CN1897922B - 生产用于药物组合物的颗粒的方法 - Google Patents
生产用于药物组合物的颗粒的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1897922B CN1897922B CN2004800387748A CN200480038774A CN1897922B CN 1897922 B CN1897922 B CN 1897922B CN 2004800387748 A CN2004800387748 A CN 2004800387748A CN 200480038774 A CN200480038774 A CN 200480038774A CN 1897922 B CN1897922 B CN 1897922B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- components composition
- granule
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
在一种方法中利用水来控制颗粒尺寸,所述方法包括将水与包含流变调节剂和可能的糖和纤维素的组合物混合以形成糊状物。挤出所述糊状物并随后成球造粒并干燥以形成颗粒。利用水来控制颗粒尺寸的一个优点是可以增加直径在所需范围如约800-1500μm内的颗粒数量。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产颗粒、特别是在药物组合物中使用的颗粒的方法。具体而言,本发明涉及利用水控制颗粒尺寸。
背景技术
US-A-5834021(Speirs;1998年11月10日出版)公开了一种不能分解的固体肠溶组合物,该组合物包含在赋形剂基体中的5wt%间苯磺酸强的松龙(prednisolonemetasulphobenzoate,“Pred-MSB”),该基体含有40wt%的微晶纤维素、35wt%的乳糖和20wt%的交联羧甲基纤维素钠。这种组合物是直径为1000-1400μm的颗粒形式。该颗粒通过干混合Pred-MSB、纤维素,乳糖和交联羧甲基纤维素钠而形成。混合物中加入水,然后搅拌10分钟以形成可挤出的糊状物。随后通过直径为1mm、长5mm的管子从直径为25mm的辊筒中以100mm/min的速度挤出糊状物,在以1000rpm转动的8英寸(20cm)的盘中使糊状物滚动制粒,持续10-15分钟以提供所述颗粒。随后,所产生的颗粒在流化床上于50℃下干燥30分钟。然后用EudragitTMS100(可从 Pharm GmbH,Darmstadt,Germany获得)包衣来包被颗粒以提供理论上重量为11.6%的包衣,随后将颗粒(15.7mg/胶囊)填充到1号尺寸的硬壳胶囊中。填充后的胶囊用EudragitTM L100(也可以从 Pharm GmbH,Darmstadt,Germany获得)包衣来包被以提供理论上重量为10.2%的包衣。包被的胶囊可以被用作延迟释放和持续释放的口服治疗炎症性肠病(“IBD”)的药物。
在英国专利申请No.0215656.0和0215657.8(Speirs;未公开)中描述了相似的治疗IBD的药物。US-A-5834021、GB0215656.0和GB0215657.8的内容通过引用并入本文。
颗粒直径的范围一般是约500-2500μm,优选800-1700μm,更优选800-1500μm,还更优选1000-1500μm。然而,应该认识到,颗粒可以具有上述范围内任意的直径,并且胶囊可含有该范围直径的颗粒。优选该尺寸颗粒的一个原因是它们可以令人满意地用例如肠溶包衣来包被。这种肠衣包被的颗粒在肠中表现出所需的释放特征。更小的颗粒趋向于更偏离球状和更加扁长,这种小颗粒可以在所需尺寸之下以允许均匀填充胶囊,同时保留充分的数量以分布在整个肠内。通过生物闪烁扫描法(bioscintigraphy)已经证明了优选的尺寸范围是合适的,结果表明200左右数量的颗粒获得了在整个肠中的适当分布。
US-A-5834021中公开的方法生产一定尺寸范围的颗粒。必须筛选颗粒以便可以获得所需尺寸的颗粒。太大或太小的颗粒不能在延迟释放和持续释放胶囊中有效使用,这些颗粒通常被抛弃,结果导致大量浪费。这种浪费显然是希望避免的。因此现在需要改进的方法,该方法可以生产粒径分布更有利的颗粒,即更多颗粒在所需的直径范围内,从而减少浪费量。
本发明人已经发现,在上述方法中使用的水量中即使很小的变化比如±5wt%也引起粒径和粒径分布的明显变化。因此,本发明人推断,粒径并且更重要的是粒径分布取决于所使用的水量。本发明人意识到,由此可以利用水量控制粒径和分布。利用这种方法可以生产具有不同尺寸范围的颗粒。
发明内容
根据本发明的第一方面,提供水在生产用于药物组合物中颗粒的方法中控制颗粒尺寸的用途,所述方法包括:
将水与包含至少一种流变调节剂的组分组合物(component composition)混合,以产生糊状物;
挤出至少一部分糊状物以形成挤出物;
成球造粒至少一部分挤出物,以形成球形颗粒;和
干燥至少一部分球形颗粒,
术语“糊状物”是指包括湿颗粒。
本发明的颗粒通常是小球或微粒。在优选实施方案中,组合物中还包含糖和纤维素。
不希望受任何具体理论束缚,水量影响颗粒尺寸是由于颗粒基体的水合状态所致。一旦水量超过某一点,基体就过度润湿并形成大的团聚体。这显示流变调节剂吸收了大量的水。超出该方法的饱和点,水量就显得非常关键。
本发明的一个优点是产生更多直径处在所需范围、通常是800-1500μm内的颗粒。不同的大量这种尺寸的优选颗粒可以用具有不同形态或厚度的延迟释放包衣材料来处理/包被,从而实现在肠中特定的区域释放。这种包被的大量颗粒的实例公开在PCT/GB03/02911中,公开的内容通过引用并入本文。
这种包被的大量颗粒允许满足大量的临床目标。例如,它们允许持续递送药物以治疗较大区域的肠,如果药物被突然释放,那么药物将在这些区域中以其它方式被吸收或代谢掉。另外,它们允许持续递送药物经过一段肠,以增加与肠吸收黏膜的接触,由此使吸收最大化,而如果以其它方式在一个部位释放,则药物将被分解掉。此外,当高浓度的药物对肠黏膜有毒性时,所述颗粒允许药物持续处于低浓度,由此允许在无毒性或减低毒性的条件下吸收。
水用量的范围通常是组分组合物的约180wt%-约190wt%,优选使用组分组合物的185wt%的水量。本发明人发现,用于在该方法中通过吸收形成基体的水量是惊人的大。大量的水使得本发明区别于本发明人已知的其它造粒方法。
通常约80%-约98%的颗粒并且典型的是约90%-98%的颗粒的直径为约800-约1500微米。尽管直径在所需范围内的颗粒的数量多于US-A-5834021中公开的方法,仍可以筛选这些干燥颗粒,以获得直径为约800-约1500μm的颗粒,并去除直径没有落入该范围的颗粒。
少用约5wt%的水通常明显降低颗粒尺寸。相反,增加5%的用水量增大颗粒尺寸,以至于100%颗粒的直径都超过1500μm,如果这些颗粒用肠衣包被并且用于在肠中释放活性物质,那么这些颗粒是无用的。
使用更少的水降低粒径分布,使得更少颗粒具有所需的800-1500μm的直径并且降低平均粒径。使用更多的水增大粒径分布,直到所有颗粒都大于1500μm。因此,本发明的优选实施方案增加可用颗粒的数量并减少浪费量。
根据本发明生产的颗粒具体可以用于递送高分子量的化合物,例如蛋白质或肽,其中三级结构的完整性对化合物的有效性和安全性是非常关键的。相对于大多数制药过程,这些颗粒具体的优点是可以在温和的条件下制备口服药物组合物,同时还提供这些药物在肠道中所需的释放特征。
可以从本发明组合物中的配方获得益处的高分子量化合物的一个例子是促红细胞生成素,一种糖基化蛋白质激素和造血生长因子,这种物质尤其在治疗慢性肾衰贫血中被认为有用,已经对治疗炎症性肠病贫血以及其它正常红血球和正常血色素的贫血疾病进行了研究。促红细胞生成素在传统上是通过皮下和静脉注射给药,尽管片剂型促红细胞生成素已经被公开(RU-A-2152206)。
可以从本发明获益的其它类别的高分子量化合物包括干扰素、TNF拮抗剂、免疫系统的特异蛋白和多肽激动剂和拮抗剂、激素如人生长激素和细胞因子和细胞因子拮抗剂。可以使用的其它高分子量化合物包括疫苗。
根据本发明生产的颗粒对于递送抗感染化合物如甲硝哒唑也特别有用。这种颗粒可以使抗感染化合物在肠腔和肠壁处达到高浓度,并使得抗感染药物可以散布在肠的适当扩展区域中。另外,包含抗炎药物的颗粒在肠壁内也获得高浓度。
其给药方法可以从本发明获益的其它化合物和化合物类别包括止痛剂和退热剂;抗菌剂和抗原生动物剂,如甲硝哒唑,阿苯哒唑,甲苯咪唑,吡喹酮(prazinquantel)和其它硝基咪唑类抗生素和抗厌氧菌的抗生素活性物质;克拉霉素和其它大环内酯抗生素;庆大霉素、环丙沙星、利福布丁和用来对抗通常与肠功能失调有关或引起肠功能失调的感染性有机体的其它这种抗生素活性物质;抗真菌剂;消炎剂,如水杨酸盐,例如5-氨基水杨酸,4-氨基水杨酸和衍生物,如巴柳氮,类固醇,特别是间苯磺酸强的松龙;已经显示影响炎症性肠病和肠易激综合征的症状和与抗生素相关的腹泻康复的益生菌和益生元。同样,已知影响肠易激综合征的药理学活性药物,特别是影响肠局部位点的神经递质,如影响5-羟色胺能系统的物质和在阿片受体位点有效的物质。α-淀粉酶和扑热息痛也可以应用本发明的组合物来给药。
可以从本发明获益的其它化合物包括具有毒性效应而限制临床应用的化合物,特别是在特定的胃肠道区域引起局部毒性的化合物。其中包括的化合物有抗生素、双膦酸盐和消炎药物。一个具体的例子是二甲双胍,由于对胃肠道的副作用,导致许多病人对它不能耐受。可以利用本发明使化合物在特定的毒性位点处的浓度最小,从而允许在降低副作用的同时,给予有效治疗剂量。
治疗炎症性肠病或感染性肠失调有效的抗生素当被吸收时通常是有毒性的,应用本发明可以使它们在肠中的反应位点给药,获得足够的局部浓度,同时又可以使全身吸收最小化。本发明特别的应用是有毒性的抗生素,比如庆大霉素,一些患者例如有肾功能障碍的患者容易受到这种药物的毒性影响。慢性肠功能失调例如克罗思氏病和回肠囊袋炎患者需要长期持续施用特定的抗生素,例如甲硝哒唑,这些患者也可能从本发明中获得益处。
其它可能的活性物质包括抗癌或细胞毒性药物比如环磷酰胺、顺铂和其它铂类药物和长春新碱和其它长春胺生物碱化合物;免疫调节剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢霉素;和抗寄生物药物如丙硫咪唑。
也可以使用这些活性化合物的药理学上可接受的盐和衍生物。
在本发明中使用的优选化合物是强的松龙间苯磺酸钠、5-氨基水杨酸、甲硝哒唑、克拉霉素、二甲双胍、扑热息痛、α-淀粉酶和促红细胞生成素。在强的松龙颗粒的情况下,该颗粒可用于治疗炎症性肠病,例如,用于延迟释放和持续释放的口服药剂中。
治疗活性化合物优选以治疗有效量存在,通常为组分组合物的0wt%以上-约90wt%,优选0wt%以上-约40wt%。活性物质的最终量依赖于活性物质的效能。因此,具有相对更高效能的活性物质例如促红细胞生成素的含量可以为0wt%以上-约1wt%。此外,具有相对更低效能的活性物质例如强的松龙或甲硝哒唑的含量可以为约5wt%以上-约20wt%。
第一优选组合物主要由强的松龙或其药理学上可接受的盐(例如强的松龙间苯磺酸钠)或衍生物、流变调节剂、糖和纤维素组成。
第二优选组合物主要由甲硝哒唑或其药理学上可接受的盐或衍生物、流变调节剂、糖和纤维素组成。
第三优选组合物主要由促红细胞生成素或其药理学上可接受的盐或衍生物、流变调节剂、糖和纤维素组成。
流变调节剂在水合作用下溶胀形成具有粘弹性的凝胶状基体。当颗粒被干燥时,它们并不明显收缩。因此,本发明人推断,一旦水份被去掉,就形成可能造成颗粒释放特征的特殊结构。流变调节剂通常是亲水凝胶试剂,如淀粉或羟丙基甲基纤维素。
流变调节剂例如可以是交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或者交联羧甲基纤维素钠,也就是Ac-Di-SolTM(FMC Biopolymer,1735 Marker Street,Philadelphia,PA 19103,USA)。交联羧甲基纤维素钠经常被用作超级崩解剂,也就是一种帮助组合物溶解的化合物。因此,令人惊奇和完全没有预料到的是超级崩解剂可以形成凝胶状基体。流变调节剂的存在量为组分组合物的至少5wt%,优选至少10wt%和更优选约10-约40wt%,例如20wt%。
糖优选为一水合乳糖。糖优选的存在量为组分组合物的约30wt%-约50wt%,例如35wt%。
纤维素优选为微晶纤维素。纤维素优选的存在量为组分组合物的约35-约45wt%,例如30wt%。
比较已知的颗粒制造工艺,成球造粒机(spheroniser)的速度是非常低的。为了本发明的目的,成球造粒盘的转速通常为约125rpm-1800rpm,优选200rpm-1000rpm,如果所用转速超出这个范围那么成球造粒机通常不能造粒。另外,通过对已知方法的了解,在直觉上使用的成球造粒盘越小则转速就需要越快。然而,在本发明中,事实正相反,越小的盘需要越快的转速。就本发明人所知,这种现象在颗粒制造中是唯一的。
控制用水量允许在最大加工产率下使颗粒的尺寸分布最优化。颗粒希望被用于特定的目的,例如治疗疾病如IBD。
所得颗粒可以用肠衣如EudragitTMS包被,它是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物,其中游离羧基与酯基的比率接近1∶2并且平均分子量是135,000。多个包被颗粒可以被包封在胶囊中或者压缩成片剂。胶囊或片剂可以用另外一种肠衣如EudragitTM L包被,EudragitTM L与Eudragit S的不同之处在于游离羧基与酯基的比率接近1∶1。EudragitTM S和EudragitTM L在胃液中(大约pH6)都不溶解,但是只有EudragitTM L容易溶解在大约pH7以下的肠液中。这样,活性组分的释放被延迟直到结肠,并且被持续释放以增加活性组分的效能。通过变得可渗透的包衣,认为至少部分实现了持续释放。
目前认为,当再次水合时,凝胶状基体由颗粒的纤维素组分形成。在优选实施方案中,纤维素组分是微晶纤维素和交联羧甲基纤维素纳(纤维素衍生物)。当再次水合时,颗粒溶胀,以超时持续方式释放活性组分。当再次水合时颗粒也变得“发粘”并粘附到肠壁上。结果,溶胀的颗粒粘附到肠中靶位上,由此增加了活性物质的效能。另外,肠内的pH值从肠腔中心到肠壁逐渐增加。当颗粒包被有pH依赖性释放的包衣材料时,由于颗粒接近肠壁使得活性组分的释放速率增加。本发明优选实施方案的这个特征也可以增加活性组分的效能。
结果也显示,当用水量接近最佳值时,颗粒的总产率(干燥后)增加。
在本发明第二个方面中,提供生产用于药物组合物中颗粒的方法,该方法包括以下步骤:
将水与包含至少一种流变调节剂的组分组合物混合,以产生糊状物;
挤出至少一部分糊状物以形成挤出物;
成球造粒至少一部分挤出物,以形成球形颗粒;和
干燥至少一部分球形颗粒。
优选的是,水用量为组分组合物的约180wt%-约190wt%,当成球造粒步骤中使用70cm的旋转盘时,盘在转速为大约33rpm时不转动。
第二方面的方法可以具有以上限定的、以任何适宜方式组合的任意或者所有优选特征。
附图说明
将仅通过实施例并参考附图来说明本发明的优选实施方案。在附图中:
图1是实施例1中生产的未包被颗粒的照片;
图2是实施例2中生产的未包被颗粒的照片;和
图3是实施例3中生产的未包被颗粒的照片。
具体实施方式
实施例1:5wt%的强的松龙间苯磺酸钠
通过制备5wt%的强的松龙间苯磺酸钠、40wt%的微晶纤维素(AvicelTM PH101)、35%一水合乳糖(D80 200目)和20%交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM)的干混合物来制备间苯磺酸强的松龙颗粒。加入纯化水(干燥混合物组分的185wt%),然后混合所产生的混合物10分钟以形成可挤出的糊状物,随后将其挤出并成球造粒。接着,将颗粒在流化床造粒机中干燥和筛选,以确保颗粒的大小在800-1500μm范围内。
图1示出实施例1中形成的颗粒。这些颗粒中的大部分在所需的800-1500μm范围内。
实施例2:5wt%的强的松龙间苯磺酸钠
使用实施例1中描述的步骤生产颗粒,但是使用180wt%的水代替185wt%的水。颗粒产率是91%(干燥后的)。
图2显示由实施例2形成的颗粒。照片清楚示出当减少用水量时,颗粒尺寸明显下降。
实施例3:5wt%的强的松龙间苯磺酸钠
使用实施例1中描述的步骤生产颗粒,但是使用190wt%的水代替185wt%的水。
图3示出由实施例3形成的颗粒。照片清楚示出当增加用水量时,颗粒尺寸明显增大。
实施例4:5wt%的强的松龙间苯磺酸钠
使用实施例1中描述的步骤生产颗粒,但是使用182.5wt%的水代替185wt%的水。颗粒的产率是96.5%(干燥后)。
实施例5:5%的强的松龙间苯磺酸钠
使用实施例1中描述的步骤生产颗粒,但是使用177.5wt%的水代替185wt%的水。颗粒的产率是85%(干燥后)。
实施例6:20wt%的甲硝哒唑
制备一个批次的干燥混合物,该混合物由0.05kg甲硝哒唑、1.00kg微晶纤维素(“MCC”)、0.50kg乳糖和0.50kg交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM)组成。干燥混合物的最佳水用量确定为5.10kg。将90%最佳用量(4.59kg)的水加入干燥混合物中并将一部分所得混合物用实施例1中的方法处理。处理后,保留所产生颗粒的一小部分样品,剩下的颗粒被返还到剩余混合物中。再将另外5%的最佳用量(0.26kg)的水与混合物混合,并将一部分新的混合物用实施例1中的方法处理。再重复这个程序3次,从而获得混合物的一系列颗粒产物,其中分别含有最佳用水量的90%,95%,100%,105%或110%的水分。五种颗粒产物系列的结果显示在表1中。
*交联羧甲基纤维素钠
表1
结果显示,不但可以制造含有除强的松龙间苯磺酸钠之外的活性成分的颗粒,而且也可以通过控制存在的水量来控制甲硝哒唑颗粒的尺寸。就此而论,结果还显示每次增加水量,所产生颗粒的平均尺寸也随之增加。
实施例7:40wt%的甲硝哒唑(不含乳糖)
制备一个批次的干燥混合物,该混合物由1.00kg的甲硝哒唑、1.00kg的MCC和0.50kg交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM)组成。除了用额外的甲硝哒唑替代实施例6中的乳糖之外,实施例7中的干燥混合物与实施例6中的相似。干燥混合物的最佳水用量也被确定为5.10kg。将~84%的最佳用水量(4.3kg)的水加入到干燥混合物中,并且将一部分所产生的混合物用实施例1中方法处理。处理后,保留所产生颗粒的小部分样品,剩下的颗粒被返还到剩余混合物中。再将~10%最佳用水量(0.5kg)的水与所述混合物混合,并将一部分新混合物用实施例1中的方法处理。处理后,保留所产生颗粒的小部分样品,剩下的颗粒被返还到剩余混合物中。再将~10%最佳用水量(0.3kg)的水(总计100%)与所述混合物混合,并将一部分新混合物用实施例1的方法处理。三种颗粒产物见表2。
*交联羧甲基纤维素钠
表2
结果显示,不但可以制造含有除强的松龙间苯磺酸钠之外的活性成分的颗粒,而且也可以通过控制存在的水量来控制甲硝哒唑颗粒的尺寸。如在实施例6中一样,结果还表明每次增加水量,所产生颗粒的平均尺寸也随之增加。
实施例8:20wt%的扑热息痛
制备一个批次干燥的混合物,该混合物由1.00kg的扑热息痛、2.00kg MCC、1.00kg的乳糖和1.00kg的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM)组成。干燥混合物的最佳水用量确定为9.50kg。将100%最佳用量(9.5kg)的水加入到干燥混合物中,并且将一部分所产生的混合物用实施例1中方法处理。处理后,保留所产生颗粒的一部分样品,剩下的颗粒被返还到剩余混合物中。再将5%最佳用量(~0.48kg)的水与所述混合物混合,并将一部分新混合物用实施例1中的方法处理。处理后,保留所产生颗粒的一部分样品,剩下的颗粒被返还到剩余混合物中。再将5%最佳用量(~0.48kg)的水(总计10.5kg)与所述混合物混合,并将一部分新混合物用实施例1中的方法处理。三种颗粒产物示于表3。
*交联羧甲基纤维素钠
表3
结果显示,不但可以制造含有除强的松龙间苯磺酸钠或甲硝哒唑之外的活性成分的颗粒,而且也可以通过控制存在的水量来控制扑热息痛颗粒的尺寸。如在实施例6和实施例7中一样,结果还表明每次增加水量,所产生颗粒的平均尺寸也随之增加。
应该理解的是,本发明并不限制于以上参考优选实施方案所描述的具体细节,在不偏离由所附权利要求所限定的本发明的精神或范围条件下,能够做出大量的修改和变化。
Claims (14)
1.一种生产用于药物组合物中的颗粒的方法,所述方法包括:
将水与组分组合物混合以产生糊状物,其中所述组分组合物至少包含:
流变调节剂,其选自淀粉、羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠,所述流变调节剂的含量为所述组分组合物的10wt%~40wt%,和
治疗活性化合物,其选自止痛剂、退热剂、抗菌剂和抗原生动物剂、抗生素、抗感染剂、抗寄生物剂、消炎剂、类固醇、激素及其药学上可接受的盐,所述治疗活性化合物的含量为所述组分组合物的大于0wt%~90wt%;
挤出至少一部分所述糊状物以形成挤出物;
成球造粒至少一部分所述挤出物,以形成球形颗粒;和
干燥至少一部分所述球形颗粒,
其中所述方法包括将与所述组分组合物一起使用的水量控制为所述组分组合物的180wt%~190wt%,以获得80%~98%的所述颗粒具有800~1500μm直径的粒径分布。
2.如权利要求1中所述的方法,其中控制与所述组分组合物一起使用的水量,以获得90%~98%的所述颗粒具有800~1500μm直径的粒径分布。
3.如权利要求1中所述的方法,其中控制与所述组分组合物一起使用的水量,以获得95%~98%的所述颗粒具有800~1500μm直径的粒径分布。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述治疗活性化合物选自:甲硝哒唑、间苯磺酸强的松龙和扑热息痛。
5.如权利要求1所述的方法,其中所述治疗活性化合物是强的松龙或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述治疗活性化合物是甲硝哒唑或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的方法,其中所述治疗活性化合物是扑热息痛或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述组分组合物还包含糖。
9.如权利要求8所述的方法,其中所述糖的含量为所述组分组合物的30wt%~50wt%。
10.如权利要求1所述的方法,其中所述组分组合物还包含纤维素。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述纤维素的含量为所述组分组合物的35wt%~45wt%。
12.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物主要由强的松龙或其药学上可接受的盐、流变调节剂、糖和纤维素组成。
13.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物主要由甲硝哒唑或其药学上可接受的盐、流变调节剂、糖和纤维素组成。
14.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物主要由扑热息痛或其药学上可接受的盐、流变调节剂、糖和纤维素组成。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0329854.4 | 2003-12-23 | ||
GB0329854A GB0329854D0 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Process for producing particles for pharmaceutical compositions |
GB0329851.0 | 2003-12-23 | ||
GB0329851A GB0329851D0 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Process for producing particles for pharmaceutical compositions |
PCT/GB2004/005263 WO2005060938A1 (en) | 2003-12-23 | 2004-12-15 | Process for producing pellets for pharmaceutical compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1897922A CN1897922A (zh) | 2007-01-17 |
CN1897922B true CN1897922B (zh) | 2011-07-13 |
Family
ID=30776391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2004800387748A Expired - Fee Related CN1897922B (zh) | 2003-12-23 | 2004-12-15 | 生产用于药物组合物的颗粒的方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1897922B (zh) |
GB (1) | GB0329851D0 (zh) |
ZA (1) | ZA200605580B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100922519B1 (ko) * | 2008-11-12 | 2009-10-20 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제 |
EP2298321A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Nordic Pharma | Novel pharmaceutical compositions for treating IBD |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5834021A (en) * | 1994-08-12 | 1998-11-10 | Speirs; Christopher J. | Prednisolone metasulphobenzoate preparation for the treatment of inflammatory bowel disease |
US20010004458A1 (en) * | 1996-09-12 | 2001-06-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Rapidly disintegrating pellets |
US20030018000A1 (en) * | 2001-03-19 | 2003-01-23 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
-
2003
- 2003-12-23 GB GB0329851A patent/GB0329851D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-12-15 CN CN2004800387748A patent/CN1897922B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-15 ZA ZA200605580A patent/ZA200605580B/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5834021A (en) * | 1994-08-12 | 1998-11-10 | Speirs; Christopher J. | Prednisolone metasulphobenzoate preparation for the treatment of inflammatory bowel disease |
US20010004458A1 (en) * | 1996-09-12 | 2001-06-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Rapidly disintegrating pellets |
US20030018000A1 (en) * | 2001-03-19 | 2003-01-23 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
实施例1 |
实施例1. |
权利要求1和5. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB0329851D0 (en) | 2004-01-28 |
CN1897922A (zh) | 2007-01-17 |
ZA200605580B (en) | 2007-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1217665C (zh) | 美沙拉秦控释口服药物组合物 | |
RU2093148C1 (ru) | Композиции с замедленным (пролонгированным) высвобождением | |
CN1090018C (zh) | 缓释制剂 | |
CN102105136B (zh) | 包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型 | |
US20110117196A1 (en) | Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects | |
CN1665490A (zh) | 控释组合物 | |
RU2235540C2 (ru) | Способ получения пероральной препаративной формы пролонгированного действия с регулируемым высвобождением активного вещества в зависимости от вида и количества наполнения желудка и пищеварительного тракта | |
JP2003514019A (ja) | カルベジロールメタンスルホン酸塩 | |
CN1988884B (zh) | 控制释放基质的药物剂型组成 | |
CN1668284A (zh) | 加巴喷丁的缓释口服剂型 | |
CN100350913C (zh) | 结肠释放组合物 | |
CN101601663A (zh) | 左乙拉西坦的多单元缓释制剂及其制备方法 | |
CN103263395A (zh) | 一种替米沙坦片剂及其制备方法 | |
CN1897922B (zh) | 生产用于药物组合物的颗粒的方法 | |
US7538094B2 (en) | Composition containing ribavirin and use thereof | |
CN1248693C (zh) | 复方氨基葡萄糖盐缓释制剂及其制备方法 | |
CN101040850A (zh) | 秋水仙碱缓释微丸及制备方法 | |
US20130249131A1 (en) | Process for producing pellets for pharmaceutical compositions | |
CN1528273A (zh) | 一种镇痛药盐酸曲马多口腔崩解片及其制备方法 | |
JPS589082B2 (ja) | 小粒剤の製造法 | |
CN1256082C (zh) | 一种缓释制剂 | |
CN1241572C (zh) | 阿司匹林缓控释胶囊制剂及其制备方法 | |
CN1398587A (zh) | 甲硝唑结肠定位缓释制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110713 Termination date: 20151215 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |