RU2382634C2 - Способ получения пилюль для фармацевтических композиций - Google Patents
Способ получения пилюль для фармацевтических композиций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2382634C2 RU2382634C2 RU2006126642/15A RU2006126642A RU2382634C2 RU 2382634 C2 RU2382634 C2 RU 2382634C2 RU 2006126642/15 A RU2006126642/15 A RU 2006126642/15A RU 2006126642 A RU2006126642 A RU 2006126642A RU 2382634 C2 RU2382634 C2 RU 2382634C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- pills
- amount
- composite composition
- preceding paragraphs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 title description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 22
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 18
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 9
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 7
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 7
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 claims description 3
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 3
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 claims description 2
- -1 albenazole Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 claims description 2
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 2
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WVKSUFYQOHQCMM-YGZHYJPASA-N prednisolone sulfobenzoate Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 WVKSUFYQOHQCMM-YGZHYJPASA-N 0.000 description 11
- 229950004954 prednisolone sulfobenzoate Drugs 0.000 description 11
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010029783 Normochromic normocytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения частиц, предназначенных для применения в фармацевтической композиции, который включает следующие стадии: смешивание воды с составной композицией, включающей средство, модифицирующее реологию, и терапевтически активное соединение, для получения пасты; экструдирование порции пасты для формирования экструдата; сферонизирование порции экструдата для формирования сферонизированных частиц; и высушивание порции сферонизированных частиц. При этом указанный способ включает контролирование содержания воды, используемой в составной композиции, для получения от 80 до 98% частиц, имеющих диаметр от 800 до 1500 мкм. 24 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения частиц, особенно для применения в фармацевтических композициях. В частности, изобретение относится к применению воды для контроля размера частиц.
US-A-5834021 (Speirs; опубликованный 10 ноября 1998 г.) описывает нерасщепляющуюся твердую энтеросолюбильную композицию, включающую 5 мас.% преднизолона метасульфобензоата («Pred-MSB») в формообразующей матрице, включающей 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 35 мас.% лактозы и 20 мас.% кроскармеллозы натрия. Композиция представлена в форме пилюль, имеющих диаметр в диапазоне от 1000 до 1400 мкм. Пилюли получены путем сухого смешивания Pred-MSB с целлюлозой, лактозой и кроскармеллозой натрия. Вода добавлена к смеси, которая затем взболтана в течение 10 минут для формирования экструдируемой пасты. Паста экструдирована из чаши с диаметром 25 мм через трубку длиной примерно 5 мм с диаметром 1 мм со скоростью примерно 100 мм/мин и для получения указанных пилюль сферонизирована в течение от 10 до 15 минут на 8-дюймовой (20-см) чашке, вращающейся со скоростью примерно 1000 оборотов в минуту. Полученные пилюли высушены при 50°С в течение 30 минут в псевдоожиженном слое. Затем пилюли покрыты слоем Eudragit™ S100 (доступным от Ruhm Pharma GmbH, Darmstadt, Германия) для обеспечения теоретического увеличения веса при покрытии 11,6% и заполнены (15,7 мг на капсулу) в твердые желатиновые капсулы размера 1. Наполненные капсулы покрыты слоем Eudragit™ L100 (также доступным от Ruhm Pharma GmbH) для обеспечения теоретического увеличения веса при покрытии 10,2%. Покрытые капсулы могут быть применены для перорального лечения с замедленным и пролонгированным действием воспалительного заболевания кишечника («ВЗК»).
Подобные способы лечения ВЗК описаны в патентных заявках Великобритании №№0215656.0 и 0215657.8 (Speirs; не опубликованы). Содержание US-A-5834021, GB0215656.0 и GB0215657.8 включено здесь в виде ссылки.
Диаметр пилюль обычно находится в диапазоне от примерно 500 до 2500 мкм, предпочтительно от 800 до 1700 мкм, более предпочтительно от 800 до 1500 мкм и еще более предпочтительно от 1000 до 1500 мкм. Однако надо принять во внимание, что пилюли могут иметь различные диаметры в вышеупомянутом диапазоне и что капсула может содержать пилюли разных диаметров. Пилюли этого размера предпочтительны на основании того, что они могут быть удовлетворительно покрыты, например, энтеросолюбильным покрытием. Такие пилюли с энтеросолюбильным покрытием показывают требуемый профиль выделения в кишечнике. Более мелкие пилюли имеют тенденцию быть менее сферическими и более удлиненными и могут быть меньше требуемого размера для гомогенного заполнения капсул наряду с сохранением достаточного числа для распределения по кишечнику. Предпочтительные диапазоны размеров были подтверждены биосцинтиграфией, результаты которой показывают, что около 200 пилюль достигли соответствующего распределения по кишечнику.
В US-A-5834021 описан способ получения пилюль разных размеров. Пилюли должны быть просеяны таким образом, чтобы можно было собрать пилюли требуемого размера. Обычно для эффективного применения в капсулах с замедленным и пролонгированным действием слишком крупные либо слишком мелкие пилюли должны быть удалены, что приводит к значительным потерям. Понятно, что такие потери нежелательны. Поэтому существует необходимость в разработке улучшенного способа, в результате которого получаются частицы с более подходящим распределением размеров, то есть больше частиц имеют диаметр в требуемом диапазоне, что приводит к уменьшению количества потерь.
Изобретатели открыли, что даже небольшие изменения в количестве воды, применяемой в упомянутом выше процессе, например ±5 мас.%, вызывают значительное изменение размера частиц и распределения размеров частиц. Учитывая это, изобретатели сделали выводы, что размер частиц и, что более важно, распределение размеров частиц зависят от количества применяемой воды. Изобретатели осознали, что поэтому количество воды может быть применено для контроля размера и распределения размеров частиц. Таким образом, могли быть произведены частицы с различными диапазонами размеров.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения существует предусмотренное применение воды для контроля размера частиц в способе получения частиц для применения в фармацевтической композиции; указанный способ включает:
смешивание воды с составной композицией, включающей по меньшей мере средство, модифицирующее реологию, для получения пасты;
экструдирование по меньшей мере порции пасты для формирования экструдата;
сферонизирование по меньшей мере порции экструдата для формирования сферонизированных частиц; и
высушивание по меньшей мере порции сферонизированных частиц.
Термин «паста» обозначает влажный гранулят.
Обычно частицы согласно настоящему изобретению являются пилюлями или гранулами. В предпочтительных вариантах осуществления композиция также включает сахар и целлюлозу.
Не желая ограничиваться какой-либо особой теорией, можно сказать, что влияние количества воды на размер частиц обусловлено состоянием гидратации матрицы частицы. Как только количество воды превышает определенную точку, матрица становится слишком влажной и формирует большие агломераты. Оказалось, что большое количество воды поглощается средством, модифицирующим реологию. Количество воды выше точки насыщения для этого процесса оказывается критическим.
Одним преимуществом настоящего изобретения является то, что производится больше частиц с диаметром в пределах требуемого диапазона, обычно от 800 до 1500 мкм. Различные количества предпочтительных пилюль этого размера могут быть обработаны/покрыты применяя различные способы или слои материала покрытия с пролонгированным действием для достижения выделения в определенных областях кишечника. Пример множества таких покрытых пилюль описан в PCT/GB03/02911, описание которого включено здесь в виде ссылки.
Множества таких покрытых пилюль дают возможность достичь некоторых клинических целей. Например, они делают возможной непрерывную доставку лекарственного вещества для лечения обширных областей кишечника, где в противном случае, при быстром выделении, лекарственное вещество должно быть абсорбировано или метаболизировано. В дополнение, они делают возможной непрерывную доставку лекарственного вещества над отделом кишечника для увеличения контакта с абсорбирующей слизистой оболочкой, таким образом, делая возможной максимальную абсорбцию, несмотря на то, что в противном случае лекарственное вещество должно быть разрушено при выделении в одном отделе. Кроме того, там, где лекарственный препарат в высокой концентрации должен быть токсичным для слизистой оболочки кишки, пилюли дают возможность лекарственному веществу быть непрерывно доступным в низкой концентрации, таким образом, делая возможной абсорбцию без или с уменьшенной токсичностью.
Обычно вода применяется в количестве от примерно 180 мас.% до примерно 190 мас.% составной композиции и предпочтительно применяется в количестве примерно 185 мас.% составной композиции. Изобретатели обнаружили, что количество воды, применяемой в процессе для формирования матрицы путем абсорбции, неожиданно большое. Это большое количество воды отличает настоящее изобретение от всех других процессов образования пилюль, о которых осведомлены изобретатели.
Обычно от примерно 80% до примерно 98% частиц и, как правило, от примерно 90% до 98% частиц имеют диаметр в диапазоне от примерно 800 до примерно 1500 микрон. Даже хотя число частиц, диаметр которых находится в пределах требуемого диапазона, больше, чем для процесса, описанного в US-A-5834021, сухие частицы могут быть просеяны для получения частиц, имеющих диаметр в диапазоне от примерно 800 до примерно 1500 мкм, и для удаления частиц, диаметр которых не попадает внутрь того диапазона.
Применение воды меньше примерно 5 мас.% обычно значительно уменьшает размер частиц. Наоборот, применение воды больше 5 мас.% увеличивает размер частиц так, что 100% частиц имеют диаметр больше чем 1500 мкм, которые бесполезны, если пилюли должны быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой и применены для выделения активного компонента в кишечник.
Применение меньшего количества воды уменьшает распределение размеров частиц так, что меньше частиц имеют диаметр в желательном диапазоне от 800 до 1500 мкм и средний размер частиц уменьшен. Применение большего количества воды увеличивает распределение размеров частиц до того, что все пилюли становятся больше чем 1500 мкм. Таким образом, предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения увеличивают число полезных частиц и уменьшают количество отходов.
Пилюли, полученные согласно изобретению, особенно подходят для доставки соединений с высоким молекулярным весом, например белков или пептидов, в которых целостность третичной структуры критическая для эффективности и сохранности соединения. Особенным преимуществом этих пилюль является то, что пероральная фармацевтическая композиция может быть приготовлена при мягких условиях относительно большинства фармацевтических процессов, в то же время обеспечивая желательный профиль выделения соединения в кишечник.
Примером соединения с высоким молекулярным весом, которое можно выгодно использовать в составе композиции согласно настоящему изобретению, является эритропоэтин, гликозилированный белковый гормон и гемопоэтический фактор роста, который считается эффективным при лечении анемии при хронической почечной недостаточности среди других состояний и который был исследован при лечении анемии при воспалительном заболевании кишечника так же, как и других нормоцитарно-нормохромных анемий. Стандартно эритропоэтин вводится подкожно или внутривенно, хотя была описана таблетированная форма эритропоэтина (RU-A-2152206).
Другие классы соединений с высоким молекулярным весом, которые можно выгодно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают интерфероны, антагонисты TNF и специфические белковые и полипептидные агонисты и антагонисты иммунной системы, гормоны, такие как человеческий гормон роста и цитокины и антагонисты цитокинов. Другие соединения с высоким молекулярным весом, которые могли быть применены, включают вакцины.
Частицы, полученные согласно изобретению, также особенно эффективны при доставке противоинфекционных соединений, таких как метронидазол. Противоинфекционные соединения в таких пилюлях достигают высоких концентраций в просвете кишки и на кишечной стенке и делают возможным распределение противоинфекционного средства по соответствующей протяженной области кишки. В дополнение, противовоспалительное средство, включенное в пилюли, также достигает высокой концентрации в кишечной стенке.
Другие соединения и классы соединений, которые выгодно вводить в соответствии с настоящим изобретением, включают анальгетики и жаропонижающие средства; антибактериальные и антипротозойные средства, такие как метронидазол, альбеназол, мебендазол, празиквантел и другие нитроимидазольные антибиотики и антибиотики, действующие на анаэробные бактерии; кларитромицин и другие макролидные антибиотики; гентамицин, ципрофлоксацин, рифабутин и другие, такие как антибиотики, действующие на инфекционные организмы, как правило, связанные с или вызывающие расстройства кишечника; противогрибковые средства; противовоспалительные средства, такие как салицилаты, например 5-аминосалициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота и производные, такие как бальсалазид, стероиды, особенно преднизолона метасульфобензоат; пробиотики и пребиотики, которые, как было показано, воздействуют на симптомы воспалительного заболевания кишечника и синдрома раздраженного кишечника и восстановление от диареи, связанной с антибиотиками. Подобным образом, фармакологически активные лекарственные вещества известны как воздействующие на симптомы синдрома раздраженного кишечника, особенно путем воздействия на нейротрансмиссию в кишке в локальных участках, таких как те, что воздействуют на серотонинергическую систему, и те, что активны в участке опиатных рецепторов. Также, применяя композицию согласно настоящему изобретению, могут быть введены α-амилаза и парацетамол.
Другие соединения, которые можно выгодно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают определенные соединения, имеющие токсичные эффекты, ограничивающие их клиническое применение, особенно из-за локальной токсичности в определенных областях желудочно-кишечного тракта. Такие соединения включают примеры антибиотиков, бисфосфонатов и противовоспалительных препаратов. Особым примером является метформин, который непереносим многими пациентами, что обусловлено побочными эффектами на желудочно-кишечный тракт. Настоящее изобретение может быть использовано для минимизации концентрации соединения на определенных участках токсичности, таким образом, делая возможным введение эффективной терапевтической дозы с уменьшением неблагоприятных событий.
Антибиотики, эффективные при лечении воспалительного заболевания кишечника или инфекционных расстройств кишечника, часто после абсорбции являются токсичными, и настоящее изобретение может быть применено к введению их к их местам действия в кишке, достигая достаточных локальных концентраций, в то же время минимизируя системное поглощение. Особое применение к настоящему изобретению представляют токсичные антибиотики, такие как гентамицин, особенно у пациентов, предрасположенных к токсичным эффектам таких лекарственных препаратов, например у пациентов с почечной дисфункцией. Предложенное изобретение особенно перспективно для пациентов с хроническими расстройствами кишечника, например болезнью Крона и резервуарным илеитом, требующими непрерывного введения в течение длительных периодов определенных антибиотиков, например метронидазола.
Другие возможные активные вещества включают противораковые или цитотоксичные средства, такие как циклофосфамид, цисплатин и другие платиновые лекарственные препараты и винкристин и другие алкалоиды барвинка; иммуномодуляторы, такие как метотрексат, азатиоприн и циклоспорин; и антипаразитарные средства, такие как альбеназол.
Также могут быть применены фармакологически приемлемые соли и производные активных соединений.
Предпочтительными соединениями для применения в настоящем изобретении являются преднизолон натрий метасульфобензоат, 5-аминосалициловая кислота, метронидазол, кларитромицин, метформин, парацетамол, α-амилаза и эритропоэтин. В случае преднизолоновых пилюль, частицы могут быть применены для лечения воспалительного заболевания кишечника, например, в пероральном лекарственном средстве с замедленным и пролонгированным действием.
Терапевтически активное соединение предпочтительно присутствует в терапевтически эффективном количестве, обычно от более чем 0 мас.% до примерно 90 мас.%, предпочтительно от более чем 0 мас.% до 40 мас.% составной композиции. Итоговое количество актива зависит от эффективности актива. Поэтому активы, которые имеют относительно более высокую эффективность, например эритропоэтин, могут присутствовать в количестве от более чем 0 мас.% до примерно 1 мас.%. В дополнение, активы, которые имеют относительно более низкую эффективность, например преднизолон или метронидазол, могут присутствовать в количестве от примерно 5 мас.% до примерно 20 мас.%.
Одна предпочтительная композиция в основном состоит из преднизолона или его фармакологически приемлемой соли (например, преднизолона натрий метасульфобензоата) или производного, средства, модифицирующего реологию, сахара и целлюлозы.
Вторая предпочтительная композиция в основном состоит из метронидазола или его фармакологически приемлемой соли или производного, средства, модифицирующего реологию, сахара и целлюлозы.
Третья предпочтительная композиция в основном состоит из эритропоэтина или его фармакологически приемлемой соли или производного, средства, модифицирующего реологию, сахара и целлюлозы.
Средство, модифицирующее реологию, набухает при гидратации с формированием желеподобной матрицы, имеющей вязкоэластичные свойства. При высушивании не происходит значительного сокращения пилюль. Поэтому изобретатели полагают, что после удаления воды формируется особая структура, которая может отвечать за характеристики выделения пилюль. Средство, модифицирующее реологию, обычно является гидрофильным желирующим средством, таким как крахмал или гидропропилметилцеллюлоза.
Средством, модифицирующим реологию, может быть, например, кросповидон, натрия крахмала гликолят или кроскармеллоза натрия, например Ас-Di-Sol™ (FMC Biopolymer, 1735 Market Street, Филадельфия, РА 19103, США). Кроскармеллоза натрия обычно применяется как супердезинтегрант, т.е. соединение, которое способствует растворению композиции. Поэтому то, что супердезинтегрант формирует желеподобную матрицу, неожиданно и совершенно непредвиденно. Средство, модифицирующее реологию, присутствует в количестве по меньшей мере 5 мас.% составной композиции, предпочтительно по меньшей мере 10 мас.% и более предпочтительно в количестве от примерно 10 до примерно 40 мас.%, например 20 мас.% составной композиции.
Сахаром предпочтительно является лактозы моногидрат. Сахар предпочтительно присутствует в количестве от примерно 30 до примерно 50 мас.%, например 35 мас.% составной композиции.
Целлюлозой предпочтительно является микрокристаллическая целлюлоза. Целлюлоза предпочтительно присутствует в количестве от примерно 35 до примерно 45 мас.%, например 30 мас.% составной композиции.
Скорость сферонизера очень низкая по сравнению с его скоростью в известных процессах производства пилюль. Для целей настоящего изобретения сферонизирующая чашка обычно вращается со скоростью от примерно 125 оборотов в минуту до 1800 оборотов в минуту, предпочтительно от 200 оборотов в минуту до 1000 оборотов в минуту, и если применяемая скорость вращения выходит за этот диапазон, то сферонизер обычно не способен сделать пилюли. В дополнение, со знанием известных процессов, применение более маленькой сферонизирующей чашки интуитивно требовало более высокой скорости вращения. Однако в настоящем изобретении верно обратное, и более маленькая чашка требует более высокой скорости вращения. К сведению изобретателей, это наблюдается исключительно в производстве пилюль.
Контроль количества применяемой воды позволяет оптимизировать распределение размеров частиц при максимальных размерах выработки процесса. Частицы предназначены для особенной цели, например медицинского лечения состояния, например, ВЗК.
Полученные частицы могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием, таким как Eudragit™ S, который является анионным сополимером метакриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты, в котором соотношение свободных карбоксильных групп к группам сложного эфира составляет приблизительно 1:2 и который имеет средний молекулярный вес 135 000. Множество покрытых частиц может быть инкапсулировано в капсулу или сдавлено в таблетку. Капсула или таблетка могут быть покрыты другим энтеросолюбильным покрытием, таким как Eudragit™ L, который отличается от Eudragit™ S тем, что соотношение свободных карбоксильных групп к группам сложного эфира составляет приблизительно 1:1. Как Eudragit™ L, так и Eudragit™ S являются нерастворимыми в пищеварительном соке желудка (рН примерно 6), но только Eudragit™ L является легко растворимым в пищеварительном соке кишечника, рН ниже примерно 7. Таким образом, выделение активного компонента замедлено вплоть до толстой кишки и стабильно для увеличения эффективности актива. Полагается, что пролонгированное действие достигается по меньшей мере в части через покрытие, становящееся проницаемым.
В настоящее время полагается, что желеподобная матрица формируется при регидратации из целлюлозных компонентов пилюль. В предпочтительных вариантах осуществления целлюлозными компонентами являются микрокристаллическая целлюлоза и кроскармеллоза натрия (производное целлюлозы). При регидратации пилюли набухают и с течением времени выделяют активный компонент пролонгированным образом. Также при регидратации пилюли становятся «липкими» и прилипают к стенке кишки. В результате набухшие пилюли прилипают к целевому участку в кишке, таким образом увеличивая эффективность актива. В дополнение, рН внутри кишки увеличивается от центра просвета кишки к стенке кишки. Если пилюли покрыты покрывающим материалом, выделение которого зависит от рН, скорость выделения активного компонента увеличивается при подходе пилюль к стенке кишки. Это свойство предпочтительных вариантов осуществления изобретения также может увеличивать эффективность активного компонента.
Результаты также показывают, что общее количество получения (после высушивания) частиц увеличивается при приближении количества используемой воды к оптимальному количеству.
Во втором аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения частиц для применения в фармацевтической композиции, указанный способ включает этапы:
смешивания воды с составной композицией, включающей по меньшей мере средство, модифицирующее реологию, для получения пасты;
экструдирования по меньшей мере порции пасты для формирования экструдата;
сферонизирования по меньшей мере порции экструдата для формирования сферонизированных частиц; и
высушивания по меньшей мере порции сферонизированных частиц.
Предпочтительно, количество применяемой воды составляет от примерно 180 до примерно 190 мас.% от массы составной композиции и, если на сферонизирующем этапе применяется вращающаяся 70-см чашка, чашка не вращается со скоростью примерно 33 оборота в минуту.
Способ согласно второму аспекту может иметь любую или все из предпочтительных особенностей обозначенного выше способа, в любой соответствующей комбинации.
Далее описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, только в качестве примера и с ссылкой на сопровождающие фигуры. На фигурах:
фиг.1 является фотографией непокрытых пилюль, полученных в примере 1;
фиг.2 является фотографией непокрытых пилюль, полученных в примере 2; и
фиг.3 является фотографией непокрытых пилюль, полученных в примере 3.
ПРИМЕР 1
5 мас.% преднизолона натрий метасульфобензоата
Пилюли преднизолона метасульфобензоата были приготовлены путем приготовления сухой смеси из 5 мас.% преднизолона натрий метасульфобензоата, 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы (Avicel™ РН 101), 35 мас.% лактозы моногидрата (D80 200 Mesh) и 20 мас.% кроскармеллозы натрия (Ас-Di-Sol™). Была добавлена очищенная вода (185 мас.% компонентов сухой смеси), и полученная смесь перемешана в течение 10 минут для формирования и экструдируемой пасты, которая затем была экструдирована и сферонизирована. Затем пилюли были высушены в жидкослойном грануляторе и просеяны для получения частиц с размером в диапазоне от 800 до 1500 мкм.
На фиг.1 изображены пилюли, полученные в примере 1. Размер большинства этих пилюль находится в требуемом диапазоне от 800 до 1500 мкм.
ПРИМЕР 2
5 мас.% преднизолона натрий метасульфобензоата
Пилюли были получены применяя этапы, описанные в примере 1, однако было применено только 180 мас.% воды вместо 185 мас.%. Выход полученных пилюль (после высушивания) был 91%.
На фиг.2 изображены пилюли, полученные в примере 2. Фотография ясно показывает, что размер пилюль значительно уменьшен при применении меньшего количества воды.
ПРИМЕР 3
5 мас.% преднизолона натрий метасульфобензоата
Пилюли были получены применяя этапы, описанные в примере 1, однако было применено 190 мас.% воды вместо 185 мас.%.
На фиг.3 изображены пилюли, полученные в примере 3. Фотография ясно показывает, что размер пилюль значительно увеличен при применении большего количества воды.
ПРИМЕР 4
5 мас.% преднизолона натрий метасульфобензоата
Пилюли были получены применяя этапы, описанные в примере 1, однако было применено только 182,5 мас.% воды вместо 185 мас.%. Выход полученных пилюль (после высушивания) был 96,5%.
ПРИМЕР 5
5 мас.% преднизолона натрий метасульфобензоата
Пилюли были получены применяя этапы, описанные в примере 1, однако было применено только 177,5 мас.% воды вместо 185 мас.%. Выход полученных пилюль (после высушивания) был 85%.
ПРИМЕР 6
20 мас.% метронидазола
Была приготовлена проба сухой смеси, состоящей из 0,50 кг метронидазола, 1,00 кг микрокристаллической целлюлозы («МКЦ»), 0,50 кг лактозы и 0,50 кг кроскармеллозы натрия (Ас-Di-Sol™). Было установлено, что оптимальное количество воды для сухой смеси составляет 5,10 кг. К сухой смеси было добавлено 90% (4,59 кг) оптимального количества воды, и порция полученной смеси обработана, как в примере 1. После обработки небольшой образец полученных пилюль был сохранен, и оставшиеся пилюли возвращены к оставшейся порции смеси. Со смесью было смешано дополнительно 5% (0,26 кг) оптимального количества воды, и порция новой смеси обработана, как в примере 1. Далее эта процедура была повторена три раза таким образом, что результаты серии опытов производства пилюль были получены для смесей, имеющих 90 мас.%, 95 мас.%, 100 мас.%, 105 мас.% или 110 мас.% оптимального количества воды. Результаты пяти серий опытов производства пилюль показаны в таблице 1.
* Кроскармеллоза натрия
Результаты показывают не только то, что в состав пилюль может быть включен другой активный компонент, отличный от преднизолона натрий метасульфобензоата, но также что размер пилюль метронидазола может контролироваться путем контролирования количества присутствующей воды. В связи с этим, результаты также показывают, что при каждом увеличении в количестве воды увеличивается средний размер произведенных пилюль.
ПРИМЕР 7
40 мас.% метронидазола (без лактозы)
Была приготовлена проба сухой смеси, состоящей из 1,00 кг метронидазола, 1,00 кг МКЦ и 0,50 кг кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol™). Сухая смесь примера 7 была подобна сухой смеси примера 6, кроме того, что лактоза в примере 6 дополнительно была заменена метронидазолом. Снова было определено, что оптимальное количество воды для сухой смеси составляет 5,10 кг. К сухой смеси было добавлено ~84% (4,3 кг) оптимального количества воды, и порция получившейся смеси обработана, как в примере 1. После обработки был сохранен небольшой образец получившихся пилюль, и оставшиеся пилюли возвращены к оставшейся порции смеси. Со смесью дополнительно было смешано ~10% (0,5 кг) оптимального количества воды, и порция новой смеси обработана, как в примере 1. После обработки был сохранен небольшой образец получившихся пилюль, и оставшиеся пилюли возвращены к оставшейся порции смеси. Со смесью дополнительно было смешано ~6% (0,3 кг) оптимального количества воды (общее количество 100%), и порция дополнительной новой смеси обработана, как в примере 1. Результаты трех серий опытов производства пилюль показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | |||||
| Состав | Результаты | ||||
| Материал | Количество (кг) | Смесь | Экструдат | Пилюли | Обработка |
| МКЦ | 1,00 | а) Добавлено 4,3 кг воды. | Выглядел нормальным. | Меньше, чем нормальные. Сохраненный образец. | Нормальная. |
| Ac-Di-Sol* | 0,50 | б) Дополни- тельно добавлено 0,5 кг воды. | Выглядел нормальным. | Немного меньше, чем нормальные. Сохраненный образец. | Нормальная. |
| Метронидазол | 1,00 | в) Дополни- тельно добавлено 0,3 кг воды. | Нормальный. | Хорошие, нормальный размер. | Нормальная. Высушенная проба сохранена. |
| Вода | 5,10 | ||||
* Кроскармеллоза натрия
Результаты показывают не только то, что могут быть сделаны пилюли, включающие другой активный компонент, отличный от преднизолона натрий метасульфобензоата, но также что размер пилюль метронидазола может контролироваться путем контролирования количества присутствующей воды. Как в примере 6, результаты также показывают, что при каждом увеличении в количестве воды увеличивается средний размер произведенных пилюль.
ПРИМЕР 8
20 мас.% парацетамола
Была приготовлена проба сухой смеси, состоящей из 1,00 кг парацетамола, 2,00 кг МКЦ, 1,00 кг лактозы и 1,00 кг кроскармеллозы натрия (Ac-Di-Sol™). Было определено, что оптимальное количество воды для сухой смеси составляет 9,50 кг. К сухой смеси было добавлено 100% (9,5 кг) оптимального количества воды, и порция получившийся смеси обработана, как в примере 1. После обработки был сохранен небольшой образец получившихся пилюль, и оставшиеся пилюли возвращены к оставшейся порции смеси. Со смесью также было смешано 5% (~0,48 кг) оптимального количества воды, и порция новой смеси обработана, как в примере 1. После обработки был сохранен небольшой образец получившихся пилюль, и оставшиеся пилюли возвращены к оставшейся порции смеси. Со смесью также было смешано 5% (~0,48 кг) оптимального количества воды (общее количество ~10,5 кг), и порция дополнительной новой смеси обработана, как в примере 1. Результаты трех серий опытов производства пилюль показаны в таблице 3.
| Таблица 3 | |||||
| Состав | Результаты | ||||
| Материал | Количество (кг) | Смесь | Экструдат | Пилюли | Обработка |
| МКЦ | 2,00 | а) Добавлено 100% воды. | Выглядел нормаль- ным. |
Диапазон нормальных размеров. Сохраненный образец. | Нормальная. |
| Ac-Di-Sol* | 1,00 | б) Дополнительно добавлено 5% воды. | Выглядел нормаль- ным. |
Немного больше, чем нормальные. Сохраненный образец. | Нормальная. |
| Парацетамол | 1,00 | в) Дополнительно добавлено 5% воды. | Нормальный. | Более крупные пилюли. Сохраненный образец. | Нормальная. |
| Лактоза | 1,00 | ||||
| Вода | 9,50 (100%) | ||||
* Кроскармеллоза натрия
Результаты показывают не только то, что могут быть сделаны пилюли, включающие другой активный компонент, отличный от преднизолона натрий метасульфобензоата или метронидазола, но также что размер пилюль парацетамола может контролироваться путем контролирования количества присутствующей воды. Как в примерах 6 и 7, результаты также показывают, что при каждом увеличении в количестве воды увеличивается средний размер произведенных пилюль.
Необходимо принять во внимание, что изобретение не ограничено описанными выше деталями с ссылкой на предпочтительные варианты осуществления, но что многочисленные модификации и вариации могут быть сделаны без отступления от сущности или рамок изобретения, как определено следующей формулой изобретения.
Claims (25)
1. Способ получения частиц, предназначенных для применения в фармацевтической композиции, где указанный способ включает:
смешивание воды с составной композицией, включающей по меньшей мере средство, модифицирующее реологию, и терапевтически активное соединение, для получения пасты;
экструдирование по меньшей мере порции пасты для формирования экструдата;
сферонизирование по меньшей мере порции экструдата для формирования сферонизированных частиц и
высушивание по меньшей мере порции сферонизированных частиц, где указанный процесс включает контролирование содержания воды, используемой в составной композиции, таким образом, чтобы обеспечить получение распределения частиц по размерам, характеризующегося тем, что от 80 до 98% частиц имеют диаметр от 800 до 1500 мкм.
смешивание воды с составной композицией, включающей по меньшей мере средство, модифицирующее реологию, и терапевтически активное соединение, для получения пасты;
экструдирование по меньшей мере порции пасты для формирования экструдата;
сферонизирование по меньшей мере порции экструдата для формирования сферонизированных частиц и
высушивание по меньшей мере порции сферонизированных частиц, где указанный процесс включает контролирование содержания воды, используемой в составной композиции, таким образом, чтобы обеспечить получение распределения частиц по размерам, характеризующегося тем, что от 80 до 98% частиц имеют диаметр от 800 до 1500 мкм.
2. Способ по п.1, где содержание воды, используемой в составной композиции, контролируется таким образом, чтобы получить распределения частиц по размерам, характеризующееся тем, что от 90 до 98% частиц имеют диаметр от 800 до 1500 мкм.
3. Способ по п.1 или 2, где содержание воды, используемой в составной композиции, контролируется таким образом, чтобы получить распределения частиц по размерам, характеризующееся тем, что от 95 до 98% частиц имеют диаметр от 800 до 1500 мкм.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где вода применяется в количестве от 180 до 190 мас.% от составной композиции.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где сухие частицы просеяны для получения частиц, имеющих диаметр от примерно 800 до примерно 1500 мкм.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где терапевтически активное соединение выбирают из пептидов, полипептидов, белков, интерферонов, антагонистов TNF, белковых и пептидных агонистов и антагонистов иммунной системы, гормонов, цитокинов и агонистов и антагонистов цитокинов, анальгетиков, жаропонижающих средств, антибактериальных и антипротозойных средств, противоинфекционных средств, антибиотиков, противовирусных средств, противогрибковых средств, противомалярийных средств, противовоспалительных средств, стероидов, пробиотиков и пребиотиков, опиатных агонистов и антагонистов, бисфосфонатов, противораковых и цитотоксичных средств, иммуномодуляторов, противопаразитарных средств и фармакологически приемлемых солей и производных.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где терапевтически активное соединение выбирают из эритропоэтина, человеческого гормона роста, метронидазола, альбеназола, мебендазола, празиквантела, кларитромицина, гентамицина, ципрофлоксацина, рифабутина, 5-аминосалициловой кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, бальсалазида, преднизолона метасульфобензоата, α-амилазы, парацетамола, метформина, циклофосфамида, цисплатина, винкристина, метотрексата, азатиоприна и циклоспорина или их фармакологически приемлемых солей или производных.
8. Способ по п.6 или 7, где терапевтически активное соединение представляет собой преднизолон, или его фармакологически приемлемую соль, или производное.
9. Способ по п.6 или 7, где терапевтически активное соединение представляет собой метронидазол, или его фармакологически приемлемую соль, или производное.
10. Способ по п.6 или 7, где терапевтически активное соединение представляет собой парацетамол, или его фармакологически приемлемую соль, или производное.
11. Способ по любому из пп.6-10, где терапевтически активное соединение присутствует в композиции в терапевтическом количестве.
12. Способ по любому из пп.6-11, где терапевтически активное соединение присутствует в количестве от более 0 до примерно 90 мас.% от составной композиции.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, где средство, модифицирующее реологию, выбирают из крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, кросповидона, натрийкрахмалгликолята и кроскарамелозы натрия.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где средство, модифицирующее реологию, представляет собой кроскармеллозу натрия.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, где средство, модифицирующее реологию, присутствует в количестве по меньшей мере 5 мас.% от составной композиции.
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где средство, модифицирующее реологию, присутствует в количестве от 10 до 40 мас.% от составной композиции.
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, где составная композиция дополнительно включает сахар.
18. Способ по п.17, где сахар представляет собой моногидрат лактозы.
19. Способ по п.17 или 18, где сахар присутствует в количестве от 30 до 50 мас.% от составной композиции.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, где составная композиция дополнительно включает целлюлозу.
21. Способ по п.20, где целлюлоза представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
22. Способ по п.20 или 21, где целлюлоза присутствует в количестве от 35 до 45 мас.% от составной композиции.
23. Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция в основном состоит из преднизолона, или его фармакологически приемлемой соли, или производного, средства, модифицирующего реологию, сахара и целлюлозы.
24. Способ по любому из пп.1-22, где композиция в основном состоит из метронидазола, или его фармакологически приемлемой соли, или производного, средства, модифицирующего реологию, сахара и целлюлозы.
25. Способ по любому из пп.1-22, где композиция в основном состоит из парацетамола, или его фармакологически приемлемой соли, или производного, средства, модифицирующего реологию, сахара и целлюлозы.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0329854A GB0329854D0 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Process for producing particles for pharmaceutical compositions |
| GB0329851A GB0329851D0 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Process for producing particles for pharmaceutical compositions |
| GB0329851.0 | 2003-12-23 | ||
| GB0329854.4 | 2003-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006126642A RU2006126642A (ru) | 2008-01-27 |
| RU2382634C2 true RU2382634C2 (ru) | 2010-02-27 |
Family
ID=34712711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006126642/15A RU2382634C2 (ru) | 2003-12-23 | 2004-12-15 | Способ получения пилюль для фармацевтических композиций |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20070161711A1 (ru) |
| EP (1) | EP1696888B1 (ru) |
| JP (2) | JP2007515464A (ru) |
| KR (1) | KR20060129303A (ru) |
| AR (1) | AR046985A1 (ru) |
| AU (1) | AU2004305293A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0417985A (ru) |
| CA (1) | CA2551183C (ru) |
| MX (1) | MXPA06006887A (ru) |
| NZ (1) | NZ547806A (ru) |
| RU (1) | RU2382634C2 (ru) |
| TW (1) | TW200528140A (ru) |
| WO (1) | WO2005060938A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140141075A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Warner Chilcott Company, Llc | 5-aminosalicylic acid capsule formulation |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2916984B2 (ja) * | 1993-12-27 | 1999-07-05 | エスエス製薬株式会社 | 粒状製剤の製造法 |
| GB2292079B (en) * | 1994-08-12 | 1998-07-15 | Flexpharm Ltd | Coated prednisolone preparation for the treatment of inflamatory bowel disease |
| JPH09208458A (ja) * | 1996-02-02 | 1997-08-12 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 不快な味がマスキングされた製剤 |
| DE19637082A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schnellzerfallende Pellets |
| PL191399B1 (pl) * | 1996-10-28 | 2006-05-31 | Gen Mills Inc | Sposób kapsułkowania lub osadzania składnika w osnowie w procesie ciągłym, sposób kapsułkowania i/lub osadzania składników w osnowie opartej na węglowodanach, sposób kapsułkowania i/lub osadzania składników w osnowie oraz kapsułka |
| IT1298574B1 (it) * | 1998-02-06 | 2000-01-12 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di microparticelle a base polimerica ottenute mediante estrusione e sferonizzazione |
| US6472421B1 (en) * | 1998-11-13 | 2002-10-29 | Nymox Corporation | Methods for treating, preventing, and reducing the risk of the onset of alzheimer's disease using an HMG CoA reductase inhibitor |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6720000B2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-04-13 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
| JP2005515212A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-05-26 | ファイザー・プロダクツ・インク | アジスロマイシンの湿式造粒法 |
| ATE482694T1 (de) | 2002-07-05 | 2010-10-15 | Temrel Ltd | Zusammensetzung zur kontrollierten wirkstoffabgabe |
| JP2006520390A (ja) * | 2003-03-14 | 2006-09-07 | ムルイェ、ニルマル | 徐放性錠剤の製造方法 |
-
2004
- 2004-12-15 JP JP2006546298A patent/JP2007515464A/ja active Pending
- 2004-12-15 US US10/581,595 patent/US20070161711A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-15 KR KR1020067014941A patent/KR20060129303A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-15 AU AU2004305293A patent/AU2004305293A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-15 NZ NZ547806A patent/NZ547806A/en unknown
- 2004-12-15 RU RU2006126642/15A patent/RU2382634C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-15 BR BRPI0417985-4A patent/BRPI0417985A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-15 MX MXPA06006887A patent/MXPA06006887A/es active IP Right Grant
- 2004-12-15 EP EP04806077.6A patent/EP1696888B1/en not_active Not-in-force
- 2004-12-15 CA CA2551183A patent/CA2551183C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-15 WO PCT/GB2004/005263 patent/WO2005060938A1/en active Application Filing
- 2004-12-20 TW TW093139648A patent/TW200528140A/zh unknown
- 2004-12-22 AR ARP040104850A patent/AR046985A1/es unknown
-
2011
- 2011-05-09 US US13/103,580 patent/US20110210460A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-27 JP JP2012014751A patent/JP2012087147A/ja active Pending
-
2013
- 2013-04-11 US US13/861,117 patent/US20130249131A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-05-05 US US14/269,257 patent/US20140239526A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1696888A1 (en) | 2006-09-06 |
| US20130249131A1 (en) | 2013-09-26 |
| KR20060129303A (ko) | 2006-12-15 |
| BRPI0417985A (pt) | 2007-04-17 |
| JP2007515464A (ja) | 2007-06-14 |
| EP1696888B1 (en) | 2015-04-08 |
| US20110210460A1 (en) | 2011-09-01 |
| US20070161711A1 (en) | 2007-07-12 |
| US20140239526A1 (en) | 2014-08-28 |
| NZ547806A (en) | 2009-11-27 |
| AU2004305293A1 (en) | 2005-07-07 |
| CA2551183C (en) | 2013-05-28 |
| RU2006126642A (ru) | 2008-01-27 |
| CA2551183A1 (en) | 2005-07-07 |
| WO2005060938A1 (en) | 2005-07-07 |
| AR046985A1 (es) | 2006-01-04 |
| TW200528140A (en) | 2005-09-01 |
| MXPA06006887A (es) | 2006-09-04 |
| JP2012087147A (ja) | 2012-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100270491B1 (ko) | 약제 송출 시스템 및 그의 제조방법 | |
| KR101157220B1 (ko) | 리팍시민을 포함하는 위내성 약학적 제제 | |
| CN109562072B (zh) | 包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的具有受控的溶出度的用于口服给药的药物制剂 | |
| JPS63227518A (ja) | スフェロイド | |
| CN1244119A (zh) | 迅速释放和掩蔽味觉的药物剂型 | |
| CN1237104A (zh) | 可迅速崩解的小药丸 | |
| BG65443B1 (bg) | Ентерично покрит фармацевтичен състав, съдържащ диданозин | |
| JPH02202A (ja) | 徐放性医薬製剤 | |
| CN101977593A (zh) | 包含弱碱性药物以及有机酸的给药系统 | |
| JP2007507553A (ja) | パントプラゾール多粒子処方 | |
| WO2002024174A2 (en) | Sustained release composition containing clarithromycin | |
| KR20110015650A (ko) | 발사르탄의 펄스형 방출 | |
| AU2003288604A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of tamsulosin | |
| WO2012170488A1 (en) | Multiparticulate s-adenosylmethionine compositions and related methods | |
| KR101648490B1 (ko) | 위체류 약물 전달시스템을 이용한 서방성 경구용 제제 | |
| JPH06219939A (ja) | 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工 | |
| RU2382634C2 (ru) | Способ получения пилюль для фармацевтических композиций | |
| WO2004050064A1 (en) | Method of manufacturing controlled release formulation using pelletizer | |
| CN1897922B (zh) | 生产用于药物组合物的颗粒的方法 | |
| KR100552420B1 (ko) | 난용성 약물의 서방형 정제 | |
| US7314641B1 (en) | High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer | |
| JP2006328053A (ja) | モルヒネ含有医薬 | |
| EA043575B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для перорального приема с контролируемой скоростью растворения, содержащая пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие тамсулозина гидрохлорид | |
| WO2008015686A1 (en) | Stable multiparticulate formulations of didanosine | |
| MXPA01002821A (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151216 |