RU2484795C2 - Method of inducing posterior detachment of vitreous body with miniplasmin - Google Patents

Method of inducing posterior detachment of vitreous body with miniplasmin Download PDF

Info

Publication number
RU2484795C2
RU2484795C2 RU2011134578/14A RU2011134578A RU2484795C2 RU 2484795 C2 RU2484795 C2 RU 2484795C2 RU 2011134578/14 A RU2011134578/14 A RU 2011134578/14A RU 2011134578 A RU2011134578 A RU 2011134578A RU 2484795 C2 RU2484795 C2 RU 2484795C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
miniplasmin
solution
vitreous body
temperature
detachment
Prior art date
Application number
RU2011134578/14A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2011134578A (en
Inventor
Христо Периклович Тахчиди
Дмитрий Олегович Шкворченко
Ильяс Харисович Шарафетдинов
Сергей Викторович Новиков
Кирилл Сергеевич Норман
Original Assignee
Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" filed Critical Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи"
Priority to RU2011134578/14A priority Critical patent/RU2484795C2/en
Publication of RU2011134578A publication Critical patent/RU2011134578A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2484795C2 publication Critical patent/RU2484795C2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to ophthalmology, and can be used for inducing posterior detachment of vitreous body. For this purpose 0.1 ml of miniplasmin solution is introduced endovitreally in 4 mm from limb. Preliminarily before introduction, solution of buffer salts up to pH values of 6.8-8.0 with osmolarity 280-320 mOsm to concentration of miniplasmin in solution 1 mg/ml is added into miniplasmin, mixed, heated to temperature 37°C and kept at said temperature for from 5 to 15 minutes.
EFFECT: method ensures reduction of toxic impact on retina and vitreous body, improvement of proteolytic properties of miniplasmin and, therefore, more complete detachment of vitreous body with reduction of interference trauma.
3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии.The invention relates to medicine, namely to ophthalmology.

При различных заболеваниях заднего отрезка глаза большое значение имеют патологические процессы, развивающееся в области витреоретинального соединения. По современным данным, витреоретинальное соединение образовано задним гиалоидным слоем стекловидного тела (ЗГС СТ) и внутренней пограничной мембраной сетчатки (ВПМ).In various diseases of the posterior segment of the eye, pathological processes developing in the area of the vitreoretinal connection are of great importance. According to modern data, the vitreoretinal compound is formed by the posterior hyaloid layer of the vitreous body (CHS ST) and the inner border membrane of the retina (VPM).

ЗГС СТ это наружный слой витреума толщиной 100-200 мкм, имеющий большую плотность коллагеновых волокон и большую концентрацию гиалуроновой кислоты, по сравнению с центральной частью полости стекловидного тела.ZGS ST is the outer layer of vitreum with a thickness of 100-200 microns, having a higher density of collagen fibers and a higher concentration of hyaluronic acid, compared with the central part of the vitreous cavity.

ВПМ представляет собой базальную мембрану внутренних отростков Мюллеровских клеток сетчатки. Морфологически - это беспорядочно переплетающиеся волокна коллагена 4 типа, ассоциированные с гликопротеинами. Толщина ВПМ зависит от локализации и изменяется с возрастом. На крайней периферии сетчатки она тонкая - 50 нм. В центре сетчатки она утолщается - 360 нм в области экватора.VPM is the basement membrane of the internal processes of the Muller retinal cells. Morphologically, these are randomly interwoven fibers of type 4 collagen associated with glycoproteins. The thickness of the VPM depends on the location and varies with age. On the extreme periphery of the retina, it is thin - 50 nm. In the center of the retina, it thickens - 360 nm in the equator.

Особого внимания для понимания важности витреоретинальных взаимоотношений в патогенезе заболеваний заднего отрезка глаза заслуживает тот факт, что в глазах с имеющейся задней отслойкой стекловидного тела (ЗОСТ) не развивается пролиферативная диабетическая ретинопатия, кроме того, у больных с отечно-гемморагической формой диабетической ретинопатии после возникновения спонтанной ЗОСТ не наблюдается прогрессирования отечно-гемморагических изменений в сетчатке, не развивается неоваскуляризация и даже отмечается уменьшение отека сетчатки с улучшением зрительных функций.Of particular importance for understanding the importance of vitreoretinal relationships in the pathogenesis of diseases of the posterior segment of the eye is the fact that in the eyes with existing posterior vitreous detachment (ZOS), proliferative diabetic retinopathy does not develop, in addition, in patients with edematous-hemorrhagic form of diabetic retinopathy after the occurrence of spontaneous ZOST there is no progression of edematous-hemorrhagic changes in the retina, neovascularization does not develop, and even a decrease in edema of the set is noted atki with improvement of visual functions.

При таком тяжелом заболевании заднего отрезка глаза, как идиопатические макулярные разрывы (ИМР) прилегающему ЗГС СТ отводится ведущая роль в патогенезе формирования сквозного макулярного дефекта. Интересен тот факт, что риск возникновения макулярного разрыва при наличии ЗОСТ меньше 1%.With such a serious disease of the posterior segment of the eye, as idiopathic macular tears (IIR), the adjacent CGS ST is assigned a leading role in the pathogenesis of the formation of a through macular defect. An interesting fact is that the risk of macular rupture in the presence of an SCH is less than 1%.

Известен способ индукции ЗОСТ с помощью миниплазмина (патент США 7914783).A known method of inducing ZOST using miniplasmin (US patent 7914783).

Способ заключается в эндовитреальном введении в 4 мм от лимба 0,1 мл раствора миниплазмина в концентрации 1,25 мг/мл с помощью инсулинового шприца с иглой 27 G.The method consists in endovitreal injection of 4 ml of limb 0.1 ml of miniplasmin solution at a concentration of 1.25 mg / ml using an insulin syringe with a 27 g needle.

Однако данный способ обладает рядом недостатков, из-за использования высоких концентраций миниплазмина, который может оказывать токсическое действие на сетчатку и стекловидное тело, вследствие чего может возникать экссудативная реакция, а также отмирание нервных волокон в сетчатке, что приводит к низким зрительным функциям после введения миниплазмина, а также увеличивает период реабилитации пациента после введения препарата.However, this method has several disadvantages due to the use of high concentrations of miniplasmin, which can have a toxic effect on the retina and vitreous humor, which may cause an exudative reaction, as well as the death of nerve fibers in the retina, which leads to low visual functions after administration of miniplasmin , and also increases the patient's rehabilitation period after drug administration.

Задачей изобретения является разработка менее травматичного способа индукции ЗОСТ с помощью миниплазмина и профилактика послеоперационных осложнений.The objective of the invention is the development of a less traumatic method of inducing ZOST using miniplasmin and the prevention of postoperative complications.

Техническим результатом, достигаемым при использовании предлагаемого изобретения является индукция более полной ЗОСТ, снижение токсического воздействия на сетчатку и стекловидное тело, ускорение периода реабилитации за счет улучшения протеолитических свойств миниплазмина.The technical result achieved by using the present invention is the induction of a more complete ZOS, reducing toxic effects on the retina and vitreous body, accelerating the rehabilitation period by improving the proteolytic properties of miniplasmin.

Технический результат достигается тем, что в способе индукции задней отслойки стекловидного тела, включающем эндовитреальное введение в 4 мм от лимба 0,1 мл раствора миниплазмина, согласно изобретению в миниплазмин предварительно, до введения, добавляют раствор буферных солей до значений рН 6,8-8,0 с осмолярностью 280-320 мОсм до концентрации миниплазмина в растворе 1 мг/мл, перемешивают, нагревают до температуры 37°С и выдерживают при этой температуре от 5 до 15 минут.The technical result is achieved by the fact that in the method for inducing posterior vitreous detachment, which includes endovitreal administration of 0.1 ml of miniplasmin solution in 4 mm from the limb according to the invention, a solution of buffer salts is added to miniplasmin prior to administration to pH values of 6.8-8 , 0 with an osmolarity of 280-320 mOsm to a concentration of miniplasmin in a solution of 1 mg / ml, stirred, heated to a temperature of 37 ° C and kept at this temperature for 5 to 15 minutes.

Завершают манипуляцию инстилляциями кортикостероидов.Complete the manipulation of instillations of corticosteroids.

Препарат миниплазмин до его эндовитреального введения готовится следующим образом. Замороженный раствор миниплазмина с концентрацией более 1 мг/мл размораживают с контролем температуры в термостате до расчетного значения, добавляют раствор буферных солей, доводя концентрацию миниплазмина в растворе до 1 мг/мл, и затем используют.The drug miniplasmin before its endovitreal administration is prepared as follows. A frozen miniplasmin solution with a concentration of more than 1 mg / ml is thawed with a temperature control in a thermostat to a calculated value, a solution of buffer salts is added, bringing the miniplasmin concentration in the solution to 1 mg / ml, and then use.

Способ отличается от ближайшего аналога тем, что позволяет индуцировать более полную ЗОСТ, снизить токсическое воздействие на сетчатку и стекловидное тело, ускорить период реабилитации благодаря тому, что миниплазмин активируется при указанных значениях температуры и времени, в оптимально сбалансированном по кислотности и осмолярности состоянии. Активация миниплазмина позволила снизить его концентрацию, в ближайшем аналоге миниплазмин вводится в витреальную полость в концентрации 1,25 мг/мл, а в предлагаемом способе миниплазмин вводится в концентрации 1 мг/мл.The method differs from the closest analogue in that it allows you to induce a more complete ZOS, reduce toxic effects on the retina and vitreous humor, and accelerate the rehabilitation period due to the fact that miniplasmin is activated at the indicated temperature and time in an optimum state balanced by acidity and osmolarity. The activation of miniplasmin allowed to reduce its concentration, in the closest analogue miniplasmin is injected into the vitreous cavity at a concentration of 1.25 mg / ml, and in the proposed method miniplasmin is administered at a concentration of 1 mg / ml.

Пример 1Example 1

Больной У., 73 года. Диагноз: правый глаз - артифакия, витреомакулярный тракционный синдром, левый глаз - начальная катаракта.Patient U., 73 years old. Diagnosis: right eye - artifact, vitreomacular traction syndrome, left eye - initial cataract.

Правый глаз:Right eye:

Острота зрения - 0,1 не корригируетVisual acuity - 0.1 does not correct

Тонометрия - 18 мм рт.ст.Tonometry - 18 mmHg

По данным оптической когерентной томографии (ОКТ) на правом глазу витреомакулярный тракционный синдром.According to optical coherence tomography (OCT), vitreomacular traction syndrome in the right eye.

С целью устранения данной патологии на правом глазу была выполнена индукция задней отслойки стекловидного тела согласно изобретению. Предварительно до операции миниплазмин нагревали при температуре 37°С в течение 5 минут, рН которого 7,0 с осмолярностью 280 мОсм.In order to eliminate this pathology, an induction of the posterior vitreous detachment according to the invention was performed on the right eye. Prior to surgery, miniplasmin was heated at a temperature of 37 ° C for 5 minutes, the pH of which was 7.0 with an osmolarity of 280 mOsm.

Операция и послеоперационный период протекали без осложнений. На 2-е сутки острота зрения - 0,2 не корригирует.The operation and the postoperative period proceeded without complications. On the 2nd day, visual acuity - 0.2 does not correct.

Тонометрия - 15 мм рт.ст.Tonometry - 15 mmHg

Через 3 месяца острота зрения - 0,4 не корригирует.After 3 months, visual acuity - 0.4 does not correct.

Тонометрия - 16 мм рт.ст.Tonometry - 16 mmHg

По данным ОКТ на правом глазу витреомакулярной тракции нет, ЗОСТ.According to OCT, there is no vitreomacular traction in the right eye, ZOST.

Пример 2Example 2

Больной Б., 53 года. Диагноз: правый глаз - пролиферативная диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, левый глаз - пролиферативная диабетическая ретинопатия, состояние после лазеркоагуляции сетчатки.Patient B., 53 years old. Diagnosis: right eye - proliferative diabetic retinopathy, diabetic macular edema, left eye - proliferative diabetic retinopathy, condition after laser retinal coagulation.

У пациента на правом глазу по данным ОКТ центральный отек сетчатки.According to OCT, the patient has a central retinal edema in his right eye.

Правый глаз:Right eye:

Острота зрения - 0,05 не корригирует.Visual acuity - 0.05 does not correct.

Тонометрия - 18 мм рт.ст.Tonometry - 18 mmHg

С целью устранения данной патологии на правом глазу была выполнена индукция задней отслойки стекловидного тела согласно изобретению. Предварительно до операции миниплазмин нагревали при температуре 37°С в течение 10 минут, рН которого 7,5 с осмолярностью 300 мОсм.In order to eliminate this pathology, an induction of the posterior vitreous detachment according to the invention was performed on the right eye. Prior to surgery, miniplasmin was heated at a temperature of 37 ° C for 10 minutes, whose pH was 7.5 with an osmolarity of 300 mOsm.

Операция и послеоперационный период протекали без осложнений. На 5-е сутки острота зрения - 0,1 не корригируетThe operation and the postoperative period proceeded without complications. On the 5th day, visual acuity - 0.1 does not correct

Тонометрия - 15 мм рт.ст.Tonometry - 15 mmHg

Через 3 месяца острота зрения - 0,2 не корригирует.After 3 months, visual acuity - 0.2 does not correct.

Тонометрия - 16 мм рт.ст.Tonometry - 16 mmHg

По данным ОКТ на правом глазу отек сетчатки в центре меньше, ЗОСТ.According to OCT on the right eye, retinal edema in the center is less, ZOS.

Пример 3.Example 3

Больной Ш., 60 года. Диагноз: правый глаз - артифакия, левый глаз - эпиретинальный фиброз, артифакия.Patient Sh., 60 years old. Diagnosis: the right eye is artifact, the left eye is epiretinal fibrosis, artifact.

У пациента на левом глазу по данным ОКТ центральный эпиретинальный фиброз сетчатки.According to OCT, the patient has central epiretinal fibrosis of the retina in the left eye.

Правый глаз:Right eye:

Острота зрения - 0,2 не корригирует.Visual acuity - 0.2 does not correct.

Тонометрия - 20 мм рт.ст.Tonometry - 20 mmHg

С целью устранения данной патологии на левом глазу была выполнена индукция задней отслойки стекловидного тела согласно изобретению. Предварительно до операции миниплазмин нагревали при температуре 37°С в течение 15 минут, рН которого 8,0 с осмолярностью 320 мОсм.In order to eliminate this pathology, induction of the posterior vitreous detachment according to the invention was performed on the left eye. Prior to surgery, miniplasmin was heated at a temperature of 37 ° C for 15 minutes, the pH of which was 8.0 with an osmolarity of 320 mOsm.

Операция и послеоперационный период протекали без осложнений. На 10-е сутки острота зрения - 0,3 не корригирует.The operation and the postoperative period proceeded without complications. On the 10th day, visual acuity - 0.3 does not correct.

Тонометрия - 20 мм рт.ст.Tonometry - 20 mmHg

Через 3 месяца острота зрения - 0,4 не корригирует.After 3 months, visual acuity - 0.4 does not correct.

Тонометрия - 20 мм рт.ст.Tonometry - 20 mmHg

По данным ОКТ на левом глазу эпиретинального фиброза нет, ЗОСТ.According to OCT, there is no epiretinal fibrosis in the left eye, ZOS.

Claims (1)

Способ индукции задней отслойки стекловидного тела, включающий эндовитреальное введение в 4 мм от лимба 0,1 мл раствора миниплазмина, отличающийся тем, что в миниплазмин предварительно, до введения, добавляют раствор буферных солей до значений рН 6,8-8,0 с осмолярностью 280-320 мОсм до концентрации миниплазмина в растворе 1 мг/мл, перемешивают, нагревают до температуры 37°С и выдерживают при этой температуре от 5 до 15 мин. Method for inducing posterior vitreous detachment, including endovitreal administration of 0.1 ml of miniplasmin solution in 4 mm from the limb, characterized in that a solution of buffer salts is added to miniplasmin prior to administration to pH 6.8-8.0 with an osmolarity of 280 -320 mOsm to a concentration of miniplasmin in a solution of 1 mg / ml, stirred, heated to a temperature of 37 ° C and kept at this temperature for 5 to 15 minutes.
RU2011134578/14A 2011-08-18 2011-08-18 Method of inducing posterior detachment of vitreous body with miniplasmin RU2484795C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011134578/14A RU2484795C2 (en) 2011-08-18 2011-08-18 Method of inducing posterior detachment of vitreous body with miniplasmin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011134578/14A RU2484795C2 (en) 2011-08-18 2011-08-18 Method of inducing posterior detachment of vitreous body with miniplasmin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011134578A RU2011134578A (en) 2013-03-10
RU2484795C2 true RU2484795C2 (en) 2013-06-20

Family

ID=48786566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011134578/14A RU2484795C2 (en) 2011-08-18 2011-08-18 Method of inducing posterior detachment of vitreous body with miniplasmin

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2484795C2 (en)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2224487C1 (en) * 2002-06-18 2004-02-27 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Surgical method for treating the cases of amotio retinae aggravated with proliferating vitreoretinopathy
RU2238066C2 (en) * 2002-11-05 2004-10-20 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Method for carrying out subtotal vitrectomy
US20070212358A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Bartels Stephen P Compositions and Methods for Effecting Controlled Posterior Vitreous Detachment
WO2009067407A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Bausch & Lomb Incorporated Compositions of matrix metalloproteinase activating endopeptidases for reducing intraocular pressure, and methods of use thereof
US7914783B2 (en) * 2002-12-06 2011-03-29 Thrombogenics Nv Pharmacological vitreolysis

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2224487C1 (en) * 2002-06-18 2004-02-27 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Surgical method for treating the cases of amotio retinae aggravated with proliferating vitreoretinopathy
RU2238066C2 (en) * 2002-11-05 2004-10-20 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Method for carrying out subtotal vitrectomy
US7914783B2 (en) * 2002-12-06 2011-03-29 Thrombogenics Nv Pharmacological vitreolysis
US20070212358A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Bartels Stephen P Compositions and Methods for Effecting Controlled Posterior Vitreous Detachment
WO2009067407A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Bausch & Lomb Incorporated Compositions of matrix metalloproteinase activating endopeptidases for reducing intraocular pressure, and methods of use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Шкворченко Д.О. и др. Роль витреоретинального соединения в патологии заднего отрезка глаза и способы отделения задних гиалоидных слоев стекловидного тела. - Офтальмохирургия, 2011, No.3, [он-лайн] [Найдено 2012.04.25] найдено из Интернет: http://www.eyepress.ru/article.aspx?9527. ПОДОБРИЙ М.В. «Микроплазмин демонстрирует высокую эффективность в лечении заболеваний сетчатки» - размещено 09.09.2010 г *
Шкворченко Д.О. и др. Роль витреоретинального соединения в патологии заднего отрезка глаза и способы отделения задних гиалоидных слоев стекловидного тела. - Офтальмохирургия, 2011, №3, [он-лайн] [Найдено 2012.04.25] найдено из Интернет: http://www.eyepress.ru/article.aspx?9527. ПОДОБРИЙ М.В. «Микроплазмин демонстрирует высокую эффективность в лечении заболеваний сетчатки» - размещено 09.09.2010 г. на сайте «Украiнський медичний часопис» в разделе «Врачу-практику» [он-лайн] [Найдено 2012.04.25] найдено из Интернет: http://www.umj.com.ua/article/5329. METELITSYNA IP et al. «Thrombolytic effect of plasmin, miniplasmin and fibrinolysin in simulated intraocular hemorrhage». Ukr Biokhim Zh. 1993 Jan-Feb; 65(1):93-7, реферат, найдено 26.04.2012 из PubMed PMID: 8351749. HERMEL M et al. «Efficacy of plasmin, microplasmin, and streptokinase-plasmin complex for the in vitro degradation of fibronectin and laminin-implications for vitreoretinal surgery». Curr Eye Res. 2010 May; 35(5):419-24, рефера *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011134578A (en) 2013-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Abdelkader et al. Internal limiting membrane peeling in vitreo-retinal surgery
RU2620929C1 (en) Macular rupture surgery technique
Yazici et al. Macular thickness changes after phacoemulsification combined with primary posterior curvilinear capsulorhexis
RU2368359C1 (en) Treatment method of age-related macular degeneration
RU2484795C2 (en) Method of inducing posterior detachment of vitreous body with miniplasmin
RU2575966C2 (en) Method of treating neovascular glaucoma
RU2659144C1 (en) Method for treatment of cataract in patients with active neovascular diseases of macula
RU2462278C1 (en) Method for retrobulbar anaesthesia in vitreoretinal surgeries
RU2553510C1 (en) Method of treating proliferative diabetic retinopathy complicated by haemophthalmia with using intraoperative fluorescein angiography
Tsai et al. Outcomes of pediatric cataract surgery with triamcinolone-assisted vitrectomy
RU2730975C1 (en) Method of treating endothelial-epithelial dystrophy of cornea
JP2018099117A (en) Double-stranded rna compounds to casp2 and uses thereof
RU2362524C1 (en) Cataract extraction, vitrectomy and intraocular lens implantation technique
US20060194874A1 (en) Use of propionyl l-carnitine for the preparation of a medicament for the treatment of glaucoma
RU2678367C1 (en) Method of anesthesia during ophthalmic surgeries in children
RU2284812C1 (en) Method for treating proliferative vitreoretinopathy
Normatova Effectiveness of Integrated Treatment Strategy for Diabetic Retinopathy in Patients with Diabetes Mellitus: A Case Report
US20060116428A1 (en) Intravitreally-injectable solution for the treatment of vitreous hemorrhages
RU2818797C1 (en) Method for surgical management of diabetic macular oedema
RU2303457C1 (en) Method for applying enzymotherapy
RU2810288C1 (en) Method of surgical treatment of endophthalmitis with concomitant cataracts
US20240285573A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic eye disease comprising sglt-2 inhibitor
RU2369364C1 (en) Cornea neovascularisation aggressive approach
RU2733165C1 (en) Method of general anaesthesia in vitreoretinal operations
RU2275933C2 (en) Method for treatment of chorioretinitis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130819