RU2581914C2 - Абсорбирующие повязки с болеутоляющей активностью - Google Patents

Абсорбирующие повязки с болеутоляющей активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2581914C2
RU2581914C2 RU2013137858/15A RU2013137858A RU2581914C2 RU 2581914 C2 RU2581914 C2 RU 2581914C2 RU 2013137858/15 A RU2013137858/15 A RU 2013137858/15A RU 2013137858 A RU2013137858 A RU 2013137858A RU 2581914 C2 RU2581914 C2 RU 2581914C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
total weight
concentration
respect
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2013137858/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013137858A (ru
Inventor
Андреа ПАСТОРЕЛЛО
Девис ГАЛЕССО
Фабио БЕТТЕЛЛА
Original Assignee
Фидиа Фармачеутичи С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фидиа Фармачеутичи С.П.А. filed Critical Фидиа Фармачеутичи С.П.А.
Publication of RU2013137858A publication Critical patent/RU2013137858A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2581914C2 publication Critical patent/RU2581914C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/738—Cross-linked polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/729—Agar; Agarose; Agaropectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/38—Silver; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кроскармеллозу натрия, гиалуроновую кислоту и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме для местного лечения экссудирующих кожных повреждений, где кроскармеллоза составляет по меньшей мере 90 мас.% композиции, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме представляет собой диклофенак в концентрации от 0,4 до 3,0 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, и где гиалуроновая кислота имеет среднемассовую молекулярную массу (MW), составляющую от 130 до 230 кДа, и концентрацию, составляющую от 0,1 до 4 мас.% по отношению к суммарной массе композиции. Изобретение обеспечивает значительное поглощение экссудата и высокую болеутоляющую активность. 10 з.п. ф-лы, 5 пр., 4 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к абсорбирующим фармацевтическим композициям с болеутоляющей активностью.
Кожные язвы представляют собой сложные раны, не проявляющие склонности к самопроизвольному заживлению, которые вызывают более ста расстройств; наиболее распространенные включают диабет, сосудистые заболевания и все расстройства, которые приковывают пациента к постели. Наиболее распространенными формами являются венозные язвы, которые составляют 75% язв ног; язвы, связанные с диабетической стопой, которые приводят к ампутации в 15% случаев; и пролежни, которые поражают, главным образом, пожилых людей и вызваны неподвижностью и неправильным питанием. В хронических повреждениях всегда присутствует экссудат: он образуется в результате повышенной проницаемости сосудов, вызванной действием вазоактивных аминов, выделяющихся в воспалительной реакции во время процесса восстановления тканей, и отражает степень, до которой изменяется эндотелиальный барьер. Цель экссудата заключается в том, чтобы ограничивать процесс заболевания, предотвращать распространение микроорганизмов и ингибировать действие вредных антигенов посредством аутоиммунного механизма. Повышенная проницаемость микроциркуляции и, таким образом, масса образующегося экссудата пропорциональна тяжести воспалительного процесса: в случае хронических ран продолжительное воспалительное состояние приводит к нейрогенному воспалению, которое вызывает боль. Такая же картина наблюдается в еще более выразительной форме в случае ожогов, где значительным является метаболическое поражение микроциркуляции. В этих ситуациях, следовательно, для уменьшения боли требуется, прежде всего, поглощение экссудата. Для этой цели в продаже имеются многочисленные препараты, от простых порошковых абсорбентов на основе коллагена (Condress®) до более сложных продуктов, таких как мази, содержащие микрочастицы абсорбирующих полимеров (Cadesorb®), или губчатые прокладки (Aquacel®). Эффект во всех случаях представляет собой просто поглощение экссудата, но это не всегда оказывается достаточным, чтобы устранить боль от повреждения. Пенополиуретановая прокладка, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в форме натриевой соли (Biatain Ibu®), имеется в продаже как альтернатива пероральным болеутоляющим средствам; после наложения эта прокладка высвобождает лекарственное средство, которое, находясь в форме соли, растворяется и очень быстро высвобождается, но также быстро вымывается с поверхности раны; это означает, что после начального интенсивного болеутоляющего эффекта его активность снижается. Эта повязка, которая представляет собой непрозрачную прокладку, также препятствует наблюдению за поверхностью раны, и ее требуется механически удалять с целью замены, что может вызывать дополнительные повреждения при ее удалении. Сильно ощущается потребность в повязках для дренирования кожных повреждений, которые легко накладываются, являются хорошими абсорбентами, а также предпочтительно обладают ранозаживляющим действием и производят продолжительный болеутоляющий эффект. Заявитель удовлетворил эту потребность, разработав фармацевтическую композицию, заявленную в настоящем изобретении; это порошок, предназначенный для применения в чистом виде или в форме сухого аэрозоля, который производит весьма выраженное абсорбирующие действие благодаря присутствию кроскармеллозы натрия, а также обеспечивает значительный болеутоляющий эффект, осуществляемый синергически посредством NSAID в кислотной форме и гиалуроновой кислоты, которая определяет основной ранозаживляющий эффект. Кроскармеллоза натрия (далее называется «кроскармеллозой») представляет собой внутренне сшитое производное натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, и это сшивание придает ей особые характеристики превосходного дезинтегрирующего вещества. Сшивание уменьшает ее растворимость, в то же время оставляя неизменными ее абсорбирующие свойства, именно поэтому кроскармеллозу очень широко используют в фармацевтических формах, таких как таблетки и капсулы. После проглатывания она абсорбирует воду, набухает, приводит к полной дезинтеграции фармацевтической формы и заставляет активный ингредиент вступать в контакт с биологическими текучими средами. В настоящем изобретении заявитель неожиданно обнаружил, что кроскармеллозу можно непосредственно использовать на раневой поверхности, чтобы абсорбировать экссудат, который, как указано, представляет собой наиболее значительную проблему при лечении ран и основную причину боли, которую ощущает пациент. Чтобы сделать эту болеутоляющую активность еще более эффективной, заявитель объединил кроскармеллозу с NSAID, таким как диклофенак, в кислотной форме, которая, соответственно, содержит свободные карбоксильные группы. Известно, что NSAID, такие как диклофенак, обладают противовоспалительным и обезболивающим действием, и их широко используют не только при многочисленных костно-суставных нарушениях, но также в качестве анальгетиков, которые также проявляют активность на местном уровне. На предшествующем уровне техники известны многочисленные фармацевтические композиции и столь же многочисленные фармацевтические формы для введения NSAID, от классических таблеток для перорального применения до средств для инъекций в ампулах и форм для местного применения, таких как кремы, гидрогели, пены и лекарственные пластыри. Следует отметить, что местные формы предназначены для нанесения на здоровую кожу. Общим отличительным признаком этих разнообразных фармацевтических форм является присутствие противовоспалительного лекарственного средства, всегда используемого в форме соли, очевидно, поскольку она оказывается наиболее биодоступной после контакта с биологическими текучими средами; исключительно в качестве примера, один из наиболее широко используемых NSAID, а именно диклофенак, имеет высокую растворимость в воде (25 мг/мл), когда он находится в форме натриевой соли, и плохую растворимость в физиологическом растворе (0,03 мг/мл) в его кислотной форме. В случае перорального введения превращение в солевую форму преследует дополнительную цель уменьшения раздражающего воздействия на слизистую оболочку желудка.
Однако заявитель неожиданно обнаружил и затем продемонстрировал, что, используя NSAID (диклофенак или аналогичное лекарственное средство) в его кислотной форме, которая, соответственно, плохо растворяется в воде, можно изготавливать повязки для местного применения, которые обладают эффективным, продолжительным болеутоляющим действием и устраняют побочные эффекты, вызываемые постоянным системным введением лекарственных средств в случае хронических кожных повреждений. Композиции, заявленные в настоящем документе, также содержат определенную процентную долю гиалуроновой кислоты (HA). Хорошо известны многочисленные биологические эффекты HA, которые связаны, главным образом, с ее химической природой: она представляет собой гетерополисахарид, и, таким образом, полимер, который может иметь молекулярную массу (MW), изменяющуюся в широких пределах, что, как правило, соответствует дифференциации биологических эффектов. Термин «MW» означает среднемассовую молекулярную массу, вычисляемую методом характеристической вязкости (Terbojevich et al., Carbohydr. Res., 1986, 363-377), и именно эта масса подразумевается в настоящем изобретении, когда упоминается средняя MW. Используемая в настоящем описании гиалуроновая кислота усиливает абсорбирующий эффект кроскармеллозы, производит важное ранозаживляющие действие, которое является особенно желательным для композиций, наносимых на открытые повреждения, и действует синергически с диклофенаком (или другими используемыми NSAID) для снятия боли. Композиции, заявленные в настоящем изобретении, таким образом, значительно превосходят предшествующий уровень техники, когда из них изготавливают присыпку или сухой аэрозоль с продолжительным обезболивающим действием для лечения острых и/или хронических болезненных экссудирующих кожных повреждений.
Подробное описание изобретения
В настоящей патентной заявке описаны и заявлены фармацевтические композиции в форме присыпки или сухого аэрозоля, которые обладают следующими свойствами:
1. высокая абсорбирующая способность;
2. болеутоляющая активность, значительно превышающая активность стандартных товарных изделий (48 против 24 часов);
3. ранозаживляющее действие;
и состоят из следующих ингредиентов:
A. кроскармеллоза натрия;
B. нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) в кислотной форме, а именно форме, содержащей свободные карбоксильные группы;
C. гиалуроновая кислота.
Указанные композиции могут также содержать фармакологически активные вещества и/или эксципиенты разнообразных типов, которые считаются необходимыми для целей композиции, по мнению квалифицированного разработчика рецептур.
Композиции, описанные в настоящем документе, являются подходящими для использования при лечении кожных повреждений, где присутствие экссудата задерживает заживление раны и вызывает боль; таким образом, они являются особенно подходящими для лечения кожных повреждений, таких как раны, острые или хронические язвы разнообразной этиологии (диабет, сосудистые заболевания и т. д.), пролежни, ожоги кипящей водой или паром и другие ожоги. Как указано выше, фармацевтические формы, которые заявитель считает предпочтительными для композиций, описанных выше, представляют собой присыпку и сухой аэрозоль, которые:
- являются очень простыми в применении;
- делают необязательным прикосновение к ране руками, снижая, таким образом, риск бактериального заражения;
- образуют слой прозрачного геля на поврежденном месте, что позволяет наблюдать за поверхностью раны;
- требуют менее частого применения, обеспечивая определенный продолжительный эффект, и, таким образом, лучше переносятся пациентом;
- имеют простой состав, что представляет собой очевидное преимущество в отношении промышленного производства.
Как указано выше, фармацевтические композиции по настоящему изобретению состоят из кроскармеллозы натрия (далее называется «кроскармеллозой»), кислотной формы нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID) и гиалуроновой кислоты. Кроскармеллоза (CMCC, см. фиг.1), которую широко используют в фармацевтической промышленности вследствие ее свойств в качестве превосходного дезинтегрирующего вещества, представляет собой сшитое производное карбоксиметилцеллюлозы; она не растворяется в воде и может абсорбировать текучие среды в огромных количествах. При включении в фармацевтические композиции для перорального применения она обеспечивает превосходную дезинтеграцию композиции (капсула или таблетка) и, соответственно, гарантирует, что биодоступность содержащегося в ней лекарственного средства увеличивается за счет большего контакта с биологическими текучими средами. В настоящем изобретении кроскармеллозу наносят непосредственно на открытую рану для противоположной цели, а именно, чтобы поглощать экссудат, который всегда сопровождает повреждения, таким образом, что лекарственное средство, которое содержится в композиции, вступает в контакт с минимальными количествами жидкости, предотвращая его быстрое вымывание из раны. По этой причине в композициях по настоящему изобретению кроскармеллоза составляет по меньшей мере 90 мас.% всей композиции. При таких обстоятельствах, в отличие от описанной выше ситуации, содержащееся в композиции NSAID используется в своей кислотной форме, которая плохо растворяется в воде; таким образом, достигаемый в результате эффект представляет собой дозированное высвобождение с течением времени, причем обезболивающая активность, оцениваемая in vitro, продолжается вплоть до 48 часов после введения; профиль высвобождения, который будет проиллюстрирован ниже, демонстрирует, что количество лекарственного средства, высвобождаемое на местном уровне, является достаточным, чтобы обеспечивать обезболивающий эффект, но, будучи минимальным, оно предотвращает системную абсорбцию, избегая, таким образом, гипотетических побочных эффектов. Все это также устраняет необходимость частого введения лекарственного средства. Наряду с данными эффектами, следует учитывать присутствие гиалуроновой кислоты (HA) в композиции. HA представляет собой имеющий линейную цепь гетерополисахарид, состоящий из чередующихся звеньев D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина, и его среднемассовая молекулярная масса может составлять от 400 до 3×106 Да, в зависимости от используемого источника экстракции и способа получения. Гиалуроновую кислоту можно получать, например, путем экстракции из петушиных гребней (EP 138572 B 1), путем ферментации (используя стрептококки) или путем биосинтеза (используя бациллы). Как указано выше, известно, что HA в организме выполняет многочисленные функции от механической поддержки клеток многих тканей, таких как кожа, сухожилия, мышцы и хрящи, до гидратации тканей и смазки суставов. Кроме того, известно, что HA, посредством своего мембранного рецептора CD44, способна модулировать многочисленные различные клеточные физиологические и биологические процессы, такие как клеточная пролиферация, миграция и дифференциация, а также ангиогенез. Как отмечено выше, разнообразные эффекты HA обусловлены различными средними значениями MW. Ее роль в ранозаживляющем процессе обусловлена, главным образом, тем, что она индуцирует миграцию фибробластов; она также смягчает воспалительную фазу посредством активности поглотителей свободных радикалов и активации отрицательной обратной связи, осуществляемой посредством взаимодействия со специфическими рецепторами (Trabucchi et al., Int. J. Tissue React., 2002, 24, 65-71). Кроме того, она обладает эффектом ремоделирования раны, поскольку она регулирует фиброз посредством модулирования секреции коллагена. Следует также иметь в виду косвенное воздействие гиалуроновой кислоты на боль, которое продемонстрировали годы медицинской практики в отношении внутрисуставного введения HA при остеоартрите; в этих случаях подавление боли, вероятно, происходит вследствие вязкоупругости вводимых продуктов, что обеспечивает защиту и снижает механические и химические нагрузки, передаваемые ноцицептивным нервным окончаниям воспаленной внутрисуставной области (Gomis et al., Arthritis Rheumatism, 2004, 50, 314-326). Для внутрисуставного лечения используют гиалуроновую кислоту, MW которой составляет от 730000 до нескольких миллионов дальтон.
Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению не только обладают эффектами, обусловленными отдельными ингредиентами, но, прежде всего, обеспечивают эффективное и продолжительное снятие боли за счет синергии между классическим анальгетиком, используемым в кислотной форме, что представляет собой новизну, и гиалуроновой кислотой.
Среди разнообразных NSAID, обычно используемых для обезболивания, подходящими для фармацевтических композиций по настоящему изобретению являются те, которые содержат одну или несколько свободных кислотных групп, такие как диклофенак, ибупрофен, напроксен и ацеклофенак; в этой группе предпочтительным является диклофенак.
С целью простоты получения композиций по настоящему изобретению и легкости их применения возможно также сочетание композиций по изобретению с другими фармакологически активными ингредиентами, особенно с веществами, которые обладают антисептическими, противомикробными или противогрибковыми свойствами; по существу, хронические раны и/или язвы легко подвергаются инфекции или существует высокий риск инфекции. В таких ситуациях оказывается весьма полезной фармацевтическая композиция, которая одновременно воздействует на боль и микробное заражение. Серебро, противомикробные и противогрибковые свойства которого хорошо известны, может быть особенно подходящим для этой цели. Серебро имеется в продаже в форме солей (в настоящее время эта форма устарела) и в форме коллоидного металла (в сочетании с казеином) и микронизированного металла. Наиболее широко используется последняя форма, для которой дополнительная микронизация не требуется и которая легко смешивается с другими порошками и не оставляет пятен на коже или ткани после применения.
Для применения в качестве антибактериального средства серебро, как правило, используют в концентрациях, составляющих от 1 до 5 мас.% по отношению к суммарной массе композиции; в случае описанных композиций заявитель использует микронизированное металлическое серебро в концентрации, составляющей от 1,5 до 2%, предпочтительно 2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.
Как указано выше, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать в форме присыпки или сухого аэрозоля; основным ингредиентом является кроскармеллоза (CMCC) фармацевтической чистоты, которая широко доступна на рынке в форме микроволокон (например, AcDiSol-FMC BioPolymers; Solutab-Blanver). Что касается NSAID, то предпочтительным является диклофенак в кислотной форме (фиг.2) в концентрации, составляющей от 0,4 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,6 до 2,4% и наиболее предпочтительно от 0,8 до 1,2% по отношению к суммарной массе композиции.
Гиалуроновую кислоту, используемую в настоящем изобретении, предпочтительно получают путем биосинтеза или ферментации, и ее среднемассовая молекулярная масса составляет от 130 до 230 кДа, предпочтительно от 145 до 210 кДа и наиболее предпочтительно от 160 до 200 кДа, причем последняя обозначается просто как средняя MW 200 кДа. Ее можно приобрести у многочисленных компаний (Lifecore Biomedical; QP Corp.; Seikagaku; Shiseido; Fidia farmaceutici), которые способны поставлять HA с желательными параметрами MW. Гиалуроновую кислоту используют в фармацевтических композициях по настоящему изобретению в концентрации, составляющей от 0,1 до 4 мас.% и предпочтительно от 0,2 до 2% по отношению к суммарной массе композиции.
Предпочтительная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит кроскармеллозу натрия в концентрации, составляющей от 90 до 99,5 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, гиалуроновую кислоту, имеющую среднемассовую молекулярную массу от 160 до 200 кДа, в концентрации, составляющей от 0,2 до 2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, и диклофенак как нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме в концентрации, составляющей от 0,8 до 1,2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции. Указанная предпочтительная композиция может также содержать серебро в концентрации, составляющей 2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, причем указанное серебро присутствует в форме коллоидного металла или микронизированного металла, предпочтительно в форме микронизированного металла.
Следующей целью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции согласно представленному выше описанию для местного применения в лечении экссудирующих кожных повреждений.
Указанные композиции могут быть составлены в форме присыпки или сухого аэрозоля. Для изготовления формы сухого аэрозоля полученный порошок вводят в баллончики под давлением 1,3 бар (0,13 МПа), создаваемым н-бутаном.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно получают в форме присыпки.
Далее в целях иллюстрации будут описаны некоторые фармацевтические композиции в форме присыпки и сухого аэрозоля. Композиции в форме сухого аэрозоля содержат пропеллент, в частности н-бутан. Ниже подробно описана кинетика высвобождения активного ингредиента из композиций по настоящему изобретению.
Пример 1. Получение фармацевтической композиции в форме порошка, содержащего 0,8% диклофенака в кислотной форме (DCFH) и 0,2% натриевой соли гиалуроновой кислоты (HANa)
Композиция:
DCFH: 0,24 г
HANa (среднемассовая MW 200 кДа): 0,06 г
CMCC: достаточное количество до 30 г
Получение:
После взвешивания ингредиентов DCFH, HANa и первую аликвоту CMCC, составляющую 15 мас.% общего количества, выливали в стеклянный лабораторный стакан, снабженный магнитной мешалкой якорного типа, и перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Три аликвоты CMCC, составляющие 15 мас.% общего количества, затем добавляли последовательно, перемешивая между последовательными добавлениями в течение по меньшей мере одного часа.
Наконец, добавляли оставшееся количество CMCC и перемешивание продолжали в течение по меньшей мере трех часов. Затем смесь сушили в вакуумной печи при температуре 30°C в течение по меньшей мере 8 часов.
Пример 2. Получение фармацевтической композиции в форме порошка, содержащего 0,8% диклофенака в кислотной форме (DCFH) и 1,3% натриевой соли гиалуроновой кислоты (HANa)
Композиция:
DCFH: 0,24 г
HANa (среднемассовая MW 200 кДа): 0,39 г
CMCC: достаточное количество до 30 г
Получение:
После взвешивания ингредиентов DCFH предварительно микронизированную соль HANa и первую аликвоту CMCC, составляющую 15 мас.% общего количества, выливали в стеклянный лабораторный стакан, снабженный магнитной мешалкой якорного типа, и перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Три аликвоты CMCC, составляющие 15 мас.% общего количества, затем добавляли последовательно, перемешивая между последовательными добавлениями в течение по меньшей мере одного часа.
Наконец, добавляли оставшееся количество CMCC и перемешивание продолжали в течение по меньшей мере трех часов. Затем смесь сушили в вакуумной печи при температуре 30°C в течение по меньшей мере 8 часов.
Пример 3. Получение фармацевтической композиции в форме порошка, содержащего 1,2% диклофенака в кислотной форме (DCFH) и 0,2% натриевой соли гиалуроновой кислоты (HANa)
Композиция:
DCFH: 0,36 г
HANa (среднемассовая MW 200 кДа): 0,06 г
CMCC: достаточное количество до 30 г
Получение:
После взвешивания ингредиентов DCFH предварительно микронизированную соль HANa и первую аликвоту CMCC, составляющую 15 мас.% общего количества, выливали в стеклянный лабораторный стакан, снабженный магнитной мешалкой якорного типа, и перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Три аликвоты CMCC, составляющие 15 мас.% общего количества, затем добавляли последовательно, перемешивая между последовательными добавлениями в течение по меньшей мере одного часа.
Наконец, добавляли оставшееся количество CMCC и перемешивание продолжали в течение по меньшей мере трех часов. Затем смесь сушили в вакуумной печи при температуре 30°C в течение по меньшей мере 8 часов.
Пример 4. Получение фармацевтической композиции в форме порошка, содержащего 0,8% диклофенака в кислотной форме (DCFH), 0,2% натриевой соли гиалуроновой кислоты (HANa) и 2% микронизированного металлического серебра
Композиция:
DCFH: 0,24 г
HANa (среднемассовая MW 200 кДа): 0,06 г
Микронизированное металлическое серебро: 0,6 г
CMCC: достаточное количество до 30 г
Получение:
После взвешивания ингредиентов DCFH предварительно микронизированную соль HANa и первую аликвоту CMCC, составляющую 15 мас.% общего количества, выливали в стеклянный лабораторный стакан, снабженный магнитной мешалкой якорного типа, и перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Вводили все количество серебра, после чего добавляли три аликвоты CMCC, составляющие 15 мас.% общего количества, перемешивая между последовательными добавлениями в течение по меньшей мере одного часа.
Наконец, добавляли оставшееся количество CMCC и перемешивание продолжали в течение по меньшей мере трех часов. Затем смесь сушили в вакуумной печи при температуре 30°C в течение по меньшей мере 8 часов.
Пример 5. Получение фармацевтической композиции в форме порошка, содержащего 0,8% диклофенака в кислотной форме (DCFH), 1,3% натриевой соли гиалуроновой кислоты (HANa) и 2% микронизированного металлического серебра
Композиция:
DCFH: 0,24 г
HANa (среднемассовая MW 200 кДа): 0,39 г
Микронизированное металлическое серебро: 0,6 г
CMCC: достаточное количество до 30 г
Получение:
После взвешивания ингредиентов DCFH предварительно микронизированную соль HANa и первую аликвоту CMCC, составляющую 15 мас.% общего количества, выливали в стеклянный лабораторный стакан, снабженный магнитной мешалкой якорного типа, и перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Вводили все количество серебра, после чего добавляли три аликвоты CMCC, составляющие 15 мас.% общего количества, перемешивая между последовательными добавлениями в течение по меньшей мере одного часа.
Наконец, добавляли оставшееся количество CMCC и перемешивание продолжали в течение по меньшей мере трех часов. Затем смесь сушили в вакуумной печи при температуре 30°C в течение по меньшей мере, 8 часов.
Каждая из композиций согласно примерам 1-3, очевидно, представляет собой порошок; для изготовления формы сухого аэрозоля полученный порошок вводят в баллончики под давлением 1,3 бар (0,13 МПа), создаваемым н-бутаном.
Как указано выше, композиции по настоящему изобретению могут также содержать эксципиенты, лубриканты, стабилизаторы или любые другие вещества, которые специалист в данной области техники считает необходимыми для улучшения характеристик конечных композиций.
Высвобождение диклофенака из композиций согласно настоящему изобретению (in vitro)
Исследование кинетики высвобождения диклофенака из композиции осуществляли, используя диффузионную ячейку Франца (Franz) и сравнивая высвобождение диклофенака, содержащегося в композиции, описанной в примере 1, с идентично составленной композицией, содержащей диклофенак натрия (DCFNa) вместо диклофенака в кислотной форме при таком же процентном содержании.
Диффузионная ячейка Франца представляет собой прибор, известный специалисту в данной области техники; в кратком и очень простом описании она состоит из двух камер, причем нижнюю камеру называют рецепторной, в то время как верхнюю камеру называют донорной. Эти две камеры разделены пористой мембраной и присоединены друг к другу; среду, в которой исследуют диффузию рассматриваемого активного ингредиента, загружают в рецепторную камеру, а исследуемый продукт загружают в донорную камеру. Среда протекает через разделяющую мембрану и, таким образом, вступает в контакт с продуктом, загруженным в донорную камеру; активный ингредиент распространяется через мембрану в рецепторную камеру, из которой отбирают аликвотные пробы для определения степени высвобождения активного ингредиента.
В данном конкретном случае в рецепторную камеру загружали кроличью плазму (10,2 мл); приблизительно 73 мг композиции примера 1 на основе диклофенака в кислотной форме (DCF/H+) точно взвешивали и помещали в донорную камеру, отделенную смоченной кроличьей плазмой мембраной из ацетата целлюлозы, имеющей поры, пропускающие частицы мельче 0,2 мкм, и площадь 3,46 см2. После начала рабочей процедуры диффузионной ячейки Франца образцы кроличьей сыворотки объемом 0,3 мл отбирали из рецепторной камеры, которую время от времени пополняли свежей сывороткой. Диклофенак определяли методом спектрофотометрического анализа, калибруя прибор кроличьей плазмой, чтобы учитывать влияние среды на высвобождение лекарственного средства.
Такую же процедуру осуществляли, чтобы измерять высвобождение диклофенака натрия (DCF/Na) из композиции, составленной идентично в качественном и количественном отношении примеру 1.
Результаты измерения представлены на фиг.3, которая иллюстрирует высвобождение DCFH и DCF-Na из композиции, исследуемой in vitro с использованием диффузионной ячейки Франца с кроличьей плазмой. Очевидно, что диклофенак натрия высвобождается очень быстро вследствие своей очень высокой растворимости в воде, так что более 90% лекарственного средства высвобождается в течение первых 4 часов. Соответственно, происходит интенсивное высвобождение активного ингредиента, эффект которого является очень быстрым, но вскоре исчезает; по существу, лекарственное средство расходуется в течение 24 часов. Присутствие такого большого количества лекарственного средства, по существу, оказывается бесполезным, поскольку фармакологический эффект происходит на местном уровне с минимальными концентрациями активного ингредиента; кроме того, такая высокая концентрация способна повышать степень системной абсорбции, что, в свою очередь, может производить неблагоприятные эффекты. Профиль высвобождения полностью отличается от профиля высвобождения диклофенака в кислотной форме; лекарственное средство высвобождается постепенно, достигая 60% после приблизительно 8 часов, и высвобождение продолжается в течение длительного времени, в течение 48 часов или более. Количество лекарственного средства, которое присутствует на местном уровне, оказывается достаточным, чтобы обеспечивать обезболивающий эффект, но поскольку оно является минимальным, это предотвращает риск системных побочных эффектов. Таким образом, описанные в настоящем документе композиции представляют собой абсорбирующие фармацевтические композиции, которые обеспечивают постепенное дозированное высвобождение болеутоляющего NSAID в кислотной форме, в частности диклофенака; это высвобождение является продолжительным и проявляется по меньшей мере в течение 48 часов после применения; таким образом, достигается двойной эффект в отношении времени действия по сравнению с соответствующей натриевой солью при одинаковой дозе лекарственного средства. Фармацевтические композиции, заявленные в настоящем документе, очевидно, представляют собой улучшение по сравнению с предшествующим уровнем техники в отношении терапевтических характеристик (меньшая частота применения, простота использования, возможность наблюдения за поверхностью раны), промышленных условий (простота состава и получения) и социальных показателей (сокращение расходов на здравоохранение).
Высвобождение диклофенака из композиций согласно настоящему изобретению (in vivo)
Обсужденные выше данные in vitro были подтверждены исследованиями in vivo в соответствии со стандартным протоколом исследования послеоперационной боли на примере крыс, который утвердил Комитет по этическому поведению при лечении и использовании лабораторных животных. Были выбраны крысы, поскольку они представляют собой вид, выбираемый в качестве модельных животных для экспериментов данного типа.
Материалы и методы исследования
Вид/штамм: 40 самцов крыс SD массой 180-200 г разделяли на 4 группы (по 10 крыс в каждой группе).
Животные были рандомизированно разделены на экспериментальные группы следующим образом:
Группа 1: морфин (положительный контроль) 5 мг/кг.
Группа 2: композиция HA+CMCC+0,8% диклофенака в кислотной форме (DCFH), полученная согласно описанию в примере 1.
Группа 3: композиция HA+CMCC+1,2% диклофенака в кислотной форме (DCFH), полученная согласно описанию в примере 3.
Группа 4: композиция HA+CMCC+0,8% диклофенака натрия (DCF-Na), полученная согласно описанию в примере 1 с использованием DFC-Na вместо DFCH.
Исследуемые препараты применяли однократно местным способом в экспериментальный день 0. Применение осуществляли немедленно после хирургической операции внутри раны перед сшиванием разрезанной кожи (5 мг) и поверх сшитой раны (1 мг). Морфин вводили интраперитонеально в дозе 5 мг/кг в экспериментальный день 0 немедленно после хирургической операции.
Каждую экспериментальную группу содержали в отдельной клетке, чтобы предотвратить перекрестное заражение, которое может возникать в результате потребления фекалий.
После окончания исследования выживших животных подвергали эвтаназии путем введения пентобарбитала натрия.
Описание исследования:
День -1: измерение массы тела и измерение методом фон Фрея (Von Frey, VF) (базовая линия).
День 0: хирургическая операция; применение исследуемых препаратов; применение морфина (положительный контроль); измерение методом VF через 1, 3, 6 и 12 часов после хирургической операции.
День 1: измерение методом VF через 24 часа.
Возбуждение послеоперационной боли:
Всех животных подвергали анестезии изофлураном. Под этой анестезией осуществляли продольный разрез длиной 1 см на поверхности подошвы правой задней лапы и подошвенную мышцу разрезали в продольном направлении. Затем разрез закрывали двумя швами и крыс оставляли для восстановления от общего наркоза.
Исследование болевой реакции:
Аллодиническую реакцию на тактильную стимуляцию исследовали, используя прибор фон Фрея (Touch Test®). Крысу помещали в чехол и укладывали на поверхность металлической сетки, но допускали свободные движения. Крысиные клетки накрывали красным целлофаном, чтобы уменьшить воздействие окружающей среды. Испытание начинали после прекращения исследовательской деятельности крысы. В кратком описании, прибор фон Фрея содержит набор моноволокон; каждое волокно вызывает возрастающее усилие на поверхность подошвы, начиная с уровня ниже порога чувствительности с увеличением до тех пор, пока животное не будет отдергивать свою лапу. Нормальную реакцию животного (рефлекс отдергивания лапы) автоматически регистрировали, используя два показателя: период до отдергивания, в секундах, и силу, при которой животное отдергивало лапу, в граммах (см. фиг.4).
После этого когда кончик волокна данной длины и диаметра прижимали к коже под прямым углом, приложенную силу увеличивали по мере того, как исследователь продолжал продвигать зонд до изгиба волокна. После изгиба волокна зонд продолжали продвигать, вызывая увеличение изгиба волокна, но без приложения дополнительного усилия.
Грызуны проявляли рефлекс отдергивания лапы при неожиданном прикосновении к лапе. Можно использовать сенсорный измеритель Touch Test® на поверхности подошвы крысиной лапы. Животное проявляет свое ощущение, отдергивая лапу назад. Минимальное усилие, требуемое для возбуждения рефлекса отдергивания, считали/рассматривали как сравнительное значение. Для достижения отдергивания лапы прилагаемое усилие иногда превышает 60 г, что часто заставляет исследователя прилагать достаточное усилие с помощью прибора фон Фрея для действительного подъема лапы неподготовленного животного. Уменьшение усилия, требуемого для возбуждения отдергивания, является показателем аллодинии, поскольку прилагаемое усилие не вызывает боли при нормальных условиях.
Данные, проиллюстрированные на графике 2, подтверждают результаты, предварительно полученные in vitro с использованием диффузионной ячейки Франца, и конкретно:
- содержащие DCFH композиции проявляют болеутоляющую активность, которая становится очевидной уже через 1 час после введения и остается постоянной в течение длительного времени; через 3 часа болеутоляющая активность становится сопоставимой с активностью морфина, а через 6 часов она оказывается еще выше;
- эффективность содержащих DCFH композиций всегда превышает эффективность содержащих натриевую соль DCF композиций, и, в частности, при одинаковой концентрации в каждый исследованный момент времени содержащие DCFH композиции производили эффект, вдвое превышающий эффект соответствующего натриевого производного, точно так же, как определено при исследовании in vitro;
- даже через 24 часа композиции по настоящему изобретению проявляют болеутоляющую активность, которая превосходит активность морфина и аналогичной композиции, содержащей натриевую соль DCF.
Следует отметить, что композиция, содержащая 1,2 мас.% DCFH, обладает более низкой исходной активностью, чем композиция, содержащая 0,8 мас.% той же кислоты, хотя она продолжала действовать вплоть до 24 часов после применения; это объясняется тем, что, поскольку количество экссудата в ране уменьшается за счет абсорбирующего действия CMCC, большее количество присутствующей кислоты DCFH солюбилизируется и высвобождается медленнее.
Таким образом, представленные выше данные демонстрируют, что композиции, которые представляют собой предмет настоящего изобретения, обладают абсорбирующей способностью, свойством рубцевания и, что особенно важно, высокой болеутоляющей активностью; в частности, композиции, содержащие 0,8 мас.% DCFH, оказывают влияние на боль, при тех же концентрациях, в значительно большей степени, чем коммерческие стандартные продукты, содержащие диклофенак натрия, и, таким образом, они представляют собой предпочтительные композиции.

Claims (11)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая кроскармеллозу натрия, гиалуроновую кислоту и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме для местного лечения экссудирующих кожных повреждений, где кроскармеллоза составляет по меньшей мере 90 мас.% композиции, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме представляет собой диклофенак в концентрации от 0,4 до 3,0 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, и где гиалуроновая кислота имеет среднемассовую молекулярную массу (MW), составляющую от 130 до 230 кДа, и концентрацию, составляющую от 0,1 до 4 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где гиалуроновая кислота имеет среднемассовую молекулярную массу (MW), составляющую от 145 до 210 кДа и более предпочтительно от 160 до 200 кДа.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 2, где гиалуроновая кислота находится в концентрации, составляющей от 0,2 до 2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 2, где диклофенак находится в концентрации, составляющей от 0,6 до 2,4 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,8 до 1,2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция содержит кроскармеллозу натрия в концентрации, составляющей от 90 до 99,5 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, гиалуроновую кислоту, имеющую среднемассовую молекулярную массу от 160 до 200 кДа, в концентрации, составляющей от 0,2 до 2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, диклофенак как нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме в концентрации, составляющей от 0,8 до 1,2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 2, также содержащая фармакологически активное вещество, обладающее антисептическим, противомикробным или противогрибковым действием.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где антисептическое, противомикробное или противогрибковое вещество представляет собой микронизированное металлическое или коллоидное металлическое серебро в концентрации, составляющей от 1 до 5 мас.%, предпочтительно 2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, где композиция содержит кроскармеллозу натрия в концентрации, составляющей от 90 до 99,5 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, гиалуроновую кислоту, имеющую среднемассовую молекулярную массу от 160 до 200 кДа, в концентрации, составляющей от 0,2 до 2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, диклофенак как нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме в концентрации, составляющей от 0,8 до 1,2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, и серебро в концентрации, составляющей 2 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, причем указанное серебро присутствует в форме микронизированного металла.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 2 в форме присыпки или сухого аэрозоля, содержащего н-бутан в качестве пропеллента.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 2 в форме присыпки.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 2 для местного применения в лечении экссудирующих кожных повреждений.
RU2013137858/15A 2011-02-15 2012-02-13 Абсорбирующие повязки с болеутоляющей активностью RU2581914C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITPD2011A000043 2011-02-15
ITPD2011A000043A IT1407868B1 (it) 2011-02-15 2011-02-15 "medicazioni assorbenti ad attivita' antidolorifica"
PCT/EP2012/052412 WO2012110456A1 (en) 2011-02-15 2012-02-13 Absorbent dressings with painkilling activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013137858A RU2013137858A (ru) 2015-02-20
RU2581914C2 true RU2581914C2 (ru) 2016-04-20

Family

ID=43976276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013137858/15A RU2581914C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-13 Абсорбирующие повязки с болеутоляющей активностью

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8992890B2 (ru)
EP (1) EP2675433B1 (ru)
CN (1) CN103370056B (ru)
CA (1) CA2827289C (ru)
ES (1) ES2533604T3 (ru)
IT (1) IT1407868B1 (ru)
RU (1) RU2581914C2 (ru)
WO (1) WO2012110456A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050196455A1 (en) * 2003-10-27 2005-09-08 Jianbing Chen Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals
RU2390529C2 (ru) * 2004-01-07 2010-05-27 Сейкагаку Корпорейшн Производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство
US20100317617A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-16 Vascular Vision Pharmaceutical Co. Silver nanoparticles as anti-microbial

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN163192B (ru) 1983-10-11 1988-08-20 Fidia Spa
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
GB0215023D0 (en) * 2002-06-28 2002-08-07 Bristol Myers Squibb Co Wound dressing
US7745630B2 (en) * 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
EP3456749B1 (en) * 2008-02-29 2021-07-14 PVAC Medical Technologies Ltd. A substituted polyvinyl alcohol reagent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050196455A1 (en) * 2003-10-27 2005-09-08 Jianbing Chen Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals
RU2390529C2 (ru) * 2004-01-07 2010-05-27 Сейкагаку Корпорейшн Производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство
US20100317617A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-16 Vascular Vision Pharmaceutical Co. Silver nanoparticles as anti-microbial

Also Published As

Publication number Publication date
CA2827289C (en) 2019-08-27
RU2013137858A (ru) 2015-02-20
US20130323183A1 (en) 2013-12-05
EP2675433B1 (en) 2015-01-21
US8992890B2 (en) 2015-03-31
CN103370056A (zh) 2013-10-23
EP2675433A1 (en) 2013-12-25
ITPD20110043A1 (it) 2012-08-16
WO2012110456A1 (en) 2012-08-23
CA2827289A1 (en) 2012-08-23
ES2533604T3 (es) 2015-04-13
IT1407868B1 (it) 2014-05-16
CN103370056B (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6767899B1 (en) Composition and method for treatment of conditions having an inflammatory component
CZ290637B6 (cs) Kombinační topické prostředky pro léčení bolesti
EP3013376B1 (en) Method of reducing scarring
CZ290534B6 (cs) Kombinační prostředky pro léčení bazocelulárního karcinomu nebo aktinických keratóz
JP6782636B2 (ja) 水性カプサイシノイド配合物ならびに製造法および使用法
WO2006109734A1 (ja) 創傷治療用外用剤
Górski et al. Liposomal heparin spray: a new formula in adjunctive treatment of superficial venous thrombosis
JP6169693B2 (ja) 次亜塩素酸およびアミノ酸を含む創傷およびびらんを治療するための製剤
AU2013316718B2 (en) Improved wound healing compositions comprising microspheres
JP2010530869A (ja) 過剰増殖性皮膚疾患の局所治療におけるヒアルロン酸のコンジュゲートの使用
JP5646507B2 (ja) 創傷、傷跡、および手術後の癒着形成を治療するためのヒアルロン酸含有組成物
US20090317474A1 (en) Use of polyethylene glycol in inflammation related topical disorders or diseases and wound healing
JP2001510152A (ja) 抗痛覚過敏麻酔薬の被膜形成組成物、ならびに痛覚過敏症およびそれに伴う掻痒症の治療法
CN104906029A (zh) 一种鼻腔制剂及其制备方法和应用
CN104338147A (zh) 一种用于缓控释给药的软膏组合基质
RU2581914C2 (ru) Абсорбирующие повязки с болеутоляющей активностью
CA3079544A1 (en) Topical composition for improved healing of open wounds
WO2007099559A2 (en) Method of preparation for novel composition of 2-{(2,6 dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid carboxymethyl ester or 2-[2-[2-(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetic acid and method of its use
RU2759575C1 (ru) Способ профилактики язвообразования на слизистой оболочке желудка
JP2022521273A (ja) 眼の病気の治癒の改善のための局所用組成物
JP2023545904A (ja) 局所適用して炎症性疾患及びサイトカイン放出症候群を治療する浸透圧性被膜における二重作用性ポリマー
PT1891940E (pt) Formulações intra-sinoviais de estanozolol