RU2445305C2 - Синтез и применение (-)-бета-элемена и (-)-бета-элеменала - Google Patents
Синтез и применение (-)-бета-элемена и (-)-бета-элеменала Download PDFInfo
- Publication number
- RU2445305C2 RU2445305C2 RU2007104176/04A RU2007104176A RU2445305C2 RU 2445305 C2 RU2445305 C2 RU 2445305C2 RU 2007104176/04 A RU2007104176/04 A RU 2007104176/04A RU 2007104176 A RU2007104176 A RU 2007104176A RU 2445305 C2 RU2445305 C2 RU 2445305C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- beta
- elemene
- cancer
- elemen
- cells
- Prior art date
Links
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N (-)-beta-elemene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 title description 169
- OPFTUNCRGUEPRZ-UHFFFAOYSA-N (+)-beta-Elemen Natural products CC(=C)C1CCC(C)(C=C)C(C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 147
- NMQLKXNABMBXMS-UHFFFAOYSA-N (-)-beta-elemene Natural products CC(=C)C1CCC(C)(C=C)C(C=C)C1 NMQLKXNABMBXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 82
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 43
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 80
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 74
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 132
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 124
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 71
- -1 thalidomite Chemical compound 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 65
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 57
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 29
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 27
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 27
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 27
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 27
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 26
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 26
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 24
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 24
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 17
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 17
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 15
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 15
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 14
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 12
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Natural products CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- ULDHMXUKGWMISQ-VIFPVBQESA-N (+)-carvone Chemical compound CC(=C)[C@H]1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 10
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 10
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 10
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 9
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 9
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 8
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 8
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 8
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 7
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 6
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 6
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 5
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 101100434171 Oryza sativa subsp. japonica ACR2.2 gene Proteins 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- QQDBPPOZJJEGCO-SCTDSRPQSA-N fuscol Natural products CC(=C)[C@H]1C[C@H](CC[C@]1(C)C=C)C=CC=CC(C)(C)O QQDBPPOZJJEGCO-SCTDSRPQSA-N 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 240000000595 Aglaia odorata Species 0.000 description 4
- 235000010887 Aglaia odorata Nutrition 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 4
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- ULDHMXUKGWMISQ-SECBINFHSA-N (-)-carvone Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 3
- DLVKAFJXCCATIO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dimethyl-1,3,2-diazaphospholidine Chemical compound CN1CCN(C)P1Cl DLVKAFJXCCATIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 2
- 241000208152 Geranium Species 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOGCNWSFLSPGCR-MYINAIGISA-N [(2r,3s,5s)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-5-fluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@]1(F)N1C(=O)NC(=O)C=C1 YOGCNWSFLSPGCR-MYINAIGISA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 2
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 2
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 2
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940043239 cytotoxic antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- MXDMETWAEGIFOE-CABCVRRESA-N delta-elemene Chemical compound CC(C)C1=C[C@H](C(C)=C)[C@@](C)(C=C)CC1 MXDMETWAEGIFOE-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 231100000462 teratogen Toxicity 0.000 description 2
- 239000003439 teratogenic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000003701 (+)-carvone group Chemical group 0.000 description 1
- HEQAZIVVKGWMEA-RRKGBCIJSA-N (1r)-1,2-dimethyl-5-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)[C@](C)(O)C1 HEQAZIVVKGWMEA-RRKGBCIJSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-ZNMIVQPWSA-N (1r,2r,4s)-1-ethenyl-1-methyl-2,4-bis(prop-1-en-2-yl)cyclohexane Chemical compound CC(=C)[C@H]1CC[C@](C)(C=C)[C@@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- KJGWDCAMHAHRSI-DOTOQJQBSA-N (1r,5s)-2-methyl-1-(2-methylpropyl)-3,5-bis(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@@]1(O)C[C@@H](C(C)=C)CC(C(C)=C)=C1C KJGWDCAMHAHRSI-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- OLCVQDVUMRNFTL-WCQYABFASA-N (1r,5s)-2-methyl-3,5-bis(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)[C@@H]1C[C@@H](O)C(C)=C(C(C)=C)C1 OLCVQDVUMRNFTL-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- HEQAZIVVKGWMEA-DTIOYNMSSA-N (1s)-1,2-dimethyl-5-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)[C@@](C)(O)C1 HEQAZIVVKGWMEA-DTIOYNMSSA-N 0.000 description 1
- QRVIIICJULIQSI-ABLWVSNPSA-N (1s)-2-methyl-1,5-bis(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)[C@@](O)(C(C)=C)C1 QRVIIICJULIQSI-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- SMHFEXIESXJKKZ-LJISPDSOSA-N (1s,2s,3s,6s)-3-ethenyl-3-methyl-2,6-bis(prop-1-en-2-yl)cyclohexan-1-ol Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)[C@H]1O SMHFEXIESXJKKZ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- OLCVQDVUMRNFTL-AAEUAGOBSA-N (1s,5s)-2-methyl-3,5-bis(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)[C@@H]1C[C@H](O)C(C)=C(C(C)=C)C1 OLCVQDVUMRNFTL-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- UVVFJJDSFHJIQS-BARDWOONSA-N (2r)-2-[(1r,3s,4s)-4-ethenyl-4-methyl-3-prop-1-en-2-ylcyclohexyl]propane-1,2-diol Chemical compound CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@@](C)(O)CO)CC[C@@]1(C)C=C UVVFJJDSFHJIQS-BARDWOONSA-N 0.000 description 1
- UVVFJJDSFHJIQS-LXTVHRRPSA-N (2s)-2-[(1r,3s,4s)-4-ethenyl-4-methyl-3-prop-1-en-2-ylcyclohexyl]propane-1,2-diol Chemical compound CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@](C)(O)CO)CC[C@@]1(C)C=C UVVFJJDSFHJIQS-LXTVHRRPSA-N 0.000 description 1
- FJEDJGLDVDFZQX-LSDHHAIUSA-N (2s,3s)-3-ethenyl-3,7-dimethyl-2-prop-1-en-2-yloct-6-en-1-ol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)[C@@H](CO)C(C)=C FJEDJGLDVDFZQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- JHSORXWIKBEFQN-LSDHHAIUSA-N (2s,3s)-3-ethenyl-3,7-dimethyl-2-prop-1-en-2-yloct-6-enal Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)[C@@H](C=O)C(C)=C JHSORXWIKBEFQN-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- XIMJWFXUBVISHT-UKRRQHHQSA-N (2s,3s)-3-ethenyl-3,7-dimethyl-2-prop-1-en-2-yloct-6-enoic acid Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C(O)=O XIMJWFXUBVISHT-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- PGZCBHXBAUSEPY-VHSBKHBUSA-N (3e,5e)-6-[(1s,3r,4r)-4-ethenyl-4-methyl-3-prop-1-en-2-ylcyclohexyl]-2-methylhepta-3,5-dien-2-ol Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[C@@H](C(\C)=C\C=C\C(C)(C)O)CC[C@]1(C)C=C PGZCBHXBAUSEPY-VHSBKHBUSA-N 0.000 description 1
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 description 1
- VFMZMGFDXUREQO-NSHDSACASA-N (5s)-2-methyl-3,5-bis(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC(=O)C(C)=C(C(C)=C)C1 VFMZMGFDXUREQO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N 0.000 description 1
- MQPOZMPCFISHSA-HZSPNIEDSA-N 1-[(1r,3s,4s)-4-ethenyl-4-methyl-3-prop-1-en-2-ylcyclohexyl]ethanone Chemical compound CC(=C)[C@@H]1C[C@H](C(C)=O)CC[C@@]1(C)C=C MQPOZMPCFISHSA-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- MQPOZMPCFISHSA-MJBXVCDLSA-N 1-[(1s,3r,4r)-4-ethenyl-4-methyl-3-prop-1-en-2-ylcyclohexyl]ethanone Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[C@@H](C(C)=O)CC[C@]1(C)C=C MQPOZMPCFISHSA-MJBXVCDLSA-N 0.000 description 1
- MQPOZMPCFISHSA-UHFFFAOYSA-N 15-nor-13-keto-beta-elemene Natural products CC(=C)C1CC(C(C)=O)CCC1(C)C=C MQPOZMPCFISHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJZHNAGRSWMVPA-QLFBSQMISA-N 2-[(1r,3s,4s)-4-ethenyl-4-methyl-3-prop-1-en-2-ylcyclohexyl]prop-2-enal Chemical compound CC(=C)[C@@H]1C[C@H](C(=C)C=O)CC[C@@]1(C)C=C DJZHNAGRSWMVPA-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7h-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical class N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 241001198713 Aglia Species 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006438 Bronchial irritation Diseases 0.000 description 1
- FXXUTWKSRPBGSH-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OP(=O)(OCCCC)C(C(=O)OCCCC)=CC Chemical compound C(CCC)OP(=O)(OCCCC)C(C(=O)OCCCC)=CC FXXUTWKSRPBGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100257359 Caenorhabditis elegans sox-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000006457 Checkpoint Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010019243 Checkpoint Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003479 Claisen-Ireland rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 244000089795 Clausena lansium Species 0.000 description 1
- 235000008738 Clausena lansium Nutrition 0.000 description 1
- 206010009866 Cold sweat Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 235000017317 Fortunella Nutrition 0.000 description 1
- 244000089759 Fortunella margarita Species 0.000 description 1
- 235000019123 Fortunella margarita Nutrition 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000793686 Homo sapiens Azurocidin Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100029604 Interferon alpha-inducible protein 27, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- IGRURXZWJCSNKU-UHFFFAOYSA-N Isopropenylacetic acid Chemical compound CC(=C)CC(O)=O IGRURXZWJCSNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000032014 Java citronella Species 0.000 description 1
- 206010062062 Large intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218378 Magnolia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 101100257363 Mus musculus Sox2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 244000183278 Nephelium litchi Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000272264 Saussurea lappa Species 0.000 description 1
- 235000006784 Saussurea lappa Nutrition 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000736892 Thujopsis dolabrata Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000157 blood function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- KNMKGOLZNOKQGK-UHFFFAOYSA-N bromoborane Chemical compound BrB KNMKGOLZNOKQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001710 bronchial artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- XGIVOKYSENAIBM-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-dien-1-one Chemical compound C=CC=C=O XGIVOKYSENAIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019594 cyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- RVOXATXFYDNXRE-UHFFFAOYSA-N gamma-elemene Natural products CC(=C1CCC(C)(C(C1)C(=C)C)C(=C)C)C RVOXATXFYDNXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930001612 germacrene Natural products 0.000 description 1
- 150000001297 germacrene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000043635 human AZU1 Human genes 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910021432 inorganic complex Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000010946 mechanistic model Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YMWUQUCSXBOUTD-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hexane Chemical compound CCCCCC.CCN(CC)CC YMWUQUCSXBOUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPBXEIYIYWEFI-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AKPBXEIYIYWEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-QWZZYFJGSA-N paclitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-QWZZYFJGSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- MXDMETWAEGIFOE-UHFFFAOYSA-N rac-delta-elemene Natural products CC(C)C1=CC(C(C)=C)C(C)(C=C)CC1 MXDMETWAEGIFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65848—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which two nitrogen atoms belong to the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
- C07C1/321—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen the hetero-atom being a non-metal atom
- C07C1/324—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen the hetero-atom being a non-metal atom the hetero-atom being a phosphorus atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/16—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring
- C07C13/18—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring with a cyclohexane ring
- C07C13/19—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring with a cyclohexane ring substituted by unsaturated hydrocarbon groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
- C07C35/08—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings
- C07C35/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings with unsaturation at least in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/21—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
- C07C49/557—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/647—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring having unsaturation outside the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения (-)-бета-элеменала, к применению (-)-бета-элеменала в качестве противоопухолевого средства, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на его основе. Способ заключается во взаимодействии смеси изомерных бета-элеменолов (2:1) с MnO2, активизированным в вакууме при 150°С, в качестве катализатора. При этом исходную смесь изомерных бета-элеменолов (2:1) получают при взаимодействии смеси диастереомерных эпоксидов (2:1) с диизопропиламином в присутствии n-BuLi. 4 н.п. ф-лы, 21 табл., 9 ил., 36 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к области аналогов элемена и аналогов элеменала. В частности, данное изобретение относится к способам изготовления (-)-бета-элемена, (-)-бета-элеменала (метаболита (-)-бета-элемена в организме млекопитающих), (-)-бета-элеменола, фторида (-)-бета-элемена и их аналогов, которые могут использоваться в качестве нецитотоксичных противоопухолевых лечебных средств, и их влиянию на эффект резистентности ко множеству препаратов. Композиции и использование (-)-бета-элемена, (-)-бета-элеменала, (-)-бета-элеменола, фторида (-)-бета-элемена и их аналогов, а также производных продуктов для изготовления (-)-бета-элемена являются предметом защиты.
Данное изобретение можно использовать для лечения различных видов рака у млекопитающих, и ссылки на биохимию организма человека не должны рассматриваться как ограничительные, но только как иллюстративные. Термин больной или тело, или ссылки на организм человека используются для удобства, но включает всех больных млекопитающих и их тела.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. Противораковая эффективность смеси элеменов.
Смесь элеменов (смесь β (бета), λ (гамма), δ (дельта)-элеменов, где главной составляющей является форма бета) представляет собой смесь встречающихся в природе соединений, которые можно выделить из многих источников, включая: G.Cymbopogon winterianus Jowitt, цветы Zhangzhou Aglaia odorata, цветы Fuzhou Aglaia odorata, цветы Chunging Aglaia odorata, листья Chunging Aglia odorata, листья Zhangzhou Aglaia odorata, листья герани Yibin, листья герани Kunmin, Litchi chenensis cinnamomifblium, сухой лавр благородный, листья лимона, листья винограда Vitis vinifera, листья Clausena lansium, листья Fortunella margarita, Fortunella odorata, C. Wenyunjin Chen и Магнолию Зубольда. Впервые оно было выделено в 1954 году (Herout, V., Moti, О., Sorm, F., Coll. Czech. Chem. Commun 1954, 19, 990). В Китае начиная с 1983 года, смесь элеменов проходила изучение в качестве противоракового лекарственного средства. Лекарственный препарат элемена представляет собой смесь изомеров элемена, в которой главным компонентом является форма бета.
В 1993 году эмульсия из смеси элеменов (общее содержание в лекарственной композиции 0,5% β, λ, δ-элемена при чистоте 65%) была одобрена в КНР для лечения больных с плевральной жидкостью, обусловленной раком легкого. После одобрения в 1993 году эмульсия и смесь элеменов (0,5%, 65% чистоты) проявила свою эффективность вне утвержденных показаний при лечении более чем 10000 раковых больных, и его эффективность/безопасность документально отражена в китайской медицинской литературе. Его показания для лечения различных видов рака включают рак легких, рак печени, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак простаты и др.
Терапевтические свойства элеменов еще недостаточно понятны. Действительно, неизвестно, является ли необходимым для проявления активности только один главный компонент или все главные компоненты; или второстепенный изомер, или энантиомер, одного из этих компонентов проявляет активность. В наших исследованиях эксперименты над животными показали, что (-)-бета-элемен 98% чистоты давал такой же клинический эффект, как и смесь элеменов (2% инъекционный раствор 85% чистоты).
В нашем изобретении мы впервые обнаружили, что основным активным компонентом являлся (-)-бета-элемен (C15H24, с молекулярным весом 200,4), который, кроме того, может проходить через гемато-энцефалический барьер и является идеальным средством для лечения пациентов с опухолью головного мозга.
II. Молекулярный механизм.
1) Механизм смеси элеменов (0,5% эмульсия, 65% чистоты)
По всей видимости, смесь элеменов (65% чистоты) подавляет рост/деление раковых клеток благодаря блокированию перехода клеточного цикла из фазы G0/G1 к фазе S (Xu, X.J. et al. Studies of β-Elemene's induction of human liver cancer cells, Chinese Journal of Clinical Oncology, July: 30-32, 1999). Согласно данным проточной цитометрии (элемен 20 мкг/мл клетки рака печени SMMC), элемен, очевидно, блокирует фазовый переход от G0/G1 к S.
Иммуноцитохимические данные указывают на то, что смесь элеменов вызывает экспрессию супрессора опухоли р53, который, возможно, приводит к замедлению фазового перехода от G0/G1 к S, необходимого для восстановления ДНК (Xu, X.J. et al. Studies of β-Elemene's induction of human liver cancer cells, Chinese Journal of Clinical Oncology, July: 30-32, 1999).
Смесь элеменов вызывала апоптоз клеток рака печени человека в зависимости от дозы и времени, согласно данным электронной микроскопии и фрагментации ДНК (Xu, X.J. et al. Studies of β-Elemene's induction of human liver cancer cells, Chinese Journal of Clinical Oncology, July: 30-32, 1999). Смесь элеменов вызывает также апоптоз и снижает выражение протеина Bсl-2 в клетках К562 лейкемии человека (Yuan. J et al. Elemene induces apoptosis and regulates expression of bcl-2 protein in human leukemia К562 cells, Zhongguo Yao Li Xue Bao (Chinese Pharmacology Journal), 20: 103-106, 1999). Смесь элеменов вызывает дифференциацию клеток опухоли легкого (Aip-937, A549, SPC-A1, мелкоклеточного рака легкого Н128) (Qian, J. et al. The studies of Elemene Emulsion on the Reversion of human lung cancer cells, Chinese Journal of Clinical Oncology, July: 7-10, 1999), клеток меланомы В16 (Qiang, j.Etal. The induction of Differentiation of В16 cells by Elemene Emulsion, Chinese Journal of Clinical Oncology, July: 16-19, 1999). Ультраструктура показала морфологические изменения, такие как уменьшение микроворсинок и пикнозис ядра.
Апоптоз, вызванный смесью элеменов, может происходить вследствие влияния на уровень экспрессии протеина: уменьшение Bcl-2 и C-myc и повышение р53. Bcl-2 замедляет апоптоз. В нормальных клетках печени белок Bcl-2 не выражен и высокий уровень его экспрессии может привести к выживанию клеток опухоли. C-myc представляет собой сигнальный протеин, предшествующий путям трансдукции сигнала. C-myc может вызывать деление клеток. Р53, супрессор признаков опухоли, особенно связан с апоптозом. Когда ДНК в клетках повреждается, уровень протеина р53 повышается, чтобы замедлить переход из фазы G0/G1 в фазу S для восстановления ДНК. Длительная задержка, вызванная повышенным уровнем р53, вызывает апоптоз.
В целом, смесь элеменов (65% чистоты) отличается от прочих цитотоксичных противораковых препаратов и обладает высоким IC50 (50% ингибиторной концентрации) для клеток опухоли (20-50 мкг/мл in vitro). Его клинический эффект по уменьшению размеров опухоли проявляется, очевидно, вследствие того, что данная смесь способна вызывать апоптоз, замедлить клеточный цикл и вызвать дифференциацию. Однако данный активный компонент был неизвестен до нашего открытия.
2) Механизм (-)-бета-элемена (98% чистоты)
Мы впервые установили, что активным компонентом смеси элеменов является (-)-бета-элемен. Также нами был проведен эксперимент in vitro с целью прояснить молекулярный механизм (-)-бета-элемена, обуславливающий его противораковое действие.
(-)-бета-элемен показал различную активность по подавлению роста клеток для линий клеток немелколеточного рака легких (NSCLC) и линий клеток легочной фибробластомы и бронхиального эпителия. Кроме того, было обнаружено, что (-)-бета-элемен останавливает клетки NSCLC на фазе G2-M клеточного цикла, причем эта остановка сопровождается снижением уровня циклина В1 и фосфор-Сdc2 (треозин-161) и повышением уровней p27kipl и фосфор-Сdc2 (теоксин-15). А также (-)-бета-элемен уменьшал выражение Cdc25C, который дефосфорилирует/активизирует Cdc2, но повышал выражение киназы контрольной точки, Chk2, которая фосфорилирует/инактивирует Cdc25C. Эти факты позволяют предположить, что влияние (-)-бета-элемена на задержание G2-M в клетках NSCLC осуществляется частично благодаря механизму, зависящему от Chk2. Кроме того, (-)-бета-элемен является спусковым механизмом апоптоза в клетках NSCLC. Результаты ясно показывают, что (-)-бета-элемен вызывал активность каспазы-3,-7,-9, снижал выражение Вс1-2, вызывал выделение цитохрома с и повышал уровни расщепленной каспазы-9 и поли(АDP-рибозыполимеразы) в клетках NSCLC. Эти данные указывают на то, что влияние (-)-бета-элемена на гибель клеток рака легких может осуществляться посредством митохондриального рилизинга или обусловленного цитохромом с пути апоптоза (Wang, G. et al. Antitumor effect of (-)-beta-elemene in non-small-cell lung cancer cells is mediated via induction of cell cycle arrest and apoptotic cell death. Cell. Mol. Life. Sci., 62 (2005), in press).
3) Преодоление бета-элеменом множественной лекарственной устойчивости ко многим лекарственным препаратам
Элемент не вызывает эффекта множественной лекарственной устойчивости (MDR) (Wang, B.C. et al. The Experimental Studies of Association between Elemene and Tumor Multidrug Resistance, Chinese Journal of Clinical Oncology, July: 10-13, 1999). Линия клеток BEL-7402 рака печени человека была выращена и был получен ее штамм, BEL-7402/DOX, обладающий устойчивостью к лекарствам. После шести недель введения элемена в количестве 48,9 мкг/мл устойчивые к лекарствам клетки BEL-7402 все еще не выражали MDR1 mRNA или Р-гликопротеин. Таким образом, устойчивые к лекарствам клетки опухоли оказываются чувствительными к элемену.
В связи с этим, изобретатели произвели полный синтез (-)-бета-элемена, и в результате этого разработали эффективные способы производства (-)-бета-элемена, а также его производных. Каждый их включенных способов является недостаточным для целей получения (-)-бета-элемена. В данном изобретении предлагаются также новые промежуточные продукты, полезные при синтезе (-)-бета-элемена и его аналогов, композиции, полученные из такого (-)-бета-элемена и его аналогов, очищенные соединения (-)-бета-элемена и аналогов, помимо способов использования (-)-бета-элемена и аналогов (-)-бета-элемена при лечении рака. Необходимо отметить, что предложенные в данном изобретении (-)-бета-элемен и его производные имеют исключительно высокие характеристики как противораковые средства in vivo, и они более эффективны для лечения рака и менее токсичны для нормальных клеток, чем основные химиотерапевтические средства, используемые в настоящее время, включая таксол, винбластин, адриамицин и камптотецин.
III. В области лечения опухоли головного мозга требуются новые лекарственные препараты
1) Общие сведения об опухолях головного мозга
Развитие новых эффективных способов лечения опухолей головного мозга отстает по сравнению с лечением других злокачественных новообразований, и при этом прогноз и уровень смертности аналогичен том, который был 30 лет назад. Злокачественные глиомы, самый распространенный подтип первичных опухолей головного мозга, представляют собой агрессивные, высокоинвазивные и разрушительные для нервной системы опухоли. Из них самым злокачественным проявлением является глиобластома, при которой медиана переживаемости составляет от 9 до 12 месяцев, несмотря на максимальные усилия при лечении.
В США ежегодно сообщается о 15000 случаев опухоли головного мозга. Поскольку более 50% этих опухолей представляют собой злокачественные глиомы, можно ожидать, что ежегодно возникает до 7500 новых случаев глиобластомы и анапластической астроцитомы. Опухоли головного мозга являются второй по значимости причиной смерти от рака среди детей в возрасте до 15 лет и молодых людей в возрасте до 34 лет. Опухоли головного мозга являются второй по скорости возрастания причиной смерти от рака среди людей старше 65 лет. Следовательно, имеется неотложная потребность разработать эффективные способы лечения глиобластомы с тем, чтобы продлить жизнь этих пациентов и улучшить качество их жизни.
2) Классификация опухолей головного мозга
Глиомы были определены патологически как опухоли, которые демонстрируют глиальную дифференциацию при гистологическом, иммуногистохимическом и ультраструктурном исследовании. Наиболее широко используемая схема классификации глиом и распределение их по группам была предложена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Глиомы классифицируются согласно их предполагаемой линии дифференциации, т.е. демонстрируют ли они отличительные характеристики клеток астроцитарной глиомы, олигодендроглии или эпендимных клеток. Кроме того, они распределяются по шкале от I до IV группы, согласно степени их злокачественности, определяемой по различным гистологическим характеристикам. Опухоли первой группы являются биологически доброкачественными и могут быть излечены хирургическим путем, если это признается допустимым во время постановки диагноза; опухоли группы II проявляют низкую степень злокачественности и могут подвергаться длительным курсам лечения, но не могут быть излечены хирургическим путем; опухоли группы III являются злокачественными и приводят к смерти в течение нескольких лет; опухоли группы IV (глиобластома) проявляют высокую степень злокачественности, как правило, не поддаются химиотерапии и приводят к летальному исходу в течение 9-12 месяцев.
3) Современные способы лечения головного мозга
Основные способы лечения включают 1) хирургический, 2) лучевую терапию, 3) химиотерапию и 4) биологическую терапию. Поскольку головной мозг представляет серьезную проблему по доставке в него лекарств, химиотерапия обычно сочетается с применением блокиратора гематоэнцефалического барьера (например, маннита). Более 50% пациентов обращаются за альтернативными методами лечения в добавление к традиционным. В настоящее время в США химиотерапия включает следующие препараты:
1) Вещества, препятствующие развитию сосудов, которые прерывают снабжение опухолей кровью. Эти вещества проходят в настоящее время исследования и включают талидомит, TNP-470, тромбоцитный фактор 4 (PF4), интерферон и ангиостатин.
2) Дифференцирующие вещества представляют собой класс лекарственных препаратов, которые могут превращать незрелые делящиеся клетки опухоли в зрелые клетки, останавливая тем самым рост опухоли. К ним относятся, например, ретиноевая кислота, фенилацетат и бриостатин (bryostatin).
3) Иммунотерапевтические средства, предназначенные для повышения эффективности иммунной системы в поиске и разрушении раковых клеток. В настоящее время проводятся исследования нескольких инструментов, признанных полезными для стимулирования иммунной системы: интерферона, лимфоцитов и вакцин опухолей.
4) Другие способы лечения включают следующие лекарственные препараты: СРТ-11 (камитотецин), PCV (пенициллин), тамоксифен, талидомит, VP-16/эпотиазид и BCNU. Химиотерапия с помощью адъювантов, обычно BCNU (1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина), незначительно увеличивает выживаемость. Попытки ввести BCNU посредством внутриартериальных инъекций встретились с затруднениями, вызванными необратимой энцелофалопатией и ипсилатеральной потерей зрения, вызванной токсическим поражением сетчатки.
В настоящее время самым многообещающим препаратом для химиотерапии опухолей головного мозга является TEMODAR (темозоломид), который был одобрен Комиссией по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) США в августе 1999 года для взрослых пациентов с рецидивирующей формой анапластической астроцитомы. TEMODAR (темозоломид) является первым химиотерапевтическим препаратом для орального приема, который, как было обнаружено, способен преодолеть гемато-энцефалический барьер. Этот цитотоксический алкилирующий препарат для орального применения является лидером в новом классе соединений, известных как имидазотетразины. Общий уровень реагирования опухоли на TEMODAR составил 22%, включая полное реагирование (9%) и частичное реагирование (13%). Полное реагирование (ПР) определяется как исчезновение опухоли, по крайней мере, на два последующих месяца по результатам измерения с помощью магниторезонансной томографии (МРТ). Уменьшение площади опухоли более чем на 50% на два месяца определяется как частичное реагирование (ЧР).
4) Эффективность использования смеси элеменов для лечения опухолей головного мозга
Элемен проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (Qian, J., New anti-tumor drug, Elemene's pharmacology and Clinical results, Chinese Journal of Clinical oncology, July: 1-3,1999). Элемен, помеченный изотопом 3H, вводился внутривенно или давался перорально экспериментальным животным. Радиоактивность была обнаружена в мозге животных.
Смесь элеменов для инъекций (2% инъекционный раствор, 85% чистоты) рассматривается Комиссией по пищевым продуктам и лекарствам КНР на предмет одобрения для лечения пациентов с первичными и вторичными опухолями головного мозга. Данная формула уже прошла одобрение техническим советом по лекарствам в КНР. При проведенных в Китае клинических испытаниях испытывалась эта новая формула смеси элеменов (2% инъекционный раствор, 85% чистоты), в которой содержится один и тот же активный фармацевтический ингредиент (АФИ), но различные неактивные компоненты, предназначенные для стабилизации элемена. При испытаниях на 61 пациенте смесь элеменов (2% инъекционный раствор, 85% чистоты) показала лучшие результаты, чем имеющиеся на рынке препараты (включая TEMODAR, BCNU and CCNU), при лечении больных с опухолью головного мозга, при этом в данной группе пациентов эффект уменьшения опухоли составил 35-40% (ПР+ЧР). Препарат TEMODAR имеет уровень ПР+ЧР около 20%. ПР обозначает полное реагирование, т.е. уменьшение размера опухоли после лечения до неопределяемого; ЧР обозначает частичное реагирование, т.е. уменьшение размера более чем на 50% по сравнению с размером опухоли до лечения. Самое продолжительное время переживания пациента с глиобластомой составило 62 месяца после лечения смесью элемена (2% инъекционный раствор, 85% чистоты).
IV. Бета-элеменал как метаболит бета-элемена
Как показано в статье Li, Z. et al, Даляньсая группа изучала метаболиты бета-элемена (98% чистоты, главным образом, бета-элемен) в желчи крыс. После внутривенной инъекции бета-элемена (98% чистоты) в дозе 100 мг/кг метаболит из крысиной желчи извлекался при помощи эфира. Для анализа метаболита в крысиной желчи после внутривенной инъекции бета-элемента использовались масс-спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, инфракрасная спектрометрия и ультразвуковая спектрометрия. По результатам ядерного магнитного резонанса было высказано предложение, что метил углерода №11, соединяясь с углеродом №10 метаболита в крысиной желчи был окислен до альдегида. Молекулярный вес метаболита равнялся 218, что было определено при помощи масс-спектрометрии. Инфракрасная спектрометрия и ультрафиолетовая спектрометрия подтвердили, что в метаболите имелся альдегид. Было высказано предположение, что структура метаболита в крысиной желчи является производной от бета-элемена, возможно, бета-элеменала. Таким образом, очевидно, что биотрансформация бета-элемена существует in vivo.
Однако, в указанных выше публикациях авторы не указывали на то, какой именно стереоэнантиомер элеменала был обнаружен. И, кроме того, они не изучали активность и использование элеменала.
Согласно нашим данным, полученным при экспериментах над животными, бета-элемен, помеченный тритием, и его производные и/или его метаболиты могут проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Но не производились точные эксперименты, чтобы понять, проходит ли через ГЭБ сам бета-элемен или его производные или его метаболиты или их комбинация. Таким образом, остается неизвестным, каким образом действует элемен при лечении опухолей головного мозга.
V. Множественная лекарственная устойчивость, вызываемая традиционными химиотерапевтическими препаратами
1) Действие традиционных химиотерапевтических препаратов
Цисплатин, 5-FU, таксол и производные таксола являются традиционными эффективными химиотерапевтическими препаратами, но их полезные качества ухудшаются вследствие вызываемой ими множественной лекарственной устойчивости и их потенциальной цитотоксичности.
Цисплатин является хорошо изученным противораковым препаратом. Впервые Цисплатин был синтезирован в 1845 г., но его цитотоксические характеристики не были описаны до 1965 г. Был проведен эксперимент, чтобы выяснить, будет ли электрический ток подавлять репродукцию бактерий E.coli. По результатам эксперимента был сделан вывод, что продукты электролиза платинового электрода являются причиной подавления. Цисплатин проходил клинические испытания в 1971 г. Цисплатин представляет собой неорганический комплекс, образованный атомом платины, окруженным атомами хлорида и аммиака в цис-положении горизонтальной плоскости. С точки зрения внутриклеточных процессов вода замещает хлорид и образует платиновые комплексы с высокой реакционной способностью. Эти комплексы подавляют ДНК благодаря ковалентным связям, приводящим к образованию поперечных межмолекулярных связей внутри цепочек ДНК, между цепочками ДНК и в белках ДНК. Экспериментальные и клинические данные говорят о том, что Цисплатин повышает эффективность лучевой терапии. По результатам ранних исследований предполагалось, что Цисплатин является неспецифическим препаратом относительно фазы клеточного цикла, но недавние исследования показали его комплексное и изменяющееся воздействие на клеточный цикл.
Цисплатин используется, главным образом, против рака мочевого пузыря, рака яичников и рака семенников. Среди других локализаций рака лечение Цисплатином может включать такие виды рака, как рак коры надпочечников, опухоли головного мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, внутриматочный рак, рак желудочно-кишечного тракта, герминома, гинекологическая саркома, рак головы и шеи, гепатобластома, злокачественная меланома, нейробластома, неходжкинская лимфома, остеосаркома и рак щитовидной железы.
Оба, таксол и 5-FU, являются эффективными противораковыми препаратами, но они вызывают эффект множественной лекарственной устойчивости. Таксол впервые был открыт вначале прошлого века, но клинические испытания этого препарата начались в 1983 г. Таксол воздействует на контрольную точку митоза в клеточном цикле. Таксол используется, главным образом, при лечении рака молочной железы, рака яичника, рака головы и шеи и рака легких. 5-FU был разработан в 1957 г. на основе результатов наблюдений, показывающих, что клетки опухоли используют урацил спаренных оснований для синтеза ДНК эффективнее, чем нормальные клетки микоза тонкого кишечника. Именно фторированный пиримидин метаболизируется внутриклеточно до своей активной формы фтордеоксиуридина монофосфата (FdUMP). Активная форма подавляет синтез ДНК благодаря подавлению нормальной выработки тимидина. 5-FU является специфическим для фаз клеточного цикла (S-фаза). 5-FU, используется, главным образом, для лечения рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака желудка и рака печени. Менее распространенные области применения 5-FU включают актинический кератоз, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, внутриматочный рак, рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легких, рак яичников, рак поджелудочной железы и рак простаты.
2) Явление множественной лекарственной устойчивости у раковых клеток
Явление множественной лекарственной устойчивости у раковых клеток является одной из главных причин неудачи при применении многих химиотерапевтических препаратов. После воздействия на раковые клетки химиотерапевтическим препаратом А, эти раковые клетки становятся не только устойчивыми к препарату А, но также устойчивыми к препаратам с отличной от препарата А химической структурой, функцией и механизмом подавления. В настоящее время считается, что избыточное выражение гликопротеина Р170 на клеточной мембране является одной из главных причин возникновения множественной лекарственной устойчивости. Гликопротеин Р170 представляет собой насос, зависящий от энергии. Р170 выкачивает лекарственные препараты из клеток с тем, чтобы клетки могли понизить концентрацию лекарственного препарата внутри клетки, что называется явлением множественной лекарственной устойчивости. К настоящему времени ученые открыли много препаратов, противодействующих явлению устойчивости, которые можно сгруппировать следующим образом: 1) блокираторы каналов кальция, 2) ингибиторы кальмодулина, 3) стероиды и гормоны, 4) иммуномодуляторы, 5) антибиотики. Перечисленные выше препараты, противодействующие устойчивости, показали свою эффективность в экспериментах in vitro, но оказались слишком токсичными для испытаний на людях.
Цисплатин вызывает экспрессию Р-гликопротеина. Согласно отчету Yang et al's р-гликопротеин выражался в линии клеток рака яичников после воздействия на них Цисплатина (Yang, X, and Page, M, P-glycoprotein expression in ovarian cancer cell line following treatment with cisplatin, Oncol. Res. 1995, 7(12): 619-24). Линия SKOV3 клеток рака яичников человека выращивалась в течение четырех месяцев в присутствии увеличивающихся концентраций Цисплатина (25-100 мкг/мл). В ходе эксперимента в клетках наблюдались значительные морфологические изменения, включая уменьшение размеров клеток, исчезновение клеточных выступов и склеивание. Это сопровождалось появлением р-гликопротеина на клеточной мембране. Новая клетка, обозначенная SKOV3/CIS, приобрела устойчивость к классическим лекарственным препаратам, вызывающим устойчивость, таким как доксорубицин, таксол, и actinomycine D. Верапамил повышал чувствительность SKOV3/CIS к доксорубицину (в 260 раз), что согласуется с предложенным механизмом влияния р-гликопротеина на устойчивость к лекарственным препаратам, но он не усиливал цитотоксичность цисплатина в клетках SKOV3/CIS.
Было показано, что некоторые лекарственные препараты снижают вызываемый цисплатином эффект множественной лекарственной устойчивости. В литературе отмечается, что SDZ PSC 833, полусинтетический ундекапептид, являющийся производным от циклоспорина D, представляет собой один из наиболее мощных и известных ингибиторов Р-гликопротеина, транспортера множества лекарств (Baekelandt, M et al.. Phase I/II trial of cisplatin and doxorubicin with SDZ PSC 833 in patients with refractory ovarian cancer, Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol 1997; 16:
A757). Отбирались больные с гистологически установленным раком яичника, если они имели клинически установленное заболевание, определяемое либо как стабильное заболевание после не менее чем трех циклов, либо как прогрессирующее заболевание после не менее чем двух циклов, при этом проводилось лечение комбинацией цисплатина и антрациклина. Затем лечение было продолжено цисплатином в дозе 50 мг/м2 и доксорубицином с добавлением PSC. Максимальная переносимая доза доксорубицина была определена равной 35 мг/м2 с PSC. При внутривенном введении SDZ PSC 833 вместе с цисплатинами и доксорубицином клиницистами наблюдалась сильная реакция у пациентов, прошедших тяжелый курс предварительного лечения с прогрессирующим заболеванием, и приемлемая токсичность.
Применение препаратов, препятствующих возникновению множественной лекарственной устойчивости, является принципиальным методом, который побеждает клиническую устойчивость к лекарственным препаратам и усиливает эффективность химиотерапии. Хотя за прошедшие два десятилетия было обнаружено много противодействующих соединений, клиническое применение этих препаратов ограничено вследствие их высокой токсичности и наличия побочного действия.
Мы являемся первыми изобретателями, которые обнаружили, что (-)-бета-элемен может противодействовать явлению множественной лекарственной устойчивости, вызываемому цисплатином, 5-FU или таксолом (или производными таксола). (-)-бета-элемен или его аналоги можно использовать как препарат для сочетанной терапии вместе с цисплатином, 5-FU или таксолом (или производными таксола), поскольку он представляет собой нецитотоксичный противораковый препарат. Клинические испытания продемонстрировали, что смесь бета-элемена (главным активным ингредиентом является (-)-бета-элемен) не оказывала отрицательного действия на сердце, печень или почки и не оказывала подавляющего действия на костный мозг.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Во всех следующих параграфах (-)-бета-элеменал, (-)-бета-элеменол и (-)-бета-элемен-фторид являются аналогами (-)-бета-элемена.
1) Одной из целей данного изобретения является создание способов приготовления (-)-бета-элемена и его аналогов, используемых в качестве противораковых терапевтических средств.
2) Еще одной целью данного изобретения является создание различных соединений, используемых в качестве промежуточных продуктов при приготовлении (-)-бета-элемена, а также его аналогов.
3) Еще одной целью данного изобретения является создание способов синтеза для приготовления подобных промежуточных продуктов.
4) Еще одной целью данного изобретения является создание рецептур, которые можно использовать при лечении пациентов, страдающих от рака, включающих любые аналоги (-)-бета-элемена, которые можно получить согласно способам приготовления, предложенным в данном изобретении, возможно, в сочетании с фармацевтическими носителями.
5) Еще одной целью данного изобретения является создание способов лечения больных, страдающих от рака, используя любой из аналогов (-)-бета-элемена, который можно получить согласно способам приготовления, предложенным в данном изобретении, возможно, в сочетании фармацевтическими носителями.
6) Еще одной целью данного изобретения является использование (-)-бета-элемена и его аналогов в сочетанной терапии рака различных локализаций совместно с цисплатином или таксолом (или его производными) или 5-FU. (-)-бета-элемен и его аналоги являются эффективными не только в качестве средства противодействия множественной лекарственной устойчивости в раковых клетках, как in vitro, так и in vivo, но также была установлена их активность как вспомогательных чувствительных препаратов, которые проявляют большую цитотоксичность по отношению к клеткам со множественной лекарственной устойчивостью, чем к нормальным клеткам, и их синергистическое действие, проявляющееся в их большей активности в сочетании с другими цитотоксичными препаратами, такими как цисплатин, чем при их индивидуальном применении при тех же концентрациях, (-)-бета-элемен или его аналоги могут снизить IC50 цисплатина или таксол (или его аналогов), или 5-FU, необходимую для подавления роста опухоли в линиях раковых клеток, и они могут снизить дозу цисплатина или таксола (или его аналогов), назначаемую раковым больным, и, тем самым, снизить побочное действие этих цитотоксичных препаратов.
(-)-бета-элеменал, метаболит (-)-бета-элеменала, является более мощным противораковым средством, чем (-)-бета-элемен
Авторы данного изобретения однозначно осуществили синтез (-)-бета-элеменала и в результате этого разработали эффективные способы получения (-)-бета-элеменала, а также его аналогов. В данном изобретении также предлагается новая функция (-)-бета-элеменала и его аналогов. Неожиданными оказались обнаруженные возможности применения, (-)-бета-элеменал оказался обладающим более мощной противораковой активностью, чем (-)-бета-элемен. Кроме того, (-)-бета-элеменал, представляющий собой метаболит (-)-бета-элемена, потенциально может иметь более длительный период полувыведения из организма человека и, тем самым, упростить схему дозировки лекарственного препарата.
Другие аналоги (-)-бета-элемена
Авторы данного изобретения провели синтез (-)-бета-элеменола и в результате этого разработали эффективный способ получения (-)-бета-элеменола, а также его аналогов, (-)-бета-элеменол более растворим, чем (-)-бета-элемен, что дает ему потенциальные преимущества. В качестве противоракового средства (-)-бета-элеменол является таким же мощным препаратом, как и (-)-бета-элемен.
Авторы данного изобретения также осуществили синтез (-)-бета-элемена-фторида, нового соединения, и в результате этого разработали эффективный способ получения (-)-бета-элемена-фторида, а также его аналогов, (-)-бета-элемен-фторид (имеющий в своем составе радиоактивный фтор-18) является соединением, которое возможно использовать для получения рентгеновских изображений, например мозга, и в качестве терапевтического средства при лучевой терапии. В качестве противоракового средства (-)-бета-элемен-фторид является таким же мощным препаратом, как и (-)-бета-элемен.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 - две различных схемы синтеза (-)-бета-элемена.
Фиг.2 - предлагаемые в заявке структуры, подобные элемену, или их производные.
Фиг.3 - подробное описание двух новых путей синтеза (-)-бета-элемена из (S)-(+)-Carvone (Карвона).
Фиг.4 - анализ синтеза Corey (Корей) для (-)-бета-элемена.
Фиг.5 - приготовление производного элемена (+)-Fuscol из (R)-(-)-Carvone.
Фиг.6 - структуры десяти синтезированных производных (-)-бета-элемена.
Фиг.7 - химические структуры β, γ, δ - элемена.
Фиг.8 - химические структуры трех аналогов (-)-бета-элемена.
Фиг.9 - предлагаемые в заявке структуры-аналоги элеменола, элеменала и элемена-фторида.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) Предлагаемые в заявке пути синтеза и рецептуры (-)-бета-элемена и его аналогов
Авторы данного изобретения утверждают об обнаружении неожиданного эффективного, безопасного и не вызывающего множественной лекарственной устойчивости, нетоксичного действия и возможности широкого применения (-)-бета-элемена в качестве противовирусного, противомикробного, антибиотического и особенно в качестве противоракового химиотерапевтического средства; кроме того, предлагаются (-)- структуры-аналоги бета-элемена, а также способы получения указанных структур и способы получения (-)-бета-элемена. Также предлагается использование (-)-бета-элемена и аналогов (-)-бета-элемена в чистом виде или в сочетании в качестве противовирусного, противомикробного и противоракового средства.
Синтез (-)-бета-элемена
Интересно отметить, что (-)-бета-элемен не был до настоящего времени синтезирован в энантиомерно чистой форме. Энантиомерная чистота является критической для правильной оценки лекарственного препарата. Например, энантиомеры Thalidimide (Талидимида) могут быть либо высокоэффективными лекарствами, либо ужасно уродующими тератогенами, в зависимости от энантиомера. Основные результаты наших последних исследований (-)-бета-элемена, сформулированные отдельно или совместно с другими, позволили авторам изобретения предложить синтез (-)-бета-элемена и аналогов (-)-бета-элемена. Ниже представлены четыре плана синтеза.
Часть 1: Во-первых, предлагаются два новых синтеза (-)-бета-элемена и широкого спектра подобных (-)-бета-элемену соединений из (S)-(+)-карвона (Carvone). Предлагается следующее:
A) Начиная с (S)-(+)-Carvone, производное соединение SC-1 (-)-бета-элемена может быть легко получено путем реакции присоединения со звеном 2-пропенила, например, посредством купрата лития-ди-2-пропенила (реагент Гильмана) и захвата энолата, например, посредством триэтилсилилхлорида, чтобы образовать силилэноловый эфир. Превращение SC-1 в SC-2 делает возможным образование (-)-бета-элемена-6-один в результате короткой последовательности следующим образом: окисление энолового эфира SC-1 до энола SC-2 [используя палладий II]. Последующая реакция присоединения конъюгата 1,4 с гидридом, проводимая, например, с медным реагентом, с последующим захватом метилйодида образует α,α-диметилкетон. Активация связей С-Н в экваториальном метиле (при использовании, например, оксима, полученного из кетона) может сопровождаться дальнейшим окислением полученного в результате этого спирта до альдегида, за которым следует олефинация, дающая (-)-бета-элемен-6-один. В качестве окислителя в связи С-Н может использоваться, например, палладий (0) или платина (II). Превращение (-)-бета-элемена-6-один в (-)-бета-элемен может быть осуществлено путем реакции восстановления (например, гидразином, гидроксидом калия, теплом - реакция восстановления Вольфа-Кишнера).
B) Второй путь с использованием (S)-(+)-Карвона также обрисован в общих чертах, и он подобен описанному выше плану А, но, однако, этот второй путь обеспечивает доступ к некоторым другим молекулам, подобным (-)-бета-элемену: избирательное окисление (S)-(+)-Карвона в позиции 3 [используя нумерацию (-)-бета-элемена], с последующей подходящей защитой, в том случае, если она необходима, даст SC-3 (в данном примере защита 3-гидроксила дается в виде триэтилсилилэфира). Следуя тем же путем, что и в описанном выше способе (A), SC-4 можно легко получить путем реакции присоединения конъюгата со звеном 2-пропенил, например, посредством купрата лития-ди-2-пропенила (реагент Гильмана) и захвата энолата в виде энолового эфира (например, с триэтил силил хлоридом), как показано. Превращение этого аддукта в (-)-бета-элемен-3-один можно кратко описать следующим образом: Окисление SC-4 до энона можно осуществить, используя, например, палладий (II); за ним следует реакция присоединения конъюгата 1,4 с гидридом (проводимая, например, с медным реагентом), с последующим захватом метилйодида образует α,α-диметилкетон. Активация связи С-Н в экваториальном метиле при использовании оксима, полученного из кетона, сопровождается окислением до альдегида и последующей олефинацией этого альдегида. Оставшийся карбонил можно удалить посредством реакции восстановления. Удаление триэтилсилилэфира с целью получения алкоголя и последующее окисление дадут (-)-бета-элемен-3-один. Превращение (-)-бета-элемена-3-один в (-)-бета-элемен можно легко осуществить путем восстановления карбонила.
Часть 2: На основе синтеза Корея (Corey)
(+)-фускол (##STR2##) с чистотой выше 99% через промежуточный продукт терпеноид (-)-бета-элемена (##STR6##).
Реакция гераниола с 1,1 эквивалентом β,β-диметилакрилоилхлорида и 1,5 эквивалентом триэтиламина (СН2Сl2, -78°С, 3 часа) дала β,γ-ненасыщенный эфир ##STR3## (выход 99%) в результате интересной реакции, которая, вероятно, происходит через промежуточный продукт винилкетена. Воздействие на ##STR3## в толуоле 1,1 эквивалентом (S,S)-бромборана ##STR1## и 8,3 эквивалентом триэтиламина (-70°С в течение 27 часов, затем 4°С в течении 36 часов) дало продукт ##STR4a## Ireland-Claisen (продукт Ирланда-Кляйзена) в качестве основного продукта вместе с второстепенным диастереомером (общий выход 85%). Восстановление смеси до соответствующих первичных спиртов (LiAlH4, Et2O, 23°С, 24 часа) и хроматография на пропитанном AgNO3 силикагеле дали диастереомерно чистый продукт ##STR4b## (70% выход) с энантиомерной чистотой выше 99%. Воздействие на ##STR4c## 1,1 эквивалентом Et2AlCl (CH2Cl2, -78°C, 1,5 часа) с последующим экстрактивным выделением и хроматографией на силикагеле AgNO3 дало циклический экваториальный алкоголь ##STR5a## (88% выход) вместе с 3% выхода менее полярного диастереомера (имеющего экваториальный гидроксил и аксиальный бета-изопропенил как замещающие группы). Реакция ##STR5a## с 2-хлор-1,3-диметил-1,3,2-диазафосфоланом и триэтиламином (CH2Cl2, 23°C, 75 минут) дала после окисления с 1,2 эквивалентами H2O2 в течение 10 минут ##STR5b##, который восстанавливался избыточным количеством лития и терм-амил алкоголя (4 эквивалента) в жидком NH3-THF (-33°С, 10 часов) и образовывал (+)-бета-элемен (##STR6##, выход 95%), [alpha]23D+15.4 (c=0.6, СНСl3), который был неразличим при помощи ядерного магнитного резонанса и инфракрасного спектроскопического сравнения от подлинного образца, полученного естественным путем (-)-бета-элемена.
(-)-бета-элемен (##STR6##) был превращен в метилкетон ##STR7## за два последовательных шага. Каталитическая реакция дигидроксилиравания со связанным с фталазином бисэфиром Шарплесса (Sharpless) с дигидрохинидином, (DHQD)2-PHAL (0,1 эквивалент), K2OsO4 (0,01 эквивалент), K3Fе(СN)6 (3 эквивалента), K2СО3 (3 эквивалента) и CH3SO3NH2 эквивалент) в 1:1 растворе терт-бутилалкоголя в воде при 0°С в течение 11 часов дала после хроматографии на силикагеле диол, полученный в результате избирательного воздействия на изопропениловую добавку (1,4-) к угловой метильной группе (выход 76%; выход 92%, скорректированный для восстановленной ##STR6##). Расщепление полученного 1,2-диола с 3 эквивалентами NaIO4 (4:1 THF-Н2О, 23°С, 30 минут) дало ##STR7## при 96% выходе. Высокоизбирательное воздействие OsО4 всего лишь на одну из трех двойных связей в ##STR6## при катализе посредством (DHQD)2-PHAL было предсказано на основе механистической модели, недавно предложенной для асимметричной реакции дигидроксилирования. Соединение метилкетона ##STR7## с 20 эквивалентам каждого из следующих соединений: (n-BuO)2POCH2CH=CHCOOn-Bu и LiOt-Bu (добавляемых в виде четырех порций, раствор THF, 23°С, 48 часов) давало тетраэновый эфир ##STR8## (бутил 5-[(1'S,3'R,4'R)-3'-изопропенил-4'-метил-4'-винилциклогексил]-(Е,Е)-гексадиеноат) при 80% выходе после хроматографии на силикагеле. Реакция ##STR8## с 5 эквивалентами MeLi (Et2O, -30°С, 12 часов) дала (+)-фускол (##STR2##), [α]23 D+19.7° (с=1, СНСl3), в виде бесцветного масла при выходе 95%.
В используемом здесь смысле, термин "алкил линейной или разветвленной цепи" включает следующие соединения, но не ограничивается ими: метил, этил, пропил, изопропил, t-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил. Алкильная группа может содержать один атом углерода или до четырнадцати атомов углерода, но в предпочтительном варианте содержит один атом углерода или до 9 атомов углерода и может быть замещена различными группами, к которым относятся, но не ограничиваются ими, ацил-, арил-, алкокси-, арилокси-, карбокси-, гидрокси-, карбоксамидо- и/или N-ациламино-группы.
В используемом здесь смысле термины "алкоксикарбонил", "ацил" и "алкокси" включают, но не ограничиваются такими соединениями, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, n-бутокикарбонил, бензилоксикарбонил, гидроксипропилкарбонил, аминоэтоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и циклопентилоксикарбонил. Примеры ацил-групп включают, но не ограничиваются такими группами, как формил, ацетил, пропионил, бутирил и пенаноил-группы. Примеры алкокси-групп включают, но не ограничиваются такими группами, как метокси, этокси, n-бутокси, втор-бутокси и циклопентилокси-группы.
В используемом здесь смысле, термин "арил" включает, но не ограничиваются такими группами, как фенил-, пиридил-, пиррил-, индолил-, нафтил-, тиофенил- или фурил-группа, каждая из которых может быть замещена различными группами, которые включают, но не ограничиваются следующими: ацил, арил, алкокси, арилокси, карбокси, гидрокси, карбоксамидо или N-ациламино-группы. Примеры арилокси-групп включают, но не ограничиваются следующими: фенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси и 2-нафтокси-группы. Примеры ацилоки-групп включают, но не ограничиваются следующими: ацетокси, пропаноилокси, бутирилокси, пентаноилокси и гексаноилокси-группы.
В данном изобретении предлагаются аналоги бета-элемена для целей химиотерапии, к которым относится соединение, имеющее структуру: ##STR7## и ##STR8##,
где R, R.sub.0 и R' могут независимо друг от друга обозначать Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, который возможно заменить гидрокси, алкокси, фтором, NR.sub.1, R.sub.2, N-гидроксимино или N-алоксимино, где R.sub.1, R.sub.2 могут обозначать независимо друг от друга Н, фенил, бензил, алкил с линейной или разветвленной цепью; где R" представляет собой -CHY.dbd.CHX, или Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил, 2-метил-1,3-тиазолинил, 2-фуранил, 3-фуранил, 4-фуранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, 2-метил-1,3-оксазолинил, 3-индолил или 6-индолил; и где Х представляет собой Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил, 2-метил-1,3-тиазолинил, 2-фуранил, 3-фуранил, 4-фуранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, 2-метил-1,3-оксазолинил, 3-индолил или 6-индолил; где Y представляет собой Н или алкил с линейной или разветвленной цепью; где Z представляет собой О, N (OR.sub.3) или N-NR.sub.4 R.sub.5, где R.sub.3, R.sub.4 и R.sub.5 могут независимо друг от друга обозначать Н или алкил с линейной или разветвленной цепью; и где n обозначает 0, 1, 2 или 3. В одном варианте выполнения изобретения предлагается соединение, имеющее структуру ##STR6##,
где R представляет собой Н, метил, этил, n-пропил, n-бутил, n-гексил, CH.sub.2ОH, или (CH.sub.2).sub.3ОH.
В данном изобретении также предлагается соединение, имеющее структуру: ##STR4##,
где R, R.sub.0 и R' могут независимо друг от друга обозначать Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, который возможно заменить гидрокси, алкокси, фтором, NR.sub.1, R.sub.2, N-гидроксимино или N-алоксимино, где R.sub.l, R.sub.2 могут обозначать независимо друг от друга Н, фенил, бензил, алкил с линейной или разветвленной цепью; где R" представляет собой -CHY.dbd.CHX, или Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил, 2-метил-1,3-тиазолинил, 2-фуранил, 3-фуранил, 4-фуранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, 2-метил-1,3-оксазолинил, 3-индолил или 6-индолил; и где Х представляет собой Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил, 2-метил-1,3-тиазолинил, 2-фуранил, 3-фуранил, 4-фуранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, 2-метил-1,3-оксазолинил, 3-индолил или 6-индолил; где Y представляет собой Н или алкил с линейной или разветвленной цепью; где Z представляет собой О, N (OR.sub.3) или N- NR.sub.4 R.sub.5, где R.sub.3, R.sub.4 и R.sub.5 могут независимо друг от друга обозначать Н или алкил с линейной или разветвленной цепью; и где n=0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах выполнения данного изобретения предлагается соединение, имеющее структуру ##STR4##
где R обозначает Н, метил, этил, n-пропил, n-бутил, n-гексил, CH.sub.20H, или (CH.sub.2).sub.3ОH.
Кроме того, в изобретении предлагается соединение, имеющее структуру: ##STR5##,
где R, R.sub.0 и R' обозначают независимо друг от друга Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, который возможно замещать гидрокси, алкокси-группами, фтором, NR.sub.1, R.sub.2, N-гидроксимино или N-алоксимино, где R.sub.1, R.sub.2 обозначают независимо друг от друга Н, фенил, бензил, алкил с линейной или разветвленной цепью; где R" представляет собой -CHY.dbd.CHX, или Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил, 2-метил-1,3-тиазолинил, 2-фуранил, 3-фуранил, 4-фуранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, 2-метил-1,3-оксазолинил, 3-индолил или 6-индолил; и где Х обозначает Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил, 2-метил-1,3-тиазолинил, 2-фуранил, 3-фуранил, 4-фуранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, 2-метил-1,3-оксазолинил, 3-индолил или 6-индолил; где Y представляет собой Н или алкил с линейной или разветвленной цепью; где Z представляет собой О, N (OR.sub.3) или N-NR.sub.4 R.sub.5, где R.sub.3, R.sub.4 и R.sub.5 обозначают независимо друг от друга Н или алкил с линейной или разветвленной цепью; и где n=0, 1, 2 или 3.
В частном случае, в изобретении предлагается соединение, имеющее структуру ##STR6##,
где R обозначает Н, метил, этил, n-пропил, n-бутил, CH.sub.2ОH, или (CH.sub.2).sub.3ОH.
Кроме того, в изобретении предлагается соединение, имеющее структуру: ##STR7##,
где R, R.sub.0 и R' обозначают независимо друг от друга Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, который возможно замещать гидрокси, алкокси, фтором, NR.sub.1, R.sub.2, N-гидроксимино или N-алоксимино, где R.sub.1, R.sub.2 обозначают независимо друг от друга Н, фенил, бензил, алкил с линейной или разветвленной цепью; где R" представляет собой -CHY.dbd.CHX, или Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил, 2-метил-1,3-тиазолинил, 2-фуранил, 3-фуранил, 4-фуранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, 2-метил-1,3-оксазолинил, 3-индолил или 6-индолил; и где Х обозначает Н, алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил, 2-метил-1,3-тиазолинил, 2-фуранил, 3-фуранил, 4-фуранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, 2-метил-1,3-оксазолинил, 3-индолил или 6-индолил; где Y представляет собой Н или алкил с линейной или разветвленной цепью; где Z представляет собой О, N (OR.sub.3) или N-NR.sub.4 R.sub.5, где R.sub.3, R.sub.4 и R.sub.5 обозначают независимо друг от друга Н или алкил с линейной или разветвленной цепью; и где n=0, 1, 2 или 3.
Преимущества пути синтеза, описанного в Части 1, по сравнению с известными техническими решениями
Помимо того, что описанный способ является единственным энантиоселективным синтезом (-)-β-элемена, данный путь является стереоселективным и общим по отношении к изменению структуры. В отличие от других способов синтеза, данный способ обеспечивает доступ к производным продуктам С1, С2, С3, С4, С5 и С6, включая удаление изопропениловой группы в С4 и получение в качестве производного продукта метильной группы в С1.
Каждый из этих продуктов описан ниже.
С1. Положением С1 можно манипулировать избирательно на шаге реакции присоединения конъюгата 1,4, вводя гидрид в позицию С2, за которой следует алкилирование. Алкилирующая группа может изменяться в широких пределах и соответствовать в этом случае R4 в общей структуре, изображенной на схеме. Если алкилирующий реагент представляет собой метил, при этом образуется α,α-кетон, можно осуществить последующее окисление экваториального метила, соответствующего группе R1, кроме того, легко осуществить манипулирование этим окисленным метилом, таким как спирт, кетон или другие продукты, производные карбонила, а также последующее получение подобных производных карбонила, вызывающих появление широкого диапазона заместителей R1. Отсюда следует, что и R1 и R4 можно манипулировать по желанию в процессе данного синтеза, причем оба из них находятся в положении С1.
С2. Положением С2 также можно избирательно манипулировать. Группы R2 и Q2 в положении С2 присоединяются избирательно любым из двух путей. Во-первых, используют путь А синтеза: реакция присоединения конъюгата 1,4 образует структуры, подобные SC-1 и далее SC-2, и внедряет эти группы. Таким образом можно ввести широкий спектр заместителей и манипулировать ими. Эта универсальность также присутствует в следующем пути В; однако путь В имеет и дополнительную универсальность. (-)-b-элемен-3-один в принципе можно получить избирательно в положении С2, в зависимости от соседних заместителей в положении С4, воспользовавшись реакционной способностью карбонила/энолата.
С3. Положение С3 может быть избирательно получено в качестве производного, если воспользоваться путем В, например, каждое соединение SC-3 и SC-4 и (-)-b-элемен-3-один представляют собой модификацию положения C3; кроме того, замещение триэтилсилил-окси-группы в SC-3 или SC-4 или получение в качестве производного кетона на C3 в (-)-b-элемене-3-один может быть осуществлено избирательно и заменено широким спектром заместителей, таких как U2 и V2.
С4. Производные положения С4 также легко могут быть получены. Важно отметить, что имеется присущая SC-1 и SC-4 почти полная симметрия, и эта почти полная симметрия позволяет осуществлять прямой доступ к соединениям, подобным (-)-β-элемену. Кроме того, оба пути А и В позволяют осуществлять прямой контроль над заместителями в С4. Например, окисление 2-пропениловой группы в С4 (это можно осуществить непосредственно на карвоне) приводит к образованию производных соединений, подобных (-)-b-элемену-6-один и (-)-b-элемену-3-один, которые легко можно заместить в положении С4 (введя группу Q1). Действительно, удаление 2-пропениловой группы в С4 может быть осуществлено путем окисления олефина до кетона, за которым следует конденсация ретро-Кляйзена. Также легко осуществить получение этого изопропенилового звена. Таким образом, широкий спектр групп Q1 и R1 может быть избирательно введен в С4.
С5. Следуя стандартным протоколам, α,α-двузамещенные кетоны, например, α,α-диметилкетон и другие соединения, родственные (-)-b-элемену-6-один, можно выделить избирательно в положении С5, если воспользоваться химией энолатов и образовать заместители U3 и V3.
С6. Модификации в С6 можно осуществить аналогично тому, как осуществлялись модификации в C3, т.е. производные карбонила могут быть легко приготовлены стереоселективно, и можно выполнить дальнейшие модификации, например олефинацию, а также присоединить другие заместители, включая широкий спектр заместителей Е1 и VI.
Следует отметить, что помимо описанных изменений также можно осуществить расширение кольца и сжатие кольца, чтобы вызвать образование производных (-)-бета-элемена, содержащих либо пять, либо семь атомов в центральном кольце. W может представлять собой углерод, азот или кислород, а также в случае заместителей, содержащих углерод, может быть эквивалентно U и V. Точно так же, если W представляет собой азот, группа R может изменяться в широких пределах и включать широкий спектр заместителей, как будет описано ниже.
Заявление о синтезе аналогов (-)-бета-элемена и полученном соединении
Изобретатели заявляют об открытии неожиданно эффективного, безопасного, нетоксичного действия и возможность широкого применения (-)-бета-элеменола, (-)-бета-элеменала и (-)-бета-элеменфторида в качестве противораковых химиотерапевтических средств. Кроме того, предлагаются следующие соединения: (-)-бета-элеменол, (-)-бета-элеменал, (-)-бета-элеменфторид и их аналоги. Однозначно установлен способ синтеза (-)-бета-элеменола, (-)-бета-элеменала, (-)-бета-элеменфторида. (-)-бета-элеменфторид представляет собой совершенно новое соединение, никогда ранее не синтезированное. Также предлагаются рецептуры использования (-)-бета-элеменола, (-)-бета-элеменала, (-)-бета-элеменфторида в отдельности и в сочетании в качестве противораковых средств.
Интересно отметить, что (-)-бета-элеменал не был целью полного химического синтеза ни в рацемическом, ни в энантиомерном чистом виде. Энантиомерная чистота является критической для правильной оценки лекарственного препарата. Например, энантиомеры талидимида являются либо высокоэффективными лекарствами, либо ужасно уродующими тератогенами, в зависимости от энантиомера. Имея цели, которые были сформулированы в ходе наших последних исследований, в отдельности или в сочетании друг с другом, авторы изобретения предлагают синтез (-)-бета-элемена и его аналогов.
Смесь, содержащая (-)-бета-элеменал и другие растительные экстракты, была выделена в чистом виде из растений (Ito, S, Endo,K, Honma,H, and Ota,K, New constitutes of Thujopsis Dolabrata, Tetrahedron Letters, 1965, 42, 3777-3781. and de Kraker, J, et al. Germacrenes from fresh costus roots, Phytochemistry 2001, 58, 481-487). В смеси невозможно определить активность (-)-бета-элеменала в чистом виде. В данном изобретении мы однозначно получили (-)-бета-элеменал как производное из чистого (-)-бета-элемена (98% чистоты) и использовали ядерно-магнитный резонанс и опыт с ротацией для подтверждения его строения.
Вещество, которое, согласно утверждению, было бета-элеменалом, было выделено в желчи крыс, получавших бета-элемен 98% чистоты, в виде метаболита бета-элемена. Однако данные по метаболиту никогда строго не устанавливали относительную или абсолютную стереохимию данного вещества. И никогда не удавалось исследовать его биологическую активность. Авторы данного изобретения впервые установили биологическую активность чистого (-)-бета-элеменала, что будет подробно описано ниже.
2) Предложение использовать в качестве противоопухолевого средства
Производные (-)-бета-элемена синтезированы и испытаны на способность подавлять рост линии клеток опухолей
Десять производных (-)-бета-элемена (Фиг.6) и еще три аналога (-)-бета-элемена (Фиг.8) были синтезированы и испытаны in vitro на способность подавлять линию клеток опухолей.
Кроме того, в данном изобретении предлагается способ лечения рака у больных, страдающих им, включающий назначение больному терапевтически эффективного количества любого из аналогов, относящихся к (-)-бета-элемену и описанных здесь, по выбору в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем. Данный способ можно использовать в случаях, когда рак представляет собой плотную опухоль или лейкемию. В частности, данный способ можно применять в тех случаях, когда рак представляет собой опухоль головного мозга, рак легкого, рак молочной железы, рак простаты, рак яичника, рак толстой и прямой кишки, рак тонкого кишечника или рак желудка.
В данном изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая любой из описанных выше аналогов (-)-бета-элемена в качестве активного ингредиента, обычно, хотя и с возможностью выбора, в сочетании с фармацевтически подходящими носителями. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в данном изобретении, может, кроме того, содержать другие терапевтически активные ингредиенты.
Описанные выше соединения, связанные с (-)-бета-элеменом, эффективны при лечении рака, в особенности, в тех случаях, когда имеется устойчивость ко многим лекарственным препаратам, как in vivo, так и in vitro. Способность этих соединений не становиться причиной возникновения устойчивости к лекарственным препаратам в клетках, что будет показано ниже в таблицах, говорит о том, что эти соединения могут применяться для лечения, профилактики и улучшения течения рака у больных, страдающих данным заболеванием.
Величина терапевтической дозы предлагаемых в изобретении соединений будет изменяться в зависимости от природы и тяжести подлежащего лечению заболевания, от того, какое именно соединение будет использовано и способов его применения. В общем случае, диапазон дневных доз для достижения противораковой активности находится в пределах от 3 до 300 мг/кг веса тела млекопитающего, предпочтительно 10-40 мг/кг, в виде одной или нескольких доз.
Можно использовать любой подходящий способ применения для обеспечения млекопитающих, в особенности человека, эффективной дозой описанного здесь соединения. Например, можно использовать оральные, ректальные, местные, парентеральные, назальные способы применения, а также через глаза и легкие. Формы дозирования включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п.
Композиции включают составы, пригодные для орального, ректального, местного (включая устройства для чрезкожного введения, аэрозоли, кремы, мази, лосьоны и пудры), парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутриартериальное и внутривенное), глазного (глазное лекарственное средство), легочного (ингаляции через нос или рот) и назального применения. Хотя наиболее подходящий способ в каждом конкретном случае будет в большой степени зависеть от природы и тяжести требующего лечения заболевания и от природы активного ингредиента. Их удобно представлять в форме единичной дозы и приготавливать любым способом, хорошо известным в области фармакологии.
При приготовлении форм дозирования для орального применения можно использовать любую специфическую фармацевтическую среду, такую как вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и тому подобное в случае приготовления жидких форм для орального приема (например, суспензий, эликсиров и растворов); или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, наполнители, гранулирующие добавки, пластификаторы, связующие добавки, расщепляющие добавки и т.п. в том случае, когда твердые формы для орального приема, такие как порошки, капсулы и таблетки, являются более предпочтительными, чем жидкие формы для орального применения. Если необходимо, капсулы можно покрыть оболочкой, используя стандартные водные и безводные способы. Помимо описанных выше форм дозирования предложенные в изобретении соединения могут применяться при помощи устройств и способов с регулируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, предложенные в данном изобретении и предназначенные для орального применения, могут быть изготовлены в виде отдельных элементов, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждый из которых содержит заданное количество активного ингредиента в форме порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии в содержащей или не содержащей воду жидкости или эмульсии масла в воде или воды в масле. Каждая композиция может быть приготовлена любым способом, известным в фармакологии. В общем случае композиции изготавливаются путем равномерного и однородного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или обоими одновременно и, затем, придания продукту требуемой формы. Например, таблетку можно изготовить путем прессования или формования с одним или несколькими второстепенными ингредиентами, по выбору. Прессованные таблетки можно изготовить путем прессования в соответствующей машине активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, по желанию смешанными со связующим, пластификатором, инертным наполнителем или поверхностно-активной или диспергирующей добавкой. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в соответствующей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
Данное изобретение будет легче понять, пользуясь подробным описанием экспериментов, которое дано ниже. Однако специалисты легко поймут, что специфические способы и результаты, описанные здесь, являются лишь иллюстрацией изобретения, как оно описано в пунктах патентных притязаний, которые приводятся ниже. Будет понятно, что предлагаемые в данном изобретении технологические процессы изготовления (-)-бета-элеменола, (-)-бета-элеменала, (-)-бета-элеменфторида, их аналогов и промежуточных продуктов включают использование различных альтернативных предохраняющих групп, известных в данной области. Эти предохраняющие группы, используемые далее в описании, включая примеры, являются всего лишь иллюстративными.
3) Сочетанная терапия при лечении рака
(-)-бета-элемен, его производные и его аналоги могут быть использованы при лечении рака и в тех случаях, когда имеется устойчивость ко многим лекарственным препаратам, как in vivo, так и in vitro. Способность этих соединений не становится причиной возникновения устойчивости к лекарственным препаратам в клетках, как будет показано ниже в Примерах, говорит о том, что эти соединения могут применяться для лечения, профилактики и улучшения течения рака у больных, страдающих данным заболеванием.
Предпочтительный вариант выполнения изобретения, который не ограничивает его использование или использование фармацевтических эквивалентов описанных в нем соединений, заключается в применении терапевтической дозы цисплатина 5-FU, или таксола, или одного из производных таксола в сочетании с терапевтической дозой одного из веществ, подробно описанных выше [(-)-бета-элемена, его производных и его аналогов], начиная с минимальных рекомендованных доз каждого лекарственного препарата. Показано, что (-)-бета-элемен повышает эффективность цисплатина или 5-FU, или таксола или одного из производных таксола в экспериментах с линиями раковых клеток. Вещества подробно описаны выше, представляют собой аналоги (-)-бета-элемена и, таким образом, они могут обладать такой же способностью.
Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество лекарственного препарата или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Терапевтическое изменение представляет собой изменение в измеренной биохимической характеристике в направлении, которое согласно предположению должно облегчить течение болезни или состояния, подлежащие лечению. Термин "профилактически эффективное количество" обозначает такое количество фармацевтического препарата, которое предотвратит или уменьшит риск возникновения биологического или медицинского случая, предотвращение которого в ткани, системе, животном или человеке добиваются исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Термин "терапевтическое окно" обозначает диапазон доз между минимальным количеством, необходимым для достижения терапевтического изменения, и максимальным, которое приводит к реакции, которая представляет собой реакцию, за которой немедленно следует токсичность для пациента.
Режим дозирования при применении цисплатина, таксола, паклитаксола, taxotere или 5-FU в сочетании с одним из описанных выше веществ [(-)-бета-элемен, его производные и его аналоги] выбирается в соответствии со множеством факторов, включая тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть болезни, которую требуется лечить, способ применения, сердечную, почечную и печеночную функцию у пациента; конкретное используемое соединение или его соль или эфир. Дозы во всех случаях должны быть ограничены терапевтическим окном. Поскольку в сочетанной терапии используются совместно два различных активных вещества, необходимо также учитывать активность каждого из веществ и эффект их взаимодействия, возникающий при их сочетании. Учет этих факторов вполне находится в пределах компетенции клинициста обычной квалификации и он должен определить терапевтически эффективную и профилактически эффективную дозу.
Элемен убивает раковые клетки, вызывая апоптоз и остановку клеточного цикла. Другие противораковые препараты останавливают неконтролируемый рост раковых клеток благодаря различным механизмам, таким как блокирование путей трансдукции сигнала или подавление киназы. Таким образом, сочетание элемена с одним или несколькими противораковыми препаратами, имеющими различный молекулярный механизм, может быть эффективным способом лечения рака, подобно тому, как коктейль лекарственных препаратов для лечения AIDS.
В данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая 1) один или несколько противораковых препаратов, включая следующие, но не ограничиваясь ими: цисплатин, таксол, производные таксола, 5FU и другой противораковый препарат с молекулярным механизмом, отличным от элемена, предназначенный для борьбы с раком, и 2) вещество, подробно описанное выше [одно или несколько из следующих: (-)-бета-элемен, его производные и его аналоги], обычно, но с возможностью выбора, в сочетании с фармацевтически подходящим носителем. Фармацевтические композиции, предлагаемые в данном изобретении, могут, кроме того, содержать другие терапевтически активные ингредиенты. Кроме того, в данном изобретении предлагается способ лечения рака у больных, страдающих данным заболеванием, включающий назначение больному терапевтически эффективного количества 1) одного или нескольких противораковых препаратов, включая следующие, но не ограничиваясь ими: цисплатин, таксол, производные таксола, 5FU и другой противораковый препарат с молекулярным механизмом, отличным от элемена, предназначенный для борьбы с раком, и 2) одного или нескольких из следующих веществ: (-)-бета-элемена и родственных ему веществ и 3) фармацевтически подходящий носитель. Данный способ может быть особенно эффективен в тех случаях, когда рак представляет собой плотную опухоль, такую как опухоль головного мозга, рак легкого, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак молочной железы и рак простаты.
Можно использовать любой подходящий способ применения для обеспечения млекопитающего, в особенности человека, эффективными дозами описанного здесь соединения. Например, можно использовать оральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и т.д. способы. Формы дозирования включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п. Композиции включают составы, пригодные для орального, ректального, местного применения (включая устройства для чрезкожного введения, аэрозоли, кремы, мази, лосьоны, и пудры), парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (глазное лекарственное средство), легочного (ингаляции через нос или рот) или назального применения. Хотя наиболее подходящий способ в каждом конкретном случае будет в большой степени зависеть от природы и тяжести требующего лечения заболевания и от природы активного ингредиента. Их удобно представлять в форме единичной дозы и приготавливать любым способом, хорошо известным в области фармакологии.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Синтез ##STR3##
(Е)-геранил 3-метил-3-бутенат
Раствор гераниола (225 мкл, 1.29 ммоль, 1.0 эквивалент) и триэтиламина (271 мкл, 1.94 ммоль, 1.5 эквивалент) в сухом дихлорометане (1 мл) охлаждался до -78°С, а затем в него по каплям добавлялся 3,3-диметилакрил хлорид (159 мкл, 1.43 ммоль, 1.1 эквивалент). Через 3 часа раствор разбавлялся водой (1 мл) и дихлорометаном (1 мл), и охлаждающая ванна удалялась. Смесь извлекалась при помощи дихлорометана (3×20 мл) и соединенные органические вещества высушивались (MgSO4) и концентрировались in vacuo. Очистка путем радиальной хроматографии (пластина из SiО2 толщиной 4 мм, промывание 7% этилацетатгексаном; продукт, фракции 4-6; 30 мл каждой фракции) дала ##STR3## (301 мг, 1.27 ммоль, выход 99%) в виде бесцветного масла: Rf - исходный материал, 0.14; продукт 0.51 (5:1 гексан-этилацетат, анисальдегид); FTIR (пленка) 2970, 2919, 2858, 1738, 1653, 1445, 1377, 1206, 1153, 987, 896 cm-1; .sup.1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.35 (m, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.00-2.09 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.00-2.09 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); .sup.13 С NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.2, 142.2, 138.6, 131.7, 123.7, 118.2, 114.5, 61.4, 43.4, 39.4, 26.2, 25.6, 22.3, 17.6, 16.4; HRMS (EI, Pos) m/z рассчитано для [С15Н24О2]+236.1776, результат составил 236.1768.
ПРИМЕР 2
Синтез ##STR4a##
(2S,3S)-2-изопропенил-3,7-диметил-3-винил-6-октеновая кислота
3,5-Двойной(трифторметил)бензенсульфонамид из (R,R)-1,2-дифенил-1,2-диаминэтана (718 мг, 0.940 ммоль, 1.0 эквивалент) высушивался в условиях вакуума при 70°С в течение 3 часов. Затем колба вынималась и промывалась три раза сухим N2. Добавлялся свежедистиллированный дихлорметан (32 мл) и гомогенный раствор охлаждался до -78°С. Через 10 минут добавлялся свежедистиллированный Вbr3 (3.76 мл, 0.5 моль в СН2Сl2, 1.88 ммоль, 2.0 эквивалент) и раствор перемешивался в течение 5 минут при -78°С, а затем нагревался до 23°С. Через 16 часов все летучие вещества удалялись в условиях вакуума, полученное белое твердое вещество вновь растворялось в дихлорметане (20 мл), и раствор концентрировался снова. Через 60 минут колба вынималась и промывалась три раза N2, и полученное белое твердое вещество растворялось в свежедистиллированном толуоле (32 мл). Бромоборановый комплекс (##STR1##) охлаждался до -78°С, Et3N (983 мкл, 7.05 ммоль, 7.5 эквивалент) добавлялся по каплям, и смесь перемешивалась, чтобы образовался раствор (25 минут). Предварительно охлажденный раствор ##STR3## (175 мг, 0.740 ммоль, 0.8 эквивалент) в толуоле (4 мл) добавлялся по каплям при -78°С, и полученный в результате этого раствор перемешивался при -70°С в течение 27 часов и затем нагревался до 4°С. Через 36 часов реакционный раствор нагревался 23°С, разбавлялся диэтиловым эфиром (40 мл), подкислялся до рН 1 10% НСl и экстрагировался при помощи диэтилового эфира (4 × 60 мл). Эфирный экстракт высушивался (MgSO4) и концентрировался in vacuo, чтобы образовать смесь в сочетании 3:1 ##STR4a## и второстепенного диастереомера в виде желтого масла (149.2 мг, 0.631 ммоль, 85% выхода): Rf исходный материал, 0.71; продукт, 0.26 (5% МеОН-СНCl3, Verghns); FTIR (film) 3084, 3055, 2972, 2927, 2859, 2729, 1707, 1638, 1452, 1413, 1377, 1265, 916, 742 cm-1; .sup.1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09, 5.86 (dd, 1H, J=10.9, 17.5, major), 4.96-5.12 (m, 5HO, 3.08 (s, 1H, major), 3.07 (s, 1H, minor), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.41-1.57 (m, 2H), 1.18 (s, 3H, major), 1.12 (s, 3H, minor); HRMS (EI, Pos) m/z рассчитано для [С15Н24O2]+236.1776, результат составил 236.1783.
ПРИМЕР 3
Синтез ##STR4b##
(2S,3S)-2-изопропенил-3,7-диметил-3-винил-6-октенол
В смесь ##STR4a## и второстепенного диастереомера (18 мг, 0.076 ммоль, 1.0 эквивалент) в сухом диэтиловом эфире (2 мл) добавлялся LiAlH4 (15 мг, 0.381 ммоль, 5.0 эквивалент) при 23°С. Через 12 часов добавлялись дополнительные порции LiAlH4 (15 мг, 0.381 ммоль, 5.0 эквивалент) и диэтилового эфира (2 мл). Еще через 12 часов последовательно добавлялись Н2О (50 мкл), NaOH (15% веса в объеме (массовая доля), 50 мкл) и Н2О (150 мкл). Смесь перемешивалась в течение 10 минут, фильтровалась, высушивалась (MgSO4) и концентрировалась in vacuo. Флэш-хроматография (10 г SiO2; элюент, 10% этилацетатгексан; продукт, фракции 7-21; 10 мл каждой фракции) выявила смесь в соотношении 3:1 ##STR4b## и второстепенного диастереомера в виде бесцветного масла (15.8 мг, 0.071 ммоль, 93% выхода: Rf исходный материал, 0.46; продукт, 0.72 (12% МеОН-СНСl3, анисальдегид). Смесь диастереомеров в отношении 3:1 выделялась при помощи радиальной хромотографии с насыщением AgNO3 (4 мм пластина SiO2; элюент, 4:1 этилацетатгексан; второстепенные фракции 11-15; ##STR4b##, фракции 16-35; 30 мл каждой фракции) с последующим пропусканием через силикагель (20 г; 200 мл 10% этилацетатгексана), что давало диастереомерно чистый ##STR4b##: насыщенный AgNO3 TLC: Rf ##STR4b##, 0.20; второстепенный 0.35 (12% МеОН-СНСl3, анисальдегид). Энантиомерная чистота ##STR4b## была определена большей 99:1 при помощи хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения (колонка Chiralcel OD, 1% 2-пропанолгексан, 214 нм, 1 мл/мин, время задержки S,S-изомера, ##STR4b## составило 9.4 мин, R,R-изомера - 23 мин): [α]23 D -40.2° (с=0.54, СНСl3); FTIR (film) 3377, 3080, 2969, 2925, 2858, 1639, 1450, 1414, 1376, 1033, 1005, 912, 893 cm-1; .sup.1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.80 (dd, 1H, J=10.8, 17.5), 5.02-5.08 (m, 3H), 4.91 (dd, 1H, J=1.3. 17.5), 4.83 (d, 1H, J=1.6), 3.72 (dd, 1H, J=4.3, 10.7), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.67 (d, 3H, J=0.8), 1.57 (s, 3H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.04 (s, 3H); .sup.13 С NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.4, 144.3, 131.3, 124.7, 115.7, 112.8, 61.1, 58.6, 41.2, 39.4, 25.7, 23.2, 22.6, 20.8, 17.6; HRMS (CI, NH3) m/z рассчитано для [C15H26O]+NH3 240.2327, результат составил 240.2317.
ПРИМЕР 4
Синтез ##STR4c##
(2S,3S)-2-изопропенил-3,7-диметил-3-винил-6-октенал
Суспензия реагента Десс-Мартина (Dess-martin reagent) (232 мг, 0.546 ммоль, 1.5 эквивалент) в сухом дихлорметане (5 мл) добавлялась к ##STR4b## (81 мг, 0.364 ммоль, 1.0 эквивалент) в дихлорметане (2 мл) при 23°С. Через 1 час раствор фильтровался через Celite 545, концентрировался in vacuo, повторно разводился в гексанах и фильтровался через Celite 545. Фильтрат концентрировался in vacuo и разделялся посредством флэш-хроматографии (10 г SiO2; элюент, 4% этилацетатгексан, продукт, фракции 4-8; 10 мл каждой фракции), в результате чего получался ##STR4c## (79 мг, 0.359 ммоль, 98% выхода) в виде бесцветного масла; Rf исходный материал, 0.28; продукт, 0.58 (5:1 гексан этилацетат, анисальдегид); [α]23 D -40.2° (с=0.91, СНСl3); FTIR (film) 2970, 2921, 2859, 1721,1638,1453, 1377, 914 cm-1; .sup.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.65 (d, 1H, J=4.5), 5.92 (dd, 1H, J=10.9, 17.6), 5.14-5.17 (m, 2H), 5.06 (t, 1H, J=7.1), 5.00 (d, 1H, J=17.6), 4.88 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.15 (s, 3H); sup.13 С NMR (126 MHz, CDCl3) d 202.0, 143.1, 139.5,131.5, 124.2, 116.8, 114.2, 67.1, 42.3, 39.1, 25.7, 25.6, 22.4, 20.6, 17.6; HRMS (EI, Pos) m/z рассчитано для [С15Н24O]+220.1827, результат составил 220.1817.
ПРИМЕР 5
Синтез ##STR5a##
(1S,2S,3S,6S)-2,6-диизопропенил-3-метил-3-винилциклогексанол
Раствор диэтилалюминиевого хлорида (210 мкл, 1.8 М в толуоле, 0.379 ммоль, 1.1 эквивалент) добавлялся по каплям к раствору ##STR4c## (76 мг, 0.344 ммоль, 1.0 эквивалент) в сухом дихлорметане (10 мл) при -78°С. Через 1.5 часа добавлялся триэтиламин (500 мкл), охлаждающая ванна удалялась и раствор добавлялся к смеси насыщенного NaHCO3 (20 ml) и дихлорметана (2×20 мл), и органические фракции соединялись, высушивались (MgSO4) и концентрировались in vacuo. Флэш-хроматография (15 г SiO2; элюент, 4% этилацетатгексана; продукт, фракции 11-23; 10 мл каждой фракции) выявила смесь в отношении 96:4 ##STR5a## и второстепенного диастереомера (70.1 мг, 0.318 ммоль, 92% выхода): Rf исходный материал, 0.58; продукт, 0.41 (5:1 гексан этилацетат, анисальдегид). Диастереомерная смесь разделялась посредством радиальной хроматографии с насыщением AgNO3 (2-мм пластина; элюент, 5:1 этилацетатгексан; продукт, фракции 10-33; 3 мл каждой фракции), за которой следовало пропускание через силикагель (10г; 150 мл 4% этилацетатгексана), что давало чистый ##STR5a## (88% выхода) в виде бесцветного масла: TLC, насыщенный AgNO3: Rf ##STR5a##, 0.08; второстепенный, 0.17 (12% МеОН-CHСl3; анисальдегид); [α]23 D +17.8° (с=0.91, СНСl3); FTIR (film) 3566, 3486, 2969, 2931, 1639, 1454, 1375, 1004, 910, 889 cm-1; sup.1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.78 (dd, 1H, J=10.9,17.4), 5.06 (s, 1H), 4.88-4.92 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 3.77 (t, 1H, J=10.4), 2.08 (dt, 1H, J=4.8, 10.8), 1.98 (d, 1H, J-10.4), 1.90 (bs, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.51-1.66 (m, 3H), 1.42 (dt, 1H, J=3.1, 13.0), 1.06 (s, 3H); sup.13 С NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.9, 147.1, 144.2, 114.1, 112.2, 110.3, 69.3, 59.7, 53.7, 41.3, 39.0, 26.2, 25.0, 19.5, 18.1; HRMS (EI, Pos) m/z рассчитано для [С15Н24O]+220.1827, результат составил 220.1826.
ПРИМЕР 6
Синтез ##STR5b##
Реакция 2-хлор-1,3-диметил-1,3,2-диазафосфолан с ##STR5a## для получения ##STR5b##
2-хлор-1,3-диметил-1,3,2-диазафосфолан (10 мкл, 0.076 ммоль, 1.4 эквивалент) добавлялся по каплям к раствору ##STR5a## (12 мг, 0.054 ммоль, 1.0 эквивалент) и триэтиламина (8 мкл, 0.06 ммоль, 1.1 эквивалент) в сухом дихлорметане (1 мл) при 23°С. Через 75 минут добавлялась перекись водорода (7 мкл, 30% водный раствор, 0.065 ммоль, 1.2 эквивалент) и реакционная смесь интенсивно перемешивалась в течение 10 минут, а затем реакция гасилась насыщенным Na2SO4 (1 мл). После 5 минут насыщенного перемешивания раствор добавлялся в смесь дихлорметана (20 мл) и воды (20 мл). Водная часть экстрагировалась при помощи дихлорметана (2×20 мл), а органические фракции все вместе высушивались (Na2SO4) и концентрировались in vacuo. Флэш-хроматография (10 г SiO2; элюент 1% МеОН-СНСl3; продукт, фракции 12-15; 10 мл каждой фракции) выявила помимо выделенного ##STR5a## (2.5 мг, 21% выхода), ##STR5b## (15 мг, 0.042 ммоль, 77% выхода, 92% после двух циклов) в виде бесцветного масла: Rf исходный материал, 0.78; продукт, 0.35 (5% МеОН-СНСl3, Verghns); [α]23 D +25.4° (с=1.03, СНСl3); FTIR (film) 3079, 2934, 2880, 1647, 1451, 1269, 1240,1161,1003,941 cm-1; sup.1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.74 (dd, 1H, J=10.3), 2.93-3.04 (m, 4H), 2.50-2.54 (m, 6H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.36-1.70 (m, 4H), 1.04 (s, 3H); sup.13 С NMR (101 MHz, CdCl3) δ 148.5, 146.9, 142.7, 114.6 (bm), 112.9, 110.4, 77.8 (bm), 58.7 (bm), 53.8, 47.3 (d), 41.7, 38.7, 33.8, 33.6, 27.9, 20.3, 18.3; sup.31 P NMR (121 MHz, CDCl3, Ph3P внешний стандарт при -6 миллионных долей) δ 22.65 (t, J=10); HRMS (EI, Pos) m/z рассчитано для [C19H33O2N2P]+352.2280, результат составил 352.2285.
ПРИМЕР 7
Синтез ##STR6##
(-)-бета-элемен
Раствор сухого ##STR5b## (53 мг, 0.152 ммоль, 1.0 эквивалент, азеотропный с толуолом) и третичный амиловый спирт (67 мкл, 0.608 ммоль, 4.0 эквивалент) в сухом тетрагидрофуране (1.5 мл) вводился по трубочке в голубой раствор избытка лития в жидком аммиаке (5 мл) при -33°С. Промежуточная колба промывалась тетрагидрофураном (0.5 мл) и раствор перемешивался в течение 10 часов. Раствор последовательно гасился путем добавления по каплям изопрена (приблизительно 300 мкл) и насыщенного водного раствора NH4Cl (2 мл) и разводился пентанами (4 мл). После нагревания до 23°С раствор добавлялся в смесь пентанов (2×30 мл) и органические фракции высушивались (Na2SO4) все вместе и концентрировались in vacuo. Флэш-хроматография (10 г SiO2; элюент, пентаны; продукт, фракции 4-7; 10 мл каждой фракции) выделила ##STR6## (29.5 мг, 0.144 ммоль, 95% выхода) в виде бесцветного масла: Rf исходный материал, 0.00; продукт, 0.71 (пентаны, Verghns); [α]23 D -15.4° (с=0.59, СНСl3); FTIR (film) 3083, 2969, 2931, 1644, 1454, 1440, 1374, 1004, 909 cm-1; sup.1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.82 (dd, 1H, J=11.0, 17.4), 4.88-4.92 (m, 2H), 4.82 (t, 1H, J=1.6), 4.70-4.72 (m, 2H), 4.59 (bs, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.42-1.63 (m, 6H), 1.01 (s, 3H); sup.13 С NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.4, 150.3, 147.7, 112.1, 109.8, 108.2, 52.8, 45.7, 39.9, 39.8, 32.9, 26.8, 24.7, 21.1, 16.6; HRMS (EI, Pos) m/z рассчитано для [С15Н24]+204.1878, результат составил 204.1869.
ПРИМЕР 8
Синтез ##STR7##
(1S,3R,4R)-1-ацетил-3-изопропенил-4-метил-4-винилциклогексан
Раствор (DHQD)2-PHAL (11 мг, 0.0137 ммоль, 0.1 эквивалент), дигидрата осмата (VI) калия (0.5 мг, 0.0014 ммоль, 0.01 эквивалент), ферроцианида калия (135 mg, 0.411 ммоль, 3.0 эквивалент), карбоната калия (57 мг, 0.411 ммоль, 3.0 эквивалент) и метансульфонамида (13 мг, 0.137 ммоль, 1.0 эквивалент) в водном растворе 1:1 2-метил-2-пропанола (1.5 мл) охлаждался до 0°С. Двухфазная смесь добавлялась к ##STR6## (28 мг, 0.137 ммоль, 1.0 эквивалент) при 0°С и реакционная смесь перемешивалась в течение 11 часов. Раствор гасился избыточным количеством Na2SO3 (до выпадения осадка и исчезновения окрашивания). После нагревания до 23°С раствор добавлялся в смесь дихлорметана (20 мл) и воды (20 мл). Водная часть извлекалась при помощи дихлорметана (2×20 мл) и органические фракции высушивались (Na2SO4) все вместе и концентрировались in vacuo. Флэш-хроматография (15 г SiO2; элюент, 28% этилацетатгексан; продукт, фракции 19-30; 10 мл каждой фракции) выделила, помимо выделенного ##STR6## (5 мг, 0.024 ммоль, 17% выхода), смесь в отношении 3:1 диастереомеров 1,2-диола (24.8 мг, 0.104 ммоль, 76% выхода) в виде бесцветного масла.
Периодат натрия (62 мг, 0.289 ммоль, 3.0 эквивалент) добавлялся к раствору 1,2-диола (23 мг, 0.096 ммоль, 1.0 эквивалент) в водном растворе 4:1 тетрагидрофурана (2 мл) при 23°С. Через 30 минут этот раствор добавлялся к смеси дихлорметана (20 мл) и воды (20 мл). Водная часть извлекалась при помощи дихлорметана (2×20 мл) и органические фракции высушивались все вместе (Na2SO4) и концентрировались in vacuo. Флэш-хроматография (10 г SiO2; элюент, 7% этилацетатгексан; продукт, фракции 3-9; 10 мл каждой фракции) выделила ##STR7## (19 мг, 0.092 ммоль, 96% выхода) в виде бесцветного масла: Rf исходный материал, 0.07; продукт, 0.61 (3:1 гексан-этилацетат, Verghns); [α]23 D +37.0° (с=1.0, СНСl3); FTIR (film) 3082, 2971, 2935, 2864, 1711, 1638, 1441, 1373, 1353, 908, 892 cm-1; sup.1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.80 (dd, 1H, J=10.6, 17.8), 4.89-4.93 (m, 2H), 4.84 (t, 1H, J=1.4), 4.60 (s, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.97-2.00 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 5H), 1.46-1.59 (m, 3J), 1.00 (s, 3H); sup.13 С NMR (101 MHz, CDCl3) δ 211.6, 149.6, 146.9, 112.6, 110.3, 52.0, 51.9, 39.6, 39.1, 29.4, 28.2, 24.7, 23.7, 16.5; HRMS (EI, Pos) m/z рассчитано для [С14Н22O]+206.1671, результат составил 206.1661.
ПРИМЕР 9
Синтез ##STR2##
(+)-Фускол (Fuscol)
n-Бутиллитий (244 мкл, 1.57 М в гексанах, 0.384 ммоль, 4.95 эквивалент) добавлялся к раствору 2-метил-2-пропанола (37 мкл 0.388 ммоль, 5.0 эквивалент) в тетрагидрофуране (0.5 мл) при -78С. Через 15 минут добавлялся бутил (дибутилфосфоно)-2-бутеноат (108 мкл, 0,388 ммоль, 5.0 эквивалент), и смесь быстро нагревалась, чтобы вызвать растворение. Через 15 минут при -78°С анионный раствор желтого фосфоната вводился через трубочку в ##STR7## (16 мг, 0.078 ммоль, 1.0 эквивалент) в тетрагидрофуране (0.5 мл) с температурой 23°С. Через 18 часов 5 эквивалентов фосфонатного аниона было добавлено таким же образом. Этот процесс повторялся через 28 часов и 41 час от начала процесса. После 48 часов перемешивания реакционная смесь разводилась в дихлорметане, пропускалась через силикагель (15 г, 200 мл СН2Сl2) и концентрировалась in vacuo. Флэш-хроматография (15 г SiO2; элюент, 1.5% этилацетатгексана; продукт, фракции 7-15; 10 мл каждой фракции) выделила бутил 5-[(1'S,3'R,4'R)-3'-изопропенил-4'-метил-4'-винилциклогексил]-(Е,Е)-гексадиеноат (22.1 мг, 0.067 ммоль, 87% выхода) в виде смеси 12:1 диастереомеров: Rf исходный материал, 0.55; продукт, 0.75 (5:1 гексан-этилацетат, анисальдегид). Препаративная тонкослойная хроматография (пластинка 0.5 мм, 9:1 пентандиэтилэфир, Rf транс, транс-5-[(1'S,3'R,4'R)-3'-изопропенил-4'-метил-4'-винилциклогексил]-(Е,Е)-гексадиеноат, 0.42) выделила в чистом виде 5-[(1'S,3'R,4'R)-3'-изопропенил-4'-метил-4'-винилциклогексил]-(Е,Е)-гексадиеноат (80% выхода) в виде бесцветного масла: [α]23 D +24.5° (с=1.17, СНСl3).
В раствор 5-[(1'S,3'R,4'R)-3'-изопропенил-4'-метил-4'-винилциклогексил]-(Е,Е)-гексадиеноата (16 мг, 0.048 ммоль, 1.0 эквивалент) в диэтиловом эфире (2 мл) добавлялся метиллитий (161 мкл, 1.5 М в диэтиловом эфире, 0.242 ммоль, 5.0 эквивалент) при температуре -30°С. Через 12 часов реакция гасилась при помощи водного раствора NFH4Cl, подогретого до 23°С, и продукт реакции добавлялся в смесь диэтилового эфира (10 мл) и воды (10 мл). Водная часть извлекалась при помощи диэтилового эфира (2×20 мл), и органические фракции высушивались все вместе (Nа2SO4) и концентрировались in vacuo. Флэш-хроматография (15 г SiO2; элюент, 6% этилацетат-1% триэтиламин-гексан; продукт, фракции 10-20; 10 мл каждой фракции) выделила ##STR2## (12.5 мг, 0.043 ммоль, 90% выхода) в виде бесцветного масла: Rf исходный материал, 0.75; продукт, 0.27 (5:1 гексан-этилацетат, анисальдегид); [α]23 D +19.7° (с=1.0, СНСl3); FTIR (film) 3402, 3360, 3082, 2971, 2928, 2860, 1637, 1441, 1374, 966, 908, 890 cm-1; UV/vis λmax=240 nm, ε=35,000; sup.1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.48 (dd, 1H, J=10.8, 15.3), 5.87 (d, 1H, J=10.8), 5.82 (dd, 1H, J=11.1, 17.2), 5.76 (d, 1H, J=15.3), 4.88-4.92 (m, 2H), 4.81 (t, 1H), J=1.5), 4.58 (s, 1H), 2.01 (dd, 1H, J=3.5,12.6), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.79 (s, 3Н), 1.70 (s, 3Н), 1.43-1.60 (m, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.00 (s, 3H); sup.13 С NMR (126 MHz, CDCl3), δ 150.2, 147.6, 143.4, 139.3, 123.1, 122.3, 112.1, 109.9, 70.9, 52.8, 47.7, 39.9, 39.8, 32.7, 29.9, 26.6, 24.7, 16.7, 15.3; HRMS (EI, Pos) m/z рассчитано для [С20Н32O]+288.2453, результат составил 288.2440.
ПРИМЕР 10
Синтез ##STR9## (Lr-1)
(R или S)-2-((1R,3S,4S)-3-изопропенил-4-метил-4-винил-циклогексил)-пропан-1,2-диол
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=6.10 (1H, dd, J=17.6, 10.8 Hz), 5.15 (1H, d, J=18 Hz) 5.06 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.70 (2H, s), 3.42 (1H, dd, J=11.2, 8.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J=11.2, 5.2 Hz), 2.78 (1H, s), 2.15 (1H, dd, J=8.0, 5.2 Hz), 2.01 (1H, dd, J=12.4, 3.2 Hz), 1.93 (1H, tt, J=12.0, 3.2 Hz), 1.73 (3H, s), 1.61-1.56 (1H, m), 1.52-1.24 (5H, series of m), 1.26 (3H, s), 1.09 (3H, s).
ПРИМЕР 11
Синтез ##STR10## (Lr-2)
(S)-2-((1R,3S,4S)-3-изопропенил-4-метил-4-винил-циклогексил)-пропан-1,2-диол и (R)-2-((1R,3S,4S)-3-изопропенил-4-метил-4-винил-циклогексил)-пропан-1,2-диол
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=5.79 (1H, dd, J=17.6, 10.8 Hz), 4.81-4.91 (3H, m), 4.58 (s, 0.5 H), 4.56 (s, 0.5 H), 3.58 (1H, 1/2ABq, J=10.8 Hz), 3.43 (1H, 1/2ABq, J=10.8 Hz), 2.26 (1H, br s), 2.08 (1H, br s), 1.96 (1H, dd, J=12.4, 4.0 Hz), 1.70 (s, 1.5 H) и 1.69 (s, 1.5 H), 1.64-1.22 (7H, series of m), 1.14 (3H, s), 0.98 (3H, s).
ПРИМЕР 12
Синтез ##STR11## (Lr-3)
1-((1R,3S,4S)-3-изопропенил-4-метил-4-винил-циклогексил)-этанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=5.89 (1H, dd, J=17.6,10.4 Hz), 4.91 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.91 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.84 (1H, s), 4.60 (1H, s), 2.46-2.36 (1H, s), 2.16 (3H, s), 1.99 (1H, dd, J=9.2, 7.2 Hz), 1.79-1.66 (2H, m), 1.71 (3H, s), 1.57-1.44 (4H, m), 0.99 (3H, s).
ПРИМЕР 13
Синтез ##STR12## (Lr-4)
(S)-1,5-диизопропенил-2-метил-циклогекс-2-энол и (-R)-l,5-диизопропенил-2-метил-циклогекс-2-энол
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.55 (t, 1H, 2JHH=12.5 Hz), 1.61 (br s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.94 (m, 0.5H), 1.97 (m, 0.5H), 2.03 (m, 0.5H), 2.06 (m, 0.5H), 2.10 (m, 0.5H), 2.15 (m, 0.5H), 2.25 (m, 1H), 1.94 (m, 0.5H), 1.97 (m, 0.5H), 4.72 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 5.62 (s, 1H)
ПРИМЕР 14
Синтез ##STR13## (Lr-5)
(S)-5-изопропенил-1,2-диметил-циклогекс-2-энол и (R)-5-изопропенил-1,2-диметил-циклогекс-2-энол
1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.33 (s, 3H), 1.50 (bs, 1H), 1.66 (t, 1H, 2JHH=12.1 Hz), 1.74 (s, 6H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.30 (brt, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.41 (s, 1H)
ПРИМЕР 15
Синтез ##STR14## (Lr-6)
(S)-3,5-диизопропенил-2-метил-циклогекс-2-энон
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.75 (br s, 6H), 1.88 (s, 3H), 2.29-2.70 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 5.05 (s, 1H)
ПРИМЕР 16
Синтез ##STR15## (Lr-7)
(1S,5S)-3,5-диизопропенил-2-метил-циклогекс-2-энол и (1R,5S)-3,5-диизопропенил-2-метил-циклогекс-2-энол
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.53 (t, 1H, xJHH=12.0 Hz), 1.65 (br s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 3H), 2.26 (brt, 1H), 4.18 (brt, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.93 (s, 1H)
ПРИМЕР 17
Синтез ##STR16## (Lr-8)
(1R,5S)-1-изобутил-3,5-диизопропенил-2-метил-циклогекс-2-энол и (1S,5S')-1-изобутил-3,5-диизопропенил-2-метил-циклогекс-2-энол
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=0.92 (2, d, 3H), 0.99 (2,d, 3H), 1.54 (m, 2H) 1.72 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.10-2.18 (2 sets of m, 1H) 2.28 (brt, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.37 (m, 1H)
ПРИМЕР 18
Синтез ##STR17## (Lr-9, Lr-10)
(S)-5-изопропенил-2-метил-циклогекс-2-энон и (R)-5-изопропенил-2-метил-циклогекс-2-энон
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=1.67 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.30-2.69 (m, 5H) 4.76 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 6.77 (brs, 1H)
ПРИМЕР 19
Синтез ##STR21##
(-)-бета-элеменол
К раствору (-)-бета-элемена (##STR6##, 98% чистоты, 780 мг, 3.823 ммоль) в дихлорметане (DCM, 50 мл) добавлялся К2СО3 (580 мг, 4.205 ммоль) и смесь до 0°С. m-CPBA (70% чистоты по весу, 942 мг, 3.823 ммоль) добавлялся порциями в течение 15 минут. После перемешивания в течение 2 часов при 0°С белый осадок удалялся путем фильтрации и этот осадок промывался дихлорметаном (10 мл). Вся органическая фаза концентрировалась при пониженном давлении и комнатной температуре с образованием вязкой прозрачной жидкости, которая затем очищалась посредством (FCC (гранецентрированная кубическая решетка), SiO2). В результате промывания 3% этилацетатом в гексанах образовывался невступивший в реакцию (-)-бета-элемен (198 мг, 25%). Дальнейшее промывание 5% этилацетатом в гексанах привело к образованию смеси 2:1 диастереомерных эпоксидов (450 мг, 53%), которые использовались как таковые для следующего шага без дальнейшей очистки. К раствору диизопропиламина в сухом эфире (10 мл), охлажденному до -70°С, добавлялся n-BuLi (5.96 мл 1.6М раствора в гексанах) и смесь в течение 10 минут нагревалась до комнатной температуры. К этой смеси добавлялся по каплям раствор указанных выше эпоксидов (350 мг, 1.591 ммоль) в сухом эфире (20 мл) и эта смесь перемешивалась в аргоне в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакция гасилась водой (5 мл) и экстрагировалась при помощи пентана (150 мл). Органическая фаза промывалась водой (30 мл), рассолом (30 мл) и высушивалась через NaSO4. После испарения растворителя оставалась желтая вязкая жидкость, которая после очистки (FCC, SiO2) с использованием 20% этилацетата в гексанах представляла собой смесь 2:1 аллиловых спиртов (270 мг, 77%). Искомый основной изомер (##STR21##, (-)-бета-элеменол) был выделен в чистом виде путем многократной колончатой хроматографии. Спектральные данные для ##STR21##, (-)-бета-элеменол: IR νmax (neat)/cm-1 3336, 3080, 2928, 1639, 1439, 890; δн (300 MHz, CDCl3) 5.82 (1H, dd, J=15.0, 10.5), 5.05 (1H, bs), 4.95-4.92 (2H, m), 4.88 (1H, bs), 4.83 (bs, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.15 (bs, 2H), 2.10-1.98 (2H, m), 1.71 (3H, s), 1.70-1.40 (6H, series of m), 1.02 (3H, s); δC (75 MHz, CDCl3) 153.8, 150.2, 147.6, 112.3, 110.1,108.1, 65.5, 53.0, 41.7, 40.2, 40.1, 33.6, 27.5, 25.1, 16.9. [α]D 25 -25 (с 0.9, СНСl3).
ПРИМЕР 20
Синтез ##STR22##
(-)-бета-элеменал
К МnО2 (430 мг, активизированной при 150°С в вакууме в течение 12 часов) добавлялся раствор ##STR21##, (-)-бета-элеменола (43 мг, 0.195 ммоль) в гексанах (5 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 25 минут. МnО2 удалялась путем фильтрации и осадок промывался гексанами (5 мл). Фильтрат выпаривался и оставшаяся часть очищалась (FCC, SiO2) с использованием 1:3 этилацетатгексана в качестве элюента, при этом был выделен чистый альдегид ##STR22##, (-)-бета-элеменал в виде бесцветной жидкости (34 мг, 80%). IR νmax (neat)/cm-1 3081, 2927, 2698, 1691, 1637, 1438, 1372, 890; δН (300 MHz, CDCl3) 9.53 (1H, s), 6.29 (1H, s), 5.99 (1H, s), 5.83 (1H, dd, J=17.7, 10.5), 4.94-4.82 (3H, series of m), 4.57 (bs, 1H), 2.62-2.48 (1H, m), 2.14-2.04 (1H, m), 1.71 (3H, s), 1.78-1.40 (6H, series of m), 1.03 (3H, s); δc (75 MHz, CDCl3) 194.6, 154.9, 150.0, 147.4, 133.1, 112.3, 110.2, 52.7, 40.0, 39.9, 36.7, 33.0,27.1,25.2,16.9. [α]D 25 -35.4 (с 0.9, СНСl3).
ПРИМЕР 21
Синтез ##STR23##
(-)-бета-элемен фторид
К раствору ##SТR21##, (-)-бета-элеменола (38 мг, 0.173 ммоль) в сухом дихлорметане (0.3 мл), охлажденном до -70°С, добавлялся DAST (диэтиламиносульфертрифторид, 23 мкл, 0.173 ммоль) по каплям и смесь перемешивалась в аргоне в течение 1.5 часов, и за это время температура смеси опускалась до комнатной. Реакционная смесь гасилась насыщенным раствором NаНСО3 (1 мл) при 0°С и экстрагировалась при помощи дихлорметана (15 мл). Органическая фаза промывалась водой (6 мл × 2), рассолом (10 мл) и высушивалась, При испарении растворителя образовывался желтый осадок, который затем очищался (FCC, SiO2) с использованием 0.05% этилацетата в пентане в качестве элюента, при этом был выделен высоколетучий, чистый фторид ##STR23##, (-)-бета-элемен фторид, в виде бесцветной жидкости (14 мг, 36%). IR νmax (neat)/cm-1 3081, 2929, 1638, 1439, 1373, 995, 906; δН (300 MHz, CDCl3) 5.82 (1H, dd, J=17.7, 10.5), 5.11 (1H, d, J=2.7), 5.05 (1H, bs), 4.93 (2H, d, J-3.6), 4.89 (1H, bs), 4.84 (1H, t, J=1.2), 4.78 (1H, s), 4.60 (1H, bs), 2.18-2.00 (2H, m), 1.72 (3H, s), 1.71-1.44 (6H, series of m), 1.02 (3H, s); δc (75 MHz, CDCl3) 150.1, 147.5, 112.4, 111.9, 111.8, 110.2, 85.2 (d, J-664 Hz), 52.9, 41.1, 40.1, 40.0, 33.3, 27.3, 25.1, 16.9. [α]D 25 -61 (с 0.9, СНСl3).
ПРИМЕР 22
Влияние чистого (-)-бета-элемена на подавление раковых клеток in vitro
Влияние (противоопухолевая активность) чистого (-)-бета-элемена на клетки карциномы человека определялось при помощи испытания на выживаемость с МТТ, или используя промышленно изготавливаемый испытательный комплект с МТТ (Cell Titer 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay; Promega Corporation, Madison, WI) согласно инструкции изготовителя. Испытание с МТТ представляет собой широко используемый метод оценки выживаемости клеток, основанный на способности жизнеспособных клеток преобразовывать МТТ, растворимую тетразолевую соль [3-(4,5-диметилтуазол-2-ил)-2,5 бромдифенил тетразол], в нерастворимый осадок формазан, что определялось количественно путем спектрофотометрии после растворения в диметилсульфоксиде (DMSO).
Кратко, клетки карциномы, обработанные одним (-)-бета-элеменом, в кюветах с 96 ячейками с культурой ткани выдерживались с МТТ (2 мкг/мл) в течение 4 часов. Затем клетки растворялись в 125 мкл DMSO и показания спектральной поглощающей способности снимались при использовании прибора Opsys MRI Microplate Reader с 96 ячейками (ThennoLabsystems; Chantilly, VA). Степень уменьшения окрашивания МТТ рассчитывалась на основе разности между спектральной поглощающей способностью при 570 нм и 630 нм. Жизнеспособность обработанных клеток выражалась как степень уменьшения окрашивания по отношению к окрашиванию необработанных контрольных клеток. Ячейки, которые содержали только субстрат и 10 мкл МТТ, использовались в качестве слепых проб для устройства считывания с планшета. Были проведены три ряда экспериментов в 8-12 ячейках для каждого типа обработки.
Таблица 1 | ||
Цитотоксическое действие (-)-бета-элемена in vitro на клетки рака человека согласно оценке по методу теста с МТТ | ||
Тип раковых клеток | элемен IС50 (мкг/мл) | элемен IC50 (мкМ) |
опухоль головного мозга А-172 | 65 | 32 |
опухоль головного мозга U-87 | 88 | 43 |
опухоль головного мозга STTG1 | 82 | 40 |
рак легкого NCI-H596 | 95 | 47 |
рак легкого Н-460 | 32 | 16 |
рак легкого Н-69 | 52 | 25 |
рак яичника А2780/СР70 | 53 | 26 |
рак яичника MCAS | 60 | 29 |
рак яичника SKOV-3 | 67 | 33 |
рак яичника ES-2 | 54 | 26 |
рак мочевого пузыря 5637 | 82 | 40 |
рак мочевого пузыря Т-24 | 65 | 32 |
рак шейки матки CCL-2 (Hela) | 63 | 31 |
рак шейки матки НТВ-33 | 68 | 33 |
рак толстой кишки CCL-222 | 47 | 23 |
рак толстой кишки CCL-225 | 67 | 33 |
рак молочной железы MCF-7 | 93 | 46 |
рак молочной железы T47D | 63 | 31 |
рак простаты DU-145 | 58 | 28 |
рак простаты РС-3 | 100 | 49 |
ПРИМЕР 23
Влияние чистого (-)-бета-элемена in vivo на подавление роста опухоли
Исследование эффективности
Согласно исследованиям в области фармакологии, внутривенная инъекция (-)-бета-элемена в дозе 7.5, 15, 30, или 60 мг/кг один раз в день в течение 10 дней может увеличить продолжительность жизни 1) голых мышей с ксенографированной в головной мозг линией SHG-44 клеток глиомы человека до 132.84, 140.46, 150.37, и 159.81% по сравнению с контролем; 2) голых мышей с ксенографированной в головной мозг линией G422 клеток глиомы мышей до 138.78, 144.90, 153.06 и 163.27% по сравнению с контролем. Эти эксперименты были повторены, и результаты оказались совпадающими. Степень подавления опухоли в моделях с ксенографом глиомы G422 (ксенограф под кожу) (3 концентрации) составила 60.89%, 47.11% и 32.00%, соответственно. Степень подавления опухоли в моделях с ксенографом глиомы SHG-44 (ксенограф под кожу) (3 концентрации) составила 63.24%, 51.35% и 37.83%, соответственно.
Таблица 2 | ||||||
Эффективность (-)-бета-элемена, глиома человека G422 (ксенограф в головной мозг) | ||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | начальный вес (г) | средняя продолжительность жизни (дни) | степень увеличения продолжительности жизни, % |
β-элемен | 60 | iv×10 ежедневно | 10/0 | 19.5 | 14.9±2.1*** | 162.84 |
β-элемен | 30 | iv×10 ежедневно | 10/0 | 19.7 | 14.1±2.3*** | 154.10 |
β-элемен | 15 | iv×10 ежедневно | 10/0 | 19.5 | 13.1±2.7*** | 143.17 |
β-элемен | 7.5 | iv×10 ежедневно | 10/0 | 19.6 | 12.3±3.4*** | 134.97 |
VM26 | 5 | ip×7 ежедневно | 10/0 | 19.7 | 21.5±3.4*** | 234.97 |
отрицательный контроль | растворитель | iv×10 ежедневно | 20/0 | 19.6 | 9.15±1.6*** | |
***P<0.01, по сравнению с отрицательной контрольной группой, то же самое в следующей Таблице. |
Согласно руководству по фармакологии противораковых лекарственных препаратов противораковый препарат считается эффективным, если он обеспечивает коэффициент увеличения продолжительности жизни, превышающий 125%.
Таблица 3 | |||||||
Эффективность (-)-бета-элемена, глиома человека SHG44 (ксенограф в головной мозг) | |||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | начальный вес (г) | средняя продолжительность жизни (дни) | степень увеличения продолжительности жизни, % | |
β-элемен | 60 | iv×10 ежедневно | 6/0 | 18.4 | 25.2±3.1*** | 160.36 | |
β-элемен | 30 | iv×10 ежедневно | 6/0 | 18.1 | 23.3±3.6*** | 148.69 | |
β-элемен | 15 | iv×10 ежедневно | 6/0 | 18.1 | 21.8±1.9*** | 139.31 | |
β-элемен | 7.5 | iv×10 ежедневно | 6/0 | 18.6 | 20.2±1.7*** | 128.72 | |
VM26 | 5 | ip×7 ежедневно | 6/0 | 18.3 | 30.8±3.7*** | 196.75 | |
отрицательный контроль | растворитель | iv×10 ежедневно | 12/0 | 18.5 | 15.7±1.6 | ||
***Р<0.01, по сравнению с отрицательной контрольной группой, то же самое в следующей Таблице. |
Согласно руководству по фармакологии противораковых лекарственных препаратов противораковый препарат считается эффективным, если он обеспечивает коэффициент увеличения продолжительности жизни, превышающий 125%.
Таблица 4 | ||||||||||||||||
Эффективность (-)-бета-элемена (инъекция непосредственно в опухоль), глиома человека G-422 (ксенограф под кожу) | ||||||||||||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | вес животных начало/конец (г) | вес опухоли X±SD | коэффициент подавления, % | ||||||||||
β-элемен | 60 | it×10 ежедневно | 10/10 | 20.2 | 24.4 | 0.88±0.24*** | 60.89 | |||||||||
β-элемен | 30 | it×10 ежедневно | 10/9 | 20.4 | 24.4 | 1.19±0.55*** | 47.11 | |||||||||
β-элемен | 15 | it×10 ежедневно | 10/10 | 20.6 | 25.1 | 1.53±0.27*** | 32.00 | |||||||||
положительный контроль VM-26 | 5 mg | ip×10 ежедневно | 10/10 | 20.2 | 22.4 | 0.32±0.12*** | 85.78 | |||||||||
отрицательный контроль | растворитель | it×10 ежедневно | 20/19 | 20.5 | 25.7 | 2.25±0.36 | ||||||||||
***Р<0.01, по сравнению с отрицательной контрольной группой | ||||||||||||||||
Таблица 5 | ||||||||||||||||
Эффективность (-)-бета-элемена (инъекция непосредственно в опухоль), глиома человека SHG44 (ксенограф под кожу) | ||||||||||||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | вес животных начало/конец(г) | вес опухоли X±SD | коэффициент подавления, % | ||||||||||
β-элемен | 60 | it×10 ежедневно | 6/5 | 18.0 | 18.7 | 0.68±0.19*** | 63.24 | |||||||||
β-элемен | 30 | it×10 ежедневно | 6/6 | 18.1 | 19.3 | 0.90±0.17*** | 51.35 | |||||||||
β-элемен | 15 | it×10 ежедневно | 6/6 | 18.3 | 19.9 | 1.15±0.33*** | 37.83 | |||||||||
положительный контроль VM-26 | 60 | it×10 ежедневно | 6/6 | 18.4 | 19.0 | 0.72±0.12*** | 61.08 | |||||||||
отрицательный контроль | 5 mg | ip×10 ежедневно | 6/5 | 18.1 | 18.4 | 0.25±0.08*** | 86.49 | |||||||||
β-элемен | растворитель | it×10 ежедневно | 12/12 | 18.2 | 19.8 | 1.85±0.19 | ||||||||||
***P<0.01, по сравнению с отрицательной контрольной группой |
Внутривенные инъекции (-)-бета-элемена в дозах 12.5, 25 и 50 мг/кг, дважды в день в течение 10 дней могут подавить 1) рост рака (Cap-37) молочной железы человека у ксенографированных мышей до 36.09, 45.31 и 51.33%; 2) рост рака (НСТ-8) толстой кишки человека у ксенографированных мышей до 38.32, 49.49 и 57.15%; 3) рост рака (С-3М) простаты человека у ксенографированных мышей до 27.95, 34.78 и 46.58%; 4) рост рака яичника (ао 10/17) человека у ксенографированных мышей до 28.28, 35.03 и 44.14%. Все эти эксперименты были повторены.
Материалы:
Испытуемый лекарственный препарат: инъекции (-)-бета-элемена (10 мг/мл) и контрольный раствор пустой эмульсии. Растворитель: контрольный раствор пустой эмульсии
Положительный контроль: циклофосфамид (СТХ), инъекции, изготовлен Шанхайской фармацевтической компанией, i.p. (введение через желудок), один раз в день, непрерывно в течение 7 дней.
Источники опухоли: 1) рак ао10/17 яичника человека, 2) рак простаты РС-3М человека, 3) рак А549 легких человека, 4) рак QGY печени человека, 5) рак НСТ-8 толстой кишки и 6) рак Всар-37 молочной железы человека, 7) глиома SHG422 человека, 8) глиома G422 мышей. Линии клеток глиомы SHG44 человека, рака MGC поджелудочной железы, рака QGY печени и лейкемии HL60 были предоставлены Шанхайским исследовательским институтом фармацевтической промышленности.
Животные:
Источник: голые мыши, поставляемые центром экспериментальных животных Академии наук Китая, Шанхай. Сертификат качества: No.005, Hudong Certificate. Куныминские мыши предоставлены собственным виварием. Сертификат качества: No.107, Hudong Certificate.
Вес: голые мыши, в возрасте 6 недель, 18-20 г.
Пол: самки и самцы. В каждом эксперименте использовались животные одного пола.
Количество животных: испытуемая группа и группа положительного контроля содержали каждая по 6 голых мышей. Каждая группа куныминских мышей содержала по 10 особей. Были две группы отрицательного контроля.
Доза: инъекция β-элемена в дозе 50,25 и 12.5 мг/кг/раз.
Протокол применения лекарственного препарата: внутривенные инъекции (i.v.), дважды в день, непрерывно в течение 10 дней. Все 20 раз использовались внутривенные инъекции.
Контрольный опыт: Объем раствора пустой эмульсии, который давался группе отрицательного контроля, был таким же, как и в испытуемых группах. Протокол применения: внутривенная инъекция дважды в день, непрерывно в течение 10 дней. СТХ давался группе положительного контроля в дозе 30 мг/кг каждый раз, один раз в день, непрерывно в течение семи дней. Инъекции митомицина С (ММС), полученного из Xiehe Fermentation Industrial Co., использовались как положительный контроль при экспериментах in vitro.
Эксперименты In vivo:
Ксенограф под кожу: в боксе клеточной культуры (безбактериальная среда), источник опухоли (1×107 /мл клеточного раствора, 0.2 мл каждой мыши) вводился в виде инъекции под кожу подмышечной впадины голых мышей. На второй день ксенографированным мышам давался лекарственный препарат β-элемен. Через 3 недели мыши умертвлялись. Опухоль каждой мыши извлекалась и взвешивалась. Коэффициент подавления опухоли рассчитывался по следующей формуле:
Коэффициент подавления % = [(Средний вес опухоли в группе отрицательного контроля - Средний вес опухоли в испытуемой группе) / Средний вес опухоли в группе отрицательного контроля] × 100
Модели ксенографов с источниками опухоли человека осуществлялись с использованием одной и той же процедуры. Но пища, прокладка, клетка и оборудование стерилизовались перед использованием. Голые мыши выращивались на подставке из сенглиу (cengliu).
Модели на мышах с опухолью, ксенографированной в головной мозг мыши: линия G-422 или SHG44 клеток глиомы (логарифмическая фаза) разводились до 2×107/мл в боксе клеточной культуры (безбактериальная среда). Каждой мыши производилась инъекция в мозг 0.05 мл клеток опухоли. На второй день ксенографированные мыши получали лечение препаратом β-элемен. Время переживания этих мышей записывалось на протяжении последующих 30 дней. Увеличение продолжительности жизни вычислялось по следующей формуле:
Коэффициент увеличения продолжительности жизни = [(Средняя продолжительность жизни в днях в контрольной группе - Средняя продолжительность жизни в днях в испытуемой группе) / Средняя продолжительность жизни в днях в контрольной группе) × 100
Результаты:
Коэффициент подавления опухоли в модели с ксенографом рак А549 легкого при использовании β-элемена в дозах 50, 25 и 12.5 м г/кг/раз, iv×10 два раза в день составил 43.08%, 40.0% и 31.28% соответственно.
Таблица 6 | ||||||
Эффективность (-)-бета-элемена, рак А549 легкого человека. (Ксенограф под кожу подмышечной впадины) | ||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | вес животных (г) начало/конец | вес опухоли (г) | Коэффициент подавления, % |
β-элемен | 50 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.8/23.0 | 1.11±0.08*** | 43.08 |
β-элемен | 25 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 19.1/23.3 | 1.17±0.09*** | 40.00 |
β-элемен | 12.5 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.5/23.5 | 1.34±0.10*** | 31.28 |
СТХ | 30 | ip×7 ежедневно | 6/6 | 19.0/20.8 | 0.29±0.07*** | 85.13 |
отрицательный контроль | растворитель | iv×10 два раза в день | 12/12 | 18.8/24.2 | 1.95±0.15 | |
***Р<0.01, по сравнению с отрицательным контролем |
Коэффициент подавления опухоли в моделях с ксенографом рака печени QGY (протокол совпадает с описанным выше) составил 45.89%, 37.20% и 30.92%, соответственно.
Таблица 7 | ||||||
Эффективность β-элемена, рак печени QGY человека (ксенограф под кожу подмышечной впадины) | ||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | вес животных (г) начало/конец | вес опухоли (г) | Коэффициент подавления % |
β-элемен | 50 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 19.0/22.2 | 1.12±0.19*** | 45.89 |
β-элемен | 25 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.2/22.7 | 1.30±0.18*** | 37.20 |
β-элемен | 12.5 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.5/23.0 | 1.43±0.12*** | 30.92 |
СТХ | 30 | ip×7 ежедневно | 6/6 | 18.5/19.8 | 0.22±0.12*** | 89.37 |
отрицательный контроль | растворитель | iv×10 два раза в день | 12/12 | 18.3/22.8 | 2.07±0.20 | |
***Р<0.01, по сравнению с отрицательным контролем |
Коэффициент подавления опухоли в моделях с ксенографом рака яичников ао10/17 (протокол совпадает с описанным выше) составил 46.42%, 36.25% и 31.08%, соответственно.
Таблица 8 | |||||||
Эффективность β-элемена, рак ао10/17 молочной железы человека (ксенограф под кожу подмышечной впадины) | |||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | вес животных (г) начало/конец | вес опухоли (г) | Коэффициент подавления, % | |
β-элемен | 50 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.2/23.0 | 0.643±0.1*** | 46.42 | |
β-элемен | 25 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.7/23.0 | 0.765±0.1*** | 36.25 | |
β-элемен | 12.5 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.7/23.0 | 0.827±0.06*** | 31.08 | |
СТХ | 30 | ip×7 ежедневно | 6/6 | 18.8/19.7 | 0.15±0.08*** | 87.50 | |
отрицательный контроль | растворитель | iv×10 два раза в день | 12/12 | 18.5/23.5 | 1.20±0.11 | ||
***Р<0.01, по сравнению с отрицательным контролем |
Коэффициент подавления опухоли в моделях с ксенографом рака простаты РС-3М (протокол совпадает с описанным выше) составил 46.58%, 34.78% и 27.95%, соответственно.
Таблица 9 | ||||||
Эффективность β-элемена, рак простаты человека РС-3М (ксенограф под кожу подмышечной впадины) | ||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | вес животных (г) начало/конец | вес опухоли (г) | Коэффициент подавления, % |
β-элемен | 50 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.8/23.8 | 0.86±0.12*** | 46.58 |
β-элемен | 25 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.6/24.0 | 1.05±0.07*** | 3478 |
β-элемен | 12.5 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.8/23.8 | 1.16±0.12*** | 27.95 |
СТХ | 30 | iр×7 ежедневно | 6/6 | 18.5/20.0 | 0.205±0.1*** | 87.27 |
отрицательный контроль | растворитель | iv×10 два раза в день | 12/12 | 18.6/24.3 | 1.61±0.10 | |
***P<0.01, по сравнению с отрицательным контролем |
Коэффициент подавления опухоли в моделях с ксенографом рака толстой кишки НСТ-8 (протокол совпадает с описанным выше) составил 54.20%, 46.01% и 35.10%, соответственно.
Таблица 10 | ||||||
Эффективность β-элемена, рак толстой кишки человека НСТ-8 (ксенограф под кожу подмышечной впадины) | ||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | вес животных (г) начало/конец | вес опухоли (г) | Коэффициент подавления, % |
β-элемен | 50 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.5/23.8 | 0.6554±0.08*** | 54.20 |
β-элемен | 25 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 19.2/24.0 | 0.7724±0.05*** | 46.01 |
β-элемен | 12.5 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 19.0/23.8 | 0.928±0.07*** | 35.10 |
СТХ | 30 | iр×7ежедневно | 6/6 | 19.0/19.5 | 0.170±0.08*** | 88.11 |
отрицательный контроль | растворитель | iv×10 два раза в день | 12/12 | 19.1/24.5 | 1.43±0.12 | |
***P<0.01, по сравнению с отрицательным контролем |
Коэффициент подавления опухоли в моделях с ксенографом рака молочной железы человека Всар-37 (протокол совпадает с описанным выше) составил 48.08%, 43.23% и 33.08%, соответственно.
Таблица 11 | ||||||||
Эффективность β-элемена, рак молочной железы человека Всар-37 (ксенограф под кожу подмышечной впадины) | ||||||||
испытание | доза мг/кг/раз | протокол | количество животных начало/конец | вес животных (г) начало/конец | вес опухоли (г) | Коэффициент подавления, % | ||
β-элемен | 50 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 19.3/23.8 | 0.675±0.10*** | 48.08 | ||
β-элемен | 25 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 19.5/23.3 | 0.738±0.07*** | 43.23 | ||
β-элемен | 12.5 | iv×10 два раза в день | 6/6 | 18.7/23.8 | 0.870±0.04*** | 33.08 | ||
СТХ | 30 | ip×7 ежедневно | 6/6 | 19.3/20.0 | 0.205±0.12*** | 84.23 | ||
отрицательный контроль | растворитель | iv×10 два раза в день | 12/12 | 19.1/24.0 | 1.30±0.13 | |||
***p<0.01, по сравнению с отрицательным контролем |
Примечание: В Примере 23 β-элемен представляет собой (-)-бета-элемен. Исследование общей фармакологии
Согласно исследованиям в области общей фармакологии медленная внутривенная инъекция инъекционного раствора (-)-бета-элемена в дозах 20, 40 и 80 мг/кг могла выражено замедлить сердцебиение у гончей собаки даже через два часа после инъекции. У группы, получавшей 40 и 80 мг/кг, удлинялся интервал Q-R. У группы, получавшей 80 мг/кг, снизилось систолическое давление. Следовательно, эти данные указывают на то, что инъекция (-)-бета-элемена может замедлить функцию сердца, но не влияет на ЭКГ и дыхание. Инъекция (-)-бета-элемена, кроме того, влияет на способность к координации движений у мышей.
ПРИМЕР 24
Эксперименты по токсичности с использованием (-)-бета-элемена
Исследование острой токсичности
Отдел токсикологии Шанхайского исследовательского института фармацевтической промышленности провел данные исследования. В Таблице 12 приводятся LD50 (средняя летальная доза) 0,5% эмульсии β-элемена, определенной для грызунов.
Таблица 12 | |
Эмульсия (-)-бета-элемена, 0.5%, LD50 для грызунов | |
Способ применения | LD50 (мг/кг) |
Внутрибрюшинно (i.p.) | >500 |
Внутривенно (i.v.) | 190 |
У выживших животных не наблюдалось выраженных клинических симптомов. Большинство смертей произошло в течение 24 часов после применения лекарственного препарата. Клинические признаки токсичности проявлялись в виде затрудненности дыхания, рвоты, диареи. У мертвых животных не было обнаружено заметного повреждения внутренних органов.
Исследование хронической токсичности
Отделом токсикологии Шанхайского исследовательского института фармацевтической промышленности были проведены два исследования по хронической токсичности; одно на гончих собаках и другое на крысах. В исследовании с использованием гончих собак трем группам гончих собак (6 особей в каждой группе) вводился (внутривенно) β-элемен в дозах 15, 30 и 75 мг/кг/в день (i.v.) в течение 28 дней. Группа, получавшая высокую дозу, испытывала тошноту, рвоту, потерю аппетита, потерю веса, слюнотечение и другие побочные эффекты. В группе, получавшей высокую дозу, изменились некоторые биохимические параметры. Значительных патологических изменений, связанных с применением лекарственного препарата, не было обнаружено в группах, получивших низкую и среднюю дозу. В группе, получавшей 15 мг/кг, наблюдалось некоторое раздражение в месте инъекции и никаких других симптомов. Таким образом, доза 15 мг/кг была признана нетоксичной.
В исследовании с использованием крыс три группы крыс (по 20 особей в каждой группе, половина - самцы и половина - самки) получали β-элемен внутрибрюшинно в дозах 7.5, 15 и 30 мг/кг/день последовательно в течение 28 дней. Шесть крыс, получавших высокую дозу, умерли. В желудке этих крыс была обнаружена кровь (40-100 мл). Асцит развивался у всех животных, получавших средние и высокие дозы. Асцит не проходил полностью в течение 4 недель без приема лекарств. В группах, получавших низкие дозы, и двух контрольных группах, получавших 10% глюкозу и эмульсию плацебо, не было обнаружено существенных изменений. Биологические исследования крови и плазмы показали, что у крыс из групп, получавших средние и высокие дозы препарата, развилась анемия, увеличилось количество белых кровяных телец. На стадии выздоровления ненормальные уровни ACT и АЛТ наблюдались у некоторых крыс из групп, получавших средние и высокие дозы препарата. Гистологические исследования указывали на значительное утолщение мембран и выпадение коричневых частиц в брюшной полости, тазовой полости и трахеи крыс из групп, получавших средние и высокие дозы. Наблюдалось воспаление в некоторых органах крыс в группах, получавших средние и высокие дозы препарата. Накопленная токсичность β-элемена (при внутрибрюшинном введении) не была серьезной, за исключением местного раздражения в зоне введения. Безопасная доза 7.5 мг/кг/день.
ПРИМЕР 25
Эффективность бета-элемена (2% эмульсия) при лечении опухоли головного мозга у больных людей
Лекарственный препарат бета-элемен имеет значительный клинический эффект для больных с опухолями головного мозга. В клинических испытаниях, проведенных Yuanda, лекарственный препарат элемен в виде внутриартериальных или внутривенных инъекций. Клинические испытания проводились с марта 1999 г. по апрель 2001 г. в госпиталях, определенных Комитетом по пищевым продуктам и лекарствам Китая (FDA). У 39 пациентов, страдающих глиобластомой и принимавших участие в испытаниях, полное реагирование (CR) наблюдалось у 5%, частичное реагирование (PR) - у 31%. Таким образом, общий уровень реагирования опухоли составил 36%. У TEMODAR общий уровень реагирования (CR+PR) составил только 20%. Кроме того, у 90% больных уменьшились следующие симптомы: головокружение, головная боль, нарушение речи, нервные расстройства и паралич. Некоторые пациенты жаловались на незначительный зуд, который облегчался при помощи горячих компрессов. Не наблюдалось никаких аллергических реакций. Не наблюдалось отрицательных реакций со стороны печени, почек, сердца, желудка, желудочно-кищечного тракта, нервной системы и т.п. Ни у одного пациента не наблюдались серьезные реакции с летальным исходом. Не наблюдалась рвота или гематологические отклонения.
Название протокола: | Лечение злокачественной внутричерепной опухоли на фазе II 2% инъекционным раствором элемена | ||||||||
Испытуемый лекарственный препарат: | Инъекционный раствор элемена, 2% | ||||||||
Показание: | Злокачественные внутричерепные опухоли | ||||||||
Спонсоры: | Dalian Medical Pharmaceutical Science Institute Dalian Yuanda Pharmaceuticals, Ltd. Dalian, China |
||||||||
Ответственный за | Mr. Hai Xu | ||||||||
проект: | |||||||||
Тип документа: | Отчет о клинических исследованиях | ||||||||
Фаза развития: | Фаза II (Китай) | ||||||||
Дата начала исследования: | апрель 1999 | ||||||||
Дата окончания исследования: | 25 мая 2001 | ||||||||
Название протокола: | Лечение злокачественной внутричерепной опухоли на фазе II 2% инъекционным раствором элемена | ||||||||
Испытуемый лекарственный препарат: | Инъекционный раствор элемена, 2% | ||||||||
Показание: | Злокачественные внутричерепные опухоли | ||||||||
Спонсоры: | Dalian Medical Pharmaceutical Science Institute Dalian Yuanda Pharmaceuticals, Ltd. Dalian, China |
||||||||
Исследователи: | Wang Yunjie, Yao Changyi, Gong Maoqing, Liang Chuansheng, Bian Wei, Zhen Wei, Liu Dehuan Zhang Yu, Hou Jusheng, Zhao Jinbo | ||||||||
Исследовательские центры | Charge Unit for clinical study: No.l Affiliated Hospital of China Medical University Neurosurgery of No.1 Affiliated Hospital of China Medical University Tumor Department of No.2 Affiliated Hospital of China |
||||||||
Medical University | |||||||||
Medical University Neurosurgery of No.1 Affiliate Hospital of Dalian | |||||||||
Дата начала и конца исследования: | апрель 1999-Май 2001 | ||||||||
Цели: | Определить безопасность и эффективность инъекций элемена, 2%, при лечении первичных и метастатических опухолей головного мозга | ||||||||
Схема исследования: | перспективное, под единым руководством, многоцентровое исследование | ||||||||
Количество пациентов: | пролеченных - 61 (65 были внесены в список, 4 выбыли) | ||||||||
Демографические данные: | Пол | ||||||||
Мужской | 37 | ||||||||
Женский | 24 | ||||||||
Возраст (лет) средний (диапазон) | 48 (от 8 до 79) | ||||||||
Диагноз (включительно): | - Пациенты, у которых было подтверждено наличие первичной или метастатической опухоли головного мозга, либо регистрацией патологии, либо четким изображением, полученным с помощью магниторезонансной компьютерной томографии (МРТ) | ||||||||
- Пациенты с прогрессирующей опухолью не менее чем через 4 недели после хирургического лечения или лучевой терапии | |||||||||
- Пациенты, для которых первичное или дальнейшее хирургическое лечение или лучевая терапия были противопоказаны | |||||||||
- Пациенты с ожидаемым временем переживания, превышающим 3 месяца | |||||||||
- Пациенты в возрасте от 8 до 79 лет | |||||||||
Испытуемый лекарственный препарат: | Инъекционный раствор элемена, 2%, 200 мл во флаконе, регистрационные документы №990622 и №990715 | ||||||||
Доза: | 1000 мг в день | ||||||||
Способ применения: | день 1: 600 мг элемена в 60 мл 10% раствора глюкозы с 2 мг дексаметазона, внутричерепная инъекция (IC) инъекция (общая сонная артерия ипсилатеральная к однофокальным поражениям), | ||||||||
с последующим введением 400 мг элемена в 500 мл 10% растворе глюкозы в виде медленного | |||||||||
внутривенного вливания | |||||||||
день 2: 1000 мг элемена в 1000 мл 10% раствора глюкозы в виде медленного внутривенного вливания | |||||||||
- При многофокальных поражениях внутричерепные инъекции выполнялись на чередующихся сторонах в те дни, когда выполнялось введение в сонную артерию | |||||||||
- При поражениях ствола мозга и субтенториальных поражениях введение лекарственного препарата осуществлялось, главным образом, внутривенно в течение 5-10 часов. Один или два раза в неделю, доза составляла 600 мг элемена в 10% растворе глюкозы и вводилась через трубочку в бедренной артерии через позвоночную артерию, если возможно | |||||||||
- При поражениях выше мозжечкового намета, сопровождающихся очевидными кистозными изменениями, иногда выполнялись местные инъекции в кисты путем удаления кистозной жидкости под контролем МРТ и заполнения этого объема 2% раствора элемена | |||||||||
- Введение 200 мл маннитола, 20% за 0.5 часа или 1 час до введения элемена было разрешено с целью улучшить проницаемость гемато-энцефалического барьера | |||||||||
Длительность лечения: | 20-30 дней | ||||||||
Методика: | Сканирование МРТ осуществлялось на базисном уровне до применения исследуемого лекарственного препарата и на 8 неделе (через 4 недели после окончания приема исследуемого лекарства). Сканирование осуществлялось с использованием магнитов со средним и высоким полем (1.0-1.5 Т). Были получены следующие изображения: сагиттальное T1W, аксиальное с двойным эхо; аксиальное T1W до и после введения гадолиния и венечное T1W i после введения гадолиния. Аксиальное сканирование должно было дать изображения передних и задних коммисур (вдоль линии AC-PC) и покрыть весь мозг. Венечное сканирование требовалось, чтобы покрыть опухоль. Серия после введения гадолиния была выполнена сразу же после внутривенного введения гадолиния в дозе 0.1 ммоль/кг. Аксиальное сканирование должно было содержать 12 или более циклов сканирования, чтобы охватить весь внутричерепной объем от основания черепа до выпуклости, с использованием 5 мм соприкасающихся проходов. | ||||||||
Измерение размера опухоли: Размер опухоли измерялся посредством МРТ на базовом уровне и на восьмой неделе, т.е. через четыре недели после получения последней дозы. Размер опухоли (объем) определялся как 1/2 произведения измерения по X-Y-Z. У пациентов с несколькими опухолями общий размер опухоли определялся как сумма отдельных опухолей для каждого отдельного больного. | |||||||||
Критерии для оценки: Эффективность: | - Уровень реагирования: изменение размера опухоли, определенного посредством МРТ сканирования до и после лечения. Использовалась следующая принятая в ВОЗ классификация реакций опухоли; | ||||||||
CR: полное реагирование, опухоль не определяется | |||||||||
PR: частичное реагирование, общий объем опухоли уменьшился по сравнению с базовым уровнем более чем на 50% | |||||||||
MR: умеренное реагирование, общий объем опухоли уменьшился по сравнению с базовым уровнем на 25-50% | |||||||||
SD: стабильное течение болезни, общий объем опухоли либо уменьшился, либо увеличился по сравнению с базовым уровнем менее чем на 25%, отсутствие новых очагов поражения | |||||||||
PD: Прогрессирующее заболевание, общий объем опухоли увеличился по сравнению с базовым уровнем более чем на 25% или появились новые очаги поражения. | |||||||||
Безопасность: | - Специфические симптомы заболевания оценивались как имеющиеся или отсутствующие | ||||||||
- Функции печени и почек определялись на базовом уровне и на 7 неделе | |||||||||
- Полные показатели крови (СВС: гемоглобин, RBC, WBC, лимфоциты, нейтрофилы и тромбоциты) - на базовом уровне и на 1, 2, 3 и 7 неделях | |||||||||
- Отрицательные ощущения | |||||||||
Результаты: | Наблюдалось значительное уменьшение среднего значения и медианы размера опухоли на 8 неделе относительно базового уровня. | ||||||||
Эффективность | Инъекции элемена, 2%, перспективное клиническое исследование: изменение относительно базового уровня среднего значения и медианы размера опухоли на 8 неделе | ||||||||
размер опухоли (сМ3) | |||||||||
Время | N=61 | ||||||||
среднее | медиана | ||||||||
базовый уровень | 40.88 | 29.70 | |||||||
лечение 8-я неделя | 20.701 | 14.401 | |||||||
1 Эти разности были статистически значимыми (p<=0.05). | |||||||||
Количество пациентов, у которых результаты лечения отвечали критериям полного и частичного реагирования, немного превысило 44% | |||||||||
Инъекции, 2%, Уровни реагирования при перспективных клинических исследованиях согласно принятой в ВОЗ классификации реакций | |||||||||
Все поддающиеся оценке случаи1 | |||||||||
N=61 | |||||||||
категория реакции | реакция n (%) | ||||||||
уровень реагирования в целом (CR+PR) | 27 (44.3) | ||||||||
CR | 8 (13.1) | ||||||||
PR | 19 (31.1) | ||||||||
MR | 11 (18.0) | ||||||||
SD | 20 (32.8) | ||||||||
PD | 3 (4.9) | ||||||||
любая степень уменьшения опухоли | 41 (67.2) | ||||||||
1 - Все больные были обследованы МРТ до и после лечения | |||||||||
В целом, как первичные, так и метастатические опухоли давали реакцию на лечение инъекциями 2% элемена. | |||||||||
Улучшение по сравнению с базовым уровнем специфических симптомов заболевания было клинически значимым. | |||||||||
Инъекции, 2%, перспективное клиническое исследование: изменение в возникновении специфических симптомов заболевания через 8 недель по сравнению с базовым уровнем | |||||||||
возникновение специфических отрицательных ощущений (АЕ) у всех пациентов N=61 |
|||||||||
симптом | до лечения n (%) |
после лечения n (%) |
значение p |
||||||
сонливость | 3 | 0 | 0.080 | ||||||
аппетит | 6 | 2 | 0.144 | ||||||
тошнота/рвота | 23 | 7 | 0.001* | ||||||
расстройство речи | 9 | 5 | 0.256 | ||||||
припадки | 15 | 5 | 0.015* | ||||||
головная боль | 44 | 14 | <0.001* | ||||||
двигательные расстройства | 36 | 14 | <0.001* | ||||||
гемиплегия | 20 | 6 | 0.002* | ||||||
* указывает на статистически значимое улучшение по сравнению с базовым уровнем | |||||||||
Безопасность | Показатели лабораторных исследований: | ||||||||
Не было выявлено клинически значимых изменений гематологических параметров по сравнению с базовым уровнем. Функции печени и почек были нормальными у всех пациентов на протяжении всего исследования, за исключением двух случаев, когда значения ALT были слегка повышены на 7 неделе. Эти отклонения от нормы исследователи не считают клинически значимыми | |||||||||
Отрицательные ощущения | |||||||||
Боль в месте инъекции явилась наиболее отрицательным ощущением. 92% (56/61) пациентов испытывали после инъекции болевые ощущения I или II степени по классификации ВОЗ: 56% (34/61) испытывали болевые ощущения I степени и 36% (22/61) - II степени. Отрицательные ощущения III и IV степени не наблюдались. Ни одному пациенту, участвовавшему в исследовании, не потребовалось | |||||||||
лечение каких-либо отрицательных ощущений, вызванных токсичностью. Не обнаружилось цитотоксичности в виде нейтропении, тромбоцитопении, инфекции или реакции на токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта. | |||||||||
Заключение: | Нет сообщений о взаимодействии с другими лекарственными препаратами. Нет сообщений о передозировке, связанной с приемом элемена. Инъекции 2% раствора элемена являются многообещающим лечебным средством для внутренних злокачественных образований. Было показано, что он уменьшает размеры опухоли и улучшает выживаемость у больных с первичными опухолями ЦНС, а также с метастатическими опухолями. В общем случае он хорошо переносится. Отсутствие системной токсичности в сочетании с потенциальным усилением других химиотерапевтических противонеопластических средств указывает на то, что инъекции 2% раствора элемена могут способствовать уменьшению опухоли при лучших показателях безопасности, чем у используемых в настоящее время химиотерапевтических средств. Инъекции 2% раствора элемена, как сами по себе, так и в сочетании с другими терапевтическими средствами, должны подвергнуться дальнейшим исследованиям с целью их использования для лечения внутричерепных злокачественных образований. Инъекции 2% раствора элемена могут также найти применение при лечении других типов злокачественных образований |
ПРИМЕР 26
Эффективность бета-элемена (0.5% эмульсия) при лечении рака легких
Исследование 1 - Сочетанная терапия инъекций эмульсии элемена и лучевой терапии при лечении IV стадии немелкоклеточного рака легких. Jie Li & Ju-Sheng Hou, Онкологическая больница Второго филиала госпиталя Даляньского медицинского университета, Далянь, Китай.
сочетанная терапия | лучевая терапия | ||
Информация о пациентах | 30 пациентов с IV стадией немелкоклеточного рака легких | 30 пациентов с IV стадией немелкоклеточного рака легких | |
дозы | элемен: 200-600 мг/м в течение 2-4 недель (в некоторых случаях 6 недель). лучевая терапия: общая доза - 40 Грей, 2 Грей за один сеанс, 5 раз в неделю. Доза уменьшалась до 24 Грей, если наблюдались признаки сокращения опухоли. У пациентов с признаками метастазов в костях полная терапевтическая доза 30-40 Грей назначалась с интервалами по 5 Грей. Для пациентов с признаками метастазов в головном мозге общая доза 30 Грей назначалась с интервалами по 1.5-2 Грей (назначалась дополнительная доза 20 Грей, если наблюдалось сокращение опухоли). |
лучевая терапия: Полная доза - 40 Грей, 2 Грей за сеанс, 5 раз в неделю. Доза уменьшалась до 24 Грей, если наблюдались признаки сокращения опухоли. У пациентов с признаками метастазов в костях полная терапевтическая доза 30-40 Грей назначалась с интервалами по 5 Грей. Для пациентов с признаками метастазов в головном мозге общая доза 30 Грей назначалась с интервалами по 1.5-2 Грей (назначалась дополнительная доза 20 Грей, если наблюдалось сокращение опухоли). | |
способ введения | Элемен: непрерывное внутривенное капельное введение элемена, растворенного в PBS в течение 2-4 недель. | Излучение: источник Со60. | |
Излучение локализуется на опухоли и/или лимфатических узлах по отдельности. | |||
Излучение: источник Со60. | |||
Излучение локализуется на опухоли и/или лимфатических узлах по отдельности. |
|||
эффективность | CR: 6.6% | CR: 0% | |
PR: 40% | PR: 23.3% | ||
побочное действие | Уменьшение количества WBC: уровень 1 (30%) и уровень 2 (3.3%). Два пациента были исключены из исследования вследствие уменьшения количества WBC. Тошнота и рвота: уровень 1 и 2 (16.7%), уровень 3 и 4 (3.3%). Пневмония вследствие облучения:10% Флебит: 16.7% |
Уменьшение количества WBC: уровень 1 (40%), уровень 2 (23.3%), уровень 3 (3.3%). Восемь пациентов были исключены из исследования вследствие уменьшения количества WBC. Тошнота и рвота: уровень 1 и 2 (20%), уровень 3 и 4 (6.6%). Пневмония вследствие облучения:10% |
Исследование 2 - Сравнительное исследование введения в две артерии элемена и химиотерапевтических препаратов при лечении рака легких. Xin Li, Shao-Xiong Xu, & Guo-Yan Shang, Отделение радиологии Даляньского медицинского университета, Далянь, Китай.
Группа, получавшая элемен | Контрольная группа, инфузия в две артерии (DAI) | Контрольная группа, инфузия в бронхиальную артерию (BAI) | |
информация о пациентах | 30 больных раком легких получали инфузии с элеменом вместе с химиотерапевтическим препаратом через DAI | 30 больных раком легких получали инфузии только с химиотерапевтическим препаратом через DAI | 30 больных раком легких получали инфузии только химиотерапевтическим препаратом через BAI |
Дозы | элемен: 500 мг/м2 стандартные химиотерапевтическим препараты | стандартные химиотерапевтические препараты | стандартные химиотерапевтические препараты |
способ применения | первый этап лечения: путем инфузии через BAI. со второго по четвертый этапы лечения: путем инфузии через DAI (половина - BAI и половина - PAI) | такой же, как в группе, получавшей элемен, за исключением того, что смесь лекарств не содержит элемен | инфузии через BAI 3-4 раза. Смесь лекарств не содержала элемен. |
эффективность | CR: 10% | CR: 6.7% | CR: 3.3% |
PR: 73.3% | PR: 70% | PR: 53.3% | |
Уровень выживания 1 и 2 года: 73.3% и 60%, соответственно. Медиана времени переживания: 15 месяцев | Уровень выживания 1 и 2 года: 70% и 33.3%, соответственно. Медиана времени переживания: 12 месяцев | Уровень выживания 1 и 2 года: 60% and 25%, соответственно. Медиана времени переживания: 9 месяцев | |
побочное действие | Во время BAI больные жаловались на раздражение бронхов, боли в груди и кашель. Серьезные побочные эффекты включали: беспокойство, одышку, холодный пот, затруднение | ||
дыхания. Больные восстанавливались после замедления скорости введения и применения лидокаина и дексаметазона. | |||
BAI: инфузия в бронхиальную артерию | |||
PAI: инфузия в легочную артерию | |||
DAI: BAI & PAI |
Исследование 3 - Исследование эмульсии элемена при лечении рака легких в поздней стадии. Jia-liu Zhang, Xue-chang Zhang, & Jing-san Zhang. Отделение дыхательной системы Куныминского народного госпиталя №1, Кунымин, Китай.
группа, получавшая элемен | |
информация о пациентах | 11 больных раком легких в поздней стадии, получавших только инъекции элемена |
дозы | один цикл лечения: 400 250 мл 5% GNS ежедневно 10 дней. |
Перерыв 1 неделя. | |
800 мг элемена в 500 мл 5% GNS ежедневно 5 дней. | |
Перерыв 1 неделя. | |
800 мг элемена в 500 мл 5% GNS ежедневно 5 дней. | |
способ применения | капельно, внутривенно |
эффекимвность | CR:0% |
PR: 50% | |
PR (через год): 40% | |
побочное действие | Флебиты: 18.2%, Облегчение наступало при внутривенном введении 50 мг лидокаина перед капельным внутривенном введением элемена. Также после введения элемена вводился внутривенно дексаметазон. |
Во время второго цикла лечения потребовалось вставить в вену устройство для инъекций, вследствие затвердения вен. |
Исследование 4 - Результаты наблюдений при клинических испытаниях больных раком легких, получающих лечение эмульсией элемена. Shu-kui Qin, Jun Qian, Lin Wang, & Ze-ming He; Терапевтическое отделение Онкологического центра Наньцзинской больницы Байи, Наньцзин, Китай.
Терапия элеменом (первичный рак легких) | Терапия rIL-11 (метастатический рак легких) | |
информация о пациентах | 46 больных с первичным раком легких в средней или поздней стадиях | 7 больных с метастатическим раком легких в средней или поздней стадиях |
доза | 400 мг элемена 20 мл PBS, один раз в день, цикл - 10 дней. Перерыв 3 недели. Повторялся еще раз. | 400 мг элемена 20 мл PBS, один раз в день, цикл -10 дней. Перерыв 3 недели. Повторялся еще раз. |
способ применения | IV (внутривенно) | IV (внутривенно) |
эффективность | CR: 4.3%, | CR: 0%, |
PR: 30.4%. | PR: 14.3%. | |
побочное действие | Отсутствие изменений в функции печени и почек. Отсутствие изменений в ЭКГ. Повышение температуры, флебит, тошнота, раздражение дыхания. 2 больных: кашляли кровью. 1 больной: резкое уменьшение тромбоцитов и сильное кровотечение. | Отсутствие изменений в функции печени и почек. Отсутствие изменений в ЭКГ. Повышение температуры, флебит, тошнота, раздражение дыхания. Некоторые пациенты испытывали опухание, удушье и затрудненность дыхания. Эти симптомы удавалось облегчить путем уменьшения скорости введения. |
ПРИМЕР 27
Эффективность бета-элемена (0.5% эмульсия) при лечении рака пищевода и рака поджелудочной железы.
Исследование 5 - Клиническая оценка элемена при лечении рака пищевода и рака поджелудочной железы. Shi-yong Yang, Группа оценки клинических эффектов элемена у больных раком пищевода и рака поджелудочной железы. Сиань, Китай.
рак пищевода | рак поджелудочной железы | |
информация о пациентах | 14 больных раком пищевода | 28 больных раком поджелудочной железы |
дозы | 300-600 мг элемена, непрерывно 5 дней. Курс терапии повторялся еще раз через 3 недели. | |
Наименьшая доза: 130 мг за 1 сеанс. | ||
Наибольшая доза: 1000 мг за 1 сеанс. | ||
Полная доза курса терапии: 61.9% в диапазоне 3000-7000 мг. | ||
способ применения | 92.9% - капельно внутривенно 2 больных: внутривенно под ключицу; 1 больной: артериальные инъекции под двенадцатиперстную кишку. |
|
эффективность | CR: 0% | CR: 0% |
PR: 28.57% | PR: 25% | |
побочное действие | Согласно методу оценки ВОЗ в обеих группах, получавших терапию: уровень WBC: 95.2% нормальный, 4.8% отклонение от | |
нормы уровня I. | ||
Функция печени (ALT): 95.2% нормальная, 2.4% отклонение от нормы уровня I. 2.4% отклонение от нормы уровня II. | ||
Функция почек (BUN - остаточный азот мочевины крови): 100% - норма. |
ПРИМЕР 28
Эффективность бета-элемена (0.5% эмульсия) при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта
Исследование 6 - Лечение 30 больных со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта путем применения элемена несколькими способами. Qing-zhen Zhang, Li-xian Си, & Xian-jun Zhu, Народный госпиталь Чжанцю, Чжанцю, Китай.
группа, получавшая элемен | группа, получавшая химиотерапию | |
информация о пациентах | 30 больных с опухолями желудочно-кишечного тракта, получавших лечение только элеменом | 28 больных с опухолями желудочно-кишечного тракта, получавших лечение DPP и 5-FU. |
дозы | элемен: 300 мг в 500 мл глюкозы один раз в день непрерывно в течение 10 дней. Дополнительно оральный прием элемена (100 мг) с 5 мг дексаметазона и 2 мл пулукаина (Pu-lu-ka-yin) в 10% растворе глюкозы. Курс терапии повторялся через 3 недели. | Химиотерапия: 40 мг DPP в 1, 3, 8 и 10 дни. 400 мг 5-FU с 1 по 5 день. |
Курс терапии повторялся через 3 недели. | ||
способ применения | капельно внутривенно | DPP - внутримышечно, 5-FU -внутривенно |
эффективность | CR: 36.6% | CR: 17.9% |
PR: 40% | PR: 28.5% | |
побочное действие | Повышение температуры: через 2-6 часов после инъекции элемена температура тела была ~38°С. Больные восстанавливались в течение 1 недели. Оральный прием элемена не вызывал никакого отрицательного побочного действия, за исключением незначительной локальной боли. |
Исследование 7 - Клиническая эффективность эмульсии элемена при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта на поздних стадиях посредством индуцирования асцита желудка. Gui-fen Niu & Nan-sheng Cheng, Отделение систем пищеварения Сучжоуского народного госпиталя №2; Сучжоу, Китай.
Группа, получавшая элемен | |
информация о пациентах | 30 больных опухолями желудочно-кишечного тракта на поздних стадиях |
дозы | 400 мг элемена, 1-2 раза каждую неделю, в течение 3 недель. После 4 недель перерыва повторение курса терапии. |
способ применения | Сперва отсасывался асцит желудка. Далее в полость желудка вводились путем инъекции 20 мл 2% лидокаина, далее вводилось 250 мл 0.9% PBS, и, наконец, 400 мг элемена в 500 мл 0.9% PBS. - Это называется индуцированный асцит желудка, который рассасывался через 48 часов. |
эффективность | CR: 69.7% |
PR: 21.7% | |
побочное действие | Вздутие живота, вызванное инъекцией лекарственных препаратов. Незначительная боль в желудке и стеснения в груди: 30%. Тошнота и отсутствие аппетита: 16.7%. Отсутствие заметных изменений в показателях крови. Отсутствие нарушений функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы (по данным ЭКГ) |
ПРИМЕР 29
Эффективность бета-элемена (0.5% эмульсия) при лечении рака толстой и прямой кишки
Исследование 8 - Анализ клинической эффективности лечения 65 случаев лечении рака толстой и прямой кишки при использовании эмульсии элемена, Gao Xiang, Xue-zai Chen, & Gui-feng Chen, Отделение онкологии Наньпиньского госпиталя №1, Наньпинь, провинция Фуцзянь, Китай.
Группа, получавшая элемен | |
информация о пациентах | 65 больных с раком толстой и прямой кишки. Все больные перенесли хирургическое удаление толстой кишки от 6 месяцев до 2 лет до исследования. |
дозы | 400 мг элемена, 4 раза в неделю в течение 6 месяцев |
способ применения | Элемен вводился (в течение 1-2 часов) через анус с использование надуваемых устройств, которые окружали трубку для введения лекарственного препарата. |
эффективность | CR:4.6% |
PR: 69.2% | |
побочное действие | Почти нет побочных действий (детали не сообщаются) |
Исследование 9 - Наблюдение за краткосрочной клинической эффективностью лечения больных с раком толстой и прямой кишки на поздних стадиях эмульсией элемена, вводимой через консервативную клизму. Qun-xiong Pan, & Jie-ji Guo, Хирургическое отделение Цюаньчжоуского госпиталя №1, Цюаньчжоу, провинция Фуцзянь, Китай.
Группа, получавшая элемен | Группа, получавшая 5-FU | |
информация о пациентах | 17 больных раком толстой и прямой кишки на поздних стадиях получали лечение одним элеменом. | 14 больных раком толстой и прямой кишки на поздних стадиях получали лечение 5-FU. |
дозы | элемен: 200 мг в 40 мл PBS (выдерживается в толстой кишке в течение 2 часов) дважды в день непрерывно в течение 10 дней. | 5-FU: 500 мг 5-FU в 40 мл PBS (выдерживается в толстой кишке в течение 2 часов) дважды в день в течение 10 дней |
способ применения | через клизму | через клизму |
эффективность | CR: 58.8% | CR: 57.1% |
PR: 23.5% | PR: 21.4% | |
побочное действие | Не оказывает отрицательного действия на сердце, печень или почки. Не подавляет костный мозг. Не вызывает заметной реакции со стороны пищеварительной системы. |
Исследование 10-18 случаев непроходимости толстой кишки после хирургического лечения рака толстой кишки, пролеченных эмульсией элемена, вводимой внутривенно под ключицу. Rui-lan Li, & Zhong-de Liu, Хунаньский госпиталь лечения опухолей лекарственными растениями. Чангша, провинция Хунань, Китай.
терапия элеменом | |
информация о пациентах | 18 больных с непроходимостью толстой кишки после хирургического лечения рака толстой кишки |
дозы | 400 мг элемена в 100 мл PBS, один раз в день, курс лечения 10 дней. После перерыва 3 недели - повторение такого же курса |
способ применения | внутривенные инъекции под ключицу |
эффективность | После 1 курса лечения |
CR: 27.8% (отсутствие боли), PR: 44.4% (уменьшение боли) | |
После 2 курса лечения | |
CR: 22.2% (исчезновение непроходимости толстой кишки), PR: 44.4% (уменьшение непроходимости толстой кишки) | |
побочное действие | Повышение температуры (>38°С): 38.9%. У некоторых выше 39°С. Тошнота и потеря аппетита: 16.7%. Отсутствие отрицательного действия на кровь, функцию печени и почек и ЭКГ. |
ПРИМЕР 30
Эффективность бета-элемена (0.5% эмульсия) при лечении рака желудка
Исследование 11. Наблюдение за злокачественными опухолями желудка, пролеченными эмульсией элемена через тонкий кишечник, Jin-lian Zhang, & Mei-xia Wu, Госпиталь №2 Луняньского района провинции Фупзянь. Лунянь, провинция Фуцзянь, Китай.
терапия элеменом (через тонкий кишечник) | терапия элеменом (внутривенно) | |
информация о пациентах | 15 больных со злокачественной опухолью желудка | 16 больных со злокачественной опухолью желудка |
дозы | 300-400 мг элемена в 100 мл 10% GS, 5-7 раз в течение курса. Два курса. | 300-400 мг элемена в 100 мл 10% GS, 5-7 раз в течение курса. Два курса. |
способ применения | Инъекции в тонкий кишечник (трубка размером 10-15 см) по 60-80 капель в минуту. Элемен оставался в тонком кишечнике в течение 2-4 часов после инъекции. | внутривенно |
эффективность | CR: 6.7%, | CR: 0%, |
PR: 33.3%. | PR: 31.5%. | |
побочное действие | Уменьшение количества WBC: 26.7% уровня I,13.3% уровня II Учащение стула: 2-4 раза в день, восстанавливался на второй день, стул имел жидкую консистенцию. Выпадение волос, потеря аппетита и тошнота. |
Уменьшение количества WBC: 37.5% уровня I, 6.25% уровня II Флебит: 100%. Выпадение волос, потеря аппетита и тошнота. |
ПРИМЕР 31
Эффективность бета-элемена (0.5% эмульсия) при лечении первичного рака печени
Исследование 12 - Обобщение результатов клинических испытаний терапии больных с первичным раком печени эмульсией элемена, вводимого через печеночную артерию. Li-seng Xiao, & Wei-ming Zhu, Усиский народный госпиталь №4, Усиси, провинция Цзянсу, Китай.
терапия элеменом | |
информация о пациентах | 71 больной с первичным раком печени |
дозы | 400-1000 мг (в основном 600 мг) элемена |
способ применения | инъекции через печеночную артерию и эмболия |
эффективность | CR: 2.8%, |
PR: 53.5%. | |
побочное действие | Повышение температуры: в некоторых случаях. Боли: 23.9% (уровень I), 5.6% (уровень II), 1.4% (уровень III). 1 больной: после терапии испытывал одышку, удушье, опухание, учащение сердцебиения, высокое артериальное давление. Эти симптомы длились 30 минут и исчезли после соответствующего лечения. |
ПРИМЕР 32
Испытание противоопухолевой активности производных элемена от LR1 до LR10 по методу МТТ
Используя тот же протокол испытаний по методу ММТ, который был описан подробно в Примере 22, мы определили IС50 для LR1-LR10 в подавлении роста линии клеток глиомы человека. Таблица приведена ниже.
Таблица 13 | |||||||||||
Эффективность цитотоксичности аналогов элемена, демонстрируемая IC50 (мкг/мл) на клетках глиомы человека | |||||||||||
Lr-1 | Lr-2 | Lr-3 | Lr-4 | Lr-5 | Lr-6 | Lr-7 | Lr-8 | Lr-9 | Lr-10 | (-)-бета-элемен | |
24 ч | 176.24 | 131.78 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | 106.2 | >200 | >200 | 95.52 |
48 ч | 163.23 | 89.60 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | 105.2 | >200 | >200 | 88.48 |
72 ч | 133.13 | 90.90 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | 103.3 | >200 | >200 | 93.34 |
Таблица 14 | ||||
Эффективность цитотоксичности элемена, демонстрируемая IC50 (мкг/мл) на трех типах клеток опухоли головного мозга человека | ||||
испытуемый продукт |
линии клеток (опухоль головного мозга) |
IС50 (мкг/мл) | ||
24 ч | 48 ч | 72 ч | ||
(-)-бета-элемен | А172 | 88 | 84 | 80 |
Lr-1 | А172 | 106 | 94 | 90 |
Lr-2 | А172 | 122 | 96 | 65 |
Lr-3 | А172 | >140 | 134 | 106 |
(-)-бета-элемен | U87 | 100 | 108 | 108 |
Lr-1 | U87 | 98 | 94 | 89 |
Lr-2 | U87 | 90 | 94 | 87 |
Lr-3 | U87 | 118 | >120 | 120 |
(-)-бета-элемен | STTG1 | 112 | 115 | 112 |
Lr-1 | STTG1 | 108 | 98 | 94 |
Lr-2 | STTG1 | 112 | 98 | 97 |
Lr-3 | STTG1 | 108 | >120 | 110 |
ПРИМЕР 33
Влияние противоопухолевой активности (-)-бета-элемена (0.5% эмульсия), взятого в качестве контроля, и (-)-бета-элеменола, (-)-бета-элеменала и (-)-бета-элеменфторида, называемых в следующем параграфе для простоты испытуемыми продуктами, на клетки карциномы человека определялось при помощи испытания на выживаемость с МТТ, или используя промышленно изготовленный испытательный комплект с МТТ (Cell Titer 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay; Promega Corporation, Madison, WI) согласно инструкции изготовителя. Испытание с МТТ представляет собой широко используемый метод оценки выживаемости клеток, основанный на способности жизнеспособных клеток преобразовывать МТТ, растворимую тетразолевую соль [3-(4,5-диметилтуазол-2-ил)-2,5 бромдифенил тетразол], в нерастворимый осадок формазан, что устанавливается количественно путем спектрофотометрии после растворения в диметилсульфоксиде (DMSO).
Кратко, клетки карциномы, обработанные только испытуемыми продуктами, в кюветах с 96 ячейками с культурой ткани выдерживались с МТТ (2 мкг/мл) в течение 4 часов. Затем клетки растворялись в 125 мкл DMSO и показания поглощения снимались с помощью прибора Opsys MRI Microplate Reader (ThermoLabsystems; Chantilly, VA). Степень уменьшения окрашивания МТТ рассчитывалась на основе разности между спектральной поглощательной способностью при 570 нм и 630 нм. Жизнеспособность обработанных клеток выражалась как степень уменьшения окрашивания по отношению окрашиванию необработанных контрольных клеток. Ячейки, которые содержали только субстрат и 10 мкл МТТ, использовались в качестве слепых проб для устройства считывания с планшета. Были проведены три серии экспериментов 8-12 ячейках для каждого варианта обработки, что показано в Таблице 15.
Таблица 15 | ||||
Цитотоксическое действие аналогов элемена, демонстрируемое IC50 (определяемое по тестам с МТТ, 2×104 клеток/мл) | ||||
испытуемый продукт | линии клеток (рак легких) | IC50 (мкг/мл) | ||
24 ч | 48 ч | 72 h | ||
(-)-бета-элемен | Н460 | 89.5 | 70.6 | 68.2 |
(-)-бета-элеменол | Н460 | 111.0 | 69.0 | 74.5 |
(-)-бета-элеменал | Н460 | 27.6 | 25.5 | 11.0 |
(-)-бета-элеменфторид | Н460 | 71.3 | 62.5 | 68.6 |
(-)-бета-элемен | А549 | 62.0 | 55.6 | 56.4 |
(-)-бета-элеменол | А549 | 74.0 | 60.1 | 81.0 |
(-)-бета-элеменал | А549 | 45.6 | 35.0 | 35.0 |
(-)-бета-элеменфторид | А549 | 83.0 | 64.5 | 71.4 |
ПРИМЕР 34
Синергистический эффект при сочетании (-)-бета-элемена с цисплатином
Влияние противоопухолевой активности (-)-бета-элемена и/или цисплатина на клетки карциномы человека определялось при помощи испытания на выживаемость с МТТ, или используя промышленно изготавливаемый испытательный комплект с МТТ (CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay; Promega Corporation, Madison, WI) согласно инструкции изготовителя. Испытание с МТТ представляет собой широко используемый метод оценки выживаемости клеток, основанный на способности жизнеспособных клеток преобразовывать МТТ, растворимую тетразолевую соль [3-(4,5-диметилтуазол-2-ил)-2,5 бромдифенил тетразол], в нерастворимый осадок формазан, что определяется количественно путем спектрофотометрии после растворения в диметилсульфоксиде (DMSO).
Кратко, клетки карциномы, необработанные и обработанные одним цисплатином или сочетанием (-)-бета-элемена (при уровне IС20 каждой линии раковых клеток) и цисплатином в кюветах с 96 ячейками с культурой ткани выдерживались с МТТ (2 мкг/мл) в течение 4 часов. Затем клетки растворялись в 125 мкл DMSO и показания спектральной поглощающей способности снимались при помощи прибора Opsys MRI Microplate Reader (ThermoLabsystems; Chantilly, VA). Степень уменьшения окрашивания МТТ рассчитывалась на основе разности между спектральной поглощающей способностью при 570 нм и 630 нм. Жизнеспособность обработанных клеток выражалась как степень уменьшения окрашивания по отношению к окрашиванию необработанных контрольных клеток. Ячейки, которые содержали только субстрат и 10 мкл МТТ, использовались в качестве слепых проб для устройства считывания с планшета. Были проведены три серии экспериментов в 8-12 ячейках для каждого варианта обработки
Таблица 16 | |||
(-)-бета-элемен увеличивает цитотоксичность цисплатина и усиливает чувствительность к цисплатину в клетках рака человека, что определяется по тестам с МТТ | |||
тип раковых клеток | цисплатин IС50 (мкМ) | цисплатин IC50 (мкМ) + элемен | DMF |
опухоль головного мозга А-172 | 24 | 0.25 | 96 |
опухоль головного мозга U-87 | 10 | 1.8 | 5.6 |
рак легких Н-460 | 80 | 8.0 | 10 |
рак легких Н-69 | 8.0 | 1.5 | 5.3 |
рак яичника MCAS | 38 | 6.5 | 5.8 |
рак мочевого пузыря Т-24 | 32 | 1.2 | 26.7 |
рак шейки матки CCL-2 (Hela) | 27.5 | 3.0 | 9.2 |
рак шейки матки НТВ-33 | 32 | 3.8 | 8.4 |
рак толстого кишечники CCL-222 | 32 | 3.5 | 9.1 |
рак молочной железы MCF-7 | 28 | 0.38 | 73.7 |
рак молочной железы T47D | 31 | 0.25 | 124 |
рак простаты DU-145 | 384 | 6.0 | 64 |
рак простаты РС-3 | 80 | 8.0 | 10 |
ПРИМЕР 35
Характеристики сочетаемости нового противоопухолевого растительного лекарственного препарата (-)-бета-элемена с таксанами (taxanes) при лечении рака легких человека, полученные in vitro
Эффекты сочетаемости, оцененные посредством синергистического анализа
Основная классификация имеет следующий вид: CI<1.0 указывает на синергизм; CI=1.0 добавочное действие и СI>1.0 антагонизм.
Влияние сочетания (-)-бета-элемена с паклитакселом или доцетакселом при более высоких уровнях цитотоксичности (при IC50) на подавление пролиферации клеток рака легкого человека показано в Таблице 17. Из этих данных можно сделать вывод, что в любом случае, предполагались ли механизмы действия лекарств взаимно исключающими или взаимно неисключающими, CI для сочетания (-)-бета-элемена с паклитакселом или доцетакселом показал цитотоксичное действие в диапазоне от слабого синергизма до синергизма. Значительно более сильные синергистические эффекты от взаимодействия при таком сочетании наблюдались в мутации Р53 и клетках нулевого типа Р53, чем в клетках дикого типа Р53. Кроме того, CI (-)-бета-элемена с паклитакселом или доцетакселом изменялись в зависимости от типа исследуемых клеток. Эти изменения могут отражать различия тех путей, по которым клетки рака легких борются с повреждениями, вызванными лекарственными средствами. Однако, не было замечено существенного различия между CI, полученными при сочетании (-)-бета-элемена и паклитаксела, и CI, полученными при сочетании (-)-бета-элемена и доцетаксела, на четырех рассматриваемых линиях клеток.
Таблица 17 | |||
Синергистический анализ двойных сочетаний (-)-бета-элемена с паклитакселом или доцетакселом через 72 часа после одновременного воздействия или на 4 линии клеток рака легких человека | |||
линия клеток | сочетание лекарственных препаратов | CI* (среднее ± стандартное отклонение) | CI** (среднее ± стандартное отклонение) |
А549 | (-)-бета-элемен + паклитаксел | 0.70±0.03 | 0.86±0.06 |
(-)-бета-элемен + доцетаксел | 0.74±0.06 | 0.88±0.08 | |
Н460 | (-)-бета-элемен + паклитаксел | 0.78±0.15 | 0.89±0.14 |
(-)-бета-элемен + доцетаксел | 0.66±0.09 | 0.76±0.11 | |
Н23 | (-)-бета-элемен + паклитаксел | 0.44±0.06 | 0.48±0.09 |
(-)-бета-элемен + доцетаксел | 0.49±0.09 | 0.55±0.06 | |
Н358 | (-)-бета-элемен + паклитаксел | 0.49±0.07 | 0.54±0.05 |
(-)-бета-элемен + доцетаксел | 0.67±0.09 | 0.78±0.07 | |
Двойные сочетания (-)-бета-элемена с паклитакселом или доцетакселом оценивались на четырех линиях клеток рака легких человека. Величины CI показаны для Fa 50 (Fa определяется как доля поражения клеток, Fa 50 определяется в той точке, где 50% клеток были подавлены). Среднее ± стандартное отклонение в трех независимых опытах были получены для всех четырех линий клеток рака легких человека. | |||
* значения CI для двух взаимно исключающих применяемых одновременно лекарственных препаратов | |||
** CI для двух взаимно неисключающих применяемых одновременно лекарственных препаратов |
ПРИМЕР 36
Действие сочетания 5-Fu с (-)-бета-элеменом на клетки рака толстого кишечника человека
Открытие:
(1) Сочетание 5-fu и оксалиплатина с (-)-бета-элеменом при одновременном применении производило антагонистические эффекты во всех четырех линиях клеток рака толстого кишечника, НСТ-116, НСТ-15, Сасо-2 и Colo 205;
(2) Сочетание 5-fu с (-)-бета-элеменом при последовательном применении производило антагонистические эффекты в клетках рака толстого кишечника НСТ-116, НСТ-15 и аддитивные эффекты или синергистические эффекты в линиях Сасо-2 и Colo 205;
(3) Сочетание оксалиплатина с (-)-бета-элеменом при одновременном применении производило аддитивные или синергистические эффекты во всех четырех линиях клеток рака толстого кишечника, НСТ-116, НСТ-15, Сасо-2 и Colo 205.
Культура клеток и воздействие лекарственным препаратом
Линии НСТ-15, НСТ-116, Сасо-2, Colo 205, НСТ-15(+СОХ-2) клеток рака толстого кишечника человека были получены из Американской коллекции культур (American Type Culture Collection (Manassas, VA)) и выращены в устройстве RPMI 1640 с добавлением 10% сыворотки плода крупного рогатого скота. Клетки выдерживались при температуре 37°С во влажной атмосфере с содержанием 5% CO2. Клетки высевались за 24 часа до воздействия на них лекарственным препаратом. Изучалось действие (-)-бета-элемена и 5-Fu (Sigma) на линии клеток рака толстого кишечника. Лекарственные препараты растворялись в 100% DMSO и затем разводились экспериментальным субстратом.
Определение жизнеспособности клеток
Клетки высеивались в количестве 3000 клеток/в ячейку на планшете, содержащем 96 ячеек, за 24 часа до воздействия на них лекарственным препаратом и затем обрабатывались (-)-бета-элеменом, только одним 5-Fu или оксалиплатином в различных концентрациях на 4, 8, 12, 24, 48, 72 часа. Исследовались эффекты взаимодействия 5-Fu, оксалиплатина в сочетании с (-)-бета-элеменом в отношении линий НСТ-116, НСТ-15, Сасо-2, Colo 205 и НСТ-15(+СОХ-2) клеток рака толстого кишечника человека при одновременном и последовательном регламенте приема. При этом на линии НСТ-116, НСТ-15, НСТ-15(+СОХ-2) воздействовали элеменом в дозе 160 мкг/мл, а на линии Сасо-2, Colo 205 воздействовали (-)-бета-элеменом в дозе 80 мкг/мл в сочетании с такими же концентрациями только одного 5-Fu и только одного оксалиплатина при одновременном применении в течение 4, 8, 12, 24, 48, 72 часов, или на линии НСТ-116 и НСТ-15 воздействовали (-)-бета-элеменом в дозе 160 мкг/мл в течение 2, 4, 8, 6, 12, 24, 36 часов с последующим воздействием только одним 5-Fu с теми же концентрациями в течение 2, 4, 8, 6, 24, 36 часов; а на линии клеток Сасо-2 и Colo 205 воздействовали элеменом в дозе 80 мкг/мл в течение 2, 4, 8, 6, 12, 24, 36 часов с последующим воздействием таких же концентраций только одного 5-Fu и только одного оксалиплатина в течение 2, 4, 8, 6, 24, 36 часов. Жизнеспособность клеток оценивалась при помощи прибора CellTiter96® AQueous One Soultion Reagent (Promega, Madison, WI), который содержал новое соединение [3-(4,5-dimethylthiazol-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолиум, внутренняя соль; MTS], раствор которого добавлялся к субстрату с конечной концентрацией 1 мг/мл/ячейка, после инкубирования при 37°С в течение 1-2 часов. Спектральная поглощающая способность измерялась на длине волны 490 нм на приборе для считывания с микропланшета с 96 ячейками (Molecular Devices, Wokingham, United Kingdom).
Результаты
Тест с MTS показал, что действие (-)-бета-элемена в сочетании с 5-FU и оксалиплатином в течение 4-72 часов при одновременном режиме приводило к антагонистическим эффектам в отношении всех четырех линий клеток НСТ-116, НСТ-15, Сасо-2 и Colo 205. Последовательное воздействие (-)-бета-элеменом в течение 2, 4, 6, 12 часов 5-FU в течение 2, 4, 6, 12 часов производило синергистические эффекты, а последовательное воздействие (-)-бета-элеменом в течение 24, 36 часов и 5-FU в течение 24, 36 часов производило аддитивные эффекты в отношении линий Colo 205 и Сасо-2; при этом одновременное воздействие приводило к антагонистическим эффектам в отношении линий НСТ-15 и НСТ-116; более того, последовательное воздействие (-)-бета-элеменом в течение 2 - 36 часов и оксалиплатином в течение 2-36 часов производило синергистический эффект. В следующих таблицах в качестве аббревиатуры для (-)-бета-элемена используется элемен.
Таблица 18 | |||||||
Действие сочетания 5-FU и оксалиплатина с элеменом на клетки НСТ-116 рака толстого кишечника при последовательном применении (n=8) | |||||||
IC50 (мкг/мл) | |||||||
время (час) | только один элемен | только один 5-Fu | 5-Fu+элемен (160 мкг/мл) | только один оксалиплатин | оксалиплатин + элемен (160 мкг/мл) | ||
4 | 363±45.9 | 83.3±12.1 | 76.5±21.1 | 373±69.6 | 222±27.5▲▲ | ||
8 | 206±24.2 | 43.1±13.1 | 40.3±6.15 | 92.2±15.7 | 67.6±8.06▲▲ | ||
12 | 201±2.0 | 21.7±3.70 | 39.1±9.10** | 74.4±6.28 | 53.9±11.6▲▲ | ||
24 | 184±26.1 | 11.8±2.54 | 39.5±1.87** | 68.9±7.92 | 48.4±9.40▲▲ | ||
48 | 163±21.8 | 7.4±1.82 | 39.4±6.07** | 64.5±7.89 | 38.1±14.9▲▲ | ||
72 | 157±22.0 | 4.5±0.74 | 46.8±1.11** | 57.2±10.5 | 33.5±6.74▲▲ | ||
4/24 | 230±25.2 | 85.1±8.89 | 83.0±18.46 | 148±13.7 | 105±15.86▲▲ | ||
4/24×2 | 203±23.1 | 42.7±4.78 | 39.2±8.43 | 106±15.7 | 47.7±8.61▲▲ | ||
4/24×3 | 165±22.0 | 22.4±8.75 | 18.5±9.58 | 65.7±7.02 | 41.3±9.09▲▲ | ||
По сравнению с одним 5-Fu *p<0.05; **p<0.01 | |||||||
По сравнению с одним оксалиплатином ▲p<0.05, ▲▲p<0.01 |
Таблица 19 | |||||
Действие сочетания 5-FU и оксалиплатина с элеменом на клетки НСТ-15 рака толстого кишечника при последовательном применении (n=8) | |||||
время (час) 4 |
IC50 (мкг/мл) | ||||
только один элемен 229±26.9 |
только один 5-Fu 93.0±9.11 |
5-Fu + элемен (160 мкг/мл) 86.0±11.7 |
только один оксалиплатин 28.4±6.80 |
оксалиплатин + элемен (160 мкг/мл) 6.91±3.54▲▲ | |
8 | 215±34.1 | 68.1±7.63 | 62.0±12.5 | 25.7±5.61 | 5.11±1.75▲▲ |
12 | 202±21.8 | 52.1±5.09 | 127±23.1** | 19.3±3.21 | 4.02±4.01▲▲ |
24 | 194±19.3 | 26.5±13.9 | 67.4±19.6** | 15.0±1.57 | 3.08±1.57▲▲ |
48 | 197±12.7 | 18.4±4.32 | 62.0±11.5** | 14.5±2.66 | 2.81±0.93▲▲ |
72 | 197±22.3 | 7.95±3.80 | 69.1±10.3** | 14.9±3.33 | 2.87±0.70▲▲ |
4/24 | 214±15.8 | 80.0±13.6 | 78.2±24.6 | 22.0±7.66 | 4.51±1.45▲▲ |
4/24×2 | 199±11.5 | 40.0±7.01 | 38.8±12.2 | 16.4±4.64 | 3.64±1.16▲▲ |
4/24×3 | 165±23.0 | 28.4±7.62 | 25.5±5.64 | 11.8±3.69 | 2.33±1.23▲▲ |
По сравнению с одним 5-Fu *p<0.05; **p<0.01 | |||||
По сравнению с одним оксалиплатином ▲p<0.05, ▲▲p<0.01 |
Таблица 20 | |||||
Действие сочетания 5-FU и оксалиплатина с элеменом на клетки Сасо-2 рака толстого кишечника при последовательном применении (n=8) | |||||
IC50 (мкг/мл) | |||||
время (час) | только один элемен | только один 5-Fu | 5-Fu + элемен (100 мкг/мл) | только один оксалиплатин | оксалиплатин + элемен (100 мкг/мл) |
4 | 171±16.0 | 189±27.1 | 45.4±13.2** | 139±19.1 | 86.1±5.0▲▲ |
8 | 167±32.9 | 102±13.0 | 23.8±6.93** | 132±13.0 | 75.0±9.85▲▲ |
12 | 104±10.7 | 42.5±9.84 | 9.81±3.47** | 40.0±17.4 | 4.62±0.94▲▲ |
24 | 107±6.00 | 23.9±4.37 | 7.68±2.74** | 26.3±7.02 | 4.22±1.63▲▲ |
48 | 91.0±7.51 | 18.3±2.83 | 4.80±1.47** | 25.0±6.08 | 2.62±0.79▲▲ |
72 | 89.1±9.08 | 12.6±2.07 | 3.1±2.76** | 9.20±5.30 | 1.9±0.23▲▲ |
4/24×2 | 91.0±7.55 | 17.0±3.29 | 4.33±1.26** | 19.5±4.82 | 5.14±1.41▲▲ | |||
4/24×3 | 81.1±10.3 | 13.8±2.27 | 3.03±1.21** | 9.11±1.69 | 3.60*0.65▲▲ | |||
По сравнению с одним 5-Fu *р<0.05; **р<0.01 | ||||||||
По сравнению с одним оксалиплатином ▲p<0.05, ▲▲p<0.01 | ||||||||
Таблица 21 | ||||||||
Действие сочетания 5-FU и оксалиплатина с элеменом на клетки Colo-205 рака толстого кишечника при последовательном применении (n=8) | ||||||||
IС50 (мкг/мл) | ||||||||
время (час) | только один элемен | только один 5-Fu | 5-Fu+элемен (80 мкг/мл) | только один оксалиплатин | оксалиплатин + элемен (80 мкг/мл) | |||
4 | 144±10.4 | 117±9.02 | 41.1±4.94** | 166±7.51 | 75.8±11.6▲▲ | |||
8 | 116±4.00 | 91.3±5.62 | 24.1±2.66** | 124±13.1 | 62.8±8.01▲▲ | |||
12 | 110±9.51 | 36.7±4.66 | 13.9±5.28** | 69.7±12.7 | 37.6±7.67▲▲ | |||
24 | 83.0±13.7 | 21.1±6.06 | 9.87±4.48** | 25.2±7.85 | 14.3±6.68▲▲ | |||
48 | 75.3±5.04 | 13.2±1.44 | 6.93±1.33** | 20.4±2.14 | 10.6±3.22▲▲ | |||
72 | 77.7±14.2 | 11.0±1.60 | 7.77±4.82** | 13.4±2.42 | 7.51±1.83▲▲ | |||
4/24 | 96.3±11.1 | 34.6±4.76 | 11.7±0.98** | 29.5±7.05 | 10.2±2.15▲▲ | |||
4/24×2 | 82.3±7.11 | 26.3±5.34 | 5.93±1.99** | 21.8±1,06 | 5.40±1.15▲▲ | |||
4/24×3 | 56.7±12.6 | 11.6±4.13 | 5.53±2.03** | 9.90±1,01 | 4.62±0.99▲▲ | |||
По сравнению с одним 5-Fu * р<0.05; **р<0.01 | ||||||||
По сравнению с одним оксалиплатином ▲р<0.05, ▲▲р<0.01 |
Claims (4)
1. Способ получения (-)-бета-элеменала, характеризующийся тем, что целевой продукт получают из смеси изомерных бета-элеменолов (2:1), полученной при взаимодействии смеси диастереомерных эпоксидов (2:1) с диизопропиламином в присутствии n-BuLi, и проведением взаимодействия с добавлением MnO2, активизированного в вакууме при 150°С, в качестве катализатора.
2. Применение (-)-бета-элеменала в качестве средства с противоопухолевой активностью.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая в качестве активного ингредиента эффективное количество (-)-бета-элеменала.
4. Лекарственное средство с противоопухолевой активностью, содержащее эффективное количество (-)-бета-элеменала.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/886,334 | 2004-07-07 | ||
US10/886,334 US20060014987A1 (en) | 2003-07-07 | 2004-07-07 | Synthesis of beta-elemene, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US66179005P | 2005-03-15 | 2005-03-15 | |
US60/661,790 | 2005-03-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007104176A RU2007104176A (ru) | 2008-08-20 |
RU2445305C2 true RU2445305C2 (ru) | 2012-03-20 |
Family
ID=37866049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007104176/04A RU2445305C2 (ru) | 2004-07-07 | 2005-05-02 | Синтез и применение (-)-бета-элемена и (-)-бета-элеменала |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8507562B2 (ru) |
EP (1) | EP1773741A4 (ru) |
JP (1) | JP2008505893A (ru) |
CN (1) | CN101921164A (ru) |
RU (1) | RU2445305C2 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2009329830A1 (en) * | 2008-12-24 | 2011-07-14 | Ecobiotics Ltd | Plant extracts from Acronychia species and their use |
CN102631334B (zh) * | 2012-05-07 | 2014-04-09 | 许海 | β-榄香烯的应用 |
CN108309940B (zh) * | 2018-04-04 | 2020-07-24 | 南通大学 | β-榄香烯与铂类药物共载脂质体及其制备方法 |
CN109481431B (zh) * | 2018-11-08 | 2021-01-12 | 杭州师范大学 | 一种卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物及其应用 |
CN109331006B (zh) * | 2018-11-08 | 2021-03-05 | 杭州师范大学 | 一种紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物及其应用 |
CN112315901B (zh) * | 2019-07-17 | 2022-10-25 | 四川弘合生物科技有限公司 | 一种注射用浓溶液及其制备方法 |
EP4070786A4 (en) * | 2019-12-03 | 2023-12-27 | Sichuan Honghe Biotechnology Co., Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ELEMENE, ITS PREPARATION METHOD AND ITS USE |
CN113768878B (zh) | 2021-08-30 | 2022-12-20 | 杭州师范大学 | 一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5665781A (en) * | 1993-05-14 | 1997-09-09 | International Flavors & Fragrances Inc. | Use of unsaturated aldehyde and alkanol derivatives for their mosquito repellency properties |
JPH0827050A (ja) * | 1994-07-13 | 1996-01-30 | Ikari Yakuhin Kk | ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体の合成方法並びにビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を用いたFuscolおよびUpialの合成方法 |
KR100214802B1 (ko) * | 1996-10-05 | 1999-08-02 | 신국현 | 함박꽃나무에서 분리한 항생물질 |
CN1084187C (zh) * | 1997-04-14 | 2002-05-08 | 中国远大国际集团有限公司 | 以β-榄香烯为有效成分的抗癌药物的制备方法及其组成 |
US6464839B1 (en) * | 1997-04-14 | 2002-10-15 | Yuan Da International Group Limited | Beta-elemene, method to prepare the same and uses thereof |
CN1080115C (zh) * | 1998-08-12 | 2002-03-06 | 大连科宇药业科技开发有限公司 | 榄香烯注射液及其制备方法 |
US6599909B1 (en) * | 1998-09-29 | 2003-07-29 | Uab Research Foundation | Molecular chemotherapy enhancement of radiotherapy |
US6255356B1 (en) * | 2000-03-30 | 2001-07-03 | International Flavors & Fragrances Inc. | Method for inhibiting from feeding, cockroaches |
US7056491B2 (en) * | 2000-11-08 | 2006-06-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Monoterpenes and sesquiterpenes as chemotherapeutic and radiation sensitizers and immunomodulators |
-
2005
- 2005-05-02 EP EP05757245A patent/EP1773741A4/en not_active Withdrawn
- 2005-05-02 JP JP2007520297A patent/JP2008505893A/ja active Pending
- 2005-05-02 RU RU2007104176/04A patent/RU2445305C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-02 CN CN2010101694505A patent/CN101921164A/zh active Pending
-
2007
- 2007-01-04 US US11/649,558 patent/US8507562B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Corey E.J. et al. Enantioselective Total Synthesis of β-Elemene and fuscol Based on Enantiocontrolled Ireland-Claisen Rearrangement. * |
Maurer В. et al. Sesquiterpenoids from Costus Root Oil (Saussurea lappa Clarke). Helvetica Chimica Acta, 1977, том 60, №7, стр.2177-2190. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20070135526A1 (en) | 2007-06-14 |
EP1773741A2 (en) | 2007-04-18 |
US8507562B2 (en) | 2013-08-13 |
CN101921164A (zh) | 2010-12-22 |
EP1773741A4 (en) | 2008-07-09 |
JP2008505893A (ja) | 2008-02-28 |
RU2007104176A (ru) | 2008-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2445305C2 (ru) | Синтез и применение (-)-бета-элемена и (-)-бета-элеменала | |
JP5822991B2 (ja) | 毒性を減少し、そして疾病を治療又は予防するための化合物、組成物及び方法 | |
WO2006016912A2 (en) | Synthesis of (-)-beta-elemene, (-)-beta-elemenal, (-)-beta-elemenol, (-)-beta-elemene fluoride and their analogues, intermediates and composition and uses thereof | |
CN101481401B (zh) | 雷公藤二萜类内酯衍生物、其药物组合物及其在抗生殖系统肿瘤中的应用 | |
WO2017162108A1 (zh) | 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
JP3908270B2 (ja) | アシルフルベン類似体およびその医薬組成物 | |
KR20150014534A (ko) | 폐암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
WO2004034976A2 (en) | Dihydroartemisinin and dihydroartemisitene dimers as anti-cancer nd anti-infective agents | |
US20110262561A1 (en) | Protoilludance Norsesquiterpenoid Esters and Uses Thereof | |
JPH05503077A (ja) | 抗腫瘍剤としてのイルージンアナログ | |
WO2012104569A1 (en) | Composition of monoterpenoids for the treatment of cancer | |
TW201504213A (zh) | 作爲鱗狀癌及肝癌抑制劑的類化合物及其用途 | |
JPH1121284A (ja) | フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
US7405309B2 (en) | Pyranone derivatives useful for treating cancer | |
JP3507511B2 (ja) | アルグラビン(arglabin)およびアルグラビン誘導体の薬学的組成物 | |
JP5131855B2 (ja) | 植物由来の悪性腫瘍治療薬 | |
JP2003520231A (ja) | 鎮痛剤としてのデクルシノール(Decursinol)またはその誘導体 | |
CN111821303A (zh) | 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN114181225B (zh) | 一种含笑内酯衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
US8987324B2 (en) | Use of simalikalactone E as an anticancer agent | |
JP3587933B2 (ja) | ステロイド配糖体及びこれを有効成分とする医薬 | |
CN113354634A (zh) | 化合物及含有其的药物组合物和在治疗脑瘤中的用途 | |
Young | Synthetic and bioactivity studies of antiplasmodial and antibacterial marine natural products |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111002 |