RU2376044C1 - Method for identification of optimal modes of fluorescent diagnostics and photodynamic therapy - Google Patents
Method for identification of optimal modes of fluorescent diagnostics and photodynamic therapy Download PDFInfo
- Publication number
- RU2376044C1 RU2376044C1 RU2008134446/14A RU2008134446A RU2376044C1 RU 2376044 C1 RU2376044 C1 RU 2376044C1 RU 2008134446/14 A RU2008134446/14 A RU 2008134446/14A RU 2008134446 A RU2008134446 A RU 2008134446A RU 2376044 C1 RU2376044 C1 RU 2376044C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optimal
- dose
- fluorescence
- tumor
- pdt
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для проведения клинических испытаний новых фотосенсибилизаторов.The invention relates to medicine, namely to Oncology, and can be used for clinical trials of new photosensitizers.
В настоящее время стандартной практикой считается, что новый фотосенсибилизатор после экспериментальных исследований должен пройти I и II фазы клинических испытаний, т.е. исследования на больных. I фаза - оценка безвредности и переносимости фотосенсибилизатора и фотодинамической терапии (далее - ФДТ), II фаза - оценка эффективности флуоресцентной диагностики (далее - ФД) и/или ФДТ с данным фотосенсибилизатором. При этом при проведении испытаний в клинике используют дозу препарата, интервал между его введением и сеансом лазерного облучения и дозу лазерного облучения, определенные при проведении экспериментальных исследований. Однако если решение задачи скрининга и определения активности, переносимости и токсичности новых фотосенсибилизаторов является правомерным для экспериментальных моделей, то результаты изучения фармакокинетики фотосенсибилизатора (т.е. как он накапливается и выводится из опухоли во времени), определение его оптимальной диагностической и терапевтической дозы, временного интервала между введением препарата и сеансом ФД и/или ФДТ на животных не могут быть полностью перенесены в клиническую практику вследствие существенных различий в метаболизме, в функционировании органов детоксикации и выделения, несопоставимых массе тела и объеме циркулирующей крови, и, как следствие, различной скорости и характере биораспределения фотосенсибилизаторов в организме экспериментальных животных и человека, и требуют дополнительного изучения и уточнения в клинике.At present, it is considered standard practice that a new photosensitizer after experimental studies should undergo phase I and II clinical trials, i.e. research on patients. Phase I - assessment of the safety and tolerance of the photosensitizer and photodynamic therapy (hereinafter - PDT), phase II - assessment of the effectiveness of fluorescence diagnostics (hereinafter - PD) and / or PDT with this photosensitizer. In this case, when conducting tests in the clinic, the dose of the drug, the interval between its administration and the laser irradiation session and the dose of laser irradiation determined during the experimental studies are used. However, if the solution of the problem of screening and determining the activity, tolerance and toxicity of new photosensitizers is valid for experimental models, then the results of studying the pharmacokinetics of the photosensitizer (i.e., how it accumulates and is excreted from the tumor over time), determining its optimal diagnostic and therapeutic dose, temporary the interval between administration of the drug and a session of PD and / or PDT in animals cannot be fully transferred to clinical practice due to significant differences in m tabolizme, in the operation of detoxification and excretion organs, disparate body weight and blood volume, and, consequently, varying the speed and nature of the biodistribution of photosensitizers in the organism of experimental animals and humans, and require further investigation and refinement in the clinic.
Методики ФД и ФДТ включают: использование оптимальной дозы фотосенсибилизатора, выполнение сеанса ФДТ и/или ФД в оптимальный интервал времени после введения фотосенсибилизатора. Определение сроков соблюдения светового режима. Определение оптимальной дозы лазерного излучения (только для ФДТ). Возможность проведения повторных сеансов ФДТ после однократного введения фотосенсибилизатора. Для каждого нового фотосенсибилизатора эти параметры могут быть совершенно разными.The methods of PD and PDT include: using the optimal dose of the photosensitizer, performing a session of PDT and / or PD in the optimal time interval after administration of the photosensitizer. Definition of terms of observance of the light mode. Determination of the optimal dose of laser radiation (only for PDT). The possibility of repeated PDT sessions after a single injection of a photosensitizer. For each new photosensitizer, these parameters can be completely different.
Внедрение в нашей стране в 1992 г. методов ФД и ФДТ в клиническую онкологию, а также первые, в ряде случаев неудовлетворительные результаты их использования, связанные с применением неправильных режимов, которые были определены на основании данных доклинических исследований (неадекватная доза фотосенсибилизатора, неправильно выбранный интервал между введением препарата и сеансом лазерного облучения опухоли), свидетельствуют о необходимости разработки методологических подходов к изучению в клинике новых фотосенсибилизаторов для ФД и ФДТ.The introduction in our country in 1992 of the PD and PDT methods in clinical oncology, as well as the first, in some cases, unsatisfactory results of their use associated with the use of incorrect modes, which were determined on the basis of data from preclinical studies (inadequate dose of photosensitizer, incorrectly selected interval between the introduction of the drug and the session of laser irradiation of the tumor), indicate the need to develop methodological approaches to the study in the clinic of new photosensitizers for PD and F T.
Известен способ изучения новых фотосенсибилизаторов на клеточных моделях: (Печерских Е.В., Шитова Л.А., Кармакова Т.А., Якубовская Р.И. Разработка и апробация системы для первичного скрининга фотосенсибилизаторов in vitro // Труды II съезда фотобиологов, 1998.) Авторами предложен способ оценки новых фотосенсибилизаторов по изучению эффективности ФДТ на культуре клеток. Данный способ подходит для скрининга новых фотосенсибилизаторов и сравнения их эффективности с уже применяемыми в клинике препаратами. Однако на основании данного метода невозможно определить эффективные режимы ФДТ для применения в клинике.There is a method of studying new photosensitizers on cell models: (Pecherskikh E.V., Shitova L.A., Karmakova T.A., Yakubovskaya R.I. Development and testing of a system for primary screening of photosensitizers in vitro // Proceedings of the II Congress of Photobiologists, 1998.) The authors proposed a method for evaluating new photosensitizers to study the effectiveness of PDT in cell culture. This method is suitable for screening new photosensitizers and comparing their effectiveness with drugs already used in the clinic. However, based on this method, it is impossible to determine the effective PDT regimen for use in the clinic.
Наиболее близким к предлагаемому способу является работа Морозовой Н.Б. Экспериментальное изучение нового фотосенсибилизатора «Фталосенс» для фотодинамической терапии злокачественных новообразований. (Автореф. дисс. на соискание уч.ст.к.б.н., М., 2007.) В работе изучали кинетику распределения фотосенсибилизатора путем измерения флуоресценции в опухолевых и нормальных тканях на различные сроки после введения препарата после умерщвления животных (мышей). Таким образом, у каждого животного измерения проводили только один раз на определенный срок после введения фотосенсибилизатора. В клинической онкологии необходимо выполнять изучение кинетики накопления и выведения фотосенсибилизатора в опухолевой и нормальной тканях у каждого больного от момента введения препарата до срока, когда его флуоресценция не определяется или регистрируется на низких значениях. Это связано с тем, что кинетика накопления и выведения ряда препаратов может изменяться в зависимости от индивидуальных особенностей каждого пациента. Таким образом, приемы изучения нового фотосенсибилизатора, представленные в данной работе, нельзя использовать в клинической онкологии.Closest to the proposed method is the work of Morozova NB An experimental study of the new phthalosens photosensitizer for photodynamic therapy of malignant neoplasms. (Abstract of dissertation for the participation of the candidate of biological sciences, M., 2007.) The kinetics of the distribution of the photosensitizer by measuring fluorescence in tumor and normal tissues for various periods after administration of the drug after the killing of animals (mice) was studied. . Thus, each animal was measured only once for a certain period after administration of the photosensitizer. In clinical oncology, it is necessary to study the kinetics of accumulation and excretion of the photosensitizer in tumor and normal tissues in each patient from the time of administration of the drug to the time when its fluorescence is not detected or is recorded at low values. This is due to the fact that the kinetics of the accumulation and excretion of a number of drugs can vary depending on the individual characteristics of each patient. Thus, the methods for studying a new photosensitizer presented in this work cannot be used in clinical oncology.
Заявляемое изобретение направлено на решение задачи разработки оптимальных режимов ФД и ФДТ с новыми фотосенсибилизаторами для применения в клинической онкологии.The invention is aimed at solving the problem of developing optimal modes of PD and PDT with new photosensitizers for use in clinical oncology.
Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких лечебных и экономических результатов:Use in clinical practice of the proposed method allows to achieve several therapeutic and economic results:
- сокращение сроков разработки оптимальных режимов ФД и ФДТ;- reduction of terms for the development of optimal modes of PD and PDT;
- повышение эффективности ФД и ФДТ за счет применения разработанных оптимальных режимов;- improving the efficiency of PD and PDT through the application of the developed optimal modes;
- возможность планирования сеансов ФДТ с учетом знаний механизмов фототоксического воздействия;- the possibility of planning PDT sessions taking into account the knowledge of the mechanisms of phototoxic effects;
- возможность разработки новых методик ФДТ с учетом полученных сведений о фотосенсибилизаторе в результате применения предложенного способа;- the possibility of developing new methods of PDT, taking into account the information about the photosensitizer as a result of the application of the proposed method;
- уменьшения числа осложнений при проведении ФД и ФДТ за счет исключения применения завышенных доз препарата и лазерного облучения в результате соблюдения последовательности выполнения этапов предлагаемой методики;- reducing the number of complications during PD and PDT by eliminating the use of overestimated doses of the drug and laser radiation as a result of following the sequence of steps of the proposed methodology;
- сокращение расходов на разработку оптимальных режимов ФД и ФДТ за счет возможности совмещения предлагаемой методики клинического изучения новых фотосенсибилизаторов с проведением II фазы клинических испытаний.- reducing costs for the development of optimal modes of PD and PDT due to the possibility of combining the proposed methodology for the clinical study of new photosensitizers with phase II clinical trials.
Суть предлагаемой методики заключается в следующем.The essence of the proposed methodology is as follows.
Определяют оптимальный интервал времени между введением препарата и проведением сеанса ФД и/или ФДТ, причем оптимальный интервал времени определяют на основании двух параметров: максимальной флуоресценции фотосенсибилизатора в опухоли и максимальной флуоресцентной контрастности содержания фотосенсибилизатора в опухоли относительно окружающих неизмененных тканей. Соблюдение этих условий при проведении ФДТ позволит избежать применения завышенных доз препарата и лазерного облучения, а следовательно, и осложнений при проведении ФД и ФДТ. При этом для изучения флуоресценции возможно применение метода локальной флуоресцентной спектроскопии.The optimal time interval between the administration of the drug and the session of PD and / or PDT is determined, and the optimal time interval is determined on the basis of two parameters: the maximum fluorescence of the photosensitizer in the tumor and the maximum fluorescence contrast of the content of the photosensitizer in the tumor relative to the surrounding unchanged tissues. Observance of these conditions during PDT will allow avoiding the use of overestimated doses of the drug and laser irradiation, and, consequently, complications during PD and PDT. Moreover, to study fluorescence, it is possible to use the method of local fluorescence spectroscopy.
Определяют сроки соблюдения светового режима на основании определения кинетики распределения препарата в коже, а также времени выведения фотосенсибилизатора из организма больного по его фармакокинетике в крови и моче. На данном этапе также применяется метод локальной флуоресцентной спектроскопии.The timing of compliance with the light regime is determined on the basis of determining the kinetics of the distribution of the drug in the skin, as well as the time the photosensitizer is removed from the patient's body according to its pharmacokinetics in the blood and urine. At this stage, the method of local fluorescence spectroscopy is also used.
Определяют оптимальную дозу препарата для ФД и/или оптимальные дозы препарата и лазерного облучения для ФДТ, причем сравнение различных доз препарата и доз лазерного облучения выполняют при проведении сеансов ФД и/или ФДТ в оптимальный интервал времени после введения препарата, а для сравнения выбирают дозы из диапазона доз, предложенных в результате проведения доклинических испытаний.The optimal dose of the drug for PD and / or the optimal dose of the drug and laser radiation for PDT are determined, and a comparison of different doses of the drug and laser doses is performed during PD and / or PDT sessions at the optimal time interval after administration of the drug, and for comparison, select doses from range of doses proposed as a result of preclinical trials.
За оптимальную дозу фотосенсибилизатора для ФД принимают дозу препарата, при которой будут достигнуты следующие условия: яркая флуоресценция препарата в опухоли, максимальная флуоресцентная контрастность опухоль/норма, минимальная флуоресценция в очагах воспаления и очагах неопухолевой патологии, при этом если данные показатели не отличаются для различных доз, то оптимальной считается та доза, при которой зарегистрирована наименьшая кожная фототоксичность.For the optimal dose of a photosensitizer for PD, the dose of the drug is taken at which the following conditions are achieved: bright fluorescence of the drug in the tumor, maximum fluorescence contrast of the tumor / normal, minimal fluorescence in the foci of inflammation and foci of non-tumor pathology, while if these indicators do not differ for different doses , then the dose at which the least skin phototoxicity is recorded is considered optimal.
За оптимальную терапевтическую дозу принимают дозу, при которой будет отсутствовать снижение терапевтической эффективности при использовании одинаковых доз лазерного облучения в сочетании с низкой кожной фототоксичностью.For the optimal therapeutic dose, take the dose at which there will be no decrease in therapeutic effectiveness when using the same doses of laser radiation in combination with low skin phototoxicity.
Определяют оптимальную дозу лазерного облучения, для чего используют несколько доз лазерного облучения при проведении сеанса лечения в оптимальный срок после введения препарата в оптимальной дозе, и за оптимальную дозу лазерного облучения принимают дозу, при которой будет получена наибольшая клиническая эффективность, оцениваемая по числу полных регрессий опухоли при наименьшем количестве осложнений.The optimal dose of laser irradiation is determined, for which several doses of laser irradiation are used during the treatment session at the optimal time after administration of the drug in the optimal dose, and the dose at which the greatest clinical efficacy is estimated based on the number of complete tumor regressions is taken as the optimal dose of laser irradiation with the least number of complications.
Определяют мишени фотодинамического воздействия - данный этап является желательным, но не обязательным при разработке режимов ФДТ. При этом проводят определение уровня флуоресценции фотосенсибилизатора в структурах опухоли и неизмененных тканях методом флуоресцентной микроспектроскопии в оптимальный интервал времени, определенный после проведения первого этапа исследования. Проведение данного этапа позволяет определить преимущественный механизм развития фототоксического действия с данным фотосенсибилизатором.The targets of the photodynamic impact are determined - this stage is desirable, but not necessary when developing PDT modes. In this case, the level of photosensitizer fluorescence in the tumor structures and unchanged tissues is determined by fluorescence microspectroscopy in the optimal time interval determined after the first stage of the study. Carrying out this stage allows you to determine the primary mechanism for the development of phototoxic effects with this photosensitizer.
С использованием разработанной методики были изучены различные препараты, в частности препараты Аласенс и Фотосенс.Using the developed technique, various drugs were studied, in particular, Alasens and Photosens.
Определение оптимальных режимов флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом АласенсDetermination of optimal modes of fluorescence diagnostics and photodynamic therapy with Alasens
Первым этапом изучения Аласенса было определение оптимального интервала времени между введением препарата и сеансом ФД и ФДТ. Результаты изучения кинетики тканевого распределения Аласенс-индуцированного 1ИИХ (протопорфирин IX) в опухоли и неизмененных тканях показали, что оптимальный интервал времени между введением препарата и проведением сеанса ФД зависит от способа введения Аласенса. При местном способе введения Аласенса оптимальный срок проведения ФД сокращается по сравнению с системным введением препарата.The first step in the study of Alasens was to determine the optimal time interval between administration of the drug and a session of PD and PDT. The results of studying the kinetics of tissue distribution of Alasens-induced 1IIH (protoporphyrin IX) in the tumor and unchanged tissues showed that the optimal time interval between administration of the drug and the PD session depends on the method of administration of Alasens. With the local method of administration of Alasens, the optimal duration of PD is reduced compared with the systemic administration of the drug.
В группе больных раком желудка при приеме Аласенса внутрь и у больных раком гортани и гортаноглотки при ингаляционном введении Аласенса оптимальный интервал времени между введением препарата и проведением сеанса ФД составил 1-6 ч и 1-3 ч соответственно.In the group of patients with gastric cancer when taking Alasens by mouth and in patients with cancer of the larynx and larynx and pharynx with inhalation, Alasens, the optimal time interval between administration of the drug and the session of PD was 1-6 hours and 1-3 hours, respectively.
В группах больных с системным введением Аласенса (больные с базально-клеточным раком кожи и раком гортани и гортаноглотки при приеме Аласенса внутрь) оптимальный интервал времени между введением Аласенса и проведением сеанса ФД составил 3-6 ч.In groups of patients with systemic administration of Alasens (patients with basal cell carcinoma of the skin and cancer of the larynx and larynx and pharynx when taking Alasens by mouth), the optimal time interval between the administration of Alasens and a PD session was 3-6 hours.
Кроме того, применение методики локальной флуоресцентной спектроскопии позволило зарегистрировать различия в интенсивности флуоресценции ПШХ в опухоли в зависимости от способа введения Аласенса. Интенсивность флуоресценции ПШХ, а соответственно и его содержание в опухоли больше при местном применении Аласенса в сравнении с системным применением при одинаковых дозах препарата, что делает обоснованным использование меньших доз Аласенса при проведении ФД с местным применением препарата.In addition, the use of local fluorescence spectroscopy techniques made it possible to register differences in the intensity of fluorescence of PSC in the tumor, depending on the method of administration of Alasens. The fluorescence intensity of FHC, and accordingly its content in the tumor, is greater with topical application of Alasens in comparison with systemic use at the same doses of the drug, which makes it reasonable to use lower doses of Alasens when conducting PD with local application of the drug.
Максимальная флуоресценция ПШХ в опухоли после приема препарата Аласенс внутрь в дозе 30 мг/кг массы тела зарегистрирована в группе больных раком желудка на уровне 17,4-27,7 усл. ед. (в среднем 22,4+7,6), в группе больных базально-клеточным раком кожи - 2,1-9,9 усл. ед. (в среднем 3,6±2,7), в группе больных раком гортани и гортаноглотки - 2,6-8,3 усл. ед. (в среднем 4,7±2,6).The maximum fluorescence of PSC in a tumor after taking Alasens inside by a dose of 30 mg / kg body weight was recorded in the group of patients with gastric cancer at a level of 17.4-27.7 conv. units (average 22.4 + 7.6), in the group of patients with basal cell skin cancer - 2.1-9.9 srvc. units (average 3.6 ± 2.7), in the group of patients with cancer of the larynx and larynx and pharynx - 2.6-8.3 srvc. units (average 4.7 ± 2.6).
Следующим этапом исследования является изучение времени выведения фотосенсибилизатора из организма больного, что необходимо знать наряду с уровнем флуоресценции препарата в коже для определения сроков соблюдения светового режима. Изучение данного вопроса является важным шагом на пути изучения новых фотосенсибилизаторов в связи с тем, что все они обладают свойством сенсибилизации кожи к солнечному облучению. Последовательность выполнения данного этапа может осуществляться параллельно с проведением первого этапа исследования.The next stage of the study is the study of the time for the photosensitizer to be removed from the patient’s body, which is necessary to know along with the fluorescence level of the drug in the skin to determine the timing of compliance with the light regime. The study of this issue is an important step towards the study of new photosensitizers due to the fact that they all have the property of skin sensitization to solar radiation. The sequence of this stage can be carried out in parallel with the first stage of the study.
Решение задачи изучения времени выведения фотосенсибилизатора из нормальной кожи также возможно с применением методики локальной флуоресцентной спектроскопии.The solution to the problem of studying the time of removal of a photosensitizer from normal skin is also possible using the method of local fluorescence spectroscopy.
Было показано, что после приема препарата Аласенс внутрь в нормальной коже регистрировалась флуоресценция Аласенс-индуцированного ПШХ на протяжении всех первых суток обследования, через 24 ч в неизмененной коже во всех группах больных флуоресценция ПШХ не определялась. При обследовании кожи пациентов в течение 24 ч после ингаляции препарата Аласенс не было зарегистрировано характерного пика Аласенс-индуцированного ПШХ во весь срок обследования.It was shown that after taking Alasens inside the normal skin, fluorescence of Alasens-induced FHC was recorded throughout the first day of the examination; after 24 hours, unchanged skin in all groups of patients did not determine FH fluorescence. When examining the skin of patients within 24 hours after inhalation of the Alasens preparation, a characteristic peak of Alasens-induced FHC was not recorded during the entire examination period.
Применение флуоресцентных методов обследования является эффективным и при изучении фармакокинетики фотосенсибилизаторов в крови и моче. Нами была изучена фармакокинетика препарата Аласенс при ингаляционном введении и приеме внутрь по накоплению в плазме крови Аласенс-индуцированного ПШХ и выведению с мочой продуктов метаболизма порфиринов с использованием методики флуоресцентной спектроскопии. Показано, что после ингаляции 15 мл 10% раствора препарата Аласенс флуоресценция Аласенс-индуцированного ПШХ в крови больных не регистрируется в течение 48 ч. В моче пациентов регистрируется повышенный уровень интермедиатов синтеза порфиринов через 1-3 ч после введения препарата. Содержание пигментов в эти сроки в среднем повысилось в 25,4 раза. Через 6 ч содержание пигментов снижалось, а через 24 ч повышенного уровня флуоресценции порфиринов в моче не определялось.The use of fluorescence examination methods is also effective in studying the pharmacokinetics of photosensitizers in blood and urine. We have studied the pharmacokinetics of the drug Alasens after inhalation and oral administration by accumulation of Alasens-induced FHC in plasma and excretion of the products of porphyrin metabolism with urine using fluorescence spectroscopy. It was shown that after inhalation of 15 ml of a 10% solution of the Alasens drug, the fluorescence of Alasens-induced PSC in the blood of patients was not recorded for 48 hours. An increased level of porphyrin synthesis intermediates 1-3 hours after drug administration was recorded in the urine of patients. The pigment content in these periods increased on average 25.4 times. After 6 hours, the pigment content decreased, and after 24 hours the increased level of fluorescence of porphyrins in the urine was not determined.
После приема препарата Аласенс внутрь в дозе 30 мг/кг было зарегистрировано повышение уровня флуоресценции Аласенс-индуцированного ПШХ в крови пациентов через 3-6 ч, с достижением максимальных значений через 6-9 ч. Через 24 ч уровень флуоресценции снижался, а через 48 ч или достигал исходных значений или не выходил за рамки физиологической нормы. В моче также зарегистрировано повышение флуоресценции Аласенс-индуцированных пигментов с достижением максимальных значений у 83% больных через 6-9 ч после введения препарата. Уровень ПГПХ повышался в 3-22 раза. Через 24 ч наблюдалось снижение содержания пигментов в моче у 75% больных. Через 48 ч у 100% пациентов исследуемые показатели не выходили за рамки физиологической нормы.After taking Alasens by mouth at a dose of 30 mg / kg, an increase in the level of fluorescence of Alasens-induced PSC in the blood of patients was recorded after 3-6 hours, with maximum values achieved after 6-9 hours. After 24 hours, the fluorescence level decreased, and after 48 hours or reached baseline values or did not go beyond the physiological norm. In the urine, an increase in the fluorescence of Alasens-induced pigments was also registered with reaching maximum values in 83% of patients 6-9 hours after the administration of the drug. The level of GVH increased 3-22 times. After 24 hours, a decrease in the content of pigments in the urine was observed in 75% of patients. After 48 hours, in 100% of patients, the studied parameters did not go beyond the physiological norm.
Проведенные исследования позволили сделать вывод об отсутствии необходимости соблюдения светового режима больными после местного введения препарата Аласенс (путем ингаляции) и целесообразности соблюдения светового режима в течение суток после приема Аласенса внутрь.Studies have led to the conclusion that there is no need to observe the light regimen for patients after local administration of the Alasens drug (by inhalation) and the advisability of observing the light regimen for a day after taking Alasens inside.
Следующим этапом изучения новых фотосенсибилизаторов в клинической онкологии является определение оптимальной дозы препарата. При этом сравнительное изучение различных доз препарата необходимо проводить при проведении сеансов ФД или ФДТ в оптимальный интервал времени после введения препарата, определенный на первом этапе исследований.The next step in the study of new photosensitizers in clinical oncology is to determine the optimal dose of the drug. Moreover, a comparative study of various doses of the drug must be carried out when conducting sessions of PD or PDT in the optimal time interval after administration of the drug, determined at the first stage of research.
Определение оптимальной дозы препарата Аласенс при различном способе введения являлось одной из задач нашего исследования, для решения которой мы сочли адекватным использовать методику локальной флуоресцентной спектроскопии. С использованием данной методики проведено сравнение уровня накопления ПГПХ в опухоли и нормальных тканях в группах больных с разными дозами Аласенса.Determining the optimal dose of Alasens for a different method of administration was one of the objectives of our study, for the solution of which we found it appropriate to use the method of local fluorescence spectroscopy. Using this technique, a comparison of the level of accumulation of GVH in the tumor and normal tissues in groups of patients with different doses of Alasens was compared.
Среди больных с опухолями верхних отделов пищеварительного тракта при приеме препарата Аласенс внутрь были проанализированы три группы пациентов: с дозой Аласенса 10 мг/кг, 20 мг/кг и 30 мг/кг массы тела. Сравнение интенсивности флуоресценции Аласенс-индуцированного ПШХ в опухоли и в неизмененной слизистой оболочке показало, что при всех исследованных дозах препарата в опухолях регистрировался флуоресцентный сигнал, превышающий по интенсивности флуоресценцию в неизмененной слизистой оболочке. Средние значения уровня содержания ПШХ в опухоли при дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 30 мг/кг составили 8,4+2,9 усл. ед., 5,6±0,3 усл. ед. и 10,3±5 усл. ед. соответственно. Однако число ложноположительных результатов, зарегистрированных со слизистой оболочки н/3 желудка, составило (при дискриминационном уровне, равном 5 усл. ед.) в группе больных с дозой Аласенса 30 мг/кг - 50%, с дозой 20 мг/кг - 33,3%, с дозой 10 мг/кг - 33,3%. Учитывая вышеизложенное, оптимальной дозой для проведения ФД опухолей верхних отделов пищеварительного тракта определена доза Аласенса 10-20 мг/кг массы тела больного.Among patients with tumors of the upper digestive tract when taking Alasens inside, three groups of patients were analyzed: with a dose of Alasens 10 mg / kg, 20 mg / kg and 30 mg / kg body weight. A comparison of the fluorescence intensity of Alasens-induced FSC in the tumor and in the unchanged mucous membrane showed that for all the studied doses of the drug, a fluorescence signal was recorded in the tumors, exceeding the fluorescence intensity in the unchanged mucous membrane in intensity. The average values of the FH content in the tumor at doses of 10 mg / kg, 20 mg / kg and 30 mg / kg amounted to 8.4 + 2.9 srvc. units, 5.6 ± 0.3 srvc units and 10.3 ± 5 conv. units respectively. However, the number of false positive results recorded from the mucous membrane of n / 3 of the stomach was (with a discriminatory level of 5 conv. Units) in the group of patients with a dose of Alasens 30 mg / kg - 50%, with a dose of 20 mg / kg - 33, 3%, with a dose of 10 mg / kg - 33.3%. Given the above, the optimal dose for the PD of tumors of the upper digestive tract was determined Alasens dose of 10-20 mg / kg of patient body weight.
В связи с тем, что при изучении кинетики тканевого распределения Аласенс-индуцированного ПШХ после приема препарата Аласенс внутрь методом локальной флуоресцентной спектроскопии было показано, что при одинаковых дозах Аласенса в опухоли у больных раком желудка флуоресценция ПШХ в среднем в 2,7 раза выше флуоресценции ПШХ в опухоли у больных базально-клеточным раком кожи, для проведения ФД у больных раком кожи считаем целессообразным использовать дозу Аласенса - 30 мг/кг.Due to the fact that when studying the kinetics of tissue distribution of Alasens-induced PXC after ingestion of Alasens by local fluorescence spectroscopy, it was shown that at the same doses of Alasens in tumors in patients with gastric cancer, PCH fluorescence is on average 2.7 times higher than fluorescence of PXC in a tumor in patients with basal cell skin cancer, for PD in patients with skin cancer we consider it appropriate to use a dose of Alasens - 30 mg / kg.
В группе больных с ингаляционным введением 10% раствора препарата Аласенс проведена сравнительная оценка двух доз: 1 г (10 мл) и 1,5 г (15 мл). В результате проведенных исследований не было зарегистрировано различий в интенсивности флуоресцентного сигнала как в опухолевой ткани, так и в неизмененной слизистой оболочке у больных с опухолями верхних дыхательных путей при данных дозах Аласенса. Число ложноположительных результататов не зависело от дозы Аласенса. Таким образом, оптимальной дозой Аласенса при ингаляции 10% раствора определена доза 10 мл.In a group of patients with inhalation administration of a 10% solution of Alasens, a comparative assessment of two doses was carried out: 1 g (10 ml) and 1.5 g (15 ml). As a result of the studies, there were no differences in the intensity of the fluorescent signal both in the tumor tissue and in the unchanged mucous membrane in patients with tumors of the upper respiratory tract at given doses of Alasens. The number of false positive results was independent of the Alasens dose. Thus, the optimal dose of Alasens for inhalation of a 10% solution is a dose of 10 ml.
Следующим этапом клинического изучения препаратов для ФД является разработка методик проведения сеансов ФД. В нашей работе мы использовали две методики ФД с препаратом Аласенс: методику визуальной оценки флуоресценции Аласенс-индуцированного ПШХ и методику локальной флуоресцентной спектроскопии. При этом в группе больных с опухолями верхних отделов пищеварительного тракта была использована методика локальной флуоресцентной спектроскопии, в группе больных первично-множественным базально-клеточным раком кожи - методика визуальной оценки флуоресцентного изображения, в группе больных с опухолями верхних дыхательных путей - комбинация методик визуальной оценки флуоресцентного изображения и локальной флуоресцентной спектрокопии. Были определены этапы проведения сеансов ФД, последовательность их выполнения, критерии оценки эффективности ФД.The next step in the clinical study of drugs for PD is the development of methods for conducting sessions of PD. In our work, we used two methods of PD with Alasens: a method for visual assessment of the fluorescence of Alasens-induced FSC and a technique for local fluorescence spectroscopy. Moreover, in the group of patients with tumors of the upper digestive tract, the method of local fluorescence spectroscopy was used, in the group of patients with primary multiple basal cell carcinoma of the skin, the method of visual assessment of the fluorescence image was used, in the group of patients with tumors of the upper respiratory tract, a combination of visual assessment methods for fluorescence imaging and local fluorescence spectrocopy. The stages of conducting sessions of the PD, the sequence of their implementation, the criteria for evaluating the effectiveness of the PD were determined.
Разработанные методики апробированы в группах больных с опухолями верхних отделов пищеварительного тракта, опухолями верхних дыхательных путей и первично-множественным базально-клеточным раком кожи.The developed techniques have been tested in groups of patients with tumors of the upper digestive tract, tumors of the upper respiratory tract and primary multiple basal cell skin cancer.
В группе больных с опухолями верхних отделов пищеварительного тракта (24 пациента, 28 сеансов ФД) чувствительность ФД с Аласенсом при приеме внутрь, с использованием методики локальной флуоресцентной спектроскопии составила 88,9%, специфичность - 74,6%.In the group of patients with tumors of the upper digestive tract (24 patients, 28 sessions of PD), the sensitivity of PD with Alasens by ingestion using the method of local fluorescence spectroscopy was 88.9%, specificity - 74.6%.
В группе больных с первично-множественным базально-клеточным раком кожи (23 пациента, 23 сеанса ФД) чувствительность ФД с Аласенсом при приеме внутрь с использованием методики визуальной оценки флуоресцентного изображения составила 100%, специфичность - 59%. В результате проведения сеансов ФД у 21,7% больных были диагностированы скрытые очаги первично-множественного (17,4%) и рецидивного (4,3%) базально-клеточного рака кожи, подтвержденные морфологически.In the group of patients with primary multiple basal cell skin cancer (23 patients, 23 sessions of PD), the sensitivity of PD with Alasens by ingestion using the method of visual assessment of fluorescence images was 100%, specificity was 59%. As a result of PD sessions, 21.7% of patients were diagnosed with hidden foci of primary multiple (17.4%) and recurrent (4.3%) basal cell skin cancer, morphologically confirmed.
В группе больных со злокачественными опухолями верхних дыхательных путей (31 пациент, 31 сеанс ФД) в результате проведения ФД с ингаляционным введением препарата Аласенс у 6,5% больных были выявлены скрытые очаги дисплазии, у 12,9% - скрытые очаги раннего первичного и рецидивного рака (скрытые очаги первично-множественного раннего центрального рака легкого диагностированы у 1 больного, поверхностный рецидив - у 3). Чувствительность метода ФД с использованием методики визуальной оценки флуоресцентного изображения составила 100%, специфичность - 77,5%, при использовании методики локальной флуоресцентной спектроскопии - 96,5% и 89,7% соответственно (при дискриминационном уровне 4 усл. ед.).In a group of patients with malignant tumors of the upper respiratory tract (31 patients, 31 sessions of PD) as a result of PD with inhaled administration of the drug Alasens, 6.5% of patients revealed hidden foci of dysplasia, 12.9% had hidden foci of early primary and recurrent cancer (hidden foci of primary multiple early central lung cancer were diagnosed in 1 patient, superficial relapse in 3). The sensitivity of the PD method using the method of visual assessment of fluorescence images was 100%, specificity was 77.5%, and the method of local fluorescence spectroscopy was 96.5% and 89.7%, respectively (with a discriminatory level of 4 conv. Units).
Результаты клинической апробации разработанных методик ФД с Аласенсом показали их высокую эффективность. Оптимальным вариантом ФД с Аласенсом, по нашему мнению, является комплексный метод, включающий визуальную оценку флуоресцентного изображения и локальную флуоресцентную спектроскопию.The results of clinical testing of the developed methods of PD with Alasens showed their high efficiency. The optimal variant of PD with Alasens, in our opinion, is a complex method that includes a visual assessment of the fluorescence image and local fluorescence spectroscopy.
При разработке режимов ФДТ с новыми фотосенсибилизаторами решение всех вышеперечисленных задач является актуальным так же, как и при разработке режимов ФД. Дополнительными параметрами, требующими изучения, являются режимы лазерного облучения.When developing PDT modes with new photosensitizers, the solution to all of the above problems is relevant as well as when developing PD modes. Additional parameters that need to be studied are laser irradiation modes.
При сопоставлении результатов ФДТ с использованием Аласенса у больных поверхностным базально-клеточным раком кожи были изучены две дозы лазерного облучения - 75 и 150 Дж/см2. Было показано, что эффективность ФДТ выше при дозе 150 Дж/см2 (75 Дж/см2 - интервал 30 мин - 75 Дж/см2). Данная доза была признана оптимальной при проведении ФДТ.When comparing the results of PDT using Alasens in patients with superficial basal cell skin cancer, two doses of laser irradiation were studied - 75 and 150 J / cm 2 . It was shown that the effectiveness of PDT is higher at a dose of 150 J / cm 2 (75 J / cm 2 - interval 30 min - 75 J / cm 2 ). This dose was considered optimal for PDT.
Основополагающим фактором для понимания механизмов разрушения опухоли в процессе ФДТ является определение мишеней фотохимического воздействия, т.е. структур внутри опухолевого узла и окружающих неизмененных тканей, где происходит наибольшее накопление фотосенсибилизатора.The fundamental factor for understanding the mechanisms of tumor destruction during PDT is the determination of targets for photochemical exposure, i.e. structures inside the tumor node and surrounding unchanged tissues, where the greatest accumulation of the photosensitizer occurs.
В процессе изучения данных вопросов нами была исследована кинетика внутритканевого распределения фотосенсибилизаторов у больных с первично-множественным базально-клеточным раком кожи. Всем пациентам данной группы было показано проведение ФДТ в сочетании с хирургическим иссечением части опухолевых очагов, ткани которых были исследованы с использованием метода флуоресцентной микроспектроскопии.In the process of studying these issues, we studied the kinetics of the interstitial distribution of photosensitizers in patients with primary multiple basal cell skin cancer. All patients in this group were shown to undergo PDT in combination with surgical excision of part of the tumor foci, the tissues of which were examined using fluorescence microspectroscopy.
Исследования показали, что Аласенс-индуцированный ПГПХ накапливается преимущественно в клетках опухоли практически во все сроки обследования после приема Аласенса внутрь в дозе 30 мг/кг. При этом уровень флуоресценции препарата в клетках опухоли повышается и достигает максимальных значений через 2 ч и держится на высоком уровне до 6 ч после приема препарата. В последующем уровень флуоресценции ПШХ снижается и через 8 ч после приема препарата составляет 12,8% максимальных значений. Через 24 ч флуоресценция ПШХ ни в клетках опухоли, ни в других исследуемых структурах опухоли и нормальной кожи не детектируется. Флуоресценция 1И11Х в клетках опухоли превышает уровень флуоресценции в строме опухоли в 1,5-2,8 раза в срок от 1 до 4 ч после введения Аласенса, через 6 и 8 ч содержание ПШХ в клетках и строме опухоли становится практически одинаковым.Studies have shown that Alasens-induced GVH accumulates mainly in tumor cells during almost all examination periods after taking Alasens by mouth at a dose of 30 mg / kg. At the same time, the fluorescence level of the drug in the tumor cells rises and reaches its maximum value after 2 hours and remains at a high level up to 6 hours after taking the drug. Subsequently, the fluorescence fluorescence level decreases and after 8 hours after taking the drug is 12.8% of the maximum values. After 24 hours, PSC fluorescence was not detected in the tumor cells or in the other studied structures of the tumor and normal skin. The fluorescence of 1I11X in tumor cells exceeds the level of fluorescence in the stroma of the tumor by 1.5-2.8 times for 1 to 4 hours after Alasens administration, after 6 and 8 hours the FHC content in the cells and stroma of the tumor becomes almost the same.
Зарегистрирована высокая селективность накопления ПШХ в опухоли через 2-6 ч после введения Аласенса. В неизмененном эпидермисе флуоресценция ПШХ ниже, чем в структурах опухоли, в 1,6-3 раза, в неизмененной дерме - в 6,4-19,8 раза.High selectivity of FHC accumulation in the tumor was recorded 2-6 hours after the administration of Alasens. In unchanged epidermis, PSC fluorescence is 1.6-3 times lower than in tumor structures, and 6.4-19.8 times in unchanged dermis.
В стенке неизмененных кровеносных сосудов флуоресценция ПП1Х во все сроки обследования ниже, чем в структурах опухоли, в 3,6-22,5 раза.In the wall of unchanged blood vessels, PP1X fluorescence at all stages of the examination is 3.6–22.5 times lower than in tumor structures.
Таким образом, максимальное содержание ПШХ в структурах опухоли с высокой флуоресцентной контрастностью опухоль/норма регистрируется через 2-6 ч после приема препарата Аласенс внутрь, данный период времени является оптимальным для проведения ФДТ с достижением селективного некроза опухоли. Через 2-4 ч после введения Аласенса ПШХ в большем количестве содержится в опухолевых клетках, чем в строме опухоли, что свидетельствует о том, что проведение ФДТ в данный период времени будет реализовываться преимущественно через прямое цитотоксическое действие, при этом через 2 ч содержание ПШХ в клетках опухоли максимальное. При проведении ФДТ через 6 ч после введения препарата в равной степени будет реализовываться цитотоксический и ишемический эффект ФДТ.Thus, the maximum FH content in tumor structures with high fluorescence contrast of the tumor / norm is recorded 2-6 hours after ingestion of Alasens, this period of time is optimal for PDT with the achievement of selective tumor necrosis. 2-4 hours after the administration of Alasens, FHC is contained in larger numbers in tumor cells than in the stroma of the tumor, which indicates that PDT during this period of time will be realized mainly through direct cytotoxic action, and after 2 h, the content of FHC in tumor cells maximum. When PDT is performed 6 hours after drug administration, the cytotoxic and ischemic effect of PDT will be equally realized.
Определение оптимальных режимов флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором ФотосенсDetermination of optimal modes of fluorescence diagnostics and photodynamic therapy with photosensitizer Photosens
При проведении первого этапа клинического изучения препарата Фотосенс (определение оптимального срока проведения ФДТ) была изучена кинетика тканевого распределения препарата. Изучение кинетики тканевого распределения Фотосенса в опухоли и нормальных тканях методом локальной флуоресцентной спектроскопии показало, что максимальный уровень флуоресценции Фотосенса в опухоли зарегистрирован через 2-7 ч после введения препарата. Индивидуальные максимальные значения флуоресценции Фотосенса в опухоли составили 33-69 усл. ед. Через 24 ч после введения флуоресценция Фотосенса в опухоли в среднем составляла 53,2% от максимально зарегистрированных значений, через 48 ч - 36,3%, через 72 ч - 34,3%, через 1 нед - 34,3%, через 2 нед - 13% от максимальных значений.During the first stage of the clinical study of the drug Photosens (determining the optimal period of PDT), the kinetics of tissue distribution of the drug was studied. A study of the kinetics of the photosensory tissue distribution in the tumor and normal tissues by local fluorescence spectroscopy showed that the maximum level of photosensence fluorescence in the tumor was detected 2-7 hours after drug administration. The individual maximum values of Photosens fluorescence in the tumor were 33-69 conv. units 24 hours after administration, Photosens fluorescence in tumors averaged 53.2% of the maximum recorded values, after 48 hours - 36.3%, after 72 hours - 34.3%, after 1 week - 34.3%, after 2 weeks - 13% of the maximum values.
Максимальные значения флуоресцентной контрастности опухоль/норма зарегистрированы через 3 часа. В последующем уровень флуоресцентной контрастности опухоль/норма не снижался на протяжении всей первой недели. При этом в первые сутки обследования флуоресцентная контрастность регистрировалась на уровне 50-62,5% от максимальных значений, через 1 и 2 нед - на уровне 68,8%.The maximum values of the fluorescence contrast of the tumor / norm were recorded after 3 hours. Subsequently, the level of fluorescence contrast of the tumor / norm did not decrease throughout the first week. Moreover, on the first day of the examination, fluorescence contrast was recorded at the level of 50-62.5% of the maximum values, after 1 and 2 weeks - at the level of 68.8%.
Таким образом, исследования показали, что оптимальным интервалом между введением Фотосенса и проведением сеанса ФДТ является 2-7 часов. Полученные данные о том, что на протяжении всей первой недели после введения Фотосенса флуоресценция препарата в опухоли регистрируется на уровне 34,3%-53,2% от максимальных значений, свидетельствуют о возможности выполнения повторных сеансов ФДТ на протяжении первой недели после однократного введения Фотосенса.Thus, studies have shown that the optimal interval between the administration of Photosens and the PDT session is 2-7 hours. The data obtained that throughout the first week after administration of Fotosens the fluorescence of the drug in the tumor is recorded at the level of 34.3% -53.2% of the maximum values, indicate the possibility of repeated PDT sessions during the first week after a single administration of Fotosens.
Одновременно с выполнением первого этапа изучения Фотосенса были проведены исследования по изучению кинетики препарата в коже, крови и моче с целью определения сроков соблюдения светового режима. Данные по изменению уровня накопления Фотосенса в здоровой коже после внутривенного введения свидетельствуют о повышении содержания фотосенсибилизатора в первые часы после введения. Максимальные значения флуоресценции Фотосенса в здоровой коже у разных больных варьировали от 15 до 56 усл. ед. Через 24 ч флуоресценция Фотосенса в здоровой коже регистрировалась в среднем на уровне 39,4% от максимальных значений, через 48 ч - 18,8%, через 72 ч - 24,5%, через 1 нед. - 26,7%, через 2 нед. - 24,9%, через 3 нед. - 17,7%, через 1 мес - 17,7%, через 2 мес - 14,4%. Таким образом, через сутки и на протяжении последующих 2 нед. зарегистрировано более быстрое выведение Фотосенса из здоровой кожи, чем из опухоли, что нашло отражение в динамике изменений флуоресцентной контрастности опухоль/нормальная кожа. Однако регистрация флуоресценции Фотосенса в здоровой коже через 2 месяца на уровне 14,4% от максимальных значений свидетельствует о необходимости соблюдения больными светового режима на протяжении 1,5-2,0 мес после введения препарата.Simultaneously with the implementation of the first phase of the photosens study, studies were conducted to study the kinetics of the drug in the skin, blood and urine in order to determine the timing of compliance with the light regime. Data on changes in photosensitivity accumulation in healthy skin after intravenous administration indicate an increase in the content of the photosensitizer in the first hours after administration. The maximum values of Photosens fluorescence in healthy skin in different patients ranged from 15 to 56 conv. units After 24 hours, Photosens fluorescence in healthy skin was recorded on average at 39.4% of the maximum values, after 48 hours - 18.8%, after 72 hours - 24.5%, after 1 week. - 26.7%, after 2 weeks. - 24.9%, after 3 weeks. - 17.7%, after 1 month - 17.7%, after 2 months - 14.4%. Thus, in a day and for the next 2 weeks. more rapid removal of Photosens from healthy skin than from a tumor was recorded, which was reflected in the dynamics of changes in the fluorescence contrast of the tumor / normal skin. However, the registration of Photosens fluorescence in healthy skin after 2 months at a level of 14.4% of the maximum values indicates the need for patients to observe the light regimen for 1.5-2.0 months after administration of the drug.
Для определения оптимальной дозы Фотосенса и лазерного облучения была изучена эффективность ФДТ у больных базально-клеточным раком кожи I-II стадии при использовании следующих режимов ФДТ: 1 режим - Фотосенс в дозе 0,5 мг/кг массы тела + ФДТ 100 Дж/см2; 2 режим - Фотосенс в дозе 0,8 мг/кг массы тела + ФДТ 100 Дж/см2; 3 режим - Фотосенс в дозе 0,5 мг/кг массы тела + ФДТ 200 Дж/см2; 4 режим - Фотосенс в дозе 0,8 мг/кг массы тела + ФДТ 200 Дж/см2. Проведенные исследования показали, что при применении режимов 2, 3 и 4 не было зарегистрировано повышения эффективности ФДТ по сравнению с режимом 1. При использовании режима 4 зарегистрированы грубая рубцовая деформация в зоне ФДТ, а также более длительное заживление раны. При этом повышенная кожная чувствительность сохранялась при дозе Фотосенса 0,8 мг/кг массы тела на 2-3 недели дольше, чем при дозе 0,5 мг/кг. Таким образом оптимальной дозой Фотосенса является доза 0,5 мг/кг массы тела, оптимальной дозой лазерного облучения - 100 Дж/см2.To determine the optimal dose of Photosens and laser irradiation, the efficacy of PDT was studied in patients with stage I-II basal cell skin cancer using the following PDT modes: 1 mode - Photosens at a dose of 0.5 mg / kg body weight + PDT 100 J / cm 2 ; 2 mode - Photosens at a dose of 0.8 mg / kg body weight + PDT 100 J / cm 2 ; 3 mode - Photosens in a dose of 0.5 mg / kg body weight + PDT 200 J / cm 2 ; 4 mode - Photosens at a dose of 0.8 mg / kg body weight + PDT 200 J / cm 2 . Studies have shown that when applying modes 2, 3 and 4, there was no increase in PDT efficiency compared to mode 1. When using mode 4, severe cicatricial deformity in the PDT zone was recorded, as well as longer wound healing. At the same time, increased skin sensitivity was maintained at a dose of Photosens of 0.8 mg / kg of body weight for 2-3 weeks longer than with a dose of 0.5 mg / kg. Thus, the optimal dose of Photosens is a dose of 0.5 mg / kg body weight, the optimal dose of laser radiation is 100 J / cm 2 .
Следующим этапом исследования было изучение мишеней фототоксического воздействия при ФДТ с Фотосенсом. Изучение внутритканевого распределения Фотосенса продемонстрировало, что данный фотосенсибилизатор накапливается после внутривенного введения в дозе 0,5 мг/кг массы тела преимущественно в строме опухоли во все сроки проведенного обследования. Уже через 2 ч после введения регистрируются максимальные значения флуоресценции препарата в строме опухоли и высокие значения в клетках опухоли. Содержание препарата в опухоли остается высоким в течение 8 ч после введения. Во все сроки обследования в клетках опухоли препарата меньше, чем в строме: через 1-4 ч - в 3,1-4,4 раза, через 6-72 ч - в 2,1-2,4 раза. В стенке неизмененных сосудов содержание препарата через 1 и 2 ч после введения практически равно содержанию в строме опухоли, через 4-72 ч ниже в 1,5-2,6 раза.The next stage of the study was the study of phototoxic exposure targets in PDT with photosens. A study of the interstitial distribution of Fotosens demonstrated that this photosensitizer accumulates after intravenous administration at a dose of 0.5 mg / kg body weight, mainly in the stroma of the tumor at all stages of the examination. Within 2 hours after administration, the maximum values of the fluorescence of the drug in the stroma of the tumor and high values in the tumor cells are recorded. The content of the drug in the tumor remains high for 8 hours after administration. At all stages of the examination, there is less drug in the tumor cells than in the stroma: after 1-4 hours - 3.1-4.4 times, after 6-72 hours - 2.1-2.4 times. In the wall of unchanged vessels, the content of the drug after 1 and 2 hours after administration is almost equal to the content in the stroma of the tumor, after 4-72 hours it is 1.5-2.6 times lower.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в результате ФДТ с препаратом Фотосенс будет преобладать ишемический некроз опухоли. Максимальные уровни флуоресценции препарата в структурах опухоли зерегистрированы через 2-8 ч после его внутривенного введения, что обусловливает максимальное повреждение опухоли при проведении ФДТ в этот период времени. Одинаковое содержание Фотосенса в структурах опухоли и стенке неизмененных сосудов рядом с зоной опухолевого роста через 1-2 ч после введения препарата может привести к повреждению сосудов и ишемическим изменениям тканей в границах поля лазерного облучения при проведении ФДТ в данный срок.Thus, the results obtained indicate that as a result of PDT with Photosens, ischemic necrosis of the tumor will prevail. The maximum fluorescence levels of the drug in the tumor structures are recorded 2-8 hours after its intravenous administration, which causes maximum tumor damage during PDT during this period of time. The same content of Photosens in the tumor structures and the wall of unchanged blood vessels near the area of tumor growth 1-2 hours after drug administration can lead to vascular damage and ischemic tissue changes within the laser irradiation field during PDT at this time.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008134446/14A RU2376044C1 (en) | 2008-08-26 | 2008-08-26 | Method for identification of optimal modes of fluorescent diagnostics and photodynamic therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008134446/14A RU2376044C1 (en) | 2008-08-26 | 2008-08-26 | Method for identification of optimal modes of fluorescent diagnostics and photodynamic therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2376044C1 true RU2376044C1 (en) | 2009-12-20 |
Family
ID=41625557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008134446/14A RU2376044C1 (en) | 2008-08-26 | 2008-08-26 | Method for identification of optimal modes of fluorescent diagnostics and photodynamic therapy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2376044C1 (en) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2497558C1 (en) * | 2012-08-30 | 2013-11-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко" Российской академии медицинских наук | Intraoperative combined spectroscopic diagnostic technique for cerebral and spinal tumours |
| RU2552032C1 (en) * | 2014-04-22 | 2015-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России) | Method of photodynamic therapy |
| RU2625297C2 (en) * | 2016-10-07 | 2017-07-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский радиологический центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России) | Method for personified photodynamic therapy of extensive cosmetic skin defects |
| RU2650592C1 (en) * | 2017-01-09 | 2018-04-16 | Артур Марсович Авзалетдинов | Method for determining the level of resection during operative therapy in patients with emphysema |
| RU2700407C1 (en) * | 2018-07-23 | 2019-09-16 | Михаил Тимофеевич Александров | Method of treating tumor and inflammatory diseases using photodynamic therapy |
| RU2713941C2 (en) * | 2019-09-12 | 2020-02-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Method for determining maximum concentration time of photosensitizer chlorin e6 lysine dimeglumine salt in tumor |
| RU2815258C1 (en) * | 2023-02-22 | 2024-03-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Институт общей физики им. А.М. Прохорова Российской академии наук" (ИОФ РАН) | Method for determining optimal energy parameters of laser-induced photodynamic therapy of dysplasia and cervical cancer |
-
2008
- 2008-08-26 RU RU2008134446/14A patent/RU2376044C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| БУДЗИНСКАЯ М.В. Возможность применения отечественного препарата "Фотосенс" при флуоресцентной диагностике и фотодинамической терапии опухолевых и псевдоопухолевых заболеваний глаз. Автореф. дисс. на соискание уч. ст. к.б.н. - М., 2004. БЕЛЯЕВА Л.А. и др. Основы флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии. Проблемы репродукции. Изд. Медиа Сфера, №1, 2004. ПЕЧЕРСКИХ и др. Разработка и апробация системы для первичного скрининга фотосенсибилизаторов in vitro. Труды II съезда фотобиологов. 1998. СДВИЖКОВ А.М. и др. Фотодинамическая терапия в онкологии. Четвертая московская ассамблея «Здоровье столицы». Материалы медицинских конференций. 2005[он-лайн], [найдено 29.05.2009], найдено из Интернета, www.mosmedclinic.ru/conf_library/25/l/63/. * |
| МОРОЗОВА Н. Б. Экспериментальное изучение нового фотосенсибилизатора "Фталосенс" для фотодинамической терапии злокачественных новообразований. Автореф. дисс. на соискание уч. ст. к.б.н. - М., 2007. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2497558C1 (en) * | 2012-08-30 | 2013-11-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко" Российской академии медицинских наук | Intraoperative combined spectroscopic diagnostic technique for cerebral and spinal tumours |
| RU2552032C1 (en) * | 2014-04-22 | 2015-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России) | Method of photodynamic therapy |
| RU2625297C2 (en) * | 2016-10-07 | 2017-07-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский радиологический центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России) | Method for personified photodynamic therapy of extensive cosmetic skin defects |
| RU2650592C1 (en) * | 2017-01-09 | 2018-04-16 | Артур Марсович Авзалетдинов | Method for determining the level of resection during operative therapy in patients with emphysema |
| RU2700407C1 (en) * | 2018-07-23 | 2019-09-16 | Михаил Тимофеевич Александров | Method of treating tumor and inflammatory diseases using photodynamic therapy |
| RU2713941C2 (en) * | 2019-09-12 | 2020-02-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Method for determining maximum concentration time of photosensitizer chlorin e6 lysine dimeglumine salt in tumor |
| RU2815258C1 (en) * | 2023-02-22 | 2024-03-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Институт общей физики им. А.М. Прохорова Российской академии наук" (ИОФ РАН) | Method for determining optimal energy parameters of laser-induced photodynamic therapy of dysplasia and cervical cancer |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2376044C1 (en) | Method for identification of optimal modes of fluorescent diagnostics and photodynamic therapy | |
| JP3955093B2 (en) | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizers in photochemical therapy | |
| CN1243445A (en) | Photochemotherapeutic compositions | |
| Webber et al. | On-line fluorescence of human tissues after oral administration of 5-aminolevulinic acid | |
| Ivanov et al. | One more PDT application of chlorin e6 | |
| WO1998019677A1 (en) | Treatment of autoimmune diseases by photochemotherapy | |
| CN101237883A (en) | Photosensitizers and MRI enhancers | |
| RU2350262C2 (en) | Method of differential diagnostics of eyelid skin neoplasms | |
| US20230088872A1 (en) | Eco-friendly smart photosensitizer and photo-stem cell therapy product comprising same | |
| RU2713941C2 (en) | Method for determining maximum concentration time of photosensitizer chlorin e6 lysine dimeglumine salt in tumor | |
| RU2204426C1 (en) | Photodynamic method for diagnosing and treating the cases of patients for primary multiple skin carcinoma | |
| RU2787917C1 (en) | Method for combined treatment of non-muscle-invasive bladder cancer t1-t2 n0+m0 | |
| Castro et al. | Biodistribution of rhodamine‐123 in nude mice heterotransplanted with human squamous cell carcinomas | |
| RU2807133C1 (en) | Device for spectral-fluorescence control of condition of biological tissue during photodynamic influence using photosensitizers based on chlorine e6 | |
| Yaroslavtseva-Isaeva et al. | Fluorescent diagnostics of malignant skin tumors with chlorin series photosensitizers | |
| RU2395124C2 (en) | Method of study of photosensitisers biological distribution | |
| RU2107297C1 (en) | Method for diagnosing reaction of tumor in course of treating oncological cases | |
| RU2219921C1 (en) | Agent for fluorescent diagnosis and photodynamic therapy on oncological and non-oncological diseases | |
| RU2129273C1 (en) | Method for endoscopic fluorescent examination of malign swellings of hollow organs | |
| EP1847267A2 (en) | Method of photodynamic diagnosis for vascular diseases | |
| RU2720806C2 (en) | Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation | |
| RU2645242C1 (en) | Method of therapeutic effect estimation of photodynamic therapy in iron-cancer of the gastrointestinal tract | |
| RU2300403C1 (en) | Method for treating the cases of malignant skin tumors | |
| RU2218570C2 (en) | Fluorescent method for diagnosing neoplasms | |
| Viun et al. | PHOTODYNAMIC THERAPY AS A COMPONENT OF PREOPERATIVE PREPARATION FOR PATIENTS WITH STOMACH CANCER |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120827 |