RU2434881C2 - Il-13 связывающие агенты - Google Patents

Il-13 связывающие агенты Download PDF

Info

Publication number
RU2434881C2
RU2434881C2 RU2006142554/10A RU2006142554A RU2434881C2 RU 2434881 C2 RU2434881 C2 RU 2434881C2 RU 2006142554/10 A RU2006142554/10 A RU 2006142554/10A RU 2006142554 A RU2006142554 A RU 2006142554A RU 2434881 C2 RU2434881 C2 RU 2434881C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
variable domain
antibody molecule
amino acid
acid sequence
Prior art date
Application number
RU2006142554/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006142554A (ru
Inventor
Людмила ЧИСТЯКОВА (US)
Людмила Чистякова
Марион Т. КАСАИАН (US)
Марион Т. КАСАИАН
Дебора Д. ДОНАЛДСОН (US)
Дебора Д. ДОНАЛДСОН
Ксианг-Янг ТАН (US)
Ксианг-Янг ТАН
Давиндер ДЖИЛЛ (US)
Давиндер ДЖИЛЛ
Брюс ДЖЕКОБСОН (US)
Брюс ДЖЕКОБСОН
Мэйси Кс. ДЖИН (US)
Мэйси Кс. ДЖИН
Самуел Дж. ГОЛДМАН (US)
Самуел Дж. ГОЛДМАН
Джон КНОПФ (US)
Джон КНОПФ
Ангела М. ВИДОМ (US)
Ангела М. ВИДОМ
Original Assignee
Вайет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вайет filed Critical Вайет
Publication of RU2006142554A publication Critical patent/RU2006142554A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2434881C2 publication Critical patent/RU2434881C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Abstract

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой антитела, которые специфически связываются с IL-13. Также представлены нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, вектора экспрессии, содержащие последовательности указанных нуклеиновых кислот, а также клетки, содержащие такие вектора. Кроме того представлены способ диагностирования связанного с IL-13 нарушения, способ получения молекулы рекомбинантного антитела, способ лечения расстройства, связанного с активностью IL-13, способ определения IL-13 в образце и способ лечения субъекта, демонстрирующего симптом астмы. Изобретение может эффективно применяться в диагностировании и лечении опосредованных IL-13 нарушений. 32 н. и 84 з.п. ф-лы, 16 ил., 4 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245

Claims (116)

1. Очищенная молекула антитела, включающая вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина и вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, которая связывает IL-13 с Kd меньше, чем 10-7 М, причем вариабельный домен тяжелой цепи включает последовательность аминокислот, выбранную из:
(i) G-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-H (SEQ ID NO:48) в CDR1,
(ii) (WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-G (SEQ ID NO: 49) в CDR2, и (iii) SEENWYDFFDY (SEQ ID NO:17) в CDR3;
и при этом вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот:
(i) (RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS) (SEQ ID NO: 25) в CDR1,
(ii) K(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-S(SEQ ID NO: 27) в CDR2, и
(iii) Q-(GSA)-(ST)-(HEQ)-I-P(SEQ ID NO: 28) в CDR3,
причем CDR 1-3 вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи определены согласно AbM.
2. Очищенная молекула антитела, которая содержит вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина и вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, которая связывает IL-13 с КD меньше, чем 10-7 М,
причем вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность
аминокислот, выбранную из:
GFNIKDTYIH (SEQ ID NO: 15) в CDR1,
RIDPANDNIKYDPKFQG (SEQ ID NO: 16) в CDR2, и
SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 17) в CDR3; последовательность
вариабельного домена легкой цепи содержит:
RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 18) в CDR1,
KVSNRFS (SEQ ID NO: 19) в CDR2, и
FQGSHIPYT (SEQ ID NO: 20) в CDR3, причем CDR 1-3 вариабельных
доменов тяжелой и легкой цепи определены по АbМ.
3. Молекула антитела по п.1 или 2, которое имеет одно или более из следующих свойств:
(a) молекула антитела конкурирует за связывание с IL-13 человека с моноклональным антителом, имеющим вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133, причем IL-13 человека включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 124;
(b) молекула антитела связывается с одним или более остатком аминокислоты последовательности IL-13, выбранным из группы, состоящей из остатков 116, 117, 118, 122, 123, 124, 125, 126, 127 и 128 последовательности IL-13 отличного от человека примата (SEQ ID NO: 24), или IL-13 человека (SEQ ID NO: 178);
(c) молекула антитела содержит вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит ту же самую каноническую структуру в гипервариабельных петлях 1, 2 или 3, что и моноклональное антитело, имеющее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133; или
(d) молекула антитела вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит ту же самую каноническую структуру в гипервариабельных петлях 1, 2 или 3, что и моноклональное антитело, имеющее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133.
4. Молекула антитела по п.3, отличающаяся тем, что гипервариабельные петли вариабельного домена тяжелой цепи молекулы антитела имеют те же самые канонические структуры, что и гипервариабельные петли 1, 2 и 3 моноклонального антитела, имеющего вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133.
5. Молекула антитела по п.1, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGQGLEWMG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 83),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-H, WVRQAPGQRLEWMG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 84),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQATGQGLEWMG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 85),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGQGLEWMG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 86),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWMG(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 87),
QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGQALEWMG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCARSEENWYDFFDY(SEQ ID NO: 88),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGQGLEWMG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSEENWYDFFDY(SEQ ID NO: 89),
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQARGQRLEWIG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRVTITRDMSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAASEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 90),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVA-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY(SEQ ID NO: 91),
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVS-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAK DSEENWYDFFDY(SEQ ID NO: 92),
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWIRQAPGKGLEWVS-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 93),
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTSEENWYDFFDY(SEQ ID NO: 94),
EVQLVESGGGWRPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVS-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYHCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 95),
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVS-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 96),
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-1-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVS-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 97),
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVA-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSEENWYDFFDY(SEQ ID NO: 98),
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVA-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY(SEQ ID NO: 99),
EVQLVESGGVWQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVS-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDSEENWYDFFDY(SEQ ID NO: 100),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVS-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 101),
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWFRQAPGKGLEWVG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDGSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRSEENWYDFFDY(SEQ ID NO: 102),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEYVS-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNSKNTLYLQMGSLRAEDMAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 103),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWIG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 104),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVA-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GKATISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 105),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVA-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 106),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 107),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVA-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GKATISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 108),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWIG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 109),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 110),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVA-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISRDNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 111),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWVG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 112),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWIG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 113),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTGSG-(YF)-(NT)-1 -K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWIG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 114), или
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTGSG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVKQRPEQGLEWIG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GKATITADTSSNTAYLQLNSLTSEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 115),
или консервативную замену аминокислоты в каркасном участке в одном или более из положений 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 49, 72, 79, 93, 94, 103, 104, 106 и 107, в соответствии с нумерацией Kabat.
6. Молекула антитела по п.2, которое имеет каркасный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWMGRIDPANDNIKYDPKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYC ARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 50),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQRLEWMGRIDPANDNIKYDPKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 51),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQATGQGLEWMGRIDPANDNIKYDPKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 52),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWMGRIDPANDNIKYDPKFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 53),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWMGRIDPANDNIKYDPKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 54),
QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQALEWMGRIDPANDNIKYDPKFQGRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 55),
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWMGRIDPANDNIKYDPKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 56),
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQARGQRLEWIGRIDPANDNIKYDPKFQGRVTITRDMSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAASEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 57),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 58),
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVSRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 59),
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWIRQAPGKGLEWVSRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 60),
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 61),
EVQLVESGGGWRPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVSRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYHCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 62),
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVSRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 63),
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVSRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 64),
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 65),
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 66),
EVQLVESGGWVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVSRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 67),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVSRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 68),
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFNIKDTYIHWFRQAPGKGLEWVGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDGSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 69),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEYVSRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNSKNTLYLQMGSLRAEDMAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 70),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWIGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 71),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIDPANDNIKYDPKFQGKATISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 72),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 73),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 74),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIDPANDNIKYDPKFQGKATISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 75),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWIRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 76),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 77),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIDPANDNIKYDPKFQGRFTISRDNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 78),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYC ARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 79),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWIGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 80),
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTGSGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWIGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 81), или
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTGSGFNIKDTYIHWVKQRPEQGLEWIGRIDPANDNIKYDPKFQGKATITADTSSNTAYLQLNSLTSEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 82).
7. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи включает последовательность аминокислот:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWIGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 80), или EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-HWVRQAPGKGLEWIG-(WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-GRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 113).
8. Молекула антитела по п.1, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность аминокислот:
DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISC-(RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS)WYLQKPGQSPQLLIYK-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCF-Q-(GSA)-(SIT)-(HEQ)-(IL)-P(SEQ ID NO: 39),
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC-(RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS)WFQQRPGQSPRRLIYK-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCF-Q-(GSA)-(SIT)-(HEQ)-(IL)-P(SEQ ID NO: 40),
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISC-(RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS)WYLQKPGQSPQLLIYK-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCF-Q-(GSA)-(SIT)-(HEQ)-(IL)-P(SEQ ID NO: 41),
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISC-(RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS)WYLQKPGQPPQLLIYK-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCF-Q-(GSA)-(SIT)-(HEQ)-(IL)-P(SEQ ID NO: 42),
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC-(RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS)WYLQKPGQSPQLLIYK-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCF-Q-(GSA)-(SIT)-(HEQ)-(IL)-P(SEQ ID NO: 43),
DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISC-(RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-YEDNQYAS)WLQQRPGQPPRLLIYK-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-SGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCF-Q-(GSA)-(SIT)-(HEQ)-(IL)-P(SEQ ID NO: 44),
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC-(RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS)WYQQKPGKAPKLLIYK-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCF-Q-(GSA)-(SIT)-(HEQ)-(IL)-P(SEQ ID NO: 45), или
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISC-(RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS)WYLQKPGQSPKLLIYK-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCF-Q-(GSA)-(SIT)-(HEQ)-(IL)-P (SEQ ID NO: 46),
или консервативную замену аминокислоты в каркасном участке в одном или более из положений 2, 4, 6, 35, 38, 44, 47, 49, 62, 64-69, 85, 87, 98, 99, 101 и 102, в соответствии с нумерацией Kabat.
9. Молекула антитела по п.2, которая имеет вариабельный домен легкой цепи, включающий последовательность аминокислот:
DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYТ (SEQ ID NO: 30),
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYT(SEQ ID NO: 31),
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYT (SEQ ID NO: 32),
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQPPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYT (SEQ ID NO: 33),
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYТ (SEQ ID NO: 34),
DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWLQQRPGQPPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYТ (SEQ ID NO: 35),
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHIPYT(SEQ ID NO: 36),
DWMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYT (SEQ ID NO: 37), или
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYТ (SEQ ID NO: 38).
10. Молекула антитела по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи включает последовательность аминокислот:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHIPYT (SEQ ID NO: 36),
или
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC-(RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS)-WYQQKPGKAPKLLIYK-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCF-Q-(GSA)-(SIT)-(HEQ)-(IL)-P(SEQ ID NO: 45).
11. Молекула антитела по п.1, отличающаяся тем, что указанное антитело характеризуется одним или более из следующих признаков:
(a) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина содержит последовательность аминокислот GFNIKDTYIH (SEQ ID NO: 15) в CDR1; RIDPANDNIKYDPKFQG (SEQ ID NO: 16) в CDR2 или SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 17) в CDR3;
(b) вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина содержит последовательность аминокислот RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 18) в CDR1; KVSNRFS (SEQ ID N0:19) в CDR2 или FQGSHIPYT (SEQ ID NO: 20) в CDR3;
(c) вариабельный домен тяжелой цепи кодирует нуклеиновая кислота, которая гибридизуется в жестких условиях с комплементом нуклеиновой кислоты, включающей последовательность нуклеотидов SEQ ID NO: 154 (V2.1), SEQ ID NO: 156 (V2.2), SEQ ID NO: 158 (V2.3), SEQ ID NO: 160 (V2.4), SEQ ID NO: 162 (V2.5), SEQ ID NO: 164 (V2.6), SEQ ID NO: 166 (V2.7), SEQ ID NO: 168 (V2.8), SEQ ID NO: 170 (V2.10) или SEQ ID NO: 172 (V2.11);
(d) последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина кодирует нуклеиновая кислота, которая гибридизуется в жестких условиях с комплементом нуклеиновой кислоты, включающей последовательность нуклеотидов вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 152 (V2.11);
(e) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина содержит последовательность аминокислот, которая является, по меньшей мере, на 90% идентичной последовательности аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи V2.1, (SEQ ID NO: 155). V2.2 (SEQ ID NO: 157); V2.3 (SEQ ID NO: 159), V2.4 (SEQ ID NO: 161), V2.5 (SEQ ID NO: 163), V2.6 (SEQ ID NO: 165), V2.7 (SEQ ID NO: 167), V2.8 (SEQ ID NO: 169), V2.10 (SEQ ID NO: 171) или V2.11 (SEQ ID NO: 173);
(f) последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина содержит последовательность аминокислот, которая является, по меньшей мере, на 90% идентичной последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 153);
(g) молекула антитела конкурирует за связывание с IL-13 человека с антителом MJ2-7, которое имеет вариабельный домен тяжелой цепи, включающий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130 и вариабельный домен легкой цепи, включающий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133, причем указанный IL-13 человека содержит остатки аминокислот SEQ ID NO: 124;
(h) молекула антитела вступает в контакт с одним или более аминокислотным остатком IL-13, выбранным из группы, состоящей из остатков 116, 117, 118, 122, 123, 124, 125, 126, 127 и 128 последовательности IL-13 отличного от человека примата (SEQ ID NO: 24) или последовательности IL-13 человека (SEQ ID NO: 178);
(i) вариабельный домен тяжелой цепи указанной молекулы антитела имеет такую же каноническую структуру, как гипервариабельные петли 1, 2 и/или 3 антитела MJ2-7, причем вариабельный домен тяжелой цепи антитела MJ2-7 содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130;
(j) вариабельный домен указанной молекулы антитела легкой цепи имеет такую же каноническую структуру, как гипервариабельные петли 1, 2 и/или 3 антитела MJ2-7, причем вариабельный домен легкой цепи антитела MJ2-7 содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133;
(k) вариабельный домен тяжелой цепи и/или последовательность легкой цепи вариабельного домена указанной молекулы антитела содержит каркасные области FR1, FR2 и FR3 из VH сегментов, кодируемых генами зародышевой линии DP-54 и DPK-9 соответственно, или последовательность, по меньшей мере, на 95% идентичную VH сегментам, кодируемым генами зародышевой линии DP-54 и DPK-9;
(l) молекула антитела, которая препятствует взаимодействию при связывании между IL-13 и IL-13 Rα1, причем указанное взаимодействие при связывании включает взаимодействие остатка Phe107 IL-13 (SEQ ID NO: 124) с IL-13Rα1 и взаимодействия Ван-дер-Ваальса остатков Arg11, Glu12, Leu13, Ile14, Glu15, Lys104, Lys105, Leu106, Phe107 и Arg108 последовательности IL-13 (SEQ ID NO: 124) с IL-13 Rα1; и/или
(m) молекула антитела препятствует взаимодействию связывания между IL-13 и IL-13 Rα1, причем указанное взаимодействие связывания включает взаимодействие остатков Leu319, Cys257, Arg256, и Cys320 IL-13Rα1 (SEQ ID NO: 125) с IL-13 и взаимодействие Ван-дер-Ваальса между Ile254, Ser255, Arg256, Lys318, Cys320 и Туг321 последовательности IL-13Rα1 (SEQ ID NO: 125) с IL-13.
12. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9 или 11, отличающаяся тем, что является очищенной.
13. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9 или 11, отличающаяся тем, что представляет собой рекомбинантную молекулу IgG, которая содержит Fc домен.
14. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9 или 11, отличающаяся тем, что представляет собой Fab, F (ab') 2, Fv, Fd, dAb или scFv.
15. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9 или 11, отличающаяся тем, что содержит каркасные области, которые, по меньшей мере, на 90% идентичны каркасным областям зародышевой линии человека.
16. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9 или 11, отличающаяся тем, что содержит каркасные области человека, Fc область человека или и то и другое.
17. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9 или 11, в которой гипервариабельные петли последовательности вариабельного домена тяжелой цепи имеют такую же каноническую структуру, как гипервариабельные петли антитела MJ2-7, а последовательность вариабельного домена тяжелой цепи содержит, по меньшей мере, четыре аминокислотных остатка антитела MJ2-7, которые вступают в контакт с IL-13.
18. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что каркасные области последовательности вариабельного домена тяжелой цепи содержат:
(i) Gly в положении, соответствующем 49;
(ii) Ala в положении, соответствующем 72;
(iii) Ile в положении, соответствующем 48, и Gly в положении, соответствующем 49;
(iv) Ile в положении, соответствующем 48, и Gly в положении, соответствующем 49, и Ala в положении, соответствующем 72;
(v) Lys в положении, соответствующем 67, Ala в положении, соответствующем 68, и Ala в положении, соответствующем 72; и/или
(vi) Ile в положении, соответствующем 48, Gly в положении, соответствующем 49, Ala в положении, соответствующем 72, и Ala в положении, соответствующем 79.
19. Молекула антитела по п.1, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот:
GFNIKDTYIH (SEQ ID NO: 15) в CDR1,
RIDPANDNIKYDPKFQG (SEQ ID NO: 16) в CDR2 и
SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 17) в CDR3,
где CDR1-CDR3 определены согласно АbМ.
20. Молекула антитела по п.1, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность аминокислот:
RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 18) в CDR1,
KVSNRFS (SEQ ID NO: 19) в CDR2 и
FQGSHIPYT (SEQ ID NO: 20) в CDR3,
где CDR1-CDR3 определены согласно АbМ.
21. Выделенное рекомбинантное антитело IgG против IL-13, которое содержит:
легкую цепь, которая содержит вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC FQGSHIPYT (SEQ ID NO: 36);
и тяжелую цепь, которая содержит вариабельный домен, который содержит последовательность аминокислот:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWIGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 80).
22. Выделенное рекомбинантное антитело IgG по п.11 или 21, отличающееся тем, что тяжелая цепь дополнительно содержит домен Fc.
23. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9 или 21, которая уменьшает способность IL-13 связывать IL-13 Rα1.
24. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9 или 21, которая связывает IL-13 независимо от присутствия полиморфизма в положении 130 последовательности SEQ ID NO: 24.
25. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11 или 21, которая связывает один или более пептид, выбранные из группы, состоящий из последовательности:
FVKDLLVHLKKLFREGQ130FN(SEQ ID NO: 1);
FVKDLLVHLKKLFREGR130FN (SEQ ID NO: 2);
FVKDLLLHLKKLFREGQ130FN (SEQ ID NO: 3);
FVKDLLVHLKKLFREGR130FN (SEQ ID NO: 4);
FVKDLLVHLKKLFREG (SEQ ID NO: 5) и
FVKDLLLHLKKLFREG (SEQ ID NO: 6),
в изолированной форме или включенной в последовательность аминокислот IL-13.
26. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11 или 21, которая имеет одно или более свойств, выбранных из следующих:
(i) уменьшает способность IL-13 связывать IL-13 Red или IL-13Rα2;
(ii) ингибирует одну или более активность, ассоциированную с IL-13 с IC50 от 50 до 5 рМ;
(iii) имеет кинетику диссоциации в диапазоне 10-2-10-6 s-1 при измерении с применением BIACORE; или
(iv) имеет Kd меньше, чем 10-8 М, 10-9 М или 10-10 М, при измерении с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).
27. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела представляет собой изолированное, рекомбинантное антитело IgG, которое содержит две цепи полипептида: легкую цепь, которая включает вариабельный домен легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 36) и тяжелую цепь, которая включает вариабельный домен тяжелой цепи V2.1 (SEQ ID NO: 71), V2.3 (SEQ ID NO: 73), V2.4 (SEQ ID NO: 74), V2.5 (SEQ ID NO: 75), V2.6 (SEQ ID NO: 76), V2.7 (SEQ ID NO: 77) или V2.11 (SEQ ID NO: 80).
28. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, кодированную последовательностью нуклеотидов, которая гибридизуется в жестких условиях гибридизации в 6Х SSC при приблизительно 45°С с последующей одной или более отмывками в 0.2Х SSC, 0,1% SDS при 65°С с комплементом последовательности нуклеотидов, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 80).
29. Молекула антитела по любому из пп.1, 2 или 28, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, кодированную последовательностью нуклеотидов, которая гибридизуется в жестких условиях гибридизации в 6Х SSC при приблизительно 45°С с последующей одной или более отмывкой в 0.2Х SSC, 0,1% SDS при 65°С с комплементом последовательности нуклеотидов, кодирующей вариабельный домен легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 36).
30. Молекула антитела по п.29, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела содержит каркасную область вариабельного домена легкой цепи 4 (FR4), включающую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 47.
31. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанный вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 90% идентична последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена тяжелой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 80).
32. Молекула антитела по п.31, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 90% идентична последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 36).
33. Молекула антитела по п.28 или 31, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела включает каркасную область вариабельного домена тяжелой цепи 4 (FR4), включающую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 116 или SEQ ID NO: 117.
34. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанный вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 90% идентична последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 36).
35. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 80.
36. Молекула антитела по п.35, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина дополнительно включает каркасную область 4 вариабельного домена тяжелой цепи (FR4), включающую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 116 или SEQ ID NO: 117.
37. Молекула антитела по п.34, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 36.
38. Молекула антитела по п.35, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина дополнительно включает каркасную область 4 вариабельного домена тяжелой цепи (FR4), включающую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 117.
39. Молекула антитела по п.37, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина дополнительно включает каркасную область 4 вариабельного домена легкой цепи (FR4), включающую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 47.
40. Молекула антитела по п.38, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела включает константный домен тяжелой цепи, включающий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 128.
41. Молекула антитела по п.39, отличающаяся тем, что молекула антитела включает константный домен легкой цепи, включающий остатки 134-219 из последовательности SEQ ID NO: 177.
42. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 36.
43. Молекула антитела по п.42, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина дополнительно включает каркасную область вариабельного домена легкой цепи (FR4), включающую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 47.
44. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 95% идентична последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 36).
45. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 95% идентична последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена тяжелой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 80).
46. Изолированная, рекомбинантная молекула IgG антитела против IL-13, которая включает:
легкую цепь, которая содержит вариабельный домен легкой цепи, включающий последовательность аминокислот:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHIPYT (SEQ ID NO: 36); и
тяжелую цепь, которая включает вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWIGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 80),
отличающаяся тем, что тяжелая цепь дополнительно включает мутированный Fc домен человека, включающий аминокислотную последовательность:
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMBEALHMWTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 128).
47. Изолированная, рекомбинантная молекула антитела против IL-13, которая включает:
(i) две легких цепи, которые содержат последовательность аминокислот SEQ ID NO: 177; и
(ii) две тяжелых цепи, которые содержат последовательность аминокислот SEQ ID NO: 176.
48. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела включает легкую цепь, которая содержит последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 95% идентична последовательности аминокислот каркасной и константной области SEQ ID NO: 177.
49. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела включает тяжелую цепь, которая включает последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 95% идентична последовательности аминокислот каркасной и константной области SEQ ID NO: 176.
50. Молекула антитела по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела включает легкую цепь, которая включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 177.
51. Молекула антитела по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела включает тяжелую цепь, которая включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 176.
52. Молекула антитела по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что молекула антитела представляет собой биспецифичную или мультиспецифичную молекулу антитела.
53. Молекула антитела по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что молекула антитела связана с токсином, радиоизотопом, цитотоксическим агентом или цитостатическим агентом.
54. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот GFNIKDTYIH (SEQ ID NO: 15) в CDR1;
RIDPANDNIKYDPKFQG (SEQ ID NO: 16) в CDR2 или SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 17) в CDR3.
55. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 18) в CDR1; KVSNRFS (SEQ ID NO: 19) в CDR2, или FQGSHIPYT (SEQ ID NO: 20) в CDR3.
56. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина кодирует нуклеиновая кислота, которая гибридизуется в жестких условиях гибридизации с комплементом нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи V2.1, V2.3, V2.4, V2.5, V2.6, V2.7 или V2.11, причем указанная нуклеиновая кислота содержит последовательность нуклеотидов SEQ ID NO: 154 (V2.1), SEQ ID NO: 156 (V2.2), SEQ ID NO: 158 (V2.3), SEQ ID NO: 160 (V2.4), SEQ ID NO: 162 (V2.5), SEQ ID NO: 164 (V2.6), SEQ ID NO: 166 (V2.7), SEQ ID NO: 168 (V2.8), SEQ ID NO: 170 (V2.10), или SEQ ID NO: 172(V2.11).
57. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина кодирует нуклеиновая кислота, которая гибридизуется в жестких условиях гибридизации с комплементом нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен легкой цепи V2.11, причем указанная нуклеиновая кислота включает последовательность нуклеотидов вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 152.
58. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 90% идентична последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена тяжелой цепи V2.1, (SEQ ID NO: 155), V2.2 (SEQ ID NO: 157); V2.3 (SEQ ID NO: 159), V2.4 (SEQ ID NO: 161), V2.5 (SEQ ID NO: 163), V2.6 (SEQ ID NO: 165), V2.7 (SEQ ID NO: 167), V2.8 (SEQ ID NO: 169), V2.10 (SEQ ID NO: 171) или V2.11 (SEQ ID NO: 173).
59. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 90% идентична последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 153).
60. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что молекула антитела конкурирует с антителом MJ2-7, имеющим вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130 и вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133 за связывание с IL-13 человека, причем IL-13 человека включает остатки аминокислот SEQ ID NO: 124.
61. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела связывается с одним или более остатками аминокислоты последовательности IL-13, выбранным из группы, состоящей из остатков 116, 117, 118, 122, 123, 124, 125, 126, 127, и 128 последовательности IL-13 отличного от человека примата (SEQ ID NO: 24) или IL-13 человека (SEQ ID NO: 178).
62. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи и/или вариабельный домен легкой цепи последовательности молекулы антитела содержит каркасные области FR1, FR2 и FR3 из сегментов VH, которые кодируют гены зародышевой линии DP-54 и DPK-9 соответственно, или последовательность которых, по меньшей мере, 95% идентична сегментам VH, кодированным генами зародышевой линии DP-54 и DPK-9.
63. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела препятствует взаимодействию связывания между IL-13 и IL-13Rα1, причем указанное взаимодействие связывания включает взаимодействие остатка Phel07 IL-13 (SEQ ID NO: 124) с IL-13Rα1 и взаимодействия Ван-дер-Ваальса остатка Arg11, Glul2, Leul3, Ilel4, Glul5, Lysl04, Lysl05, Leul06, Phel07 и Argl08 последовательности IL-13 (SEQ ID NO: 124) с IL-13Rα1.
64. Молекула антитела по п.11, отличающаяся тем, что указанная молекула антитела препятствует взаимодействию связывания между IL-13 и IL-13Rα1, причем указанное взаимодействие связывания включает взаимодействие остатков Leu319, Cys257, Arg256, и Cys320 IL-13Rcd (SEQ ID NO: 125) с IL-13 и взаимодействия Ван-дер-Ваальса остатков Ile254, Ser255, Arg256, Lys318, Cys320 и Тyr321 IL-13 Rα1 (SEQ ID NO: 125) с IL-13.
65. Молекула антитела, включающая вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина и вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, которые формируют антиген связывающий участок, которая связывает с IL-13 с Kd меньше, чем 10-7 М, причем указанная молекула антитела:
(i) препятствует взаимодействию связывания между IL-13 и IL-13 Rα1, включающим взаимодействие остатка Phel07 IL-13 (SEQ ID NO: 124) с IL-13 Rα1 и остатка Leu319, Cys257, Arg256 и Cys320 IL-13 Rαd (SEQ ID NO: 125) с IL-13; и (ii) нейтрализует одну или более активность, ассоциированную с IL-13.
66. Молекула антитела по п.65, отличающаяся тем, что взаимодействие связывания включает взаимодействия Ван-дер-Ваальса остатка Argl1, Glul2, Leul3, Ilel4, Glul5, Lysl04, Lysl05, Leul06, Phel07 и Argl08 последовательности IL-13 (SEQ ID NO: 124) с IL-13Rαl; и указанное взаимодействие связывания включает взаимодействия Ван-дер-Ваальса остатков Ile254, Ser255, Arg256, Lys318, Cys320 и Туг321 IL-13Rα1 (SEQ ID NO: 125) с IL-13.
67. Очищенная молекула антитела, включающая вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина и вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, которая связывает с IL-13 с Kd меньше, чем 10-7 М, причем вариабельный домен тяжелой цепи включает последовательность аминокислот:
GFSLTGYGVN (SEQ ID NO: 121) в CDR1,
IIWGDGSTDYNSAL (SEQ ID NO: 122) в CDR2 и
DKTF YYDGFYRGRM DY (SEQ ID NO: 123) в CDR3; и причем
последовательность вариабельного домена легкой цепи включает:
QASQGTSINLN (SEQ ID NO: 118) в CDR1,
GASNLED (SEQ ID NO: 119) в CDR2 и
LQHSYLPWT (SEQ ID NO: 120) в CDR3,
причем CDR 1-3 вариабельных доменов тяжелых и легких цепей определены согласно АbМ.
68. Молекула антитела по п.67, которое имеет одно или более из следующих свойств:
(a) молекула антитела конкурирует с моноклональным антителом, имеющим вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 136, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот ID SEQ NO: 139 за связывание с IL-13 человека, причем IL-13 человека включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 124;
(b) молекула антитела связывается с одним или более остатками аминокислоты последовательности IL-13, выбранным из группы, состоящей из остатков 116, 117, 118, 122, 123, 124, 125, 126, 127 и 128 из последовательности IL-13 отличного от человека примата (SEQ ID NO: 24) или IL-13 человека (SEQ ID NO: 178);
(c) молекула антитела имеет вариабельный домен тяжелой цепи, который имеет ту же каноническую структуру гипервариабельных петель 1, 2 или 3, что и моноклональное антитело, имеющее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 136, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 139;
(d) молекула антитела имеет вариабельный домен легкой цепи, который имеет ту же каноническую структуру гипервариабельных петель 1, 2 или 3, что и моноклональное антитело, имеющее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 136, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 139;
(e) молекула антитела, которая представляет собой изолированное, рекомбинантное антитело IgG, которое включает две цепи полипептида:
легкую цепь, которая включает вариабельный домен легкой цепи С65 (SEQ ID NO: 139), и тяжелую цепь, которая включает вариабельный домен тяжелой цепи С65 (SEQ ID NO: 136);
(f) молекула антитела включает вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, включающий последовательность аминокислот, кодируемую последовательностью нуклеотидов, которая гибридизуется при жестких условиях гибридизации в 6Х SSC при приблизительно 45°С с последующей одной или более промывками в 0.2Х SSC, а 0,1% SDS при 65°С с комплементом последовательности нуклеотидов, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи С65 (SEQ ID NO: 135).
(g) молекула антитела имеет вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, включающий последовательность аминокислот, кодируемую последовательностью нуклеотидов, которая гибридизуется в жестких условиях гибридизации в 6Х SSC при приблизительно 45°С с последующей одной или более промывками в 0.2Х SSC, 0,1% SDS при 65°С с комплементом последовательности нуклеотидов, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи С65 (SEQ ID NO: 138);
(h) молекула антитела имеет вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, включающий последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 90% идентична последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена тяжелой цепи С65 (SEQ ID NO: 136);
(i) молекула антитела имеет вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, включающий последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 90% идентична последовательности аминокислот каркасной области вариабельного домена легкой цепи С65 (SEQ ID NO: 139);
(j) молекула антитела имеет вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, который включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 136; и
(k) молекула антитела имеет вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, включающий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 139.
69. Изолированная молекула рекомбинантного IgG антитела против IL-13, которая включает:
легкую цепь, которая включает вариабельный домен легкой цепи, включающий последовательность аминокислот:
DVQMIQSPSSLSASLGDIVTMTCQASQGTSINLNWFQQKPGKAPKLLIFGASNLEDGVPSRFSGSRYGTNFTLTISSLEDEDMATYFCLQHSYLPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 139); и
тяжелую цепь, которая включает вариабельный домен тяжелой цепи, включающий последовательность аминокислот:
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTGYGVNWVRQPPGKGLEWLGIIWGDGSTDYNSALKSRLIINKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYFCARDKTFYYDGFYRGRMDYWGOGTSVTVSS (SEQ ID NO: 136),
причем тяжелая цепь дополнительно включает мутированный Fc домен человека, который содержит последовательность аминокислот:
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMBEALHMWTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 128).
70. Изолированная молекула рекомбинантного антитела против IL-13, которая включает:
(i) две легких цепи, которые включают вариабельный домен легкой цепи, включающий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 139; и
(ii) две тяжелых цепи, которые включают вариабельный домен тяжелой цепи, включающий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 136.
71. Очищенная молекула антитела, включающая вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина и вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, которая связывает IL-13 с KD меньше, чем 10-7 М, причем указанная молекула антитела имеет одно или более из следующих свойств:
(i) конкурирует с моноклинальным антителом, имеющим вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130 или ID SEQ NO: 136, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133 или SEQ ID NO: 139 за связывание с IL-13 человеком, причем указанный IL-13 человека включает последовательность аминокислот SEQ ID NO: 124;
(ii) связывается с одним или более остатками аминокислот последовательности IL-13, выбранным из группы, состоящей из остатков 116, 117, 118, 122, 123, 124, 125, 126, 127 и 128 последовательности IL-13 отличного от человека примата (SEQ ID NO: 24) или IL-13 человека (SEQ ID NO: 178);
(iii) имеет вариабельный домен тяжелой цепи, которая имеет ту же каноническую структуру гипервариабельных петель 1, 2 или 3, что моноклональное антитело, которое содержит вариабельный домен тяжелой цепи, включающий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130 или SEQ ID NO: 136, и вариабельный домен легкой цепи, включающей последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133 или SEQ ID NO: 139; или
(iv) имеет вариабельный домен легкой цепи, которая имеет ту же каноническую структуру гипервариабельных петель 1, 2 или 3, что и моноклональное антитело, которое содержит вариабельный домен тяжелой цепи, включающий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 130 или SEQ ID NO: 136, и вариабельный домен легкой цепи, включающий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 133 или SEQ ID NO: 139.
72. Молекула антитела согласно любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 30, 32, 36-41, 43, 46, 47, 54-70 или 71, которая является рекомбинантным IgG, содержащим Fc фрагмент.
73. Молекула антитела по пп.11, 21, 30, 32, 36-41, 43, 46, 47, 54-70 или 71, отличающаяся тем, что Fc домен видоизменен, чтобы уменьшить одно или более из следующего: связывание рецептора Fc; гликозилирование антитела; число остатков цистеина; функции эффекторной клетки или функции комплемента.
74. Молекула антитела по п.73, отличающаяся тем, что Fc домен содержит мутированный домен СН2.
75. Молекула антитела по п.73, отличающаяся тем, что Fc домен представляет собой Fc домен человека с естественной или мутированной последовательностью аминокислот.
76. Молекула антитела по п.73, отличающаяся тем, что Fc домен содержит мутацию, которая уменьшает функцию эффекторной клетки.
77. Молекула антитела по п.73, отличающаяся тем, что Fc домен имеет, по меньшей мере, две мутации: в L234A и G237A.
78. Молекула антитела по п.73, отличающаяся тем, что Fc домен содержит одну или более мутацию, выбранную из группы, состоящей из: L234A, L235A, G237A, N297A и их комбинации.
79. Молекула антитела по п.73, отличающаяся тем, что Fc домен включает последовательность аминокислот:
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMBEALHMWTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 128).
80. Молекула антитела по п.73, отличающаяся тем, что Fc домен включает последовательность аминокислот:
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMBEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 141).
81. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, причем указанная последовательность нуклеотидов гибридизуется в жестких условиях гибридизации с комплементом нуклеиновой кислоты, которая кодирует вариабельный домен тяжелой цепи V2.1, V2.3, V2.4, V2.5, V2.6, V2.7 или V2.11, причем указанная нуклеиновая кислота включает последовательность нуклеотидов SEQ ID NO: 154 (V2.1), SEQ ID NO: 156 (V2.2), SEQ ID NO: 158 (V2.3), SEQ ID NO: 160 (V2.4), SEQ ID NO: 162 (V2.5), SEQ ID NO: 164 (V2.6), SEQ ID NO: 166 (V2.7), SEQ ID NO: 168 (V2.8), SEQ ID NO: 170 (V2.10), или SEQ ID NO: 172 (V2.11).
82. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, отличающаяся тем, что указанная последовательность нуклеотидов включает последовательность нуклеотидов SEQ ID NO: 154 (V2.1), SEQ ID NO: 156 (V2.2), SEQ ID NO: 158 (V2.3), SEQ ID NO: 160 (V2.4), SEQ ID NO: 162 (V2.5), SEQ ID NO: 164 (V2.6), SEQ ID NO: 166 (V2.7), SEQ ID NO: 168 (V2.8), SEQ ID NO: 170 (V2.10), или SEQ ID NO: 172 (V2.11).
83. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, отличающаяся тем, что указанная последовательность нуклеотидов гибридизуется в жестких условиях гибридизации с комплементом нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен легкой цепи V2.11, причем указанная нуклеиновая кислота включает последовательность нуклеотидов вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 152.
84. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина V2.11, причем указанная последовательность нуклеотидов включает последовательность нуклеотидов вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 152.
85. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, отличающаяся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, кодированную последовательностью нуклеотидов, которая гибридизуется в жестких условиях гибридизации в 6Х SSC при приблизительно 45°С с последующей одной или более промывками в 0.2Х SSC, 0,1% SDS при 65°С с комплементом последовательности нуклеотидов, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 80).
86. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина V2.11 (SEQ ID NO: 80).
87. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, отличающаяся тем, что указанный вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина включает последовательность аминокислот, кодированную последовательностью нуклеотидов, которая гибридизуется в жестких условиях гибридизации в 6Х SSC при приблизительно 45°С с последующей одной или более промывками в 0.2Х SSC, 0,1% SDS при 65°С с комплементом последовательности нуклеотидов, кодирующей вариабельный домен легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO: 36).
88. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина V2.11 (SEQ ID NO: 36).
89. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую легкую цепь молекулы антитела по любому из пп.1-80.
90. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую тяжелую цепь молекулы антитела согласно любому из пп.1-80.
91. Нуклеиновая кислота, которая содержит последовательность нуклеотидов, которая кодирует вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, который содержит последовательность аминокислот:
(i) G-(YF)-(NT)-I-K-D-T-Y-(MI)-H (SEQ ID NO: 48) в CDR1,
(ii) (WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-G (SEQ ID NO: 49) в CDR2, и
(iii) SEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 17) в CDR3; и
при этом указанная последовательность нуклеотидов
(a) кодирует последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 90% идентична последовательности каркасной области вариабельного домена тяжелой цепи, который содержит последовательность EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWIG RIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 80); или
(b) гибридизуется при жестких условиях гибридизации с последовательностью, комплементарной последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит последовательность аминокислот:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWIGRIDPANDNIKYDPKFQGRFTISADNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEENWYDFFDY (SEQ ID NO: 80).
92. Нуклеиновая кислота, которая содержит последовательность нуклеотидов, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, который включает последовательность аминокислот:
(i) (RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS) (SEQ ID NO: 25) в CDR1,
(ii) K-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-S (SEQ ID NO: 27) в CDR2 и
(iii) Q-(GSA)-(ST)-(HEQ)-I-P (SEQ ID NO: 28) в CDR3; и
при этом указанная последовательность нуклеотидов
(a) кодирует последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 90% идентична последовательности каркасной области вариабельного домена легкой цепи, которая включает последовательность аминокислот DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC FQGSHIPYT (SEQ ID NO: 36); или
(b) гибридизуется при жестких условиях гибридизации с последовательностью, комплементарной последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен легкой цепи, который включает последовательность аминокислот DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHIPYT (SEQ ID NO: 36).
93. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, причем указанная последовательность нуклеотидов:
(i) гибридизуется в жестких условиях гибридизации в 6Х SSC при приблизительно 45°С с последующей одной или более промывками в 0.2Х SSC, 0,1% SDS при 65°С с комплементом нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен тяжелой цепи С65, причем указанная нуклеиновая кислота включает последовательность нуклеотидов вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 135; или
(ii) включает последовательность нуклеотидов вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 135.
94. Нуклеиновая кислота, включающая последовательность нуклеотидов, кодирующую вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина, причем указанная последовательность нуклеотидов:
(i) гибридизуется в жестких условиях гибридизации в 6Х SSC при приблизительно 45°С с последующей одной или более промывками в 0.2Х SSC, 0,1% SDS при 65°С с комплементом нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный домен легкой цепи С65, причем указанная нуклеиновая кислота включает последовательность нуклеотидов вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 138; или
(ii) включает последовательность нуклеотидов вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 138.
95. Вектор экспрессии, который содержит последовательность нуклеиновой кислоты согласно любому из пп.81-94.
96. Вектор экспрессии, который содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи по п.95.
97. Клетка-хозяин для получения молекулы антитела, которая содержит одну или более нуклеиновую кислоту согласно любому из пп.81-94.
98. Клетка-хозяин для получения молекулы антитела, которая содержит одну или более последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих вариабельный домен легкой и/или тяжелой цепи молекулы антитела по любому из пп.1-80.
99. Клетка-хозяин по п.97 или 98, отличающаяся тем, что указанная клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего.
100. Фармацевтический состав для связывания IL-13, который сдержит молекулу антитела по любому из пп.1-80, включающую последовательность вариабельного домена тяжелой цепи иммуноглобулина и последовательность вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина, которая связывает с IL-13 с Kd меньше, чем 10-7 М и фармацевтически приемлемый носитель, совместно с одним или более дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из:
вдыхаемые стероиды; бета агонисты; антагонисты лейкотриенов или рецепторов лейкотриенов; ингибиторы IgE; ингибиторы фосфодиэстеразы; ксантины; антихолинергические препараты; агенты, стабилизирующие мастоциты; ингибиторы IL-4; ингибиторы IL-5; ингибиторы эотоксина/ССК3; антигистамины; антагонисты TNF; антагонисты фермента TNF; антагонисты TGFp; интерферона гамма; префендион; химиотерапевтические агенты; NSAIDs; иммуномодуляторы; ингибиторы р38; и ингибиторы NFKB.
101. Фармацевтический состав для связывания IL-13, который содержит эффективное количество молекулы антитела по любому из пп.1-80 и фармацевтически приемлемый носитель.
102. Фармацевтический состав по п.101, который пригоден для подкожного, ингаляторного или местного назначения.
103. Способ диагностирования нарушения, связанного с IL-13, который включает:
введение субъекту молекулы антитела по любому из пп.1-80; и
обнаружение формирования комплекса между указанной молекулой антитела и IL-13.
104. Способ получения молекулы рекомбинантного антитела, который включает:
обеспечение клетки хозяина по любому из пп.97 или 98; и
поддержание указанной клетки хозяина в условиях, при которых происходит экспрессия указанной молекулы антитела.
105. Способ по п.104, который дополнительно включает выделение молекулы антитела из клетки-хозяина или из среды, в которой поддерживали клетку-хозяина.
106. Способ по п.104, который дополнительно включает получение выделенной молекулы антитела в качестве фармацевтического состава.
107. Способ лечения расстройства, связанного с активностью IL-13, который включает:
введение субъекту, который имеет указанное расстройство или риск развития расстройства, эффективного количества молекулы антитела по любому из пп.1-80.
108. Способ по п.107, отличающийся тем, что расстройство, связанное с активностью IL-13, выбирают из группы, включающей: астматическое расстройство, атопическое расстройство, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), состояния, включающие воспаление дыхательных путей, эозинофилию, фиброз и гиперпроизводство слизи, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, опухоль и онкологическое заболевание, вирусную инфекцию и подавление экспрессии защитных иммунных ответов 1-го типа.
109. Способ по п.108, отличающийся тем, что расстройство представляет собой астматическое расстройство, язвенный колит, болезнь Крона, эозинофилию или аллергический ринит.
110. Способ по п.107, отличающийся тем, что расстройство представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
111. Способ по п.107, отличающийся тем, что расстройство представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
112. Способ по п.107, отличающийся тем, что расстройство представляет собой атопическое расстройство.
113. Способ по п.107, отличающийся тем, что белок назначают подкожно, в виде ингаляции или местно.
114. Способ определения присутствия IL-13 в образце, включающий:
(i) приведение в контакт указанного образца с молекулой антитела против IL-13 по любому из пп.1-80; и
(ii) определение IL-13 в образце при помощи указанной молекулы антитела против IL-13.
115. Способ по п.114, отличающийся тем, что образец представляет собой образец от субъекта.
116. Способ лечения субъекта, демонстрирующего симптом астмы, выбранный из группы, включающей: свистящее дыхание, затруднение дыхания, бронхостеноз, гиперреактивность дыхательных путей, снижение функции легких, фиброз, воспаление дыхательных путей и производство слизи, включающий назначение пациенту молекулы антитела по любому из пп.1-80, причем указанная молекула антитела связывает IL-13 и препятствует образованию функционального сигнального комплекса IL-13.
RU2006142554/10A 2004-06-17 2005-06-17 Il-13 связывающие агенты RU2434881C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58107804P 2004-06-17 2004-06-17
US60/581,078 2004-06-17
US11/149,025 2005-06-09
US11/149,025 US20070048785A1 (en) 2004-06-09 2005-06-09 Anti-IL-13 antibodies and complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006142554A RU2006142554A (ru) 2008-07-27
RU2434881C2 true RU2434881C2 (ru) 2011-11-27

Family

ID=36793491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006142554/10A RU2434881C2 (ru) 2004-06-17 2005-06-17 Il-13 связывающие агенты

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070048785A1 (ru)
EP (1) EP1755675A4 (ru)
JP (2) JP2008512985A (ru)
KR (1) KR20070033998A (ru)
AU (1) AU2005327240B2 (ru)
BR (1) BRPI0511008A (ru)
CA (1) CA2570373A1 (ru)
CR (1) CR8789A (ru)
IL (1) IL179661A0 (ru)
MX (1) MXPA06014564A (ru)
NZ (2) NZ551982A (ru)
RU (1) RU2434881C2 (ru)
SG (1) SG166090A1 (ru)
WO (1) WO2006085938A2 (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7501121B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-10 Wyeth IL-13 binding agents
AR049390A1 (es) * 2004-06-09 2006-07-26 Wyeth Corp Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos
US20090098142A1 (en) * 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
US20070048785A1 (en) * 2004-06-09 2007-03-01 Lin Laura L Anti-IL-13 antibodies and complexes
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
RU2009120202A (ru) * 2006-12-11 2011-01-20 Вайет (Us) Способы и композиции для лечения и мониторинга лечения связанных с il-13 расстройств
PE20081610A1 (es) * 2007-01-09 2008-12-09 Wyeth Corp Formulaciones de anticuerpos anti-il-13 y usos de los mismos
TW200848429A (en) * 2007-04-23 2008-12-16 Wyeth Corp Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
CA2734645A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Centocor Ortho Biotech Inc. Engineered anti-il-13 antibodies, compositions, methods and uses
GB0904214D0 (en) 2009-03-11 2009-04-22 Ucb Pharma Sa Biological products
EP2431463A4 (en) * 2009-05-13 2012-12-26 Shionogi & Co TESTS FOR VISCERAL ADIPOSITAS AND ITS USE
CA2782320A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Acceleron Pharma Inc. Compositions and methods for increasing serum half-life of fc fusion proteins
RU2624027C2 (ru) 2010-04-23 2017-06-30 Дженентек, Инк. Получение гетеромультимерных белков
BR112013013460A8 (pt) 2010-12-16 2019-02-12 Genentech Inc métodos de identificação de um paciente com asma, método de monitoramento de um paciente com asma, uso de um kit de detecção de periostina total, kit de medição da periostina total, uso de um anticorpo anti-il-13, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de lebrikizumab, uso de um inibidor da via de th2, método de avaliação de eventos adversos, anticorpo anti-periostina e teste de periostina total
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
CA2825064C (en) 2011-02-04 2022-08-30 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
US8883982B2 (en) 2011-06-08 2014-11-11 Acceleron Pharma, Inc. Compositions and methods for increasing serum half-life
TWI687441B (zh) 2011-06-30 2020-03-11 中外製藥股份有限公司 異源二聚化多胜肽
MY186066A (en) * 2011-12-20 2021-06-18 Janssen Biotech Inc Anti-phf-tau antibodies and their uses
JP6628966B2 (ja) 2012-06-14 2020-01-15 中外製薬株式会社 改変されたＦｃ領域を含む抗原結合分子
TWI697501B (zh) 2012-08-24 2020-07-01 日商中外製藥股份有限公司 ＦｃγＲＩＩｂ特異性Ｆｃ區域變異體
CN105102618B (zh) 2012-12-27 2018-04-17 中外制药株式会社 异源二聚化多肽
WO2014163101A1 (ja) 2013-04-02 2014-10-09 中外製薬株式会社 Ｆｃ領域改変体
KR20220025174A (ko) 2013-08-01 2022-03-03 위니베르시트카솔리끄드루뱅 항garp 단백질 항체와 그 용도
RU2016107435A (ru) 2013-09-13 2017-10-18 Дженентек, Инк. Композиции и способы обнаружения и количественного определения белка клеток-хозяев в клеточных линиях и рекомбинантные полипептидные продукты
WO2015038888A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides
WO2015061441A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Genentech, Inc. Methods of diagnosing and treating eosinophilic disorders
RU2019118984A (ru) * 2014-01-10 2019-08-06 Анаптисбайо, Инк. Антитела, направленные против интерлейкина-33 (il-33)
KR20160124165A (ko) 2014-02-21 2016-10-26 제넨테크, 인크. 항-il-13/il-17 이중특이적 항체 및 그의 용도
CA2943326A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Novartis Ag Methods of selectively treating asthma using il-13 antagonists
WO2016149276A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Genentech, Inc. Methods of detecting and quantifying il-13 and uses in diagnosing and treating th2-associated diseases
HUE063135T2 (hu) 2016-09-23 2023-12-28 Hoffmann La Roche IL-13 antagonisták alkalmazásai atópiás dermatitis kezelésére
JOP20180021A1 (ar) 2017-03-16 2019-01-30 Janssen Biotech Inc الأجسام المضادة لتكتلات خيوط بروتين تاو (tau) الحلزونية المزدوجة واستخداماتها
GB201707561D0 (en) 2017-05-11 2017-06-28 Argenx Bvba GARP-TGF-beta antibodies
CA3088557C (en) 2018-02-09 2024-02-27 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for mast cell-mediated inflammatory diseases
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
CN111925438B (zh) * 2020-08-28 2021-03-09 和元生物技术（上海）股份有限公司 能够与aav1-13结合的抗体
WO2023044313A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Dermira, Inc. Il-13 inhibitors for the treatment of prurigo nodularis

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5596072A (en) * 1992-08-21 1997-01-21 Schering Corporation Method of refolding human IL-13
AU8867501A (en) * 2000-09-01 2002-03-13 Biogen Inc Co-crystal structure of monoclonal antibody 5c8 and cd154, and use thereof in drug design
IL156618A0 (en) * 2000-12-28 2004-01-04 Altus Biologics Inc Crystals of whole antibodies and fragments thereof, methods for the preparation thereof and diagnostic kits utilizing the same
US20030235555A1 (en) * 2002-04-05 2003-12-25 David Shealey Asthma-related anti-IL-13 immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses
JP2005512522A (ja) * 2001-10-26 2005-05-12 セントカー・インコーポレーテツド Ｉｌ−１３ムテインタンパク質、抗体、組成物、方法および使用
AU2003260748A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Glaxo Group Limited Il-14 vaccine for the treatment of asthma and atopic disorders
GB0407315D0 (en) * 2003-07-15 2004-05-05 Cambridge Antibody Tech Human antibody molecules
US20070048785A1 (en) * 2004-06-09 2007-03-01 Lin Laura L Anti-IL-13 antibodies and complexes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YANG G. et al., «Anti-IL-13 monoclonal antibody inhibits airway hyperresponsiveness, inflammation and airway remodeling». Cytokine. 21.12.2004; 28(6):224-32, реферат. КЕТЛИНСКИЙ С.А. и др. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета. Иммунология 1995:(3):30-44. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006142554A (ru) 2008-07-27
KR20070033998A (ko) 2007-03-27
WO2006085938A3 (en) 2009-04-30
CR8789A (es) 2008-10-03
SG166090A1 (en) 2010-11-29
EP1755675A4 (en) 2010-08-11
EP1755675A2 (en) 2007-02-28
JP2008512985A (ja) 2008-05-01
IL179661A0 (en) 2007-05-15
JP2011225574A (ja) 2011-11-10
NZ551982A (en) 2010-10-29
AU2005327240B2 (en) 2011-09-08
US20070048785A1 (en) 2007-03-01
BRPI0511008A (pt) 2007-11-27
NZ586421A (en) 2011-11-25
WO2006085938A2 (en) 2006-08-17
CA2570373A1 (en) 2006-08-17
AU2005327240A1 (en) 2006-08-17
MXPA06014564A (es) 2007-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2434881C2 (ru) Il-13 связывающие агенты
RU2427589C2 (ru) Антитела против интерлейкина-13 человека и их применение
US8232372B2 (en) Engineered anti-TSLP antibody
KR101248422B1 (ko) Ｔｌ１ａ에 대한 인간화된 항체
JP2008502366A5 (ru)
CA2778864C (en) Humanized antibodies against human il-22ra
EP4148068A1 (en) Anti-tigit antibody and preparation method and application thereof
JPWO2019129221A5 (ru)
JP2010501164A5 (ru)
JP2012525829A5 (ru)
EP2121760A2 (en) Antibodies to cd200r
WO2021013142A1 (zh) 抗4-1bb抗体、其抗原结合片段及双特异性抗体
CN113234145A (zh) 特异性结合新型冠状病毒的抗体
AU2021328375A1 (en) Anti-PAR-2 antibodies and methods of use thereof
AU2021390121A1 (en) Anti-human b7-h3 antibody and application thereof
JPWO2019197675A5 (ru)
WO2019230869A1 (ja) 抗ヒトｔｌｒ７抗体
WO2022095689A1 (zh) 抗人胸腺基质淋巴细胞生成素抗体及其制备方法和应用
EP4155318A1 (en) Bispecific antibody and use thereof
US20220195023A1 (en) Anti-csp antibody variants
TW202124434A (zh) 抗-幹細胞因子抗體及其使用方法
KR20240022546A (ko) 항il-36r 항체 및 그의 사용
TW202313693A (zh) 一種cdc平臺抗體
TW202202527A (zh) 標靶ox40的抗體及其製備方法和應用
JP2021519589A (ja) インターロイキン１７ａ（ｉｌ−１７ａ）に結合する抗体を用いた自己免疫障害及び炎症障害の治療

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130618