiple sclerosis by novel oral drugs
Gaudet et al. Safety and efficacy of evinacumab, a monoclonal antibody to ANGPTL3, in patients with homozygous familial hypercholesterolemia: A single-arm, open-label, proof-of-concept study
AU2018343995B2 (en) Use of Nor-Ursodeoxycholic acid for reducing liver fat
TW202110432A (zh) 包含１５—ＨＥＰＥ及／或１５—ＨＥＴｒＥ之組合物及治療或預防心血管代謝疾病、代謝症候群及／或相關疾病之方法
WO2016020944A1 (en) Use in single pill/tablet/capsule of minocycline, fluconazole and atorvastatin in the treatment of multiple sclerosis
WO2014121020A2 (en) Treatment of psoriasis using helminthic parasite preparations
Xu et al. Gastrodin ameliorates postoperative cognitive dysfunction in aged mice by promoting nuclear translocation of Nrf2 through activation of AMPK
Kong et al. Koumine inhibits IL-1β-induced chondrocyte inflammation and ameliorates extracellular matrix degradation in osteoarthritic cartilage through activation of PINK1/Parkin-mediated mitochondrial autophagy
AU2015202580B2 (en) Gemcabene and derivatives for treating pancreatitis
CA3195856A1 (en) Treatment methods using ghb
JP2002525321A (ja) カテーテルによる血管再生を予防または遅らせる方法