RU2300403C1

RU2300403C1 - Method for treating the cases of malignant skin tumors

Info

Publication number: RU2300403C1
Application number: RU2005137200/14A
Authority: RU
Inventors: ков Павел Юрьевич Пол (RU); Павел Юрьевич Поляков; Олег Александрович Быченков (RU); Олег Александрович Быченков; Марина Юрьевна Герасименко (RU); Марина Юрьевна Герасименко; Дмитрий Алексеевич Рогаткин (RU); Дмитрий Алексеевич Рогаткин; Ольга Борисовна Горковенко (RU); Ольга Борисовна Горковенко
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2005-11-30
Publication date: 2007-06-10

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: method involves introducing photosensitizer, recording level of its accumulation in tumors, carrying out photodynamic therapy. Pyrogenal is introduced at a dose of 40-1000 mkg/csm² before introducing photosensitizer into the tumor base with tumor temperature being recorded until stable tumor tissue hyperemia being achieved for 12-24 h. Then, the tumor is smeared with composition containing 3-10 mg of photosensitizer, gel "Ultramix" and 20-200 mcg of Pyrogenal. Treatment with ultrasound is applied with intensity 0.2-0.4 W/cm², in labile continuous mode within 5-8 min. The composition is left on skin for 1-2 h. Then, photodynamic therapy session is uniformly carried out over the whole tumor area, with total number of 3-5 procedures per treatment course.

EFFECT: enhanced effectiveness of treatment; prolonged optimum photosensitizer dose being supported in tumor, sufficient for effective photodynamic therapy action.

Description

Изобретение относится к клинической онкологии, а именно к лечению злокачественных новообразований кожи методом фотодинамической терапии (ФДТ). Изобретение может быть использовано при лечении поверхностных злокачественных новообразований кожи методом фотодинамической терапии, резистентных к химиолучевому лечению или имеющих противопоказания к оперативному лечению.The invention relates to clinical oncology, namely to the treatment of malignant neoplasms of the skin by photodynamic therapy (PDT). The invention can be used in the treatment of superficial malignant neoplasms of the skin by the method of photodynamic therapy, resistant to chemoradiotherapy or having contraindications for surgical treatment.

Известен способ сенсибилизации новообразований ультразвуком (УЗ) волнами малой интенсивности (0,5-2 Вт/см²) от физиотерапевтической аппаратуры с целью увеличения эффективности последующих видов лечения (Грушина Т.И. Физиотерапия у онкологических больных. - М., 2001, с.11).A known method of sensitization of tumors by ultrasound (US) waves of low intensity (0.5-2 W / cm ² ) from physiotherapeutic equipment in order to increase the effectiveness of subsequent treatments (Grushina TI Physiotherapy in cancer patients. - M., 2001, p .eleven).

Недостатком известного способа является достаточно высокая интенсивность ультразвука, что не позволяет применять его в области лица, шеи, слизистых оболочек, проекции крупных сосудов и нервных образований.The disadvantage of this method is the relatively high intensity of ultrasound, which does not allow its use in the face, neck, mucous membranes, projection of large vessels and nerve formations.

Известен способ ФДТ (C.S.Loh, J.Bedwell, A.J.McRobert, N.Krasner, D.Phillips, C.G.Bown. "Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between disulphonated aluminium phtalocyanine and 5-aminolaevulinic acid" J.Cancer, 1992, v.66, p.452-462, прототип), при котором больному со злокачественной опухолью, в том числе и кожи, внутривенно вводится фотосенсибилизатор (ФС), обладающий тропностью к злокачественной опухоли и повышающий ее чувствительность к лазерному облучению. После достижения максимальной разности концентраций между опухолью и окружающей непораженной тканью проводят облучение терапевтическим лазерным излучением, поглощаемым ФС, который переходит в возбужденное состояние, после чего передает энергию внутритканевому кислороду. Кислород переходит в химически активное синглентное состояние и разрушает клетки опухоли.Known PDT method (CSLoh, J. Bedwell, AJMc Robert, N. Krasner, D. Phillips, CGBown. "Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between disulphonated aluminum phtalocyanine and 5-aminolaevulinic acid" J. Cancer 1992, v.66, p.452-462, prototype), in which a patient with a malignant tumor, including the skin, is given an intravenous photosensitizer (PS), which has a tropism for a malignant tumor and increases its sensitivity to laser radiation. After reaching the maximum concentration difference between the tumor and the surrounding unaffected tissue, irradiation is carried out with therapeutic laser radiation absorbed by the PS, which goes into an excited state, after which it transfers energy to interstitial oxygen. Oxygen goes into a chemically active single state and destroys tumor cells.

Недостатком известного способа является то, что для достижения терапевтической концентрации ФС в опухоли необходимо системное введение в организм высоких доз ФС, которые являются фототоксичными ввиду его высокого накопления не только в опухоли, но и в здоровых тканях, а также необходимость нахождения пациента в затемненном помещении на весь период лечения.The disadvantage of this method is that to achieve a therapeutic concentration of PS in the tumor, it is necessary to systemically introduce high doses of PS into the body, which are phototoxic due to its high accumulation not only in the tumor, but also in healthy tissues, as well as the need for the patient to be in a darkened room on the entire period of treatment.

Задача, поставленная авторами, устранить указанные недостатки, повысить эффективность лечения, уменьшить площадь и объем здоровых тканей с фототоксическим уровнем содержания ФС, исключить необходимость содержания пациента на период проведения ФДТ в затемненной комнате при одновременном увеличении проникающей способности ФС в ткань опухоли, местном повышении притока крови и роста уровня концентрации кислорода в ткани опухоли.The task posed by the authors is to eliminate these shortcomings, increase the effectiveness of treatment, reduce the area and volume of healthy tissues with a phototoxic level of FS content, eliminate the need for keeping the patient for the period of PDT in a darkened room while increasing the penetration of FS into the tumor tissue, local increase in blood flow and an increase in the level of oxygen concentration in the tumor tissue.

Для этого в способе лечения злокачественных опухолей кожи, включающем введение фотосенсибилизатора, регистрацию уровня накопления фотосенсибилизатора в опухоли и окружающих ее тканях, проведение фотодинамической терапии, предложено в основание опухоли вводить пирогенал из расчета 40-1000 мкг/см² с регистрацией температуры в опухоли до достижения стойкой гиперемии опухолевой ткани. При этом фотосенсибилизатор в количестве 3-10 мг на поле наносить на опухоль в виде композиции с гелем "Ультрамикс" и 20-200 мкг раствора пирогенала, проводить воздействие ультразвуком на гелевую композицию с интенсивность 0,2-1,0 Вт/см², лабильно, непрерывно в течение 5-8 минут на поле. После этого аппликацию гелевой композиции лекарственного препарата оставлять на коже на 1-2 часа. Количество процедур определяется достижением терапевтической концентрации фотосенсибилизатора, затем сеанс фотодинамической терапии проводят равномерно по всей площади опухоли на курс 3-5 процедур.For this, in a method for treating malignant skin tumors, including administering a photosensitizer, registering the level of photosensitizer accumulation in the tumor and surrounding tissues, performing photodynamic therapy, it is proposed to introduce pyrogenal at a rate of 40-1000 μg / cm ² at the base of the tumor with the temperature recorded in the tumor until persistent hyperemia of the tumor tissue. In this case, a photosensitizer in an amount of 3-10 mg per field is applied to the tumor in the form of a composition with Ultramix gel and 20-200 μg of a pyrogenal solution, ultrasound exposure of the gel composition with an intensity of 0.2-1.0 W / cm ² , labile, continuously for 5-8 minutes on the field. After that, leave the application of the gel composition of the drug on the skin for 1-2 hours. The number of procedures is determined by the achievement of the therapeutic concentration of the photosensitizer, then the photodynamic therapy session is carried out uniformly throughout the tumor area for a course of 3-5 procedures.

Использование препарата пирогенал повышает способность к диффузии и используется в качестве универсального транспортера для ускорения накопления ФС в опухоли, позволяет получить местную гиперемию тканей, которая обусловлена местным расширением кровеносных сосудов и капилляров и усилением кровотока, а значит, повышением в этой области количества кислорода, необходимого для повышения эффективности сеанса ФДТ.The use of the drug pyrogenal increases the ability to diffuse and is used as a universal transporter to accelerate the accumulation of PS in the tumor, allows local hyperemia of tissues, which is caused by local expansion of blood vessels and capillaries and increased blood flow, which means an increase in the amount of oxygen necessary for increase the efficiency of the PDT session.

Для достижения оптимального ФД-эффекта необходимо не только достаточное количество ФС, но и присутствие в объеме воздействия достаточного количества кислорода.To achieve the optimal PD effect, not only a sufficient amount of PS is necessary, but also the presence of a sufficient amount of oxygen in the exposure volume.

Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.

До начала лечения методом лазерной спектрофотометрии с длиной волны источника лазерного излучения, соответствующего спектральному поглощению используемого ФС, определяется фоновое значение сигнала для опухоли и окружающих ее тканей. Измеряется температура на поверхности опухоли. В основание опухоли вводится пирогенал шприцом из расчета 40-1000 мкг/см², температура на поверхности опухоли повышается на 3-4°С. Для достижения гиперемии и достаточного усиления кровотока в опухоли достаточно одного введения пирогенала, но в индивидуальных случаях, когда температура на поверхности опухоли повышается незначительно, через 12-24 часа возможно повторное введение пирогенала. После этого 3-10 мг ФС смешивается с 2-5 мл геля для УЗИ "Ультрамикс" и 0,2 мл раствора пирогенала (в диапазоне 20-200 мкг). На процедуру используется указанный объем гелевой формы фотосенсибилизатора из расчета на одно поле лечения. Гель наносится на патологический очаг, затем на него устанавливается ультразвуковая головка и проводится процедура УЗ лекарственного фонофореза при следующих физико-технических параметрах: интенсивность ультразвука 0,2-0,4 Вт/см², методика лабильная, режим непрерывный, время воздействия 5-8 минут на поле. После процедуры остаточный гель с ФС оставляется на коже под защитной повязкой на 1-2 часа. После снятия повязки с поверхности опухоли и окружающих тканей удаляются остатки геля с ФС. Затем методом лазерной спектрофотометрии определяется уровень накопления ФС в опухоли и окружающих ее тканях. При достаточном уровне накопления ФС в опухоли проводится сеанс ФДТ с использованием оптического излучения с длиной волны, соответствующей спектру поглощению ФС. Суммарная доза однократного светового воздействия в зависимости от гистоморфологической формы и локализации опухоли составляет 50-600 Дж/см². Плотность мощности 100-300 мВт/см² равномерно по всей площади опухоли. На следующий день обрабатывают поверхность опухоли 3% раствором перекиси водорода для удаления некротических тканей, отмечают объем регрессии опухоли и при наличии остаточного компонента все вышеописанные мероприятия повторяют. Как правило, для удаления поверхностных опухолей кожи и слизистых необходимо проведение 3-5 процедур.Before starting treatment with laser spectrophotometry with a wavelength of the laser source corresponding to the spectral absorption of the used PS, the background signal value for the tumor and surrounding tissues is determined. The temperature on the surface of the tumor is measured. Pyrogenal is injected into the base of the tumor with a syringe at a rate of 40-1000 μg / cm ² , the temperature on the surface of the tumor rises by 3-4 ° C. To achieve hyperemia and a sufficient increase in blood flow in the tumor, a single injection of pyrogenal is sufficient, but in individual cases, when the temperature on the surface of the tumor rises slightly, re-introduction of pyrogenal is possible after 12-24 hours. After that, 3-10 mg of PS is mixed with 2-5 ml of Ultramix ultrasound gel and 0.2 ml of pyrogenal solution (in the range of 20-200 μg). The indicated volume of the gel form of the photosensitizer per one treatment field is used for the procedure. The gel is applied to the pathological focus, then an ultrasound head is installed on it and the procedure of ultrasound drug phonophoresis is carried out with the following physical and technical parameters: ultrasound intensity 0.2-0.4 W / cm ² , labile technique, continuous mode, exposure time 5-8 minutes on the field. After the procedure, the residual gel with FS is left on the skin under a protective dressing for 1-2 hours. After removing the dressing from the surface of the tumor and surrounding tissues, the remnants of the gel are removed from the FS. Then, the level of PS accumulation in the tumor and surrounding tissues is determined by laser spectrophotometry. With a sufficient level of PS accumulation in the tumor, a PDT session is performed using optical radiation with a wavelength corresponding to the PS absorption spectrum. The total dose of a single light exposure, depending on the histomorphological form and location of the tumor, is 50-600 J / cm ² . The power density of 100-300 mW / cm ² evenly over the entire area of the tumor. The next day, the tumor surface is treated with a 3% hydrogen peroxide solution to remove necrotic tissue, the volume of the tumor regression is noted, and if there is a residual component, all the above steps are repeated. As a rule, 3-5 procedures are necessary to remove superficial tumors of the skin and mucous membranes.

Пример 1.Example 1

Больной С., 77 лет, история болезни №7806, 2005 г., поступил в клинику с диагнозом: Базалиома кожи шеи слева II ст. T2NoMo. Гистологически: солидная базалиома. Местно: опухоль размером 3,5×0,6×0,3 см.Patient S., 77 years old, medical history No. 7806, 2005, was admitted to the hospital with a diagnosis of Bazalioma of the neck skin on the left, II art. T2NoMo. Histologically: solid basal cell carcinoma. Locally: a tumor measuring 3.5 × 0.6 × 0.3 cm.

До начала лечения методом лазерной спектрофотометрии с длиной волны 632 нм определили фоновое значение сигнала для опухоли и окружающих ее тканей. Измерили температуру на поверхности опухоли. Она составила 35,8°С. В основание опухоли шприцом ввели 100 мкг пирогенала из расчета не менее 40 мкг/см². Через 24 часа была отмечена стойкая гиперемия, на поверхности опухоли зарегистрирована температура 36,4°С, в основание опухоли повторно ввели 100 мкг пирогенала. Через 20 минут температура составила 37,2°С. После этого 10 мг фотогема смешали со стандартным гелем для УЗИ "Ультрамикс" в количестве 5 мл и 40 мкг раствора пирогенала. Гелевую композицию наносили на патологический очаг, затем на него устанавили ультразвуковую головку и провели процедуру УЗ лекарственного фонофореза при следующих физико-технических параметрах: интенсивность ультразвука 0,2 Вт/см², методика лабильная, режим непрерывный, время воздействия 5 минут на поле. После процедуры остаточную гелевую композицию с ФС оставили на коже под защитной повязкой на 1,5 часа. Затем после удаления остатков гелевой композиции методом лазерной спектрофотометрии определили уровень накопления ФС в опухоли, который был равен 3,8·10^-4 мг/мл. При этом превышение концентрации ФС в опухоли по сравнению с интактной тканью составляло 3,92. Далее провели сеанс ФДТ с использованием оптического излучения с длиной волны 630 нм при плотности мощности 250 мВт/см² и суммарной дозе 150 Дж/см². Через день поверхность опухоли была обработана 3% раствором перекиси водорода для удаления некротических тканей, объем регрессии опухоли составил 28%. Далее все вышеописанные мероприятия повторяли до полной регрессии опухоли, которая была достигнута после проведения 5 процедур.Before starting treatment with laser spectrophotometry with a wavelength of 632 nm, the background signal value was determined for the tumor and surrounding tissues. The temperature on the surface of the tumor was measured. It amounted to 35.8 ° C. At the base of the tumor, 100 μg of pyrogenal was injected with a syringe at a rate of at least 40 μg / cm ² . After 24 hours, persistent hyperemia was noted, a temperature of 36.4 ° C was recorded on the surface of the tumor, 100 μg of pyrogenal was reintroduced into the base of the tumor. After 20 minutes, the temperature was 37.2 ° C. After that, 10 mg of photogem was mixed with a standard gel for ultrasound Ultramix in the amount of 5 ml and 40 μg of pyrogenal solution. The gel composition was applied to a pathological lesion, then an ultrasound head was mounted on it and an ultrasound drug phonophoresis procedure was performed with the following physical and technical parameters: ultrasound intensity 0.2 W / cm ² , labile technique, continuous mode, exposure time 5 minutes on the field. After the procedure, the residual gel composition with FS was left on the skin under a protective dressing for 1.5 hours. Then, after removing the remnants of the gel composition by laser spectrophotometry, the level of PS accumulation in the tumor was determined, which was 3.8 · 10 ^-4 mg / ml. The excess concentration of PS in the tumor compared with intact tissue was 3.92. Then a PDT session was conducted using optical radiation with a wavelength of 630 nm at a power density of 250 mW / cm ² and a total dose of 150 J / cm ² . After a day, the surface of the tumor was treated with a 3% hydrogen peroxide solution to remove necrotic tissue, the tumor regression volume was 28%. Further, all of the above activities were repeated until the tumor completely regressed, which was achieved after 5 procedures.

Пример 2.Example 2

Больная С., 52 лет, история болезни №8103, 2005 г., поступила в клинику с диагнозом: Рак кожи правого бедра II ст. T2NoMo. Гистологически: плоскоклеточный рак. Местно: опухоль размером 4,5×4,0×0,2 см.Patient S., 52 years old, medical history No. 8103, 2005, was admitted to the clinic with a diagnosis of Skin cancer of the right thigh, II st. T2NoMo. Histologically: squamous cell carcinoma. Locally: a tumor measuring 4.5 × 4.0 × 0.2 cm.

До начала лечения методом лазерной спектрофотометрии с длиной волны 632 нм, определили фоновое значение сигнала для опухоли и окружающих ее тканей. Измерили температуру на поверхности опухоли. Она составила 35,2°С. В основание опухоли шприцом ввели 150 мкг пирогенала. При этом температура на поверхности опухоли уменьшилась сразу после введения до 32,8°С. Через 24 часа была отмечена стойкая гиперемия, на поверхности опухоли зарегистрирована температура 36,3°С, в основание опухоли повторно ввели 150 мкг пирогенала. Через 20 минут температура составила 36,9°С. После этого на процедуру введения ФС использовали аналогично вышеописанной методике гель для УЗИ с ФС - 0,1% радохлорином для наружного применения, из расчета 5 мг препарата на поле лечения. Гель нанесли на патологический очаг, затем на него устанавили ультразвуковую головку и провели процедуру УЗ лекарственного фонофореза при следующих физико-технических параметрах: интенсивность ультразвука 0,4 Вт/см², методика лабильная, режим непрерывный, время воздействия 8 минут на поле. После процедуры остаточный гель с ФС оставили на коже под защитной повязкой на 1 час. Затем методом лазерной спектрофотометрии определили уровень накопления ФС в опухоли и окружающих ее тканях. При этом превышение концентрации ФС в опухоли по сравнению с интактной тканью составляло 6,15. Далее провели сеанс ФДТ с использованием оптического излучения с длиной волны 660 нм при плотности мощности 200 мВт/см и суммарной дозе 320 Дж/см². Через день поверхность опухоли была обработана 3% раствором перекиси водорода для удаления некротических тканей, объем регрессии опухоли составил около 35%. Далее все вышеописанные мероприятия повторяли до полной регрессии опухоли, которая была достигнута после проведения 3 процедур.Before starting treatment with laser spectrophotometry with a wavelength of 632 nm, the background signal value was determined for the tumor and surrounding tissues. The temperature on the surface of the tumor was measured. It amounted to 35.2 ° C. 150 μg of pyrogenal was injected into the tumor base with a syringe. Moreover, the temperature on the surface of the tumor decreased immediately after administration to 32.8 ° C. After 24 hours, persistent hyperemia was noted, a temperature of 36.3 ° C was recorded on the surface of the tumor, 150 μg of pyrogenal was reintroduced into the base of the tumor. After 20 minutes, the temperature was 36.9 ° C. After that, the gel for ultrasound with FS - 0.1% radochlorin for external use was used for the administration of PS in the same way as described above, at the rate of 5 mg of the drug on the treatment field. The gel was applied to a pathological focus, then an ultrasound head was installed on it and an ultrasound phonophoresis procedure was carried out with the following physicotechnical parameters: ultrasound intensity 0.4 W / cm ² , labile technique, continuous mode, exposure time 8 minutes on the field. After the procedure, the residual gel with FS was left on the skin under a protective dressing for 1 hour. Then, the level of PS accumulation in the tumor and surrounding tissues was determined by laser spectrophotometry. The excess concentration of PS in the tumor compared to intact tissue was 6.15. Next, a PDT session was conducted using optical radiation with a wavelength of 660 nm at a power density of 200 mW / cm and a total dose of 320 J / cm ² . After a day, the surface of the tumor was treated with a 3% hydrogen peroxide solution to remove necrotic tissue, the tumor regression volume was about 35%. Further, all of the above activities were repeated until the tumor completely regressed, which was achieved after 3 procedures.

По предлагаемому способу проведено лечение 7 пациентов. Наблюдение за пациентами показало, что произошла полная регрессия опухоли, рецидивов заболевания не зарегистрировано.According to the proposed method, 7 patients were treated. Observation of patients showed that there was a complete regression of the tumor, relapse of the disease is not registered.

Преимуществом данной методики является то, что при ультрафонофорезе фотосенсибилизирующий препарат вводится непосредственно в злокачественное новообразование, обеспечивая пролонгированное поддержание оптимальной дозы фотосенсибилизатора, достаточной для возможности проведения фотодинамической терапии.The advantage of this technique is that during phonophoresis, the photosensitizing drug is injected directly into the malignant neoplasm, providing prolonged maintenance of the optimal dose of the photosensitizer, sufficient for the possibility of photodynamic therapy.

Способ позволяет вводить ФС только в патологический очаг, что нивелирует общее токсическое влияние фотосенсибилизатора и дает возможность проводить ФДТ у больных, клинически отягощенных сопутствующей патологией.The method allows you to enter PS only in the pathological focus, which eliminates the general toxic effect of the photosensitizer and makes it possible to carry out PDT in patients clinically burdened with concomitant pathology.

Claims

A method for the treatment of malignant skin tumors, including the introduction of a photosensitizer (PS), recording the level of its accumulation in the tumor, photodynamic therapy (PDT), characterized in that prior to the introduction of PS, pyrogenal is introduced at the base of the tumor at a rate of 40-1000 μg / cm ² with registration the temperature of the tumor until persistent hyperemia of the tumor tissue is achieved within 12-24 hours, then a composition containing 3-10 mg of FS, Ultramix gel and 20-200 μg of pyrogenal is applied to the tumor, and ultrasound is applied with an intensity of 0.2-0 4 W / cm ² lab flax, continuously for 5-8 min, after which the composition is left on the skin for 1-2 hours, then subjected to PDT session uniformly over the entire area of the tumor, only the course of 3-5 treatments.