RU2503665C1 - Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона - Google Patents
Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2503665C1 RU2503665C1 RU2012118179/04A RU2012118179A RU2503665C1 RU 2503665 C1 RU2503665 C1 RU 2503665C1 RU 2012118179/04 A RU2012118179/04 A RU 2012118179/04A RU 2012118179 A RU2012118179 A RU 2012118179A RU 2503665 C1 RU2503665 C1 RU 2503665C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- malonediamide
- solution
- malondiamide
- sodium
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, который используется в качестве исходного продукта для получения взрывчатого вещества - 1,1-диамино-2,2-динитроэтилена (DADNE, FOX-7), а также может найти применение для синтеза биологически активных веществ. Способ заключается во взаимодействии алкоголята натрия с малондиамидом и этилацетатом в среде спирта, с последующим упариванием раствора, растворением осадка в воде и подкислением. В качестве алкоголята натрия используют сухой метилат натрия, который смешивают с изопропиловым спиртом в качестве спиртовой среды, с получением раствора, который последовательно обрабатывают малондиамидом и этилацетатом при кипячении. Молярное соотношение малондиамида и метилата натрия составляет 1:3,3÷3,5, предпочтительно 1:3,5, и малондиамида и этилацетата составляет 1:1,3÷2, предпочтительно 1:2. Для подкисления используют ледяную уксусную кислоту. При этом подкисление реакционного раствора проводят при температуре 50÷55°С до рН 5-6. Способ позволяет повысить выход целевого продукта, улучшить фильтруемость осадка, а также упростить процесс за счет использования более доступных и безопасных реагентов. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к способу получения гетероциклических соединений пиримидинового ряда, а именно 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, который находит применение для получения взрывчатого вещества - 1,1-диамино-2,2-динитроэтилена (DADNE, FOX 7) [Журн. Орг.Хим., 2001,37, 766; J. Chem. Res. Miniprint 2003, 9, 943; Patent WO99/03818, 1999], а также может найти применение для синтеза биологически активных веществ.
Известен способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона с выходом 43%
[J. Am. Chem. Soc. 62, 606-607, 1940] взаимодействием 1,8 моля ацетамидин гидрохлорида с 1,2 моля малонового эфира в растворе 3,5 г металлического натрия в 150 мл абсолютного спирта в течение трех дней, с последующей нейтрализацией концентрированной соляной кислотой и удалением хлорида натрия промывкой водой.
Недостатками способа являются:
- использование труднодоступного, высокотоксичного при обращении и гидролитически нестабильного кристаллического ацетамидин гидрохлорида;
- длительность процесса;
- низкий выход целевого продукта;
- использование концентрированной соляной кислоты, обладающей высокой корродирующей активностью.
Известен улучшенный способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, обеспечивающий 97%-ный выход [Z. Chylen, S. Cudzilo, J. Bladen, and S. Pietzyk, Optimization of 1,1-diamino-2,2-dinitroethelene synthesis, New Trends in Research of Energetic Materials, Pardubice, Czech Republic, 212-216, 2005], последовательным взаимодействием 2,5 моля метилата натрия в 1300 мл метанола и 1 моля ацетамидин гидрохлорида с 1 молеммалонового эфира при комнатной температуре с последующим нагреванием до 50°C и кипячением реакционной массы с обратным холодильником при перемешивании в течении 2-х часов и выдержкой в течение 24 часов при комнатной температуре с последующей нейтрализацией реакционной массы концентрированной соляной кислотой до рН 6, фильтрацией нерастворимого продукта и промывкой его водой для удаления хлорида натрия.
Недостатками способа являются:
- использование высокотоксичного в обращении и гидролитически нестабильного ацетамидин гидрохлорида;
- использование концентрированной соляной кислоты для нейтрализации реакционной массы, обладающей высокой корродирующей активностью.
Кроме того, проверка данного способа показала, что при этом образуется трудно-фильтруемый мелкокристаллический осадок целевого продукта.
Известен также способ получения 4,6-диоксипиримидина и его 2- или 5-замещен-ных производных, в том числе 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона из малондиамида и этилацетата [Пат. ГДР №32753,1966; РЖХ, 1967:17Н184П].
По данному способу синтез вышеуказанного соединения проводят по следующей методике.
К раствору 26 г металлического натрия в 450 мл абсолютного этанола добавляют 31 г малондиамида. Смесь нагревают при перемешивании, и как только малондиамид переходит в раствор, добавляют 44 г этилацетата, и реакционную массу быстро нагревают до кипения. Смесь кипятят 1,5 часа с обратным холодильником, исключая доступ влаги. Затем реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, растворяют в 100-150 мл холодной воды, и раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 5…6. Осадок отфильтровывают, хорошо промывают холодной водой и сушат. Спиртовый маточник (фильтрат) выпаривают досуха, остаток растворяют в 150 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 5…6 и получают еще небольшое количество продукта.
В другом варианте реакционную смесь после окончания реакции выпаривают досуха, остаток перемешивают с 200 г льда и 70 мл ледяной уксусной кислоты, или после перемешивания остатка со льдом его подкисляют концентрированной минеральной кислотой до pH 5, и через 1-2 дня выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона составляет ~ 45%.
Указанный выше способ принят нами в качестве наиболее близкого аналога.
Недостатками аналога являются:
- использование огнеопасного металлического натрия;
- необходимость абсолютирования этилового спирта;
- использование коррозионно активной концентрированной соляной кислоты;
- длительность процесса;
- относительно низкий выход целевого продукта.
Кроме того, проверка данного способа показала, что выход целевого продукта значительно ниже (27,2%), чем приведен в описанном патенте, а при подкислении концентрированной соляной кислотой или уксусной кислотой в присутствии льда образуется труднофильтруемый мелкокристаллический продукт, содержащий значительное количество хлористого натрия и ацетата натрия.
Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, лишенного вышеуказанных недостатков.
Технический результат достигается тем, что в качестве алкоголята натрия используют сухой метилат натрия, а в качестве растворителя - изопропиловый спирт, полученный раствор последовательно обрабатывают малондиамидом и этилацетатом при кипячении, отгоняют органические растворители, осадок растворяют в воде и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 5…6 при температуре 50÷55°C. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и спиртом.
Для реакции используют следующие молярные соотношения реагентов:малондиамид:метилат натрия 1:3,3÷3,5 (предпочтительно 1:3,5), а малондиамид: этилацетат 1:1,3÷2 (предпочтительно 1:2).
Отличительными признаками изобретения являются:
- использование промышленно выпускаемого порошкообразного метилата натрия вместо металлического натрия;
- использование промышленно выпускаемого изопропилового спирта вместо абсолютного этилового спирта, что позволяет вести реакцию при более высоких температурах и, соответственно, обеспечит более высокий выход целевого продукта;
- использование исходных реагентов в различных молярных соотношениях;
- использование уксусной кислоты для нейтрализации раствора соли 2-метил-4,6-диоксипиримидина в воде вместо соляной кислоты;
- нейтрализация раствора соли 2-метил-4,6-диоксипиримидина при повышенных температурах для улучшения фильтруемости осадка;
- более высокий выход целевого продукта (до 66,2%).
Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 150 мл изопропилового спирта, засыпают 27 г (0,5 моль) метилата натрия и нагревают при 40÷50°C до полного его растворения, затем добавляют 15,5 г (0,15 моль) малондиамида, перемешивают 10-15 мин, затем дозируют по каплям 26,5 г (0,3 моль) этилацетата при интенсивном перемешивании. Реакционную массу быстро нагревают до кипения и кипятят в течение 2 часов, затем отгоняют растворители и к остатку приливают 70 мл воды при температуре 50÷55°C, перемешивают до полного растворения осадка. Полученный раствор соли подкисляют при 50÷55°C ледяной уксусной кислотой до pH 5…6 (30-40 мл), медленно охлаждают до комнатной температуры и отстаивают в течении 120 минут. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой (2×30 мл), спиртом (30 мл). Получают 12,65 г (66,2% от теории) 2-метилпиримидин-4,6-(ЗН,5Н)-диона с содержанием основного вещества 95%.
Примеры 2…6. Синтезы проведены по аналогичной методике. Данные сведены в таблицу. Для сравнения так же приведен и пример 1.
| Таблица | ||||
| Номера примеров | Количество реагентов в молях | Выход, % | ||
| Малондиамид | Метилат натрия | Этилацетат | ||
| 1 | 1,0 | 3,5 | 2 | 66,2 |
| 2 | 1,0 | 3,0 | 1,6 | 16,0 |
| 3 | 1,0 | 3,3 | 1,6 | 44,0 |
| 4 | 1,0 | 3,5 | 1,6 | 56,0 |
| 5 | 1,0 | 3,5 | 1,3 | 51,3 |
| 6 | 1,0 | 4,0 | 1,6 | 16,0 |
Claims (3)
1. Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона взаимодействием алкоголята натрия с малондиамидом и этилацетатом в среде спирта с последующим упариванием раствора, растворением осадка в воде и подкислением, отличающийся тем, что в качестве алкоголята натрия используют сухой метилат натрия, который смешивают с изопропиловым спиртом в качестве спиртовой среды с получением раствора, который последовательно обрабатывают малондиамидом и этилацетатом при кипячении, при молярном соотношении малондиамида и метилата натрия 1:3,3÷3,5, малондиамида и этилацетата 1:1,3÷2, и для подкисления используют ледяную уксусную кислоту.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют предпочтительно молярное соотношение: малондиамида и метилата натрия 1:3,5, малондиамида и этилацетата 1:2.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что подкисление реакционного раствора проводят при температуре 50÷55°С до рН 5…6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012118179/04A RU2503665C1 (ru) | 2012-05-03 | 2012-05-03 | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012118179/04A RU2503665C1 (ru) | 2012-05-03 | 2012-05-03 | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012118179A RU2012118179A (ru) | 2013-11-20 |
| RU2503665C1 true RU2503665C1 (ru) | 2014-01-10 |
Family
ID=49554911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012118179/04A RU2503665C1 (ru) | 2012-05-03 | 2012-05-03 | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2503665C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080171756A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Shaw Antony N | N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors |
| RU2461545C1 (ru) * | 2011-04-20 | 2012-09-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона |
-
2012
- 2012-05-03 RU RU2012118179/04A patent/RU2503665C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080171756A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Shaw Antony N | N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors |
| RU2461545C1 (ru) * | 2011-04-20 | 2012-09-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХЕЙФЕЦ Г.М. и др. Реакция 4,6-дигидроксипиримидинов с бисульфит-ионами. Структура продуктов, Журнал органической химии, 1979, 15(8), 1744-51. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012118179A (ru) | 2013-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110082299A1 (en) | Method for the preparation of dabigatran | |
| CN104610250A (zh) | 含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及合成 | |
| RU2503666C1 (ru) | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н, 5н)-диона | |
| CN105566237A (zh) | 一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法 | |
| RU2503665C1 (ru) | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона | |
| RU2470919C2 (ru) | Способ получения соединения толуидина | |
| RU2461545C1 (ru) | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона | |
| JP2008260725A (ja) | ２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法 | |
| TWI829641B (zh) | 嘧啶酮類化合物的製備方法 | |
| RU2604060C1 (ru) | Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов | |
| JP2009221184A5 (ru) | ||
| RU2307828C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n`-дипропионовой кислоты дигидрохлорида | |
| Coffey et al. | 197. Ethyl esters of β-arylaminocrotonic acids | |
| CN104119319B (zh) | 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2017081702A2 (en) | A process for preparation of enzalutamide | |
| CN107311939B (zh) | 一种取代的嘧啶酮衍生物的制备方法 | |
| US9611217B2 (en) | Synthetic processes of carprofen | |
| RU2614149C1 (ru) | Способ получения дифталата бетулинола | |
| SU576045A3 (ru) | Способ получени производных пиримидина | |
| US9290442B2 (en) | Preparation of 4-amino-2,4-dioxobutanoic acid | |
| RU2405775C1 (ru) | Способ получения 2-(бензилтио)пиримидин-4,6(1н,5н)диона | |
| RU2412154C1 (ru) | Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот | |
| RU2412180C1 (ru) | Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов | |
| JP2012518620A (ja) | ニトロオロチン酸を調製するための新規な方法 | |
| CN105481779A (zh) | 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160504 |